JP2006510725A

JP2006510725A - 複素環式ケイ素化合物、ならびにＧｎＲＨ（ゴナドトロピン放出ホルモン）と関係のある疾患または状態の治療におけるその使用

Info

Publication number: JP2006510725A
Application number: JP2004570306A
Authority: JP
Inventors: ジョン・ゲイリー・モンタナ; イアン・フレミング; ラインホルト・タッケ; ユルゲン・ダイス
Original assignee: パラダイム・セラピューティクス・リミテッド
Priority date: 2002-11-20
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2006-03-30
Also published as: EP1562611B1; WO2004045625A1; DE60307313T2; DE60307313D1; US20060052344A1; ES2270129T3; AU2003283607A1; DK1562611T3; ATE334687T1; EP1562611A1; CA2507532A1

Abstract

XおよびYの一方がケイ素であり、他方が炭素またはケイ素であり、Zが、酸素、硫黄、または-N(R)-であり、ここで、Rは、水素またはアルキルであり、R¹が、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキルであり、R²が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキル-シクロアルキル、-アルキル-ヘテロシクロアルキル、アルキル-アリール、または-アルキル-ヘテロアリールである、式(I)の化合物または薬剤として許容されるその塩。この化合物は、GnRH(ゴナドトロピン放出ホルモン)と関係のある疾患または状態の治療または予防、たとえば、癌の進行(たとえば白血病治療)、受精障害、HIV感染もしくはAIDS、アルツハイマー病、線維症、子宮内膜症、線維症、子宮筋腫、または子宮平滑筋種の治療または予防を目的とする医薬の製造に使用される。

Description

本発明は、ケイ素化合物および治療におけるその使用に関する。

ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)は、生殖生物学上重要な役割を担う。GnRHは、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LH-RH)としても知られている。

GnRHデカペプチド(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Art-Pro-Gly-NH₂またはp-EHWSYGLRPG-NH₂)は、視床下部基底内側部のニューロンでより大きな前駆体から酵素によるプロセッシングを経て生成される。このペプチドが、パルスとして下垂体門脈循環系へと放出され、そこで脳の基底に位置する下垂体前葉の高親和性レセプター(7回膜貫通型のGタンパク質結合型レセプター)と相互に作用する。このときGnRHは、両者とも性腺刺激ホルモンである黄体形成ホルモン(LH)および卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を誘発する。LHは、精巣でのテストステロン産生および卵巣でのエストラジオール産生を刺激し、FSHは、女性では卵胞の成長、男性では精子の生成を刺激する。正しく機能していれば、GnRHのパルス放出および濃度レベルが、性腺によるステロイド産生の維持、ならびに成長および性発達と関係のある正常な生殖機能にとって決定的となる。

GnRHに対する下垂体の応答は、生涯を通して大きく変動する。GnRHおよびゴナドトロピンは、最初に妊娠約10週目の胎児に出現する。GnRHに対する感受性は、思春期が到来するまで弱まっているが、生後最初の3カ月間はしばらくの増大が見られる。思春期前は、GnRHに対する応答はLHよりもFSHの方が大きい。思春期が始まると、GnRHに対する感受性が増大し、LHのパルス分泌が後に続く。その後、思春期および生殖能力のある期間は、GnRHのパルス放出が1日中起こり、応答性は、FSHに対してよりもLHに対しての方が高い。GnRHがパルス放出されると、LHおよびFSHがパルス放出され、次には性腺からテストステロンおよびエストラジオールもパルス放出される。閉経後、FSHおよびLHの濃度は増大し、閉経後のFSHレベルはLHよりも高い。

GnRHのアゴニストおよびアンタゴニストを長期間投与すると、LHおよびFSHの両方の循環レベルが低下する。

GnRHアゴニストは、内在するGnRHを模倣して、下垂体上のレセプターを刺激し、LHおよびFSHの放出をもたらす化合物である。GnRHアゴニストを長期間投与すると、性腺ホルモン産生が一過性に増大(「フレア」応答)した後、GnRHレセプターが下向き調節される。この下向き調節および感受性低下が、LHおよびFSHの循環レベルの低下をもたらす。症状を悪化させるホルモンの激増があるにもかかわらず、GnRHアゴニストは、性ステロイド依存的な病態生理のための好ましい治療とされている。GnRHアゴニストは、テストステロン産生を低減し、それによって良性前立腺肥大症(BPH)では前立腺の体積を縮小し、前立腺癌では腫瘍の増殖を緩慢にするのに使用されている。このような化合物は、癌、たとえば乳癌や卵巣癌の治療でも使用されている。

近年、GnRHアンタゴニストは、臨床評価にも利用できるようになってきており、また下垂体に中程度の影響を及ぼすが、アゴニストに伴うフレアは認められなかったことが示されている。GnRHアンタゴニストは、卵巣癌、乳癌、および前立腺癌の治療のための使用が報告されている。アンタゴニストの他の使用例には、子宮内膜症(痛みを伴う子宮内膜症を含む)の治療、子宮筋腫、卵巣および乳房の嚢胞性疾患(多嚢胞性卵巣疾患を含む)、前立腺肥大症、無月経(たとえば、続発性無月経)、および思春期早発症の治療、ならびに月経前症候群(PMS)の症状の軽減における治療が含まれる。アンタゴニストは、雄性の哺乳動物のゴナドトロピン分泌を調節して、(たとえば、男性用避妊薬として)精子形成を阻止するのにも、また男性の性犯罪者の治療にも有用となり得る。GnRHのアンタゴニストおよびアゴニストは、脳下垂体-生殖腺系の可逆的な抑制が望まれる治療において効用をもつことがわかっている。

従来、アンドロゲンの奪取は、転移性前立腺癌の治療に最も有効な全身療法である。前立腺は、正常な成長、維持、および機能のためにアンドロゲンを必要とする。しかし、前立腺癌および良性前立腺肥大症は、男性にありがちなものであり、アンドロゲンに継続的に曝される環境で発症する。GnRHアンタゴニストを使用して、脳下垂体-生殖腺系を妨害すると、アンドロゲン産生が低減され、腫瘍の増殖が調節される。

