ES2314747T3 - Nuevos derivados de 2h-cromeno como modulares selectivos de receptores de estrogeno. - Google Patents

Nuevos derivados de 2h-cromeno como modulares selectivos de receptores de estrogeno. Download PDF

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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1-C4; alternativamente, R 1 y R 2 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterocicloalquilo, estando el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4; alcoxi de C1-C4;, carboxi, amino, alquilamino de C1-C4; di(alquil C1-C4) amino, nitro o ciano; A 1 es alquilo de C1-C4; R 3 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de C1-C4; -O-Si(CH3)3 y -OSi(t-butil)(CH3)2; R 4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C4;, alquil C1-C4-OH; alquil C1-C4-O-Si(CH3)3, -O-Si(t-butil) CH3)2, cicloalquilo C5-C7; y cicloalquenilo de C5-C7; R 5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-C4; alquil C1-C4-OH, alquil C1-C4-O-Si(CH3)3, -O-Si(t-butil)(CH3)2 y -CH2-O-CH2-CH2-Si(CH3)3; alternativamente, R 4 y R 5 se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionado entre: (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevos derivados de 2H-cromeno como modulares selectivos de receptores de estrógeno.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de 2H-cromeno, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento o la preparación de trastornos y enfermedades mediados por un receptor de estrógeno, como por ejemplo sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedades cerebrales degenerativas, enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares, cánceres sensibles a hormona e hiperplasia (en tejidos, incluyendo el pecho, el endometrio y el útero en la mujer, y la próstata en el hombre), endiometriosis, fibroides uterinos, osteoartritis; y como agentes anticonceptivos, tanto en solitario como en combinación con un progestógeno o un antagonista de progestogeno. Los compuestos de la invención son moduladores de receptor de estrógeno selectivos.
Antecedentes de la invención
Los estrógenos constituyen un grupo de hormonas femeninas esenciales para el proceso reproductor y para el desarrollo del útero, el pecho y otros cambios físicos asociados con la pubertad. Los estrógenos tienen efecto en varios tejidos de todo el cuerpo femenino, no solamente los que participan en el proceso de reproducción, como el útero, el pecho y los genitales externos, sino también en tejidos del sistema nervioso central, los huesos, el hígado, la piel y el tracto urinario. Los ovarios producen la mayor parte de los estrógenos del organismo femenino.
La menopausia se define como un cese permanente de las menstruaciones como consecuencia de la pérdida de la función folicular ovárica y la práctica terminación de la producción de estrógenos. La transición de la menopausia en edad madura se caracteriza por una disminución de los estrógenos que provoca síntomas tanto a largo plazo como a corto plazo relacionados con los sistemas vasomotor, urogenital, cardiovascular, esqueletal y sistema nervioso central, tales como sofocos, atrofia urogenital, aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, deterioro cognitivo y psicológico, incluyendo mayor riesgo de trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer (AD).
El 75 por ciento de las mujeres experimenta la aparición de ciertos síntomas vasomotores asociados con el inicio de la menopausia, como por ejemplo sudores corporales y sofocos. Estas molestias pueden empezar varios años antes de la menopausia y, en algunas mujeres, pueden prolongarse durante más de 10 años de una forma relativamente constante o como ataques instantáneos sin ninguna causa definible que los provoque.
Los síntomas urogenitales asociados con el inicio de la menopausia relacionados con la vagina incluyen la sensación de sequedad, quemadura, picor, dolor durante el coito, sangrado superficial y flujo, además de atrofia, estenosis. Los síntomas relacionados con el tracto urinario incluyen la sensación de quemadura al orinar, una urgencia frecuente, infecciones en el tracto urinario recurrentes e incontinencia urinaria. Se ha registrado que estos síntomas se producen en hasta un 50% de todas las mujeres en la edad cercana a la menopausia y son más frecuentes algunos años después de la menopausia. Si se dejan sin tratar, estos problemas pueden convertirse en permanentes.
Los accidentes cerebro-vasculares y los infartos de miocardio son las causas principales de morbilidad y mortalidad entre las mujeres mayores. La morbilidad femenina a causa de estas enfermedades aumenta rápidamente tras la menopausia. Las mujeres que experimentan una menopausia prematura presentan un mayor riesgo coronario que las mujeres de edad similar que menstrúan. La presencia de estrógenos en el suero posee un efecto positivo en los lípidos del suero. La hormona promueve la vasodilatación de los vasos sanguíneos y potencia la formación de nuevos vasos sanguíneos. Según esto la disminución de los niveles de estrógenos en suero en las mujeres post-menopáusicas tiene como resultado un efecto cardiovascular adversos. Adicionalmente, se teoriza que las diferencias en la capacidad de la sangre para coagular pueden explicar la diferencia observada en la aparición de enfermedades cardíacas antes y después de la menopausia.
El esqueleto se encuentra bajo un proceso continuo de degeneración y regeneración ósea en una interacción cuidadosamente regulada entre las células óseas. Dichas células se ven afectadas directamente por los estrógenos. La deficiencia en estrógenos tiene como resultado una pérdida de la estructura ósea y una disminución de la fuerza de los huesos. La rápida pérdida de la masa ósea durante el año que sigue inmediatamente a la menopausia conduce a osteoporosis post-menopáusica y aumenta el riesgo de fracturas.
La deficiencia en estrógenos constituye también una de las causas de los cambios degenerativos del sistema nervioso central y puede conducir a la enfermedad de Alzheimer y al declinar cognitivo. Los últimos datos sugieren una asociación entre los estrógenos, la menopausia y la cognición. Más en particular, existen informes en los que se señala que la terapia de reemplazamiento de estrógenos y el uso de estrógenos en la mujer puede prevenir el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer, y mejorar la función cognitiva.
La terapia de reemplazamiento de hormonas (HRT), más específicamente la terapia de reemplazamiento de estrógenos (ERT), se prescribe normalmente para abordar los problemas médicos asociados con la menopausia y también para ayudar a impedir la osteoporosis y complicaciones cardiovasculares primarias (como, por ejemplo, la enfermedad arterial coronaria) tanto de una manera preventiva como de una manera terapéutica. Como tal, la HRT se considera una terapia médica para prolongar el espacio de vida media de las mujeres postmenopáusicas y proporcionar una mejor calidad de vida.
La ERT alivia de manera efectiva los síntomas del climaterio y los síntomas urogenitales y, además, se ha demostrado que beneficia de manera significativa en la prevención y el tratamiento de enfermedades cardíacas en las mujeres postmenopáusicas. Se ha demostrado en los informes clínicos que la ERT disminuye los índices de infartos de miocardio y los índices de mortalidad en las poblaciones que han recibido ERT frente a las poblaciones similares que no han recibido ERT. La ERT iniciada poco después de la menopausia puede ayudar asimismo a mantener la masa ósea durante varios años. Se ha demostrado con investigaciones controladas que el tratamiento con ERT tiene un efecto positivo incluso en las mujeres mayores, de más de 75 años de edad.
No obstante, existen numerosos efectos no deseables asociados con la ERT que reducen la tolerancia por parte del paciente. Los riesgos asociados con la ERT son tromboembolia venosa, enfermedad de vesícula biliar, retorno de las menstruaciones, mastodinia y un posible mayor riesgo de desarrollar cáncer de útero y/o de pecho. Hasta un 30% de las mujeres a las que se les prescribió la ERT no cumplieron la prescripción, con un índice de interrupción comprendido entre 38% y 70%; las razones más importantes para la interrupción vienen dadas por motivos de seguridad y los efectos adversos (distensión abdominal y sangrado de rompimiento).
Se ha diseñado y desarrollado una nueva clase de agentes farmacológicos conocidos como Moduladores de Receptor de Estrógenos Selectivos o SERMs como alternativa a la HRT. Raloxifeno, un SERM de benzotiofeno no esteroide se distribuye en el comercio en los EE.UU. y en Europa para la prevención y tratamiento de la osteoporosis bajo la marca comercial Evistar®. Se ha demostrado que Raloxifeno reduce la pérdida ósea y previene la fractura sin estimular adversamente el tejido del endometrio y de la mama, si bien raloxifeno es en cierto modo menos eficaz que ERT para la protección contra la pérdida ósea. Raloxifeno es único y difiere significativamente de la ERT en el sentido de que no estimula el endometrio y tiene el potencial de prevenir el cáncer de pecho. Asimismo, se ha demostrado que raloxifeno presenta efectos beneficiosos de agonista de estrógeno sobre los factores de riesgo cardiovasculares, más específicamente a través de una disminución rápida y sostenida del total de los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad en pacientes tratados con raloxifeno. Por otra parte, se ha demostrado que raloxifeno reduce la concentración en plasma de homocisteína, un factor de riesgo independiente para la enfermedad de aterosclerosis y tromboembolia.
No obstante, existen informes que describen que raloxifeno exacerba los síntomas asociados con la menopausia, tales como sofocos y sequedad vaginal, y no mejora la función cognitiva en los pacientes maduros. Se ha descrito que los pacientes que toman raloxifeno presentan un mayor índice de sofocos en comparación con los usuarios a los que se les administra placebo o ERT y más calambres en las piernas que los usuarios a los que se les administra placebo, si bien las mujeres a las que se les administró ERT presentaron una mayor incidencia de sangrado vaginal y molestias en el pecho que las que tomaron placebo o raloxifeno.
