CN1745085A - 用作选择性雌激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物 - Google Patents

用作选择性雌激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的含杂原子的四环衍生物、包含这些化合物的药用组合物、它们在治疗和/或预防一种或多种雌激素受体介导的疾病中的用途以及它们的制备方法。本发明化合物可用于治疗和/或预防缺乏雌激素的相关疾病，例如热潮红、阴道干燥、骨质减少及骨质疏松症；乳房、子宫内膜、子宫颈和前列腺的激素敏感性癌症及增生；子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎，并且可单独或联合孕激素或孕激素拮抗剂用作避孕药。

Description

用作选择性雌激素受体调节剂的 新的含杂原子的四环衍生物
发明领域
本发明涉及新的含杂原子的四环衍生物、包含这些化合物的药用组合物、它们在治疗一种或多种雌激素受体介导的疾病中的用途以及它们的制备方法。由此，本发明化合物可用于治疗和/或预防缺乏雌激素的相关疾病(包括但不限于热潮红、阴道干燥、骨质减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能受损、退变性脑病、心血管以及脑血管疾病)；用于治疗组织(包括女性乳房、子宫内膜及子宫颈以及男性前列腺)的激素敏感性癌症和增生；用于治疗和预防子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；并且可单独或联合孕激素或孕激素拮抗剂用作避孕药。
发明背景
雌激素是一组在生殖过程以及在子宫、乳房发育和青春期的其它身体变化中所必需的雌性激素。雌激素有效作用于妇女身体的各种组织，不仅包括涉及生殖过程的组织，例如子宫、乳房和外生殖器，而且还包括中枢神经系统、骨、肝脏、皮肤以及尿道的组织。卵巢产生妇女身体的大部分雌激素。
绝经定义为由于卵泡功能丧失而永久停止月经且雌激素产生几乎完全中止。中年绝经过渡期的特征在于雌激素减少，由此引起血管舒缩、泌尿生殖器、心血管、骨骼以及中枢神经系统的短期和长期症状，例如热潮红、泌尿生殖器萎缩、患心血管疾病的风险增高、骨质疏松症、认知及心理上的损害(包括患认知障碍和阿耳茨海默氏病(AD)的风险增高)。
75％的妇女产生一些绝经相关性血管舒缩性症状，例如出汗和热潮红。这些症状可能在绝经前几年出现，在某些妇女上可能持续10年以上，可能相对恒定，可能在没有确定激发原因下偶然发作。
绝经初期伴随的涉及阴道的泌尿生殖器症状包括感觉干燥、灼热、瘙痒、性交疼痛、表面出血及分泌、以及萎缩和狭窄。涉及尿道的症状包括排尿时的灼热感、尿频尿急、再发性尿道感染以及尿失禁。据报道有高达50％的妇女在接近绝经期发生上述症状，并且在绝经后几年发生频率更高。如果不作治疗，这些症状可能变成永久性的。
心脏病和中风是老年妇女发病及死亡的主要原因。这些疾病的发生率在女性绝经后迅速增加。提前绝经的妇女与类似年龄的有月经妇女相比，患心脏病的风险更高。血清雌激素对血清质有积极作用。雌激素促进血管舒张，增加新的血管形成。因此，绝经妇女的血清雌激素浓度降低导致不良的心血管作用。此外，理论上血液凝结能力不同可能是绝经前后心脏病发生率不同的原因。
骨骼处于连续的骨退化和骨再生过程，这种过程由骨细胞的相互用小心调节。这些细胞直接受到雌激素影响。雌激素缺乏导致骨结构丢失以及骨强度降低。绝经后一年内骨质快速丢失，导致绝经后骨质疏松症以及骨折风险增高。
雌激素缺乏也是中枢神经系统退化的原因之一，并且可能导致阿耳茨海默氏病(AD)以及认知能力降低。最新证据表明雌激素、绝经与认知存在关联。更具体地讲，有报道指出对妇女应用雌激素替代疗法以及雌激素可以防止AD形成以及改善认知功能。
激素替代疗法(HRT)(更确切地讲是雌激素替代疗法(ERT))通常以预防性或治疗性方式解决绝经期的相关问题，以及帮助阻止骨质疏松症和初期心血管并发症(例如冠状动脉疾病)。因此，HRT被认为是一种延长绝经后妇女平均寿命以及提供更好生活质量的治疗方法。
ERT可有效缓解更年期症状和泌尿生殖器症状，已证实对预防和治疗绝经后妇女心脏病有一定益处。临床报告证实接受ERT治疗的人群与未接受ERT治疗的类似人群相比，ERT可降低心脏病发病率以及死亡率。在绝经后马上应用ERT还可辅助骨质维持若干年。对照研究显示ERT治疗甚至对高达75岁的老年妇女也有积极效果。
但是，与ERT有关的许多副作用降低了患者的顺从性。静脉血栓栓塞、胆囊病、月经恢复、乳房痛以及患子宫和/或乳腺癌的风险增加都是伴随ERT的风险。接受ERT治疗的妇女中未按规定处方用药的高达30％，ERT中断率在38％-70％之间，出于安全考虑以及副作用(胃气胀和突破性出血)是中断的最重要原因。
已经设计、开发出一种称为选择性雌激素受体调节剂或SERM的新型药物用于替代HRT。雷洛昔芬是一种在美国和欧洲以商标Evista销售的非甾族苯并噻吩SERM，用于预防和治疗骨质疏松症。已经证实雷洛昔芬减少骨丢失并预防骨折，虽然雷洛昔芬在防止骨丢失方面效果比ERT略低，但是不会对子宫内膜组织及乳房组织产生有害刺激。雷洛昔芬是非常独特的，与ERT的显著区别在于不刺激子宫内膜并且可有效预防乳腺癌。还证实雷洛昔芬对心血管风险因子具有有益的雌激素激动剂作用，更具体地讲，用雷洛昔芬治疗的患者，其总胆固醇浓度和低密度脂蛋白胆固醇浓度被快速持续地降低。此外，还证实雷洛昔芬降低高半胱氨酸的血浆浓度，高半胱氨酸是动脉粥样硬化和血栓栓塞性疾病的独立风险因素。
但是，有报道指出雷洛昔芬加重绝经期相关症状，例如热潮红和阴道干燥，并且不能改善老年患者的认知功能。据报道虽然采用ERT的妇女与服用雷洛昔芬或安慰剂的妇女相比，阴道出血和乳房不适的发病率更高，但是服用雷洛昔芬的患者与采用安慰剂或ERT的患者相比，热潮红发病率更高，与使用安慰剂患者相比腿抽筋发病率更高。
到目前为止，无论是雷洛昔芬还是任何其它现有SERM化合物都没有能力提供现有ERT的所有益处(例如控制绝经后综合症及预防AD)并且不会引起诸如子宫内膜癌、乳腺癌以及出血等副作用。因此，需要这样的化合物：这种化合物是选择性雌激素受体调节剂并且提供ERT的所有益处，而且还能解决绝经期全身性雌激素减少带来的血管舒缩、泌尿生殖器以及认知方面的疾病或病症。
发明概述
本发明涉及一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20038010939500071
其中
表示单键或双键，
X选自O和S，Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2(CRARB(CRARB)1-2优选-CRARB(CH2)1-2、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)、CRARBC(O)、CRARBC(O)CRARB(优选CH2C(O)CH2)和C(O)；或者Y选自O和S，X选自CRARB和C(O)；
前提条件是X为S时，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；另一前提条件是Y为S时，则X选自CRARB；
其中RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
Z选自O和S；
R1选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-C(O)-ORC、-C(O)O-(烷基)-NRDRE、-C(O)-NRD-(烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-RF、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(烷基)-OSi(烷基)3、-O-(烷基)-ORD或-O-(烷基)-甲酰基；
其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；
其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；
其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的3-10元环(优选4-8元环)；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
R2选自羟基、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-C(O)RC、-C(O)O-(烷基)-NRDRE、-C(O)-NRD-(烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-NRDRE、-C(O)-(杂环烷基)-RF、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(烷基)-OSi(烷基)3、-O-(烷基)-ORD或-O-(烷基)-甲酰基；
或者，R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)；
前提条件是当R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)且X选自O和S时，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2、CRARBC(O)和CH2C(O)CH2；
另一前提条件是当R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)且Y选自O和S时，则X选自CRARB；
n选自整数0-4；
各个R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
其中各个RG独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；
或者，两个RG基团与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
m选自整数0-4；
各个R4独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
前提条件是当 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O并且R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；
另一前提条件是当
Figure A20038010939500102
为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢并且R2为烷基时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；
另一前提条件是当 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，R2为烷基，n为1并且m为1时，则R3和R4不是甲氧基或乙氧基，优选R3和R4不是烷氧基；
另一前提条件是当 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)，n为0并且m为2时，则各个R4不是羟基或烷氧基。
本发明进一步涉及式(D)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20038010939500105
其中
Figure A20038010939500106
表示单键或双键，
A选自O和S；
D选自氢、甲基、乙酰基、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、TBS、TMS、新戊酰基和-C(O)R；其中R选自烷基、芳基和取代的芳基；其中芳基上的取代基为一个或多个独立选自以下的基团：卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、硝基或氰基；
R10和R11各自独立选自氢、卤素、羟基、烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、-CH(OH)-芳基、-CHO、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、SEM、MOM、BOM、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2-O-苄基和新戊酰基；其中所述烷基无论是单独的或作为更大取代基的一部分，都任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、卤素或苯基；其中所述芳基无论是单独的或作为更大取代基的一部分，都任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：羟基、烷氧基或烷氧基-羰基；
前提条件是R10和R11不都是氢或不都是羟基；
Z选自O和S；
n为整数0-4；
各个R12独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
m为整数0-4；
各个R13独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基。
本发明进一步涉及式(DI)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20038010939500111
其中
Figure A20038010939500112
表示单键或双键，
X选自O和S，Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2(CRARB(CRARB)1-2优选-CRARB(CH2)1-2-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)、CRARBC(O)、CRARBC(O)CRARB(优选CH2C(O)CH2和C(O)；或者Y选自O和S，X选自CRARB和C(O)；
前提条件是X为S时，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；另一前提条件是Y为S时，则X选自CRARB；
其中RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
T选自-(芳基)-O-(烷基)-NRDRE和-(芳基)-O-(烷基)-OH；
n为整数0-4；
各个R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；
其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；
其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的3-10元环(优选4-8元环)；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
其中各个RG独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；
或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
m为整数0-4；
各个R4独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
本发明还涉及制备下式(DX)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20038010939500131
其中
Figure A20038010939500132
表示单键或双键，
X选自O和S；
p为整数0-2；
RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
Z选自O和S；
n为整数0-4；
各个R12独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
m为整数0-4；
各个R13独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
该方法包括
使适当取代的式(VIII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Pg10为保护基团)与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，获得相应的式(C)化合物，其中V是相应的碱阳离子；
Figure A20038010939500142
使式(C)化合物与适当取代的式(CI)化合物反应，其中E为亲电子试剂，L为离去基团，获得相应的式(CII)化合物；
Figure A20038010939500151
脱去式(CII)化合物的保护获得相应的式(CIII)化合物；
Figure A20038010939500152
环化式(CIII)化合物获得相应的式(DX)化合物。
本发明进一步涉及制备下式(DXI)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20038010939500153
其中
Figure A20038010939500154
表示单键或双键，
X选自O和S；
U选自氢和烷基；
RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
Z选自O和S；
n为整数0-4；
各个R12独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
m为整数0-4；
各个R13独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
该方法包括
使适当取代的式(VIII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Pg10为保护基团)与选自NaHMDS、LiHMDS、KHMDS、LDA和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，获得相应的式(C)化合物，其中V是相应的碱阳离子；
Figure A20038010939500162
使式(C)化合物与适当取代的醛式(CIV)化合物反应，获得相应的式(CV)化合物；
Figure A20038010939500163
脱去式(CV)化合物的保护获得相应的式(CVI)化合物；
Figure A20038010939500171
环化式(CIVI)化合物获得相应的式(DXI)化合物。
本发明还涉及制备下式(C)化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure A20038010939500172
其中
表示单键或双键，
X选自O和S；
Pg1为选自烷基、烯丙基、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM和新戊酰基的保护基团；
V为选自Li、Na和K的碱阳离子；
RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
Z选自O和S；
n为整数0-4；
各个R12独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
m为整数0-4；
各个R13独立选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
该方法包括
使适当取代的式(VIII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中Pg1为以上的定义)与选自LiHMDS、LDA、NaHMDS、KHMDS和二(低级烷基)氨基锂的有机碱反应，获得相应的式(C)化合物。
本发明还涉及根据本文公开的任何方法制备的产物。
本发明的一个方面是药用组合物，其包含药学上可接受的载体和上述任何化合物。本发明一个方面是将任何上述化合物和药学上可接受的载体混合制备的药用组合物。本发明的一个方面是制备药用组合物的方法，该方法包括将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的一个实施方案为治疗需要这种治疗的患者的一种或多种雌激素受体介导性疾病的方法，该方法包括给所述患者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。
本发明的一个实施方案是避孕方法，该方法包括给予需要患者治疗有效量的式化合物(I)及孕激素或孕激素拮抗剂。
本发明另一个实施方案是本文介绍的任何化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗需要这种治疗的患者的以下疾病：(a)热潮红、(b)阴道干燥、(c)骨质减少、(d)骨质疏松症、(e)高脂血症、(f)认知功能受损、(g)退变性脑病、(h)心血管病、(i)脑血管病（j)乳腺癌、(k)子宫内膜癌、(I)子宫颈癌、(m)前列腺癌、(n)良性前列腺肥大、(o)子宫内膜异位、(p)子宫肌瘤、(q)骨关节炎，以及用于(r)避孕。
发明详述
本发明涉及下式(I)化合物：
Figure A20038010939500191
其中 X、Y、Z、R1、R2、n、R3、m和R4为本文的定义，可用于治疗和/或预防雌激素受体介导性疾病。更具体地讲，本发明化合物可用于治疗和/或预防雌激素-α和/或雌激素-β受体介导性疾病。更优选本发明化合物是组织选择性雌激素受体调节剂。
本发明化合物还可用于治疗和/或预防缺乏雌激素的相关疾病、激素敏感性癌症和增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎，以及单独或联合孕激素或孕激素拮抗剂用作避孕药。
更具体地讲，本发明化合物可用于治疗和/或预防选自以下的疾病或病症：热潮红、阴道干燥、骨质减少、骨质疏松症、高脂血症、认知功能受损、退变性脑病、心血管病、脑血管病、乳房组织的癌症或增生、子宫内膜的癌症或增生、子宫颈的癌症或增生、前列腺的癌症或增生、子宫内膜异位、子宫肌瘤和骨关节炎；以及用作避孕药。所述疾病优选自骨质疏松症、热潮红、阴道干燥、乳腺癌和子宫内膜异位。
在式(I)化合物中，基团R1和R2的相对定位不是固定的，它们的两种可能定位都包括在式(I)化合物的定义内。
Y为CRARBC(O)的式(I)化合物中，Y基团以羰基部分连接X原子的方式结合到核心结构。
本发明还涉及在制备式(I)化合物中用作中间体的下式(D)化合物：
Figure A20038010939500201
其中
Figure A20038010939500202
A、D、Z、R10、R11、n、R12、m和R13为本文的定义。
本发明还涉及在制备式(I)化合物中用作中间体的下式(DI)化合物：
Figure A20038010939500203
其中 X、Y、T、n、R3、m和R4为本文的定义。
本发明另一个实施方案是这样的式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
表示单键或双键，
X选自O和S，Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)和C(O)；或者Y选自O和S，X选自CRARB和C(O)；
前提条件是X为S时，则Y选自CRARB和CRARB(CH2)1-2；另一前提条件是Y为S时，则X选自CRARB；
其中RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
Z选自O和S；
R1选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；
其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；
其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；
其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
R2选自羟基、烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；
或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)；
前提条件是当R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)且X选自O和S时，则Y选自CRARB和CRARB(CH2)1-2；
另一前提条件是当R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)且Y选自O和S时，则X选自CRARB；
n为整数0-4；
各个R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
其中各个RG独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；
或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
m为整数0-4；
各个R4独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、SO2、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
前提条件是当
Figure A20038010939500221