GnRHアンタゴニストは、腫瘍細胞上のレセプターを遮断して、腫瘍の増殖に直接に作用を及ぼすことができる。性ホルモンにもGnRHにも直接に応答する癌のタイプでは、2通りの機序によって腫瘍の増殖を緩慢にするのにGnRHアンタゴニストが有効となるはずである。GnRHレセプターは、多くの前立腺癌細胞および乳癌細胞上に存在するので、最近では、GnRHアンタゴニストがホルモン非依存的な腫瘍の治療にも有効ではないかと提案されている。最近の文献の例は、GnRHレセプターが、幾種かの癌細胞系、特に前立腺癌、卵巣癌、および乳癌細胞上に存在することを示している(たとえば、Montagnaniら、Arch. Ital, Urol Androl. 1997年、第69巻(4)、257〜263ページ;Jungwirthら、Prostate 1997年、第32巻(3)、164〜172ページ;Srkalovicら、Int. J. Oncol. 1998年、第12巻(3)、489〜498ページ;およびKottlerら、Int. J. Cancer 1997年、第71巻(4)、595〜599ページを参照のこと)。

これまで、GnRHアンタゴニストは、主としてGnRHのペプチド類似体であった(たとえば、WO93/03058を参照のこと)。そのようなペプチドホルモンのアンタゴニストは、若干の効力を有するが、生理的酵素によって分解され、しばしば治療対象の生物体内に十分に分布しないので、問題を伴うことが多い。したがって、ペプチドホルモンのアンタゴニストの薬物としての有効性は限られている。

WO00/20358は、GnRHのペプチドでない類似体を開示している。

薬物のSila置換(C/Si交換)は、有益な生物学的性質を有する有機ケイ素化合物を探索するための比較的最近の手法である。この手法は、化合物中の特定の炭素原子をケイ素で置換し、その化合物の生物学的性質がどのように変化したかをモニターするものである。この手法の総説は、TackeおよびZilch、Endeavour, New Series、第10巻、191〜197ページ(1986年)に掲載されている。
Montagnaniら、Arch. Ital, Urol Androl. 1997年、第69巻(4)、257〜263ページ Jungwirthら、Prostate 1997年、第32巻(3)、164〜172ページ Srkalovicら、Int. J. Oncol. 1998年、第12巻(3)、489〜498ページ Kottlerら、Int. J. Cancer 1997年、第71巻(4)、595〜599ページ WO93/03058 TackeおよびZilch、Endeavour, New Series、第10巻、191〜197ページ(1986年) Millarら、Neuroscience、1995年、第25巻、145〜162ページ F. Effenbergerら、Chem. Ber. 1968年、第101巻、502〜511ページ T. Kusumotoら、Chem. Lett. 1988年、1149〜1152ページ

本発明は、上述の作用機序の両方を活用することのできる小分子非ペプチド型GnRHアンタゴニストに関する。このような非ペプチド型薬剤は、ペプチドと比べて有利な生理学的、化学的、および生物学的性質を備えることができ、さらに、下垂体-生殖腺系を通して影響を受ける疾患や、腫瘍細胞上のレセプターが直接に標的とされることによって影響を受ける疾患など、疾患のための医薬として有用となり得る。

本発明の第一の態様によれば、化合物は、次式(I)

[式中、
XおよびYの一方はケイ素であり、他方は炭素またはケイ素であり、
Zは、酸素、硫黄、または-N(R)-であり、ここで、Rは、水素またはアルキルであり、
R¹は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキル-シクロアルキル、-アルキル-ヘテロシクロアルキル、アルキル-アリール、または-アルキル-ヘテロアリールである。]
または薬剤として許容されるその塩である。

本発明の別の態様は、式(I)の化合物と薬剤として許容される希釈剤もしくは担体とを含む薬剤組成物である。

本発明の化合物は、GnRHアンタゴニストとして働くことができる。したがって、本発明の別の態様は、GnRHに関連した疾患または状態の治療または予防のための医薬の製造を目的とする式(I)の化合物の使用である。この化合物は、受精障害、アルツハイマー病、HIV感染、AIDS、線維症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、または癌(たとえば、白血病)の治療または予防において有用となり得る。

この化合物は、生体内分布、および生理学的酵素による分解に対する抵抗性をより良好なものとすることができ、したがって、ペプチド化合物よりも薬学的観点から有利となり得る。

ある種の化合物および置換基の組合せが好ましく、特に下位クレームを参照されたい。

式(I)に関して、XおよびYは、それぞれケイ素であることが好ましい。Zは、酸素であることが好ましい。R¹は、水素またはメチルであることが好ましい。R²は、アリール、-CH₂-シクロアルキル、-CH₂-アリール、-CH₂-ヘテロシクロアルキル、または-CH₂-ヘテロアリールであることが好ましい。より好ましくは、R²は、たとえば1個、2個、または3個のアルコキシ基によって任意選択で置換されているフェニルである。

本発明の好ましい化合物は、5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミドである。

用語「アルキル」とは、本明細書では、1〜6個の炭素原子を有する任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル部分を指す。この用語には、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。基は、1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ヒドロキシ、ハロゲンなどから選択される。「C_1〜6アルキル」は、同じ意味を有する。

用語「アルケニル」とは、本明細書では、2〜6個の炭素原子を有し、さらに少なくとも1個の二重結合を有する、適切ならばEもしくはZいずれかの立体化学の、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル部分を指す。この用語には、たとえば、ビニル、1-プロペニル、1-および2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニルなどが含まれる。基は、1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ヒドロキシなどから選択される。「C_2〜6アルケニル」は、同じ意味を有する。

用語「アルキニル」とは、本明細書では、2〜6個の炭素原子を有し、さらに少なくとも1個の三重結合を有する、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル部分を指す。基は、1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ヒドロキシなどから選択される。「C_2〜6アルキニル」は、同じ意味を有する。

用語「アルコキシ」とは、本明細書では、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t-ブトキシなど、1〜6個の炭素原子を含む、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を指す。基は、1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ハロゲンなどから選択される。「C_1〜6アルコキシ」は、同じ意味を有する。

用語「アリール」とは、本明細書では、6〜10個の環状原子を含む、任意選択で置換されている芳香族環系、または少なくともその一方が芳香族である2個以上の環を有する、任意選択で置換されている多環式環系を指す。この用語には、たとえば、フェニルやナフチルが含まれる。基は、1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフィドリル、アルキルチオ、アミド、ホスホリル、ホスホナート、ホスフィノ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルシリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジノ、アミジノ、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルバマート、ヒドロキサム酸、イミド、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバマート、およびチオ尿素から選択される。

