CN100345863C - 作为雌激素受体调节剂的雌三烯并[3,2－b]/[3,4－c]吡咯衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新型雌三烯并[3，2-b]/[3，4-c]吡咯衍生物、含有它们的药用组合物、它们在治疗由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及新型雌三烯并[3，2-b]/[3，4-c]吡咯(estrieno[3，2-b]/[3，4-c]pyrrole)衍生物、含有它们的药用组合物、它们在治疗或预防由雌激素受体介导的病症和疾病中的用途，所述病症和疾病的例子有热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑疾病、心血管疾病和脑血管疾病、激素敏感性癌症和增生(在包括女性的乳腺、子宫内膜和子宫颈以及男性的前列腺在内的组织中)、子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及可以单独使用或与孕激素或孕激素拮抗剂联用作为避孕药。本发明化合物为选择性雌激素受体调节剂。
发明背景
雌激素是一类对于生殖过程和子宫、乳腺发育和其它与青春期相关的身体变化必不可少的雌性激素。雌激素对女性机体的各种组织都有作用，这些组织不仅包括参与生殖过程的组织例如子宫、乳腺和外生殖器，而且包括涉及中枢神经系统、骨骼、肝脏、皮肤和尿道的组织。卵巢产生女人机体内的绝大多数雌激素。
内源性雌激素如17β-雌二醇和雌酮在女性性器官、乳腺和其他性特征的发育和维持中起主导作用。除了其作为雌性激素的作用外，雌激素涉及众多其他组织的生长和功能，诸如女性和男性的心血管系统、中枢神经系统和骨骼系统。雌激素在女性生殖系统发育中的重要性导致各种与雌激素受体相互作用的化合物的开发，诸如用于避孕药和乳癌的治疗剂。新近，许多努力集中在用于治疗和预防绝经后疾病的选择性雌激素受体调节剂上，诸如骨质疏松症、冠状动脉疾病、抑郁和早老性痴呆。
绝经被定义为由于卵泡功能丧失和雌激素产生几乎完全终止所致月经的永久性停止。绝经更年期的特征在于雌激素减少，雌激素减少可诱发血管舒缩系统、泌尿生殖系统、心血管系统、骨胳系统和中枢神经系统的以下疾病的短期和长期症状：例如热潮红、泌尿生殖器萎缩、心血管疾病危险性增加、骨质疏松症、认知减退和心理缺陷，包括认知障碍和早老性痴呆(AD)危险性增加。
全世界妇女中75％都经历过发生与绝经开始相关的某些血管舒缩症状，例如身体出汗和热潮红。这些病可以在绝经前若干年就开始发生，而在某些妇女中可以持续10年以上，该病或者相对稳定或者在不明原因的情况下突然发作。
与涉及阴道的绝经开始相关的泌尿生殖器症状包括性交中的干燥感、烧灼感、瘙痒感、疼痛感、表面出血和溢液，同时伴有萎缩和狭窄。涉及尿道的症状包括排尿期间烧灼感、尿频、复发性尿道感染和尿失禁。据报道，这些症状在接近绝经时间的所有妇女中发生率高达50％，在绝经后几年内发生频率更高。如果不加以治疗，则所述问题可能会变成永久性的。
心脏病发作和中风是老年妇女中的发病率和死亡率的主要病因。这些疾病的女性发病率在绝经后快速增加。经历过早绝经的妇女要比同龄未绝经妇女的冠心病危险性大。血清雌激素的存在对血清脂质有正面影响。所述激素促进血管的舒张，增加新血管的形成。因此，经绝后妇女体内血清雌激素水平的降低对心血管产生负面影响。另外，理论上讲，血凝固能力的差异可以引起绝经前后心脏病发生的可观察到的差异。
骨胳处于骨细胞中精细调节的相互作用中骨变性和骨再生的连续过程。这些细胞直接受到雌激素的影响。雌激素缺乏导致骨结构损失，骨强度降低。在绝经后的一年中，快速骨质量丢失导致发生经绝后骨质疏松症，从而增加了骨折危险性。
雌激素缺乏也是中枢神经系统变性性变化的病因之一，因而可以引起早老性痴呆(AD)和认知减退。最新的证据表明，雌激素、绝经和认知之间有联系。更具体地讲，据报道，雌激素替代疗法和在妇女中应用雌激素可以防止发生AD并改善认知功能。
激素替代疗法(HRT)-更准确地讲是雌激素替代疗法(ERT)-通常指定用来解决与绝经相关的医学问题，同时也有助于以预防性和治疗性方式阻止骨质疏松症和原发性心血管并发症(例如冠状动脉疾病)的发生。因此，HRT被认为是一种用于延长经绝后妇女的平均寿命和提供更高生活质量的药物疗法。
ERT有效地缓解了更年期症状和泌尿生殖器症状，已经表明在预防和治疗经绝后妇女心脏病方面有一定的益处。临床报告已经表明，在接受ERT的人群中，相对于没有接受ERT的相似人群而言，ERT降低心脏病发作的发病率和死亡率。绝经后立即开始的ERT也可能有助于使骨质量维持数年。受控调查研究已经表明，用ERT进行治疗甚至对高达75岁的老年妇女也有正面影响。
然而，也有与降低病人顺应性的ERT相关的许多不想要的作用。静脉血栓栓塞、胆囊疾病、月经恢复、乳房痛和可能增加发生子宫癌和/或乳腺癌的危险性是与ERT相关的风险。进行ERT的妇女中有高达30％没有完成所述疗法，并且ERT的中止率介于38％和70％之间，其中中止最重要的原因是对安全性担忧和副作用(发肿和穿透性出血)。
已经设计出一类称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的新药，并开发作为HRT的替代疗法。雷洛昔芬即非类固醇苯并噻吩类(benzothiophere)SERM正在美国和欧洲市场上销售，用于预防和治疗骨质疏松症，其商标为Evista。已经表明，雷洛昔芬减少骨丢失，并且防止骨折，不负面刺激子宫内膜和乳腺组织，只是雷洛昔芬比ERT在抵抗骨丢失方面稍微逊色。雷洛昔芬是独特的，并且与ERT有显著性差异，因为它不刺激子宫内膜，因而具有预防乳腺癌的潜力。也证明，雷洛昔芬对心血管危险性因素有有益的雌激素激动剂作用，更准确地讲，通过快速和持续减少用雷洛昔芬治疗的病人体内的总脂蛋白胆固醇水平和低密度脂蛋白胆固醇水平而具有有益的雌激素激动剂作用。另外，已经表明，雷洛昔芬降低高半胱氨酸即动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的独立危险因子的血浆浓度。
然而，据报道，雷洛昔芬加速与绝经相关的症状例如热潮红和阴道干燥，并且不改善老年患者的认知功能。据报道，摄取雷洛昔芬的患者与安慰剂或ERT使用者相比，热潮红发生率较高，比安慰剂使用者的腿部痛性痉挛更高，虽然接受ERT的妇女比雷洛昔芬或安慰剂使用者的阴道出血和乳房不适的发生率更高。
再者，已经表明，雷洛昔芬和任何其它当前可利用的SERM化合物都不能提供当前可利用的ERT的所有益处，例如控制经绝后综合征和预防AD，而不引起子宫内膜癌和乳腺癌和出血危险性增加等不利副作用。因此，需要这样的化合物：它们是选择性雌激素受体调节剂，并且提供ERT的所有益处，同时也解决与绝经相关系统性雌激素减少相关的血管舒缩、泌尿生殖器和认知障碍或病症。
发明概述
本发明涉及式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氢、羟基、A、-O-A、C(O)-A和-SO2-A；
n为0到2的整数；
R2各自独立地选自羟基、羧基、卤素、-A、-O-A、-C(O)-A、-C(O)O-A、氨基、烷氨基、二烷基氨基、氰基、氨基羰基、烷氨基羰基、二烷基氨基羰基、-SH、-S-A、-SO-A、-SO2-A、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)和-SO2-N(烷基)2；
m为0到2的整数；
R3各自独立地选自-A、-O-A、-S-A、-NH-A、-N(A)2和-C(O)-A；
p为1到2的整数；
R4各自独立地选自羟基、羧基、氰基、-A、烯基、-烯基-A、炔基、-炔基-A、-O-A、-NH2、NH(A)、-N(A)2、-N(A)-C(O)-A、-NH-C(O)-A、-C(O)-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-A、-SO2-N(A)2、-SO2-NH(A)、-SO2-NH2、-N(A)-SO2-A、-NH-SO2-A、-C(O)O-A、-OC(O)H和-OC(O)-A；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基或＝N(OH)；
q为0到2的整数；
R5各自独立地选自羟基、羧基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基和-C(O)-A；其中所述烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或烷氧基的取代基取代；
其中A各自独立选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基和杂环烷基；其中所述芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基的取代基取代。
本发明的一个实施方案是一种包含药学上可接受的载体和任一上述化合物的药用组合物。本发明的一个实例是通过将任一上述化合物和药学上可接受的载体混合而制备的药用组合物。本发明的另一个实施方案是一种制备药用组合物的方法，所述方法包括将任一上述化合物和药学上可接受的载体混合在一起。
本发明的一个实施方案是一种治疗有需要的患者的由一种或多种雌激素受体介导的病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的任一上述化合物或药用组合物。
本发明的再一个实施方案是一种避孕方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的任一上述化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂的联合疗法。
本发明的另一实例是本文描述的任一化合物在制备用于治疗有需要的患者以下疾病以及避孕的药物中的用途：(a)热潮红、(b)阴道干燥、(c)骨量减少、(d)骨质疏松症、(e)高脂血症、(f)认知功能丧失、(g)退行性脑疾病、(h)心血管疾病、(i)脑血管疾病、(j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌、(i)子宫颈癌、(m)前列腺癌、(n)良性前列腺增生、(o)子宫内膜异位、(p)子宫肌瘤和(q)骨关节炎。
发明详述
本发明涉及式(I)或式(II)的化合物，
其中R1、n、R2、m、R3、p、R4、q和R5如本文中定义。本发明的化合物是雌激素受体的调节剂，可用于治疗或预防与雌激素缺失相关的疾病，所述疾病包括但不限于热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑疾病、心血管疾病和脑血管疾病；可用于治疗激素敏感性癌症和增生(在包括女性的乳腺、子宫内膜和子宫颈以及男性的前列腺在内的组织中)；可用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及可以单独使用或与孕激素或孕激素拮抗剂联用作为避孕药。
本发明的一个实施方案是式(I)的化合物。本发明的另一实施方案是式(II)的化合物。
在本发明的另一实施方案中，R1选自氢、羟基、烷基、芳基、芳烷基、-O-烷基、-O-芳基、-O-芳烷基、C(O)-A和-SO2-A。在本发明的另一实施方案中，R1选自氢和-SO2-A。优选R1选自氢和-SO2-烷基，更优选R1为氢或甲磺酰基。