为双键，X为CH2，Y为O，Z为O并且R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；
另一前提条件是当 为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢并且R2为烷基时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；
另一前提条件是当
Figure A20038010939500232
为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R1为氢，R2为烷基，n为1并且m为1时，则R3和R4不是甲氧基或乙氧基，优选R3和R4不是烷氧基；
另一前提条件是当 为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)，n为0并且m为2时，则各个R4不都是羟基或烷氧基。
本发明另一个实施方案中， 为双键。
本发明另一个实施方案中，当X为S时，则Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)CRARB(优选CH＝2C(O)CH2)和CH2CH2CH2；优选Y为CRARB或CRARB(CH2)1-2。在本发明另一个实施方案中，当Y为S时，则X为CRARB。在本发明又一个实施方案中，Y选自-CRARB-CH2-、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-和-CRARB-CH2-CRARB-。
本发明另一个实施方案中， 为双键；X为O；Z为O；Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(OH)-、-CH(低级烷基)-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-和-CH2CH(OH)CH2-；Y优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-、-CH((CH(CH3)2)-、-CH2C(O)-、-CH2C(O)CH2-和CH2CH(OH)CH2-；Y更优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(OCH3)-和-CH(OH)-；Y更优选-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(OH)。
本发明一个实施方案中，
Figure A20038010939500236
为双键；X为O；Z为O；Y选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH(低级烷氧基)-、-CH(OH)-、-CH(低级烷基)-和-CH2C(O)-；Y优选-CH2-、CH2CH2-、-CH(OCH3)-、-CH(OH)-、-CH((CH(CH3)2)-和-CH2C(O)-；Y更优选-CH2-、-CH(OCH3)-和-CH(OH)-；Y更优选-CH2-和-CH(OH)-。
本发明一个实施方案的式(I)化合物中，X为O，Y为CRARB，Z为O。本发明另一个实施方案的式(I)化合物中，X为CRARB，Y为O，Z为O。本发明又一个实施方案的式(I)化合物中，X为O，Y为CRARBC(O)，Z为O。本发明又一个实施方案的式(I)化合物中，X为O，Z为O，Y为-CH2C(O)CH2-本发明又一个实施方案的式(I)化合物中，X为O，Z为O，Y选自-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-。
本发明一个实施方案中，X选自O和S，X优选O。本发明另一个实施方案中，Y选自O和S，Y优选O。优选Z为O。
本发明一个实施方案中，X为CRARB。本发明另一个实施方案中，Y选自CRARB、CRARBCH2和CRARBC(O)。
本发明一个实施方案中，RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基和烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基。在本发明一个优选实施方案中，RA和RB各自独立选自氢、羟基、异丙基和甲氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基。本发明另一个实施方案中，RA和RB各自独立选自氢、羟基和甲氧基。
本发明一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-NRDRE、-C(O)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-RF、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基。
本发明另一个实施方案中，R1选自氢和低级烷基，R1优选氢和甲基。在本发明另一个实施方案中，R1为氢。
本发明一个实施方案中，R1为氢，R2为R立体构型。本发明另一个实施方案中，R1为氢，R2为S立体构型。
本发明另一个实施方案中，R1选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4C(O)-ORF。
R1优选氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE，
R1更优选氢和低级烷基。R1更优选氢和甲基。
本发明一个实施方案中，RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选RC选自低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC或NRDRE。
更优选RC选自低级烷基和芳烷基。更优选RC选自甲基、异丙基和苄基。
本发明一个实施方案中，Q选自O、S和-CH＝CH-。优选Q选自O和-CH＝CH-，更优选Q为O。
本发明一个实施方案中，RD和RE各自独立选自氢和低级烷基。在本发明另一个实施方案中，RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的4-8元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。在本发明另一个实施方案中，RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的5-6元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
在本发明另一个实施方案中，RD和RE各自独立选自氢、甲基、乙基和异丙基。
在本发明另一个实施方案中，RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的5-6元环；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。优选RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自以下的5-6元环：氮杂环庚烷基、吗啉基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基-2，6-二酮和吡咯烷基-2，5-二酮。
本发明另一个实施方案中，RF选自氢、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基和杂环烷基-(低级烷基)；其中所述芳基、杂芳基、杂芳基-(低级烷基)、杂环烷基或杂环烷基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。优选RF选自氢、低级烷基、芳基和杂芳基；其中所述芳基任选被卤素取代。更优选RF选自氢、甲基、4-氟苯基和2-吡啶基。
本发明一个实施方案中，R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF。
优选R2选自羟基、低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-ORC或-NRDRE、
更优选R2选自羟基、芳基、4-(1-杂环烷基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(烷基)氨基)-苯基和4-芳烷基氧基-苯基。更优选R2选自羟基、苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基和4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基。更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基和4-(二甲基氨基)-苯基。
本发明另一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE和-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)ORF。本发明另一个实施方案中，R2选自-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE；其中RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基和杂环烷基的5-7元环。
本发明另一个实施方案中，R2选自羟基、低级烷基、低级烯基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-(低级烷基)；其中所述低级烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-(低级烷基)任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-SH、-S(低级烷基)、SO2、NO2、CN、-C(O)-(低级烷基)、CO2H、RC、-ORC、-SO2-NRDRE、-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)NRDRE、-C(O)O-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-NH-(低级烷基)-NRDRE、-C(O)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-NRDRE、-C(O)-(通过氮原子连接的含氮杂环烷基)-RF、(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-O-(低级烷基)-OSi(低级烷基)3、-O-(低级烷基)-ORD或-O-(低级烷基)-甲酰基。
优选R2选自羟基、低级烯基、羧基-低级烷基、羟基-低级烷基、芳基、4-(1-含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接)-烷氧基)-苯基、4-(二(低级烷基)氨基-烷氧基)-苯基、4-(二(低级烷基)氨基)-苯基、4-芳烷基氧基-苯基、低级烷氧基-羰基-低级烷基、4-(低级烷氧基-低级烷氧基)-苯基、二(低级烷基)氨基-(低级烷氧基)-羰基-(低级烷基)、(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-(低级烷氧基)-羰基-(低级烷基)、(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-(低级烷基)-氨基-羰基-(低级烷基)、(含氮杂芳基)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-C(O)-(低级烷基)、(卤基-取代的芳基)-(含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接))-羧基-(低级烷基)、4-((含氮杂环烷基)-(低级烷氧基))-苯基-羰基、2-羟基-2-(4-含氮杂环烷基-低级烷氧基)-苯基)-乙基、4-(三(低级烷基)甲硅烷氧基-(低级烷氧基)-苯基、4-(羟基-低级烷氧基)-苯基、4-(甲酰基-低级烷氧基)-苯基、4-(羧基-低级烷氧基)-苯基、4-(低级烷氧基-羰基-低级烷氧基)-苯基、4-(哌啶基-2，6-二酮-低级烷氧基)-苯基、4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷氧基)-苯基和S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-(低级烷氧基)-苯基。
更优选R2选自羟基、烯丙基、羧基甲基、羟基-乙基、3-羟基-正丙基、苯基、3-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲基氨基-乙氧基-苯基、S-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-苄氧基-苯基、4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基、4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-乙氧基)-苯基、4-(甲氧基-乙氧基)-苯基、甲氧基-羰基-甲基、异丙氧基-羰基-甲基、二甲基氨基-乙氧基-羰基-甲基、哌啶基-乙氧基-羰基-甲基、吡咯烷基-乙氧基-羰基-甲基、吗啉基-乙氧基-羰基-甲基、二甲基氨基-正丙氧基-羰基-甲基和吗啉基-乙基-氨基-羰基-甲基、吗啉基-正丙基-氨基-羰基-甲基、吡咯烷基-乙基-氨基-羰基-甲基、4-(2-吡啶基)-哌嗪基-羰基-甲基、4-(4-氟苯基)-哌嗪基-羧基-甲基、4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基、2-羟基-2-(4-(哌啶基-乙氧基)-苯基)-乙基、4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、R-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基、S-4-(羟基-乙氧基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、R-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、S-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基、4-(甲酰基-甲氧基)-苯基、4-(羧基-甲氧基)-苯基、4-羧基-乙氧基)-苯基、4-(甲氧基-羰基-甲氧基)-苯基、4-(甲氧基-羰基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-2，6-二-酮-乙氧基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基、S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基、R-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基和S-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基。
更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二乙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
更优选R2选自苯基、4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基、R-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基、S-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基)、4-(1-吡咯烷基-乙氧基)-苯基、4-(4-吗啉基-乙氧基)-苯基、4-(1-氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、R-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、S-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基、R-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、S-4-(二异丙基氨基-乙氧基)-苯基、4-(二甲基氨基)-苯基、4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基和4-(甲氧基-羰基-甲氧基)。
本发明又一个实施方案中，R2选自-O-(烷基)-NRDRE取代的芳基。
本发明另一个实施方案的式(I)化合物中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)。
在本发明另一个实施方案中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)，Y选自CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)、CH2C(O)CH2和CH2CRARBCH2，优选CRARB、CRARB(CH2)1-2、CRARBC(O)和CH2C(O)CH2。更优选R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)，Y选自CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2C(O)和CH2C(O)CH2。
本发明一个实施方案中，n选自整数0-2。优选n选自整数0-1。本发明另一个实施方案中，n为1。
本发明一个实施方案中，R3取代基连接在核心环结构的2位。
本发明一个实施方案中，R3选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
优选R3选自羟基、RC、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
更优选R3选自卤素、羟基、低级烷氧基、三(低级烷基)-甲硅烷基氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。更优选R3选自氟、羟基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基、-OC(O)-甲基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。更优选R3选自羟基、甲氧基和-OC(O)-叔丁基。更优选R3选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
本发明一个实施方案中，RG选自氢、低级烷基(优选甲基)、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-(低级烷基)和-C(O)O-(低级烷基)。
本发明另一个实施方案中，两个RG基团与它们所连接的氮原子一起构成5-6元杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或两个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基或氰基。
优选RG选自低级烷基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述芳烷基任选被低级烷基、卤代烷基或-OC(O)-(低级烷基)取代。更优选RG选自甲基、叔丁基、-C(CH3)(CF3)-苯基、-CH(OC(O)CH3)-苯基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮。
本发明一个实施方案中，m选自整数0-2。优选m选自整数0-1。本发明另一个实施方案中，m为1。
本发明一个实施方案中，R4取代基连接在核心环结构的8位或9位。
本发明一个实施方案中，R4选自卤素、羟基、RC、氨基、(低级烷基)-氨基、二(低级烷基)氨基、硝基、氰基、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
优选R4选自羟基、RC、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-OSi(RG)3、-ORG、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG。
更优选R4选自羟基、低级烷基、低级烷氧基、三(低级烷基)-甲硅烷基氧基、-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)-(低级烷基)、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。更优选R4选自羟基、甲基、甲氧基、叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基、-OC(O)-甲基、-OC(O)-叔丁基、-OC(O)-C(苯基)-OC(O)CH3、-OC(O)-(1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮)和-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基。更优选R4选自氟、羟基、甲氧基和-OC(O)-叔丁基。更优选R4选自羟基和-OC(O)-叔丁基。
本发明另一个实施方案中，
Figure A20038010939500331
表示单键或双键，
X选自O和S，Y选自CRARB、CRARB(RARB)1-2(优选CRARB(RARB)1-2选自-CRARB(CH2)1-2、-CH2CRARBCH2-、-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)、CRARBC(O)和  CRARBC(O)CRARB(优选CH2C(O)CH2)；或者Y选自O和S，X选自CRARB和C(O)；
前提条件是X为S时，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2和CH2C(O)CH2；另一前提条件是Y为S时，则X选自CRARB；
其中RA和RB各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是RA和RB不都是羟基；
Z选自O和S；
R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)；
前提条件是当X选自O和S时，则Y选自CRARB、CRARB(CRARB)1-2CRARBC(O)和CH2C(O)CH2；
另一前提条件是当Y选自O和S时，则X选自CRARB；
n选自整数0-4；
各个R3独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(RG)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
其中RC选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO2、NO2、CN、CO2H、RC、-SO2-NRDRE、NRDRE、NRD-SO2-RF、-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE、-(烷基)0-4-NRD-C(O)-RF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-NRDRE、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-ORF、-(烷基)0-4-(Q)0-1-(烷基)0-4-C(O)-NRDRE或-(烷基)0-4-C(O)-(烷基)0-4-C(O)-ORF；
其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；
其中RD和RE各自独立选自氢和烷基；或者，RD和RE与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的3-10元环(优选4-8元环)；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
其中RF选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
其中各个RG独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；
或者两个RG基团与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；
m选自整数0-4；
各个R4独立选自卤素、羟基、RC、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)RG、-C(O)ORG、-OC(O)RG、-OC(O)ORG、-OC(O)N(RG)2、-N(RG)C(O)RG、-OSi(RG)3、-ORG、-SO2N(烷基)2、-O-(烷基)1-4-C(O)RG和-O-(烷基)1-4-C(O)ORG；