用語「シクロアルキル」とは、本明細書では、3〜6個の炭素原子を有する、任意選択で置換されている飽和脂環式部分を指す。この用語には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。基は、1個または複数の置換基によって任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミドなどから選択される。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書では、4〜7個の炭素原子と、群N、O、S、P、およびSiから選択された1個または複数のヘテロ原子とを有する、任意選択で置換されている飽和複素環部分を指し、たとえば、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルなどが含まれる。基は、本明細書に記載の任意の置換基によって1個または複数の置換基で任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アミドなどから選択される。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書では、そのうち少なくとも1個がO、N、およびSから選択されている5〜10個の原子からなる、任意選択で置換されている芳香族環系を指し、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、キノリルなどが含まれる。基は、本明細書に記載の任意の置換基によって1種または複数の置換基で任意選択で置換されていてよく、置換基は、出現するごとに同じまたは異なるものであり、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシ、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフィドリル、アルキルチオ、アミド、ホスホリル、ホスホナート、ホスフィノ、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、アルキルシリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、エステル、ヘテロアルキル、シアノ、グアニジノ、アミジノ、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、カルバマート、ヒドロキサム酸、イミド、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバマート、尿素、およびチオ尿素から選択される。

用語「ハロゲン」とは、本明細書では、F、Cl、Br、またはIを指す。

本発明の化合物は、キラルなものでよい。本発明の化合物は、単一の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体でも、またはラセミ化合物でもよい。

本発明の化合物は、ラセミ体にして調製してもよいし、または当業界で認められるような特別な合成または分割によって、個々の鏡像異性体の形で調製してもよい。化合物は、たとえば、光学活性のある酸との塩を生成した後、分別結晶化にかけ、遊離塩基を再生して、ジアステレオ異性体の対を生成するなどの標準の技術によって、その鏡像異性体に分割することができる。あるいは、新規な化合物の鏡像異性体を、キラルカラムを使用するHPLCによって分離することもできる。

本発明の化合物は、保護されたアミノ、保護されたヒドロキシ、または保護されたカルボキシの形でよい。用語「保護されたアミノ」、「保護されたヒドロキシ」、および「保護されたカルボキシ」とは、本明細書では、当業者によく知られた方法で保護されているアミノ基、ヒドロキシ基、およびカルボキシ基を指す。たとえば、アミノ基は、ベンジルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、アセチル、もしくは同様の基によって保護してもよいし、またはフタルイミドもしくは同様の基の形で保護してもよい。カルボキシル基は、メチル、エチル、ベンジル、もしくはt-ブチルエステルなどの容易に切断できるエステルの形で保護することができる。ヒドロキシ基は、アルキルまたは同様の基によって保護することができる。

本発明の化合物は、薬剤として許容される塩の形、たとえば、無機酸または有機酸の付加塩の形をとってもよい。そのような無機酸付加塩には、たとえば、臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、および硫酸の塩が含まれる。有機酸付加塩には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、4-ヘキシルレソルシノール、馬尿酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、n-ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、粘液酸、2-ナフタレンスルホン酸、パモ酸、パントテン酸、ホスファニル酸((4-アミノフェニル)ホスホン酸)、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸、10-ウンデカン酸などの塩が含まれる。

塩は、無機塩基と生成してもよい。そのような無機塩基には、たとえば、アルミニウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。有機塩基塩には、たとえば、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、(対イオンとしての)コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、N,N'-ビス(デヒドロアビエチル)-エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、プロカイン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノエタン(「TRIS」)などの塩が含まれる。

本発明の化合物は、当業界で知られている適切な任意の方法および/または以下の方法によって調製することができる。

[上記スキームで、スキーム1は、スキーム2で使用する中間体の2,4,6-トリメトキシアニリンの合成を示す。]

上で詳述した方法は、単に本発明を例示する目的のものであり、限定するものとみなすべきでないことは理解されよう。当業者に知られている同様または類似の試薬および/または条件を利用する方法を使用しても、本発明の化合物を得ることができる。

得られる最終生成物または中間体のどんな混合物も、成分の物理化学的な差に基づき、既知の方法で、たとえば、クロマトグラフィー、蒸留、分別結晶化によって、またはその状況において適切または可能であれば塩を生成して、純粋な最終生成物または中間体に分離することができる。

化合物の活性および選択性は、当業界で知られている適切な任意のアッセイによって測定することができる。たとえば、Millarら、Neuroscience、1995年、第25巻、145〜162ページを参照されたい。

本発明の化合物は、癌、受精障害、HIV感染、AIDS、アルツハイマー病、線維症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫などが含まれるがこれに限らない、数多くの病気、状態、および疾患の治療または予防に使用することができる。

用語「癌」とは、本明細書では、細胞の制御されない異常な増殖を特徴とする任意の疾患または状態を指し、既知の全種類の癌、たとえば、膀胱、乳房、大腸、脳、骨、頭部、血液、眼、首、皮膚、肺、卵巣、前立腺、および直腸の癌;消化器の癌、胃腸の癌、子宮体癌、血液学的な癌、AIDSに関連した癌、筋骨格の癌、神経系の癌、婦人科系の癌、リンパ腫、黒色腫、および白血病が含まれる。この用語は、固形腫瘍および液状腫瘍の両方を指す。

治療向けの使用では、活性化合物は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、非経口投与、吸入による投与(肺への送達)、局所投与、眼内投与、経鼻投与、または頬側口腔への投与を行うことができる。経口投与が好ましい。したがって、本発明の治療用組成物は、このような投与方法用の既知の薬剤組成物のうちどの形態を取っていてもよい。本発明の化合物の制御放出、たとえば、急速放出または持続放出をもたらすように、当業者に知られている方法で組成物を製剤してもよい。そのような組成物中での使用に適する、薬剤として許容される担体は、当業界でよく知られている。本発明の組成物は、0.1〜99重量%の活性化合物を含有することができる。本発明の組成物は、一般に、単位剤形に調製される。単位用量は、1〜500mgの量の活性成分を含むことが好ましい。これら組成物の製剤中に使用する医薬添加剤は、当業界で知られている医薬添加剤である。

適切な投与量レベルは、当業者に知られている適切な任意の方法によって決定することができる。しかし、任意の特定の患者向けの特別な用量レベルは、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食餌療法、投与時間、投与経路、排出率、薬物の併用、および治療を行う疾患の重症度を含む様々な要因に応じて変わることは理解されよう。

経口投与組成物は、本発明の好ましい組成物であり、この投与向けの既知の剤形は、たとえば、錠剤、カプセル、顆粒、シロップ、および水性もしくは油性懸濁液である。活性成分を含有する薬剤組成物は、経口での使用に適する形態、たとえば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、乳濁液、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシルとしての形態にしてよい。経口での使用を目的とする組成物は、薬剤組成物を製造するための、当業者に知られている任意の方法に従って調製することができ、またこの種の組成物は、薬剤として見た目と風味のよい製剤にするため、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択された1種または複数の薬剤を含有していてよい。錠剤は、錠剤の製造に適する、薬剤として許容される非毒性の医薬添加剤と混和された活性成分を含有する。これらの医薬添加剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤;造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチやアルギン酸;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、アラビアゴム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン;および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクでよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、または消化管での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持効性をもたらすために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。