在本发明的一个实施方案中，A选自烷基、芳基和芳烷基；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个、优选一个到三个，更优选一个到两个独立选自卤素、羟基、羧基、低级烷基、低级烷氧基、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基或二(低级烷基)氨基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，n为0到1的整数，优选n为0。在本发明的一个实施方案中R2选自羧基、卤素、-A、-C(O)-A、-C(O)O-A、氰基、-S-A、-SO-A、-SO2-A、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)和-SO2-N(烷基)2。优选R2选自-S-A，更优选R2选自-S-(烷基)，再更优选R2为甲硫基。
在本发明的一个实施方案中，m为0到1的整数，优选m为0。
在本发明的一个实施方案中，R3选自-A、-O-A、-S-A、-NH-A和-C(O)-A。
在本发明的一个实施方案中，p为1。在本发明的一个实施方案中，R4选自羟基和-O-C(O)-A。优选R4选自羟基、-O-C(O)-(烷基)、-O-C(O)-(烷基)-CO2H和炔基。更优选R4选自羟基、正丁基羰氧基、1-羧基正丁基羰氧基和乙炔基。
在本发明的一个实施方案中，p为2，两个R4一起成为氧代基或＝N(OH)。优选p为2并且两个R4基一起成为氧代基。
在本发明的一个实施方案中，R4选自羟基、-NH2、-NH(A)、-NH(A)、-C(O)NH2、-C(O)-NH(A)、-SO2-NH2、-SO2-NH(A)和-OC(O)-A并且R4基为β-取向。在本发明的另一实施方案中，R4选自羟基、羧基、氰基、-A、烯基、烯基-A、炔基、炔基-A、-O-A、-NH2、-NH(A)、-N(A)2、-N(A)-C(O)-A、-NH-C(O)-A、-C(O)-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-A、-SO2-N(A)2、-SO2-NH(A)、-SO2-NH2、-N(A)-SO2-A、-NH-SO2-A、-C(O)O-A、-OC(O)H和-OC(O)-A并且R4基为α-取向。在本发明的另一实施方案中，R4选自羟基、羧基、氰基、低级烷基、低级烯基和低级炔基并且为α-取向。在本发明的再一实施方案中，两个R4基一起成为氧代基或＝N(OH)。
在本发明的一个实施方案中，q为0到1的整数，优选q为0。
在本发明的一个实施方案中，R5选自羧基、卤素、低级烷基和-C(O)-A。优选R5为氢。
本发明的式(I)和(II)的代表性化合物列于表1和2。
表1
表2
| 15 | H | 甲硫基 | 氧代基 | - |
除非另有说明，否则本文所用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，否则本文所用的术语“烷基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用均包括直链和支链碳链。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。优选所述烷基包含1到8个碳原子。除非另有说明，否则“低级”当与烷基联用时是指1-4个碳原子的碳链组成。
除非另有说明，否则本文所用的术语“烯基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用均是指含有至少一个不饱和双键的直链和支链碳链。例如，乙烯基、丙烯基或烯丙基、丁烯基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、2-甲基-丁烯-2-基等。优选所述烯基包含2-8个碳原子。除非另有说明，否则当“低级”与烯基联用时是指包含1-4个碳原子和至少一个不饱和双键的碳链组成。
除非另有说明，否则本文的术语“炔基”无论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用应包括含至少一个不饱和三键的直链或支链。例如，乙炔、丙炔、丁炔-2-基等。优选所述炔基包含2-8个碳原子。除非另有说明，否则当“低级”与炔基连用时是指包含1-4个碳原子和至少一个不饱和三键的碳链组成。
除非另有说明，否则本文所用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
除非另有说明，否则本文所用的“芳基”是指碳环芳基，例如苯基、萘基等。
除非另有说明，否则本文所用的“芳烷基”是指被芳基取代的任何低基烷基，例如苯基、萘基等。合适的实例包括苄基、苯乙基和苯丙基、萘甲基等。
除非另有说明，否则本文所用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元、并优选5-8元和更优选5-6元单环饱和环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另有说明，否则本文所用的“杂芳基”是指任何5或6元单环芳环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个额外的独立选自O、N和S的杂原子；或9或10元双环芳环结构，含至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含1-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子；所述杂芳基可以连接在所述环的任何杂原子或碳原子上，致使结果是稳定的结构。
合适杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、咪唑基、吡唑基(purazolyl)、异唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、中氮茚基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、喋啶基等。
本文所用的术语“杂环烷基”是指任何5-7元单环、饱和或部分不饱和芳环结构，所述环结构含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-3个额外的独立选自O、N和S的杂原子；或者是9-10元饱和、部分不饱和或部分芳族二环体系，所述环系含有至少一个选自O、N和S的杂原子，任选含有1-4个额外的独立选自O、N和S的杂原子。所述杂环烷基可以连接在所述环的任何杂原子或碳原子上，致使结果是稳定的结构。
合适杂芳基的实例包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二氧杂环戊烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、苯并吡喃基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
本文所用的“* ”表示存在立体中心。
当特定基团“被取代”(例如被芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、杂环烷基取代)时，该基团可以具有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，所述取代基独立选自所列的取代基。
对于取代基，术语“独立地”是指当存在多于一种这样的取代基时，这些取代基可彼此相同或不同。
在整篇公开文本中使用标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述与连接点相邻的官能团。因此，例如“苯基烷基氨基羰基烷基”取代基是指以下结构式：
除非另有说明，否则式(I)和(II)化合物的核心结构上的取代基的位置基于下面的编号系统进行描述。
式(I)化合物上取代基的位置应使核心环A、B、C和D基于可接受的惯例进行位次编排，第五个E环位置如下以N原子开始顺序标以a、b和c：
式(II)的化合物上的取代基的位置同样如下进行位次编排。
对于本发明化合物来说，各个R4取代基可α-或β-取向，其中α-取向是指R4基团在核心分子的平面下方，β-取向是指R4基团在核心分子平面上方。
在本说明书中，尤其是在方案和实施例中所用的缩写如下：
Ac ＝乙酰基
AcOH ＝乙酸
BINAP ＝2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
BnOH ＝苯甲醇
Bu3N ＝三丁胺
DCC ＝N，N’-二环己基碳二亚胺
DCM ＝二氯甲烷
DIC ＝N，N′-二异丙基碳二亚胺
DIPEA ＝二异丙基乙胺
DMAP ＝4-N，N’-二甲氨基吡啶
DMF ＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO ＝二甲亚砜
DPPE ＝1，2-二(二苯基膦基)-乙烷
DPPP ＝1，3-二(二苯基膦基)-丙烷
Et2O ＝乙醚
EtOAc ＝乙酸乙酯
EtOH ＝乙醇
HEPES ＝4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
LDA ＝二异丙氨基锂
LHMDS或LiHMDS ＝六甲基二硅烷基氨基锂
mCPBA ＝间氯过苯甲酸
Me ＝甲基(-CH3)
MeOH ＝甲醇
NaO-t-Bu ＝叔丁醇钠
NBS ＝N-溴代琥珀酰亚胺
NIS ＝N-碘琥珀酰亚胺
NMO ＝N-甲基吗啉氧化物
PBS ＝磷酸盐缓冲的盐水
Pd(OAc)2 ＝乙酸钯(II)
Pd2(dba)3 ＝三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)
Pd(PPh3)2Cl2 ＝二氯二(三苯膦)合钯(II)
Ph ＝苯基
PhSO2 ＝苯磺酰基
PhSO2Cl ＝苯基磺酰氯
PPA ＝多磷酸
PPh3或Ph3P ＝三苯膦
PTSA ＝对甲苯磺酸
t-Bu ＝叔丁基
t-BuOCl ＝叔丁氧基氯
t-BuOH ＝叔丁醇
t-BuOK ＝叔丁SGYB钾
t-BuONa ＝叔丁醇钠
TEA或Et3N ＝三乙胺
TFA ＝三氟乙酸
THF ＝四氢呋喃
本文所用的术语“由雌激素受体调节或介导的的疾病或病症”是指由雌激素α介导的疾病或病症、由雌激素β受体介导的疾病或病症或由雌激素α和雌激素β受体两者介导的疾病或病症。例如，热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎和避孕。
本文所用的术语“退行性脑疾病”应该包括认知障碍、痴呆(不论根本原因)和早老性痴呆。
本文所用的术语“心血管疾病”应该包括血脂水平升高、冠状动脉粥样硬化和冠心病。
本文所用的术语“脑血管疾病”应该包括局部脑血流异常和局部缺血性脑损伤。
本文所用的术语“孕激素拮抗剂”应该包括米非司酮(RU-486)、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥那司酮(ZK98299)和PRA248(Wyeth)。
