ES2295645T3 - Derivados de estrieno (3,2-b),(3,4-c) pirrol como moduladores de receptor de estrogenos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) donde R 1 es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, A, -O-A, C(O)-A y -SO2-A; n es un número entero de 0 a 2; cada R 2 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi- carboxi, halógeno, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, amino, alquil(C1-C8)amino, dialquil(C1-C8)amino, ciano, aminocarbonilo, alquil-(C1-C8) aminocarbonilo, dialquil(C1-C8)aminocarbonilo, -SH, -S-A, -SO-A, -SO2-A, -SO2-NH2, -SO2 -NH(alquilo C1-C8) y -SO2-N(alquilo C1-C8)2; m es un número entero de 0 a 2; cada R 3 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)2 y -C (O)-A; p es un número entero de 1 a 2; cada R 4 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi carboxi, ciano, -A, alquenilo (C2-C8), -alquinil(C2-C8)-A, alquinilo (C2-C8), -alquinil(C2-C8)-A, -O-A, -NH2, NH(A), -N(A)2, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)2, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-A, -SO2-N(A)2, -SO2-NH(A), -SO2-NH2- -N(A)-SO2-A, -NH-SO2- A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A; alternativamente, cuando p es 2, dos grupos R 4 pueden ser tomados conjuntamente como oxo o =N(OH); q es un número entero de 0 a 2; cada R 5 es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo (C1-C8), alcoxi (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8) y -C(O)-A; donde el grupo alquilo (C1-C8) está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C1-C8); donde cada A es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C1-C8), aril, aralquilo, cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo (C3-C8), heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C8), nitro, ciano, amino, alquil(C1-C4)amino o di(alquil-( C1-C4))amino; donde un heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, un heterocicloalquilo es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S y un arilo es un grupo aromático carbocíclico; o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de estrieno[3,2-b]/[3,4-c]pirrol como moduladores de receptor de estrógenos.

Campo de la invención

La presente invención se dirige a nuevos derivados estrieno[3.2-b]/[3,4-c]pirrol, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos y enfermedades mediados por un receptor de estrógenos, tales como sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedades degenerativas del cerebro, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cánceres sensibles a hormonas e hiperplasia (en tejidos que incluyen la mama, el endometrio y el cuello en mujeres y próstata en hombres), endometriosis, fibroides uterinos y osteoartritis, y como agentes contraceptivos solos o en combinación con un progestágeno o con un antagonista de progestágenos. Los compuestos de la invención son moduladores selectivos de los receptores de estrógenos.

Antecedentes de la invención

Los estrógenos son un grupo de hormonas femeninas esenciales para el proceso reproductor y para el desarrollo del útero y de la mama y otros cambios físicos asociados a la pubertad. Los estrógenos tienen un efecto sobre diversos tejidos del cuerpo de una mujer, no sólo los implicados en el proceso reproductor, tales como el útero, la mama y los genitales externos, sino también tejidos del sistema nervioso central, los huesos, el hígado, la piel y el tracto urinario. Los ovarios producen la mayoría de los estrógenos en el cuerpo de la mujer.

Los estrógenos endógenos, tales como el 17b-estradiol y la estrona, juegan un papel central en el desarrollo y el mantenimiento de los órganos sexuales femeninos, de las glándulas mamarias y de otras características sexuales. Además de su papel como hormona sexual femenina, los estrógenos están implicados en el crecimiento y la función de una serie de otros tejidos, tales como el sistema cardiovascular, el sistema nervioso central y el esqueleto, tanto en hembras como en machos. La significación de los estrógenos en el desarrollo del sistema reproductor femenino condujo al desarrollo de una variedad de compuestos que interaccionan con los receptores de estrógenos, tales como contraceptivos y agentes para el tratamiento de los cánceres de mama. Más recientemente, se han centrado esfuerzos intensivos en los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos para el tratamiento y la prevención de las condiciones posmenopáusicas, tales como la osteoporosis, la enfermedad arterial coronaria, la depresión y la enfermedad de Alzheimer.

La menopausia se define como un cese permanente de las menstruaciones debido a pérdida de la función folicular ovárica y la casi finalización de la producción de estrógenos. La transición a una edad mediana de la menopausia se caracteriza por una reducción en los estrógenos que provoca síntomas tanto a corto como a largo plazo en los sistemas vasomotor, urogenital, cardiovascular, esquelético y nervioso central, tales como sofocos, atrofia urogenital, mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, alteración cognitiva y psicológica, incluyendo un mayor riesgo de trastornos cognitivos y de enfermedad de Alzheimer (EA).

El 75% de todas las mujeres experimentan alguna aparición de síntomas vasomotores asociados al establecimiento de la menopausia, tales como sudoración corporal y sofocos. Estas afecciones pueden empezar varios años antes de la menopausia y en algunas mujeres pueden continuar durante más de 10 años de forma relativamente constante o como ataques instantáneos sin una causa provocadora definible.

Los síntomas urogenitales asociados a la aparición de menopausia que afectan a la vagina incluyen una sensación de sequedad, quemazón, prurito, dolor durante el coito, hemorragia superficial y descarga, junto con atrofia y estenosis. Los síntomas que afectan al tracto urinario incluyen una sensación de quemazón durante la micción, urgencia frecuente, infecciones recurrentes del tracto urinario e incontinencia urinaria. Se ha descrito que estos síntomas aparecen en hasta un 50% de todas las mujeres en la proximidad de la menopausia y son más frecuentes unos cuantos años después de la menopausia. Si no se tratan, los problemas pueden hacerse permanentes.

El ataque cardíaco y el accidente cerebrovascular son causas principales de morbilidad y mortalidad entre las mujeres de edad. La morbilidad femenina de estas enfermedades aumenta rápidamente tras la menopausia. Las mujeres que sufren menopausia prematura tienen mayor riesgo coronario que las mujeres que menstrúan de una edad similar. La presencia de estrógeno en suero tiene un efecto positivo sobre los lípidos séricos. La hormona promueve la vasodilatación de los vasos sanguíneos y aumenta la formación de nuevos vasos sanguíneos. Así, la reducción de los niveles de estrógenos séricos en mujeres posmenopáusicas da lugar a un efecto cardiovascular adverso. Adicionalmente, se tiene la teoría de que las diferencias en la capacidad de la sangre para coagular pueden responder de la diferencia observada en la aparición de enfermedad cardíaca antes y después de la menopausia.

El esqueleto está bajo un proceso continuo de degeneración y regeneración ósea en una interacción cuidadosamente regulada entre las células óseas. Estas células se afectan directamente por los estrógenos. La deficiencia de estrógenos da lugar a una pérdida de estructura ósea y a una disminución de la resistencia ósea. Una rápida pérdida de masa ósea durante el año inmediatamente después a la menopausia conduce a osteoporosis posmenopáusica y a un mayor riesgo de fractura.

La deficiencia de estrógenos es también una de las causas de los cambios degenerativos en el sistema nervioso central y puede dar lugar a la enfermedad de Alzheimer y a una disminución de la cognición. Una evidencia reciente sugiere una asociación entre estrógenos, menopausia y cognición. Más particularmente, se ha descrito que la terapia de reemplazo con estrógenos y el uso de estrógenos en mujeres puede prevenir el desarrollo de la EA y mejorar la función cognitiva.

La terapia de reemplazo hormonal (TRH) - más específicamente la terapia de reemplazo estrogénico (TRE) - es comúnmente prescrita para abordar los problemas médicos asociados a la menopausia y también para ayudar a impedir la osteoporosis y las complicaciones cardiovasculares primarias (tales como la enfermedad arterial coronaria) de un modo tanto preventivo como terapéutico. Como tal, la TRH es considerada como una terapia médica para prolongar la vida media de las mujeres posmenopáusicas y proporcionar una mejor calidad de vida.

La TRE alivia de manera efectiva los síntomas climatéricos y los síntomas urogenitales y ha mostrado tener beneficios significativos en la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardíaca en mujeres posmenopáusicas. Los informes clínicos han mostrado que la TRE reducía la incidencia de ataques cardíacos y las tasas de mortalidad en poblaciones que recibieron TRE frente a poblaciones similares sin TRE. La TRE iniciada poco después de la menopausia puede ayudar también a mantener la masa ósea durante varios años. Investigaciones controladas han mostrado que el tratamiento con TRE tiene un efecto positivo incluso en mujeres más mayores hasta la edad de 75
años.

Sin embargo, existen numerosos efectos indeseables asociados a la TRE que reducen la aceptación de las pacientes. Tromboembolia venosa, enfermedad de la vejiga de la orina, reanudación de las menstruaciones, mastodinia y un posible mayor riesgo de desarrollar cáncer uterino y/o de mama son los riesgos asociados a la TRE. Hasta un 30% de mujeres a las que se prescribió TRE no rellenaron la prescripción y la tasa de interrupción es de entre el 38% y el 70%, siendo los problemas de seguridad y los efectos adversos (meteorismo y hemorragia) las razones más importantes de interrupción.

Se ha diseñado y desarrollado una nueva clase de agentes farmacológicos conocidos como Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógenos o SERM como alternativas para la TRH. El raloxifeno, un SERM de benzotiofeno no esteroideo, está comercializado en los EE.UU. y en Europa para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis bajo la marca registrada Evista®. El raloxifeno ha mostrado reducir la pérdida ósea y prevenir las fracturas sin estimular de forma adversa el tejido endometrial y mamario, aunque el raloxifeno es algo menos eficaz que la TRE para proteger frente a la pérdida ósea. El raloxifeno es único y difiere significativamente de la TRE en cuanto a que no estimula el endometrio y tiene el potencial de prevenir el cáncer de mama. El raloxifeno ha demostrado también efectos agonistas de estrógenos beneficiosos sobre los factores de riesgo cardiovasculares, más específicamente a través de una reducción rápida y sostenida en los niveles de colesterol totales y de lipoproteína de baja densidad colesterol en pacientes tratados con raloxifeno. Además, el raloxifeno ha mostrado reducir la concentración plasmática de homocisteína, un factor de riesgo independiente para la arteriosclerosis y la enfermedad
tromboembólica.

Sin embargo, se ha descrito que el raloxifeno exacerba los síntomas asociados a la menopausia, tales como los sofocos y la sequedad vaginal, y no mejora la función cognitiva en pacientes de edad. Las pacientes que toman raloxifeno han referido mayores incidencias de sofocos en comparación con usuarias de placebo o de TRE y más calambres en las piernas que las usuarias de placebo, aunque las mujeres que tomaron TRE tenían una mayor incidencia de hemorragia vaginal y de malestar mamario que las usuarias de raloxifeno o de placebo.