経口製剤は、活性成分が、不活性な固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、カオリンと混合される硬ゼラチンカプセル、または活性成分が、水または油性媒質、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する医薬添加剤と混和された活性材料を含有する。そのような医薬添加剤は、懸濁化剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アラビアゴム;天然ホスファチド、たとえばレシチン;またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、たとえばステアリン酸ポリオキシエチレン、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい分散剤または湿潤剤である。水性懸濁液は、1種または複数の保存剤、たとえばp-ヒドロキシ安息香酸エチルやp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1種または複数の着色剤、1種または複数の着香剤、およびスクロースやサッカリンなどの1種または複数の甘味剤も含有していてよい。

油性懸濁液は、植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、または流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を分散させて製剤することができる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、セチルアルコールを含有していてもよい。風味のよい経口製剤にするため、上述のものなどの甘味剤、および着香剤を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を加えて保存することもできる。

水を加えて水性懸濁液を調製するのに適する分散性の粉末および顆粒では、活性成分が、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁化剤、および1種または複数の保存剤と混和されている。適切な甘味剤、着香剤、および着色剤が存在していてもよい。

本発明の薬剤組成物は、水中油乳濁液の形にしてもよい。油相は、植物油、たとえばオリーブ油やラッカセイ油でも、鉱油、たとえば流動パラフィンでも、またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は、天然ゴム、たとえばアラビアゴムやトラガカントゴム、天然ホスファチド、たとえばダイズ、レシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトール由来のエステルもしくは部分エステル、たとえばモノオレイン酸ソルビタン、および前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、たとえばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。乳濁液は、甘味剤および着香剤も含有していてよい。

シロップおよびエリキシルには、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、スクロースを配剤してよい。この種の製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、および着色剤も含有していてよい。この薬剤組成物は、無菌の注射用水性懸濁液もしくは油性懸濁液の形にしてもよい。その懸濁液は、上で述べた適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を使用する既知の技術に従って製剤することができる。無菌注射用製剤は、非経口用途に許容される非毒性の希釈剤または溶媒をベースとする無菌注射用溶液もしくは懸濁液、たとえば、1,3-ブタンジオール溶液としてもよい。使用することのできる許容される賦形剤および溶媒には、水、リンガー液、および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。また、無菌の固定油も、以前から溶媒または懸濁媒質として使用されている。この目的では、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含めて、無刺激性のどんな固定油を使用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も、注射剤の調製に使用される。

本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温度で液体となり、したがって直腸で融解して薬物を放出することになる、適切な非刺激性の医薬添加剤と薬物を混合して調製することができる。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。

局所投与組成物も本発明での使用に適する。薬剤として活性のある化合物は、薬剤として許容されるクリーム、軟膏、またはゲル中に分散させることができる。適切なクリームは、界面活性剤を使用して水性媒質に分散させた、軽質流動パラフィンなどの局所用賦形剤に活性化合物を混ぜて調製することができる。軟膏は、活性化合物を、鉱油や蝋などの局所用賦形剤と混合して調製することができる。ゲルは、活性化合物を、ゲル化剤を含む局所用賦形剤と混合して調製することができる。局所投与用組成物は、本発明の薬剤として許容される化合物が分散した基材を含み、化合物と皮膚との接触が保たれて、化合物が経皮的に投与されるようになっていてもよい。

以下の実施例によって本発明を例示する。

実施例化合物、および場合によっては中間体化合物を得ることのできる経路は、1つに留まらない。

中間体1、2、4、および7以外の合成はすべて、乾燥窒素中で実施した。テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、およびm-キシレンは、標準の手順に従って乾燥、精製し、窒素中に保管した。TLC分析にはシリカゲルTLCプレート(Merck 1.05554)を使用した。2,4,6-トリメトキシベンズアミドは、F. Effenbergerら、Chem. Ber. 1968年、第101巻、502〜511ページに従って調製し、4℃のメタノールから再結晶化した後、融点187〜188℃のメタノール溶媒和物として単離した。C₁₀H₁₃NO₄・CH₄Oに対する計算値:C,54.31、H,7.04、N,5.76。実測値:C,54.2、H,6.9、N,5.8。

¹H NMRスペクトルはすべて、CDCI₃を使用して400MHzで実施した。LC-MSスペクトルは、次の条件A1、A2、またはBを使用して実施した。
条件A1およびA2:質量分析計-陽イオンおよび陰イオン方式で作動するエレクトロスプレー供給源。1.5ml/分で作動するシステム、検出モードは、六重極質量分析検出器およびダイオードアレイUV検出器によるものとした。
移動相:0.05%のギ酸(条件A1)または0.05%の水酸化アンモニウム(条件A2)を加えたアセトニトリル-水(5〜95%のアセトニトリルで実施)。
条件B:質量分析計-陽イオンおよび陰イオン方式で作動するエレクトロスプレー供給源。2.0ml/分、ESI供給源への200mlのスプリットで作動し、インラインのDAD検出およびSEDEX ELS検出を備えたシステム。
移動相:(A)0.1%のギ酸を加えた水、(B)0.1%のギ酸を加えたアセトニトリル。
勾配:
時間流量 %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.00 2.0 5 95
5.50 2.0 95 5
カラム:Luna 3μ C18(2) 30×4.6mm

中間体1:2,4,6-トリメトキシバニリン
方法A
水酸化ナトリウム(9.86g、247ミリモル)を水(83mL)に溶かして攪拌した溶液に、-5℃で臭素(8.16g、51.1ミリモル)を5分以内で滴下した後、0℃で2,4,6-トリメトキシベンズアミド(10.0g、41.1ミリモル)を一度に加えた。得られる混合物を2時間以内に15℃に温め、次いで20℃で3日間攪拌した(色が無色から暗褐色に変化)。混合物を0℃に冷却し、亜硫酸ナトリウム(822mg、6.52ミリモル)を加え、次いで12Mの塩酸を加えて混合物を(pH2に)酸性化した後、酢酸エチル(150mL)で抽出した。有機相を廃棄し、50%の水酸化カリウム水溶液を加えて水相のpHをpH14に合わせ、次いで混合物を炭酸カリウムで飽和させた。得られるペースト状の沈殿を吸引濾過によって分離し、ペースト状の濾過ケーキを酢酸エチル(3×50mL)で洗浄し、有機洗液を分離し、水性濾液を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機洗液および有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した(ロータリーエバポレーター、200ミリバール/40℃)。暗褐色の残渣を、バルブ間蒸留(Kugelrohr装置、140〜180℃/2ミリバール)によって精製して、2,4,6-トリメトキシアニリンを収率18%で無色の液体(1.35g、7.37ミリモル)として得、これを4℃で結晶化した。
融点29〜31℃。元素分析C₉H₁₃NO₃の計算値: C, 59.00; H, 7.15; N, 7.65。実測値: C, 58.9; H, 7.0; N, 7.8。