Hasta el momento, no se ha demostrado que raloxifeno ni ninguno de los compuestos SERM de los que se dispone actualmente tenga la capacidad de proporcionar todos los beneficios de la ERT de la que se dispone hoy en día, como pueda ser el control del síndrome postmenopáusico o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, sin causar efectos adversos como el aumento del riesgo de cáncer de endometrio y de pecho y hemorragias. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de contar con compuestos que sean moduladores de estrógenos selectivos y que proporcionen todos los beneficios de la ERT al mismo tiempo que abordan las enfermedades o estados patológicos vasomotores, urogenitales y cognitivos asociados con la disminución de los estrógenos sistémicos en relación con la menopausia.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4};
alternativamente, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterocicloalquilo, estando el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{4}; alcoxi de C_{1}-C_{4};, carboxi, amino, alquilamino de C_{1}-C_{4}; di(alquil C_{1}-C_{4}) amino, nitro o ciano;
A^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}; -O-Si(CH_{3})_{3} y -O-Si(t-butil)(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4};, alquil C_{1}-C_{4}-OH; alquil C_{1}-C_{4}-O-Si(CH_{3})_{3}, -O-Si(t-butil)(CH_{3})_{2}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{7};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}; alquil C_{1}-C_{4}-OH, alquil C_{1}-C_{4}-O-Si(CH_{3})_{3},
-O-Si(t-butil)(CH_{3})_{2} y -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Si(CH_{3})_{3};
alternativamente, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionada entre:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como ejemplo ilustrativo de la invención se puede mencionar una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos que se han descrito anteriormente. Como ejemplo ilustrativo de la invención se puede mencionar una composición farmacéutica obtenida al mezclar cualquiera de los compuestos descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como ejemplo ilustrativo de la invención se puede mencionar un proceso para la obtención de una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos que se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplo de la invención se puede mencionar el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por uno o más receptores de estrógeno en un sujeto que lo necesita que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se han descrito.
Como ejemplo ilustrativo de la invención se puede mencionar el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un medicamento para anticoncepción que comprende la administración a un sujeto que lo necesita en terapia conjunta con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) con progestógeno o un antagonista de progestógeno.
Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos que se han descrito en la preparación de un medicamento para el tratamiento de (a) sofocos, (b) sequedad vaginal, (c) osteopenia, (d) osteoporosis, (e) hiperlipidemia, (f) pérdida de la función cognitiva, (g) un trastorno cerebral degenerativo, (h) enfermedad cardiovascular, (i) enfermedad cerebrovascular, (j) cáncer de pecho, (k) cáncer de endometrio, (l) cáncer de útero, (m) cáncer de próstata, (n) hiperplasia prostática benigna, (o) endometriosis, (p) fibroides uterinos, (q) osteoartritis y para (r) anticoncepción en un sujeto que lo necesita.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):
3
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A^{1} son como se han definido antes. Los compuestos de la presente invención son moduladores de un receptor de estrógeno, útiles para el tratamiento y prevención de trastornos asociados con el agotamiento de estrógenos, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, sofocos, sequedad vaginal osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedades cerebrales degenerativas, enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares; para el tratamiento de cánceres sensibles a hormona e hiperplasia (en tejidos, incluyendo el pecho, el endometrio y el útero en la mujer y próstata en el hombre), para el tratamiento y prevención de endometriosis, fibroides uterinos y osteoartritis; y como agentes anticonceptivos ya sea en solitario o en combinación con un progestógeno o un antagonista de progestógeno.
En un modo de realización de la presente invención, el receptor de estrógeno es el receptor de estrógeno \alpha. En otro modo de realización de la presente invención, el receptor de estrógeno es el receptor de estrógeno \beta.
En otro modo de realización de la presente invención, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{2}.En otro modo de realización de la presente invención, R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{2}; preferiblemente R^{1} es metilo.
En un modo de realización de la presente invención, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{2}. En otro modo de realización de la presente invención, R^{2} es alquilo de C_{1}-C_{2}. Preferiblemente R^{2} es metilo.
En otro modo de realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroarilo de 5 a 7 eslabones, o un grupo heterocicloalquilo saturado de 5 a 7 eslabones. En otro modo de realización de la presente invención, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo saturado de 5 a 7 eslabones. Preferiblemente R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo seleccionado entre piperidinilo o azepinilo.
En un modo de realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{2} y O-Si(t-butil(CH_{3})_{2}. En otro modo de realización de la presente invención, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y alcoxi de C_{1}-C_{2}. En otro modo de realización de la presente invención más, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y O-Si(t-butil(CH_{3})_{2}). Preferiblemente, R^{3} es hidroxi.
En un modo de realización de la presente invención, A^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4}. En otro modo de realización de la presente invención, A^{1} es alquilo de C_{1}-C_{3}. Preferiblemente, A^{1} es -CH_{2}-CH_{2}-.
En un modo de realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{4}-OH, cicloalquilo de C_{5}-C_{7} y cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}. En otro modo de realización de la presente invención, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{2}, alquil C_{1}-C_{2}-OH y cicloalquilo de C_{5}-C_{6}. Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{3}-CH_{2}CH_{2}-OH y ciclopentilo.
En un modo de realización de la presente invención, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}, alquilo de C_{1}-C_{4}-OH y -CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-Si(CH_{3})_{3}. En otro modo de realización de la presente invención, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{2}-OH y CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-Si(CH_{3})_{3}. Preferiblemente, R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -CH_{2}CH_{2}-OH y -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Si(CH_{3})_{3}.
En un modo de realización de la presente invención, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionada entre:
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En otro modo de realización de la presente invención, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionada entre:
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Preferiblemente, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionada entre:
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Otros modos de realización adicionales de la presente invención incluyen aquellos en los que los sustituyentes seleccionados para una o más de las variables aquí definidas (es decir, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y A^{1}) se seleccionan independientemente entre cualquiera de los sustituyentes individuales o cualquier subgrupo de sustituyentes seleccionados a partir de la lista completa que aquí se define. En otro modo de realización de la presente invención, consiste en los compuestos seleccionados entre los que se representan en la tabla 1, a continuación.
En la tabla 1, a continuación, se enumeran compuestos representativos de la presente invención. A no ser que se señale de otro modo, se prepararon los compuestos como mezclas de estereo-configuración (cuando fue aplicable). Cuando está presente un centro estereogénico, las designaciones S^{*} y R^{*} tienen como fin indicar que la estereo-configuración exacta del centro no ha sido determinada.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
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Tal como se utiliza aquí, la expresión "enfermedad cerebral degenerativa" incluye trastorno cognitivo, demencia, independientemente de la causa subyacente, enfermedad de Alzheimer y similares.
Tal como se utiliza aquí, la expresión "enfermedad cardiovascular" incluye niveles elevados de lípidos en sangre, artroesclerosis coronaria, enfermedad cardiaca coronaria y similares.
Tal como se utiliza aquí, la expresión "enfermedad cerebrovascular" incluye un flujo de la sangre cerebral regional anormal, daño cerebral isquémico y similares.
Tal como se utiliza aquí, la expresión "antagonista de progestógeno" incluye mifepristona (RU-486), J-867 (Jenapham/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-33628 (Organon), ORG-31806 (Organon), onapristone (ZK98299) y PRA248 (Wyeth). Asimismo, tal como se utilizan aquí, los términos "progestina" y "progesterona" se pueden emplear indistintamente.
Los moduladores de receptor de estrógeno son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos y enfermedades mediados por uno o más receptores de estrógeno, incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos sofocos, sequedad vaginal osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedad cerebral degenerativa, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cánceres sensibles a hormonas, hiperplasia (en los tejidos incluyendo el pecho, el endometrio y el útero en la mujer y la próstata en el hombre), endometriosis, fibroides uterinos y osteoartritis. Los moduladores de receptor de estrógeno son útiles asimismo como agentes anticonceptivos ya sea solos o en combinación con progestógeno o un antagonista de progestógeno.
Preferiblemente, los trastornos y/o enfermedades mediadas por al menos un receptor de estrógeno se seleccionan del grupo que consiste en osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de pecho y endometriosis.
Tal como se utiliza aquí, "halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y modificadas. Por ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. De manera similar, el término "alquilo de C_{1}-C_{4}" ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que contienen 4 átomos de carbono. Por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y t-butilo.
Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, "alcoxi" ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente, representará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que se han descrito. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares. De manera similar, el término "alcoxi de C_{1}-C_{4}", ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente representará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada antes descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi y similares.
Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma el término "cicloalquilo de C_{5}-C_{7}" representará cualquier estructura de anillo carbocíclico saturado de cinco a siete eslabones. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De manera similar, a no ser que se señale de otra forma, el término "cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}" representará a cualquier estructura de anillo carbocíclico parcialmente insaturado de cinco a siete eslabones, conteniendo la estructura de anillo al menos un enlace doble, preferiblemente un enlace doble. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, el término "parcialmente insaturado" cuando se refiere a una estructura de anillo significa cualquier estructura de anillo estable que contiene al menos un enlace insaturado. Entre los ejemplos adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, ciclohexenilo y similares.
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Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, "heteroarilo" representará una estructura de anillo aromático monocíclico de cinco a siete eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado es una estructura estable.
Entre los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilridinilo, pteridinilo y similares. Entre los grupos heteroarilo preferibles se incluyen pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma el término "heterocicloalquilo" se refiere a cualquier estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco a siete eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático, parcialmente insaturado o saturado de nueve a diez eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de manera que el resultado es una estructura estable.
Entre los ejemplos de grupos heterocicloalquilo adecuados se incluyen, pero sin limitarse sólo a ellos, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y similares. Entre los grupos heterocicloalquilos se incluyen piperidinilo, morfolinilo y similares.
Tal como se utiliza aquí, la anotación "*" representa la presencia de un centro esterogénico.
Cuando un grupo en particular está "sustituido" (v.g., arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, siendo sobre todo preferible de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.
Cuando se hace referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando son posibles más de uno de dichos sustituyentes, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que se dan aquí no están calificadas con el término "aproximadamente". Debe entenderse que, ya se utilice explícitamente o no el término "aproximadamente", todas las cantidades que se dan en el presente documento se refieren al valor dado real, y también se pretende referirse a la aproximación de dicho valor dado, que las personas especializadas en este campo podrían deducir razonablemente en función de él, incluyendo las aproximaciones obtenidas gracias a condiciones experimentales y/o de medidas de dicho valor dado.
Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, el término "grupo saliente" significa un átomo o grupo cargado o sin cargar que sale durante la reacción de sustitución o desplazamiento. Entre los ejemplos adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, Br, Cl, I, mesilato, tosilato y similares.