前提条件是当 为双键，X为CH2，Y为O，Z为O并且R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；
另一前提条件是当
Figure A20038010939500352
为双键，X为O，Y为CH2，Z为O，R1和R2与它们所连接的碳原子一起构成C(O)，n为0并且m为2时，则各个R4不全是羟基或烷氧基；
或其药学上可接受的盐。
本发明另一个实施方案的式(D)化合物中，
Figure A20038010939500353
表示单键或双键，
A选自O和S；
D选自氢、甲基、乙酰基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、TBS、新戊酰基和-C(O)R；其中R选自烷基、芳基和取代的芳基；其中所述芳基上的取代基独立选自一个或多个以下的基团：卤素、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二(烷基)氨基、硝基或氰基；
R10和R11各自独立选自氢、卤素、羟基、烷基、羟基取代的烷基、烷氧基、-CH(OH)-芳基、-CHO、-C(O)-芳基、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基和新戊酰基；前提条件是R10和R11不都是羟基；
Z选自O和S；
n选自整数0-4；
各个R12独立选自羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
m选自整数0-4；
各个R13独立选自羟基、烷氧基、三烷基甲硅烷基、酰氧基、苯甲酰氧基、芳氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基；
本发明一个实施方案的式(D)化合物中，A为O，Z为O。
本发明一个实施方案中，R10和R11各自独立选自氢、卤素、羟基取代的烷基、卤素取代的烷基、-CHO、-CH(OH)-苯基、芳基(其中所述芳基任选被羟基、烷氧基或烷氧基羰基取代)、-C(O)-烷基、-C(O)-(卤素取代的烷基)、-C(O)-苯基、-C(O)O-烷基、-C(O)-(烷基)-O-(烷基)、-C(O)O-苯基、-(烷基)-O-(烷基)和-(烷基)-O-(烷基)-Si(烷基)3。在本发明一个优选实施方案中，R10选自氢和溴，优选氢；R11选自氢、溴、碘甲基、氯甲基、-CHO、-CH2OH、CH(OH)CH2CH2CH3、-CH(OH)-苯基、4-羟基-苯基、4-甲氧基-苯基、4-(甲氧基-羰基)-苯基、-C(O)-CH2-Cl、-C(O)OCH3、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)O-苯基、-CH2-O-CH3和-CH2-O-CH2CH2-Si(CH3)3。
本发明另一个实施方案中，R10和R11各自独立选自氢、卤素、羟基取代的烷基、-CHO、-CH(OH)-苯基、-C(O)-苯基、-C(O)O-烷基和-C(O)O-苯基。在本发明一个优选实施方案中，R10为氢，R11选自氢、溴、-CHO、-CH2OH、CH(OH)CH2CH2CH3、-CH(OH)-苯基、-C(O)OCH3和-C(O)O-苯基。
本发明一个实施方案中，R12和R13各自独立选自卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、芳烷基氧基、SEMoxy、MOMoxy、新戊酰氧基和-OSi(低级烷基)3。本发明另一个实施方案中，R12和R13各自独立选自卤素、羟基、甲基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、苯甲酰氧基、SEMoxy、MOMoxy、新戊酰氧基和叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基。本发明又一个实施方案中R12和R13各自独立选自羟基、甲氧基、乙氧基、异丙基氧基、苯甲酰氧基、SEMoxy、MOMoxy和新戊酰氧基。在另一个实施方案中，R12和R13各自独立选自羟基、甲氧基、苄氧基、苯甲酰氧基、MOMoxy、SEMoxy和新戊酰氧基。
本发明一个实施方案中，D选自氢、甲基、甲基-羰基、苯甲酰基、SEM、MOM和新戊酰基。本发明另一个实施方案中，D选自氢、甲基、苯甲酰基、SEM、MOM和新戊酰基。
本发明一个实施方案的式(DI)化合物中，Y选自-CH2-和-CH2CH2-。
本发明另一个实施方案的式(DI)化合物中，T选自-(芳基)-O-(烷基)-NRDRE和-(芳基)-O-(烷基)-OH。T优选4-(哌啶基-乙氧基)-苯基和4-(3-羟基-丙-1-基-氧基)-苯基。本发明另一个实施方案中，T选自-(苯基)-O-(低级烷基)-NRDRE。
本发明一个实施方案是制备式(DX)化合物的方法，该方法在以下流程16中详细介绍。
本发明另一个实施方案是制备式(DXI)化合物的方法，该方法在以下流程17中详细介绍。
本发明另一个实施方案是制备式(C)化合物的方法，该方法在以下流程16和17中详细介绍。
本发明另一个实施方案是制备式(I)化合物的方法，该方法包括使式(DX)化合物或式(DXI)化合物按照以下流程3、流程10、流程12或流程15介绍的方法反应。
本发明一个实施方案是按照本文介绍的任何方法制备的化合物。
对于医学用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。但是，其它盐可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，可以通过例如将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合制备酸加成盐。此外，当本发明化合物含酸性部分时，它的合适的药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与合适有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下盐：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酚甲酸盐(hexylresorcinate)、N，N′-二(脱氢松香基)乙二胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、丁二酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
本发明范围包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物是本发明化合物的功能衍生物，它在体内很容易转化为所需化合物。因此，在本发明治疗方法中治疗所述各种疾病时，术语“给予”包括使用具体公开的化合物，或者使用没有具体公开的化合物，但是在给予患者后，该化合物能够体内转化为指定化合物。在例如“Design of Prodrugs”，主编H.Bundgaard，Elsevier，1985中介绍了选择及制备合适前体药物衍生物的常规方法。
当本发明化合物有至少一个手性中心时，它们可能存在相应的对映异构体。当本发明化合物具有两个或两个以上手性中心时，它们还存在非对映异构体。应当理解的是所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。另外，本发明化合物的部分晶形可能为多晶形，这样的多晶形包括在本发明范围内。此外，部分化合物可能与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也包括在本发明范围内。
本文使用的术语“退变性脑病”包括认知障碍、痴呆(包括各种原因引起的)和阿耳茨海默氏病。
本文使用的术语“心血管病”包括高血脂水平、冠状动脉粥样硬化和冠心病。
本文使用的术语“脑血管病”包括局部脑血流量异常和缺血性脑损伤。
本文使用的术语“孕激素拮抗剂”包括米非司酮(RU-486)、J-867(Jenapharm/TAP Pharmaceuticals)、J-956(Jenapharm/TAPPharmaceuticals)、ORG-31710(Organon)、ORG-32638(Organon)、ORG-31806(Organon)、奥纳司酮(ZK98299)和PRA248(Wyeth)。
除非另有说明，否则本文使用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另有说明，否则本文使用的术语“烷基”无论是单独使用还是作为某个取代基的一部分使用都包括1-8个碳原子的直链和支链烷基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，否则当“低级”与烷基联用时是指1-4个碳原子的碳链烷基。类似地，基团“-(烷基)0-4-”无论是单独使用还是作为某个取代基的一部分使用都是指不存在烷基或者存在1-4个碳原子的烷基。合适的例子包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、CH2-CH(CH3)-、CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、CH2CH2CH2CH2-等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“烯基”是指包含至少一个双键和1-8个碳原子的碳链。合适的例子包括但不限于烯丙基、巴豆基、2-丁烯基、2-戊烯基等。除非另有说明，否则当“低级”与烯基联用时是指包含1-4个碳原子的烯基碳链，例如烯丙基等。
除非另有说明，否则本文使用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己基氧基等。除非另有说明，否则当“低级”与烷氧基联用时是指包含1-4个碳原子的烷氧基(上述氧醚基团)。合适的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基等。
除非另有说明，否则本文使用的“芳基”是指未取代的碳环芳族基团，例如苯基、萘基等。
除非另有说明，否则本文使用的“芳烷基”是指被芳基例如苯基、萘基等取代的任何低级烷基。合适的例子包括苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“环烷基”是指任何稳定的3-8元饱和单环系，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“环烷基-烷基”是指被环烷基取代的任何低级烷基。合适的例子包括但不限于环己基-甲基、环戊基-甲基、环己基-乙基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“酰氧基”是指式-O-C(O)-R基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。本文使用的术语“羧酸酯基”是指式-C(O)O-R基团，其中R为烷基、芳基或芳烷基，所述烷基、芳基或芳烷基任选被取代。
除非另有说明，否则本文使用的“杂芳基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子的3-10元单环或二环芳族环结构，该结构还任选包含另外1-4个独立选自O、N和S的杂原子。优选杂芳基为包含至少一个选自O、N和S的杂原子的5-6元单环芳族环结构，该结构还任选包含另外1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者为包含至少一个选自O、N和S的杂原子的9-10元二环芳族环结构，该结构还任选包含另外1-4个独立选自O、N和S的杂原子。所述杂芳基可在能够获得稳定结构的任何环杂原子或环碳原子连接。
合适的杂芳基例子包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁噁唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、呋咱基、吲嗪基、吲哚基、异二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、肉啉基、2，3二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基等。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂芳基-烷基”是指被杂芳基取代的任何低级烷基。合适的例子包括但不限于吡啶基-甲基、异喹啉基-甲基、噻唑基-乙基、呋喃基-乙基等。
本文使用的术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和、部分不饱和或部分芳族的任何3-10元单环或二环结构，该结构还任选包含另外1-4个独立选自O、N和S的杂原子。优选所述杂环烷基是包含至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和或部分不饱和的5-7元单环结构，该结构还任选包含另外1-3个独立选自O、N和S的杂原子；或者是包含至少一个选自O、N和S的杂原子的饱和、部分不饱和或部分芳族的9-10元二环环系，该结构还任选包含另外1-4个独立选自O、N和S的杂原子。所述杂环烷基可在能够获得稳定结构的任何环杂原子或环碳原子连接。
合适的杂芳基例子包括但不限于吡咯啉基、吡咯烷基、二噁茂烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、二噁烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、二氢吲哚基、色烯基、3，4-亚甲二氧基苯基、2，3-二氢苯并呋喃基等。
优选的杂环烷基包括吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮杂环庚烷基和2-氧杂二环[2.2.1]庚烷。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环烷基-烷基”是指被杂环烷基取代的任何低级烷基。合适的例子包括但不限于哌啶基-甲基、哌嗪基-甲基、哌嗪基-乙基、吗啉基-甲基等。
本文使用的术语“含氮杂环烷基(其中所述含氮杂环烷基通过氮原子连接)”是指包含至少一个氮原子并且通过所述氮原子连接的任何上述杂环烷基。合适的例子包括但不限于1-哌啶基、4-哌嗪基、1-吡咯烷基、4-吗啉基、1-氮杂环庚烷基等。
本文使用的符号“*”是指存在的立体异构体中心。
当某个具体基团是被“取代的”(例如环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基)基团时，则该基团可含有一个或多个取代基、优选1-5个取代基、更优选1-3个取代基、最优选1-2个取代基，各个取代基独立选自列出的取代基。此外，当芳烷基、杂芳基-烷基、杂环烷基-烷基或环烷基-烷基被取代时，取代基可以在所述基团的任何部分(即取代基可以在芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基上，也可在所述基团的烷基部分)。
与取代基有关的术语“独立”是指可能有一个以上取代基时，这些取代基可以彼此相同或者不同。
根据本申请公开使用的标准命名规则，首先描述规定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点方向的相邻官能团。因此，例如“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”取代基是指下式基团：
Figure A20038010939500421
除非另有说明，否则命名取代基例如R3和R4基团时，将使用以下的核心结构的编号方式。使用大写字母A、B、C和D规定四环核心结构的各个具体的环。
Figure A20038010939500422
本文使用的术语“离去基团”是指在某种反应物的裂解反应中脱离所述反应物的任何基团。合适的例子包括但不限于Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、羟基等。
本文使用的术语“亲电子试剂”是指接受电子对的原子或分子。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、CH3、SEM、MOM、BOM、-C(O)CH2-OCH3、-C(O)-CH2-Cl、-C(O)-CH2Br、-C(O)-CH2-(低级烷基)、-C(O)-CH2-(苄基)、-C(O)-CH2-(芳基)、-CH2-C(O)O-(低级烷基)等。
说明书(尤其是流程和实施例)中使用的缩写如下：
Ac               ＝乙酰基(-C(O)-CH3)
AD               ＝阿耳茨海默氏病
AIBN             ＝2，2’-偶氮二异丁腈
BF3·Et2O     ＝三氟化硼乙醚合物
BOM              ＝苄氧基甲基
BOMCl            ＝苄氧基甲基氯
BOMoxy           ＝苄氧基甲基-氧基
Bz               ＝苯甲酰基
CSA              ＝樟脑磺酸
DCC              ＝1，3-二环己基碳化二亚胺
DCE              ＝1，1-二氯乙烷
DCM              ＝二氯甲烷
DEAD             ＝偶氮二甲酸二乙酯
DIAD             ＝偶氮二甲酸二异丙酯
Dibal-H或DIBAL   ＝二异丁基氢化铝
DIC              ＝二异丙基碳化二亚胺
DIPEA或DIEA      ＝二异丙基乙胺
DMAP             ＝N，N-二甲基氨基吡啶
DMF              ＝二甲基甲酰胺
DTT              ＝二硫苏糖醇
ERT              ＝雌激素替代疗法
Et               ＝乙基(即-CH2CH3)
EtOAc            ＝乙酸乙酯
EtOH             ＝乙醇
FBS              ＝胎牛血清
HEPES            ＝4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HPLC                    ＝高压液相色谱
HRT                     ＝激素替代疗法
OPA或iPrOH              ＝异丙醇
iPr2NH                 ＝二异丙基胺
LAH                     ＝氢化铝锂
LDA                     ＝二异丙基氨基锂
LHMDS或LiHMDS或         ＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
(TMS)2NLi或LiN(TMS)2
KHMDS                   ＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
Me                      ＝甲基(-CH3)
MeOH                    ＝甲醇
MOM                     ＝甲氧基甲基
MOMCl                   ＝甲氧基甲基氯
MOMoxy                  ＝甲氧基甲基-氧基
NaHMDS                  ＝双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NBS                     ＝N-溴代丁二酰亚胺
n-BuLi                  ＝正丁基锂
nBu3SnH                ＝三正丁基氢化锡
NCS                     ＝N-氯代丁二酰亚胺
OAc                     ＝乙酰氧基
OTBS                    ＝叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基
PBS                     ＝磷酸盐缓冲液
PCC                     ＝氯铬酸吡啶
PDC                     ＝重铬酸吡啶
Ph                      ＝苯基
PIV或Piv                ＝新戊酰基
PMB                     ＝对甲氧基-苄基
P(Ph)3                 ＝三苯基膦
PPTS                        ＝对甲苯磺酸吡啶鎓
Rocelle Solution            ＝酒石酸钠钾四水合物水溶液
SEM                         ＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
SEMCl                       ＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯
SEMoxy                      ＝2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
                              氧基
SERM                        ＝选择性雌激素受体调节剂
TBAF                        ＝四(正丁基)氟化铵
TBDMS                       ＝叔丁基二甲基甲硅烷
TBS                         ＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基
TBSCl                       ＝叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯
TEA或Et3N                  ＝三乙胺
TFA                         ＝三氟乙酸
THF                         ＝四氢呋喃
TIPSCl                      ＝三异丙基甲硅烷基氯
TIPSOTf                     ＝三异丙基甲硅烷基三氟甲烷
                              磺酸酯
TMS                         ＝三甲基甲硅烷基
TMSCHN2                    ＝三甲基甲硅烷基重氮甲烷
TPAP                        ＝四正丙基过钌酸铵
TsOH                        ＝对甲苯磺酸
本文使用的术语“患者”是指作为治疗、观测或实验对象的动物、优选哺乳动物、最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在组织系统、动物或人引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻找的生物学或医学反应的活性化合物或药物的剂量，所述反应包括缓解所治疗疾病或病症的症状。当本发明涉及包括给予一种或多种式I化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂的联合疗法时，“治疗有效量”是指各种药物的总剂量，它们的综合作用产生所需的生物学或医学反应。例如给予式I化合物和孕激素的联合疗法的治疗有效量是指在同时或序贯给药时，能够产生有效治疗作用的综合效果的式I化合物的剂量及孕激素的剂量。此外，本领域熟练技术人员能够理解在例如以上的治疗有效量的联合疗法中，单独的式I化合物剂量和/或孕激素或孕激素拮抗剂剂量可能是、也可能不是治疗有效剂量。
本文使用的术语“联合疗法”是指一种治疗需要这种治疗的患者的方法，该方法包括给予一种或多种式I化合物以及孕激素或孕激素拮抗剂，其中将式I化合物和孕激素或孕激素拮抗剂以任何合适的方式同时或序贯给予分开的制剂，或者以任何合适的方式给予单一的制剂。当式I化合物与孕激素或孕激素拮抗剂分别以独立剂型给药时，每种化合物每天给予的剂数可以相同或不同。式I化合物与孕激素或孕激素拮抗剂可以通过相同或不同的途径给予。合适给药方法的例子包括但不限于口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮以及直肠给药。各种化合物还可直接给予到神经系统，包括但不限于在配备或不配备泵装置下用颅内或脊柱内注射针和/或导管经脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内和/或脊柱周给药。式I化合物与孕激素或孕激素拮抗剂可以根据同时或交替给药方案在治疗期间的相同或不同时间给予，或者以分开的制剂或单一制剂同时给予。
本文使用的术语“组合物”包括含有特定量规定成分的产品以及由特定量规定成分的组合直接或间接获得的任何产品。
式(I)化合物(其中X为O或S，Y为CH2，Z为O或S)可以通过使用关键中间体下式(II)或(III)化合物的合成方法制备：
Figure A20038010939500461
或
Figure A20038010939500462
式(II)或(III)化合物又可按照流程1和2的方法制备。
Figure A20038010939500471
