ES2270129T3 - Compuestos heterociclicos del silicio y su utilizacion en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas a gnrh (hormona liberadora de gonadotropina). - Google Patents

Abstract

Compuesto de fórmula (I): en la que: uno de entre X e Y es silicio, y el otro es carbono o silicio; Z es oxígeno, azufre o -N(R)-, en la que R es hidrógeno o alquilo; R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo; y R2 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -alquil-cicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos heterocíclicos del silicio y su utilización en el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas a GnRH (hormona liberadora de gonadotropina).

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos del silicio y a su utilización en terapia.

Antecedentes de la invención

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) desempeña un papel crucial en la biología de la reproducción. GnRH también se conoce como hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH).

El decapéptido GnRH (piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH_{2} o p-EHWSYGLPRPG-NH_{2}) se forma en las neuronas del hipotálamo medio-basal a partir de un precursor mayor mediante procesamiento enzimático. El péptido se libera de manera pulsátil en el sistema de circulación portal pituitario, donde interacciona con receptores de afinidad elevada (7 receptores transmembranales acoplados a proteína G) en la glándula pituitaria anterior localizada en la base del cerebro. Ahí GnRH desencadena la liberación de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH), las cuales son hormonas gonadotrópicas. LH estimula la producción de testosterona y de estradiol en los testículos y en los ovarios, respectivamente, mientras que FSH estimula el crecimiento de los folículos en las mujeres y la formación del esperma en los hombres. Cuando funcionan correctamente, la liberación pulsátil y los niveles de concentración de GnRH resultan críticos para el mantenimiento de la esteroidogénesis gonadal y las funciones de reproducción normales relacionadas con el crecimiento y el desarrollo sexual.

La respuesta de la pituitaria a GnRH varía mucho durante la vida. GnRH y las gonadotropinas aparecen por primera vez en el feto aproximadamente a las diez semanas de gestación. La sensibilidad a GnRH se va reduciendo hasta que se inicia la pubertad, aunque se produce, sin embargo, un breve incremento durante los tres primeros meses posteriores al parto. Antes de la pubertad, la respuesta a GnRH de FSH es mayor que la de LH. Tras iniciarse la pubertad, la sensibilidad a GnRH se incrementa, y continúa la secreción pulsátil de LH. Posteriormente, en la pubertad y durante los años reproductores, la liberación pulsátil de GnRH se produce a lo largo del día, siendo mayor la sensibilidad a LH que a FSH. La liberación pulsátil de GnRH resulta en la liberación pulsátil de LH y de FSH y, a su vez, en la liberación pulsátil de testosterona y de estradiol desde las gónadas. Después de la menopausia, se incrementan las concentraciones de FSH y de LH, y los niveles postmenopáusicos de FSH son superiores a los de LH.

La administración crónica de agonistas y antagonistas de GnRH resulta en niveles circulantes reducidos tanto de LH como de FSH.

Los agonistas de GnRH son compuestos miméticos de la GnRH endógena, que estimulan receptores situados en la glándula pituitaria, resultando en la liberación de LH y de FSH. Tras un incremento transitorio en la producción de hormona gonadal (una respuesta "explosiva"), la administración crónica de agonistas de GnRH resulta en una regulación negativa de los receptores de GnRH. Esta regulación negativa y desensibilización resulta en una reducción de los niveles circulantes de LH y de FSH. A pesar de la explosión hormonal exacerbante de síntomas que se experimenta, los agonistas de GnRH han sido el tratamiento preferente para las fisiopatologías dependientes de esteroides sexuales. Los agonistas de GnRH se han utilizado para reducir la producción de testosterona, reduciendo de esta manera el volumen de la próstata en la hiperplasia prostática benigna (BPH) y enlenteciendo el crecimiento tumoral en el cáncer de próstata. Estos compuestos también se han utilizado en el tratamiento del cáncer, por ejemplo en los cánceres de mama y de ovario.

Durante los últimos años, los antagonistas de GnRH se han puesto a disposición de la evaluación clínica, y se ha demostrado que presentan un efecto inmediato sobre la pituitaria, aunque sin observar la explosión asociada a los agonistas. Se ha informado de la utilización de antagonistas de GnRH para el tratamiento de los cánceres de ovario, de mama y de próstata. Entre otros usos de los antagonistas se incluyen el tratamiento de la endometriosis (incluyendo la endometriosis con dolor), el mioma uterino, las enfermedades ováricas y quísticas mamarias (incluyendo la enfermedad ovárica poliquística), la hipertrofia prostática, la amenorrea (por ejemplo la amenorrea secundaria), la pubertad precoz y el alivio sintomático del síndrome premenstrual (PMS). Los antagonistas también han resultado útiles para regular la secreción de las gonadotropinas en mamíferos macho para detener la espermatogénesis (por ejemplo como anticonceptivos masculinos) y para el tratamiento de los delincuentes sexuales masculinos. Los antagonistas y agonistas de GnRH se ha demostrado que presentan utilidad en tratamientos en los que se desea una supresión reversible del eje pituitario-gonadal.

Convencionalmente, la privación de andrógenos ha sido la terapia sistemática más eficaz para el tratamiento del carcinoma metastásico de la próstata. La glándula prostática requiere andrógenos para un crecimiento, mantenimiento y funcionamiento normales. El cáncer de próstata y la hiperplasia benigna de próstata, sin embargo, son frecuentes en el hombre y se desarrollan en un ambiente de exposición continua a andrógenos. La utilización de un antagonista de GnRH para interrumpir el eje pituitario-gonadal reduce la producción de andrógenos y resulta en la modulación del crecimiento tumoral.

Los antagonistas de GnRH pueden presentar un efecto directo sobre el crecimiento tumoral a través del bloqueo de los receptores situados sobre las células tumorales. Para aquellos tipos de cáncer que responden tanto a hormonas sexuales como directamente a GnRH, los antagonistas de GnRH deben resultar eficaces en el enlentecimiento del crecimiento tumoral por dos mecanismos. Debido a que los receptores de GnRH se encuentran presentes en muchas células de cáncer de próstata y de mama, recientemente se ha propuesto que los antagonistas de GnRH también podrían resultar eficaces en el tratamiento de los tumores no dependientes de hormonas. Algunos ejemplos recientes de la literatura indican que los receptores de GnRH se encuentran presentes en varias líneas de células cancerosas, en particular en cánceres de próstata, de ovario y de mama (ver, por ejemplo, Montagnani et al., Arch. Ital. Urol. Androl. 69(4):257-263, 1997; Jungwirth et al., Prostate 32(3):164-172, 1997; Srkalovic et al., Int. J. Oncol. 12(3):489-498, 1998; y Kottler et al., Int. J. Cancer 71(4):595-599, 1997).