方法B
過マンガン酸カリウム(12.8g、81.0ミリモル)に、20℃で塩酸の12M溶液(84.0mL、1.01モルのHCl)を40分以内で滴下し(温度上昇)、生じる塩素ガスを、水酸化カリウム(50.5g、900ミリモル)を水(300mL)に溶かして攪拌した0℃の溶液に通した。塩酸を加え終えた後、残った塩素ガスを窒素ガス流によってこの水溶液に45分間かけて通した後、0℃で2,4,6-トリメトキシベンズアミド(48.7g、200ミリモル)を一度に加えた。混合物を0℃でさらに6時間、次いで20℃で12時間攪拌した後(色が無色から暗褐色に変化)、20℃で亜硫酸ナトリウム(12.7g、101ミリモル)を一度に加えた。混合物を20℃で15分間攪拌し、得られる沈殿を吸引濾過によって分離し、濾過ケーキを水(100mL)およびジエチルエーテル(200mL)で順次洗浄した。濾液と洗液を合わせ、二相混合物を十分に振盪し、有機層を分離し、水相をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800ミリバール/40℃)、暗褐色の残渣をバルブ間蒸留(Kugelrohr装置、110〜140℃/0.1ミリバール)によって精製して、2,4,6-トリメトキシアニリンを収率38%で無色の液体(13.9g、75.9ミリモル)として得、これを4℃で結晶化した。
融点29〜31℃。元素分析C₉H₁₃NO₃の計算値: C, 59.00; H, 7.15; N, 7.65。実測値: C, 58.9; H, 7.1; N, 7.5。

中間体2: 塩酸2,4,6-トリメトキシアニリン
中間体1(5.34g、29.1ミリモル)をジクロロメタン(110mL)に溶かして攪拌した溶液に、塩化水素の2Mエーテル溶液(15.5mL、31.0ミリモルのHCl)を20℃で滴下し、混合物を短時間振盪し、次いで20℃で1時間静かに保った(沈殿の生成)。次いで、混合物を4℃で16時間静かに保ち、吸引濾過によって生成物を単離し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、4時間)、標題化合物を収率98%で無色の結晶性固体(6.28g、28.6ミリモル)として得た。
融点241〜242℃ (分解)。元素分析C₉H₁₄ClNO₃の計算値: C, 49.21; H, 6.42; N, 6.38。実測値: C, 49.2; H, 6.3; N, 6.3。

中間体3:1,2-ビス(エチニルジメチルシリル)エタン
方法A
この化合物は、T. Kusumotoら、Chem. Lett. 1988年、1149〜1152ページに従って合成することができる。

方法B
1,2-ビス(クロロジメチルシリル)エタン(1.21g、562ミリモル)、ナトリウムアセチリド(NaC≡CHの18%キシレン懸濁液300g(異性体混合物)、1.12モルのNaC≡CH)、およびテトラヒドロフラン(360mL)の混合物を3時間加熱還流した。混合物を20℃に冷却し、次いで水(2×450mL)で洗浄し、有機層を分離した。後処理のために使用したのと同じ順序で、水性洗液をジエチルエーテル(2×300mL)で抽出し、すべての有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒のほとんどを除去し(ロータリーエバポレーター、800〜100ミリバール、40℃)、次いで、Vigreuxカラム(40cm)を使用する真空蒸留(30〜50℃/15ミリバール)によって残りのキシレンを除去した。この調製を4回全く同じに実施して得た残渣を合わせ、真空中で蒸留して(Vigreuxカラム、40cm)、純粋な1,2-ビス(エチニルジメチルシリル)エタン(75〜77℃/20ミリバール)245gと、この生成物およびキシレンを含有する低沸点画分(50〜75℃/20ミリバール)126gとを得た。後者の画分を蒸留して(Vigreuxカラム、80cm)、さらに65gの標題化合物(75〜77℃/20ミリバール)を得た。1,2-ビス(エチニルジメチルシリル)エタンが、無色の液体(310g、1.59モル)として総収率71%で得られた。
元素分析C₁₀H₁₈Si₂の計算値: C, 61.78; H, 9.33。実測値: C, 61.6; H, 9.2。

中間体4:5-ブロモ-2-フロ酸メチル
方法A
ジクロロメタン(700mL)、5-ブロモ-2-フロ酸（froic acid）(146g、764ミリモル)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU、122g、801ミリモル)、およびヨードメタン(130g、916ミリモル)の混合物を22時間加熱還流した。この混合物を20℃に冷却し、次いで、塩化アンモニウムの飽和水溶液(300mL)、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(300mL)、および水(300mL)で順次洗浄した。有機層を分離し、後処理のために使用したのと同じ順序で、水性洗液を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800〜150ミリバール、40℃)、残渣を真空中で乾燥した(10ミリバール、20℃、30分間)。残渣にn-ヘキサン(1.1L)を加え、得られる混合物を5分間加熱還流した後、熱い混合物を濾過した。濾過ケーキを沸騰n-ヘキサン(160mL)で洗浄し、濾液と洗液を合わせ、得られる溶液を2時間以内に20℃に冷却し、次いで4℃で2日間静かに保った(結晶性沈殿の生成)。デカントして固体を分離し、沸騰n-ヘキサンから再結晶化した(720mL、4℃で4日間かけて結晶化)。デカントして生成物を再度単離し、真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、4時間)、黄味がかった結晶性固体112gを得た。結晶化ステップの母液を合わせ、250mLに濃縮し(ロータリーエバポレーター、300ミリバール/40℃)、上述のものと同じ方法を使用する結晶化によってさらに17gの生成物を得た。標題化合物が、黄味がかった結晶性固体(129g、629ミリモル)として総収率82%で得られた。
融点64〜65℃。元素分析C₆H₅BrO₃の計算値: C, 35.15; H, 2.46; Br, 38.98。実測値: C, 35.4; H, 2.7; Br, 38.8。