本文所用的术语“患者”是指为治疗、观察或实验对象的动物，优选是哺乳动物，最优选是人。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括缓解治疗疾病或紊乱的症状)的量。其中本发明涉及包括给予一种或多种式(I)或(II)化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂的联合疗法，因此“治疗有效量”应指各药物组合在一起致使联合效应引发所需生物反应或药物反应的量。例如，包括给予一种式I化合物和孕激素的联合疗法的治疗有效量将是所述式I化合物的量和所述孕激素的量，该量当一起或序贯给予时具有治疗上有效的联合效应。此外，本领域技术人员将会认识到，就具有治疗有效量的联合疗法而论，如在上述实例中所述的，式I化合物用量和/或孕激素或孕激素拮抗剂用量可以分别是或不是治疗有效量。
本文所用的术语“联合疗法”是指通过给予一种或多种式I或II化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂而治疗有需要的患者，其中所述式I或II化合物和孕激素或孕激素拮抗剂通过任何合适的方式同时、序贯、独立给予或者在一种药物制剂中给予。在所述式I或II化合物和孕激素或孕激素拮抗剂以不同的剂型给予的情况下，每种化合物每天的给药次数可以相同或不同。所述式I或II化合物和孕激素或孕激素拮抗剂可以通过相同或不同的给药途径给药。合适给药方法的实例包括但不限于口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮或直肠。可以将化合物直接给予到神经系统，包括但不限于脑内、室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊柱周围给药途径，通过带有或不带有泵装置的颅内或脊柱内针头和/或导管进行给药。可以按照同时或交替方案，同时或在不同时间，在疗程期间，在不同或同一剂型，给予所述式I或式II化合物和孕激素或孕激素拮抗剂。
本文所用的术语“组合物”是指包括含规定剂量的规定成分的制品以及规定剂量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。
对于在医学中的应用，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。然而，其它的盐可用于制备依照本发明的化合物或制备其药学上可接受的盐。所述化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可以例如通过将本发明化合物的溶液与例如以下的药学上可接受的酸溶液混合而制得：盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，当本发明化合物带有一个酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；和与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括下列盐：
乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰氨苯胂酸盐、已雷锁辛盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳二糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、triethiodide和戊酸盐。
其R4为氧代基的式(I)和(II)的化合物可按照方案1所列的方法制备。
方案1
因此，使适当取代的式(III)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂诸如DCM、THF、DMF等中、在碱如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下与已知化合物1，1，2，2，3，3，3-七氟丙烷-1-磺酰氟(即CF3(CF2)3SO2F)反应形成相应的式(IV)的化合物。
式(IV)的化合物在膦配位体如BINAP、DPPP、DPPE等存在下、在催化剂如Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)2Cl2等存在下以及在碱诸如叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾等存在下与已知化合物2，2-二乙氧基乙胺反应形成相应的式(V)化合物。
式(V)化合物在碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等存在下、在有机溶剂诸如DCM、THF、DMF等中与适合的保护剂如CH3SO2Cl、PhSO2Cl、CH3COCl、(CF3CO)2O等反应形成相应的式(VI)的化合物，其中PG1为保护基如CH3SO2、PhSO2、Ac、CF3CO等。
式(VI)的化合物在有机溶剂如甲苯、二甲苯等中与酸诸如PPA、PTSA、硫酸等反应形成式(VII)和(VIII)的化合物的混合物。
式(VII)和(VIII)的化合物按照已知方法去保护得到相应的式(Ia)和(IIa)的化合物。
优选式(Ia)和(IIa)的化合物通过已知方法分离。或者，式(VII)和(VIII)的化合物通过已知方法分离，然后各通过已知方法去保护而得到相应的式(Ia)和(IIa)的化合物。
本领域技术人员理解，p为2并且两个R4一起成为＝N(OH)的式(I)和/或(II)的化合物可分别由相应的p为2并两个R4一起成为氧代基的式(I)和/或(II)的化合物与羟胺在有机溶剂如乙醇、甲醇、异丙醇等中反应来制备。
R4为羟基的式(I)和/或(II)化合物可由相应的R4为氧代基的式(I)或(II)的化合物制备。作为例子，方案2描述了一种制备R4不为氧代基的式(I)化合物的方法。
方案2
更具体地说，如上面方案1制备的式(VII)的适当取代的化合物在极性有机溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇等中用还原剂如硼氢化钠、硼氢化锂、氢化铝锂等还原形成相应的式(IX)的化合物。
式(IX)的化合物通过已知方法去保护得到相应的式(Ic)的化合物。
本领域技术人员理解R4为羟基的式(II)化合物可同样按照方案2所列的方法，通过用式(VIII)的化合物替代式(VII)的化合物制备。
p为2并且R4并非为氧代基或＝N(OH)的式(I)化合物可按照方案3所列的方法制备。
方案3
因此，按照上面方案1制备的式(VII)的化合物在有机锂试剂诸如烷基锂、芳基锂、烯基锂、炔基锂等存在下、在有机溶剂如THF、乙醚等中与适当取代的式(X)的化合物反应形成相应的式(XII)化合物。对于导入选自-A、烯基、炔基、-烯基-A和-炔基-A的R4基来说，特别优选使用式(X)的化合物。
或者，按上面方案1制备的式(VII)的化合物与适当取代的式(XI)化合物(其中X为Cl、Br或I)及格氏试剂(诸如烷基卤化镁、芳基卤化镁、烯基卤化镁、炔基卤化镁等)在有机溶剂(如THF、乙醚、二氧戊环等)中反应，得到相应的式(XII)的化合物。对于导入选自-A、烯基、炔基、-烯基-A和-炔基-A的R4基来说，特别优选使用式(XI)的化合物。
按照已知方法将式(XII)的化合物脱保护得到相应的式(Id)的化合物。
本领域技术人员理解式(II)的化合物可同样按照方案3所列的方法，通过用式(VIII)的化合物替代式(VII)的化合物制备。
p为1并且R4选自-O-烷基、-O-芳烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基或-O-C(O)-A的式(I)化合物可按照方案4所列的方法制备。
方案4
因此，按照上面方案2制备的式(IX)的化合物在碱如吡啶、TEA、咪唑等存在下、在有机溶剂如DCM、THF、DMF等中并任选在催化剂如DMAP等存在下与适当取代的式(XIV)的化合物反应，其中W为离去基团诸如Cl、Br、I、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等，并且其中R4a选自烷基、芳烷基、环烷基和杂环烷基，得到相应的R4选自-O-烷基、-O-芳烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基的式(XVI)化合物。
或者，按照上面方案2制备的式(IX)的化合物，在碱诸如吡啶、TEA、咪唑等存在下、在有机溶剂如DCM、THF、乙醚等中并任选在催化剂如DMAP等存在下与适当取代的酸酐(式R4a-C(O)OC(O)-R4a，其中R4a选自烷基、芳烷基、环烷基、杂环烷基和-C(O)-A)反应，得到相应的R4选自-O-C(O)-A的式(XVI)的化合物。
或者，按照上面方案2制备的式(IX)的化合物与适当取代的式(XV)的化合物反应，其中Q为OH、Cl或Br，其中R4b选自烷基、芳烷基、环烷基和杂环烷基，得到相应的式(XVI)的化合物。当在式(XV)的化合物中Q为Cl或Br时，在碱诸如吡啶、TEA、咪唑等存在下，在有机溶剂如DCM、THF、乙醚等中，任选在催化剂DMAP等存在下，式(IX)的化合物与式(XV)的化合物反应得到相应的式(XVI)的化合物。当在式(XV)中Q为OH时，在偶合剂如DCC、DIC等存在下，在有机溶剂如THF、乙醚、DCM、乙腈等中，式(IX)的化合物与式(XV)的化合物反应，得到相应的R4选自-O-C(O)-A的式(XVI)的化合物。
按照已知方法将式(XVI)的化合物去保护得到相应的式(Ie)的化合物。
本领域技术人员理解p为1并且R4选自-O-烷基、-O-芳烷基、-O-环烷基、-O-杂环烷基或-O-C(O)-A的式(II)化合物可同样按照方案4所列的方法，用式(XIII)的化合物替代式(IX)的化合物来制备。
n为1并且R2基在与E环的N原子相邻的碳原子处键合的式(I)和(II)的化合物可按照方案5所列的方法制备。
方案5
因此，在偶合剂诸如PTSA等或路易斯酸如氯化锌、BF3·乙醚合物等存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF、DMSO、DMF等中，适当取代的式(XVII)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备)与碘化剂诸如NIS、碘、ICI等反应，得到相应的式(XVIII)和(XIX)的化合物的混合物。
任选将式(XVIII)和(XIX)的化合物通过已知方法分离。
在偶合剂诸如Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dba)2等的存在下，任选在CuI的存在下，在有机溶剂诸如TEA、DIPEA、吡啶等中，任选在有机溶剂如二氯甲烷、DCM、THF、苯等中，式(XVIII)和(XIX)的化合物的混合物与适当取代的式(XX)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XXI)和(XXII)的化合物的混合物。
任选将式(XXI)和(XXII)的化合物通过已知方法分离。
式(XXI)和(XXII)的化合物的混合物在约50-110℃的高温下、在有机溶剂如苯、甲苯、DMF等中与CuI反应形成相应的式(If)和(IIf)的化合物。