Hasta ahora, ni el raloxifeno ni ninguno de los otros compuestos SERM actualmente disponibles ha mostrado tener la capacidad de aportar todos los beneficios de la TRE actualmente disponible, tal como el control del síndrome posmenopáusico y la prevención de la EA, sin causar efectos colaterales adversos tales como un riesgo creciente de cáncer endometrial y mamario y hemorragia. Así, existe una necesidad de compuestos que sean moduladores selectivos de los receptores de estrógenos y que proporcionen todos los beneficios de la TRE abordando al mismo tiempo los trastornos o condiciones vasomotores, urogenitales y cognitivos asociados a la disminución en los estrógenos sistémicos asociada a la menopausia.

EE.UU. 3.484.435 es ejemplar de la técnica. Este documento describe [2,3-d]pirazoicos de compuestos esteroides de la serie estrano, 19-norpregnano y 19-norcolestano. Se reivindica que los compuestos exhiben actividad estrogénica, cortical, anticolesterolémica y bloqueante de la hipófisis.

The Journal of Heterocyclic Chemistry (1996), 33, 539-557 es también ejemplar de la técnica. Este artículo describe la condensación del oxazol en el sistema estrieno.

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Resumen de la invención

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I) o (II)

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1

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o

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2

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donde

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R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, A, -O-A, C(O)-A y -SO_{2}-A;

\quad

n es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{2} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi-carboxi, halógeno, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, amino, alquil(C_{1}-C_{8})amino, dialquil(C_{1}-C_{8})amino, ciano, aminocarbonilo, alquil-(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, dialquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, -SH, -S-A, -SO-A, -SO_{2}-A, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2} -NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

\quad

m es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{3} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)_{2} y -C(O)-A;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

cada R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi carboxi, ciano, -A, alquenilo(C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, alquinilo (C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, -O-A, -NH_{2}, NH(A), -N(A)_{2}, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-A, -SO_{2}-N(A)_{2}, -SO_{2}-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}- -N(A)-SO_{2}-A, -NH-SO_{2}-A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, dos grupos R^{4} pueden ser tomados conjuntamente como oxo o =N(OH);

\quad

q es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{5} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y -C(O)-A; donde el grupo alquilo (C_{1}-C_{8}) está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C_{1}-C_{8}); donde cada A es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil-(C_{1}-C_{4}))amino; donde un heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, un heterocicloalquilo es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S y un arilo es un grupo aromático carbocíclico;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

Es ilustrativa de la invención una composición farmacéutica que consiste en un soporte farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos antes descritos. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos antes descritos y un soporte farmacéuticamente aceptable. Es ilustrativo de la invención un procedimiento para preparar una composición farmacéutica consistente en mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y un soporte farmacéuticamente aceptable.

Es ejemplificador de la invención el uso de los compuestos o de las composiciones farmacéuticas antes descritos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por uno o más receptores de estrógenos.

Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos aquí descritos en la preparación de un medicamento para tratar: (a) los sofocos, (b) la sequedad vaginal, (c) la osteopenia, (d) la osteoporosis, (e) la hiperlipidemia, (f) la pérdida de función cognitiva, (g) un trastorno degenerativo del cerebro, (h) una enfermedad cardiovascular, (i) una enfermedad cerebrovascular, (j) el cáncer de mama, (k) el cáncer de endometrio, (l) el cáncer cervical, (m) el cáncer de próstata, (n) la hiperplasia prostática benigna, (o) la endometriosis. (p) los fibroides uterinos, (q) la osteoartritis y para (r) la contracepción en una persona que lo necesite.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) o (II)

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3

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o

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4

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donde R^{1}, n, R^{2}, m, R^{3}, p, R^{4}, q y R^{5} son como se ha definido aquí. Los compuestos de la presente invención son moduladores de un receptor de estrógeno, útiles para el tratamiento y la prevención de trastornos asociados a la depleción de estrógenos, incluyendo, aunque sin limitación, los sofocos, la sequedad vaginal, la osteopenia, la osteoporosis, la hiperlipidemia, la pérdida de función cognitiva, las enfermedades degenerativas del cerebro, las enfermedades cardiovasculares y las enfermedades cerebrovasculares; para el tratamiento de cánceres e hiperplasia sensibles a hormonas (en tejidos que incluyen la mama, el endometrio y el cuello en mujeres y la próstata en hombres); para el tratamiento y la prevención de la endometriosis, de los fibroides uterinos y de la osteoartritis, y como agentes contraceptivos solos o en combinación con un progestágeno o antagonista de progestágeno.

En una realización de la presente invención se encuentra un compuesto de fórmula (I). En otra realización de la presente invención se encuentra un compuesto de fórmula (II).

En otra realización de la presente invención, R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo, -O-alquilo (C_{1}-C_{8}), -O-arilo, -O-aralquilo, C(O)-A y -SO_{2}-A. En otra realización de la presente invención, R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y -SO_{2}-A. Preferiblemente, R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y -SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{8}); más preferiblemente R^{1} es hidrógeno o metilsulfonilo.

En una realización de la presente invención, A es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo y aralquilo; donde el grupo alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo o aralquilo está eventualmente substituido con uno o más, preferiblemente uno a tres, más preferiblemente uno a dos, substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{4}), nitro, ciano, amino, alquilamino (C_{1}-C_{4}) o di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino.

En una realización de la presente invención, n es un número entero de 0 a 1; preferiblemente n es 0. En una realización de la presente invención, R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halógeno, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A, ciano, -SA, -SO-A, -SO_{2}-A, -SO_{2}-NH_{2}. -SO_{2}-NH(alquilo) y -SO_{2}-N(alquilo)_{2}. Preferiblemente, R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en -S-A; más preferiblemente, R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en -S-(alquilo (C_{1}-C_{8})); más preferiblemente aún, R^{2} es metiltío.

En una realización de la presente invención, m es un número entero de 0 a 1; preferiblemente m es 0.

En una realización de la presente invención, R^{3} es seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A y -C(O)-A.

En una realización de la presente invención, p es 1. En una realización de la presente invención, R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi y -O-C(O)-A. Preferiblemente, R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, -O-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{8}), -O-C(O)-(alquil C_{1}-C_{8})-CO_{2}H y alquinilo. Más preferiblemente, R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, n-butilcarboniloxi, 1-carboxi-n-butilcarboniloxi y etinilo.

En una realización de la presente invención, p es 2 y dos grupos R^{4} son tomados conjuntamente como oxo o =N(OH). Preferiblemente, p es 2 y dos grupos R^{4} son tomados conjuntamente como oxo.

En una realización de la presente invención, R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, -NH_{2}, -NH(A), -NH(A), -C(O)NH_{2}, -C(O)-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(A) y -OC(O)-A y el grupo R^{4} está en una orientación \beta. En otra realización de la presente invención, R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, ciano, -A, alquenilo (C_{2}-C_{8}), -alquenil(C_{2}-C_{8})-A, alquinilo (C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, -O-A, -NH_{2}, -NH(A), -N(A)_{2}, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-A, -SO_{2}-N(A)_{2}, -SO_{2}NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -N(A)-SO_{2}-A, -NH-SO_{2}-A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A y el grupo R^{4} está en una orientación \alpha. En otra realización de la presente invención, R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, ciano, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{1}-C_{4} y alquinilo C_{1}-C_{4} y está en la orientación \alpha. En aún otra realización de la presente invención, dos grupos R^{4} son tomados conjuntamente como oxo o =N(OH).

En una realización de la presente invención, q es un número entero de 0 a 1; preferiblemente q es 0.

En una realización de la presente invención, R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y -C(O)-A. Preferiblemente, R^{5} es hidrógeno.

Los compuestos representativos de la fórmula (I) y (II) de la presente invención son como se indican en la Tabla 1 y 2.

TABLA 1

5

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TABLA 2

6

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, el término "halógeno" significará cloro, bromo, flúor y yodo.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, el término "alquilo", ya se use solo o como parte de un grupo substituyente, cadenas carbonadas lineales y ramificadas. Por ejemplo, los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. Preferiblemente, el grupo alquilo contiene de uno a ocho átomos de carbono. A menos que se indique en contrario, "inferior", cuando se usa con alquilo, significa una composición de cadena carbonada de uno a cuatro átomos de carbono.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, el término "alquenilo", tanto si se usa solo como si forma de un grupo substituyente, incluirá cadenas lineales y ramificadas que contienen al menos un doble enlace insaturado. Por ejemplo, vinilo, propenilo o alilo, butenilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, 2-metilbuten-2-ilo y similares. Preferiblemente, el grupo alquenilo contiene de dos a ocho átomos de carbono. A menos que se indique en contrario, "inferior", cuando se usa con alquenilo, significa una composición de cadena carbonada de dos a cuatro átomos de carbono que contiene al menos un doble enlace insaturado.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, el término "alquinilo", tanto si se usa solo como si forma parte de un grupo substituyente, incluirá cadenas lineales y ramificadas que contienen al menos un triple enlace insaturado. Por ejemplo, etinilo, propinilo, butin-2-ilo y similares. Preferiblemente. el grupo alquinilo contiene de dos a ocho átomos de carbono. A menos que se indique en contrario, "inferior", cuando se usa con alquinilo, significa una composición de cadena carbonada de dos a cuatro átomos de carbono que contiene al menos un tiple enlace insaturado.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "alcoxi" indicará un radical éter oxigenado de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "arilo" se referirá a un grupo aromático carbocíclico tal como fenilo, naftilo y similares.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "aralquilo" significará cualquier grupo alquilo inferior substituido con un grupo arilo tal como fenilo, naftilo y similares. Por ejemplo, bencilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, el término "cicloalquilo" significará cualquier sistema de anillo saturado monocíclico estable de tres a ocho, preferiblemente de cinco a ocho, más preferiblemente de cinco a seis miembros, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Tal como se usa aquí, a menos que se indique en contrario, "heteroarilo" indicará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, que contenga eventualmente de uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, que contenga eventualmente de un o a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal forma que el resultado sea una estructura estable.

Como ejemplos de grupos heteroarilo adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo y similares.

Tal como se usa aquí, el término "heterocicloalquilo" indicará cualquier estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, que eventualmente contenga de uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contenga al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en 0, N y S, que contenga eventualmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales independientemente seleccionados entre el grupo consistente en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo de tal forma que el resultado sea una estructura estable.

Como ejemplos de grupos heteroarilo adecuados, se incluyen, aunque sin limitación, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifeni-lo, 2,3-dihidrobenzofurilo y similares.

Tal como se usa aquí, la notación "*" indicará la presencia de un centro estereogénico.

Cuando un grupo particular está "substituido" (v.g., arilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo), ese grupo puede ser uno o más substituyentes, preferiblemente de uno a cinco substituyentes, más preferiblemente de uno a tres substituyentes, más preferiblemente aún de uno a dos substituyentes, independientemente seleccionados entre la lista de substituyentes.

En relación a substituyentes, el término "independientemente" significa que, cuando son posibles más de uno de tales substituyentes, dichos substituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Bajo la nomenclatura estándar usada en toda esta descripción, se describe primeramente la porción terminal de la porción de la cadena lateral designada, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Así, por ejemplo, un substituyente "fenilalquilaminocarbonilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula

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7

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A menos que se indique en contrario, la posición de los substituyentes sobre las estructuras nucleares de los compuestos de fórmula (I) y (II) será representada en base al siguiente sistema de numeración.