方法B
5-ブロモ-2-フロ酸(20g、0.105モル)のメチルアルコール(150mL)溶液に、塩化チオニル(5mL)を加え、反応液を不活性雰囲気中で攪拌した。20時間後、混合物を減圧下で蒸発させ、メチルアルコール(2×50mL)と共に蒸発させ、酢酸エチル(200mL)に溶かした。これを重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(50mL)で洗浄し、次いでこれを酢酸エチル(2×20mL)中に再抽出した。有機相を合わせて乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させて、標題化合物をオフホワイトの非晶質固体として得、これをそれ以上精製せずに使用した(25.8g)。
¹H NMR δ7.11 (1H, d, J = 3.5Hz)、6.44 (1H, d, J = 3.5Hz)および3.89 (3H, s)。LC-MS (条件A1); R_t = 3.43分。

中間体5:5-(ブト-2-イニル)-2フロ酸メチル
方法A
中間体4(70.0g、341ミリモル)のテトラヒドロフラン(1.0L)溶液に、-40℃(±5℃、フラスコ内の測定温度)で臭化イソプロピルマグネシウムの0.68Mテトラヒドロフラン溶液(552mL、375ミリモルのi-PrMgBr)を110分以内で滴下した。得られる混合物を-40℃(±5℃)でさらに3時間攪拌した後、シアン化銅(I)(7.70g、86.0ミリモル)を一度に加え、続いて1-ブロモ-2-ブチン(64.8g、487ミリモル)を5分以内に加えた(温度が-20℃に上昇)。混合物を-35℃で2時間攪拌し、-20℃でさらに16時間静かに保ち、次いで、この冷(-20℃)混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液(400mL)と酢酸エチル(200mL)とからなる、激しく攪拌した冷(0℃)乳濁液に加えた。得られる不均一な混合物を0℃で30分間攪拌した後、同じ温度で濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(2×100mL)で抽出し、二相の濾液と洗液を合わせた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル(3×100mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、300〜150ミリバール、40℃)、残渣をバルブ間蒸留によって精製した(Kugelrohr装置、第一画分(<100℃、1.03g)、廃棄;第二画分(100〜130℃、51.7g)、粗生成物)。第二画分(黄味がかった油)を沸騰n-ヘキサンから結晶化し(265mL、4℃で4日間かけての結晶化)、デカントして結晶性の固体を分離し、沸騰n-ヘキサンから再結晶化した(190mL、4℃で2日間かけての結晶化)。デカントして生成物を再度単離し、真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、4時間)、無色の結晶性固体34.2gを得た。結晶化ステップの母液を合わせ、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、300ミリバール/40℃)、上述のものと同じ方法を使用する油性残渣の結晶化によってさらに3.4gの生成物を得た。標題化合物が、無色の結晶性固体(37.6g、211ミリモル)として総収率62%で得られた。
融点44℃。元素分析C₁₀H₁₀O₃の計算値: C, 67.41; H, 5.66。実測値: C, 67.3; H, 5.7。

方法B
中間体4(1.95g、9.56ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(THF、50ml)溶液を窒素中で攪拌し、-35℃に冷却した。これに臭化イソプロピルマグネシウム(15.27ml、0.66M)の溶液を10分間かけて滴下した。次いで、反応液を-35℃で1時間攪拌した後、シアン化銅(I)(215mg、2.42ミリモル)および1-ブロモ-2-ブチン(1.17ml、13.38ミリモル)を連続的に加え、1.5時間攪拌を続けた。次いで、温度を-30℃未満に保ちながら、得られる混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液(25ml)で処理した後、この混合物がゆっくりと室温に温まるようにした。生じる沈殿を真空濾過によって除去し、固体を酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。水相を分離し、酢酸エチル(3×20mL)中に抽出した後、有機相を合わせて乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させた。黄褐色のゴムをクロマトグラフィーにかけて精製して(シリカ、酢酸エチル-石油エーテル、1:9)、標題化合物を淡黄色の油(944mg、収率55%)として得た。
¹H NMR δ7.13 (1H, d, J = 3.5Hz)、6.38 (1H, d, J = 3.5Hz)、3.89 (3H, s)、3.62 (2H, m)および1.82 (3H, m)。LC-MS (条件B); R_t = 3.65分; m/z [M+H⁺] 179。

中間体6:5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-2-フロ酸メチル
方法A
中間体3(10.9g、56.1ミリモル)および中間体5(10.0g、56.1ミリモル)をm-キシレン(100mL)に溶かした沸騰溶液に、シクロペンタジエニルコバルトジカルボニル(CpCo(CO)₂、1.53g、8.50ミリモル)のm-キシレン(90mL)溶液を14時間以内で滴下した後、20℃で中間体3(5.47g、28.1ミリモル)を一度に加え、次いで還流温度でCpCo(CO)₂(1.03g、5.72ミリモル)のm-キシレン(60mL)溶液を12時間以内で滴下した。(CpCo(CO)₂の溶液の添加前の加熱を避けるため、この触媒を含む滴下漏斗を、CpCo(CO)₂の溶液が還流反応混合物中に自由落下する際の途中のガラス管(長さ20cm)によって、その還流混合物から隔てた。)減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、20ミリバール/40℃)、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(カラム直径4.5cm、カラム長さ65cm、シリカゲル(15〜40μm、Merck 1.15111)、425g、溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン5:95(v/v))。該当画分を合わせ、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、350〜150ミリバール、40℃)、残渣を真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、1時間)、黄味がかった油11.1gを得、これをn-ヘキサン(95mL)に再溶解した。生成物を-20℃で7日間かけて結晶化し、次いでデカントして単離し、冷(-20℃)n-ヘキサン(70mL)で洗浄し、真空中で乾燥して(0.001ミリバール、20℃、2時間)、無色の結晶性固体6.83gを得た。母液を減圧下で濃縮して(ロータリーエバポレーター、300ミリバール/40℃)体積を25mLとし、上述のものと同じ方法を使用する結晶化によってさらに1.28gの生成物を得た。標題化合物が、無色の結晶性固体(8.11g、21.8ミリモル)として総収率39%で得られた。
融点75〜76℃。元素分析C₂₀H₂₈O₃Si₂の計算値: C, 64.47; H, 7.57。実測値: C, 64.2; H, 7.7。

方法B
中間体5(216mg、1.2ミリモル)および中間体3(236mg、1.2ミリモル)の無水m-キシレン(25mL)中混合物を窒素パージした後(15分間)、不活性雰囲気中で加熱還流した。この沸騰混合物に、シクロペンタジエニルコバルトジカルボニル(11mg、0.5モル%)の入った無水m-キシレン(25mL、ここでも使用前に溶媒を窒素パージした)をシリンジポンプで9時間かけて加えた。反応液を終夜加熱した後、触媒(0.5モル%)の第二のm-キシレン(25ml)溶液を4時間かけて滴下した。次いで、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して(シリカ、酢酸エチル-石油エーテル、1:19)、所望の材料(112mg、収率25%)を得た。
¹H NMR δ7.30 (2H, s)、7.12 (1H, d, J = 3.3Hz)、5.96 (1H, d, J = 3.3Hz)、4.40 (2H, s)、3.91 (3H, s)、2.29 (3H, s)、0.99 (4H, s)、0.26 (6H, s) および0.22 (6H, s)。LC-MS (条件B); R_t = 5.20分。