Hasta el momento, los antagonistas de GnRH han sido principalmente péptidos análogos de GnRH (ver, por ejemplo, el documento WO 93/03058). Estos antagonistas de hormonas peptídicas presentan cierta potencia, pero con frecuencia se asocian a problemas porque los péptidos resultan degradados por enzimas fisiológicos y con frecuencia se distribuyen mal dentro del organismo bajo tratamiento. De esta manera, su eficacia como fármacos resulta limitada.

El documento WO 00/20358 da a conocer análogos no péptidos de GnRH.

Un enfoque relativamente reciente es la sila-sustitución (intercambio C/Si) de fármacos en la búsqueda de compuestos organosiliconados que presentan propiedades biológicas beneficiosas. El enfoque implica la sustitución en los compuestos de átomos de carbono específicos por silicio, y el seguimiento de cómo las propiedades biológicas de los compuestos resultan modificadas. Se proporciona una revisión de este enfoque en Tacke y Zilch, Endeavour, New Series, 10:191-197, (1986).

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a antagonistas de GnRH no peptídicos de molécula pequeña que pueden explotar ambos mecanismos de acción descritos anteriormente. Estos agentes no peptídicos pueden presentar propiedades físicas, químicas y biológicas ventajosas en comparación con los péptidos, y pueden resultar útiles como medicamentos para enfermedades tales como las mediadas por el eje pituitario-gonadal y presentando como diana directa el receptor sobre las células tumorales.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención, un compuesto presenta la fórmula (I):

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en la que:

uno de entre X e Y es silicio, y el otro es carbono o silicio;

Z es oxígeno, azufre o -N(R)-, en la que R es hidrógeno o alquilo;

R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo; y

R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -alquil-cicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden actuar como antagonistas de GnRH. De acuerdo con ello, otro aspecto de la invención es la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de una enfermedad o de una condición asociada a GnRH. Los compuestos pueden presentar utilidad en el tratamiento o en la prevención de un trastorno de la fertilidad, de la enfermedad de Alzheimer, de la infección por VIH, del SIDA, de la fibrosis, de la endometriosis, de los fibroides uterinos, del leiomioma uterino o del cáncer (por ejemplo la leucemia).

Los compuestos pueden presentar mejores distribución biológica y tolerancia frente a la degradación por enzimas fisiológicos, y de esta manera resultar farmacéuticamente ventajosos respecto a los compuestos péptidos.

Descripción de las formas de realización preferidas

Resultan preferidos determinados compuestos y combinaciones de sustituyentes; véanse en particular las reivindicaciones subordinadas.

Con respecto a la fórmula (I), X e Y preferentemente son, cada uno, silicio. Z preferentemente es oxígeno. R^{1} preferentemente es hidrógeno o metilo. R^{2} preferentemente es arilo, -CH_{2}-cicloalquilo, -CH_{2}-arilo, -CH_{2}-heterocicloalquilo o -CH_{2}-heteroarilo. Más preferentemente, R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo con uno, dos o tres grupos alcoxi.

Un compuesto preferente de la invención es 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furan-2-carboxamida.

El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que presenta entre uno y seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, pentilo y hexilo. El grupo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre hidroxi, halógeno y similar. "Alquilo C_{1-6}" presenta el mismo significado.

El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que presenta entre dos y seis átomos de carbono y que presenta, además, por lo menos un doble enlace, de estereoquímica E o Z según resulte aplicable. Este término incluye, por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo y 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo, etc. El grupo puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre hidroxi y similar. "Alquenilo C_{2-6}" presenta el mismo significado.

El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que presenta dos a seis átomos de carbono y que presenta además por lo menos un triple enlace. El grupo puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre hidroxi y similar. "Alquinilo C_{2-6}" presenta el mismo significado.

El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido que contiene entre uno y seis átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, terc-butoxi y similar. El grupo puede encontrarse opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre halógeno y similar. "Alcoxi C_{1-6}" presenta el mismo significado.

El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillos aromáticos opcionalmente sustituidos que comprende seis a diez átomos anulares o un sistema de anillos policíclicos opcionalmente sustituidos que presenta dos o más anillos, por lo menos uno de los cuales es aromático. Este término incluye, por ejemplo, fenilo o naftilo. El grupo puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, sililoxi, amino, nitro, sulfhidrilo, alquiltio, amido, fosforilo, fosfonato, fosfino, carbonilo, carboxilo, carobxamido, alquilsililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, éster, heteroalquilo, ciano, guanidino, amidino, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbamato, ácido hidroxámico, imido, sulfonamido, tioamido, tiocarbamato, urea y tiourea.

El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo alicíclico saturado opcionalmente sustituido que presenta entre tres y seis átomos de carbono. El término incluye, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil y similares. El grupo puede ser eventualmente sustituido por uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionados de entre hidroxi, alcoxi, amino, amido y similares.

El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un grupo heterocíclico saturado eventualmente sustituido que presenta entre cuatro y siete átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre el grupo de N, O, S, P y Si e incluye, por ejemplo, acetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo y similares. El grupo puede sustituirse opcionalmente con cualquier sustituyente indicado en la presente memoria con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre hidroxi, alcoxi, amino, amido y similar.

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El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillos aromáticos opcionalmente sustituido de cinco a diez átomos por lo menos uno de los cuales se selecciona de entre O, N y S, e incluye, por ejemplo, furanilo, tiofenilo, piridilo, indolilo, quinolilo y similar. El grupo puede sustituirse opcionalmente con cualquier sustituyente indicado en la presente memoria con uno o más sustituyentes, siendo los sustituyentes iguales o diferentes en cada caso y seleccionándose de entre halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo, alcoxi, sililoxi, amino, nitro, sulfihidrilo, alquiltio, amido, fosforilo, fosfonato, fosfino, carbonilo, carboxilo, carboxamido, alquilsililo, tioalquilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, selenoalquilo, cetona, éster, heteroalquilo, ciano, guanidino, amidino, acetal, cetal, óxido de amina, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, carbamato, ácido hidroxámico, imido, sulfonamido, tioamido, tiocarbamato, urea y tiourea.

El término "halógeno" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a F, Cl, Br o I.

Los compuestos de la invención pueden ser quirales. Pueden encontrarse en forma de un solo enantiómero o diastereómero, o de un racemato.

Los compuestos de la invención pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse en forma enantiomérica individual mediante síntesis o resolución específicas, tal como se aprecia en la técnica. Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo seguido de la cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Alternativamente, los enantiómeros de los nuevos compuestos pueden separarse mediante HPLC utilizando una columna quiral.