优选将式(If)和(IIf)的化合物通过已知方法分离。
或者，n为1并且R2基在E环N原子相邻碳原子上键合的式(I)和(II)的化合物可按照方案6所列的方法制备。
方案6
因此，在碱诸如LDA、LHMDS、叔丁基锂等存在下，在有机溶剂如THF、乙醚、二氧戊环等中，已知的或按上面方案中所述制备的适当取代的式(Ib)化合物或适当取代的式(IIb)的化合物或其混合物(在此作为示例)与已知的或按照已知方法制备的适当取代的式(XXIII)的化合物反应，其中W为离去基团如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基等，得到相应的式(Ic)和(IIc)的化合物。
在与式(XXIII)的化合物反应前，优选式(Ib)和(IIb)的化合物的E环上的N原子通过已知方法保护，然后通过已知方法去保护。
优选式(Ic)和(IIc)的化合物通过已知方法分离。
n为1并且R2基在远离N的碳原子(即在β位)上或n为2的式(I)和(II)的化合物可按照方案7所列的方法制备。
方案7
因此，在催化剂如AlCl3、ZnCl2等的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、DCM、苯等中，适当取代的式(Ig)的化合物或式(IIg)的化合物或它们的混合物(在该方案中作为示例)与适当取代的式(XXIII)的化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，其中W为离去基团诸如Cl、Br、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基等，得到相应的式(Ih)和(IIh)的化合物的混合物。
优选将式(1h)和(IIh)的化合物通过已知方法分离。
n为1，R2选自-S-A并且键合在N原子相邻碳原子(即在α位)上的式(II)的化合物可按照方案8所列的方法制备。
方案8
因此，在碱诸如TEA、DIPEA、吡啶等的存在下，在有机溶剂如DCM、氯仿等中，已知或通过已知方法制备的式(XXIV)化合物与叔丁氧基氯和式(XXV)化合物(已知或通过已知方法制备)反应，得到相应的式(IIj)的化合物。
R1选自-OH或-O-A的式(I)的化合物可按照方案9所列的方法制备。
方案9
因此，在酸诸如HCl、TFA、BF3·乙醚合物等的存在下，在有机溶剂如甲醇、乙醇、THF等中，适当取代的式(Ik)的化合物与还原剂如H2、1，4-环己二烯、三乙基硅烷、氰基硼氢化钠、硼烷等反应，形成相应的式(XXVI)的化合物。
在催化剂如NaH2PO2、Na2WO4、NaIO4等的存在下，在有机溶剂如甲醇、吡啶、AcOH等中，式(XXVI)的化合物与氧化剂如H2O2、NMO等反应，形成相应的式(Im)的化合物，即一种R1基为-OH的式(I)化合物。
在碱诸如NaH、t-BuOK、NaOH等的存在下，在有机溶剂如THF、DCM、二氧戊环、DMSO、DMF等中，式(Im)的化合物任选与适当取代的试剂如A-卤素、A-甲苯磺酸盐、A-甲磺酸盐、A-三氟甲磺酸盐、A-C(O)-卤素、A-SO2-卤素、对称酸酐(如A-C(O)OC(O)-A)、不对称酸酐(如A-C(O)OC(O)-A′)、环酐等反应(置换在OH基上的氢原子)，形成相应的式(In)的化合物，即R1基为O-A、-C(O)-A或-SO2-A的式(I)化合物。
R1选自-A、-C(O)-A或-SO2-A的式(I)化合物可按照方案10所列的方法制备。
方案10
因此，在碱诸如NaH、t-BuOK、NaOH等存在下，在有机溶剂如THF、DCM、二氧戊环、DMSO、DMF等中，适当取代的式(Ik)的化合物与适当取代的试剂如A-C(O)-卤素、A-SO2-卤素、不对称酸酐(如A-C(O)OC(O)-A′)、对称酸酐(如A-C(O)OC(O)-A)、环酐等反应，形成相应的式(Ip)的化合物，其中R1基选自-A(其中A不为芳基或杂芳基)、-C(O)-A或-SO2-A。
对于其中R1为-A(A为乙烯基、芳基或杂芳基)的式(I)的化合物来说，在碱诸如碳酸铯、t-BuONa、CsF、碳酸钾等的存在下，在配位体如DPPP、DPPE、Ph3P、BINAP等的存在下，在有机溶剂如甲苯、二氧戊环、DMF等中，式(Ik)的化合物与适当取代的试剂诸如乙烯卤、(芳基或杂芳基)-卤、(芳基或杂芳基)-三氟甲磺酸酯反应，形成相应的式(Ip)的化合物，其中R1为A并且A为乙烯基、芳基或杂芳基。
本领域技术人员理解R1选自-OH、-O-A、-A、-C(O)-A或-SO2-A的式(II)的化合物可按照方案9所列的方法，通过用适当取代的式(IIk)的化合物替代式(Ik)的化合物制备。
本领域技术人员还会理解式(Ik)化合物和式(IIk)化合物的混合物可替代上面方案9和10中的式(Ik)化合物而得到相应的R1选自-OH、-O-A、-A、-C(O)-A或SO2-A的式(I)和(II)的化合物。当混合物在方案9或10中反应时，优选按照已知方法分离得到的式(I)和(II)的化合物的混合物。
n为1并且R2选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)和-SO2-N(烷基)2以及R2基在E环N原子相邻碳原子上键合的式(I)化合物可按照方案11所列的方法制备。
方案11
因此，在碱诸如LDA、LiHMDS、t-BuOK等存在下，在有机溶剂如THF、乙醚、二氧戊环等中，PG2为适合的保护基的适当取代的式(XXX)的化合物与卤源诸如碘、溴、NIS、NBS等反应，形成相应的式(XXXI)的化合物，其中X为相应的卤素(例如，当卤源为碘或NIS时，X为-I；当卤源为溴、NBS时，X为-Br)。
任选在碱诸如二乙基丙基胺、N-甲基吡咯烷酮等存在下，在有机溶剂如THF、DMF、DMSO等中，式(XXXI)的化合物与偶合剂如CuCN等反应，形成相应的式(XXXVI)的化合物，其然后通过已知方法去保护，得到相应的R2基为CN基的式(Iq)的化合物。
或者，在催化剂如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(bda)3等存在下，在碱诸如Et3N、Bu3N、K2CO3等的存在下，在配位体诸如DPPP、DPPE、Ph3P、BINAP等中，式(XXXI)的化合物与CO反应，然后在有机溶剂如甲苯、二氧戊环、DMF等中用捕集剂如H2O或式A-OH如MeOH、t-BuOH、苯酚等醇处理，得到相应的式(XXXVI)的化合物，然后其通过已知方法去保护；得到相应的式(Iq)的化合物，其中R2基为羧基(当捕集剂为H2O时)或-C(O)-O-A(当捕集剂为醇时)。
或者，在催化剂如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(bda)3等，碱如Et3N、Bu3N、K2CO3等，配位体如DPPP、DPPE、Ph3P、BINAP等的存在下，在有机溶剂如甲苯、二氧戊环、DMF等中，式(XXXI)的化合物与适当取代的有机金属试剂如芳基或杂芳基格氏试剂[式(芳基或杂芳基)-Mg-卤素的化合物]、适当取代的甲锡烷基[式(芳基或杂芳基)Sn(烷基)3的化合物]、适当取代的硼酸[式(芳基或杂芳基)-B-(OH)2的化合物]或适当取代的硼酸酯[式(芳基或杂芳基)-B-(O-烷基)2的化合物]反应，形成相应的式(XXXVI)的化合物，然后通过已知方法去保护；得到相应的R2基为芳基或杂芳基的式(Iq)的化合物。
或者，在催化剂如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(bda)3等，碱如t-BuONa、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3等，配位体如DPPP、DPPE、Ph3P、BINAP等的存在下，在有机溶剂如甲苯、二氧戊环、DMF等中，式(XXXI)的化合物与适当取代的含氮化合物反应，得到相应的式(XXXVI)的化合物，然后其通过已知方法去保护；而得到R2选自氨基、烷氨基、二烷基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基的式(Iq)的化合物。
本领域技术人员理解R2为-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)或-SO2-N(烷基)2的式(I)的化合物可同样通过在有机溶剂如THF、乙醚、DCM、DMF等中适当取代的式(XXX)的化合物与氯磺酸反应，然后通过用适当取代的胺猝灭置换氯离子来制备。
n为1并且R2选自卤素、氰基、芳基、杂芳基、-SO2-NH2、-SO2-NH(烷基)和-SO2-N(烷基)2以及R2在E环N原子的间位碳原子上结合的式(I)化合物可同样按照方案11所列的方法制备。更具体地说，式(XXX)的化合物在有机溶剂如THF、乙醚、二氧戊环等中与卤源如碘、溴、NIS、NBS等反应，形成相应的式(XXXII)的化合物。
其中X为相应的卤素(如当卤源为碘或NIS时，则X为-I；当卤源为溴、NBS时，则X为-Br)。然后式(XXXII)的化合物按照上面所列方法反应而用所需的R2基置换卤素原子。
n为1并且R2选自-OH、-O-A、-S-A、-SO-A或SO2-A的式(I)的化合物可按照方案12所列的方法制备。
方案12
因此，在适当取代的醇即式A-OH的化合物或式A-SH的化合物的存在下，在有机溶剂诸如THF、DMF、甲苯、二氧戊环等中，任选在催化剂如Pd(OAc)2、Pd(PPh3)2Cl2、Pd2(dba)3等的存在下，PG2为适合的保护基并且X为Cl、Br或I的适当取代的式(XXXI)的化合物与偶合剂如CuI、NiBr等反应，形成R2分别为-O-A或-S-A的式(XXXIII)的化合物。
当式(XXXIII)的化合物中R2为-S-A时，式(XXXIII)的化合物可任选与氧化剂如过硫酸氢钾试剂、mCPBA、H2O2等在溶剂如MeOH、THF、H2O等中反应，形成R2选自-SO-A或-SO2-A的相应化合物。
式(XXXIII)的化合物通过已知方法去保护，得到相应的式(Ir)的化合物。
本领域技术人员理解方案11和12中所列的方法可同样适用于式(II)的化合物的制备，其通过用适当取代的式(XXXIV)的化合物
替代方案11中式(XXX)的化合物和用适当取代的式(XXXV)的化合物
替代方案12中式(XXXI)的化合物来进行。本领域技术人员还会理解，通过替代方案11中适当取代的式(XXX)和(XXXIV)的化合物的混合物和方案12中适当取代的式(XXXI)和(XXXV)的化合物的混合物，方案11和12中的方法可同样适用于获得式(I)和(II)的化合物的混合物。当使用所述方法获得式(I)和(II)的化合物的混合物时，优选通过已知方法分离式(I)和(II)的化合物。
本领域技术人员还理解在本文所列方案中所述的方法可以任何组合进行，从而形成具所需取代基的式(I)或(II)的化合物。
当依照本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们因此可以作为对映体存在。当所述化合物具有两个或更多个手性中心时，它们还可以作为非对映体存在。不用说所有这类异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，某些结晶形式的化合物可以作为多晶型物存在，并因此确定为包括在本发明之内。另外，某些所述化合物可以与水(即水合物)或普通有机溶剂形成溶剂合物，并且这样的溶剂合物也确定为包括在本发明的范围内。