La posición del/de los substituyente(s) sobre un compuesto de fórmula (I) será numerada de tal forma que el núcleo de los anillos A, B, C y D esté numerado en base a la convención aceptada y las posiciones del quinto anillo E están representadas con letras minúsculas a, b y c, comenzando desde el átomo de N, como sigue:

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8

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La posición del/de los substituyente(s) sobre un compuesto de fórmula (II) será representada de forma similar, como sigue:

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9

Para los compuestos de la presente invención, cada substituyente R^{4} puede estar en una orientación \alpha o \beta, donde en la orientación \alpha el grupo R^{4} está por debajo del plano de la molécula central y en la orientación \beta el grupo R^{4} está por encima del plano de la molécula nuclear.

Las abreviaturas usadas en la descripción, particularmente en los Esquemas y en los Ejemplos, son las siguientes:

Ac = Acetilo

AcOH = Ácido acético

BINAP = 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

BnOH = Alcohol bencílico

Bu_{3}N = Tributilamina

DCC = N,N'-Diciclohexilcarbodiimida

DCM = Diclorometano

DIC = N,N'-Diisopropilcarbodiimida

DIPEA = Diisopropiletilamina

DMAP = 4-N,N-Dimetilaminopiridina

DMF = N,N-Dimetilformamida

DMSO = Sulfóxido de dimetilo

DPPE = 1,2-Bis(difenilfosfino)etano

DPPP = 1,3-Bis(difenilfosfino)propano

Et_{2}O = Éter dietílico

EtOAc = Acetato de etilo

EtOH = Etanol

HEPES = Ácido 4-(2-Hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico

LDA = Diisopropilamiduro de litio

LHMDS o LiHMDS = Bis(trimetilsilil)amiduro de litio

mCPBA = Ácido metacloroperoxibenzoico

Me = Metilo (es decir -CH_{3})

MeOH = Metanol

NaO-t-Bu = t-Butóxido de sodio

NBS = N-Bromosuccinimida

NIS = N-Yodosuccinimida

NMO = Óxido de N-metilmorfolina

PBS = Solución salina tamponada con fosfatos

Pd(OAc)_{2} = Acetato de paladio (II)

Pd_{2}(dba)_{3} = Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)

Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} = Diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II)

Ph = Fenilo

PhSO_{2} = Fenilsulfonilo

PhSO_{2}Cl = Cloruro de fenilsulfonilo

PPA = Ácido polifosfórico

PPh_{3} o Ph_{3}P = Trifenilfosfina

PTSA = Ácido p-toluensulfónico

t-Bu = t-Butilo

t-BuoCl = cloruro de t-butoxi

t-BuOH = t-Butanol

t-BuOK = t-Butóxido de potasio

t-BuONa = t-Butóxido de sodio

TEA o Et3N = Trietilamina

TFA = Ácido trifluoroacético

THF = Tetrahidrofurano

Tal como se usa aquí, el término "enfermedad o trastorno modulado o mediado por un receptor de estrógenos" significará cualquier enfermedad o trastorno que esté mediado por el receptor de estrógeno \alpha, cualquier enfermedad o trastorno que esté mediado por el receptor de estrógeno \beta o cualquier enfermedad o trastorno que esté mediado por ambos receptores de estrógeno \alpha y de estrógeno \beta. Por ejemplo, sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de función cognitiva, un trastorno degenerativo del cerebro, enfermedad cardiovascular, enfermedad cerebrovascular, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer cervical, cáncer de próstata, hiperplasia prostática benigna (BPH), endometriosis, fibroides uterinos, osteoartritis y contracepción.

Tal como se usa aquí, el término "enfermedad degenerativa del cerebro" incluirá el trastorno cognitivo, la demencia (independientemente de la causa subyacente) y la enfermedad de Alzheimer.

Tal como se usa aquí, el término "enfermedad cardiovascular" incluirá niveles elevados de lípidos en sangre, arteriosclerosis coronaria y enfermedad cardíaca coronaria.

Tal como se usa aquí, el término "enfermedad cerebrovascular" incluirá un flujo de sangre cerebral regional anormal y lesión cerebral isquémica.

Tal como se usa aquí, el término "antagonista de progestágenos" incluirá mifepristona (RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organon), onapristona (ZK98299) y PRA248 (Wyeth).

El término "sujeto", tal como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, preferiblemente un humano, que es objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o de agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro clínico esté buscando, lo que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando. Cuando la presente invención se dirige a la coterapia consistente en la administración de uno o más compuesto(s) de fórmula (I) o (II) y de un progestágeno o antagonista de progestágeno, "cantidad terapéuticamente efectiva" significará aquella cantidad de la combinación de agentes tomados juntos de tal forma que el efecto combinado provoque la respuesta biológica o medicinal deseada. Por ejemplo, la cantidad terapéuticamente efectiva de la coterapia consistente en la administración de un compuesto de fórmula (I) y progestágeno sería la cantidad del compuesto de fórmula (I) y la cantidad del progestágeno que, cuando son tomadas juntas o secuencialmente, tienen un efecto combinado que es terapéuticamente efectivo. Además, un experto en la técnica reconocerá que, en el caso de la coterapia con una cantidad terapéuticamente efectiva, como en el ejemplo anterior, la cantidad del compuesto de fórmula I y/o del progestágeno o antagonista de progestágeno individualmente puede ser o no terapéuticamente efectiva.

Tal como se usa aquí, el término "coterapia" significará tratamiento de un sujeto que lo necesite mediante administración de uno o más compuestos de fórmula (I) o (II) con un progestágeno o antagonista de progestágeno, donde el/los compuesto(s) de fórmula (I) o (II) y el progestágeno o antagonista de progestágeno son administrados por cualquier medio adecuado simultánea, secuencial o separadamente o en una sola formulación farmacéutica. Cuando el/los compuesto(s) de fórmula (I) o (II) y el progestágeno o antagonista de progestágeno son administrados en formas de dosificación independientes, el número de dosificaciones administradas al día para cada compuesto puede ser igual o diferente. El/los compuesto(s) de fórmula (I) o (II) y el progestágeno o antagonista de progestágeno pueden ser administrados por las mismas o diferentes vías de administración. Como ejemplos de métodos adecuados de administración, se incluyen, aunque sin limitación, el oral, el intravenoso (iv), el intramuscular (im), el subcutáneo (sc), el transdérmico y el rectal. Los compuestos pueden ser también administrados directamente al sistema nervioso incluyendo, aunque sin limitación, las vías de administración intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal y/o periespinal por administración mediante agujas y/o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo. El/los compuesto(s) de fórmula (I) o (II) y el progestágeno o antagonista de progestágeno pueden ser administrados según regímenes simultáneos o alternantes, al mismo tiempo o en momentos diferentes durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o
únicas.

Tal como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto consistente en los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos según esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Como sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos, se incluyen sales de adición de ácido, que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Más aún, cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, como sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos se pueden incluir sales de metales alcalinos, v.g., sales de sodio o de potasio; sales de metales alcalinotérreos, v.g., sales de calcio o de magnesio, y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, v.g., sales de amonio cuaternario. Así, como sales farmacéuticamente aceptables representativas, se incluyen las
siguientes:

acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, triet-yoduro y valerato.

Los compuestos de fórmula (I) y (II) donde R^{4} es oxo pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 1.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 1

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (III), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con fluoruro de 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropano-1-sulfonilo (es decir CF_{3}(CF_{2})_{3}SO_{2}F), un compuesto conocido, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, THF, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (IV).

El compuesto de fórmula (IV) reacciona con 2,2-dietoxietilamina, un compuesto conocido, en presencia de un ligando de fosfina tal como BINAP, DPPP, DPPE y similares, en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)_{2},
Pd_{2}(dba)_{3}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} y similares, en presencia de una base tal como t-butóxido de sodio, Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (V).

El compuesto fórmula (V) reacciona con un agente protector adecuado, tal como CH_{3}SO_{2}CI, PhSO_{2}CI, CH_{3}COCl, (CF_{3}CO)_{2}O y similares, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, THF, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (VI), donde PG^{1} es un grupo protector tal como CH_{3}SO_{2}, PhSO_{2}, Ac, CF_{3}CO y similares, respectivamente.

El compuesto de fórmula (VI) reacciona con un ácido tal como PPA, PTSA, ácido sulfúrico y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, xileno y similares, para obtener una mezcla del compuesto de fórmula (VII) y (VIII).

Los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) son desprotegidos según métodos conocidos para obtener los correspondientes compuestos de fórmula (Ia) y (IIa).

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ia) y (IIa) son separados por métodos conocidos. alternativamente, los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) son separados por métodos conocidos y luego cada uno es individualmente desprotegido por métodos conocidos para obtener los correspondientes compuestos de fórmula (Ia) y (IIa).

Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (I) y/o (II) donde p es 2 y se toman dos grupos R^{4} conjuntamente como =N(OH) pueden ser preparados a partir del correspondiente compuesto de fórmula (I) y/o (II) respectivamente, donde p es 2 y se toman dos grupos R^{4} conjuntamente como oxo por reacción del compuesto de fórmula (I) y/o (II) donde p es 2 y se toman dos grupos R^{4} conjuntamente como oxo con hidroxilamina, en un solvente orgánico tal como etanol, metanol, isopropanol y similares.

Los compuestos de fórmula (I) y/o (II) donde R^{4} es hidroxi pueden ser preparados a partir del correspondiente compuesto de fórmula (I) o (II) donde R^{4} es oxo. Como ejemplo, el Esquema 2 describe un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) donde R^{4} es distinto de oxo.

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Esquema 2

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Más específicamente, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (VII), preparado como en el Esquema 1 anterior, es reducido con un agente reductor tal como NaBH_{4}, LiBH_{4}, LiAIH_{4} y similares en un solvente orgánico polar tal como metanol, etanol, isopropanol y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula
(IX).

El compuesto de fórmula (IX) es desprotegido por métodos conocidos para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ic).

Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (II) donde R^{4} es hidroxi puede ser preparado de forma similar según el procedimiento señalado en el Esquema 2 substituyendo con el compuesto de fórmula (VIII) el compuesto de fórmula (VII).

Los compuestos de fórmula (I) donde p es 2 y R^{4} es distinto de oxo o =N(OH) pueden ser preparados según los procedimientos señalados en el Esquema 3.