Según la nomenclatura normal utilizada a lo largo de la presente memoria descriptiva, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente "fenil-alquilamino-carbonil-alquilo" se refiere al grupo de fórmula:
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Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva, en particular en los esquemas y en los ejemplos, son las siguientes:
DCM
= Diclorometano
DEAD
= Azodicarboxilato de dietilo
Dibal-H o DIBAL.H
= Hidruro de diisobutilaluminio
DMF
= N,N-dimetilformamida
DTT
= Ditiotreitol
ERT
= Terapia de reemplazamiento de estrógeno
Catalidad de Grubb
= Dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)benzilidenrutenio (IV)
HEPES
= Ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etano sulfónico
HPLC
= Cromatografía de líquidos de alta presión
HRT
= Terapia de reemplazamiento de hormona
DA
= Diisopropilamida de litio
LHDMS o LiHMDS
= Hexametildiiilazinamida de litio
MOM
= Metoxi metilo
MOM-Br
= Bromuro de metoxi metilo
MOM-Cl
= Cloruro de metoxi metilo
Pd-C O Pd/C
= Catalizador de paladio sobre carbono
SEM
= 2-(trimetil silil)etoxi metilo
SEM-Cl
= cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi metilo
TBAF
= Fluoruro de tetra(n-butil)amonio
TBS
= Terc-butil-dimetil-sililo
TBSCl
= Cloruro de terc-butil-dimetil-sililo
TEA o Et_{3}N
= Trietilamina
TFA
= Ácido trifluoroacético
THF
= Tetrahidrofurano
TMS
= Trimetilsililo
TMSCl
= Cloruro de trimetilsililo
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El término "sujeto" tal como se utiliza aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo sobre todo preferible un ser humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejidos, animal o ser humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o el trastorno que se está tratando.
Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, sí como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Cuando los compuestos de la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir correspondientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de ellos quedan abarcados dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidos en la presente invención. Por otra parte, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, pretendiéndose también que dichos solvatos queden abarcados dentro del alcance de la invención.
Las personas especializadas en este campo reconocerán que cuando se pueda llevar a cabo una etapa de reacción de la presente invención en una serie de disolventes o sistemas de disolvente, dicha etapa de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de disolventes o sistemas de disolvente adecuados.
Cuando los procesos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, dichos isómeros pueden separarse a través de técnicas convencionales como por ejemplo cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales, ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Por ejemplo, se pueden resolver los compuestos en sus enantiómeros componentes a través de técnicas normales, como la formación de pares diastereómericos por formación de sal con un ácido ópticamente activo como ácido (-)-di-p-toluoíl-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Se pueden resolver también los compuestos por formación de ésteres o amidas diastereoméricos seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, se pueden resolver los compuestos utilizando una columna de HPLC quiral.
Durante cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger a los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas concernientes. Esto se puede conseguir a través de grupos de protección convencionales, como por ejemplo los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos de protección en una etapa posterior conveniente aplicando los métodos conocidos en la especialidad.
La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido. Según esto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" abarca el tratamiento de diversos trastornos descritos con el compuesto descrito específicamente o con un compuesto que no se ha descrito de manera específica, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras su administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen por ejemplo en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. No obstante, pueden ser útiles otras sales en la preparación de los compuestos según la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos se incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse por ejemplo por mezclado de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Asimismo, cuando los compuestos de la presente invención llevan una fracción ácida, entre las sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos se pueden incluir sales de metal alcalino, v.g., sales sódica o potásica; sales de metal alcalinotérreo, v.g., sales de calcio o de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, entre las sales farmacéuticamente aceptables representativas se incluyen las siguientes:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsinilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro, hidrocloruro, hidronaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioyoduro y valerato.
Entre los ácidos y bases representativas que se pueden utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen los siguientes:
ácidos, entre los que se incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galáctico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (\pm)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (\pm)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico; y
bases, entre las que se incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar con arreglo al proceso que se señala en el esquema 1.
Esquema 1
11
Según esto, se reduce un compuesto de fórmula (X) adecuadamente sustituido con arreglo a métodos conocidos, como por ejemplo, por reacción con Dibal-H en un disolvente orgánico como cloruro de metileno, THF, y similares, para producir el compuesto de fórmula (XI) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (XII) adecuadamente sustituido, en el que Q es Mg o Li, un compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, con arreglo a métodos conocidos, para producir el compuesto de fórmula (XIII) correspondiente.
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XIII) con BF_{3}-eterato, HCl, H_{2}SO_{4} y similares, en un disolvente orgánico como cloruro de metileno, tolueno y similares, a una temperatura comprendida dentro del intervalo de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente para producir el compuesto de formula (I) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (X) son compuestos conocidos o son compuestos que se pueden preparar con arreglo a los métodos conocidos. En los esquemas 2 a 7 a continuación, se exponen ejemplos de procesos para la preparación de compuestos de fórmula (X) representativos y los productos intermedios en su preparación. Las personas especializadas en la técnica sabrán reconocer que los compuestos de fórmula (X) y los productos intermedios en su preparación, que no se describen de manera específica en los esquemas a continuación, pueden prepararse de manera similar seleccionando y sustituyendo los materiales de partida adecuadamente sustituidos y/o protegiendo o desprotegiendo grupos sensibles a la reacción (v.g. grupos alcoxi).
Como ejemplo, los productos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse con arreglo a los procesos que se señalan en el esquema 2 a continuación.
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Esquema 2
12
Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XII) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, con una base como LDA, LiHMDS, y similares, y un compuesto de fórmula (XIII), siendo E-Q, SEM-Cl, MOM-Cl, alil-Br, alquenil-Br, bencil-Br o metil-I, y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, con arreglo a los métodos conocidos, para producir una mezcla de los compuestos de fórmulas (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) y (XXIV) correspondientes. Preferiblemente, los compuestos de fórmulas (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) y (XXIV) se separan con arreglo a los métodos conocidos, por ejemplo por cromatografía de columna.
Las personas especializadas en este campo sabrán reconocer que se puede afectar la relación de los compuestos de fórmula (XX), (XXI), (XXII), (XXIII) y (XXIV) dentro de la mezcla controlando la temperatura de la reacción y la cantidad o los equivalentes del compuesto de fórmula (XIII) utilizado.
Los compuestos de fórmula (X), en la que R^{3} es hidróxi, R^{6} es hidrógeno y R^{4} es -CH_{2}-CH_{2}-OH pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (XX) correspondiente con arreglo al proceso señalado en el esquema 3 a continuación.
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Esquema 3
13
Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XX) adecuadamente sustituido, en el que E es SEM o MOM, con BBr_{3}, en un disolvente orgánico como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a una temperatura reducida dentro del intervalo de aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula (Xa) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (X) en los que R^{3} es hidroxi, R^{4} es metilo y R^{5} es -CH_{2}-OH- o -CH_{2}-O-TMS se pueden preparar con arreglo al proceso señalado en el esquema 4.
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Esquema 4
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Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) adecuadamente sustituido, en el que E es SEM o MOM, con BBr_{3}, en un disolvente orgánico como cloruro de metileno, cloroformo, y similares, a una temperatura reducida dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente -78ºC y aproximadamente la temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula (Xb) correspondiente.
Los compuestos de fórmula (X), en la que R^{4} es cicloalquilo de C_{5}-C_{7} o cicloalquenilo de C_{5}-C_{7}, se pueden preparar con arreglo al proceso señalado en el esquema 5.
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Esquema 5
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Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) sustituido adecuadamente, en el que E es -CH_{2}-CH=CH_{2} con un catalizador de Grubb, en un disolvente orgánico como THF, dioxano, y similares, a una temperatura comprendida dentro del intervalo de aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC, para producir el compuesto de fórmula (Xc) correspondiente.
Opcionalmente, se hidrogena el compuesto de fórmula (Xc), con arreglo a los métodos conocidos, para producir el compuesto de fórmula (Xd) correspondiente.
Las personas especializadas en la técnica sabrán reconocer que es posible preparar los compuestos de fórmula (X), en los que R^{4} es cicloalquilo de C_{6}-C_{7} o cicloalquenilo de C_{6}-C_{7}, de manera similar, con arreglo a los procesos señalados en el esquema 5 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XXIII) en la que E es -(CH_{2})_{1-2}-CH=CH_{2}.
Los compuestos de fórmula (X), en la que R^{4} y R^{5} se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman una estructura de anillo de 7 eslabones.
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Esquema 6
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Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXV) adecuadamente sustituido, en el que E es -CH_{2}-CH=CH_{2}, un compuesto conocido o un compuesto preparado con arreglo a los métodos conocidos (por ejemplo, por reacción con un 2H-cromeno 7-R^{3} sustituido con E-Q, con arreglo al método que se ha descrito en el esquema 2) con un catalizador de Grubb, en un disolvente orgánico, como THF, dioxano y similares, a una temperatura dentro del intervalo comprendido entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 60ºC, para producir el compuesto de fórmula (Xe) correspondiente).
Opcionalmente, se hidrogena el compuesto de fórmula (Xe) con arreglo a los métodos conocidos, para producir el compuesto de fórmula (Xf) correspondiente.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (X) seleccionados con arreglo al proceso que se señala en el esquema 7.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 7
17
Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (XXII) adecuadamente sustituido con BBr_{3}, seguido del tratamiento con una base como NaOH, KOH, LiOH, y similares, en un disolvente orgánico como metanol, etanol, y similares, o una mezcla de un disolvente orgánico y agua como metanol/agua y similares, para producir una mezcla del compuesto de fórmula (Xg) y (XXVI) correspondiente.
Se separa la mezcla de los compuestos de fórmula (Xg) y el compuesto de fórmula (XXVI) con arreglo a métodos conocidos, como por ejemplo, cromatografía de columna.
Se hace reaccionar los compuestos de fórmula (XXVI) con una base como NaOH, KOH, LiOH, NaH, LiMDS, LDA, KHMDS, NaHMDS y similares, en un disolvente como metanol, etanol, THF, DMF agua y similares, para producir el compuesto de formula (Xh) correspondiente.