当依照本发明化合物的制备方法产生立体异构体的混合物时，
这些异构体可以通过常规技术例如制备色谱法分离。所述化合物可以制备成外消旋形式，或者单一对映体可以或者通过对映有择合成或者通过拆分进行制备。所述化合物可以例如通过标准技术(例如通过与旋光酸例如(-)-二-对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰-l-酒石酸形成盐，然后通过分步结晶以及游离碱的再生，形成非对映体对，析解为其各种组分的对映体。所述化合物还可以通过非对映体酯或酰胺的形成，然后通过色谱分离和除去手性助剂而进行析解。或者，可以采用手性HPLC柱，析解所述化合物。
在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及任何分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基：
Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，
Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley &Sons，1991。可以用本领域已知的方法，在方便的后续阶段除去所述保护基。
本发明包括在其范围内的本发明化合物前体药物。一般而言，这样的前体药物将是在体内可容易地转化成所需化合物的本发明化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”应包括用具体公开的化合物或者用并未具体公开但在给予患者后在体内转化成特定化合物的化合物治疗各种所述疾病。用于选择和制备合适前体药物衍生物的常规方法描述于例如″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard编著，Elsevier，1985。
本发明化合物治疗由雌激素受体介导的疾病的效用可以根据本文中实施例18、19、20和21来确定。
因此，本发明提供一种治疗有需要的患者的由雌激素受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予有效量的本文中定义的任何化合物，以治疗所述疾病。所述化合物可以通过任何常规给药途径给予患者，所述常规给药途径包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮内和胃肠外给药途径。所述化合物有效治疗由雌激素受体介导的疾病的量介于0.01mg/kg患者体重和20mg/kg患者体重之间。
本发明也提供包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。为了口服给药、胃肠外给药、鼻腔给药、舌下给药或直肠给药或者吸入法或吹入法给药，这些组合物最好为单位剂型例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂。或者，所述组合物可以以适合于每周一次或每月一次给药的形式提供；例如，可以采用例如所述活性化合物的不溶性盐例如癸酸盐，以提供用于肌内注射的贮库型制剂。为了制备固体组合物例如片剂，将所述主要活性成分与例如以下的药用载体和其它药用稀释剂例如水混合以形成固体预制组合物：玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶等常规片剂成分，所述固体预制组合物含有本发明化合物或其药学上可接受的盐的均质混合物。当将这些预制组合物称为均质时，意指所述活性成分在整个所述组合物中均匀分散，使得可以容易地将所述组合物再分为同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分在上述含有5mg至约1000mg本发明活性成分的单位剂型中。可以将所述新型组合物的片剂或丸剂包衣或者作其它处理，以提供有延长作用优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含一种内给药成分和一种外给药成分，后者为前者的包膜形式。这两种组分可以由一层肠溶衣分隔开，所述肠溶衣在胃中抵抗分解的作用，使所述内成分完整通过十二指肠或被延迟释放。各种各样的材料可以用作这样的肠溶衣层或包衣，这样的材料包括各种各样的聚合酸，例如树胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料。
可供口服给药或注射给药用、其中可以掺入本发明的新型组合物的液体形式包括水性溶液剂、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、和用食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油矫味的乳剂、以及酏剂和相似的药用溶媒。可供水性混悬剂用的合适分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
也可以使用包含本文中定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药用组合物，实施治疗本发明描述的由雌激素受体介导的疾病的方法。所述药用组合物可以含有约5mg和1000mg、优选约10-500mg的所述化合物，并且可以配制成适合所选给药模式的任何形式。载体包括必需的惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣剂。适合于口服给药的组合物包括固体剂型和液体剂型，所述固体剂型例如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释制剂、定时释放制剂和缓释制剂)、颗粒剂和散剂；而所述液体剂型例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。胃肠外给药用剂型包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的化合物可以按单次日剂量给予，或者总日剂量可以以每天2次、3次或4次的分次剂量给予。此外，可以通过局部应用合适的鼻内载体的鼻内形式或者通过本领域技术人员熟知的透皮贴剂形式，给予本发明的化合物。为了以透皮递药系统的形式给药，整个给药方案中，给药当然将是连续的而不是间歇性的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，可以将所述活性药物组分与口服无毒的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等混合。此外，必要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到所述混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。
所述液体剂型可以包括适当矫味的悬浮剂或分散剂，例如天然和合成的树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、甲基-纤维素等。对于胃肠外给药，最好是无菌的混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，使用一般含有合适防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物也可以以脂质体递药系统的形式给予，所述脂质体递药系统例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种各样的磷脂例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱等制备。
还可以利用单克隆抗体作为偶合所述化合物分子的单一载体传递本发明的化合物。本发明的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这类聚合物可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺酚(ployhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟乙基天冬酰胺酚(ployhydroxyethylaspartamidephenol)或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，本发明的化合物可以与一类可用于达到控制释放药物的生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
每当需要对由雌激素受体介导的疾病进行治疗时，都可以用任一上述组合物并且按照本领域已建立的给药方案给予本发明的化合物。
制品的日剂量可以在约5mg/成人/天至约1000mg/成人/天的宽范围内变动。对于口服给药，所述组合物最好以含有以下剂量的活性成分的片剂形式提供：1.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、250mg和500mg，以对症调节待治疗患者的剂量。通常所提供的所述药物的有效剂量的剂量水平为约0.01mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天。所述范围最好为约0.1mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天，最优选为约0.5mg/kg体重/天至约10mg/kg体重/天。可以按1-4次/天的方案给予所述化合物。
最佳给药剂量可容易地由本领域技术人员确定，并将随所用的具体化合物、制剂规格、给药模式和病症的发展而变化。另外，与待治疗具体患者有关的因素包括患者年龄、体重、饮食状况和给药时间都将导致需要调节给药剂量。
以下实施例有助于理解本发明，但是不应该认为是以任何方式限制本发明，本发明仅受所附权利要求书的限制。
实施例1
在0℃通过注射器将CF3(CF2)3SO2F(27.7mmol，4.97mL)滴加到雌酮(18.5mmol，5.0g)和TEA(27.7mmol，3.90mL)的CH2Cl2(100mL)中。用2小时将反应混合物缓慢加温到室温。然后将溶液用饱和碳酸钠和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到白色固体。将白色固体通过快速层析纯化，使用4∶1己烷/乙酸乙酯洗脱而得到白色固体形式的标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(d，J＝9.0Hz，1H)，7.01(s，1H)，2.95(m，J＝4.1Hz，2H)，2.42(dd，J＝18.0，8.8Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.30(m，1H)，2.15(dd，J＝17.6，8.8Hz，1H)，2.10～1.99(m，3H)，1.77～1.51(m，6H)，0.98(s，3H)
MS(m/z)MH-(551).