Esquema 3

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En consecuencia, un compuesto de fórmula (VII), preparado como en el Esquema 1 anterior, reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (X) en presencia de un agente de organolitio tal como alquillitio, arillitio, alquenillitio, alquinillitio y similares en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XII). El uso de un compuesto de fórmula (X) es particularmente preferido para introducir grupos R^{4} seleccionados entre -A, alquenilo, alquinilo, -alquenil-A y -alquinil-A.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (VII), preparado como en el Esquema 1 anterior, reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XI), donde X es Cl, Br o I, un agente de Grignard tal como haluro de alquilmagnesio, haluro de arilmagnesio, haluro de alquenilmagnesio, haluro de alquinilmagnesio y similares, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, dioxolano y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XII). El uso de un compuesto de fórmula (XI) es particularmente preferido para introducir grupos R^{4} seleccionados entre -A, alquenilo, alquinilo, -alquenil-A y -alquinil-A.

El compuesto de fórmula (XII) es desprotegido según métodos conocidos para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Id).

Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (11) pueden ser preparados de forma similar según el procedimiento señalado en el Esquema 3 substituyendo con el compuesto de fórmula (VIII) el compuesto de fórmula (VII).

Los compuestos de fórmula (I) donde p es 1 y R^{4} es seleccionado entre -O-alquilo, -O-aralquilo, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -O-C(O)-A pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 4.

Esquema 4

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En consecuencia, un compuesto de fórmula (IX), preparado como en el Esquema 2 anterior, reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XIV) donde W es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, tosilato, mesilato, triflato y similares y donde R^{4a} es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, en presencia de una base tal como piridina, TEA, imidazol y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, THF, DMF y similares, eventualmente en presencia de un agente catalizador tal como DMAP y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XVI) donde R^{4} es seleccionado entre -O-alquilo, -O-aralquilo, -O-cicloalquilo o -O-heterocicloalquilo.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (IX), preparado como en el Esquema 2 anterior, reacciona con un anhídrido adecuadamente substituido (un compuesto de la fórmula R^{4a}-C(O)OC(O)-R^{4a}), donde R^{4a} es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo y -C(O)-A, en presencia de una base tal como piridina, TEA, imidazol y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, THF, éter dietílico y similares, eventualmente en presencia de un catalizador DMAP y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XVI) donde R^{4} es seleccionado entre -O-C(O)-A.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (IX), preparado como en el Esquema 2 anterior, reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XV), donde Q es OH, Cl o Br y donde R^{4b} es seleccionado entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XVI). Cuando el compuesto de fórmula (XV) Q es Cl o Br, el compuesto de fórmula (IX) reacciona con el compuesto de fórmula (XV) en presencia de una base tal como piridina, TEA, imidazol y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, THF, éter dietílico y similares, eventualmente en presencia de un catalizador DMAP y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XVI). Cuando el compuesto de fórmula (XV) Q es OH, el compuesto de fórmula (IX) reacciona con el compuesto de fórmula (XV) en presencia de un agente copulante tal como DCC, DIC y similares, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, DCM, acetonitrilo y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XVI) donde R^{4} es seleccionado entre
-O-C(O)-A.

El compuesto de fórmula (XVI) es desprotegido según métodos conocidos para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ie).

Un experto en la técnica reconocerá que se puede preparar de forma similar un compuesto de fórmula (II) donde p es 1 y R^{4} es seleccionado entre -O-alquilo, -O-aralquilo, -O-cicloalquilo, -O-heterocicloalquilo o -O-C(O)-A según el procedimiento señalado en el Esquema 4 con substitución con un compuesto de fórmula (XIII)

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del compuesto de fórmula (IX).

Los compuestos de fórmula (I) y (II) donde n es 1 y el grupo R^{2} está unido al átomo de carbono adyacente al átomo de N del anillo E pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 5.

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Esquema 5

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Por consiguiente, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XVII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, reacciona con un agente yodante tal como NIS, yodo, ICI y similares, en presencia de un agente copulante tal como PTSA y similares o un ácido de Lewis tal como cloruro de zinc, BF_{3}\bulleteterato y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, THF, DMSO, DMF y similares, para obtener una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (XVIII) y (XIX).

Eventualmente, los compuestos de fórmula (XVIII) y (XIX) son separados por métodos conocidos.

La mezcla de compuestos de fórmula (XVIII) y (XIX) reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XX), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente copulante como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(dba)_{2} y similares, eventualmente en presencia de CuI, en un solvente orgánico como TEA, DIPEA, piridina y similares, eventualmente en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, DCM, THF, benceno y similares, para dar una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (XXI) y (XXII).

Eventualmente, los compuestos de fórmula (XXI) y (XXII) son separados por métodos conocidos.

La mezcla de los compuestos de fórmula (XXI) y (XXII) reacciona con CuI en un solvente orgánico tal como benceno, tolueno, DMF y similares, a una temperatura elevada en el rango de aproximadamente 50 a aproximadamente 110ºC, para obtener los correspondientes compuestos de fórmula (If) y (IIf).

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (If) y (IIf) son separados por métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula (I) y (II) donde n es 1 y el grupo R^{2} está unido al átomo de carbono adyacente al átomo de N del anillo E pueden ser alternativamente preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 6.

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Esquema 6

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (Ib) o un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (IIb) o una mezcla de éstos (según se ejemplifica aquí), un compuesto conocido o un compuesto preparado como se ha descrito en el Esquema anterior, reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXIII), donde W es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, tosilato, mesilato, triflato y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como LDA, LHMDS, t-butillitio y similares, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, dioxolano y similares, para obtener una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (Ic) y (IIc).

Preferiblemente, el átomo de N sobre el anillo E del compuesto de fórmula (lb) y (IIb) es protegido por métodos conocidos antes de reaccionar con el compuesto de fórmula (XXIII) y luego desprotegido por métodos conocidos.

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ic) y (IIc) se separan por métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula (I) y (II) donde n es 1 y el grupo R^{2} es un átomo de carbono lejos del N (es decir, en la posición beta) o donde n es 2 pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 7.

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Esquema 7

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (Ig) o un compuesto de (IIg) o una mezcla de éstos (según se ejemplifica aquí en el Esquema) reacciona con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXIII), donde W es un grupo saliente tal como Cl, BR, l, tosilato, mesilato, triflato y similares, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un catalizador tal como AlCl_{3}, ZnCl_{2} y similares, en un solvente orgánico tal como cloruro de metileno, DCM, benceno y similares, para obtener una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (Ih) y (IIh).

Preferiblemente, los compuestos de fórmula (Ih) y (IIh) son separados por métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula (II) donde n es 1, R^{2} es seleccionado entre -S-A, y el grupo R^{2} se une al átomo de carbono adyacente al átomo de N (es decir, en la posición alfa), pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 8.

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Esquema 8

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En consecuencia, un compuesto de fórmula (XXIV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos reacciona con cloruro de t-butoxi y un compuesto de fórmula (XXV), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de una base tal como TEA, DIPEA, piridina y similares, en un solvente orgánico tal como DCM, cloroformo y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (IIj).

Los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es seleccionado entre -OH o -O-A pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 9.

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Esquema 9

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (Ik) reacciona con un agente reductor tal como H_{2}, 1,4-ciclohexedieno, trietilsilano, cianoborohidruro de sodio, borano y similares, en presencia de un ácido tal como HCl, TFA, BF_{3}\bulleteterato y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, etanol, THF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXVI).

El compuesto de fórmula (XXVI) reacciona con un agente oxidante tal como H_{2}O_{2}, NMO y similares en presencia de un catalizador tal como NaH_{2}PO_{2}, Na_{2}WO_{4}, NaIO_{4} y similares, en un solvente orgánico tal como metanol, piridina, AcOH y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Im), un compuesto de fórmula (I) donde el grupo R^{1} es -OH.

El compuesto de fórmula (Im) reacciona eventualmente (para desplazar el átomo de H sobre el grupo OH) con un reactivo adecuadamente substituido, tal como A-halógeno, A-tosilato, A-mesilato, A-triflato, A-C(O)-halógeno, A-SO_{2}-halógeno, un anhídrido simétrico (v.g. A-C(O)OC(O)-A), un anhídrido asimétrico (v.g. A-C(O)OC(O)-A'), un anhídrido cíclico y similares, en presencia de una base, tal como NaH, t-BuOK, NaOH y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DCM, dioxolano, DMSO, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (In), un compuesto de fórmula (I) donde el grupo R^{1} es O-A, -C(O)-A o -SO_{2}-A.

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Los compuestos de fórmula (I) donde R^{1} es seleccionado entre -A, -C(O)-A o -SO_{2}-A pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 10.

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Esquema 10

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (Ik) reacciona con un reactivo adecuadamente substituido, tal como A-C(O)-halógeno, A-SO_{2}-halógeno, un anhídrido asimétrico (v.g. A-C(O)OC(O)-A'), un anhídrido simétrico (v.g. AC(O)OC(O)-A), un anhídrido cíclico y similares, en presencia de una base tal como NaH, t-BuOK, NaOH y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DCM, dioxolano, DMSO, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ip), donde el grupo R^{1} es seleccionado entre -A (donde A es distinto de arilo o heteroarilo), -C(O)-A o -SO_{2}-A.

Para los compuestos de fórmula (1) donde R^{1} es -A y A es vinilo, arilo o heteroarilo, los compuestos de fórmula (Ik) reaccionan con un reactivo adecuadamente substituido tal como haluro de vinilo, haluro de (arilo o heteroarilo) o triflato de (arilo o heteroarilo), en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}(dba)_{3}, CuI, CuBr y similares, en presencia de una base tal como Cs_{2}CO_{3}, t-BuONa, CsF, K_{2}CO_{3} y similares, en presencia de un ligando tal como DPPP, DPPE, Ph_{3}P, BINAP y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, dioxolano, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ip), donde el R^{1} es A y A es vinilo, arilo o heteroarilo.

Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (II) donde R^{1} es seleccionado entre -OH, -O-A, -A, -C(O)-A o -SO_{2}-A pueden ser preparados de forma similar según los procedimientos señalados en el Esquema 9 y 10 con substitución con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (IIk)

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del compuesto de fórmula (Ik). Un experto en la técnica reconocerá además que se puede substituir con una mezcla de un compuesto de formula (Ik) y un compuesto de fórmula (IIk) el compuesto de (Ik) en los Esquemas 9 y 10 anteriores, para obtener una mezcla de los correspondientes compuestos de fórmula (I) y (II) donde R^{1} es seleccionado entre -OH, -O-A, -A, -C(O)-A o SO_{2}-A. Cuando una mezcla reacciona en el Esquema 9 ó 10, la mezcla resultante de compuestos de fórmula (I) y (II) es preferiblemente separada según métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula (I) donde n es 1 y R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo) y -SO_{2}-N(alquilo)_{2}, y donde el grupo R^{2} está unido al átomo de carbono adyacente al átomo de N del anillo E, pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 11.

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Esquema 11

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXX) donde PG^{2} es un grupo adecuadamente protector, reacciona con una fuente de haluro tal como yodo, bromo, NIS, NBS y similares, en presencia de una base tal como LDA, LiHMDS, t-BuOK y similares, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, dioxolano y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXI), donde X es el correspondiente halógeno (por ejemplo, cuando la fuente de haluro es yodo o NIS, entonces X es -I; cuando al fuente de haluro es bromo, NBS, entonces X es -Br).