中間体7:5-1(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-2-フロ酸
方法A
水(48mL)、メタノール(143mL)、水酸化カリウム(6.90g、123ミリモル)、および中間体6(4.34g、11.6ミリモル)の混合物を20分間加熱還流した(緩やかな溶解)。次いで、混合物を0℃で1分間攪拌した後、ジクロロメタン(50mL)および1Mの塩酸を加えて、pHを1に合わせた。得られる二相混合物を0℃で5分間、次いで20℃でさらに15分間攪拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800ミリバール/40℃)、固体残渣を真空中で乾燥し(0.01ミリバール、20℃、1時間)、次いでジエチルエーテル(140mL)に溶解した。この溶液へのn-ペンタンの蒸気拡散によって20℃で14日間かけて生成物を結晶化し、次いでデカントして単離し、n-ペンタン(20mL)で洗浄し、真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、4時間)、無色の結晶性固体3.42gを得た。減圧下で母液の溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800ミリバール/40℃)、残渣をジエチルエーテル(30mL)に再溶解し、上述のものと同じ方法を使用する結晶化によってさらに420mgの生成物を得た。標題化合物が、無色の結晶性固体(3.84g、10.7ミリモル)として収率92%で得られた。
融点171℃。元素分析C₁₉H₂₆O₃Si₂の計算値: C, 63.64; H, 7.31。実測値: C, 63.8; H, 7.3。

方法B
中間体6(200mg、0.56ミリモル)のエチルアルコール(20mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1M、0.614mL)を加え、混合物を2時間加熱還流した後、真空中で濃縮した。水(25mL)を加えた後、得られる混合物を希塩酸で酸性化し(1M、pH2に)、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で蒸発させて、黄褐色の固体を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、1%の酢酸を含む酢酸エチル-石油エーテル、1:9)によって精製して、所望の材料(112mg、収率56%)を得た。
¹H NMR δ7.32 (2H, m)、7.10 (1H, d, J = 3.5Hz)、5.98 (1H, d, J = 3.5Hz); 3.89 (2H, s)、2.29 (3H, s); 1.01 (4H, s)、0.26 (6H, s) および0.22 (6H, s)。LC-MS (条件A1) R_t = 4.80分、m/z 359 [M+H]⁺。

実施例:5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミド
方法A
中間体2(2.20g、10.0ミリモル)をトルエン(20mL)に懸濁させて攪拌した懸濁液に、-30℃でトリメチルアルミニウムの2.0Mトルエン溶液(5.00mL、10.0ミリモルのAlMe₃)を8分以内で滴下した(中間体2が溶解した後、沈殿が生成)。攪拌した混合物が25分以内に-20℃に、次いでさらに1時間以内に20℃に温まるようにし(沈殿の溶解)、次いで、得られる溶液を、0℃で、中間体6(1.86g、4.99ミリモル)をジクロロメタン(20mL)に溶かして攪拌した溶液に10分以内で滴下した。得られる混合物を0℃でさらに1時間、次いで20℃で3日間攪拌した後(定量的な変換(HPLC制御)、色が無色から黒色へ変化)、酢酸アンモニウムの半飽和水溶液(100mL)を加えた(沈殿の生成)。沈殿を濾過によって除去し、酢酸エチル(5×20mL)で洗浄し、濾液と洗液を合わせ、有機層を分離し、水(100mL)で洗浄した。後処理のために使用したのと同じ順序で、得られる水相を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。すべての有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800〜80ミリバール、40℃)、残渣(暗褐色の粘稠な油4.0g)をカラムクロマトグラフィーによって精製した(カラム直径3.0cm、カラム長さ80cm、シリカゲル(32〜63μm、ICN 02826)、230g、溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン55:45(v/v))。該当画分(TLC、酢酸エチル/n-ヘキサン55:45(v/v)、R_f=0.42)を合わせ、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、350〜150ミリバール、40℃)、残渣を真空中で乾燥して(0.001ミリバール、20℃、1時間)、褐色の油2.77gを得た。生成物をジエチルエーテルから結晶化し、次いで再結晶化した(各結晶化につき54mL(完全に溶解させるために超音波処理が必要であった);4℃で1日、次いで-20℃で3日間かけての結晶化)。デカントして結晶性の固体を単離し、n-ペンタン(5mL)で洗浄し、真空中で乾燥して(0.001ミリバール、20℃、4時間)、標題化合物1.58gを得た。合わせた母液の溶媒を除去して、褐色の油性生成物1.06gを得、これをジエチルエーテル(19mL)から2回結晶化して、さらに580mgの所望の材料を得た。5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミドが、無色の結晶性固体(2.16g、4.12ミリモル)として総収率83%で得られた。
融点139℃。元素分析C₂₈H₃₇NO₅Si₂の計算値: C, 64.21; H, 7.12; N, 2.67。実測値: C, 64.2; H, 7.1; N, 2.7。

方法B
溶液a.中間体7(1.00g、2.79ミリモル)および塩化チオニル(6.85g、57.6ミリモル)のジクロロメタン(9mL)溶液を5時間加熱還流した。真空中ですべての揮発性成分を除去し(0.001ミリバール、20℃、1時間)、油性残渣をジクロロメタン(4mL)に再溶解した。

溶液b.中間体1(572mg、3.12ミリモル、使用直前にバルブ間蒸留によって新たに蒸留したもの)、ピリジン(245mg、3.10ミリモル)、および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、7.0mg、57μモル)をジクロロメタン(5mL)に溶解した。