Las personas especializadas en la técnica sabrán reconocer que cuando en el compuesto de fórmula (X), R^{4} y/o R^{5} es alquilo de C_{1}-C_{4}-OH, dicho grupo hidroxi terminal puede convertirse al alquilo de C_{1}-C_{4}-OTMS haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (X) con TMSCl, con arreglo a métodos conocidos.
De manera similar, las personas especializadas en la técnica sabrán reconocer que los compuestos de fórmula (X), en los que R^{3} es -O-TMS o OTBS pueden prepararse a partir del compuesto de fórmula (X) correspondiente, en e que R^{3} es hidroxi haciéndolo reaccionar con un TMSCl o TBSCl, respectivamente, con arreglo a los métodos conocidos.
La presente invención comprende además composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención que se han descrito en el presente documento como ingrediente activo, se pueden preparar mezclando a fondo el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El vehículo puede adoptar una gran variedad de formas dependiendo de la ruta de administración deseada (v.g., oral, parenteral). Por lo tanto, para las preparaciones orales líquidas como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, como por ejemplo polvos, cápsulas y tabletas, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Asimismo, es posible recubrir las preparaciones orales sólidas con sustancias como azúcares o se pueden recubrir entéricamente para modular el principal sitio de absorción. Para la administración parenteral, el vehículo consistirá normalmente en agua esterilizada, pudiéndose añadir otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Se pueden preparar también suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con los aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezcla a fondo uno o más de los compuestos de la presente invención seleccionados como ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, con arreglo a las técnicas de composición farmaceútica convencionales, pudiendo adoptar dicho vehículo una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración, v.g., oral o parenteral, como por ejemplo intramuscular. Para preparar las composiciones en una forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Según esto, para las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas como, por ejemplo, polvos, cápsulas, gotas, gotas de gel y tabletas, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Dada la facilidad de administración que suponen, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmácéuticos sólidos. Si se desea, se pueden recubrir las tabletas con azúcar o se pueden recubrir entéricamente a través de técnicas normales. Para las dosis parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua esterilizada, si bien se pueden incluir otros ingredientes, como por ejemplo, auxiliares para favorecer la solubilidad o para conservar. Se pueden preparar también suspensiones inyectables, en cuyo caso, se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas en este caso contendrán, por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharada y similar, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva, tal como se ha descrito. Las composiciones farmacéuticas en este caso, contendrán, por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similar, de aproximadamente 50 a 100 mg y puede administrarse en una dosis a partir de aproximadamente 0,5 y 5,0 mg/kg/día, preferiblemente a partir de aproximadamente 1,0 a 3,0 mg/kg/día. No obstante, las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades de cada paciente, la gravedad del estado patológico que se esté tratando y el compuesto que se emplee. Se puede aplicar el uso de una administración diaria o de una dosificación post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones se encuentran en la forma de dosis unitaria, como por ejemplo tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, granulados, soluciones o suspensiones parenterales esterilizadas, pulverizadores líquidos o de aerosol dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflado. Alternativamente, se puede presentar la composición en una forma adecuada para su administración una vez semanal o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, como por ejemplo sal de decanoato, para proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehículo farmacéutico, v.g., ingredientes de tableteado convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Al referirse a dichas composiciones de formulación previa como homogéneas, se quiere decir que se dispersa el ingrediente activo uniformemente por toda la composición para que se pueda subdividir fácilmente la composición en formas de dosis igualmente efectivas como tabletas, píldoras y cápsulas. A continuación, se subdivide dicha composición de formulación previa sólida en formas de dosis unitarias del tipo que se ha descrito anteriormente que contiene de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o componerse de otra forma para proporcionar una forma de dosis que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora pueden comprender un componente de dosis interior y de dosis exterior, presentándose éste último en la forma de una envoltura sobre el primero. Ambos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirva para resistir a la disgregación en el estómago y permita que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se pueden utilizar diversos materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyéndose entre dichos materiales una serie de ácido poliméricos, como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Entre las formas líquidas en las que pueden estar incorporadas las nuevas composiciones de la presente invención para su administración oral o por inyección se incluyen soluciones acuosas, siropes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas se incluyen gomas naturales y sintéticas como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboxi metil celulosa sódica, metil celulosa, polivinil pirrolidona o gelatina.
El método de tratamiento de trastornos mediados por uno o más receptores de estrógenos que se describen en la presente invención se puede llevar a cabo empleando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos que se han definido en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 1000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 1 y 500 mg, más preferiblemente entre 10 y 100 mg del compuesto y se pueden constituir en cualquiera de las formas adecuadas para el modo de administración seleccionado. Entre los vehículos se incluyen los excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, entre los que se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Entre las composiciones adecuadas para administración oral se incluyen formas sólidas como píldoras, tabletas, gotas, cápsulas (incluyendo cada una de ellas, formulaciones de liberación inmediata, de liberación cronometrada y de liberación sostenida), granulados y polvos, y formas líquidas, como soluciones, siropes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones esterilizadas, emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar como una sola dosis diaria, o se puede administrar la dosis diaria total dividida en varias dosis de dos, tres o cuatro veces al día. Asimismo, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una forma intranasal, por vía tópica, utilizando vehículos intranasales adecuados, o a través de parches en la piel por vía transdérmica, muy conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Para su administración en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosis será, naturalmente, continúa, y no intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o una cápsula, se puede combinar el componente de fármaco activo con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral, como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, cuando sea deseable o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas sintéticas y naturales como acacia, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Entre los disgregantes se incluyen sin limitación almidón, metil celulosa, agar, betonita, goma de xantana y similares.
Las formas líquidas incluyen agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados como por ejemplo gomas sintéticas y naturales, como por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para administración parenteral, son deseables las suspensiones y soluciones esterilizadas. Las preparaciones isotónicas contendrán por lo general los conservantes adecuados que se emplean para administración intravenosa, si se desea.
El compuesto de la presente invención se puede administrar asimismo en forma de sistemas de suministro de liposoma, como por ejemplo vesículas unilaminares pequeñas, vesículas uni-laminares grandes, y vesículas multilaminarles. Los líposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como colesterol, estearil amina o fosfatidil colinas.
Los compuestos de la presente invención pueden suministrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales, como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la persente invención pueden acoplarse también a polímeros solubles como vehículos de fármaco diana. Entre dichos polímeros se pueden incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil metil acrilamido fenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol, o polietil eneoxido-polilisina sustituido con un radical palmitol. Asimismo, se pueden acoplar los compuestos de la presente invención a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación controlada del fármaco, como por ejemplo, ácido poliáctido, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butiérico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de hidrogeles de bloque anfifáticos o reticulados.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones que se han mencionado y de acuerdo con los regímenes de dosis establecidos en la especialidad siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por uno o más receptores de estrógeno.
La dosis diaria de los productos puede variar dentro de un amplio intervalo comprendido entre 0,01 y 1.000 mg por ser humano adulto al día. Para la administración oral, se proporcionan preferiblemente las composiciones en forma de tabletas que contienen 0,0, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis para el paciente en tratamiento. Habitualmente, se suministra una cantidad efectiva del fármaco a un nivel de dosis comprendido entre aproximadamente 0,01 mg/kg y aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo está comprendido entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal al día, siendo sobre todo preferible, entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 3,0 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen consistente en 1 a 4 veces al día.
Las dosis óptimas que se administren podrán ser determinadas fácilmente por las personas especializadas en la técnica, y variarán según el compuesto utilizado en particular, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance del estado patológico. Por otra parte, la necesidad de ajustar la dosis puede venir dada por factores asociados con el paciente que se esté tratando en concreto, incluyendo la edad y peso del paciente, la dieta y el momento de administración.
Los ejemplos que se exponen a continuación, tienen como fin ayudar a comprender mejor la invención.
En los ejemplos que siguen, se indica que alguno de los productos de síntesis enumerados ha sido aislado como residuo. Las personas especializadas en este campo deberán entender que el término "residuo" no se limita al estado físico en el que se aisló el producto sino que puede incluir también un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un sirope y similares.
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Ejemplo 1 4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol (compuesto ID -#4) 
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18 
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Etapa A
Preparación de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-2H-cromen-2-ol
Se añadió a la solución de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-cromen-2-ona (1,53 g, 5 mmoles) en tolueno (50 mL) a -78ºC, lentamente, DIBAL-H 1,5 M en tolueno (3,34 mL, 5 mmoles). Se apagó la mezcla de reacción con metanol (1 mL) tras la agitación a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (500 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato potásico sódico (4 x 200 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un producto bruto como un aceite incoloro. Se utilizó el producto bruto en la siguiente etapa sin posterior purificación.
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Etapa B
Preparación de 4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol
Se añadió a una solución de 1-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]piperidina (15 mmoles) (5,0 g) en THF (30 mL) a -78ºC gota a gota n-butil litio (6,0 mL, 2,5 M en hexano). A continuación, se agitó la mezcla de reacción a -78ºC, durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción lentamente una solución del aceite incoloro preparado en la etapa A anterior en THF (20 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más tras la adición y después se apagó con cloruro de amonio acuoso. A continuación, se extrajo la mezcla de reacción con acetato de etilo y se combinó la capa orgánica y se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en tolueno (250 mL) y a continuación, se añadió HCl al 36,5% (1,7 mL). Se agitó la solución durante 30 minutos y se neutralizó con NaHCO_{3} al 5%. Se extrajo la mezcla con una mezcla de THF-acetato de etilo y se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir el producto bruto. Se disolvió el producto bruto en acetonitrilo (30 mL) y después se añadió HF al 70% en piridina (2 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} al 5%, después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol al 2% en diclorometano. Se volvió a purificar el producto con HPLC para producir el compuesto del título como un sólido rojo.