El compuesto de fórmula (XXXI) reacciona con un agente copulante tal como CuCN y similares, eventualmente en presencia de una base tal como dietilpropilamina, N-metilpirrolidona y similares, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, DMSO y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI), que es entonces desprotegido por métodos conocidos, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Iq), donde el grupo R^{2} es un grupo CN.

Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXXI) reacciona con CO en presencia de un catalizador tal como
Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y similares, en presencia de una base tal como Et_{3}N, Bu_{3}N, K_{2}CO_{3} y similares, en presencia de un ligando tal como DPPP, DPPE, Ph_{3}P, BINAP y similares, y se trata luego con un agente atrapante tal como H_{2}O, o un alcohol de la fórmula A-OH, tal como MeOH, t-BuOH, fenol y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, dioxolano, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI), que es entonces desprotegido por métodos conocidos, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Iq), donde el grupo R^{2} es carboxi (cuando el agente atrapante es H_{2}O) o -C(O)-O-A (cuando el agente atrapante es un alcohol).

Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXXI) reacciona con un agente organometálico adecuadamente substituido tal como un Grignard arílico o heteroarílico (un compuesto de la fórmula (aril- o heteroaril)-Mg-halógeno), un grupo estannilo adecuadamente substituido (un compuesto de la fórmula (aril o heteroaril)-Sn-(alquilo)_{3}), un ácido borónico adecuadamente substituido (un compuesto de la fórmula (aril o heteroaril)-B(OH)_{2}) o un éster borónico adecuadamente substituido (un compuesto de la fórmula (aril o heteroaril)-B(O-alquilo)_{2}) y similares, en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y similares y una base tal como Et_{3}N, Bu_{3}N, K_{2}CO_{3} y similares, un ligando tal como DPPP, DPPE, Ph_{3}P, BINAP y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, dioxolano, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI), que es entonces desprotegido por métodos conocidos, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Iq) donde el grupo R^{2} es arilo o heteroarilo.

Alternativamente, el compuesto de fórmula (XXXI) reacciona con un compuesto que contiene nitrógeno adecuadamente substituido en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y similares, una base tal como t-BuONa, K_{3}PO_{4}, Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y similares y un ligando tal como DPPP, DPPE, Ph_{3}P, BINAP y similares, en un solvente orgánico tal como tolueno, dioxolano, DMF y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXVI), que es entonces desprotegido por métodos conocidos, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Iq) donde el grupo R^{2} es seleccionado entre amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo o dialquilaminocarbonilo.

Un experto en la técnica reconocerá que compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo) o -SO_{2}-N(alquilo)_{2} pueden ser preparados de forma similar por reacción de un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXX) con ácido clorosulfónico, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, DCM, DMF y similares, y desplazando luego el átomo de cloro apagando con una amina adecuadamente substituida.

Los compuestos de fórmula (I) donde n es 1 y R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, ciano, arilo, heteroarilo, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo) y -SO_{2}-N(alquilo)_{2}, y donde el grupo R^{2} está unido al átomo de carbono eliminado del átomo de N del anillo E, pueden ser preparados de forma similar según el procedimiento señalado en el Esquema 11. Más particularmente, el compuesto de fórmula (XXX) reacciona con una fuente de haluro, tal como yodo, bromo, NIS, NBS y similares, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, dioxolano y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXII),

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donde X es el halógeno correspondiente (por ejemplo, cuando la fuente de haluro es yodo o NIS, entonces X es -I; cuando al fuente de haluro es bromo, NBS, entonces X es -Br). El compuesto de fórmula (XXXII) reacciona entonces según el procedimiento antes señalado para desplazar el átomo de halógeno con el grupo R^{2} deseado.

Los compuestos de fórmula (I) donde n es 1 y R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en -OH, -O-A, -S-A, -SOA o SO_{2}-A pueden ser preparados según el procedimiento señalado en el Esquema 12.

Esquema 12

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En consecuencia, un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXXI), donde PG^{2} es un grupo adecuadamente protector y donde X es Cl, Br o I, reacciona con un agente copulante tal como CuI, NiBr y similares, en presencia de un alcohol adecuadamente substituido, un compuesto de fórmula A-OH, o un compuesto adecuadamente substituido de fórmula A-SH, en un solvente orgánico tal como THF, DMF, tolueno, dioxolano y similares, eventualmente en presencia de un catalizador tal como Pd(OAc)_{2}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd_{2}(dba)_{3} y similares, para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (XXXIII), donde R^{2} es -O-A o -S-A, respectivamente.

Cuando en el compuesto de fórmula (XXXIII) R^{2} es -S-A, el compuesto de fórmula (XXXIII) puede reaccionar eventualmente con un agente oxidante tal como oxona, mCPBA, H_{2}O_{2} y similares, en un solvente tal como MeOH, THF, H_{2}O y similares, para obtener el correspondiente compuesto donde el grupo R^{2} es seleccionado entre -SO-A o -SO_{2}-A.

El compuesto de fórmula (XXXIII) es desprotegido por métodos conocidos para obtener el correspondiente compuesto de fórmula (Ir).

Un experto en la técnica reconocerá que los procedimientos señalados en los Esquemas 11 y 12 pueden ser aplicados de forma similar a la preparación de compuestos de fórmula (II) por substitución con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXXIV)

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del compuesto de fórmula (XXX) en el Esquema 11 y substitución con un compuesto adecuadamente substituido de fórmula (XXXV)

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del compuesto de fórmula (XXXI) en el Esquema 12. Un experto en la técnica reconocerá además que los procedimientos de los Esquemas 11 y 12 pueden ser aplicados de forma similar para obtener una mezcla de compuestos de fórmula (I) y (II) por substitución de una mezcla de compuestos adecuadamente substituidos de fórmula (XXX) y (XXXIV) en el Esquema 11 y una mezcla de compuestos adecuadamente substituidos de fórmula (XXXI) y (XXXV) en el Esquema 12. Cuando los procedimientos son aplicados para obtener una mezcla de compuestos de fórmula (I) y (II), preferiblemente los compuestos de fórmula (I) y (II) son separados por métodos conocidos.

Un experto en la técnica reconocerá además que los procedimientos descritos en los Esquemas aquí señalados pueden ser llevados a cabo en cualquier combinación que dé un compuesto de fórmula (I) o (II) con los grupos substituyentes deseados.

Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, existen adicionalmente como diastereómeros. Hay que entender que todos dichos isómeros y sus mezclas quedan incluidos en el alcance de la presente invención. Más aún, algunas de las formas cristalinas para los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que queden incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y se pretende también que tales solvatos queden incluidos en el alcance de esta invención.

Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos según la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados por técnicas convencionales tales como la cromatografía preparatoria. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se pueden preparar los enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, ser resueltos en sus enantiómeros componentes por técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico, seguida de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos pueden también ser resueltos por formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguida de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser resueltos usando una columna de HPLC quiral.

Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos sobre cualquiera de las moléculas en cuestión. Se puede conseguir esto por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. MC- Omie, Plenum Press, 1973, y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Se pueden eliminar los grupos protectores en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

La presente invención incluye en su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que serán fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. Así, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con los compuestos específicamente descritos o con un compuesto que puede no estar específicamente descrito, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo tras administración al paciente. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

La utilidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos mediados por un receptor de estrógenos puede ser determinada según los procedimientos descritos en los Ejemplos 18, 19, 20 y 21 que aquí se dan.

La presente invención, por lo tanto, proporciona un método de tratamiento de trastornos mediados por un receptor de estrógenos en un sujeto que lo necesite, que consiste en administrar cualquiera de los compuestos aquí definidos en una cantidad efectiva para tratar dicho trastorno. El compuesto puede ser administrado a un paciente por cualquier vía convencional de administración, incluyendo, aunque sin limitación, la intravenosa, la oral, la subcutánea, la intramuscular, la intradérmica y la parenteral. La cantidad del compuesto que resulta efectiva para tratar un trastorno mediado por un receptor de estrógenos es de entre 0,01 mg por kg y 20 mg por kg de peso corporal del
sujeto.

La presente invención proporciona también composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de esta invención en asociación con un soporte farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, estas composiciones están en formas unitarias de dosificación, tales como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, sprays aerosol o líquidos dosificados, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal decanoato, para obtener una preparación depot para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, se mezcla el ingrediente activo principal con un soporte farmacéutico, v.g. ingredientes de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g. agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está uniformemente disperso por la composición. de tal forma que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es entonces subdividida en formas de dosificación unitarias del tipo antes descrito que contienen de 5 a aproximadamente 1.000 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición pueden ir revestidas o de algún otro modo compuestas para proporcionar una forma de dosificación que aporte la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosificación interno y uno externo, estando este último en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite al componente interno pasar intacto al duodeno o retrasarse en su liberación. Se puede usar una variedad de material para dichas capas o revestimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de
celulosa.

Las formas líquidas a las que se pueden incorporar las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como el aceite de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de coco o el aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Como agentes dispersantes o suspensores adecuados para suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales, tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.

El método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógenos descrito en la presente invención puede también ser llevado a cabo usando una composición farmacéutica que contenga cualquiera de los compuestos aquí definidos y un soporte farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 5 mg y 1.000 mg, preferiblemente entre aproximadamente 10 y 500 mg, del compuesto y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Como soportes se incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, aunque sin limitación, ligantes, agentes suspensores, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y revestimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, tabletas, capsulitas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, de liberación temporizada y de liberación mantenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en una sola dosis diaria, o se puede administrar la dosificación diaria total en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Más aún, los compuestos para la presente invención pueden ser administrados en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos para quienes tienen conocimientos ordinarios en la técnica. Para administración en forma de sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua más que intermitente a lo largo de todo el régimen de dosificación.

Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o de una cápsula, el componente farmacológico activo puede ser combinado con un soporte inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable tal como etanol, glicerol, agua y similares. Más aún, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar ligantes, lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Como ligantes adecuados, se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Como desintegrantes se incluyen, aunque sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.

Las formas líquidas pueden incluir agentes suspensores o dispersantes adecuadamente saborizados tales como las gomas sintéticas y naturales, por ejemplo tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservantes adecuados son empleadas cuando se desea la administración intravenosa.

El compuesto de la presente invención puede ser también administrado en forma de administración con liposomas, tales como pequeñas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas multilamelares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención pueden ser también administrados mediante el uso de anticuerpos monoclonales como soportes individuales a los que se copulan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden también copularse con polímeros solubles como soportes de fármacos dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidespolilisina substituida como un residuo de palmitoílo. Más aún, los compuestos de la presente invención pueden copularse a una clase de polímeros biodegradables útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.

Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en cualquiera de las composiciones anteriores y según regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógeno.