                       流程1
更具体地讲，在有机碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)存在下，适当取代的式(IV)化合物(其中Z为O或S，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(V)化合物(其中X为O或S，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂(例如醋酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)中于约80℃至约120℃的高温下反应，获得相应的式(VI)化合物。
式(VI)化合物与脱甲基化试剂(例如三甲基甲硅烷基碘、BBr3、AlCl3/乙硫醇等)在氯化溶剂中(例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)反应，获得相应的式(VII)化合物。
或者，式(VI)化合物与脱甲基化试剂(例如吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶氢碘酸盐等)在约170℃至约220℃的高温下反应，任选使用机溶剂例如二甲苯、乙酸等，获得相应的式(VII)化合物。
在碱(例如吡啶、TEA、DIPEA、K2CO3等)存在下，式(VII)化合物与适当选择的保护试剂(例如乙酰氯、醋酸酐、苯甲酰氯、BOMCl、MOMCl、SEMCl等)在有机溶剂中(例如二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、二氯乙烷等)反应，获得相应的式(VIII)化合物，其中Pg1为保护基团。举例来讲，式(VII)化合物与乙酰氯或醋酸酐反应时，Pg1为乙酰基；式(VII)化合物与苯甲酰氯反应时，Pg1是苯甲酰基；式(VII)化合物与BOMCl、MOMCl或SEMCl反应时，Pg1分别是BOM、MOM或SEM。
Pg1为例如乙酰基时，在自由基引发剂(例如过氧化苯甲酰、AIBN等)和/或光源(例如钨丝灯、120瓦白炽灯、明亮的太阳光等)存在下，式(VII)化合物与自由基溴化剂(例如NBS、CBrCl3、NaBrO3/NaHSO3等)或自由基氯化剂(例如NCS、SO2Cl2、氯气、次氯酸叔丁酯等)反应，优选自由基溴化剂例如NBS，任选在约50℃至约120℃高温下反应，获得相应的式(VIII)化合物。
式(VII)化合物与自由基溴化剂例如NBS反应时，反应使用卤化有机溶剂例如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷等。自由基溴化剂为NaBrO3时，反应使用有机溶剂例如乙酸乙酯、环己烷等。式(VII)化合物与自由基氯化剂反应时，反应使用有机溶剂例如乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷等。
当Pg1为苯甲酰基、新戊酰基、BOM、MOM或SEM等时，式(VII)化合物与溴或溴源或氯源(例如NBS、NCS等)在碱(例如LHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等)存在下于约30℃至约-78℃低温反应，获得相应的式(IX)化合物。
将式(IX)化合物脱去保护获得相应的式(II)化合物。Pg1为乙酰基或苯甲酰基时，将式(IX)化合物用碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等在溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇、或者它们的混合物，例如甲醇∶丙酮、乙醇∶丙酮、甲醇∶乙腈等)脱去保护，获得相应的式(II)化合物。
Pg1为甲基、苄基、BOM、MOM或SEM时，将式(IX)化合物用酸(例如TFA、HF、HCl、H2SO4等)或Lewis酸(例如四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼、三溴化硼等)脱去保护，或者当Pg1为SEM时，使用脱保护试剂(例如LiBF4、TBAF等)在溶剂中(例如THF、乙腈、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、甲醇等)于约0℃至约50℃反应，然后用碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠等)或碱金属醇盐(例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾)在溶剂中(例如甲醇、乙醇、异丙醇、THF、或者它们的混合物例如甲醇∶丙酮、乙醇∶丙酮、甲醇∶乙腈等)处理，获得相应的式(II)化合物。
或者，式(VI)化合物与溴或溴源或氯源(例如NBS、NCS等)在碱(例如LHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等)存在下于约30℃至约-78℃低温反应，获得相应的式(IX)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解可能在上述方法的任何步骤需要保护一个或多个R3和/或R4。可以使用已知保护基团以及已知的保护和脱保护试剂及条件实现这种保护，参见例如 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域熟练技术人员还能理解上述流程1的方法可以应用到R3和R4分别被R12和R13替代的式(IV)化合物及式(V)化合物，其中R12和R13为本文的定义，获得相应的式(IIa)化合物
然后任选按照已知方法(包括例如本文公开的方法)反应，将式(IIa)化合物的R12和R13基团用适当选取的所需R3和R4置换。
可以将式(II)化合物选择性氢化获得相应的式(III)化合物，如流程2所示。
Figure A20038010939500501
                         流程2
据此，在金属催化剂(例如Pd/C、Pt/C、Raney镍、Pd(OH)2等)存在下，式(II)化合物与氢气在约20psi至约100psi压力下反应获得相应的式(III)化合物，主要是顺式异构体。
或者，式(III)化合物与氢化物(例如LAH、氢化铜、SmI2、Stryker氏试剂([(Ph3P)CuH]6)等)在溶剂中(例如THF、乙醚等)于约-20℃至约60℃反应，获得相应的式(III)化合物，主要是反式异构体。
或者，在酸存在下(例如TFA、BF3乙醚合物、四氯化锡等)，式(II)化合物与三乙基硅烷在有机溶剂中(例如二氯甲烷、甲苯等)反应，获得相应的式(III)化合物，为顺式异构体和反式异构体的混合物。
本领域熟练技术人员能够理解以上流程2的方法可类似地用于制备式(IIIb)化合物
Figure A20038010939500502
其中用适当取代的下式(IIb)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)替代式(II)化合物：
Figure A20038010939500511
式(I)化合物(其中X为O或S，Y为CRARB，Z为O或S)可以用中间体式(II)化合物按照流程3的方法制备。
Figure A20038010939500512
                         流程3
据此，式(IIb)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与二异丁基-氢化铝、L-selectride等在有机溶剂中(例如甲苯、苯、THF、二氯甲烷等)于约0℃至约-80℃的低温反应，获得相应的式(X)化合物。
式(X)化合物与适当取代的式(XII)化合物(其中MQ为锂或卤化镁如MgCl、MgBr或MgI，用相应的已知烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(XIII)化合物。
将式(XIII)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或者Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中处理，获得相应的式(Ia)化合物。
或者，将式(XIII)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂中(例如甲苯、THF等)处理，获得相应的式(Ia)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解可能在上述方法的任何步骤需要保护一个或多个R3和/或R4。可以使用已知保护基团以及已知的保护和脱保护试剂及条件实现这种保护，参见例如 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域熟练技术人员能够理解在流程3的方法中，当Y为-CH2C(O)CH2-，并且为了保护任何取代基(例如R3或R4)，式(IIb)化合物与保护试剂反应反应，则-CH2C(O)CH2-的C(O)也可能与所述保护试剂反应形成-CH＝C(OPg)CH2-(其中Pg为保护基团)。在脱保护反应时，也会脱去-CH＝C(OPg)CH2-的保护获得-CH2C(O)CH2-。
或者，在以上流程3中用式(III)化合物替代式(IIb)化合物获得式(Ib)化合物
Figure A20038010939500521
其中R2为以上的定义
本领域熟练技术人员能够理解还可以用流程2介绍的试剂和条件通过选择性氢化适当取代的式(Ia)化合物(其中Y为CRARB)制备式(Ib)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解式(IIIb)化合物可以在以上流程3中类似地替代式(IIb)化合物以获得相应的式(Iq)化合物
式(I)化合物(其中一个或多个R3和/或R4为酰氧基)可以如下制备：使适当取代的式(I)化合物(其中R3和/或R4为羟基)与适当取代的酰氯、适当取代的羧酸或适当取代的酸酐反应。例如式(I)化合物(其中R3和R4是分别在2位和8位的酰氧基)可以按照流程4的方法制备。
                   流程4
据此，在有机胺(例如TEA、DIPEA、吡啶等)存在下，按照流程3制备的适当取代的式(Iaa)化合物(其中n为1，R3为羟基，m为1，R4为羟基)与适当取代的酰氯式(XIV)化合物、或适当取代的酸酐式(XVI)化合物(其中RG为以上的定义，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在卤化有机溶剂中(例如DCM、二氯甲烷、氯仿等)或者在烃溶剂中(例如苯、甲苯等)反应，获得相应的式(Ic)化合物。
或者，在偶合剂(例如DCC、DIC等)存在下，式(Iaa)化合物与适当取代的羧酸式(XV)化合物(其中RG为以上的定义，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂中(例如DMF、THF、二氯甲烷等)反应，获得相应的式(Ic)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解任何末端为羟基的R3和/或R4基团可以按照流程4的方法类似地转化。本领域熟练技术人员能够理解当一个或多个R3和/或R4基团为甲硅烷基保护基团(例如TBS)保护的羟基时，相应的式(Ia)化合物与四烷基氟化铵(例如TBAF等)反应，然后与适当取代的式(XIV)酰氯在有机溶剂中(例如THF、乙醚等)反应，获得相应的式(Ic)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解式(Iaa)化合物与≤约1当量的适当取代的式(XIV)化合物、适当取代的式(XV)化合物或适当取代的式(XVI)化合物反应将获得多种化合物(其中只有R3、只有R4以及R3和R4都转化为-OC(O)RG)的混合物。所述多种化合物的混合物优选通过已知方法分离以回收所需化合物。此外，式(Iaa)化合物与≥约2当量的适当取代的式(XIV)化合物、适当取代的式(XV)化合物或适当取代的式(XVI)化合物反应将获得式(Ic)化合物，其中R3和R4都转化为基团-OC(O)RG。
或者，式化合物(Iba)(式(Ib)化合物，其中n为1，R3为羟基，m为1，R4为羟基)可以替代式(Iaa)化合物并按照流程4的方法反应获得相应的式(Id)化合物。
Figure A20038010939500541
本领域熟练技术人员能够理解可以修改以上反应以制备基团R3和R4分别在A环和D环不同位置以及R3和R4基团数量不同的式(I)化合物和式(II)化合物。
此外，本领域熟练技术人员能够理解如果在R3和R4位分别需要不同的酰氧基，可以按照上述流程4的方法通过转化羟基而使不同酰氧基先后连接到核心环，同时根据需要适当地保护及脱保护反应基团。
式(I)化合物(其中X为O，Y为CH2或C(O)，Z为O或S)可以用中间体式(XIX)化合物制备。
Figure A20038010939500551
式(XIX)化合物可以按照流程5的方法制备。
Figure A20038010939500552
                       流程5
据此，适当取代的式(XVII)化合物(其中Pg2为适当的保护基团例如苄氧基、甲氧基、SEM、MOM、乙酰氧基等，已知化合物或按照已知方法制备的化合物)与氧化剂(例如SeO2、PCC、PDC等)在有机溶剂中(例如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等)反应，获得相应的式(XVIII)化合物。
式(XVIII)化合物用氧化剂(例如SeO2、PCC、PDC等)在有机溶剂中(例如甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷等)进一步氧化，获得相应的式(XIX)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解当式(XVII)化合物与2当量或2当量以上氧化剂反应，式(XVII)化合物直接转化为式(XIX)化合物(即不需要分离中间体式(XVIII)醇化合物)。
或者，式(XIX)化合物可以按照流程6的方法制备。
                            流程6
据此，在自由基引发剂(例如过氧化苯甲酰、AIBN等)和/或光源(例如钨丝灯、120瓦白炽灯、明亮的太阳光等)存在下，适当取代的式(IXa)化合物(RA和RB都为氢的式(IX)化合物，其中Z为O，Pg1为适当的保护基团例如苄氧基、甲氧基、SEM、MOM、乙酰氧基等，是一种已知化合物或按照已知方法制备的化合物)与自由基溴化剂(例如NBS、CBrCl3、NaBrO3/NaHSO3等)或自由基氯化剂(例如NCS、SO2Cl2、氯气、次氯酸叔丁酯等)反应，优选自由基溴化剂例如NBS，任选在约50℃至约120℃高温下反应，获得相应的式(XX)化合物。
将式(XX)化合物在碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠等)存在下用水水解，获得相应的式(XIX)化合物。
式(I)化合物(其中X为O，Y为CH2或C(O)，Z为O或S)可以用中间体式(XIX)化合物按照流程7的方法制备。
Figure A20038010939500571
                    流程7
据此，式(XIX)化合物与适当取代的式(XII)化合物(其中MQ为锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI，用相应已知的烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(XXI)化合物。
式(XXI)化合物与质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中反应，获得相应的式(Ie)化合物。
式(Ie)化合物可以任选如下选择性还原：使其与还原剂(例如LAH/AlCl3等)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷等)中反应获得相应的式(If)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解可能在上述方法的任何步骤需要保护一个或多个R3和/或R4。可以使用已知保护基团以及已知的保护和脱保护试剂及条件实现这种保护，参见例如 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域熟练技术人员能够理解化合物(Ie)和/或(If)可以任选按照前面的介绍在B环和C环的桥键进一步选择性氢化，同时根据需要保护反应基团，获得相应的式(Ig)化合物。
或者，式(XIX)化合物可以用B环和C环的桥键是完全饱和的相应化合物替代，按照流程7的方法反应获得相应的式(Ig)或(Ih)化合物。
式(I)化合物(其中X为CRARB，Y为O，Z为O或S)可以用中间体式(XXIII)和(XXIV)化合物制备
和
式(XXIII)和(XXIV)化合物又可按照流程8和9介绍的方法制备。据此，RA和RB之一或两者都不是氢的式(XXIII)化合物可以按照流程8的方法制备。
Figure A20038010939500593
                        流程8
据此，适当取代的式(XXV)化合物与氧化剂(例如MnO2、PDC、TPAP等)在有机溶剂中(例如DCM、乙腈、DCE等)反应，获得相应的式(XXVI)化合物。
式(XXVI)化合物与式(XXVII)化合物(其中MQ为锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI，用已知的相应烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(XXVIII)化合物。
使式(XXVIII)化合物通过已知的化学反应用合适的保护基团保护，获得相应的式(XXIX)化合物，其中Pg3为适当的保护基团例如苄氧基、甲氧基、MOM、SEM等。
或者，式(XXVIII)化合物与氧化剂(例如MnO2、PDC、TPAP等)在有机溶剂中(例如DCE、DCM、乙腈等)反应，获得相应的式(XXX)化合物。
式(XXX)化合物与适当取代的式(XXXI)化合物(其中MQ为锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI，用已知的相应烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(XXXII)化合物。
可以分两步还原适当取代的式(XXXIII)化合物制备RA和RB都为氢的式(XXIII)化合物(即式(XXV)化合物)
Figure A20038010939500601
据此，式(XXXIII)化合物与乙二酰氯在有机溶剂中(例如THF、DCM等)反应，然后与还原剂例如硼氢化钠等在醇中(例如甲醇、乙醇等)反应。或者，式(XXXIII)化合物与酸酐(例如醋酸酐等)在有机溶剂中(例如THF、DCM等)反应，然后与还原剂例如硼氢化钠等在醇中(例如甲醇、乙醇等)反应，获得相应的式(XXIII)化合物。
或者，式(XXXIII)化合物如下转化为相应的式(XXV)化合物：使式(XXXIII)化合物与甲硼烷THF络合物在有机溶剂(例如THF等)中于约-78℃至约室温的低温下反应。
式(XXIV)化合物可以按照流程9的方法制备。
Figure A20038010939500611
                       流程9
据此，将适当取代的式(XXIII)化合物(已知化合物或通过已知方法(例如以上流程8的方法)制备的化合物)用合适的保护基团通过已知方法保护，获得相应的式(XXXIV)化合物，其中Pg4为适当的保护基团例如苄氧基、甲氧基、SEM、MOM等。
在碱(例如LDA、LHMDS、氢化钠等)存在下，式(XXXIV)化合物与适当取代的式(XXXV)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在有机溶剂(例如乙醚、THF等)中于约-78℃至约30℃的低温下反应，获得相应的式(XXXVI)化合物。
将式(XXXVI)化合物通过已知方法脱去保护获得相应的式(XXXVII)化合物。
式(XXXVII)化合物与脱甲基化试剂(例如吡啶盐酸盐、吡啶氢溴酸盐、吡啶氢碘酸盐等)在约170℃至约220℃的高温下反应，任选使用有机溶剂例如二甲苯、乙酸等，获得相应的式(XXIV)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解为了制备RA或RB之一为氢的式(I)化合物，可以在流程9中用式(XXIX)化合物替代式(XXXIV)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解在流程9介绍的方法中，式(XXXVI)化合物被脱去保护以获得式(XXXVII)化合物，也可以使式(XXXVI)化合物不完全转化为式(XXXVII)化合物，而是形成中间体式(XXXVIII)化合物。
Figure A20038010939500621
然后，式(XXXVIII)化合物可以根据已知方法转化为式(XXXVII)化合物。举例来讲，当RA和/或RB为氢时，式(XXXVIII)化合物在Mitsunobu条件下反应获得相应的式(XXXVII)化合物。
或者，如果RA和RB都不是氢，则式(XXXVIII)化合物与酸(例如HCl、TsOH、PPTS等)在有机溶剂或其混合物中(例如THF、THF/H2O、二氯甲烷、甲苯/H2O等)反应，获得相应的式(XXXVII)化合物
Figure A20038010939500622
它可以按照本文介绍的方法进一步被转化，获得所需式(I)化合物。
式(XXIV)化合物任选按照流程10的方法在核心结构的5位被进一步取代获得所需式(I)化合物。
Figure A20038010939500631
                       流程10
更具体地讲，适当取代的式(XXIV)化合物与还原剂(例如二异丁基氢化铝、LAH等)在有机溶剂(例如甲苯、苯、THF等)中于约-50℃至约-80℃的低温下反应，获得相应的式(XXXX)化合物。
将式(XXXX)化合物在氧化条件下(例如Swern氧化反应、Dess-Martin periodinane、TPAP等)在有机溶剂(例如二氯甲烷、乙腈、DCE等)中氧化，获得相应的式(XXXXI)化合物。
将式(XXXXI)化合物与适当取代的式(XII)化合物(其中MQ为锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI，用已知的相应烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(XXXXII)化合物。
将式(XXXXII)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)和偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中处理，获得相应的式(Ii)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解可能在上述方法的任何步骤需要保护一个或多个R3和/或R4。可以使用已知保护基团以及已知的保护和脱保护试剂及条件实现这种保护，参见例如 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
当式化合物(Ii)中一个或多个R3和/或R4基团为羟基时，羟基可以任选按照前面的方法转化为所需基团，例如使式(Ii)化合物与适当取代的酰氯、适当取代的羧酸或适当取代的酸酐按照流程4的方法反应。
本领域熟练技术人员能够理解可以将式(XXIV)化合物、式(Ii)化合物或任何R3和/或R4羟基已被官能化的式(Ii)化合物按照前面介绍的方法选择性氢化，获得在B环和C环的桥键完全饱和的相应化合物。
X为CRARB且Y为S的式(I)化合物可以按照程9和10介绍的方法修饰制备。更具体地讲，流程9制备的式(XXXVI)化合物与硫化试剂(例如CF3SO3Si(CH3)3/(CH3)3Si-S-Si(CH3)3等)在有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷等)中反应，获得相应的式(XXXVIa)化合物。
然后，用式(XXXVIa)化合物替代式(XXXVI)化合物并按照流程9的方法进一步反应，获得相应的式(XXIVa)化合物，
Figure A20038010939500652
又在流程10介绍的方法中用式(XXIVa)化合物替代式(XXIV)化合物，获得Y为S的相应式(I)化合物。
式(I)化合物(其中X为O或S，Z为O或S，Y为CRARBCH2-或-CRARBCH2CH2，其中RA和RB不是羟基)可以按照流程11的方法制备。
                    流程11
更具体地讲，在碱(例如(TMS)2NLi、LDA、NaHMDS、KHMDS等)以及甲酰化试剂(例如甲酸苯基酯、甲酸2，4，6-三氯苯基酯、BrCH2COOCH3、ClCH2COOCH3等)存在下，适当取代的式(XXXXII)化合物(其中Pg5为适当的保护基团例如烷基如甲基、苄基、SEM、MOM、BOM、新戊酰基等，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(XXXXIII)化合物(其中L1为H或烷氧基，例如甲氧基、乙氧基等)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷等)中反应，获得相应的式(XXXXIV)化合物。