实施例2
将Pd(OAc)2(0.0182mmol，4.1mg)、BINAP(0.02mmol，12mg)和NaO-t-Bu(1.274mmol，122mg)装入三颈烧瓶中。在80℃将反应混合物在甲苯(20mL)中搅拌10分钟。将NH2CH2CH(OCH2CH3)2(1.092mmol，159μL)和按照实施例1制备的化合物(0.91mmol，500mg)在甲苯(2mL)中的混合物经注射器缓慢加入到反应混合物中。然后，将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却到室温。加入Et2O和水并将溶液在Et2O和水间分配。Et2O层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩而得到固体状粗制标题化合物。粗产物经柱层析纯化，用4∶1己烷/EtOAc洗脱得到无色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(d，J＝8.8Hz，1H)6.38(s，1H)，4.68(t，J＝6.0Hz，1H)，3.80(br，s，1H)，3.75(m，2H)，3.60(m，2H)，3.22(d，J＝6.0Hz，2H)，2.91(m，2H)，2.50(dd，J＝18.0，8.8Hz，1H)，2.42(m，1H)，2.35(m，1H)，2.20(m，1H)，2.15～1.94(m，3H)，1.72～1.38(m，6H)，1.25(t，J＝7.6Hz，6H)，0.98(s，3H)
MS(m/z)M+Na(408)，MH-(384).
实施例3
在0℃将吡啶(5.52mmol，446μL)经注射器滴加到实施例2制备的化合物(3.68mmol，1.417g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，接着加入CH3SO2Cl(4.42mmol，342μL)。然后搅拌反应混合物并用2小时加温到室温。将溶液在CH2Cl2和饱和碳酸氢钠溶液间分配。有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到无色油状标题化合物。产物具有足够纯度而可不经纯化直接用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，7.15(d，J＝9.0Hz，1H)，7.10(s，1H)，4.61(t，J＝5.5Hz，1H)，3.75(d，J＝5.5Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.54(m，2H)，3.05(s，3H)，2.91(m，1H)，2.55(m，1H)，2.40(m，1H)，2.22(dd，J＝17.5，8.0Hz，1H)，2.15～1.95(m，4H)，1.75～1.38(m，6H)，1.15(t，J＝7.5Hz，6H)，0.94(s，3H)
MS(m/z)MH+(464).
实施例4-(化合物#1和#2)
将实施例2制备的化合物(887mg，1.916mmol)在甲苯(15mL)中的混合物用PPA(～1.0g)处理。然后将反应混合物加热到回流2小时。接着将反应混合物冷却到室温，将溶液用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤后经无水硫酸钠干燥。将形成的盐滤除并将溶液浓缩而得到透明油状标题化合物。将油经层析(Biotage)纯化，以二氯甲烷作为洗脱液，得到标题化合物。
(E4a)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，7.36(d，J＝3.2Hz，1H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，3.20～3.00(m，2H)，3.10(s，3H)，2.62～2.50(m，2H)，2.45(m，1H)，2.32～2.01(m，4H)，1.75～1.45(m，6H)，0.98(s，3H)；
MS(m/z)MH+(373).
(E4b)：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75d，J＝7.5Hz，1H)，7.42 9d，J＝3.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(d，J＝3.0Hz，1H)，3.21～3.02(m，2H)，3.11(s，3H)，2.60～2.38(m，3H)，2.28～1.98(m，4H)，1.83～1.48(m，6H)，0.98(s，3H)
MS(m/z)MH+(373).
实施例5-(化合物#3)
将实施例3制备的化合物#1(48mg，0.13mmol)在5％KOH的EtOH溶液(1mL)中的混合物加热回流6小时。然后将反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂，残渣在EtOAc和水间分配。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制固体状标题化合物。将该固体通过快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(br，s1H)，7.58(s，1H)，7.18(s，1H)，7.16(d，J＝3.0Hz，1H)，6.45(d，J＝4.5Hz，1H)，3.05(m，J＝6.0Hz，2H)，2.58～2.35(m，3H)，2.25～1.97(m，4H)，1.78～1.45(m，6H)，0.92(s，3H)
MS(m/z)M+Na(316)，MH+(294).
实施例6-(化合物#4)
将按实施例3制备的化合物#2(54mg，0.145mmol)在5％KOH的EtOH(1mL)中的溶液加热回流6小时。然后将反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂，残渣在EtOAc和水间分配。水层用EtOAc萃取三次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制固体状标题化合物。将该固体通过快速层析纯化，用二氯甲烷洗脱，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(br，s，1H)，7.24(s，1H)17.22(s，1H)，7.20(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，3.25～3.01(m，2H)，2.65～2.38(m，3H)，2.25～1.90(m，4H)，1.82～1.48(m，6H)，0.92(s，3H)
MS(m/z)MH+(294).
实施例7-(化合物#7)
在0℃将NaBH4(1.56mmol，59mg)一次性加入到按实施例3制备的化合物#1(58mg，0.156mmol)在MeOH(2mL)的混合物中。用10分钟将反应混合物加温到室温。真空除去溶剂并将残渣在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制固体状标题化合物。将该固体通过快速层析纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.65(s，1H)，7.59(s，1H)，7.32(d，J＝4.0Hz，1H)，6.65(d，J＝4.0Hz 1H)，3.78(t，J ＝9.0Hz，1H)，3.10(s，3H)，3.12～3.01(m，2H)，2.82～2.78(m，1H)，2.41～2.22(m，2H)，2.20～2.11(m，1H)，1.98～1.92(m，1H)，1.85～1.60(m，2H)，1.59～1.25(m，6H)，0.85(s，3H)
MS(m/z)MH+(375).
实施例8-(化合物#5)
在0℃将NaBH4(2.13mmol，81mg)一次性加入到按实施例3制备的化合物#2(79mg，0.213mmol)在MeOH(3mL)的混合物中。用10分钟将反应混合物加温到室温。真空除去溶剂并将残渣在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制固体状标题化合物。将该固体通过快速层析纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝9.5Hz，1H)，7.35(d，J＝3.5Hz，1H)，7.28(d，J＝9.5Hz，1H)，6.65(d，J＝3.5Hz，1H)，3.70(t，J＝9.0Hz，1H)，3.05(s，3H)，3.10～2.85(m，2H)，2.55～2.25(m，3H)，2.15～2.02(m，2H)，2.00～1.85(m，2H)，1.80～1.42(m，6H)，0.90(s，3H)
MS(m/z)MH+(375).
实施例9-(化合物#8)
将按实施例7制备的化合物#7(51mg，0.137mmol)在5％KOH的EtOH(2mL)中的溶液加热回流2小时。然后将反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂，残渣在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗制固体状标题化合物。将该固体通过快速层析纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.01(br，s，1H)，7.68(s，1H)，7.14(s，1H)，7.12(d，J＝3.5Hz，1H)，6.45(d，J＝3.5Hz，1H)，3.75(t，J＝8.5Hz，1H)，3.05～2.95(m，2H)，2.52(m，1H)，2.43(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05～1.88(m，2H)，1.80～1.58(m，2H)，1.55～1.28(m，6H)，0.85(s，3H)
MS(m/z)M+Na(318)，MH+(296).
实施例10-(化合物#6)
将按实施例8制备的化合物#5(71mg，0.190mmol)在5％KOH的EtOH(2mL)中的溶液加热回流2小时。然后将反应混合物冷却到室温，真空除去溶剂，残渣在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到透明固体物。将该固体通过快速层析纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(br，s，1H)，7.15(s，1H)，7.13(s，1H)，7.12(d，J＝3.5Hz，1H)，6.45(d，J＝3.5Hz，1H)，4.65(t，J＝9.5Hz，1H)，3.10～2.90(m，2H)，2.40～2.28(m，2H)，2.20～2.08(m，1H)，1.98(m，1H)，1.85(m，1H)，1.78(m，1H)，1.65(m，1h)，1.60～1.28(m，6H)，0.85(s，3H)
MS(m/z)M+Na(318)，MH-(294).
实施例11-(化合物#10)
室温下将乙炔化锂-乙二胺络合物(46mg，0.523mmol)加入到按实施例4制备的化合物#1(45mg，0.153mmol)在无水二烷(1mL)和DMSO(1mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌1小时。除去溶剂并加入EtOAc和水。将混合物在EtOAc和水间分配。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩而得到黄色油状粗制标题化合物。将其通过快速层析纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱得到黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(br，s，1H)，7.60(s，1H)，7.15(s，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，6.48(d，J＝2.0Hz，1H)，2.98～2.92(m，2H)，2.95(s，1H)，2.82～2.68(m，1H)，2.50～2.25(m，2H)，2.21～2.05(m，1H)，2.01～1.85(m，1H)，1.78～1.52(m，2H)，1.50～1.25(m，6H)，0.80(s，3H)
MS(m/z)MH+(320).