LCMS: 4,831 min. 366 (M + 1);
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 7,3 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J= = 8,4 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,4 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,3 (d, J = 2Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,1 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,8 (t, J = 6Hz, 2H), 2,55 (bs, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
Ejemplo 2 4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-7-ol (compuesto ID # 2)
19
Etapa A
Preparación de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-cromen-2-ona
Se añadió a una solución de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-cromen-2-ona (306 mg, 1 mmoles) en THF (10 mL), a -10ºC LiHMDS (1,5 mL, 1,0 M en THF). Se agitó la solución color amarillo claro resultante durante 30 minutos antes de la adición de SEMCl (0,21 mL, 1,2 mmoles). Al cabo de 2 horas, se apagó la reacción con cloruro amónico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró. La columna instantánea produjo un aceite incoloro de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-cromen-2-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 7,8 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,01 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,22 (m, 4H), 0,26 (s, 9H), 0,24 (s, 9H);
^{13}CRMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 161,9, 160,4, 154,4, 151,4, 126,0, 119,0, 115,0, 113,4, 103,7, 93,1, 68,2, 66,9, 63,9, 18,5, 18,5, 18,2, 15,1;
EM: 459 (m+23).
Etapa B
Preparación de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-ol
Se añadió a una solución de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-cromen-2-ona (605 mg, 1,39 mmoles) en tolueno (15 mL) a -15ºC, lentamente, DIBAL-H 1,5 M en tolueno (1,0 mL). Se apagó la reacción con solución acuosa de tartrato potásico y sódico a -78ºC. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de tartrato de sodio y potasio dos veces. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo una vez. Se secó la capa orgánica combinada sobre sulfato sódico, a continuación, se concentró y se purificó sobre columna de gel de sílice para producir un aceite incoloro de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-ol.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,45 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 4,27 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,08 (m, 2H), 3,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (m, 4H), 0,55 (s, 9H), 0,53 (s, 9H);
EM: 461 (M + 23).
Etapa C
Preparación de 2-[3-hidroxi-1-metil-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-propenil]-5-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-fenol
Se añadió a la solución de 1-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]piperidina (894 mg, 2,7 mmoles) en THF (5 mL a -78ºC, gota a gota, n-butil litio (1,1 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la solución a -78ºC durante 30 minutos, a continuación, se añadió lentamente una solución de 4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-ol (395 mg, 0,9 mmoles) en THF (4 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, a continuación se apagó con cloruro amónico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato sódico, a continuación se concentró para producir un producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
LCMS: 5,810 min, 644 (M+1).
Etapa D
Preparación de 1-(2-{4-[4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-il]-fenoxi}-etil)-piperidina
Se disolvió el producto bruto preparado en la etapa C anterior en tolueno (50 mL) y se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción 36,5% de HCl (0,3 mL). Se agitó la solución durante 30 minutos, se neutralizó con NaHCO_{3} al 5% y se extrajo con una mezcla de THF-acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó el residuo por columna instantánea con 2:98:0,3 MeOH: CH_{2}Cl_{2}:TEA para producir 1-(2-{4-[4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-il]fenoxi}-etil-piperidina como un aceite.
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Etapa E
Preparación de 4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-7-ol
Se añadió a una solución de 1-(2-{4-[4-metil-7-(2-trimetilsilanil-etoximetoxi)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-il]fenoxi}-etil)piperidina (453 mg, 0,72 mmoles) en THF (7 mL) TBAF 1,0 M en THF (1,8 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche y se añadió TBAF 1,0 M adicional (2 mL). A continuación, se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 4 horas. Se diluyó la mezcla resultante con acetato de etilo, se lavó con cloruro de amonio y a continuación, con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con metanol al 2% en diclorometano para producir 4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-7-ol como un aceite.
HPLC: 5,094 min.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,35 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2H, 1H), 6,20 (d, J = 2H, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,2 (d, J = 10Hz, 1H), 4,0 (t, J = 6H, 2H), 3,7 (d, J = 10Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (bs, 4H), 2,1 (s, 3H), 1,6 (m, 4H), 2,45 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 0 (s, 9H).
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Ejemplo 3 S*-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil etoximetil)-2H-cromen-7-ol y R^{*}-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]3-(2-trimetilsanil etoximetil)-2H-cromen-7-ol (compuesto ID # y compuesto ID #11) 
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20 
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Se cargó el compuesto racémico 4-metil-2-[4-2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-3-(2-trimetilsilanil etoximetil)-2H-cromen-7-ol (2,5 g) en una columna ChiralPak AD quiral de HPLC (5 cm I.D. x 50 cm L) y se eluyó con MeOH al 20% en IPA a la velocidad de flujo de 90 mL/min. Se eliminaron los dos picos al vacío para producir lo siguiente:
\newpage
Pico 1
S*-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-(2-trimetilslanil etoximetil)-2H-cromen-7-ol
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 6,35 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,2 (d, J = 10 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 6Hz, 2H), 3,7 (d, J = 10Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (bs, 4H), 2,1 (s, 3H), 1,6 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,9 (m, 2H), 0 (s, 9H).
(\alpha)_{D}=+12 (c = 0,5, MeOH).
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Pico 2
R^{*} 4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-3-(2-trimetilsilanil etoximetil)-2H-cromen-7-ol
(\alpha)_{D}=-12 (c = 0,5, MeOH).
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Ejemplo preparativo 4
7-(terc -butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-cromen-2-ona 
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21 
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Se disolvieron 7-hidroxi-4-metilcumarina (35,2 g, 0,20 moles) y cloruro de t-butildimetilsililo (30,0 g, 0,20 moles) en CH_{2}Cl_{2} (200 mL) a temperatura ambiente y después se trataron con TEA (28 mL, 0,20 moles). Al cabo de 1 hora, se vertió éter etílico (60 mL) a la solución y se transfirió la mezcla de reacción a un embudo de separación. Se lavó la mezcla con bicarbonato sódico al 5% (2 x 250 ml), agua (250 ml) y después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir el compuesto del título como un producto bruto, que fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación.
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Ejemplo preparativo 5
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxi-etil)-3-metoximetil-cromen-2ona y 7-(terc-butildimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxi-etil)-cromen-2-ona 
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22 
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Se añadió a una solución de 7-hidroxi-4-mtoxicumarin (11,6 g, 40 mmoles) en THF seco (200 mL) a -20ºC, gota a gota, solución de LiHMDS 1,0 M en THF (60 mL). Al cabo de 30 minutos, se añadió lentamente MOMBr (5,44 mL) a la solución y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. Se apagó la mezcla de reacción con cloruro amónico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinó la capa orgánica y se secó sobre sulfato sódico, a continuación, se concentró y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano para dar un aceite incoloro, que fue una mezcla de dos compuesto: 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxi-etil)-3-metoximetil-cromen-2-ona y 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxi-etil)-cromen-2-ona.
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Ejemplo preparativo 6
3-bromometil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-hidroxi-etil)-cromen-2-ona y 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-hidroxi-etil)-cromen-2-ona
23
Se disolvió una mezcla de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxi-etil)-3-metoximetil-cromen-2-ona y 7-(terc -butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxi-etil)-cromen-2-ona (7,48 g) en DCM (100 mL) y se enfrió a -78ºC. A continuación, se añadió lentamente tribromuro de boro (4,3 mL) a la mezcla de reacción. A continuación, se templó lentamente la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se lavó la mezcla de reacción con bicarbonato sódico al 5% y después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un producto bruto que fue purificado por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 50% en hexano para producir 3-bromometil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-hidroxietil)-cromen-2-ona y 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-metoxietil)-cromen-2-ona como un aceite.
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Ejemplo preparativo 7
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-cromen-2-ona
24
Se disolvieron 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-hidroxi-etil)-cromen-2-ona (1,20 g, 3,74 mmoles), cloruro de t-butildimetilsililo (565 mg, 3,74 mmoles) e imidazol (255 mg, 3,74 mmoles) en DMF (10 mL) y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con éter etílico, se lavó con bicarbonato sódico al 5% y después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por cromatografía de columna para dar un aceite incoloro de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[2-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-etil]-cromen-2-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2H, 1H), 6,2 (s, 1H), 3,95 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,0 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,25 (s, 6H), 0 (s, 6H);
LCMS: 12,863 min; m/z, 435 (M + 1), 8,91 (2M+23).
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Ejemplo 8 4-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol (compuesto ID # 6)
25 
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Etapa A
Preparación de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-2H-cromen-2-ol
Se añadió a una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-cromen-2-ona (1,45 g, 3,34 mmoles) en tolueno (30 mL) a -78ºC lentamente DIBAL 1,5 M en tolueno (2,7 mL, 4,05 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, a continuación, se apagó con cloruro amónico acuoso. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato potásico y sódico. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se concentró para producir el residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, se secó al vacío y se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
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Etapa B
Preparación de 4-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol
Se disolvió 1-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-piperidina (3,3 g, 10 mmoles) en THF (20 mL) y se enfrió a -78ºC. Se añadió a la solución gota a gota n-butil litio (4,0 mL, 2,5 m en hexano). Se agitó la solución a -78ºC durante 30 minutos antes de la adición del producto en bruto preparado en la etapa A anterior en THF (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más tras la adición, después se apagó con cloruro amónico acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en tolueno (100 mL) y después se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió TFA (1 mL) a la mezcla de reacción, gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC, durante 1 hora, a continuación se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} 5%, después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir el producto bruto. Se disolvió el producto bruto en acetonitrilo (30 mL). A continuación, se añadió a la mezcla de reacción piridina (2 mL), piridina y HF-piridina al 70ºC (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso y después con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 5:95:1 metanol: diclorometano:TEA para producir un sólido naranja de 4-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(2-pipieridin-1-il-etoxi)-fenil]2H-cromen-7-ol.
^{1}HRMN (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta (ppm): 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,3 (dd, ^{1} J = 8,4 Hz, ^{2} J = 2Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2Hz, 1H), 5,65 (d, J = 2Hz, 1H), 5,5 (d, J = 2Hz, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,1 (t, J = 6Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6Hz, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,95 (t, J = 6Hz, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,6 (m, 6H).