Un compuesto de la invención puede encontrarse en forma de amino protegido, hidroxi protegido o carboxi protegido. Las expresiones "amino protegido", "hidroxi protegido" y "carboxi protegido" tal como se utilizan en la presente memoria se refieren a grupos amino, hidroxi y carboxi que se encuentran protegidos de una manera familiar para los expertos en la materia. Por ejemplo, puede protegerse un grupo amino con un grupo benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, acetilo o similar, o en forma de un grupo ftalimido o similar. Puede protegerse un grupo carboxilo en forma de un éster fácilmente separable, tal como metilo, etilo, bencilo o terc-butil éster. Puede protegerse un grupo hidroxi con un grupo alquilo o similar.

Los compuestos de la invención pueden encontrarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos. Entre estas sales de adición de ácido inorgánico se incluyen, por ejemplo, las sales de ácido hidrobrómico, ácido hidroclórico, ácido nítrico, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. Entre las sales de adición de ácido orgánico se incluyen, por ejemplo, las sales de ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido 2-(4-clorofenoxi)-2-metilpropiónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, áicdo etanosulfónico, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA), ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, 4-hexilresorcinol, ácido hipúrico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido lactobiónico, ácido n-dodecilsulfúrico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido múcico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido pamoico, ácido pantoténico, ácido fosfanílico (ácido 4-aminofenil-fosfónico), ácido pícrico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánnico, ácido tartárico, ácido tereftálico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 10-undecenoico y similar.

También pueden formarse sales con bases inorgánicas. Entre estas sales de base inorgánica se incluyen, por ejemplo, sales de aluminio, bismuto, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y similar. Entre las sales de base orgánica se incluyen, por ejemplo, las sales de N,N'-dibenciletilendiamina, colina (como contraión), dietanolamina, etanolamina, etilendiamina, N,N'-bis(deshidroabietil)etilendiamina, N-metilglucamina, procaína, tris(hidroximetil)aminometano ("TRIS") y similar.

Puede prepararse un compuesto de la invención mediante cualquier procedimiento adecuado conocido de la técnica mediante los procedimientos siguientes:

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Esquema 1

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[En los Esquemas anteriores, el Esquema 1 ilustra la síntesis de 2,4,6-trimetoxianilina, un intermediario utilizado en el Esquema 2].

Se apreciará que los procedimientos detallados anteriormente únicamente presentan el propósito de ilustrar la invención y no deben interpretarse como limitativos. Un procedimiento que utiliza reactivos y/o condiciones similares o análogas conocidas por el experto en la materia también puede utilizarse para obtener un compuesto de la invención.

Cualquier mezcla de productos finales o intermediarios obtenidos puede separarse a partir de las diferencias físicoquímicas de los constituyentes, de manera conocida, en productos finales o intermediarios puros, por ejemplo mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionada, o mediante la formación de una sal si resulta apropiado o posible bajo las circunstancias.

La actividad y selectividad de los compuestos puede determinarse mediante cualquier ensayo adecuado conocido de la técnica; ver, por ejemplo, Millar et al., Methods in Neurosciences: Receptor Molecular Biology, volumen 25 (editado por Conn M. Petal), 1995, páginas 145-162.

Los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento o en la prevención de numerosas dolencias, condiciones y enfermedades, incluyendo, aunque sin limitarse a ellas, cáncer, trastornos de la fertilidad, infección por VIH, SIDA, enfermedad de Alzheimer, fibrosis, endometriosis, fibroides uterinos, leiomioma uterino y similar.

El término "cáncer" tal como se utiliza en la presente memoria, se refiere a cualquier enfermedad o condición caracterizada por el crecimiento descontrolado anormal de células, e incluye todos los tipos conocidos de cáncer, por ejemplo cáncer de vejiga, mama, colon, cerebro, hueso, cabeza, sangre, ojo, cuello, piel, pulmones, ovarios, próstata y recto; cánceres digestivo, gastrointestinal, endometrial, hematológico, relacionado con el SIDA, muscoesquelético, neurológico y

\hbox{ginecológico;
linfomas, melanomas y leucemia. El término se refiere  a tumores
tanto sólidos como líquidos.}

En la utilización terapéutica, el compuesto activo puede administrarse oralmente, intravenosamente, rectamente, parentalmente, mediante inhalación (administración pulmonar), tópicamente, ocularmente, nasalmente o en la cavidad bucal. La administración oral resulta preferente. De esta manera, las composiciones terapéuticas de la presente invención pueden adoptar la forma de cualquiera de las composiciones farmacéuticas conocidas para estos procedimientos de administración. Las composiciones pueden formularse de una manera conocida por los expertos en la materia de manera que proporcionen una liberación controlada, por ejemplo la liberación rápida o la liberación sostenida de los compuestos de la presente invención. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la utilización en estas composiciones son bien conocidos de la técnica. Las composiciones de la invención pueden contener entre 0,1% y 99% en peso de compuesto activo. Las composiciones de la invención generalmente se preparan en forma de dosificación unitaria. Preferentemente, una dosis unitaria comprende el ingrediente activo en una cantidad comprendida entre 1 y 500 mg. Los excipientes utilizados en la preparación de estas composiciones son los excipientes conocidos de la técnica.

Los niveles de dosis apropiados pueden ser determinados mediante cualquier procedimiento adecuado conocido por el experto en la materia. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármaco y la severidad de la enfermedad bajo tratamiento.

Las composiciones para la administración oral son composiciones preferidas de la invención y existen formas farmacéuticas conocidas para esta administración, por ejemplo tabletas, cápsulas, gránulos, jarabes y suspensiones acuosas o aceitosas. La composición farmacéutica que contiene el ingrediente activo puede encontrarse en una forma adecuada para la utilización oral, por ejemplo como tabletas, trociscos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a la utilización oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier procedimiento conocido de la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas, y estas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre el grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y comestibles. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que resultan adecuados para la preparación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato sódico; agentes de granulación y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico; agentes ligantes, por ejemplo gelatina de almidón, acacia, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona; y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden encontrarse no recubiertas o pueden recubrirse mediante cualquier técnica conocida para retrasar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de esta manera una acción sostenida a lo largo de un periodo más largo. Por ejemplo, puede utilizarse un material de retraso temporal, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para la utilización oral también pueden presentarse en forma de cápsulas de gelatina dura, en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o en forma de cápsulas de gelatina blanda, en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o con un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Estos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido de origen natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos, por ejemplo monooleato de polioxietilén sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones aceitosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Los agentes edulcorantes, tales como aquellos indicados anteriormente, y los agentes saborizantes pueden añadirse para proporcionar una preparación oral comestible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente dispersante y uno o más conservantes. También pueden encontrarse presentes agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes adecuados.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar asimismo en forma de emulsiones aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de los mismos. Los agentes emulsificantes pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilén sorbitán. Las emulsiones pueden contener asimismo agentes edulcorantes y saborizantes.

Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo con glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden encontrarse en forma de una solución acuosa inyectable estéril o de una suspensión oleaginosa. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión que se han indicado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede encontrarse en una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden utilizarse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se utilizan aceites fijados estériles como solvente o medio de suspensión. Con este fin, puede utilizarse cualquier aceite fijo suave, incluyendo los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como el ácido oleico, resultan útiles en la preparación de
inyectables.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se funda en el recto, liberando el fármaco. Estos materiales son la manteca de cacao y los polietilenglicoles.

Las composiciones para la administración tópica también resultan adecuadas para la utilización en la invención. El compuesto farmacéuticamente activo puede dispersarse en una crema, pomada o gel farmacéuticamente aceptable. Puede prepararse una crema adecuada incorporando el compuesto activo en un vehículo tópico, tal como parafina líquida ligera, dispersado en un medio acuoso utilizando surfactantes. Puede prepararse una pomada mediante la mezcla del compuesto activo con un vehículo tópico, tal como un aceite mineral o cera. Puede prepararse un gel mediante la mezcla del compuesto activo con un vehículo tópico que comprenda un agente gelificante. Las composiciones tópicamente administrables también pueden comprender una matriz en la que se dispersan los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención de manera que los compuestos se mantengan en contacto con la piel con el fin de administrar los compuestos transdérmicamente.

Los Ejemplos siguientes ilustran la invención.

El compuesto del Ejemplo y, en algunos casos, los compuestos intermediarios, pueden obtenerse mediante más de una ruta.

Todas las síntesis, excepto las de los intermediarios 1, 2, 4 y 7, se llevaron a cabo bajo nitrógeno seco. Se secaron y se purificaron tetrahidrofurano, éter dietílico, diclorometano, tolueno y m-xileno de acuerdo con procedimientos estándar y se almacenaron bajo nitrógeno. Se utilizaron placas de TLC en gel de sílice (Merck 1.05554) para los análisis de TLC. Se preparó 2,4,6-trimetoxibenzamida de acuerdo con F. Effenberger et al., Chem. Ber. 101:502-511, 1968, y se aisló, tras la recristalización a partir de metanol a 4ºC, como el solvato en metanol, p.f.: 187 a 188ºC. Análisis calculado para C_{10}H_{13}NO_{4}\cdotCH_{4}O: C, 54,31; H, 7,04; N, 5,76. Observado: C, 54,2; H, 6,9; N, 5,8.

Todos los espectros de ^{1}H-RMN se realizaron a 400 MHz utilizando CDCl_{3}. Los espectros de LC-MS se realizaron bajo las condiciones A1, A2 o B:

Condiciones A1 y A2: espectrómetro de masas - fuente de electropulverización operando en modo de iones positivos y negativos. Sistema que opera a 1,5 ml/min, modo de detección mediante un detector de espectrometría de masas Hexa-pole y un detector de matriz de diodos para la luz UV.

Fase móvil: acetonitrilo-agua (entre 5% y 95% de acetonitrilo) con adición de ácido fórmico al 0,05% (condiciones A1) o de hidróxido amónico al 0,05% (condiciones A2).

Condiciones B: espectrómetro de masas - fuente de electropulverización operando en modo de iones positivos y negativos. Sistema que opera a 2,0 ml/min, inyección split de 200 ml en la fuente ESI con detección DAD dentro de línea y detección ELS SEDEX.

Fase móvil: (A) agua con adición de ácido fórmico al 0,1%, (B) acetonitrilo con adición de ácido fórmico al 0,1%.

Gradiente

Tiempo	Flujo	% de A	% de B
0,00	2,0	95	5
0,50	2,0	95	5
4,50	2,0	5	95
5,00	2,0	5	95
5,50	2,0	95	5
Columna: Luna 3 \mu C18(2) 30 x 4,6 mm

Intermediario 1

2,4,6-trimetoxianilina

Procedimiento A

Se añadió gota a gota bromo (8,16 g, 51,1 mmoles) a -5ºC a lo largo de 5 minutos a una solución agitada de hidróxido sódico (9,86 g, 247 mmoles) en agua (83 ml), seguido de la adición de 2,4,6-trimetoxibenzamida (10,0 g, 41,1 mmoles) a 0ºC en una sola porción. La mezcla resultante se dejó calentar a 15ºC a lo largo de 2 horas y después se agitó a 20ºC durante 3 días (cambio de color de incoloro a marrón oscuro). La mezcla se enfrió a 0ºC, se añadió sulfito sódico (822 mg, 6,52 mmoles), y la mezcla seguidamente se acidificó mediante la adición de ácido hidroclórico 12 M (a pH 2), seguido de la extracción con acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se descartó, el pH de la fase acuosa se ajustó a pH 14 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido potásico al 50%, y la mezcla seguidamente se saturó con carbonato de potasio. El precipitado pastoso resultante se separó mediante filtración con succión, la torta pastosa del filtro se lavó con acetato de etilo (3 x 50 ml), las soluciones orgánicas de lavado se separaron, y el filtrado acuoso se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las soluciones orgánicas de lavado y los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y el solvente se separó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 200 mbar/40ºC). El residuo de color marrón oscuro se purificó mediante destilación de matraz a matraz (aparato Kugelrohr, 140 a 180ºC/2 mbar), proporcionando 2,4,6-trimetoxianilina a un rendimiento del 18% en forma de líquido incoloro (1,35 g, 7,37 mmoles) que cristalizó a 4ºC; p.f.: 29ºC a 31ºC. Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65. Observado: C, 58,9; H, 7,0; N, 7,8.

Procedimiento B

Se añadió gota agota una solución de ácido hidroclórico 12 M (84,0 ml, 1,01 moles de HCl) a 20ºC a lo largo de 40 minutos a permanganato potásico (12,8 g, 81,0 mmoles) (incremento de temperatura) y el gas cloro resultante se pasó a través de una solución agitada de hidróxido de potasio (50,5 g, 900 mmoles) en agua (300 ml) a 0ºC. Tras completar la adición del ácido hidroclórico, el gas cloro residual se pasó por la solución acuosa con un flujo de gas nitrógeno durante 45 minutos, seguido de la adición de 2,4,6-trimetoxibenzamida (48,7 g, 200 mmoles) a 0ºC en una sola porción. La mezcla se agitó a 0ºC durante 6 horas adicionales y después a 20ºC durante 12 horas (cambio de color de incoloro a marrón oscuro), seguido de la adición de sulfito sódico (12,7 g, 101 mmoles) a 20ºC en una sola porción. La mezcla se agitó a 20ºC durante 15 minutos, el precipitado resultante se separó mediante filtración con succión, y la torta de filtrado se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y éter dietílico (200 ml). El filtrado y las soluciones de lavado se agruparon, la mezcla en dos fases se agitó intensamente, la capa orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el solvente se extrajo bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC) y el residuo de color marrón oscuro se purificó mediante destilación matraz a matraz (aparato Kugelrohr, 110ºC a 140ºC/0,1 mbar), proporcionando 2,4,6-trimetoxianilina al 38% de rendimiento en forma de líquido incoloro (13,9 g, 75,9 mmoles) que cristalizó a 4ºC; p.f.: 29ºC a 31ºC. Análisis calculado para C_{9}H_{13}NO_{3}: C, 59,00; H, 7,15; N, 7,65. Observado: C, 58,9; H, 7,1; N, 7,5.