实施例12-(化合物#9)
室温下将乙炔化锂-乙二胺络合物(69mg，0.784mmol)加入到按实施例4制备的化合物#2(67mg，0.229mmol)在无水二烷(1mL)和DMSO(1mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌1小时。除去溶剂并加入EtOAc和水。将混合物在EtOAc和水间分配。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩而得到黄色油状粗制标题化合物。将其通过快速层析纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱得到黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(br，s，1H)，7.26(s，1)，7.20(s，1H)，7.15(d，J＝3.0Hz，1H)，6.48(d，J＝3.0Hz，1H)，3.10～2.95(m，2H)，2.60(s，1H)，2.52～2.25(m，4H)，2.10～1.85(m，2H)，1.80～1.65(m，2H)，1.55～1.32(m，5H)，0.88(s，3H)
MS(m/z)MH+(320).
实施例13-(化合物#12)
在0℃将吡啶(0.141mmol，12μl)和催化有效量的DMAP(1mg)加入到已知化合物12a-甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10b，11，12，12a-十二氢-7-氮杂-二环戊二烯并[a，h]菲-1-酚(38mg，0.129mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物中，接着加入戊酰氯(0.129mmol，16μL)。将反应混合物在0℃搅拌2小时后升温到室温。将混合物在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到固体状粗制标题化合物。将其经快速层析纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，得到黄色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(br，s，1H)，7.68(s，1H)，7.15(s，1H)，7.14(s，1H)，6.45(s，1H)，4.72(t，J＝8.5Hz，1H)，3.05(m，2H)，2.48～2.40(m，2h)，2.35(t，J＝7.5Hz，2H)，2.30～2.22(m，1H)，2.00～1.85(d，J＝9.5Hz，2H)，1.80～1.72(m，1H)，1.70～1.52(m，1H)，1.65(t，J＝7.5Hz，2H)，1.50～1.25(m，6H)，1.36(m，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(s，3H)
MS(m/z)MH+(381).
实施例14-(化合物#11)
在0℃将吡啶(0.123mmol，10μl)和催化有效量的DMAP(1mg)加入到已知化合物7a-甲基-3，5b，6，7，7a，8，9，10，10a，10b，11，12-十二氢-3-氮杂-二环戊二烯并[a，l]菲-8-酚(33mg，0.112mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物中，接着加入戊酰氯(0.123mmol，27μL)。将反应混合物在0℃搅拌2小时后升到室温。将混合物在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到固体状粗制标题化合物。将其经快速层析纯化，用3∶1己烷/EtOAc洗脱，得到黄色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，br，1H)，7.25(d，J＝3.0Hz，1H)，7.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.22(d，J＝3.0Hz，1H)，7.20(d，J＝3.5Hz，1H)，6.52(d，J＝3.0Hz，1H)，4.75(t，J＝8.5Hz，1H)，3.10～2.98(m，2H)，2.48～2.40(m，2H)，2.33(t，J＝8.0Hz，2H)，2.30～2.20(m，1H)，2.11～2.02(m，1H)，2.00～1.85(m，1H)，1.80～1.66(m，1H)，1.65(t，J＝8.0Hz，2H)，1.60～1.28(m，5H)，1.40(m，J＝8.0Hz，2H)，0.95(t，J＝8.5Hz，3H)，0.85(s，3H)
MS(m/z)MH+(381).
实施例15-(化合物#13)
在0℃将吡啶(0.370mmol，30μl)和催化有效量的DMAP(10mg)加入到已知化合物12a-甲基-1，2，3，3a，3b，4，5，7，10b，11，12，12a-十二氢-7-氮杂-二环戊二烯并[a，h]菲-1-酚(68mg，0.231mmol)在二氯甲烷(2mL)的混合物中，接着加入琥珀酸酐(0.346mmol，35mg)。将反应混合物在0℃搅拌2小时后在室温下搅拌过夜。将混合物在二氯甲烷和水间分配。水层用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用饱和氯化铵水溶液、水和盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到固体状粗制标题化合物。将其经快速层析纯化，用2∶1己烷/EtOAc洗脱，得到黄色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(br，s，1H)，7.65(s，1H)，7.12(s，2H)，6.48(s，1H)，4.72(t，J＝7.0Hz，1H)，3.10(m，2H)，2.80～2.58(m，4H)，2.50～2.32(m，2H)，2.30～2.15(m，1H)，1.95～1.85(d，J＝9.0Hz，2H)，1.80(m，1H)，1.75～1.50(m，2H)，1.48～1.30(m，5H)，0.85(s，3H)
MS(m/z)MH+(396)，MH-(394).
实施例16-(化合物#14)
将NaOH(0.0572mmol，1.0N THF溶液)加入到按实施例15制备的化合物#13(26mg，0.066mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂而得到白色固体物形式的标题化合物。将固体物在50℃真空干燥10小时得到白色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.12(d，J＝3.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.35(d，J＝3.0Hz，1H)，4.68(t，J＝8.5Hz，1H)，2.98(m，2H)，2.70～2.48(m，4H)，2.40～2.32(m，1H)，2.32～2.18(m，1H)，2.20～2.12(m，1H)，1.98～1.85(m，2H)，1.80～1.62(m，1H)，1.60～1.48(m，1H)，1.48～1.25(m，6H)，0.90(s，3H)
实施例17-(化合物#15)
在-65℃向经剧烈搅拌的3-氨基-13-甲基-6，7，8，9，11，12，13，14，15，16-十氢-环戊二烯并[a]菲-17-酮(101mg，0.37mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液滴加t-BuOCl(0.37mmol，40mg)的DCM(1mL)溶液。5分钟后，将溶解于DCM(0.5mL)中的1，1-二甲氧基-2-甲硫基-乙烷(0.37mmol，50μL)加入到反应物中，接着加入Et3N(0.37mmol，52μL)。然后将反应混合物搅拌1小时。向反应混合物加入DCM(10mL)，得到的混合物用1N HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗产物。使用柱层析并以3∶1己烷∶EtOAc混合物洗脱得到淡色固体状标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(br，s，1H)，7.20(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，6.52(d，J＝2.5Hz，1H)，3.25～3.01(m，2H)，2.65～2.38(m，3H)，2.50(s，3H)，2.25～1.90(m，4H)，1.82～1.48(m，6H)，0.92(s，3H)
MS(m/z)MH+(340).
实施例18
雌激素受体α快速板分析
本测定监测放射性标记雌激素与雌激素受体的结合。该测定是在BioMek 2000(Beckman)上进行的。板在闪烁计数器(PackardTopCount)上读数，计数减少说明化合物与所述受体结合。所述测定按照Allan等，Anal.Biochem.(1999)，275(2)，243-247介绍的方法进行。
在第1天，向与山羊抗小鼠抗体(NEN Life Sciences)交联的96孔FlashPlate Plus板的各孔中加入100μl含有5mM二硫苏糖醇(DTT，Panvera)，0.5μg小鼠抗雌激素受体单克隆抗体(SRA-1010，Stressgen)和50ng纯化人雌激素受体α(Panvera)的雌激素筛选缓冲液(ESB，Panvera)。密封该板并于4℃保温过夜。
在第2天，各孔在室温下用200μl PBS pH 7.2洗涤三次。然后向各孔中加入98μl放射性标记雌激素(0.5nM，对于每批120Ci/mmol相当于6nCi，Amersham)，用ESB和5mM二硫苏糖醇(DTT)稀释。然后向各孔中加入2.5μl用30％(v/v)二甲亚砜/50mM HEPES pH 7.5稀释的试验化合物。通过吸打将各孔混合三次，密封该板并在室温下保温1小时。然后在TopCount闪烁计数器(Packard)中，对各孔计数1分钟。
实施例19
雌激素受体β荧光偏振测定
本测定监测雌激素荧光类似物(Fluormone ES2，Panvera)与雌激素受体的结合。板在可以设定为偏振模式的荧光计数器(PackardTopCount)上读数。相对于溶媒对照，荧光减少说明化合物与所述受体结合。
至关重要的是，在整个过程中，避免将气泡引入96孔板各孔中的反应中。(反应表面的气泡破坏光通量，从而影响偏振读数)。然而，在将反应组分加入到各孔后充分混合也是至关重要的。
在冰上制备测定缓冲液(Panvera)、10nM DTT和40nM ES2的2X标准混合物。在冰上也制备测定缓冲液(Panvera)和20nM人雌激素受体β(Panvera)和40nM ES2的2X反应混合物。
用30％(v/v)二甲亚砜/50mM HEPES pH 7.5制备试验化合物的稀释液。此时，所述稀释液为40X所需终浓度。
然后向各孔中加入50μl标准混合物。向所有孔中加入48μl反应混合物。向适当孔中加入2.5μl所述化合物稀释液。用手工吸移管混合所述反应混合物，将一卷铝箔粘性面覆盖在该板上，然后将该板在室温下保温1小时。
然后在LjL Analyst上，读出激发波长265nm和发射波长538下该板各孔的读数。
按照上面实施例18和19所述的方法，测试本发明代表性化合物与雌激素受体α和雌激素受体β的结合，结果示于表3。
表3
| 序号 | 雌激素受体(ER)α结合IC50(μM) | 1μM的ERα％抑制率 | ERβ结合IC50(μM) | 1μM的ERβ％抑制率 |
| 1 | 11 | 6.2 | ||
| 2 | 45 | 27 | ||
| 3 | 2.2 | ＞10 | ||
| 4 | 1.4 | 0.61 | ||
| 6 | 0.042 | 0.091 | ||
| 7 | 19 | 14 | ||
| 8 | 0.040 | 0.15 | ||
| 12 | 95 | 96 | ||
| 13 | 0.92 | 0.61 | ||
| 15 | 81 | 66 |
实施例20
MCF-7细胞增殖测定
按照Welshons等(Breast Cancet Res.Treat.，1987，10(2)，169-75)介绍的方法并作稍许改进，进行本项测定。