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Ejemplo preparativo 9
8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,4-dihidro-2H-pirano[3,4-c]-cromen-5-ona 
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26 
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Se añadió a una solución de 3-bromometil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-(2-hidroxi-etil)-cromen-2-ona (2,0 g, 4,84 mmoles) en THF a 0ºC, gota a gota LiHMDS 1M en THF (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora, después se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir el residuo. La purificación por cromatografía de columna instantánea del residuo produjo cristales amarillos de 8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,4-dihidro-2H-pirano[3,4-c]cromen-5-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,4 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,8 (m, 2H), 4,6 (t, J = 1Hz, 2H), 4,0 (t, J = 6H, 2H), 2,8 (m, 2H), 1,0 (s, 9H), 0,25 (s, 6H);
LCMS: 8,653 min, >97%; m/z, 333 (M * 1), 355 (M + 23), 687 (2M + 23).
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Ejemplo preparativo 10
8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-3H,4H-pirano[3,4-c]-cromen-5-ol 
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27 
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Se añadió lentamente a una solución de 8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,4-dihidro-2H-pirano[3,4-c]-cromen-5-ona (300 mg, 0,90 mmoles) en tolueno (10 mL) a -78ºC DIBAL-H 1,5 M en tolueno (0,6 mL, 0,90 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, a continuación se apagó con cloruro de amonio acuoso. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato potásico y sódico. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, a continuación, se secó al vacío para producir 8-(-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]-cromen-5-ol como un sólido.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm): 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,5 (m, 2H), 5,7 (d, J = 8,4 (Hz, 1H), 4,4 (td, ^{1}J = 12 Hz, ^{2}J = 1Hz, 1H), 4,2 (td, ^{1}J = 12 Hz, ^{2}J = 1Hz, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,1 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,6 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 0,95 (s, 9H), 0,20 (s, 6H);
LCMS: 7,741 min, > 97%; m/z 317 (M +H_{2}O + 1).
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Ejemplo 11 1-(2-{4-[8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-5-il]-fenoxi}-etil)piperidin (com-puesto ID#12) 
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Se disolvió 1-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-piperidina (0,894 g, 2,7 mmoles) en THF (5 ml) y después se enfrió a -78ºC. Se añadió a la solución gota a gota n-butil litio (1,1 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la solución a -78ºC durante 30 minutos antes de añadir 8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-5-ol en THF (5 ml). A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más tras la adición y después se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentró para dar un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en tolueno (100 mL) y después se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió TFA (0,28 mL) a la mezcla de reacción, gota a gota. A continuación, se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} al 5% y después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir 1-(2- {4-[8-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]-cromen-5-il]-fenoxi}-etil)-piperidina como una espuma.
LCMS: 6,777 min; m/z 522 (M+1).
Ejemplo 12 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)fenil]-1,5-dihidro-2H,4H-pirano-[3,4-c]cromen-8-ol (compuesto ID # 1)
29
Se disolvió 1-(2-{4-[8-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]-cromen-5-il]-fenoxi}-etil)-piperidina en acetoniltrilo bruto (5 mL). A continuación, se añadió a la solución piridina (1 mL) y HF-piridina al 70% (0,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} al 5% acuoso, después con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y después se concentraron para dar un producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 5:95:1 de metanol: diclorometano:TEA para dar 5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]-cromen-8-ol como un sólido.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,9 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,3 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,2 (d, J = 2Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,05 (t, J = 6Hz, 2H), 3,95 (t, J = 6Hz, 2H), 3,9 (ABq, J = 12Hz, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,6-2,3 (m, 6H), 1,6 (m, 4H), 1,4 (m, 2H).
LCMS: 4,623 min; m/z: 408 (M + 1), 430 (M + 23).
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Ejemplo preparativo 13
4-(1-alil-but-3-enil)-7-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona y 3-alil-4-but-3-enil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona
30
Se añadió a una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-cromen-2-ona (5,8 g, 20 mmoles) en THF (200 mL) a -20ºC lentamente LiHMDS 1,0 M en THF (44 mL). Se agitó la solución a -20ºC durante media hora. A continuación, se transfirió la mezcla de reacción a través de una aguja de doble punta a una solución de bromuro de alilo (3,8 mL, 44 mmoles) en THF (60 mL) a -20ºC. A continuación, se templó la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. A continuación, se apagó la mezcla de reacción con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 10% en hexano para producir dos compuestos: 4-(1-alil-but-3-enil)-7-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona como un aceite amarillo y 3-alil-4-but-3-enil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona como aceites.
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4-(1-alil-but-3-enil)-7-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,9 (m, 2H), 5,1 (m, 4H), 3,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,0 (s, 9H), 0,25 (s, 6H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 158,6, 154,5, 151,0, 137,1, 135,1, 125,7, 121,3, 117,5, 116,2, 116,1, 114,1, 108,1, 33,4, 31,8, 28,4, 26,0, 18,6, -4,0;
LCMS: 5,753 min; m/z, 371 (M+1), 393 (M + 23), 763 (2M +23).
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3-alil-4-but-3-enil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,5 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,7 (m, 2H), 5,05 (m, 4H), 3,2 (m, 1H), 2,45 (t, J = 8,4 Hz, 4H), 1,0 (s, 9H), 0,25 (s, 6H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 161,9, 159,5, 158,6, 155,8, 135,1, 125,3, 118,1, 117,5, 110,6, 108,5, 39,1, 38,1, 31,9, 25,9, 23,0, 18,6, 14,5, 0,35, -4,0;
LCMS: 5,582 min; m/z 371 (M +1), 393 (M + 23), 763 (2M + 23).
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Ejemplo preparativo 14
3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-10,11-dihidro-7H-ciclohepta [c]cromen-6-ona
31
Se disolvieron 3-alil-but-3-enil-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona (690 mg, 1,86 mmoles) y 20 mg de benciliden-bis(triciclohexilfosfina)diclororutenio (20 mg) en DCM (100 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mayor parte del disolvente y se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 2% en hexano para producir un aceite incoloro de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-10,11-dihidro-7H-ciclohepta[c]cromen-6-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,55 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 5,8-5,55 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,15 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,0 (s, 9H), 0,25 (s, 6H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 162,0, 158,8, 154,6, 152,3, 129,8, 125,8, 125,0, 124,9, 117,5, 114,1, 108,2, 26,1, 26,0, 24,8, 18,6, -4,0;
LCMS: 5,645 min; m/z, 343 (M + 1), 365 (M + 23), 707 (2M + 23).
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Ejemplo preparativo 15
3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-8,9,10,11-tetrahidro-7H-ciclopenta[c]cromen-6-ona
32
Se añadieron 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-10,11-dihidro-7H-ciclohepta[c]cromen-6-ona (600 mg) y Pd-C al 10% (20 mg) a metanol (20 mL). A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche bajo 5 atmósferas de hidrógeno. A continuación, se filtró la mezcla de reacción y se concentró para producir un residuo. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 2% en hexano para producir un aceite incoloro de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-8,9,10,11-tetrahidro-7H-ciclopehta[c]cromen-6-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,4 (d, J = 8,4Hz, 1H), 6,7 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 1,85 (m, 2H), 1,7-1,5 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 0,20 (s, 6H);
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 162,7, 158,6, 154,3, 154,1, 125,9, 125,3, 117,3, 114,0, 108,0, 32,4, 28,5, 27,0, 26,2, 26,0, 25,4, 18,6, -4,1.
LCMS: 5,853 min; m/z 345 (M + 1), 367 (M + 23), 711 (2M + 23).
Ejemplo 16 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]1-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol (compuesto ID # 7) 
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33 
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Etapa A
Preparación de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclopheta[c]cromen-6-ol
Se añadió a una solución de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-8,9,10,11-tetrahidro-7H-ciclohepta[c]cromen-6-ona (321 mg, 0,93 mmoles) en tolueno (9 mL) a -78ºC, lentamente, DIBAL-H 1,5 M en tolueno (0,62 mL, 0,93 mmoles). Se agitó la reacción a -78ºC durante 30 minutos, después se apagó con cloruro de amonio acuoso, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato potásico y de sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentro para producir un residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, se secó al vacío y se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
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Etapa B
Preparación de 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol
Se disolvió [2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-dimetil-amina (0,924 g, 3,17 mmoles) en THF (5 mL) y se enfrió a -78ºC. A continuación, se añadió gota a gota a la solución n-butil litio (1,12 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción el producto bruto preparado en la etapa A anterior en THF (4 mL). A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para producir un residuo.
Se disolvió el residuo en tolueno (30 mL) y se enfrió la mezcla a 0ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción TFA (0,287 mL), gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en acetonitrilo (10 mL). A continuación, se añadió a la mezcla de reacción piridina (1 mL) y HF-piridina al 70ºC (0,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, a continuación se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, después con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 5:95:1 metanol:diclorometano:TEA para producir un sólido ligeramente amarillo de 6-[4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclo-hepta[c]cromen-3-ol.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,3 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,0 (t, J = 6Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,25-1,9 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 6H).
LCMS: 3,449 min; m/z 380 (M+1).
Ejemplo 17 2-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-4-(2-hidroxi-etil)-2H-cromen-7-ol (compuesto ID #8) 
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Etapa A
Preparación de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil-2H-cromen-2-ol
Se añadió a una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-cromen-2-ona (0,92 g, 2,12 mmoles) en tolueno (20 mL) a -78ºC lentamente DIBAL-H 1,5 M en tolueno (1,7 mL, 2,55 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, después se apagó con cloruro de amonio acuoso, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa sautrada de tartrato de potasio y sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, se secó al vacío para producir un producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin posterior purificación.
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Etapa B
Preparación de 2-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil-]-4-(2-hidroxietil)-2H-cromen-7-ol
Se disolvió 1-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil-azepan (2,2 g, 6,37 mmoles) en THF (15 mL) y después se enfrió a -78ºC. A continuación, se añadió a la solución gota a gota n-butil litio (2,5 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la solución a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción el producto bruto preparado en la etapa A anterior en THF (5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron para producir el producto bruto. Se disolvió el producto bruto en tolueno (60 mL) y después se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió gota a gota TFA (0,65 mL) a la mezcla de reacción. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se diluyó la mezla de reacción con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para dar un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en acetonitrilo (20 mL). A continuación, se añadió a la mezcla de reacción piridina (2 mL) y HF-piridina al 70% (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} acuoso al 5%, después con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 5:95:1 metanol:diclorometano:TEA para producir 2-[4-(2-azepan-1-il-etoxi)-fenil]-4-(2-hidroxi-etil)-2H-cromen-7-ol como un aceite incoloro.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,3 (d, J = 8,4Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,35 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,3 (d, J = 2Hz, 1H), 5,75 (d, J = 2Hz, 1H), 5,55 (d, J = 2Hz, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4,1 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,8 (t, J = 6Hz, 1H), 2,95 (t, J = 6Hz, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,7 (t, J = 6Hz, 2H), 1,65 (m, 8H).