Intermediario 2

Hidrocloruro de 2,4,6-trimetoxianilina

Se añadió gota a gota una solución etérea 2 M de cloruro de hidrógeno (15,5 ml, 31,0 mmoles de HCl) a 20ºC a una solución agitada de Intermediario 1 (5,34 g, 29,1 mmoles) en diclorometano (110 ml) y la mezcla se agitó brevemente y después se mantuvo en reposo a 20ºC durante 1 hora (formación de un precipitado). A continuación, la mezcla se mantuvo en reposo a 4ºC durante 16 horas, y el producto se aisló mediante filtración con succión, se lavó con éter dietílico (20 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando el compuesto del título a un rendimiento del 98% en forma de sólido cristalino incoloro (6,28 g, 28,6 mmoles); p.f.: 241ºC a 242ºC (dec.). Análisis calculado para C_{9}H_{14}ClNO_{3}: C, 49,21; H, 6,42; N, 6,38. Observado: C, 49,2; H, 6,3; N, 6,3.

Intermediario 3

1,2-bis(etinildimetilsilil)etano

Procedimiento A

Este compuesto puede sintetizarse de acuerdo con T. Kusumoto et al., Chem. Lett. 1988, 1149-1152.

Procedimiento B

Se calentó bajo reflujo durante 3 horas una mezcla de 1,2-bis(clorodimetilsilil)etano (121 g, 562 mmoles), acetiluro sódico (300 g de una suspensión al 18% de NaC\equivCH en xileno (mezcla de isómeros), 1,12 moles de NaC\equivCH) y tetrahidrofurano (360 ml). La mezcla se dejó enfriar hasta 20ºC y después se lavó con agua (2 x 450 ml) y la capa orgánica se separó. Las soluciones acuosas de lavado se extrajeron con éter dietílico (2 x 300 ml) en el mismo orden en que se habían utilizado en la preparación, y se agruparon todos los extractos orgánicos y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó la mayor parte del solvente bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800 a 100 mbar, 40ºC) y el xileno remanente se eliminó después mediante destilación en el vacío (30ºC a 50ºC/15 mbar) utilizando una columna Vigreux (40 cm). Los residuos procedentes de cuatro destilaciones idénticas de esta preparación se agruparon y se destilaron en el vacío (columna Vigreux, 40 cm), proporcionando 245 g puros de 1,2-bis(etinildimetilsilil)etano (75ºC a 77ºC/20 mbar) y 126 g de una fracción de punto de ebullición más bajo que contenía el producto y xileno (50ºC a 75ºC/20 mbar). La última fracción se destiló nuevamente (columna Vigreux, 80 cm), proporcionando 65 g adicionales del compuesto del título (75ºC a 77ºC/20 mbar). Se obtuvo 1,2-bis(etinildimetilsilil)etano a un rendimiento total del 71% en forma de líquido incoloro (310 g, 1,59 moles). Análisis calculado para C_{10}H_{18}Si_{2}: C, 61,78; H, 9,33. Observado: C, 61,6; H, 9,2.

Intermediario 4

5-bromo-2-furoato de metilo

Procedimiento A

Se calentó bajo reflujo durante 22 horas una mezcla de diclorometano (700 ml), ácido 5-bromo-2-furoico (146 g, 764 mmoles), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU; 122 g, 801 mmoles) y yodometano (130 g, 916 mmoles). La mezcla se dejó enfriar hasta 20ºC y después se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 ml), una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (300 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se separó y las soluciones acuosas de lavado se extrajeron con acetato de etilo (2 x 200 ml) en el mismo orden en el que se habían utilizado en la preparación. Se agruparon todos los extractos orgánicos y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio; 800 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío (10 mbar, 20ºC, 30 minutos). Se añadió n-hexano (1,1 litros) al residuo y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 5 minutos, seguido de filtración de la mezcla caliente. La torta de filtración se lavó con n-hexano hirviendo (160 ml), el filtrado y la solución de lavado se agruparon, y la solución resultante se dejó enfriar hasta 20ºC a lo largo de 2 horas y se dejó reposar a 4ºC durante 2 días (formación de un precipitado cristalino). El sólido se separó por decantación y se recristalizó a partir de n-hexano hirviendo (720 ml; cristalización a 4ºC a lo largo de un periodo de 4 días). El producto se aisló nuevamente mediante decantación y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando 112 g de un sólido cristalino amarillento. Los licores madre de las etapas de cristalización se agruparon y se concentraron a 250 ml (evaporador rotatorio, 300 mbar/40ºC), obteniendo 17 g adicionales del producto mediante cristalización siguiendo el mismo procedimiento que el descrito anteriormente. El compuesto del título se obtuvo a un rendimiento total del 82% en forma de sólido cristalino amarillento (129 g, 629 mmoles); p.f.: 64ºC a 65ºC. Análisis calculado para C_{6}H_{5}BrO_{3}: C, 35,15; H, 2,46; Br, 38,98. Observado: C, 35,4; H, 2,7; Br, 38,8.

Procedimiento B

A una solución de ácido 5-bromo-2-furoico (20 g, 0,105 moles) en alcohol metílico (150 ml) se añadió cloruro de tionilo (5 ml) y la reacción se agitó bajo una atmósfera inerte. Tras 20 horas, la mezcla se evaporó bajo presión reducida, se coevaporó con alcohol metílico (2 x 50 ml) y se introdujo en acetato de etilo (200 ml). Lo anterior se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 ml), que después se extrajo nuevamente en acetato de etilo (2 x 20 ml). Las fases orgánicas agrupadas se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron bajo presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amorfo blanquecino que se utilizó sin purificación adicional (25,8 g). ^{1}H-RMN \delta 7,11 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,44 (1H, d, J=3,5 Hz) y 3,89 (3H, s). LC-MS (Condiciones A1); R_{t} = 3,43 minutos.