式(XXXXIV)化合物与还原剂(例如NaBH4、甲硼烷、LAH等)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷等)中反应，获得相应的式(XXXXV)化合物。
将式(XXXXV)化合物通过已知方法脱去保护获得相应的式(XXXXVI)化合物。
将式(XXXXVI)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中处理，获得相应的式(XXXVII)化合物。
或者，将式(XXXXVI)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中处理，获得相应的式(XXXXVII)化合物。
式(I)化合物(其中X为O，Y为CRARBC(O)，Z为O或S)可以如下制备：使适当取代的式(XXXXIV)化合物(其中L1为苯氧基，Pg5为SEM或MOM)与酸(例如盐酸、H2SO4、TFA等)在有机溶剂(例如异丙醇、THF、或者它们的混合物例如异丙醇∶THF等)中反应，获得相应的式(XXXIX)化合物。
Figure A20038010939500671
然后，式(XXXIX)化合物按照本文介绍的方法进一步反应获得所需式(I)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解式(XXXXVII)化合物可以按照前面的方法进一步反应获得相应的式(I)或(II)化合物，例如在流程2或3中用式(XXXXVII)化合物替代式(II)化合物，或者在流程10中用式(XXXXVII)化合物替代式(XXIV)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解可能在上述方法的任何步骤需要保护一个或多个R3和/或R4。可以使用已知保护基团以及已知的保护和脱保护试剂及条件实现这种保护，参见例如 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。
本领域熟练技术人员能够理解当一个或多个R3和/或R4基团是羟基时，所述羟基可以任选按照前面的方法转化为所需基团。
本领域熟练技术人员能够理解在B环和C环的桥键不饱和(即双键)的式(I)化合物可以按照前面的方法转化为在B环和C环的桥键完全饱和(即单键)的相应式(I)化合物，例如在根据需要保护反应官能团后，用氢气选择性氢化。或者，可以将合成式(I)化合物中任何中间体的B环和C环的桥键选择性氢化，前提条件是适当保护反应性官能团。
R1和R2都不是氢的式(I)化合物可以按照流程12的方法制备。
                       流程12
据此，适当取代的式(XXXXVIII)化合物(已知化合物或通过已知方法(例如本文介绍的方法)制备的化合物)与适当取代的式(XXXXIX)化合物(其中MQ为锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI，用已知的相应烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(L)化合物。
将式(L)化合物与适当取代的式(XII)化合物(其中MQ为锂或卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI，用已知的相应烷基卤或芳基卤通过已知方法制备)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(LI)化合物。
式(LI)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中处理，获得相应的式(Ij)化合物。
或者，将式(LI)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中处理，获得相应的式(Ij)化合物。
式(D)化合物可以用适当取代的式(VIII)化合物(其中R3对应于R12，R4对应于R13，RA和RB都为氢)制备。更具体地讲，式(VIII)化合物与强碱(例如LDA、LiN(TMS)2等)反应，然后与适当选择的亲电子试剂(例如烷基醛、芳基醛、烷基酰氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苯基酯α-氯代乙酰氯等)反应，获得相应的式(D)化合物。
式(I)化合物(其中X为O或S，Z为O或S，Y为-CH2CH2-)可以按照流程13的方法制备。
Figure A20038010939500701
                       流程13
更具体地讲，适当取代的式(LII)化合物(其中Pg6为适当的保护基团，例如苄基、烷基例如甲基、SEM、MOM、BOM、取代的苄基、PMB等，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(LIII)化合物(其中J为Cl、Br、碘或其它合适离去基团，W为例如烷基(例如甲基、乙基等)、苄基、-CH2CH2TMS、-CH2CH2OCH3、-CH2O-苄基等)在碱(例如(TMS)2NLi、LDA、NaHMDS、KHMDS等)存在下反应，获得相应的式(LIV)化合物。
式(LIV)化合物通过已知方法脱去保护，例如将式(LIV)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、TFA)处理，或者用Lewis酸(例如BCl3、BBr3、TiCl4、SnCl4)或这样的Lewis酸的衍生物(例如儿茶酚溴化硼烷、二甲基溴化硼烷等)处理，获得相应的式(LV)化合物。
式(LV)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4等)或用Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4、PCl3、POCl3、PCl5等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中处理，获得相应的式(Ik)化合物。
或者，式(LV)化合物用试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中处理，获得相应的式(Ik)化合物。
式(I)化合物(其中X为O或S，Z为O或S，Y为-CH2CH2CH2-)可以按照流程14的方法制备。
Figure A20038010939500721
                       流程14
更具体地讲，适当取代的式(LII)化合物(其中Pg6为适当的保护基团例如苄基、烷基如甲基、SEM、MOM、BOM、取代的苄基、PMB等，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(LVI)化合物(其中两个G基团为离去基团，例如Cl、Br、碘、羟基等，两个G基团是相同或不同的，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在碱(例如(TMS)2NLi、LDA、NaHMDS、KHMDS等)存在下反应，获得相应的式(LVII)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解当两个G基团不同时，所选连接到C(O)的G基团比连接到CH2的G基团的反应性更强。
式(LVII)化合物通过已知方法脱去保护，例如将式(LVII)化合物用质子酸(例如HCl、H2SO4、TFA等)处理，或者用Lewis酸(例如BCl3、BBr3、TiCl4、SnCl4等)或Lewis酸衍生物(例如儿茶酚溴化硼烷、二甲基溴化硼烷等)处理，获得相应的式(LVIII)化合物。
式(LVIII)化合物用碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠等)或碱金属醇盐(例如乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、叔丁醇钾等)在溶剂(例如甲醇、乙醇、异丙醇、THF等)或溶剂混合物(例如甲醇∶丙酮、乙醇∶丙酮、甲醇∶乙腈等)中处理，获得相应的式(LIX)化合物。
式(LIX)化合物与碱(例如NaBH4、甲硼烷、LAH等)在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷等)中反应，获得相应的式(Im)化合物。
将式(Im)化合物用Barton方案或改进的Barton方案脱氧(参见例如K.C.Nicolaou，R.A.Daines，J.Uenishi，W.S.Li，D.P.Papahatjis和T.K.Chakraborty，J.Am.Chem.Soc.，1988，110，pp.4672-4683；该方法涉及将式(Im)化合物的醇转化为式(LX)化合物的硫代碳酸酯，然后用三丁基氢化锡在自由基引发剂如过氧化苯甲酰、AIBN等存在下处理)获得相应的式(In)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解式(I)化合物(其中X为O或S，Z为O或S，Y为-CRARB-CH(OH)-CRARB-或-CRARB-CH2-CRARB-)可以按照流程13的方法类似地制备，用适当取代的化合物(LIIa)和(LVIa)分别替代相应的式(LII)和(LIII)化合物。
Figure A20038010939500741
和
Figure A20038010939500742
式(I)化合物(其中X为O或S，Y为CRARB、CH2CH2或CH2CH2CH2，Z为O或S)可以用适当取代的式(xA)化合物按照流程15的方法制备。
Figure A20038010939500743
                      流程15
据此，适当取代的式(LXI)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与Lewis酸(例如BF3OEt2、SnCl4、TiCl4、高氯酸等)在有机溶剂(例如CH2Cl2、CHCl3等)中反应获得相应的反应性中间体式(LXII)化合物。
式(LXII)化合物与适当取代的式(LXIII)化合物(其中MQ为卤化镁例如MgCl、MgBr或MgI(卤化镁可以用相应的已知烷基卤或芳基卤通过已知方法制备))在有机溶剂(例如THF、乙醚、二噁烷、己烷等)中反应，获得相应的式(Ip)化合物。
或者，式(LXI)化合物与烯醇醚、或烯丙基试剂(例如1，1-双-三甲基甲硅烷氧基-乙烯、1，1-双-三甲基甲硅烷氧基-丙烯、(1-甲氧基-乙烯氧基)-三甲基硅烷、烯丙基-三甲基硅烷、烯丙基-三甲基-锡烷、丁-2-烯基-三甲基-硅烷、丁-2-烯基-三甲基-锡烷和三甲基-乙烯氧基-硅烷等)反应获得相应的式(Ip)化合物。
本领域熟练技术人员能够理解式(I)化合物(其中Y选自CRARB(CRARB)1-2和CRARBC(O)CRARB)可以按照本文介绍的方法类似地制备，选择适当取代的试剂替代本文介绍的试剂。
本发明还涉及流程16中详细介绍的制备式(DX)化合物的方法。
                     流程16
据此，适当取代的式(VIII)化合物是一种已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中RA、RB、n、R3、m、R4和Z为前文的定义，X为O或S，Pg10为适当的保护基团如烷基(例如甲基)、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、新戊酰基等(参见例如 Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991)，将其与碱(例如LiHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等)反应；优选反应温度小于或等于约室温，更优选约30℃至约-100℃，更优选约-10℃至约-30℃的低温；溶剂用质子惰性有机溶剂例如THF、二噁烷、乙醚等；获得相应的式(C)化合物，其中V是相应的碱阳离子Li、K或Na(即当所述碱为LiHMDs或LDA时，V为Li；当所述碱为KHMDS时，V为K；当所述碱为NaHMDS时，V为Na)。
式(C)化合物与适当取代的式(CI)化合物(其中E为亲电子试剂(即能够形成碳阳离子或部分碳阳离子的原子或分子)，例如Br、Cl、I、CH3、SEM、MOM、BOM、Br-CH2CH2-OCH3等，L2为合适的离去基团，例如Cl、Br、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸基等)反应，获得相应的式(CII)化合物。式(CI)化合物还可以为Br源或Cl源，例如NBS、NCS等。
式(CII)化合物通过已知方法脱去保护( Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991)获得相应的式(CIII)化合物。
将式(CIII)化合物按照已知方法环化获得相应的式(DX)化合物，其中p为整数0-2。当亲电子试剂E为Br、Cl、I等时，式(CIV)化合物用碱(例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、NaOH、KOH、TEA等)处理，优选pH范围为约pH 10至约pH 11，获得相应的式DX化合物，其中p为0。当亲电子试剂E为SEM、MOM、BOM、Br-CH2CH2-OCH3等时，式(CIV)化合物与质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中反应；或者与试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中反应，获得相应的式(DX)化合物，其中p为1-2。
本领域熟练技术人员能够理解式(C)化合物也可与适当取代的式(CIa)化合物(其中亲电子试剂E为-C(O)CH2-OCH3，-C(O)-CH2-Cl，-C(O)-CH2-Br，-C(O)-CH2-(低级烷基)，-CH2-C(O)O-(低级烷基))反应获得相应的式(CII)化合物，它可以进一步与质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中反应；或者与试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中反应，获得相应的式(DXa)化合物，其中-(CH2)p-被-C(O)-CH2(其中CH2部分连接到X)替代。
本发明进一步涉及流程17介绍的制备式(DXI)化合物的方法。
Figure A20038010939500771
                          流程17
据此，适当取代的式(VIII)化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物，其中RA、RB、n、R3、m、R4和Z为前文的定义，X为O或S，Pg10为适当的保护基团例如烷基(例如甲基)、苄基、苯甲酰基、SEM、MOM、BOM、新戊酰基等(参见例如T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons)，使其与碱例如LiHMDS、LDA、KHMDS、NaHMDS等反应；优选反应温度小于或等于约室温、更优选约30℃至约-100℃、更优选约-10℃至约-30℃的低温；溶剂使用惰性有机溶剂例如THF、二噁烷、乙醚等；获得相应的式(C)化合物，其中V为相应的碱阳离子Li、K或Na(即当所述碱为LiHMDs或LDA时，V为Li；当所述碱为KHMDS时，V为K；当所述碱为NaHMDS时，V为Na)。
式(C)化合物与适当取代的醛式(CIV)化合物(其中U为氢或低级烷基)反应获得相应的式(CV)化合物。
式(CV)化合物通过已知方法脱去保护( Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991)获得相应的式(CVI)化合物。
将式(CVI)化合物按照已知方法环化获得相应的式(DX)化合物，其中p为1。更具体地讲，式(CIV)化合物与质子酸(例如HCl、H2SO4、对甲苯磺酸、樟脑磺酸(CSA)、TFA等)或Lewis酸(例如BF3乙醚合物、AlCl3、SnCl4等)在溶剂(例如甲苯、二氯甲烷、乙腈等)中反应；或者与试剂(例如三苯基膦、三丁基膦等)或偶氮二甲酰胺(例如DEAD、DIAD等)在溶剂(例如甲苯、THF等)中反应，获得相应的式(DX)化合物，其中p为1。
当上述制备本发明化合物的方法得到立体异构体混合物时，这些异构体可以通过常规技术(例如制备型色谱法)分离。可以制备化合物的外消旋形式，或者通过对映体特异性合成法或拆分制备单独的对映异构体。化合物可以通过标准技术拆分为它们的单独对映异构体，例如与旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-1-酒石酸)生成非对映异构体盐，然后分步结晶，再生为游离碱。也可以如下拆分化合物：先生成非对映体的酯或酰胺，然后通过色谱法分离，除去手性辅基。或者，可以用手性HPLC柱拆分。
在任何制备本发明化合物的方法中，可能需要保护任何有关分子的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基团实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry，主编J.F.W.McOmie，PlenumPress，1973；T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中介绍的保护基团。保护基团可以用本领域已知方法在适当的后续阶段脱去。
本发明化合物治疗雌激素受体介导性疾病的效果可以按照实施例172、173、174和175介绍的方法确定。
因此，本发明提供一种治疗需要这种治疗的患者的雌激素受体介导性疾病的方法，该方法包括给予有效量本文定义的任何化合物以治疗所述疾病。本发明化合物可以通过任何常规途径给予患者，包括但不限于静脉内、口服、皮下、肌内、皮下和胃肠外给药。本发明化合物治疗雌激素受体介导性疾病的有效量为0.01mg/kg至20mg/kg患者体重。
本发明还提供药用组合物，其包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、无菌的胃肠外溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自我注射器或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或者通过吸入或吹入给药。或者，组合物可以为适合每周或每月给药一次的剂型；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可用于提供肌内注射的贮库制剂。对于制备固体组合物例如片剂，将主要的活性成分与药用载体(例如常规片剂成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(例如水)混合形成含有本发明化合物或其药学上可接受盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。若指出这些预制剂组合物是均匀的，是指活性成份均匀分散于整个组合物，使得组合物很容易分为等效剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将这种固体预制剂组合物分为上述单位剂型，包含5至约1000mg本发明活性成分。新型组合物的片剂或丸剂可以采用包衣或其它配制方法，以提供有利于持续作用的剂型。例如片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者包裹前者。两种组分可通过肠溶层分隔，肠溶层用于阻止在胃中崩解，允许内部组分完整通过胃进入十二指肠或延迟释放。许多材料可以用作这样的肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合酸，例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
可以加入本发明组合物用于口服或注射的液体剂型包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和类似的药用溶媒调味的乳剂。用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成树胶和天然树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖苷、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明介绍的雌激素受体介导性疾病的方法也可使用包含任何本文定义的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。药用组合物可以包含约5mg-1000mg(优选约10-500mg)本发明化合物，可以配制为适合所选给药模式的任何剂型。载体包括必须的惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适合口服给药的组合物包括固体剂型，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(各自包括立即释放、定时释放以及持续释放制剂)、粒剂和散剂；以及液体剂型，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的制剂包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
方便的是本发明化合物可以单一日剂量给药，或者总的日剂量可以在一天内分2、3或4次给药。此外，本发明化合物可以鼻内剂型通过局部使用合适的鼻内溶媒或者本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。当然，对于透皮给药系统给药，整个剂量方案中剂量给予将是持续的，而不是间歇的。
举例来讲，对于口服给予片剂或胶囊剂，活性药物组分可以结合口服无毒的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等。此外，如果需要，混合物中也可加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成的树胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原酸胶等。
液体剂型可以包括合适的调味混悬剂或分散剂，例如合成及天然的树胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基-纤维素等)。对于胃肠外给药，需要无菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，采用通常包含合适防腐剂的等渗制剂。
本发明化合物也可以采用脂质体给药系统(例如小的单层囊泡、大的单层囊泡以及多层囊泡)给予。脂质体可以用不同的磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。
本发明化合物还可以通过使用单克隆抗体作为独立载体给药，其中化合物分子偶合单克隆抗体。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的溶解性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基异丁烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯多熔素。此外，本发明化合物可以与一种生物降解聚合物偶合，用于控制释放药物，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
只要需要治疗雌激素受体介导性疾病，就可根据本领域确定的剂量方案以任何上述组合物形式给予本发明化合物。
成年人每天的日剂量可以在约1至约1000mg的范围变化。对于口服给药，组合物优选为包含1.0、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg活性成分的片剂，根据症状调节用于所治疗患者的剂量。药物有效量是通常每天提供约0.01mg/kg至约20mg/kg体重的剂量水平。优选范围是每天约0.1mg/kg至约10mg/kg体重，尤其优选每天约0.5mg/kg至约10mg/kg体重。本发明化合物可以每天1-4次的方案给药。
最佳剂量可以由本领域熟练技术人员容易地确定，并且随着所用的具体化合物、给药模式、制剂强度、给药模式和疾病改善程度的不同而变化。另外，也需考虑所治疗具体患者的有关因素(包括患者的年龄、体重、饮食以及给药时间)而调节剂量。
以下实施例用于帮助理解本发明，不是用于并且也不应该解释为对下文权利要求阐述的本发明的任何限制。
                          实施例1
乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯
Figure A20038010939500821
将2，4-二羟基苯乙酮(2.233g，14.67mmol，1eq)、2，4-二甲氧基苯基乙酸(2.88g，14.67mmol，1eq)、醋酸酐(7.5mL，78mmol，5eq)和三乙胺(1.49mL，2.05mmol，1eq)的混合物搅拌，在氮气氛下加热至回流48h。冷却至室温后，将黑色浆状反应混合物倾入冰水(～450mL)中。向混合物中缓慢加入固体碳酸氢钠中和粘性半固体产物的悬浮液。然后让混合物固化过夜。过滤分离出黑色固体，用水洗涤，吸干，用乙酸重结晶获得乳白色结晶固体标题化合物。从母液分离出第二批产物(0.95g，18.3％)。