^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 158,9, 155,1, 133,9, 130,9, 128,9, 124,6, 119,8, 114,9, 109,1, 104,5, 65,8, 61,3, 56,4, 56,0, 46,3, 35,0, 27,4, 26,7, 9,9.
LCMS: 4,553 min: m/z 410 (M + 1);
Ejemplo 18 6-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol (compuesto ID #9) 
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Etapa A
Preparación de 3-(terc-butil-dimetil-silanoxi)-6,7,8,9,10,11-hexahiodro-ciclohepta[c]cromen-6-ol
Se añadió a una solución de 3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)8,9,10,11-tetrahidro-7H-ciclohepta[c]cromen-6-ona (767 mg, 2,23 mmoles) en tolueno (20 mL) a -78ºC lentamente DIBAL-H 1,5 M en tolueno (1,78 mL, 2,67 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, a continuación se apagó con cloruro de amonio acuoso. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para producir un residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, se secó al vacío para dar un producto bruto que fue utilizado en la siguiente etapa sin posterior purificación.
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Etapa B
Preparación de 6-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol
Se disolvió [2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-piperidin (2,2 g, 6,64 mmoles) en THF (15 mL) y se enfrió a -78ºC. Se añadió a la solución gota a gota n-butil litio (2,7 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la solución a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción el producto bruto preparado en la etapa A anterior en THF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, a continuación, se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto.
Se disolvió el producto bruto en tolueno (60 mL) y después se enfrió a 0ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción, gota a gota TFA (0,70 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} al 5%, y después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para dar un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en acetonitrilo (20 mL). A continuación, se añadió a la mezcla de reacción piridina (2 ml) y HF-piridina al 70% (1 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} al 5% acuoso, y después con salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 5:95:1. metanol : diclorometano: TEA para dar 6-[4-4-(2-piperind-1-il-etoxi)-fenil]-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol como una espuma amarilla.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,7 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,3 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,0 (t, J = 6Hz, 2H), 2,9-2,3 (m, 6H), 2,3-1,9 (m, 2H), 1,9-1,2 (m, 14H);
^{13}CRMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 158,7, 157,0, 152,8, 131,7, 131,2, 130,7, 129,7, 123,1, 116,8, 114,3, 108,2, 104,4, 81,0, 70,5, 65,2 , 57,8, 54,9, 45,8, 31,9, 31,6, 27,3, 26,3, 26,1, 25,4, 24,0, 10,7, 7,5;
LCMS: 5,820 min, >97%; m/z: 420 (M+1), 442 (M + 23).
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Ejemplo preparativo 19
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopent-3-enil-cromen-2-ona 
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Se disolvieron 4-(1-alil-but-3-enil)-7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-cromen-2-ona (430 mg, 1,16 mmolrd) y becililiden-bis(triciclohexilfosfina)dicloro rutenio (20 mg) en DCM (100 mL) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó la mayor parte del disolvente y se purificó el residuo resultante por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 2% en hexano para producir un aceite incoloro de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopent-3-enil-cromen-2-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 5,8 (s, 2H), 3,75 (m, 1H), 2,9 (dd, ^{1}J = 14,6 Hz, ^{2}J = 9,2 Hz, 2H), 2,55 (dd, ^{1} J = 14,4 Hz, ^{2}Hz, 2H), 1,0 (s, 9H), 0,25 (s, 6H);
^{13}CRMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 162,1, 160,3, 159,3, 155,8, 129,7, 125,7, 117,4, 113,5, 109,5, 108,5, 39,4, 38,6, 25,9, 18,6, -4,0;
LCMS: 5,542 min; >97%; m/z, 343 (M + 1), 365 (M + 23), 707 (2 M + 23)
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Ejemplo preparativo 20
7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopentil-cromen-2-ona 
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Se añadieron 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopent-3-enil-cromen-2-ona (388 mg) y Pd-C al 10% (20 mg) a metanol (10 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche bajo 5 atmósferas de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró para producir el residuo. Se purificó el residuo por cromatografía de columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 2% en hexano para para producir un aceite incoloro de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopentil-cromen-2-ona.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,7 (m, 2H), 6,2 (s, 1H), 3,3 (m, 4H), 2,1 (m, 2H), 1,9-1,65 (m, 6H), 1,0 (s, 9H), '0,25 (s, 6H);
^{13}CRMN (CDCl_{3}, 100,6 MHz) \delta (ppm): 162,3, 160,4, 159,2, 155,6, 128,7, 126,0, 117,3, 114,2, 108,6, 108,3, 41,0, 32,6, 26,0, 25,6, 18,6, -4,0.
Ejemplo 21 4-ciclopentil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]2H-cromen-7-ol (compuesto ID # 10) 
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Etapa A
Preparación de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopentil-2H-cromen-2-ol
Se añadió lentamente a una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-ciclopentil-cromen-2-ona (345 mg, 1 mmoles) en tolueno (10 mL) a -78ºC DIBAL-H 1,5 M en tolueno (0,8 mL, 1,2 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, a continuación, se apagó con cloruro de amonio acuoso. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato de potasio y sodio. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, se secó al vacío para dar un producto bruto que fue utilizado en la siguiente etapa sin posterior purificación.
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Etapa B
Preparación de 4-ciclopentil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol
Se enfrió [2-(4-yodo-fenoxi)-etil]piperidin (994 mg, 3 mmoles) en THF (5 mL) y se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC. Se añadió a la mezcla de reacción gota a gota n-butil litio (1,2 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción el producto bruto preparado en la etapa A anterior, en THF (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, a continuación, se apagó con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto.
Se disolvió el producto bruto en tolueno (30 mL) y se enfrió la mezcla de reacción a 0ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción, gota a gota, TFA (0,3 mL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NAHCO_{3} al 5%, después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para dar el producto bruto. Se disolvió el producto bruto en acetonitrilo (10 mL). A continuación, se añadió a la emzcla de reacción piridina (1 mL) y HF-piridina al 70% (0,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO_{3} al 5% acuoso, y a continuación, salmuera. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna intantánea con 5:95:1 metanol:diclorometano:TEA para producir un sólido morado de 4-ciclopentil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol.
^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,4 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2Hz, 1H), 6,3 (d, J = 2Hz, 1H), 5,7 (d, J = 2Hz, 1H), 5,4 (d, J = 2Hz, 1H), 4,1 (d, J = 6Hz, 2H), 3,0 (pentet. J = 8,4 Hz, 1H), 2,8 (t, J = 6Hz, 2H), 2,7-2,4 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 12H);
^{13}CRMN (CDCl_{3}, 75,5 MHz) \delta (ppm): 158,6, 157,9, 154,9, 137,5, 133,8, 128,6, 124,7, 115,6, 114,9, 114,5, 108,5, 104,0, 77,2, 76,2, 76,9, 65,4, 57,8, 54,9, 45,8, 40,2, 31,9, 31,6, 25,5, 25, 24, 10,7;
LCMS: 5,924 min, >97%;
m/z 420 (M+1), 442 (M + 23).
Ejemplo 22 3-hidroximetil-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol (Compuesto ID 35)
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Etapa A
Preparación de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-ol
Se añadió lentamente a una solución de 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-cromen-2-ona (1,46 g, 3,36 mmoles) en tolueno (20 mL) a -78ºC DIBAL-H 1,5 M en tolueno (2,24 mL, 3,36 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos, a continuación se apagó con cloruro de amonio acuoso. A continuación, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de tartrato potásico y sódico (4 x 100 ml). Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para dar un residuo. Se evaporó azeotrópicamente el residuo con benceno, se secó al vacío para producir 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-ol que fue utilizado en la siguiente etapa sin posterior purificaicón.
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Etapa B
Preparación de 3-hidroximetil-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol
Se disolvió 1-[2-(4-yodo-fenoxi)-etil]-piperidina (3,34 g, 10,08 mmoles) en THF (30 mL) y se enfrió la mezcla de reacción a -78ºC. A continuación, se añadió gota a gota a la mezcla de reacción n-butil litio (4,0 mL, 2,5 M en hexano). Se agitó la mezcla de reacción a -78ºC durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción el producto bruto 7-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-metil-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-2-ol, preparado en la etapa A anterior, en THF (20 mL). Se agitó la mezcla de reacción durante 30 minutos más, se apagó después con cloruro de amonio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar un producto bruto. Se disolvió el producto bruto en THF (100 mL). A continuación, se añadió a la mezcla de reacción trifenilfosfina (969 mg, 3,7 mmoles) y DEAD (0,58 mL, 3,7 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó la mayor parte del disolvente y se disolvió el residuo resultante con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio acuoso, después con salmuera. Se secó la capa orgánica sobre sulfato sódico y se concentró para dar un producto en bruto.
Se disolvió el producto bruto en THF (30 mL). A continuación, se añadió a la mezcla de reacción TBAF 1,0 M en THF (16,8 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 horas, a continuación, y se enfrió con NH_{4}Cl acuoso y se extrajo con 1:1 THF: acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar el producto bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía de columna instantánea eluyendo con 5:95:1 metanol:diclorometano:TEA para producir un sólido gris de 3-H-hidroximetil-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol.
LCMS: 4,227 min, 396 (M + 1);
^{1}HRMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta (ppm): 7,2 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,8 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,3 (dd, ^{1}J = 8,4 Hz, ^{2}J = 2H, 1H), 6,1 (d, J = 2Hz, 1H), 5,8 (s, 1H), 4,45 (d, J = 10Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6Hz, 2H), 3,75 (d, J = 10Hz, 1H), 2,95 (2, 95 (t, J = 6Hz, 2H), 2,7 (ancho, 4H), 2,1 (s, 3H), 1,65 (m, 4H), 1,45 (m, 2H).