Intermediario 5

5-(but-2-inil)-2-furoato de metilo

Procedimiento A

Se añadió gota a gota a lo largo de 110 minutos a -40ºC (\pm5ºC; temperatura medida dentro del matraz) una solución 0,68 M de bromuro de isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (552 ml, 375 mmoles de i-PrMgBr) a una solución de Intermediario 4 (70,0 g, 341 mmoles) en tetrahidrofurano (1,0 litros). La mezcla resultante se agitó a -40ºC (\pm5ºC) durante 3 horas adicionales, seguido de la adición secuencial de cianuro de cobre (I) (7,70 g, 86,0 mmoles) en una sola porción y de 1-bromo-2-butino (64,8 g, 487 mmoles) a lo largo de 5 minutos (incremento de temperatura hasta -20ºC). La mezcla se agitó durante 2 horas a -35ºC y se dejó en reposo a -20ºC durante 16 horas adicionales, y después la mezcla fría (-20ºC) se añadió a una emulsión fría (0ºC) agitada vigorosamente consistente en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (400 ml) y acetato de etilo (200 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó durante 30 minutos a 0ºC, seguido de la filtración a la misma temperatura. La torta de filtración se lavó con acetato de etilo (2 x 100 ml) y el filtrado en dos fases y las soluciones de lavado se agruparon. La capa orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos se agruparon y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio; 300 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se purificó mediante destilación matraz a matraz (aparato Kugelrohr; primera fracción (<100ºC, 1,03 g), y se descartó; segunda fracción (100ºC a 130ºC, 51,7 g), producto crudo). La segunda fracción (aceite amarillento) se cristalizó a partir de n-hexano hirviendo (265 ml, cristalización a 4ºC a lo largo de un periodo de 4 días) y el sólido cristalino se separó por decantación y se recristalizó a partir de n-hexano hirviendo (190 ml, cristalización a 4ºC durante 2 días). El producto se aisló nuevamente mediante decantación y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando 34,2 g de un sólido cristalino incoloro. Los licores madre de las etapas de cristalización se agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 300 mbar/40ºC) y se obtuvieron 3,4 g adicionales del producto mediante cristalización del residuo aceitoso utilizando el mismo procedimiento que el descrito anteriormente. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento total del 62% en forma de sólido cristalino incoloro (37,6 g, 211 mmoles); p.f.: 44ºC. Análisis calculado para C_{10}H_{10}O_{3}: C, 67,41; H, 5,66. Observado: C, 67,3; H, 5,7.

Procedimiento B

Se agitó una solución de Intermediario 4 (1,95 g, 9,56 mmoles) en tetrahidrofurano seco (THF, 50 ml) bajo nitrógeno y se enfrió a -35ºC. A lo anterior se añadió una solución de bromuro de isopropil magnesio (15,27 ml, 0,66 M) gota a gota a lo largo de un periodo de 10 minutos. A continuación, la reacción se agitó durante 1 hora a -35ºC antes de la adición consecutiva de cianuro de cobre (I) (215 mg, 2,42 mmoles) y 1-bromo-2-butino (1,17 ml, 13,38 mmoles) y se continuó la agitación durante 1,5 horas. Seguidamente, la mezcla resultante se trató con solución acuosa saturada de cloruro amónico (25 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -30ºC antes de dejar que la mezcla se calentase lentamente hasta la temperatura ambiente. El precipitado resultante se eliminó por filtración en el vacío y el sólido se lavó con acetato de etilo (3 x 20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml) antes de que las fases orgánicas agrupadas se secasen (sulfato sódico) y se evaporasen bajo presión reducida. La goma de color pardo se purificó mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo-éter de petróleo; 1:9), proporcionando el compuesto del título en forma de aceite de color amarillo pálido (944 mg, rendimiento del 55%). ^{1}H-RMN \delta 7,13 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,38 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,62 (2H, m) y 1,82 (3H, m). LC-MS (Condiciones B); Rt = 3,65 minutos; m/z [M+H]^{+} 179.

Intermediario 6

5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-2-furoato de metilo

Procedimiento A

Se añadió gota a gota una solución de ciclopentadienilcobaltodicarbonilo (CpCo(CO)_{2}; 1,53 g, 8,50 mmoles) en m-xileno (90 ml) a lo largo de 14 horas a una solución bajo ebullición de Intermediario 3 (10,9 g, 56,1 mmoles) e Intermediario 5 (10,0 g, 56,1 mmoles) en m-xileno (100 ml), seguido de la adición de Intermediario 3 (5,47 g, 28,1 mmoles) en una sola porción a 20ºC y después mediante la adición gota a gota de una solución de CpCo(CO)_{2} (1,03 g, 5,72 mmoles) en m-xileno (60 ml) a lo largo de 12 horas a la temperatura de reflujo (para evitar el calentamiento de la solución de CpCo(CO)_{2} antes de su adición, se separó el embudo de introducción que contenía este catalizador de la mezcla de reacción bajo reflujo con un tubo de vidrio (longitud, 20 cm), a través del cual se dejó que cayese libremente la solución de CpCo(CO)_{2} hacia el interior de la mezcla bajo reflujo). El solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 20 mbar/40ºC) y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (diámetro de columna: 4,5 cm; longitud de la columna: 65 cm; gel de sílice (15 a 40 \mum, Merck 1.15111), 425 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano 5:95 (v/v)). Las fracciones relevantes se agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio; 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 11,1 g de un aceite amarillento que se redisolvió en n-hexano (95 ml). El producto se cristalizó a -20ºC a lo largo de un periodo de 7 días y después se aisló por decantación, se lavó con n-hexano frío (-20ºC) (70 ml) y se secó en el vacío (0,001 mbar, 20ºC, 2 horas), proporcionando 6,83 g de un sólido cristalino incoloro. El licor madre se concentró bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 300 mbar/40ºC) hasta un volumen de 25 ml y se obtuvieron 1,28 g adicionales del producto mediante cristalización utilizando el mismo procedimiento que el descrito anteriormente. El compuesto del título se obtuvo con un rendimiento total del 39% en forma de sólido cristalino incoloro (8,11 g, 21,8 mmoles); p.f.: 75ºC a 76ºC. Análisis calculado para C_{20}H_{28}O_{3}Si_{2}: C, 64,47; H, 7,57. Observado: C, 64,2; H, 7,7.

Procedimiento B

Una mezcla de Intermediario 5 (216 mg, 1,2 mmoles) e Intermediario 3 (236 mg, 1,2 mmoles) en m-xileno seco (25 ml) se purgó con nitrógeno (15 minutos) antes de calentar a reflujo bajo una atmósfera inerte. A esta mezcla en ebullición se añadió ciclopentadienilcobaltodicarbonilo (11 mg, 0,5% molar) en m-xileno seco (25 ml, el solvente también se purgó con nitrógeno antes de utilizarlo) mediante una bomba de jeringa a lo largo de 9 horas. La reacción se calentó durante la noche antes de añadir gota a gota a lo largo de un periodo de 4 horas una segunda solución del catalizador (0,5% molar) en m-xileno (25 ml). A continuación, la mezcla de reacción se dejó enfriar, se evaporó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía de columna (sílice; acetato de etilo-éter de petróleo; 1:19), proporcionando el material deseado (112 mg, rendimiento del 25%). ^{1}H-RMN \delta 7,30 (2H, s), 7,12 (1H, d, J=3,3 Hz), 5,96 (1H, d, J=3,3 Hz), 4,40 (2H, s), 3,91 (3H, s), 2,29 (3H, s), 0,99 (4H, s), 0,26 (6H, s) y 0,22 (6H, s). LC-MS (Condiciones B); R_{t} = 5,20 minutos.