mp：146-148℃
MS(CI)m/z355(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.67(1H，d，J＝8.7Hz)，7.13-7.06(3H，m)，6.58(1H，d，J＝12.3Hz)，6.56(1H，s)，3.85(3H，s)，3.76(3H，s)，2.36(3H，s)，2.24(3H，s)
IR(KBr)：1762，1731，1610，1574，1506，1462，1312，1264，1212cm-1
C20H18O6分析计算值：C，67.79；H，5.12。实测值：C，67.75；H，4.99。
                            实施例2
乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，其中用2，3-二羟基苯乙酮替代2，4-二羟基苯乙酮。
mp140-141℃
MS(CI)m/z 355，(M+H)+，377(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55(1H，d，d，J＝4.2，5.32Hz)，7.29(1H，d，J＝1.29Hz)，7.27(1H，d，J＝4.37Hz)，7.08(1H，d，J＝8.13Hz)，6.57-6.55(2H，m)，3.86(3H，s)，3.76(3H，s)，2.43(3H，s)，2.24(3H，s)。
                           实施例3
3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯
Figure A20038010939500841
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，其中用4-氟-2-羟基苯乙酮替代2，4-二羟基苯乙酮。
mp156-157℃
MS(CI)m/z 315(M+H)+，337(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.64(1H，d，d，J＝5.98，8.77Hz)，7.11-7.01(3H，m)，6.58(1H，d，d，J＝2.30，8.10Hz)，6.57(1H，s)，3.86(3H，s)，3.77(3H，s)，2.24(3H，s)
IR(KBr)：1712，1617，1527，1505，1215，118cm-1
C18H15O4分析计算值：C，68.78；H，4.84。实测值：C，68.67；H，4.70。
                      实施例4
3-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮
Figure A20038010939500842
标题化合物按照实施例1的方法制备获得棕褐色泡沫状固体，其中用2-苄氧基-4-甲氧基苯基乙酸替代2，3-二甲氧基苯基乙酸。
MS(CI)m/z 403(M+H)+，425(M+Na)+，827(2M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(1H，d，J＝9.Hz)，7.30-7.23(5H，m)，7.11(1H，d，J＝8.96Hz)，6.88-6.85(2H，m)，5.06(2H，d，J＝2.00Hz)，3.88(3H，s)，3.81(3H，s)，2.22(3H，s)
IR(KBr)：1712，1619，1603，1579，1564，1509cm-1
C25H22O5/0.1H2O分析计算值：C，74.28；H，5.54。实测值：C，74.10；H，5.38。
                       实施例5
3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮
Figure A20038010939500851
将乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(0.177g，0.5mmol，1eq，按照实施例1制备)和无水吡啶盐酸盐(0.9g，8.8mmol，16eq)的混合物在轻轻塞住的圆底烧瓶中搅拌，在封闭氮气氛下用油浴在210℃加热至溶化1h。冷却至室温后，将反应混合物用水研磨，水溶液用乙酸乙酯萃取几次直到后者无色为止。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤后蒸发获得略带桃色的结晶固体标题化合物。
mp282-283℃
MS(CI)m/z 285(M+H)+，306 (M+Na)+；环阴性(loop negative)283(M-H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.47(1H，brs)，9.34(2H，s)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(2H，d，d，J＝2.5，8.3Hz)，6.72(1H，d，J＝2.2Hz)，6.35(1H，d，J＝2.1Hz)，6.27(1H，d，d，J＝2.1，8.2Hz)2.13(3H，s)
IR(KBr)：3454，3264，1673，1616，1562，1509，1461，1379，1350，1282，1157，1106cm-1
C16H12O5/0.25H2O分析计算值：C，66.55；H，4.36。实测值：C，66.63；H，4.53。
                         实施例6
3-(2，3-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮
Figure A20038010939500861
标题化合物按照实施例5介绍的方法制备，其中用乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-8-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(按照实施例2制备)替代乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯。
mp273-274℃
MS(CI)m/z 285(M+H)+，307(M+Na)+，环阴性283(M-H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.10(1H，s)，9.3291H，s)，9.24(1H，s)，7.23-7.07(3H，m)，6.85(1H，d，J＝8.23Hz)，6.37(1H，d，J＝2.27Hz)，6.29(1H，d，d，J＝2.30，8.24Hz)，2.17(3H，s)
                       实施例7
3-(2，4-二羟基苯基)-7-氟-4-甲基-色烯-2-酮
标题化合物按照实施例5的方法制备，其中用3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯(按照实施例3制备)替代乙酸3-(2，4-二甲氧基萃基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯。
mp266-268℃
MS(CI)m/z 287(M+H)+，309(M+Na)+；环阴性285(M-H)
1H NMR(300MHz，丙酮-d6)：δ8.36(1H，s)，8.12(1H，s)，7.91-7.85(1H，m)，7.37-7.10(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.24Hz)，6.50(1H，d，J＝8.32Hz)，6.46(1H，d，d，J＝2.37，8.24Hz)，2.31(3H，s)
IR(KBr)：3329，3164，1685，1611，1570，1272，1116cm-1
C18H11FO4/0.1 H2O分析计算值：C，66.71；H，3.92。实测值：C，66.63；H，4.06。
                           实施例8
3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮
将3-(2-苄氧基-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮(0.98g，2.44mmol)(按照实施例4制备)的冰醋酸(8mL)溶液用浓盐酸(3.5mL)处理，搅拌混合物，加热至60℃约20h。用质谱和薄层色谱监测反应，显示还存在初始原料，因此再次加入乙酸(4mL)和盐酸(3mL)，继续搅拌加热20h。然后将反应混合物真空蒸发至干，残余物用水稀释。析出略带粉红色的结晶固体，过滤分离出粗制标题化合物，用水洗涤后干燥。将所得产物用乙醚研磨，过滤后用另外的乙醚洗涤获得固体标题产物。
mp213-214℃
MS(CI)m/z313(M+H)+；(M-H，环阴性)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.40(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝8.68Hz)，7.01-6.96(3H，m)，6.47(1H，s)，6.46(1H，d，J＝6.60Hz)，3.88(3H，s)，3.74(3H，s)，2.16(3H，s)
IR(KBr)：3300，1669，1603，1562cm-1。
C18H16O5分析计算值：C，69.22；H，5.16。实测值：C，69.42；H，5.18。
                            实施例9
乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯
Figure A20038010939500881
在氮气氛下，将3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(0.72g，2.533mmol)(按照实施例5制备)、醋酸酐(2mL，约20mmol)和吡啶(0.2mL，约2.2mmol)的混合物加热至70℃18h。冷却所得混合物。然后向混合物中加入水，在室温搅拌混合物30min，然后用二氯甲烷萃取。有机萃取液用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤后蒸发至泡沫状物。通过与乙酸乙酯/乙醚研磨使泡沫状物结晶获得为米色结晶固体的标题产物。
mp145-145℃
MS(CI)m/z 411(M+H)+，432(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(1H，d，J＝8.7Hz)，7.26(1H，d，J＝2.3Hz)，7.16-7.10(4H，m)，2.37(3H，s)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s)，2.11(3H，s)
IR(KBr)：1763，1726，1611，1573，1501，1428，1373，1202cm-1
C22H18O8分析计算值：C，64.39；H，4.42。实测值：C，64.16；H，4.23。
                           实施例10
乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯
Figure A20038010939500891
标题化合物按照实施例9介绍的方法制备，其中用3-(2，3-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(按照实施例6制备)替代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮。
mp119-120℃
MS m/z 369[(M-Ac)+H]+411(M+H)+，433(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.59-7.54(1H，m)，7.34-7.29(2H，m)，7.25(1H，d，J＝8.41Hz)，2.43(3H，s)，2.32(3H，s)，2.29(3H，s)，2.11(3H，s)
IR(KBr)：1769，1720，1610，1578，1501，1462，1371，1202cm-1
C18H11FO4/0.1 H2O分析计算值：C，66.71；H，3.92。实测值：C，66.63；H，4.06。
                        实施例11
乙酸5-乙酰氧基-2-(7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯
Figure A20038010939500892
标题化合物按照实施例9介绍的方法制备，其中用3-(2，4-二羟基苯基)-7-氟-4-甲基-色烯-2-酮(按照实施例7制备)替代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮。
mp148-149℃
MS(CI)m/z 329[(M-Ac)+H]+371(M+H)+，393(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70-7.65(1H，m)，7.27(2H，d，J＝8.06Hz)，7.14-7.05(3H，m)，2.32(3H，s)，2.28(3H，s)，2.109(3H，s)
IR(KBr)：1765，1726，1706，1612，1529，1500，1429，1372，1273，1191cm-1
C20H15FO6分析计算值：C，64.87；H，4.08。实测值：C，64.69；H，3.94。
                          实施例12
乙酸3-甲氧基-2-(7-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯
Figure A20038010939500901
标题化合物按照实施例9的方法制备获得浅粉红色固体，其中用3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(按照实施例8制备)替代3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮。
mp125-126℃
MS(CI)m/z 355(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(1H，d，J＝8.76Hz)，7.17(1H，d，J＝8.54Hz)，6.91-6.86(3H，m)，6.78(1H，d，J＝2.52Hz)，3.89(3H，s)，3.84(3H，s)，2.24(3H，s)，2.09(3H，s)
IR(KBr)：1765，1716，1618，1605，1564，1508，1206cm-1
C20H18O6分析计算值：C，67.79；H，5.12。实测值：C，67.94，H，5.14。
                          实施例13
乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基 酯
Figure A20038010939500911
在氮气氛下，将乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯(0.767g，1.87mmol，1eq)、N-溴代丁二酰亚胺(0.349g，1.962mmol，1.05eq)和过氧化苯甲酰(0.035g，0.145mmol)的四氯化碳(30mL)混合物搅拌，并在100W钨丝灯存在下加热至回流20h。MS和TLC监测反应，证实存在未反应的初始原料，反应混合物中再次加入N-溴代丁二酰亚胺(0.060g，0.34mmol)和过氧化苯甲酰(0.008g)，将反应物在氮气氛下再回流加热2h。将混合物蒸发至干，溶于热二氯甲烷，用硅胶柱色谱提纯(用3％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)获得为棕黄色结晶固体的标题产物。
mp171-172℃
MS(cl)m/z 488(M+H)+，512(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19-7.13(4H，m)，4.40(1H，d，J＝10.6Hz)，4.27(1H，d，J＝10.7Hz)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)，2.11(3H，s)
IR(KBr)：1766，1725，1613，1571，1499，1426，1369，1194cm-1
C22H17BrO8分析计算值：C，54.01；H，3.50。实测值：C，54.03；H，3.42。
                          实施例14
乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基 酯
Figure A20038010939500921
标题化合物按照实施例13的方法制备获得结晶固体，其中用乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯(按照实施例10制备)替代乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯。
                         实施例15
乙酸2-(4-溴甲基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-5-甲氧基-苯基酯
Figure A20038010939500922
标题化合物按照实施例13的方法制备获得结晶固体，其中用乙酸3-甲氧基-2-(7-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯(按照实施例1 5制备)替代乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯。
mp132-133℃
MS(CI)m/z 435(M+H)+，391[(M-Ac)+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(1H，d，J＝8.80Hz)，7.40(1H，d，J＝8.58Hz)，6.97-6.91(3H，m)，6.88(1H，d，J＝2.28Hz)，6.80(1H，d，J＝2.40Hz)，4.39(1H，d，J＝10.39Hz)，4.27(1H，d，J＝10.38Hz)，3.90(3H，s)，3.86(3H，s)，2.09(3H，s)
IR(KBr)：1785，1721，1605，1564，1512，1453，1289，1213，1105cm-1
C20H17BrO6分析计算值：C，55.44；H，3.96。实测值：C，55.45；H，4.02。
                         实施例16
乙酸3-乙酰氧基-4-(4-溴甲基-7-氟-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯
Figure A20038010939500931
标题化合物按照实施例13的方法制备获得结晶固体，其中用乙酸5-乙酰氧基-2-(7-氟-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯(按照实施例11制备)替代乙酸3-乙酰氧基-4-(7-乙酰氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯。
mp230-231℃
MS(CI)m/z 451(M+H)+，471(M+Na)+，409[(M-Ac)+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(1H，d，d，J＝3.37，9.62Hz)，7.49(1H，d，J＝8.35Hz)，7.21-7.11(4H，m)，4.39(1H，d，J＝10.61Hz)，4.27(1H，d，J＝10.68)，2.33(3H，s)，2.10(3H，s)
IR(KBr)：1758，1727，1617，1581，1371，1215cm-1。
                       实施例17
2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#1
Figure A20038010939500932
方法A：
在室温下，向3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(0.100g，0.204mmol)(按照实施例13制备)在混合物甲醇(5mL)和丙酮(2mL)中的搅拌溶液加入无水碳酸钾(0.08474g，0.6mmol)。溶液立即变为黄色。将溶液搅拌2h，蒸发至干，残余物溶于水(15mL)中，然后用稀盐酸酸化至约pH1。过滤分离析出的黄色固体，用水洗涤后干燥获得标题化合物。
mp＞35O℃
MS(CI)m/z 283(M+H)+，305(M+Na)+，321(M+K)+；环阴性281(M-H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ10.65(1H，brs)，9.85(1H，brs)，8.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.76(1H，s)，6.47(1H，d，J＝7.75Hz)，6.38(1H，s)，5.33(2H，s)
IR(KBr)：3373，1699，1620，1597，1508，1464，1299，1264，1166cm-1
C16H10O5/0.2H2O分析计算值：C，67.23；H，3.67。实测值：C，67.31；H，3.55。
                       实施例18
2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#1
方法B：
标题产物按照实施例5介绍的方法制备，其中用2，8-二甲氧基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例21制备)替代乙酸3-(2，4-二甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-7-基酯。
m.p.＞360℃
                       实施例19
2，7-.二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#84
Figure A20038010939500951
标题化合物按照实施例17的方法制备，其中用乙酸5-乙酰氧基-2-(8-乙酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯(按照实施例10制备)替代3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮。
                        实施例20
8-氟-2-羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#37
Figure A20038010939500952
标题化合物按照实施例17的方法制备获得黄色固体，其中用乙酸3-乙酰氧基-4-(4-溴甲基-7-氟-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯(按照实施例16制备)替代3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮。
mp259-260℃
MS(CI)m/z 285(M+H)+，307(M+Na)+；环阴性281(M-H)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.99(1H，s)，8.22(1H，d，J＝8.70Hz)，7.87(1H，d，d，J＝6.12，8.90Hz)，7.46(1H，d，d，J＝2.52，9.53Hz)，7.31(1H，d，t，J＝2.56，8.77Hz)，6.51(1H，d，d，J＝2.45，8.71Hz)，6.41(1H，d，J＝2.41Hz)，5.40(2H，s)
IR(KBr)：3341，1697，1621 1506，1455，1275，1110cm-1
C16H9FO4分析计算值：C，67.61；H，3.19。实测值：C，65.252；H，3.38。
                       实施例21
2，8-二甲氧基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#2
Figure A20038010939500961
标题化合物按照实施例17的方法制备获得浅黄色固体，其中用乙酸2-(4-溴甲基-7-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-5-甲氧基-苯基酯(按照实施例1 5制备)替代3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮。
mp200-201℃
MS(CI)m/z 311(M+H)+，333(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.49(1H，d，J＝8.83Hz)，7.37(1H，d，J＝8.46Hz)，6.90(1H，d，d，J＝2.67，8.84Hz)，6.53(1H，d，J＝2.36Hz)，5.27(2H，s)，3.89(3H，s)，3.83(3H，s)