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Ejemplo 23 Ensayo de receptor \alpha de estrógeno y de placa instantánea
En este ensayo se lleva un control de la unión de estrógeno radio etiquetado con el resceptor de estrógeno. Se lleva a cabo en un aparato BioMek 2000 (Beckman). Se realiza la lectura de las placas en un contador de centelleo (Packard TopCount), indicando los recuentos menores la unión de un compuesto al receptor. Se llevó a cabo el ensayo con arreglo al procedimiento descrito por Allan, y cols., Anal. Biochem. (1999), 275(2), 243-247.
El día uno, se añadieron 100 \muL de tampón de detección selectiva de estrógeno (ESB, Panvera), que contenía ditiotreitol 5 mM (DTT, Panvera), 0,5 \mug de anticuerpo monoclonal de receptor anti-estrógeno de ratón (SRA-1010, Stressgen) y 50 ng de receptor \alpha de estrógeno humano purificado (Panvera), a cada uno de los pocillos de una Placa Plus FlashPlate de 96 pocillos reticulado con anticuerpos anti-ratón de cabra (NEN Life Sciences). Se selló la placa y se incubó a 4ºC durante toda la noche.
El día dos, se lavó cada uno de los pocillos tres veces con 200 \muL PBS, pH 7,2 a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a cada pocillo 98 \muL de estrógeno radioetiquetado (0,5 nM, que equivale a 6 nCi para un lote de 120 Ci/mmoles, Amersham), se diluyó en ESB y ditiotreitol 5 mM (DTT). A continuación, se añadió a cada uno de los pocillos 2,5 \muL de compuesto de ensayo diluido en 30% (v/v) sulfóxido de dimetilo/HEPES, pH 7,5. Se mezclaron los pocillos tres veces por aspiración, se selló la placa y se incubó a temperatura ambiente durante una hora. A continuación, se hizo el recuento de los pocillos durante 1 minuto en un contador de centelleo TopCount (Packard).
Ejemplo 24 Ensayo de polarización de fluorescencia de receptor \beta de estrógeno
En este ensayo se lleva un control de la unión de un análogo fluorescente de estrógeno (Fluomone ES'', Panvera) con el receptor de estrógeno. Se realiza la lectura de las placas en un fluorómetro que se puede ajustar en el modo de polarización. Una disminución de la fluorescencia en relación con el control de vehículo indica la unión del compuesto al receptor.
Es crucial evitar que se introduzcan burbujas de aire en la reacción en cada uno de los pocillos de una placa de 96 pocillos en todo este procedimiento. (Las burbujas en la superficie de la reacción interrumpen el flujo de luz afectando a la lectura de polarización). No obstante, también es crucial mezclar efectivamente los componentes de reacción tras la adición al pocillo.
Se preparó en hielo una mezcla 2X normal del tampón de ensayo (Panvera), 10 nM DTT y 40 M ES2. En hielo, se preparó también una mezcla de reacción 2X de tampón ensayo (Panvera), y 20 nM hER-\beta (Panvera) y 40 nM ES2. Se prepararon las diluciones del compuesto de ensayo en sulfóxido de dimetilo al 30% (v/v) HEPES 50 mM, pH 7,5. En este punto, las diluciones tenían 40X la concentración requerida final.
A continuación, se añadió la mezcla normal a 50 \muL a cada pocillo. Se añadió la mezcla de reacción a 48 \muL a todos los pocillos. Se añadió la dilución del compuesto a 2,5 \muL en los pocillos apropiados. Se realizaron las mezclas de reacción utilizando una pipeta manual, se colocó una cubierta adhesiva de hoja de aluminio sobre la capa y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora.
A continuación, se realizó la lectura de cada uno de los pocillos en un aparato de análisis LjL con una longitud de onda de excitación de 265 nm y una longitud de onda de emisión de 538.
Se llevó a cabo el ensayo de los compuestos representativos de la presente invención según los procedimientos que se han descrito en los ejemplos 23 y 24, anteriores, para determinar la unión a los receptores de estrógeno \alpha y estrógeno \beta, con los resultados que se enumeran en la tabla 2.
TABLA 2
40
Ejemplo 25
como modo de realización específico de una composición oral, se formularon 100 mg del compuesto preparado según el ejemplo 18 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg de una cápsula de gel dura de tamaño O.

Claims (17)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
41
en la que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno de ellos independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{4};
alternativamente, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 5 a 7 eslabones seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo y heterocicloalquilo, estando el grupo heteroarilo o heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{4}; alcoxi de C_{1}-C_{4};, carboxi, amino, alquilamino de C_{1}-C_{4}; di(alquil C_{1}-C_{4}) amino, nitro o ciano;
A^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}; -O-Si(CH_{3})_{3} y -OSi(t-butil)(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4};, alquil C_{1}-C_{4}-OH; alquil C_{1}-C_{4}-O-Si(CH_{3})_{3}, -O-Si(t-butil)CH_{3})_{2}, cicloalquilo C_{5}-C_{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{7};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}; alquil C_{1}-C_{4}-OH, alquil C_{1}-C_{4}-O-Si(CH_{3})_{3},
-O-Si(t-butil)(CH_{3})_{2} y -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Si(CH_{3})_{3};
alternativamente, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionad entre:
42
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{2};
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C_{1}-C_{2}; alternativamente R^{1} y R^{2} tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heteroarilo de 5 a 7 eslabones o un grupo heterocicloalquilo saturado de 5 a 7 eslabones;
A^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{4}; y -OSi(t-butil)(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{4};, alquil C_{1}-C_{4}-OH; cicloalquilo C_{5}-C_{7}; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{7};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{4}; alquil C_{1}-C_{4}-OH, y -CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Si(CH_{3})_{3};
alternativamente, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionada entre:
43
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que
R^{1} es alquilo de C_{1}-C_{2};
R^{2} e es alquilo de C_{1}-C_{2};
Alternativamente, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 eslabones saturado;
A^{1} es alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, y -O-Si(t-butil)(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C_{1}-C_{2};, alquil C_{1}-C_{2}-OH;; y cicloalquenilo de C_{5}-C_{6};
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1}-C_{2}-OH,-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Si(CH_{3})_{3};
alternativamente, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionado entre:
44
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que
R^{1} es metilo;
R^{2} es metilo,
Alternativamente, R^{1} y R^{2} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un grupo seleccionado entre pipieridinilo o azepinilo
A^{1} es CH_{2}-CH_{2};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, y -OSi(t-butil)(CH_{3})_{2};
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en -CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}-OH y ciclopentilo;
R^{5} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, CH_{2}-CH_{2}-OH,-CH_{2}-O-CH_{2}-CH_{2}-Si(CH_{3})_{3};
alternativamente, R^{4} y R^{5} se toman juntos para formar una estructura de anillo seleccionada entre:
45
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en:
5-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-8-ol;
4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-8-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-2H-cromen-7-ol;
4-metil-(2S)-[4-[2-(1-piperidin)etoxi]fenil]-3[[2-trimetilsilil)etoxi]metil]-2H-1-benzopiran-7-ol;
4-metil-2[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol;
3-hidroximetil-4-metil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol;
4-(2-hidroxi-etil)-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol;
6-(4-(2-dimetilamino-etoxi)-fenil]-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol;
2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-4(2-hidroxi-etil)-2H-cromen-ol;
6-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol;
4-ciclopentil-2-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-cromen-7-ol;
4-metil-(2R)-[4-([2-(1-piperidin-)etoxi]feniol]-3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-2H-1-benzopiran-7-ol;
1-(2-{4-[8-terc-butil-dimetil-silaniloxi)-1,5-dihidro-2H,4H-pirano[3,4-c]cromen-5-il]-fenoxi}-etil)-piperidina-
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 4 seleccionado del grupo que consiste en 4-metil-(2S)-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-3-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-2H-1-benzopiran-7-ol; sales farmacéuticamente aceptables de los mismo.
7. Un compuesto según la reivindicación 4, seleccionado del grupo que consiste en 6-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-6,7,8,9,10,11-hexahidro-ciclohepta[c]cromen-3-ol; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para el tratamiento de un trastorno mediado por al menos un receptor de estrógeno.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el que el receptor de estrógeno es un receptor de estrógeno \alpha.
11. El compuesto según la reivindicación 9, en el que el receptor de estrógeno es el receptor de estrógeno \beta.
12. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el trastorno mediado por un receptor de estrógeno se selecciona del grupo que consiste en sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedades cerebrales degenerativas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cáncer de tejido del pecho, hiperplasia del tejido del pecho, cáncer de endometrio, hiperplasia de endometrio, cáncer de útero, hiperplasia de útero, cáncer de próstata, hiperplasia de próstata, endometriosis, fibroides uterinos, osteoartritis y anticoncepción.
13. El compuesto de la reivindicación 9, en el que el trastorno mediado por al menos un receptor de estrógeno se selecciona del grupo que consiste en osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de pecho y endometriosis.
14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 8 para el tratamiento de un trastorno mediado por al menos un receptor de estrógeno.
15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en terapia conjunto con un progestógeno o antagonista de progestógeno para anticoncepción.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de (a) sofocos, (b) sequedad vaginal, (c) osteopenia, (d) osteoporosis, (e) hiperlipidemia, (f) pérdida de la función cognitiva, (g) enfermedad cerebral degenerativa, (h) enfermedades cardiovasculares, (i) enfermedades cerebrovasculares, (j) cáncer de tejido del pecho, (k) hiperplasia del tejido del pecho, (l) cáncer de endometrio, (m) hiperplasia de endometrio, (n) cáncer de útero, (o) hiperplasia de útero, (p) cáncer de próstata, (q) hiperplasia de próstata, (r) endometriosis, (s) fibroides uterinos, (t) osteoartritis y para (u) anticoncepción, para un sujeto que lo necesita.
17. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por al menos un receptor de estrógeno.
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