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Intermediario 7

ácido 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-2-furoico

Procedimiento A

Se calentó bajo reflujo durante 20 minutos (dilución lenta) una mezcla de agua (48 ml), metanol (143 ml), hidróxido de potasio (6,90 g, 123 mmoles) e Intermediario 6 (4,34 g, 11,6 mmoles). A continuación, la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 minuto, seguido de la adición de diclorometano (50 ml) y ácido hidroclórico 1 M para ajustar el pH a 1. La mezcla resultante en dos fases se agitó a 0ºC durante 5 minutos y después a 20ºC durante 15 minutos adicionales. La fase orgánica se separó, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), y los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC) y el residuo sólido se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 1 hora) y después se disolvió en éter dietílico (140 ml). El producto se cristalizó mediante difusión de vapor de n-pentano en esta solución a 20ºC a lo largo de un periodo de 14 días y después se aisló por decantación, se lavó con n-pentano (20 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando 3,42 g de un sólido cristalino incoloro. El solvente del licor madre se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC), el residuo se redisolvió en éter dietílico (30 ml) y se obtuvieron 420 mg adicionales del producto mediante cristalización utilizando el mismo procedimiento que se ha descrito anteriormente. Se obtuvo el compuesto del título con un rendimiento total del 92% en forma de sólido cristalino incoloro (3,84 g, 10,7 mmoles); p.f.: 171ºC. Análisis calculado para C_{19}H_{26}O_{3}Si_{2}: C, 63,64; H, 7,31. Observado: C, 63,8;
H, 7,3.

Procedimiento B

A una solución de Intermediario 6 (200 mg, 0,56 mmoles) en alcohol etílico (20 ml) se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (1 M, 0,614 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas antes de concentrarse en el vacío. Se añadió agua (25 ml) antes de acidificar la mezcla resultante con ácido hidroclórico diluido (1 M, a pH 2) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos agrupados se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron bajo presión reducida, proporcionando un sólido pardo que se purificó mediante cromatografía flash de columna (sílice-acetato de etilo-petróleo ligero; 1:9, que contenía ácido acético al 1%), proporcionando el material deseado (112 mg, rendimiento del 56%). ^{1}H-RMN \delta 7,32 (2H, m), 7,10 (1H, d, J=3,5 Hz), 5,98 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,89 (2H, s), 2,29 (3H, s), 1,01 (4H, s), 0,26 (6H, s) y 0,22 (6H, s). LC-MS (Condiciones A1) R_{t} = 4,80 minutos, m/z 359
[M+H]^{+}.

Ejemplo 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida

Procedimiento A

Se añadió gota a gota a -30ºC a lo largo de 8 minutos una solución 2,0 M de trimetilaluminio en tolueno (5,00 ml, 10,0 mmoles de AIMe_{3}) a una solución agitada de Intermediario 2 (2,20 g, 10,0 mmoles) en tolueno (20 ml) (disolución de Intermediario 2, seguida de la formación de un precipitado). La mezcla agitada se dejó que se calentase hasta -20ºC a lo largo de 25 minutos y después hasta 20ºC a lo largo de 1 hora adicional (disolución del precipitado) y seguidamente la solución resultante se añadió gota a gota a 0ºC a lo largo de 10 minutos a una solución agitada de Intermediario 6 (1,86 g, 4,99 mmoles) en diclorometano (20 ml). La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora adicional y después a 20ºC durante 3 días (conversión cuantitativa (control de HPLC), cambio de color de incoloro a negro), seguido de la adición de una solución acuosa medio saturada de acetato amónico (100 ml) (formación de un precipitado). El precipitado se separó mediante filtración y se lavó con acetato de etilo (5 x 20 ml), el filtrado y las soluciones de lavado se agruparon, y la capa orgánica se separó y se lavó con agua (100 ml). Las capas acuosas resultante se extrajeron con acetato de etilo (3 x 50 ml) en la misma secuencia en la que se habían utilizado durante la preparación. Todos los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio; 800 a 80 mbar, 40ºC) y el residuo (4,0 g de un aceite viscoso marrón oscuro) se purificó mediante cromatografía de columna (diámetro de columna: 3,0 cm; longitud de columna: 80 cm; gel de sílice (32 a 63 \mum, ICN 02826), 230 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v)). Las fracciones relevantes (TLC, acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v), R_{t} = 0,42) se agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío (0,001 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 2,77 g de un aceite marrón. El producto se cristalizó y después se recristalizó a partir de éter dietílico (54 ml para cada cristalización (fue necesaria la sonicación para conseguir la disolución completa); cristalización a 4ºC a lo largo de un periodo de 1 día y después a -20ºC a lo largo de un periodo de 3 días). El sólido cristalino se aisló por decantación, se lavó con n-pentano (5 ml) y se secó en el vacío (0,001 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando 1,58 g del compuesto del título. El solvente de los licores madre agrupados se eliminó, rindiendo 1,06 g de un producto aceitoso marrón que se cristalizó dos veces a partir de éter dietílico (19 ml), proporcionando 580 mg adicionales del material deseado. Se obtuvo 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida a un rendimiento total del 83% en forma de sólido cristalino incoloro (2,16 g, 4,12 mmoles); p.f.: 139ºC. Análisis calculado para C_{28}H_{37}NO_{5}Si_{2}: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67. Observado: C, 64,2; H, 7,1; N, 2,7.

Procedimiento B

Solución a. Se calentó bajo reflujo durante 5 horas una solución de Intermediario 7 (1,00 g, 2,79 mmoles) y cloruro de tionilo (6,85 g, 57,6 mmoles) en diclorometano (9 ml). Todos los componentes volátiles se eliminaron en el vacío (0,001 mbar, 20ºC, 1 hora) y el residuo aceitoso se redisolvió en diclorometano (4 ml).

Solución b. Intermediario 1 (572 mg, 3,12 mmoles; recién destilado mediante destilación matraz a matraz directamente antes de su utilización), y se disolvieron en diclorometano (5 ml) piridina (245 mg, 3,10 mmoles) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP, 7,0 mg, 57 \mumoles).