IR(KBr)：1712，16211573，1504，1168cm-1
C18H14O5分析计算值：C，69.67；H，4.55。实测值：C，69.42；H，4.54。
                          实施例22
2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮
                          化合物#3
将2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(0.322g，1.1412mmol，1eq)(按照实施例17制备)的二氯甲烷(10mL)浆状物用三乙胺(0.8mL，5.70mmol，5eq)处理，然后加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.585g，3.88mmol，3.4eq)。将反应混合物在室温、氮气氛下搅拌18h。(在搅拌约30分钟后浆状物变为澄清溶液)。反应混合物用己烷(～35mL)稀释，用盐水洗涤一次。水性洗涤液再次用己烷萃取。干燥(无水硫酸钠)合并的有机萃取物，过滤后真空蒸发获得黄色固体残余物。固体残余物用己烷重结晶获得为浅黄色结晶固体的标题化合物。
mp150-151℃
MS(CI)m/z 533(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，d，J＝8.3Hz)，6.84(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.1Hz)，6.57(1H，d，d，J＝2.4，8.7Hz)，6.47(1H，d，J＝2.22Hz)，5.26(2H，s)，1.00(9H，s)，0.99(9H，s)，0.26(3H，s)，0.23(6H，s)
IR(KBr)：2957，2927，2883，2855，1713，1618，1567，1498，1287cm-1
C24H38O5Si2分析计算值：C，65.84；H，7.50。实测值：C，65.53；H，7.43。
                        实施例23
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮
                        化合物#85
Figure A20038010939500981
标题产物按照实施例22的方法制备获得无色结晶固体，其中用8-氟-2羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例20制备)替代2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮。
mp197-198℃
MS(CI)m/z 399(M+H)+，421(M+Na)+，819(2M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(1H，d，J＝8.83Hz)，7.45(1H，d，d，J＝5.79，8.46Hz)，7.13-7.04(2H，m)，6.58(1H，d，d，J＝2.48，8.71Hz)，6.48(1H，d，J＝2.45Hz)，5.27(2H，s)，0.99(9H，s)，0.24(6H，s)
IR(KBr)：1724，1619 1503，1302，1262，1173，832cm-1
C22H23FO4Si分析计算值：C，66.31；H，5.82.实测值：C，66.05；H，5.80。
                          实施例24
2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-
                         酚化合物#4
Figure A20038010939500982
在配有机械搅拌桨、氮气入口以及滴液漏斗的1L三颈圆底烧瓶中，将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(5.016g，9.82mmol，1eq)的甲苯(525mL)溶液冷却至-78℃。反应混合物中缓慢加入二异丁基氢化铝(19mL，1.5M，28.48mmol，2.9eq)的甲苯溶液，同时反应混合物温度保持低于-70℃。将反应物搅拌5h，依次加入甲醇(25mL)、10％柠檬酸溶液(～140mL)猝灭。所得溶液用二氯甲烷(525mL)稀释，溶液依次用Rochelle盐饱和溶液(250mL)、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发获得黄色固体粗制化合物。将固体用二氯甲烷∶己烷混合物(1∶1)重结晶获得为乳白色结晶固体的标题产物。
mp188-190℃
MS(CI)m/z 511(M+H)+，533(M+Na)+，495[(M-H2O)+H]+，1043(2M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，J＝8.4Hz)，6.59(1H，d，J＝2.24Hz)，6.54(1H，d，d，J＝2.31，11.62Hz)，6.46(1H，d，d，J＝2.31，8.35Hz)，6.41(1H，d，J＝2.31Hz)，6.11(1H，d，J＝8.1Hz，D2O交换后收缩为s)，3.01(1H，d，J＝8.2Hz，D2O可交换)，0.98(18H，s)，0.22(6H，s)，0.21(6H，s)
IR(KBr)：3407，2950，2928，2857，1612，1572，1496，1276，1252，1166，1126，1020，838，777cm-1。
                           实施例25
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-
                          酚化合物#86
Figure A20038010939500991
标题产物按照实施例24的方法制备获得无色结晶固体，其中用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例20制备)替代2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮。
mp166-167℃
MS(CI)m/z401(M+H)+，423(M+Na)+，383[(M-H2O)+H]+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(1H，d，J＝8.83Hz)，7.45(1H，d，d，J＝5.79，8.46Hz)，7.13-7.04(2H，m)，6.58(1H，d，d，J＝2.48，8.71Hz)，6.48(1H，d，J＝2.45Hz)，5.27(2H，s)，0.99(9H，s)，0.24(6H，s)
IR(KBr)：3441，1616，1590 1566，1504，1294，1283，1142，1028cm-1
C22H23FO4Si/0.4H2O分析计算值：C，64.81；H，6.38。实测值：C，64.71；H，6.19。
                          实施例26
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- {羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
Figure A20038010939501001
在50mL单颈圆底烧瓶中，在氩气氛下将4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-碘苯(0.828g，2.5mmol，3eq)溶于四氢呋喃(10mL)并搅拌，将混合物冷却至-22℃。在搅拌5min后，用注射器加入异丙基溴化镁(1.244mL 2.13M，2.65mmol，3 eq)的乙醚溶液。将反应混合物在约-22℃搅拌2h。然后加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-酚(0.512g，1mmol，1eq，10mL)(按照实施例24制备)的四氢呋喃溶液，撤去冷却浴，让反应混合物升至室温过夜。在约18h后，向反应物中加入饱和醋酸铵溶液(15mL)，用乙醚(2×25mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发获得粘性半固体残余物。用硅胶色谱法(用3％甲醇/二氯甲烷洗脱)分离出标题产物，为粘性无色半固体泡沫状。
MS(CI)m/z 718(M+H)+，环阴性716(M-H)]
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06(4H，m)，6.62(2H，d，J＝8.4Hz)，6.45-6.34(3H，m)，5.38(1H，brs，)，4.81(2H，brs)，4.05(2H，t)，2.80(2H，t)，2.57(4H，brs)，1.47(4H，m)，1.46(2H，m)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.14(6H，s)。
                         实施例27
2-[4-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]羟基甲基}-7-(叔丁基-二甲 基-甲硅烷氧基)-2H-色烯-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯酚
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁(用4-[2-(氮杂环庚烷-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁。
MS(CI)m/z 732(M+H)+，环阴性730(M-H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.09-7.03(4H，m)，6.66(2H，d，J＝8.32Hz)，6.45-6.28(4H，m)，5.60(1H，brs，)，4.81(2H，brs)，4.03(2H，t)，2.97(2H，m)，2.83(4H，m)，1.61-1.53(8H，m)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.15(6H)。
                           实施例28
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- {羟基-[4-(2-吗啉-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
Figure A20038010939501021
标题化合物按照实施例26介绍的方法制备，其中用4-[2-(吗啉-1-基)-乙氧基苯基]-溴化镁(用4-[2-(吗啉-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基苯基]-溴化镁。
MS(CI)m/z 720(M+H)+，742(M+Na)+；环阴性718(M-H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06-7.02(4H，m)，6.77(2H，d，J＝7.98Hz)，6.43-6.18(4H，m)，5.67(1H，brs)，4.81(2H，brs)，4.05(2H，t)，3.72(4H，m)，2.77(2H，t)，2.56(4H，m)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.15(6H，s)。
                           实施例29
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- {羟基-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁(用4-[2-(吡咯烷-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁。
MS(CI)m/z 704(M+H)+，726(M+Na)+，环阴性702(M-H)
                         实施例30
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- {羟基-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
Figure A20038010939501031
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基溴化镁(用4-(2-二乙基氨基乙氧基)-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基苯基]-溴化镁。
MS(CI)m/z 706(M+H)+，728(M+Na)+，环阴性704(M-H)
                           实施例31
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- {羟基-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
Figure A20038010939501032
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用4-(2-二乙基氨基乙氧基)-苯基溴化镁(用4-(2-二乙基氨基乙氧基)-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁。
MS(CI)m/z 678(M+H)+，700(M+Na)+；环阴性706(M-H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.09(4H，m)，6.94(2H，d，J＝8.10Hz)，6.58-6.334H，m)，5.50(1H，brs，)，4.82(2H，brs)，4.00(2H，t)，2.78(2H，m)，2.38(6H，s)，0.98(9H，s)，0.94(9H，s)，0.20(6H，s)，0.15(6H，s)。
                         实施例32
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- (羟基-苯基]-甲基)-2H-色烯-3-基)]-苯酚
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用苯基溴化镁作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁(用4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)。
MS(Cl)m/z 591(M+H)+，613(M+Na)+，573 M-H2O+H)+；环阴性，589(M-H)。
                            实施例33
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4- [(4-二甲基氨基-(苯基)-羟基-甲基)-2H-色烯-3-基)]-苯酚
Figure A20038010939501042
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用4-(二甲基氨基)-苯基溴化镁作为Grignard试剂替代Grignard试剂4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-苯基溴化镁(用4-[2-(哌啶-1-基)-乙氧基]-碘苯和异丙基溴化镁在原位制备)。
MS(Cl)m/z 634(M+H)+，616(M-H2O+H)+。
                            实施例34
2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-甲基}-2H-色烯-3-基-5-氟-苯酚
Figure A20038010939501051
标题化合物按照实施例26介绍的方法制备，其中用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-酚(按照实施例25制备)替代2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-酚。
MS(CI)m/z 606(M+H+)，648(M+Na)+；环阴性604(M-H)
                                 实施例35
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]- 色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#8
Figure A20038010939501052
在氩气氛、室温下，搅拌下的5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚(1.0633g，1.48mmol，1eq)(按照实施例26制备)的四氢呋喃(50mL)溶液中依次加入粉末状分子筛(4，0.250g)和三苯基膦(0.7829g，2.99mmol，2eq)、重氮二甲酸二乙酯(0.52g＝0.466mL，2.96mmol)。让反应混合物反应过夜(约18h)。将反应混合物蒸发至干，用乙醚研磨，过滤除去所得无色固体三苯基氧化膦。将滤液蒸发至干获得残余物，用硅胶柱色谱提纯(用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)获得粘性半固体标题产物。
MS(CI)m/z 700(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.79(2H，d，J＝1.91，6.82Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.39(2H，m)，6.29(2H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13。90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.654，13.90Hz)，4.04(2H，t，J＝5.97Hz)，2.48(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(4H，m)，1.58(4H，m)，1.43(2H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                                 实施例36
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]- 色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷化合物#16
Figure A20038010939501061
标题产物按照实施例35介绍的方法制备，其中用5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚(按照实施例27制备)替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
MS(CI)m/z 714(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ731(2H，d，J＝8.72Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.79(2H，d，J＝8.70Hz)，6.70(1H，d，J＝8.44Hz)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.88Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.55，13.88Hz 4.01(2H，t，J＝6.20Hz)，2.91(2H，t，J＝6.20Hz)，2.81-2.73(4H，m)，1.70-1.60(8H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)
                            实施例37
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]- 色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-吗啉化合物#12
标题产物按照实施例35介绍的方法制备，其中用2-[4-{[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]羟基甲基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2H-色烯-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯酚(按照实施例28制备)替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
MS(CI)m/z 702(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(2H，d，J＝8.65Hz)，6.88(1H，d，J＝8.33Hz)，6.79(2H，d，J＝8.74Hz)，6.70(1H，d，J＝8.43Hz)，6.41-6.27(4H，m)，6.15(1H，brs)，5.30(1H，d，J＝13.77Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.52，13.77Hz)，4.04(2H，t)3.74-3.69(4H，m)，2.75(2H，t)，2.55-2.52(4H，rri)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                            实施例38
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]- 色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷化合物#10
Figure A20038010939501081
标题产物按照实施例35介绍的方法制备，其中用5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚(按照实施例29制备)替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
MS(CI)m/z 686(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ731(2H，d，J＝8.59Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.80(2H，d，J＝8.70Hz)，6.70(1H，d，J＝8.41Hz)，6.15(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.88Hz)，5.10(1H，d，J＝14.04Hz)，4.05(2H，t，J＝5.88Hz)，2.87(2H，t，J＝5.98Hz)，2.61(4H，brs)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                                实施例39
(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色 烯-5-基]-苯氧基-乙基)-二乙胺化合物#18
Figure A20038010939501082
标题产物按照实施例35介绍的方法制备，其中用5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚(按照实施例30制备)替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
MS(cl)m/z 688(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(2H，d，J＝8.59Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.77(2H，d，J＝8.70Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.41-6.27(4H，m)，6.15(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.85Hz)，5.10(1H，d，J＝13.89Hz)，3.97(2H，t，J＝6.41Hz)，2.82(2H，t，J＝6.39Hz)，2.60(4H，q，J＝7.14Hz)，1.03(6H，t，J＝7.14Hz)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                           实施例40