La dosificación diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio rango de 5 a 1.000 mg por humano adulto al día. Para administración oral, las composiciones se presentan preferiblemente en forma de tabletas que contienen 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que ha de ser tratado. Una cantidad efectiva del fármaco es ordinariamente suministrada a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal al día. Preferiblemente, el rango es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día y especialmente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Las dosificaciones óptimas para administración pueden ser fácilmente determinadas por los expertos en la técnica y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados al paciente particular en tratamiento, incluyendo la edad y el peso del paciente, la dieta y el momento de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

Se exponen los siguientes ejemplos para ayudar a comprender la invención y no pretenden limitar, ni se ha de considerar que limitan, en modo alguno la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen después de los mismos.

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Ejemplo 1

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Se añadió CF_{3}(CF_{2})_{3}SO_{2}F (27,7 mmol, 4,97 mL) gota a gota mediante jeringa a una solución de estrona (18,5 mmol, 5,0 g) y TEA (27,7 mmol, 3,90 mL) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) a 0ºC. Se calentó lentamente la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se lavó entonces la solución con NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó luego sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener un sólido blanco. Se purificó el sólido blanco por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 4:1 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,95 (m, J = 4,1 Hz, 2H), 2,42 (dd, J = 18,0, 8,8 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,10 \sim 1,99 (m, 3H), 1,77 \sim 1,51 (m, 6H), 0,98 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{-} (551).

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Ejemplo 2

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Se cargó un matraz de tres cuellos con Pd(OAc)_{2} (0,0182 mmol, 4,1 mg), BINAP (0,02 mmol, 12 mg) y NaOt-Bu (1,274 mmol, 122 mg). Se agitó la mezcla de reacción en tolueno (20 mL) durante 10 min a 80ºC. Se añadió entonces lentamente una mezcla de NH_{2}CH_{2}CH (OCH_{2}CH_{3})_{2} (1,092 mmol, 159 \muL) y del compuesto preparado como en el Ejemplo 1 (0,91 mmol, 500 mg) en tolueno (2 mL) gota a gota mediante jeringa a la mezcla de reacción. Tras la adición, se calentó la mezcla a 80ºC con agitación durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadieron Et_{2}O y agua y se repartió la solución entre Et_{2}O y agua. Se lavó la capa de Et_{2}O con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el producto bruto por cromatografía en columna usando hexanos/EtOAc 4:1 para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) 6,38 (s, 1H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,80 (s amplio, 1 H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 18,0, 8,8 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,35 (m, 1 H), 2,20 (m, 1H), 2,15 \sim 1,94 (m, 3H), 1,72 \sim 1,38 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H).

MS (m/z) M+Na (408), MH^{-} (384).

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Ejemplo 3

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Se añadió piridina (5,52 mmol, 446 \muL) gota a gota mediante jeringa a una solución del compuesto preparado como en el Ejemplo 2 (3,68 mmol, 1,417 g) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) a 0ºC, seguido de adición de CH_{3}SO_{2}Cl (4,42 mmol, 342 \muL). Se agitó entonces la mezcla de reacción y se calentó hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se repartió la solución entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} saturado. Se lavó la capa orgánica con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro. El producto era lo suficientemente puro como para ser usado en la siguiente etapa sin mayor purificación.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,91 (m, 1 H), 2,55 (m, 1 H), 2,40 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 17,5, 8,0 Hz, 1H), 2,15 \sim 1,95 (m, 4H), 1,75 \sim 1,38 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,94 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (464).

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Ejemplo 4

Compuestos #1 y #2

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31

y

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Se trató una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo 2 (887 mg, 1,916 mmol) en tolueno (15 mL) con PPA (\sim1,0 g). Se calentó entonces la mezcla de reacción a reflujo durante 2 h. Se enfrió luego la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se lavó la solución con agua, NaHCO_{3} saturado y salmuera y se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. Se filtró la sal resultante y se concentró la solución para obtener una mezcla de los compuestos del título como un aceite limpio. Se purificó el aceite por cromatografía (Biotage) usando CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener los compuestos del título.

(E4a):

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,68 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,20 - 3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,62 \sim 2,50 (m, 2H), 2,45 (m, 1 H), 2,32 \sim 2,01 (m, 4H), 1,75 \sim 1,45 (m, 6H), 0,98 (s, 3H);

MS (m/z) MH^{+} (373).

(E4b):

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75 d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 9d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,21 \sim 3,02 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,60 - 2,38 (m, 3H), 2,28 - 1,98 (m, 4H), 1,83 - 1,48 (m, 6H), 0,98 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (373).

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Ejemplo 5

Compuesto #3

33

Se calentó una mezcla del Compuesto #1, preparado como en el Ejemplo 3, (48 mg, 0,13 mmol) en KOH al 5% en solución de EtOH (1 mL) a reflujo durante 6 h. Se calentó entonces la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente in vacuo y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc tres veces. Se lavó entonces la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando CH_{2}Cl_{2} para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,02 (s amplio, 1H), 7,58 (s, 1 H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 4,5 Hz, 1H). 3,05 (m, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58 \sim 2,35 (m, 3H), 2,25 - 1,97 (m, 4H), 1,78 \sim 1,45 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).

MS (m/z) M+Na (316), MH^{+} (294).

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Ejemplo 6

Compuesto #4

34

Se calentó a reflujo el Compuesto #2, preparado como en el Ejemplo 3 (54 mg, 0,145 mmol) en KOH al 5% en solución de EtOH (1 mL) durante 6 h. Se enfrió entonces la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente in vacuo y se repartió el residuo entre EtOAc y agua. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc tres veces. Se lavó luego la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando CH_{2}Cl_{2} para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (s amplio, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,25 - 3,01 (m, 2H), 2,65 - 2,38 (m, 3H), 2,25 - 1,90 (m, 4H), 1,82 \sim 1,48 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (294).

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Ejemplo 7

Compuesto #7

35

Se añadió NaBH_{4} (1,56 mmol, 59 mg) en una porción a una mezcla del Compuesto #1, preparado como en el Ejemplo 3 (58 mg, 0,156 mmol) en MeOH (2 mL) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente a lo largo de 10 min. Se eliminó el solvente in vacuo y se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 3:1 para obtener el compuesto del título como un sólido
blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,65 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4,0 Hz 1H), 3,78 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,12 \sim 3,01 (m, 2H), 2,82 - 2,78 (m, 1 H), 2,41 \sim 2,22 (m, 2H), 2,20 \sim 2,11 (m, 1 H), 1,98 \sim 1,92 (m, 1 H), 1,85 \sim 1,60 (m, 2H), 1,59 - 1,25 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (375).

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Ejemplo 8

Compuesto #5

36

Se añadió NaBH_{4} (2,13 mmol, 81 mg) en una porción a una mezcla del Compuesto #2, preparado como en el Ejemplo 3 (79 mg, 0,213 mmol) en MeOH (3 mL) a 0ºC. Se calentó la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente a lo largo de 10 min. Se eliminó el solvente in vacuo y se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 3:1 para obtener el compuesto del título como un sólido
blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,35 (d, J =3,5 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,10 \sim 2,85 (m, 2H), 2,55 \sim 2,25 (m, 3H), 2,15 - 2,02 (m, 2H), 2,00 \sim 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,42 (m, 6H), 0,90 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (375).

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Ejemplo 9

Compuesto #8

37

Se sometió a reflujo una mezcla del Compuesto #7, preparado como en el Ejemplo 7 (51 mg, 0,137 mmol) en KOH al 5% en solución de EtOH (2 mL) durante 2 h. Se enfrió entonces la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente, se eliminó el solvente in vacuo y se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó luego sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía

\hbox{instantánea usando hexanos/EtOAc  2:1 para obtener el
compuesto del título como un sólido blanco.}

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,01 (s amplio, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,75 (t, J =8,5 Hz, 1H), 3,05 \sim 2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,15 (m, 1 H), 2,05 \sim 1,88 (m, 2H), 1,80 \sim 1,58 (m, 2H), 1,55 \sim 1,28 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).

MS (m/z) M+Na (318), MH^{+} (296).

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Ejemplo 10

Compuesto #6

38

Se sometió a reflujo el Compuesto #5, preparado como en el Ejemplo 8 (71 mg, 0,190 mmol) en KOH al 5% en solución de EtOH (2 mL) durante 2 h. Después de enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente, se eliminó la solución in vacuo y se repartió el residuo entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó luego sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para generar un sólido limpio. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 2:1 para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (s amplio, 1H), 7,15 (s, 1 H), 7,13 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H). 4,65 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,10 \sim 2,90 (m, 2H), 2,40 \sim 2,28 (m, 2H), 2,20 \sim 2,08 (m, 1 H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,78 (m, 1 H), 1,65 (m, 1 h), 1,60 \sim 1,28 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).

MS (m/z) M+Na (318), MH^{-} (294).

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Ejemplo 11

Compuesto #10

39

Se añadió complejo de acetiluro de litio-etilendimina (46 mg, 0,523 mmol) a una mezcla del Compuesto #1, preparado como en el Ejemplo 4 (45 mg, 0,153 mmol) en dioxano seco (1 mL) y DMSO (1 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se eliminó el solvente y se añadieron luego EtOAc y agua. Se repartió la mezcla entre EtOAc y agua. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo bruto. Se purificó el aceite por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 2:1 para obtener el compuesto del título como un aceite amarillento.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,00 (s amplio, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 2,98 - 2,92 (m, 2H), 2,95 (s, 1 H), 2,82 - 2,68 (m, 1 H), 2,50 - 2,25 (m, 2H), 2,21 \sim 2,05 (m, 1H), 2,01 \sim 1,85 (m, 1H), 1,78 \sim 1,52 (m, 2H), 1,50 \sim 1,25 (m, 6H), 0,80 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (320).

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Ejemplo 12

Compuesto #9

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40

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Se añadió complejo de acetiluro de litio-etilendimina (69 mg, 0,784 mmol) a una mezcla del Compuesto #2, preparado como en el Ejemplo 4 (67 mg, 0,229 mmol) en dioxano seco (1 mL) y DMSO (1 mL) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Se eliminó el solvente y se añadieron luego EtOAc y agua. Se repartió la mezcla entre EtOAc y agua. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un aceite amarillo bruto. Se purificó el aceite por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 2:1 para obtener el compuesto del título como un aceite amarillento.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,05 (s amplio, 1 H), 7,26 (s, 1), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,10 - 2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 1 H), 2,52 - 2,25 (m, 4H), 2,10 \sim 1,85 (m, 2H), 1,80 \sim 1,65 (m, 2H), 1,55 \sim 1,32 (m, 5H), 0,88 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (320).

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Ejemplo 13

Compuesto #12

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41

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Se añadieron piridina (0,141 mmol, 12 \muL) y una cantidad catalítica de DMAP (1 mg) a una mezcla de 12a-metil-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10b,11,12,12a-dodecahidro-7-azadiciclopenta[a,h]fenantren-1-ol, un compuesto conocido, (38 mg, 0,129 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC, seguido de adición de cloruro valérico (0,129 mmol, 16 \muL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y se calentó luego hasta la temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 3:1 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,92 (s amplio, 1H), 7,68 (s, 1 H), 7,15 (s, 1H), 7,14 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 2h), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30 \sim 2,22 (m, 1 H), 2,00 \sim 1,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,80 \sim 1,72 (m, 1 H), 1,70 \sim 1,52 (m, 1 H), 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50 \sim 1,25 (m, 6H), 1,36 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (381).