La solución a se añadió gota a gota a 0ºC a lo largo de 10 minutos a la solución b agitada (formación de un precipitado que se redisolvió después; cambio de color de incoloro a naranja). La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 minutos adicionales y después a 20ºC durante 16 horas, seguido de la adición de diclorometano (20 ml). La solución resultante se lavó con una solución acuosa de ácido acético al 5% en volumen (20 ml), una solución acuosa medio saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, y las soluciones acuosas de lavado se extrajeron con diclorometano (2 x 20 ml) en el mismo orden en el que se habían utilizado para la preparación. Los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC) y el residuo se secó en el vacío (10 mbar, 20ºC, 30 minutos) y después se purificó mediante cromatografía de columna (diámetro de columna: 3,5 cm; longitud de columna: 66 cm; gel de sílice (15 a 40 \mum, Merck 1.15111), 235 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v)). Las fracciones relevantes (TLC, acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v), R_{t} = 0,42) se agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 548 mg de un aceite que se disolvió en éter dietílico (5 ml). El producto cristalizó a partir de la solución resultante a 4ºC dentro de los 7 días posteriores, y el sólido cristalino se aisló por decantación, se lavó con n-pentano (2 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida con un rendimiento del 22% en forma de sólido cristalino incoloro (318 mg, 607 \mumoles); p.f.: 139ºC a 140ºC. Análisis calculado para C_{28}H_{37}NO_{5}Si_{2}: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67. Observado: C, 64,6; H, 7,1; N, 2,7.

Procedimiento C

Se añadió gota a gota a 20ºC a lo largo de 10 minutos una solución de Intermediario 7 (584 mg, 1,63 mmoles) en diclorometano (10 ml) a una solución agitada de diciclohexilcarbodiimida (DCC, 370 mg, 1,79 mmoles) y piridina (265 mg, 3,35 mmoles) en diclorometano (10 ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 24 horas adicionales, seguido de la adición de DMAP (4,0 mg, 33 \mumoles) en una sola porción. Posteriormente, se añadió una solución de intermediario 1 (358 mg, 1,95 mmoles; recién destilada mediante destilación matraz a matraz directamente antes de su utilización) en diclorometano (5 ml) a una mezcla agitada a 20ºC a lo largo de 10 minutos, y se continuó la agitación durante 3 días adicionales a 20ºC (formación de un precipitado). A continuación, la mezcla se lavó con agua (2 x 25 ml), se separó la capa orgánica, y se extrajeron las soluciones acuosas de lavado con diclorometano (2 x 20 ml) en el mismo orden en el que se habían utilizado para la preparación. Los extractos orgánicos se agruparon y se secaron sobre sulfato sódico anhidro (los sólidos remanentes que no se disolvieron en ninguna de las fases se separaron por filtración junto con el sulfato sódico), el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 800 mbar/40ºC) y el residuo se secó en el vacío (10 mbar, 20ºC, 30 minutos) y después se purificó mediante cromatografía de columna (diámetro de columna, 3,5 cm; longitud de columna, 70 cm; gel de sílice (15 a 40 \mum, Merck 1.15111), 250 g; eluyente, acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v)). Las fracciones relevantes (TLC, acetato de etilo/n-hexano 55:45 (v/v), R_{t} = 0,42) se agruparon, el solvente se eliminó bajo presión reducida (evaporador rotatorio, 350 a 150 mbar, 40ºC) y el residuo se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 1 hora), proporcionando 454 mg de un aceite que se disolvió en éter dietílico (8 ml). A continuación, la solución resultante se mantuvo en reposo a 4ºC durante 2 días y a -20ºC durante 4 días adicionales (formación de un precipitado). El sólido cristalino se aisló por decantación, se lavó con n-pentano (3 ml) y se secó en el vacío (0,01 mbar, 20ºC, 4 horas), proporcionando 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida con un rendimiento del 37% en forma de sólido cristalino incoloro (318 mg, 607 \mumoles); p.f.: 139ºC. Análisis calculado para C_{28}H_{37}NO_{5}Si_{2}: C, 64,21; H, 7,12; N, 2,67. Observado: C, 64,2; H, 7,1; N, 2,7.

Procedimiento D

A una solución agitada de Intermediario 7 (215 mg, 0,624 mmoles) en diclorometano seco (10 ml) bajo una atmósfera inerte se añadió cloruro de tionilo (0,75 ml, 10,2 mmoles) y N,N-dimetilformamida seca (3 gotas). La solución no agitada se dejó en la oscuridad durante 3 días. La mezcla de reacción seguidamente se evaporó bajo presión reducida y se coevaporó con tolueno (2 x 10 ml). A una solución de este cloruro de ácido en diclorometano seco (10 ml) se añadió trietilamina (0,416 ml, 1,03 mmoles) e Intermediario 1 (216 mg, 1,19 mmoles). Tras agitar durante 48 horas, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (20 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 ml), que seguidamente se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos agrupados después se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron bajo presión reducida, proporcionando un sólido de color ligeramente pardo que se purificó mediante cromatografía de columna (alúmina-alcohol metílico al 10%-diclorometano), proporcionando el producto deseado (76 mg, rendimiento del 23%) en forma de espuma de color rosa ligero, p.f.: 134ºC a 136ºC (a partir de ciclohexano. ^{1}H-RMN \delta 7,31 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,08 (1H, d, J=3,3 Hz), 6,19 (2H, s), 6,03 (1H, d, J=3,3 Hz), 4,02 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,82 (6H, s), 2,33 (3H, s), 1,0 (4H, s), 0,23 (6H, s) y 0,19 (6H, s). LC-MS (Condiciones A1), R_{t} = 4,97 minutos, m/z 524 [M+H]^{+}, (Condiciones A2) R^{t} = 5,00 minutos, m/z 524 [M+H]^{+}.

Claims (21)

1. Compuesto de fórmula (I):

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4

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en la que:

uno de entre X e Y es silicio, y el otro es carbono o silicio;

Z es oxígeno, azufre o -N(R)-, en la que R es hidrógeno o alquilo;

R^{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo; y

R^{2} es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -alquil-cicloalquilo, -alquil-heterocicloalquilo, -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X e Y son, cada uno, silicio.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que Z es oxígeno.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es hidrógeno o alquilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{1} es metilo.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es arilo, -CH_{2}-cicloalquilo, -CH_{2}-arilo, -CH_{2}-heterocicloalquilo o -CH_{2}-heteroarilo.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{2} es fenilo sustituido con uno, dos o tres grupos alcoxi.

9. Compuesto según la reivindicación 1, que es 5-[(3,5,5,8,8-pentametil-5,8-disila-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)metil]-N-(2,4,6-trimetoxifenil)furán-2-carboxamida.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para la utilización terapéutica.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de una enfermedad o condición asociada a GnRH.

13. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de la progresión del cáncer.

14. Utilización según la reivindicación 13, para la terapia de la leucemia.

15. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de un trastorno de la fertilidad.

16. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH o el
SIDA.

17. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer.

18. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de la fibrosis.

19. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de la endometriosis.

20. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención de los fibroides uterinos.

21. Utilización según la reivindicación 12, para el tratamiento o la prevención del leiomioma uterino.