简而言之，将MCF-7细胞(得自C.Jordan博士，NorthwesternUniversity)维持在RPMI 1640无酚红培养基(Gibco)中，所述培养基含有10％FBS(Hyclone)、补充牛胰岛素和非必需氨基酸(Sigma)。所述细胞首先用4-羟基他莫昔芬(10-8M)处理，然后让其于37℃静置24小时。在与他莫昔芬进行该保温后，所述细胞用不同浓度的化合物进行处理。
向所述培养基中加入不同浓度的激动剂模式的待测化合物。同样制备拮抗剂模式的待处理化合物，也向所述培养基中加入10nM17β-雌二醇。将所述细胞于37℃保温24小时。该保温后，向所述培养基中加入0.1μCi 14C-胸苷(56mCi/mmol，Amersham)，将所述细胞再于37℃保温24小时。所述细胞然后用Hank氏缓冲盐溶液(HBSS)(Gibco)洗涤两次，然后用闪烁计数器进行计数。相对于溶媒对照细胞，用所述化合物处理的细胞中14C-胸苷增加报告为细胞增殖增加百分率。
实施例21
人子宫内膜Ishikawa细胞的碱性磷酸酶测定
按照Albert等，Cancer Res，(9910)，50(11)，330-6-10介绍的方法并作稍许改进，进行本项测定。
将Ishikawa细胞(得自ATCC)维持在补充10％小牛血清(Hyclone)的DMEM/F12(1∶1)无酚红培养基(Gibco)中。测试前24小时，将培养基更换为含2％小牛血清的无酚红DMEM/F12(1∶1)。
向所述培养基中加入不同浓度的激动剂模式的待测化合物。同样制备拮抗剂模式的待处理化合物，也向所述培养基中加入10nM17β-雌二醇。将所述细胞于37℃保温3天。在第4天，去除培养基，向各孔中先加入1倍体积的1X稀释缓冲液(Clontech)，再加入1倍体积的测定缓冲液(Clontech)。然后将所述细胞在室温下保温5分钟。加入1倍体积的新鲜制备的化学发光缓冲液(1倍体积的化学发光底物(CSPD)，19倍体积的化学发光增强剂，CSPD的终浓度为1.25mM；Sigma Chemical Co.)。将所述细胞在室温下保温10分钟，然后在发光计上进行定量。相对于溶媒对照，用化学发光增加计算碱性磷酸酶活性的增强。
本发明的代表性化合物按照上面实施例20和21中所述的方法测定，结果列于表4。
表4
| 序号 | MCF7(乳腺)EC50(nM) | Ishikawa(子宫内膜)EC50(nM) |
| 3 | 240 | 1.9 |
| 4 | 280 | 1.8 |
| 6 | 2.9 | 0.21 |
| 8 | 11 | 0.44 |
| 13 | 15 | 1.2 |
实施例22
作为口服组合物的一个具体实施方案，将实施例10中制备的100mg化合物#6与足够的微细乳糖一起配制，得到的总量为580-590mg，用以装填○规格硬明胶胶囊。
尽管前述说明书叙述了本发明的原理、提供了用于说明的实施例，但是人们将会理解，本发明的实施包括在以下权利要求书范围内进行的所有通常的变化、改进和/或修改及其等同实施方案。
Claims (18)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氢和-SO2-A；
n为0到2的整数；
R2各自独立地选自-S-A；
m为0；
p为1到2的整数；
R4各自独立地选自羟基、羧基、氰基、-A、C2-8烯基、-C2-8烯基-A、C2-8炔基、-C2-8炔基-A、-O-A、-NH2、NH(A)、-N(A)2、-N(A)-C(O)-A、-NH-C(O)-A、-C(O)-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-A、-SO2-N(A)2、-SO2-NH(A)、-SO2-NH2、-N(A)-SO2-A、-NH-SO2-A、-C(O)O-A、-OC(O)H和-OC(O)-A；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0到2的整数；
R5各自独立地选自羟基、羧基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和-C(O)-A；其中所述烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-8烷氧基的取代基取代；
其中A各自独立选自C1-8烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和-SO2-A；
n为0到1的整数；
R2各自独立地选自-S-A；
m为0；
p为1到2的整数；
当R4为β取向时，R4选自羟基、-NH2、-NH(A)、-N(A)2、-C(O)NH2、-C(O)-NH(A)、-SO2-NH2、-SO2-NH(A)和-OC(O)-A；
当R4为α取向时，R4选自羟基、羧基、氰基、-A、C2-8烯基、-C2-8烯基-A、C2-8炔基、-C2-8炔基-A、-O-A、-NH2、-NH(A)、-N(A)2、-N(A)-C(O)-A、-NH-C(O)-A、-C(O)-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-A、-SO2-N(A)2、-SO2-NH(A)、-SO2-NH2、-N(A)-SO2-A、-NH-SO2-A、-C(O)O-A、-OC(O)H和-OC(O)-A；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0到1的整数；
R5选自羧基、卤素、C1-4烷基和-C(O)-A；其中所述烷基任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-8烷氧基的取代基取代；
其中A各自独立选自C1-8烷基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和-SO2-C1-8烷基；
n为0；
m为0；
p为1到2的整数；
R4选自羟基和-OC(O)-C1-8烷基；其中所述-OC(O)-C1-8烷基的烷基部分任选被羧基取代；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和-SO2-CH3；
n为0；
m为0；
p为1到2的整数；
R4选自羟基和-OC(O)-正丁基和-O-C(O)-CH2CH2CH2CH2-CO2H；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0。
5.一种式(ID的化合物或其药学上可接受的盐，
其中
R1选自氢和-SO2-A；
n为0到2的整数；
R2各自独立地选自-S-A；
m为0；
p为1到2的整数；
R4各自独立地选自羟基、羧基、氰基、-A、C2-8烯基、-C2-8烯基-A、C2-8炔基、-C2-8炔基-A、-O-A、-NH2、NH(A)、-N(A)2、-N(A)-C(O)-A、-NH-C(O)-A、-C(O)-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-A、-SO2-N(A)2、-SO2-NH(A)、-SO2-NH2、-N(A)SO2-A、-NH-SO2-A、-C(O)O-A、-OC(O)H和-OC(O)-A；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0到2的整数；
R5各自独立地选自羟基、羧基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基和-C(O)-A；其中所述烷基任选被一个或多个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-8烷氧基的取代基取代；
其中A各自独立选自C1-8烷基。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和-SO2-A；
n为0到1的整数；
R2各自独立地选自-S-A；
m为0；
p为1到2的整数；
当R4为β取向时，R4选自羟基、-NH2、NH(A)、-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(A)、-SO2-NH2、-SO2-NH(A)和-OC(O)-A；
当R4为α取向时，R4选自羟基、羧基、氰基、-A、C2-8烯基、-C2-8烯基-A、C2-8炔基、-C2-8炔基-A、-O-A、-NH2、-NH(A)、-N(A)2、-N(A)-C(O)-A、-NH-C(O)-A、-C(O)-N(A)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-A、-SO2-N(A)2、-SO2-NH(A)、-SO2-NH2、-N(A)-SO2-A、-NH-SO2-A、-C(O)O-A、-OC(O)H和-OC(O)-A；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0到1的整数；
R5选自羧基、卤素、C1-4烷基和-C(O)-A；其中所述烷基任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、羧基或C1-8烷氧基的取代基取代；
其中A各自独立选自C1-8烷基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和-SO2-C1-8烷基；
n为0到1的整数；
R2选自-S-(C1-8烷基)；
m为0；
p为1到2的整数；
R4选自羟基、C2-8炔基和-OC(O)-(C1-8烷基)；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0。
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢和-SO2-CH3；
n为0到1的整数；
R2为-S-CH3；
m为0；
p为1到2的整数；
R4选自羟基、乙炔基和-OC(O)-正丁基；
或者，当p为2时，两个R4基可一起成为氧代基；
q为0。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包括药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
10.一种制备权利要求9的药用组合物的方法，所述方法包括混合权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
11.权利要求1的化合物在制备用于治疗患者的由雌激素受体介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11的用途，其中所述由雌激素受体介导的疾病选自热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺组织癌、乳腺组织增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫颈癌、子宫颈增生、前列腺癌、良性前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎以及避孕。
13.权利要求9的组合物在制备用于治疗患者的由雌激素受体介导的疾病的药物中的用途。
14.一种药用组合物，所述药用组合物包括药学上可接受的载体和权利要求5的化合物。
15.一种制备权利要求14的药用组合物的方法，所述方法包括混合权利要求5的化合物和药学上可接受的载体。
16.权利要求5的化合物在制备用于治疗患者的由雌激素受体介导的疾病的药物中的用途。
17.权利要求16的用途，其中所述由雌激素受体介导的疾病选自热潮红、阴道干燥、骨量减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能丧失、退行性脑疾病、心血管疾病、脑血管疾病、乳腺组织癌、乳腺组织增生、子宫内膜癌、子宫内膜增生、子宫颈癌、子宫颈增生、前列腺癌、良性前列腺增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎以及避孕。
18.权利要求14的组合物在制备用于治疗患者的由雌激素受体介导的疾病的药物中的用途。
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