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Ejemplo 14

Compuesto #11

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42

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Se añadieron piridina (0,123 mmol, 10 \muL) y una cantidad catalítica de DMAP (1 mg) a una mezcla de 7a-metil-3,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-dodecahidro-3-azadiciclopenta[a,l]fenantren-8-ol, un compuesto conocido, (33 mg, 0,112 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC, seguido de adición de cloruro de valerilo (0,123 mmol, 27 \muL). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y se calentó luego hasta la temperatura ambiente. Se repartió la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 3:1 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,12 (s, amplio, 1 H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H). 3,10 \sim 2,98 (m, 2H), 2,48 \sim 2,40 (m, 2H), 2,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,30 - 2,20 (m, 1 H), 2,11 \sim 2,02 (m, 1 H), 2,00 \sim 1,85 (m, 1 H), 1,80 \sim 1,66 (m, 1 H), 1,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,60 - 1,28 (m, 5H), 1,40 (m, J = 8,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 3H).

MS (m/z). MH^{+} (381).

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Ejemplo 15

Compuesto #13

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43

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Se añadieron piridina (0,370 mmol, 30 \muL) y una cantidad catalítica de DMAP (10 mg) a una mezcla de 12a-metil-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10b,11,12,12a-dodecahidro-7-azadiciclopenta[a,h]fenantren-1-ol, un compuesto conocido, (68 mg, 0,231 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a 0ºC, seguido de adición de anhídrido succínico (0,346 mmol, 35 mg). Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 2 h y a temperatura ambiente durante la noche. Se repartió entonces la mezcla entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} dos veces. Se lavó después la capa orgánica combinada con NH_{4}Cl saturado, agua y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título como un sólido bruto. Se purificó el sólido por cromatografía instantánea usando hexanos/EtOAc 2:1 para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,95 (s amplio, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,48 (s, 1 H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 3,10 (m, 2H), 2,80 \sim 2,58 (m, 4H), 2,50 \sim 2,32 (m, 2H), 2,30 \sim 2,15 (m, 1 H), 1,95 \sim 1,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,80 (m, 1 H), 1,75 \sim 1,50 (m, 2H), 1,48 \sim 1,30 (m, 5H), 0,85 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (396), MH (394).

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Ejemplo 16

Compuesto #14

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44

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Se añadió una solución de NaOH (0,0572 mmol, 1,0 N en una solución de THF) al Compuesto #13, preparado como en el Ejemplo 15 (26 mg, 0,066 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se eliminó el solvente in vacuo para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. Se secó el sólido a 50ºC a vacío durante 10 h para obtener el compuesto del título como un sólido blanco.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,41 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 7,08 (s, 1H), 6,35 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1 H), 2,98 (m, 2H), 2,70 - 2,48 (m, 4H), 2,40 - 2,32 (m, 1 H), 2,32 \sim 2,18 (m, 1 H), 2,20 \sim 2,12 (m, 1 H), 1,98 \sim 1,85 (m, 2H), 1,80 - 1,62 (m, 1H), 1,60 \sim 1,48 (m, 1 H), 1,48 \sim 1,25 (m, 6H), 0,90 (s, 3H).

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Ejemplo 17

Compuesto #15

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45

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A una solución vigorosamente agitada de 3-amino-13-metil-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahidrociclo-penta[a]fenantren-17-ona (101 mg, 0,37 mmoL) en diclorometano (5 mL) a -65ºC, se añadió gota a gota una solución de t-BuOCl (0,37 mmoL, 40 mg) en DCM (1 mL). Después de 5 min, se añadió 1,1-dimetoxi-2-metilsulfaniletano (0,37 mmoL, 50 \muL) disuelto en DCM (0,5 mL) a la reacción, seguido de adición de Et_{3}N (0,37 mmoL, 52 \muL). Se agitó entonces la mezcla de reacción durante 1 h. Se añadió a la mezcla reaccionada DCM (10 mL), se lavó la mezcla resultante con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y salmuera, se secó después sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró para obtener un producto bruto. Se purificó el material bruto usando cromatografía en columna y una mezcla 3:1 de hexanos:EtOAc como eluyente para obtener el compuesto del título como un sólido claro.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,10 (s amplio, 1 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,25 \sim 3,01 (m, 2H), 2,65 - 2,38 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,25 - 1,90 (m, 4H), 1,82 \sim 1,48 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).

MS (m/z) MH^{+} (340).

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Ejemplo 18

Ensayo de placa instantánea de receptor de estrógeno \alpha

Este ensayo monitoriza la unión de estrógeno radiomarcado al receptor de estrógeno. Se realizó en un BioMek 2000 (Beckman). Se leyeron las placas en un contador de centelleo (Packard TopCount), siendo unas cuentas reducidas una indicación de la unión de un compuesto al receptor. Se realizó el ensayo según el procedimiento descrito por Allan y col., Anal. Biochem. (1999), 275(2), 243-247.

El día uno, se añadieron 100 \muL de Tampón de Rastreo de Estrógenos (ESB, Panvera) que contenía ditiotreitol (DTT, Panvera) 5 mM, 0,5 \mug de anticuerpo monoclonal anti-receptor de estrógeno de ratón (SRA-1010, Stressgen) y 50 ng de receptor de estrógeno humano purificado \alpha (nER-\alpha, Panvera) a cada pocillo de una placa FlashPlate Plus de 96 pocillos entrecruzada con anticuerpos anti-ratón de cabra (NEN Life Sciences). Se selló la placa y se incubó a 4ºC durante la noche.

El día dos, se lavó cada pocillo tres veces con 200 \muL de PBS, pH 7,2, a temperatura ambiente. Se añadieron entonces a cada pocillo 98 \muL de estrógeno radiomarcado (0,5 nM, que es igual a 6 nCi para un lote de 120 Ci/mmol, Amersham), diluido en ESB y ditiotreitol (DTT) 5 mM. Se añadieron entonces a los pocillos individuales 2,5 \muL de compuesto de ensayo diluido en sulfóxido de dimetilo al 30% (v/v)/HEPES 50 mM, pH 7,5. Se mezclaron los pocillos tres veces por aspiración, se selló la placa y se incubó a temperatura ambiente durante una hora. Se contaron entonces los pocillos durante 1 min en un contador de centelleo TopCount (Packard).

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Ejemplo 19

Ensayo de polarización de la fluorescencia del receptor de estrógenos \beta

Este ensayo monitoriza la unión de un análogo fluorescente de estrógeno (Fluormone ES2, Panvera) al receptor de estrógeno. Se leyeron las placas en un fluorómetro que puede ser fijado en modo de polarización. Una disminución de la fluorescencia en relación al control de vehículo es una indicación de unión de un compuesto al
receptor.

Es crucial evitar la introducción de burbujas de aire en la reacción en cada pocillo de la placa de 96 pocillos a lo largo de todo este procedimiento. (Las burbujas sobre la superficie de la reacción alteran el flujo de luz, afectando a la lectura de polarización). Sin embargo, es también crucial mezclar efectivamente los componentes de la reacción en el momento de la adición al pocillo.

Sobre hielo, se preparó una mezcla estándar 2X de Tampón de Ensayo (Panvera), DTT 10 nM y ES2 40 nM. Sobre hielo, se preparó también una mezcla de reacción 2X de Tampón de Ensayo (Panvera) y receptor de estrógeno humano \beta 20 nM (hER-\beta, Panvera) y ES2 40 nM.

Se prepararon diluciones del compuesto de ensayo en sulfóxido de dimetilo al 30% (v/v)/HEPES 50 mM, pH 7,5. En este punto, las diluciones eran 40X la concentración requerida final.

Se añadió entonces la mezcla estándar a 50 \muL a cada pocillo. Se añadió la mezcla de reacción a 48 \muL a todos los pocillos. Se añadió la dilución de compuesto a 2,5 \muL a los pocillos apropiados. Se mezcló la mezcla de reacción usando una pipeta manual, se colocó un rollo de cubierta adhesiva de hoja de aluminio sobre la placa y se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora.

Se leyó entonces cada pocillo de la placa en un LjL Analyst con una longitud de onda de excitación de 265 nm y una longitud de onda de emisión de 538.

Se estudiaron los compuestos representativos de la presente invención según el procedimiento anteriormente para unión al Receptor de Estrógeno \alpha y al Receptor de Estrógeno \beta según se describe en los Ejemplos 18 y 19 anteriores, con resultados como los que se indican en la Tabla 3.

TABLA 3

46

Ejemplo 20

Ensayo de proliferación de células MCF-7

Se realizó este ensayo según el procedimiento descrito por Welshons y col., (Breast Cancer Res. Treat., 1987, 10(2), 169-75), con modificación menor.

Resumiendo, se mantuvieron células MCF-7 (del Dr. C. Jordan, Universidad de Northwestern) en medio RPMI 1640 libre de rojo fenol (Gibco) en FBS al 10% (Hyclone), suplementado con insulina bovina y aminoácidos no esenciales (Sigma). Se trataron las células inicialmente con 4-hidroxiltamoxifeno (10^{-8} M) y se dejó que reposaran a 37ºC durante 24 horas. Después de esta incubación con tamoxifeno, se trataron las células con los compuestos a diversas concentraciones.

Los compuestos de ensayo en el modo agonista fueron añadidos al medio de cultivo a concentraciones variables. Se prepararon los compuestos que habían de ser tratados en el modo antagonista de forma similar y se añadió también 17\beta-estradiol 10 nM al medio de cultivo. Se incubaron las células durante 24 horas a 37ºC. Después de esta incubación, se añadió 0,1 \muCi de ^{14}C-timidina (56 mCi/mmol, Amersham) al medio de cultivo y se incubaron las células durante 24 horas más a 37ºC. Se lavaron entonces las células dos veces con solución salina tamponada de Hank (HBSS) (Gibco) y se contaron con un contador de centelleo. Se dio el aumento de la ^{14}C-timidina en las células tratadas con el compuesto en relación a las células control de vehículo como porcentaje de aumento en la proliferación celular.

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Ejemplo 21

Ensayo de fosfatasa alcalina en células endometriales humanas Ishikawa

Se condujo este ensayo según el procedimiento descrito por Albert y col., Cancer Res, (9910), 50(11), 330-6-10, con modificación menor.

Se mantuvieron células Ishikawa (de ATCC) en medio DMEM/F12 (1:1) libre de rojo fenol (Gibco) suplementado con un 10% de suero de ternera (Hyclone). 24 horas antes de la prueba, se cambió el medio a DMEM/F12 (1:1) libre de rojo fenol que contenía un 2% de suero de ternera.