攪拌した溶液bに0℃で溶液aを10分以内で滴下した(沈殿が生成し、後ほど溶解した。色が無色から橙色に変化)。混合物を0℃でさらに10分間、次いで20℃で16時間攪拌した後、ジクロロメタン(20mL)を加えた。得られる溶液を、5体積%の酢酸水溶液(20mL)、炭酸水素ナトリウムの半飽和水溶液(20mL)、および水(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、後処理のために使用したのと同じ順序で、水性洗液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800ミリバール/40℃)、残渣を真空中で乾燥し(10ミリバール、20℃、30分間)、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製した(カラム直径3.5cm、カラム長さ66cm、シリカゲル(15〜40 Merck 1.15111)、235g、溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン55:45(v/v))。該当画分(TLC、酢酸エチル/n-ヘキサン55:45(v/v)、R_f=0.42)を合わせ、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、350〜150ミリバール、40℃)、残渣を真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、1時間)、548mgの油を得、これをジエチルエーテル(5mL)に溶解した。得られる溶液から4℃で7日以内に生成物が晶出し、デカントして結晶性の固体を単離し、n-ペンタン(2mL)で洗浄し、真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、4時間)、5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミドを無色の結晶性固体(318mg、607μモル)として収率22%で得た。
融点139〜140℃。元素分析C₂₈H₃₇NO₅Si₂の計算値: C, 64.21; H, 7.12; N, 2.67。実測値: C, 64.6; H, 7.1; N, 2.7。

方法C
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC、370mg、1.79ミリモル)およびピリジン(265mg、3.35ミリモル)をジクロロメタン(10mL)に溶かして攪拌した溶液に、20℃で中間体7(584mg、1.63ミリモル)のジクロロメタン(10mL)溶液を10分以内で加えた。混合物を20℃でさらに24時間攪拌した後、DMAP(4.0mg、33μモル)を一度に加えた。続いて、攪拌したこの混合物に、20℃で、中間体1(358mg、1.95ミリモル;使用直前にバルブ間蒸留によって新たに蒸留したもの)のジクロロメタン(5mL)溶液を10分以内で加え、攪拌を20℃でさらに3日間続けた(沈殿の生成)。次いで、混合物を水(2×25mL)で洗浄し、有機層を分離し、後処理のために使用したのと同じ順序で、水性洗液をジクロロメタン(2×20mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し(どちらの相にも溶解しなかった残りの固体を硫酸ナトリウムと共に濾別した)、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、800ミリバール/40℃)、残渣を真空中で乾燥し(10ミリバール、20℃、30分間)、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製した(カラム直径3.5cm、カラム長さ70cm、シリカゲル(15〜40μm、Merck 1.15111)、250g、溶離液:酢酸エチル/n-ヘキサン55:45(v/v))。該当画分(TLC、酢酸エチル/n-ヘキサン55:45(v/v)、R_f=0.42)を合わせ、減圧下で溶媒を除去し(ロータリーエバポレーター、350〜150ミリバール、40℃)、残渣を真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、1時間)、454mgの油を得、これをジエチルエーテル(8mL)に溶解した。次いで、得られる溶液を4℃で2日間、-20℃でさらに4日間静かに保った(沈殿の生成)。デカントして結晶性固体を単離し、n-ペンタン(3mL)で洗浄し、真空中で乾燥して(0.01ミリバール、20℃、4時間)、5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミドを無色の結晶性固体(318mg、607μモル)として収率37%で得た。
融点139℃。元素分析C₂₈H₃₇NO₅Si₂の計算値: C, 64.21; H, 7.12; N, 2.67。実測値: C; 64.2; H, 7.1; N, 2.7。

方法D
中間体7(215mg、0.624ミリモル)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶かして攪拌した不活性雰囲気中の溶液に、塩化チオニル(0.75mL、10.2ミリモル)および無水N,N-ジメチルホルムアミド(3滴)を加えた。攪拌していない状態の溶液を3日間暗所に放置した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、トルエン(2×10mL)と共に蒸発させた。この酸塩化物の無水ジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.416ml、1.03ミリモル)および中間体1(216mg、1.19ミリモル)を加えた。48時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン(20mL)で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液(25mL)で洗浄した。次いでその飽和水溶液をジクロロメタン(2×10mL)で再抽出した。有機抽出物を合わせ、次いで乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧下で蒸発させて、薄い黄褐色の固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(アルミナ、10%のメチルアルコール-ジクロロメタン)によって精製して、所望の生成物(76mg、収率23%)を融点134〜136℃の薄いピンク色の泡状物質として得た(シクロヘキサンから)。
¹H NMR δ7.31 (1H, s)、7.27 (1H, s)、7.08 (1H, d, J = 3.3Hz)、6.19 (2.H, s)、6.03 (1H, d, J = 3.3Hz)、4.02 (2H, s)、3.83 (3H, s)、3.82 (6H, s)、2.33 (3H, s)、1.0 (4H, s)、0.23 (6H, s)および0.19 (6H, s)。LC-MS (条件A1) R_t = 4.97分, m/z 524 [M+H]⁺、(条件A2) R_t = 5.00分、m/z 524 [M+H]⁺。

Claims

次式(I)の化合物

[式中、
XおよびYの一方はケイ素であり、他方は炭素またはケイ素であり、
Zは、酸素、硫黄、または-N(R)-であり、ここで、Rは、水素またはアルキルであり、
R¹は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、またはシクロアルキルであり、
R²は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-アルキル-シクロアルキル、-アルキル-ヘテロシクロアルキル、アルキル-アリール、または-アルキル-ヘテロアリールである。]
または薬剤として許容されるその塩。
XおよびYがそれぞれケイ素である、請求項1に記載の化合物。
Zが酸素である、請求項1または2に記載の化合物。
R¹が水素またはアルキルである、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
R¹がメチルである、請求項4に記載の化合物。
R²がアリール、-CH₂-シクロアルキル、-CH₂-アリール、-CH₂-ヘテロシクロアルキル、または-CH₂-ヘテロアリールである、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
R²が、任意選択で置換されているフェニルである、請求項6に記載の化合物。
R²が、1個、2個、または3個のアルコキシ基で置換されているフェニルである、請求項7に記載の化合物。
5-[(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,8-ジシラ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフチル)メチル]-N-(2,4,6-トリメトキシフェニル)フラン-2-カルボキサミドである、請求項1に記載の化合物。
治療用途向けの、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物。
請求項1から9のいずれかに記載の化合物と、薬剤として許容される希釈剤もしくは担体とを含む薬剤組成物。
GnRHと関係のある疾患または状態の治療または予防を目的とする医薬を製造するための、請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用。
癌の進行を治療または予防するための、請求項12に記載の使用。
白血病治療のための、請求項13に記載の使用。
受精障害の治療または予防のための、請求項12に記載の使用。
HIV感染またはAIDSの治療または予防のための、請求項12に記載の使用。
アルツハイマー病の治療または予防のための、請求項12に記載の使用。
線維症の治療または予防のための、請求項12に記載の使用。
子宮内膜症の治療または予防のための、請求項12に記載の使用。
子宮筋腫の治療または予防のための、請求項12に記載の使用。
子宮平滑筋種の治療または予防のための、請求項12に記載の使用。