Los compuestos que habían de ser tratados en el modo agonista fueron añadidos al medio de cultivo a concentraciones variables. Los compuestos que habían de ser tratados en el modo antagonista fueron preparados de forma similar y se añadió también 17\beta-estradiol 10 nM al medio de cultivo. Se incubaron entonces las células a 37ºC durante 3 días. Al cuarto día, se retiró el medio, se añadió 1 volumen de Tampón de Dilución 1X (Clontech) al pocillo, seguido de adición de 1 volumen de Tampón de Ensayo (Clontech). Se incubaron entonces las células a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió 1 volumen de Tampón de Quimioluminiscencia recién preparado (1 volumen de substrato quimioluminiscente (CSPD) en 19 volúmenes de Potenciador Quimioluminiscente con una concentración final de CSPD de 1,25 mM, Sigma Chemical Co.). Se incubaron las células a temperatura ambiente durante 10 minutos y se cuantificaron después en un luminómetro. Se usó el aumento de quimioluminiscencia sobre el control de vehículo para calcular el aumento en la actividad de la fosfatasa alcalina.

Se estudiaron compuestos representativos de la presente invención según el procedimiento descrito en los Ejemplos 20 y 21 anteriores, con resultados como los mostrados en la Tabla 4.

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TABLA 4

47

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Ejemplo 22

Como realización específica de una composición oral, se formulan 100 mg del Compuesto #6, preparado como en el Ejemplo 10, con suficiente lactosa finamente dividida para obtener una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.

Aunque la descripción que antecede enseña los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con fines de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones habituales que entren dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)

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\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, A, -O-A, C(O)-A y -SO_{2}-A;

\quad

n es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{2} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi- carboxi, halógeno, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, amino, alquil(C_{1}-C_{8})amino, dialquil(C_{1}-C_{8})amino, ciano, aminocarbonilo, alquil-(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, dialquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, -SH, -S-A, -SO-A, -SO_{2}-A, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2} -NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

\quad

m es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{3} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)_{2} y -C(O)-A;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

cada R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi carboxi, ciano, -A, alquenilo(C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, alquinilo (C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, -O-A, -NH_{2}, NH(A), -N(A)_{2}, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-A, -SO_{2}-N(A)_{2}, -SO_{2}-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}- -N(A)-SO_{2}-A, -NH-SO_{2}-A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, dos grupos R^{4} pueden ser tomados conjuntamente como oxo o =N(OH);

\quad

q es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{5} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) y -C(O)-A; donde el grupo alquilo (C_{1}-C_{8}) está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C_{1}-C_{8}); donde cada A es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C_{1}-C_{8}), aril, aralquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil-(C_{1}-C_{4}))amino; donde un heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, un heterocicloalquilo es una estructura de anillo saturado o parcialmente insaturado monocíclico de cinco a siete miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o un sistema de anillo bicíclico saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático de nueve a diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S y un arilo es un grupo aromático carbocíclico;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

\newpage

2. Un compuesto como en la Reivindicación 1, donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, A, -O-A, C(O)-A y -SO_{2}-A;

\quad

n es un número entero de 0 a 1;

\quad

cada R^{2} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halógeno, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A, ciano, -S-A, -SO-A, -SO_{2}-A, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

\quad

m es un número entero de 0 a 1;

\quad

cada R^{3} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A y -C(O)-A;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, -NH_{2}, -NH(A). -N(A)_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(A) y -OC(O)-A, cuando el R^{4} está en orientación \beta;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, ciano, -A, alquenilo(C_{2}-C_{8}), -alqui-nilo(C_{2}-C_{8})-A, alquinilo(C_{2}-C_{8}), -alquinilo(C_{2}-C_{8})-A, -O-A, -NH_{2}, -NH(A), -N(A)_{2}, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-A, -SO_{2}-N(A)_{2}, -SO_{2}-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -N(A)-SO_{2}-A, -NH-SO_{2}-A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A, cuando el R^{4} está en una orientación \alpha;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, dos grupos R^{4} pueden ser tomados juntos como oxo o =N(OH);

\quad

q es un número entero de 0 a 1;

\quad

R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y -C(O)-A; donde el grupo alquilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{8});

\quad

donde cada A es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto como en la Reivindicación 2, donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{8});

\quad

n es 0;

\quad

m es 0;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi y -O-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{8}); donde la porción alquilo (C_{1}-C_{8}) del grupo -O-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{8}) está eventualmente substituida con un grupo carboxi;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, se toman dos grupos R^{4} conjuntamente como oxo;

\quad

q es 0;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto como en la Reivindicación 3, donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y -SO_{2}-CH_{3};

\quad

n es 0;

\quad

m es 0;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi y -O-C(O)-n-butilo y -O-C(O)-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CO_{2}H;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, se toman conjuntamente dos grupos R^{4} como oxo;

\quad

q es 0;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de fórmula (II)

49

donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, A, -O-A, C(O)-A y -SO_{2}-A;

\quad

n es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{2} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, halógeno, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, amino, alquil(C_{1}-C_{8})amino, dialquil(C_{1}-C_{8})amino, ciano, aminocarbonilo, alquil-(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, dialquil(C_{1}-C_{8})aminocarbonilo, -SH, -S-A, -SO-A, -SO_{2}-A, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

\quad

m es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{3} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)_{2} y -C(O)-A;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

cada R^{4} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, ciano, -A, alquenilo(C_{2}-C_{8}), -alquinilo(C_{2}-C_{8})-A, alquinilo(C_{2}-C_{8}), -alquinilo(C_{2}-C_{8})-A, -O-A, -NH_{2}, NH(A). -N(A)_{2}, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-A, -SO_{2}-N(A)_{2}, -SO_{2}-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -N(A)-SO_{2}-A, -NH-SO_{2}-A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, se pueden tomar dos grupos R^{4} conjuntamente como oxo o -N(OH);

\quad

q es un número entero de 0 a 2;

\quad

cada R^{5} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, halógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alcoxi(C_{1}-C_{8}), cicloalquilo(C_{3}-C_{8}) y -C(O)-A; donde el grupo alquilo(C_{1}-C_{8}) está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi(C_{1}-C_{8});

\quad

donde cada A es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo(C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo(C_{3}-C_{8}), heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino; donde un heteroarilo es una estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, un heterocicloalquilo es una estructura de anillo monocíclico de cinco a siete miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, o un sistema de anillo bicíclico de nueve a diez miembros saturado, parcialmente insaturado o parcialmente aromático que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo consistente en O, N y S, y un arilo es un grupo aromático carbocíclico;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto como en la Reivindicación 5, donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno, hidroxi, A, -O-A, C(O)-A y -SO_{2}-A;

\quad

n es un número entero de 0 a 1;

\quad

cada R^{2} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halógeno, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A, ciano, -SO-A, -SO_{2}-A, -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(alquilo C_{1}-C_{8}) y -SO_{2}-N(alquilo C_{1}-C_{8})_{2};

\quad

m es un número entero de 0 a 1;

\quad

cada R^{3} es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -A, -O-A, -S-A, -NH-A y -C(O)-A;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, -NH_{2}, -NH(A), -N(A)_{2}, -C(O)NH_{2}, -C(O)-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -SO_{2}-NH(A) y -OC(O)-A, cuando el R^{4} está en una orientación \beta;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, carboxi, ciano, -A, alquenilo(C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, alquinil (C_{2}-C_{8}), -alquinil(C_{2}-C_{8})-A, -O-A, -NH_{2}, -NH(A), -N(A)_{2}, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)_{2}, -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH-A, -SO_{2}-N(A)_{2}, -SO_{2}-NH(A), -SO_{2}-NH_{2}, -N(A)-SO_{2}-A, -Nli-SO_{2}-A, -C(O)O-A, -OC(O)H y -OC(O)-A, cuando el R^{4} está en una orientación \alpha;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, se pueden tomar dos grupos R^{4} conjuntamente como oxo o =N(OH);

\quad

q es un número entero de 0 a 1;

\quad

R^{5} es seleccionado entre el grupo consistente en carboxi, halógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}) y -C(O)-A; donde el grupo alquilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi o alcoxi (C_{1}-C_{8});

\quad

donde cada A es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo, aralquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heteroarilo y heterocicloalquilo; donde el grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), heteroarilo o heterocicloalquilo está eventualmente substituido con uno a dos substituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, hidroxi, carboxi, alquilo (C_{1}-C_{4}), alcoxi (C_{1}-C_{8}), nitro, ciano, amino, alquil(C_{1}-C_{4})amino o di(alquil(C_{1}-C_{4}))amino;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto como en la Reivindicación 6, donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y -SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{8});

\quad

n es un número entero de 0 a 1;

\quad

R^{2} es seleccionado entre el grupo consistente en -S-(alquilo C_{1}-C_{8});

\quad

m es 0;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, alquinilo (C_{2}-C_{8}) y -O-C(O)-(alquilo C_{1}-C_{8});

\quad

alternativamente, cuando p es 2, se toman juntos dos grupos R^{4} como oxo;

\quad

q es 0;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable

8. Un compuesto como en la Reivindicación 7 donde

\quad

R^{1} es seleccionado entre el grupo consistente en hidrógeno y -SO_{2}-CH_{3};

\quad

n es un número entero de 0 a 1;

\quad

R^{2} es -S-CH_{3};

\quad

m es 0;

\quad

p es un número entero de 1 a 2;

\quad

R^{4} es seleccionado entre el grupo consistente en hidroxi, etinilo y -OC(O)-n-butilo;

\quad

alternativamente, cuando p es 2, se toman conjuntamente dos grupos R^{4} como oxo;

\quad

q es 0;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica consistente en un soporte farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 5.

10. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 5 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

11. Un procedimiento para producir una composición farmacéutica consistente en mezclar un compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 5 y un soporte farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 5 para uso en terapia.

13. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1 o de la Reivindicación 5 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógenos.

14. El uso de la Reivindicación 13, donde el trastorno mediado por un receptor de estrógenos es seleccionado entre el grupo consistente en sofocos, sequedad vaginal, osteopenia, osteoporosis, hiperlipidemia, pérdida de la función cognitiva, enfermedades degenerativas del cerebro, enfermedades cardiovasculares, enfermedades cerebrovasculares, cáncer del tejido mamario, hiperplasia del tejido mamario, cáncer de endometrio, hiperplasia de endometrio, cáncer de cuello, hiperplasia de cuello, cáncer de próstata, hiperplasia benigna de próstata, endometriosis, fibroides uterinos, osteoartritis y contracepción.

15. El uso de la Reivindicación 14, donde el trastorno mediado por un receptor de estrógenos es seleccionado entre el grupo consistente en osteoporosis, sofocos, sequedad vaginal, cáncer de mama y endometriosis.

16. La composición farmacéutica de la Reivindicación 10 para uso en terapia.

17. El uso de una composición farmacéutica de la Reivindicación 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de estrógenos.