(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色 烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基胺化合物#20
Figure A20038010939501091
标题产物按照实施例35介绍的方法制备，其中用5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚(按照实施例31制备)替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
MS(CI)m/z 660(M+H)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.31(2H，d，J＝8.69Hz)，6.87(1H，d，J＝8.32Hz)，6.81(2H，d，J＝8.68Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.41-6.27(4H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.83Hz)，4.91(1H，d，d，J＝1.50，13.88Hz)，3.99(2H，t，J＝5.79Hz)，2.68(2H，t，J＝5.79Hz)，2.29(6H，s)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                               实施例41
2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-苯基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]- 色烯化合物#5
标题产物按照实施例35介绍的方法制备，其中用5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-(羟基-苯基]-甲基)-2H-色烯-3-基)]-苯酚(按照实施例32制备)替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
MS(CI)m/z 573(M+H)+，(M+Na)+
1H NNR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(2H，m)，7.28(2H，m)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.54(1H，d，J＝8.40Hz)，6.41(1H，d，J＝2.30Hz)，6.40(1H，d，d，J＝2.34，7.94Hz)，6.21(s，1H，s)，5.31(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.44，13.90Hz)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.16(6H，s)。
                              实施例42
2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-(4-二甲基氨基)-苯基-5，11-二氢 -色烯并[4，3-c]-色烯化合物#23
粗制的5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-[7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-[(4-二甲基氨基-(苯基)-羟基-甲基]-2H-色烯-3-基)]-苯酚(按照实施例34制备)，尝试用硅胶色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)后，获得为环化脱水产物的标题化合物。
MS(CI)m/z 573(M+H)+，(M+Na)+
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(2H，m)，7.28(2H，m)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.54 (1H，d，J＝8.40Hz)，6.41(1H，d，J＝2.30Hz)，6.40(1H，d，d，J＝2.34，7.94Hz)，6.21(s，1H，s)，5.31(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.44，13.90Hz)，2.89(6H，s)，0.96(9H，s)，0.93(9H，s)，0.19(6H，s)，0.16(6H，s)。
                                实施例43
1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]- 色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#87
Figure A20038010939501112
标题产物按照实施例26介绍的方法制备，其中用2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基-5-氟-苯酚(按照实施例34制备)替代2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-酚。
MS(CI)m/z 588(M+H)+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(2H，d，J＝8.67Hz)，6.94(1H，ABq，J＝8.49Hz)，6.80(2H，d，J＝8.68Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.59(1H，d，t，J＝2.55，8.47Hz)，6.51(1H，d，d，J＝2.51，9.82Hz)，6.41(1H，d，J＝2.34Hz)，6.23(1h，d，d，J＝2.36，8.37Hz)，6.18(1H，s)，5.31(1H，d，J＝14.07Hz)，5.08(1H，d，d，J＝1.37，13.87Hz)，4.04(2H，t，J＝6.02Hz)，2.73(2H，t，J＝6.03Hz)，2.47(4H，m)，1.88(4H，m)，1.43(2H，m)0.96(9H，s)，0.19(6H，s)。
                             实施例44
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚 化合物#9
在氮气氛下，向搅拌下的1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(0.19g，0.2714mmol，1eq)(按照实施例35制备)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入四正丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，1.36mL，1.36mmol，5eq)，搅拌混合物3h。将反应混合物用乙基(ethyl)(30mL)稀释，然后用饱和氯化铵水溶液(35mL)洗涤。滤出析出的有机盐，用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤后蒸发至干获得粗产物。粗产物用硅胶柱色谱提纯(含10％氢氧化铵的1∶1己烷和10％氨化甲醇)获得纯净的褐色泡沫状固体标题产物。
MS(CI)m/z 472(M+H)+，470(M-H，环阴性)
1H NMR(300MHz，d-6丙酮)：δ8.46(2H，br单峰)，7.24(2H，d，d，J＝1.93，6.6Hz，6.91(1H，d，J＝8.40Hz)，6.71(3H，d，J＝6.6Hz)，6.29(1H，d，d，J＝2.43，8.34Hz)，6.25(1H，d，J＝2.40Hz)，6.20(1H，d，d，J＝2.43，8.32Hz)，6.13(2H，d，J＝2.36Hz)，5.25(1H，d，J＝14.15Hz)，4.93(1H，d，d，J＝1.66，14.13Hz)，3.89(2H，t，J＝6.02Hz)，2；51(2H，t，J＝6.02Hz)，2.30(4H，m)，1.37(4H，m)，1.26(2H，m)
                            实施例45
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯- 2，8-二酚化合物#17
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷(按照实施例36制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 486(M(+H)+；环阴性484(M-H)
1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.32(2H，d，J＝8.70Hz)，7.03(1H，d，J＝8.37Hz)，6.84(3H，d，J＝8.60Hz)，6.43-6.26(5H，m)，5.37(1H，d，J＝14.14Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.67，14.14Hz)，4.00(2H，t，J＝6.14Hz)，2.85(2H，t，J＝6.11Hz)，1.56(8H，m)。
                               实施例46
5-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚 化合物#13
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-吗啉(按照实施例37制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 474(M+H)+；环阴性472(M-H)
1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ8.58(2H，br单峰)，7.37(2H，d，J＝8.68 Hz)，7.04(1H，d，J＝8.73Hz)，6.84(3H，d，J＝8.73Hz)，6.42(1H，d，d，J＝2.37，8.34Hz)，6.38(2H，d，2.37Hz)，6.33(1H，d，d，J＝2.41，8.33Hz)，6.27(2H，d，J＝2.33Hz)，6.27(1H，s)，5.38(1H，d，J＝14.11Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.56，14.13Hz)，4.06(2H，t，J＝5.81Hz)，3.57(4H，t，J＝4.01Hz)，2.92(4H，brs)，2.69(2H，t，J＝3.45)。
                         实施例47
5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二 酚化合物#11
Figure A20038010939501142
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷(按照实施例38制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 458(M+H)+；环阴性456(M-H)
1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.36(2H，d，J＝8.63Hz)，7.01(1H，d，J＝8.34Hz)，6.84-6.79(3H，m)，6.44-6.26(5H，m)，5.36(1H，d，J＝14.14Hz)，5.05(1H，d，d，J＝1.22，14.13Hz)，4.82(2H，br单峰)，4.03(2H，t，J＝5.85Hz)，2.81(2H，t，J＝5.83)，2.54(4H，m)1.71-1.68(4H，m)。
                                  实施例48
5-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二 酚化合物#19
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-二乙胺(按照实施例39制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 460(M+H)+；环阴性458(M-H)
1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.36(2H，d，J＝8.65Hz)，7.02(1H，d，J＝8.36Hz)，6.82(3H，d，d，J＝2.34，8.47)，6.43-6.26(5H，m)，5.50(2H，br单峰)，5.37(1H，d，J＝14.12Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.46，14.12Hz)，4.82(2H，br单峰)，3.99(2H，t，J＝6.23Hz)，2.81(2H，t，J＝6.16Hz)，2.57(4H，q，J＝7.12Hz)0.99(6H，t，J＝7.11)。
                             实施例49
5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二 酚化合物#21
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-二甲基胺(按照实施例40制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 432(M+H)+；环阴性430(M-H)
1H NMR(300MHz，d-6丙酮)δ7.37(2H，d，J＝8.63Hz)，7.03(1H，d，J＝8.36Hz)，6.84(3H，d，J＝8.49HZ)，6.43-6.27(5H，m)，5.38(1H，d，J＝14.11Hz)，5.06(1H，d，d，J＝1.39，14.11Hz)，4.02(2H，t，J＝5.88Hz)，2.63(2H，t，J＝5.85Hz)，2.23(6H，brs)。
                            实施例50
5-[4-二甲基氨基-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚 化合物#26
Figure A20038010939501171
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-(4-二甲基氨基)-苯基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯(按照实施例42制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 388(M+H)+；环阴性386(M-H)
1H NMR(300MHz，d-5甲醇)δ7.21(2H，d，J＝8.79Hz)，6.92(1H，d，J＝8.36Hz)，6.71(1H，d，J＝8.41HZ)，6.64(2H，d，J＝8.83Hz)，6.33(1H，d，d，J＝2.42，7.70Hz)，6.30(1H，d，J＝2.39Hz)，6.23(1H，d，d，J＝2.43，8.36Hz)，6.12(1H，d，J＝2.41Hz)，6.08(1H，s)，5.26(1H，d，J＝13.95Hz)，5.03(1H，d，d，J＝1.62，13.95Hz)，2.86((6H，s)。
                        实施例51
5-苯基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚：化合物#6
Figure A20038010939501172
标题产物按照实施例44介绍的方法制备，其中用2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-苯基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯(按照实施例41制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 345(M+H)+；环阴性343(M-H)
1H NMR(500MHz，丙酮-d6)：δ8.49(1H，brs)，8.47(1H，s)，7.46(2H，d，d，J＝1.76，8.10Hz)，7.31-7.26(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.38Hz)，6.87(1H，d，J＝8.38Hz)，6.47(1H，d，d，J＝2.43，8.38Hz)，6.38(1H，d，d，J＝2.43，8.38Hz)，6.33(1H，brs)，6.29(1H，d，J＝2.43)，5.38(1H，d，J＝14.08)，5.06(1H，d，d，J＝1.67，14.08Hz)。
                              实施例52
8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2- 酚化合物#46
Figure A20038010939501181
标题化合物按照实施例44介绍的方法制备，其中用1-(2-{-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(按照实施例42制备)替代1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS(CI)m/z 474(M+H)+；环阴性472(M-H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.24(2H，d，J＝8.36Hz)，7.19(1H，br单峰)，6.90(1H，ABq，J＝8.45Hz)，6.67(2H，d，J＝8.66Hz)，6.62(2H，d，8.43)，6.57(1H，d，d，J＝2.53，8.49Hz)，6.49(1H，d，d，J＝2.47，9.79Hz)，6.33(1H，d，J＝2.24Hz)，6.14(1H，s)，5.24(1H，d，J＝13.86Hz)，5.03(1H，d，13.19Hz)，4,00(2H，t，J＝5.69Hz)，2.70(2H，m)，2.54(4H，brs)，1.60(4H，brm)，1.43(2H，brm)。
                             实施例53
8-氟-11-异丙基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3- c]色烯-2-酚化合物#47
Figure A20038010939501191
在用柱色谱提纯实施例52制备的化合物时，分离出少量作为伴随的次要成分的标题化合物，标题化合物由甲硅烷基化前体获得[MS(CI)m/z 630，是在实施例52制备主要成分中的次要副产物，实施例52的主要成分又由制备实施例34的标题化合物时与异丙基溴化镁的副反应形成的次要副产物前体制备。
MS(CI)m/z 516(M+H)+；环阴性514(M-H)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(2H，d，J＝8.34Hz)，7.03(1H，ABq，J＝8.53Hz)，6.75(2H，d，J＝8.79Hz)，6.61(2H，d，J＝8.34Hz)，6.57(1H，d，2.40Hz)，6.50(1H，d，d，J＝2.61，6.12Hz)，6.429(1H，d，J＝2.40Hz)，6.24(1H，d，d，J＝2.42，8.34Hz)，6.04(1H，s)，4.92(1H，d，7.30Hz)，4.08(2H，t，J＝5.79Hz)，2.83(2H，m)，2.59(4H，brs)，2.28(1H，m)，1.64(4H，brm)，1.46(2H，brm)，1.25(1H，s)，1.07(3H，d，J＝6.90Hz)，1.03(3H，d，J＝6.54Hz)。
                        实施例54
2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)- 苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#22
Figure A20038010939501201
在氮气氛下，向5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(0.200g，0.424mmol)(按照实施例44制备)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷的搅拌浆状物中加入三乙胺(0.2mL，1.43mmol，3.5eq)。在约10min后，反应混合物变得澄清。反应混合物中缓慢加入(在约5min内)2，2-二甲基丙酰氯(即新戊酰氯，0.157mL，1.3mmol，3.18eq.)。撤去冷却浴，让反应混合物升至室温过夜。然后，向反应混合物加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，将所得溶液在室温搅拌1h。分离出有机层，水层再用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，过滤后真空蒸发。残余物用硅胶色谱法提纯(用2％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂)获得乳白色结晶固体标题产物。
MS(CI)m/z 640(M+H)+
1H NMR(300M Hz，CDCl3)：δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83-6.78(3H，m)，6.64(1H，d，d，J＝2.3，8.5Hz)，6.63(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54-6.49(2H，m)，6.21(1H，s)，5.37(1H，d，J＝14Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(1H，t，J＝6.0Hz)，2.49(4H，brs)，1.59(4H，m)，1.37(2H，m)，1.32(9H，s)，1.30(9H，s)
IR(KBr)：2972，2934，2872，1754，1611，1585，1510，1498，1220，1175，1157，1127，1109，1026cm-1
C39H45NO7/0.6H2O分析计算值：C，73.22；H，7.09；N，2.19。
实测值：C，72.25；H，7.06；N，2.08。
                            实施例55
2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基- 乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#30
Figure A20038010939501211
步骤A：5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
在-78℃，1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]-吡咯烷(331mg，1.22mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，478μL，1.19mmol)。在-78℃搅拌混合物0.5h。然后向此混合物中加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(153mg，0.30mmol，按照实施例22制备)的THF(3mL)溶液。然后在-78℃搅拌反应混合物1.5h。在-78℃向此混合物加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1mL，2.99mmol)，在室温搅拌反应混合物过夜。反应物用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂获得黄色油状粗产物。粗产物直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝719
步骤B：1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷。
将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1羟基-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)苯酚(按照以上步骤A制备)溶于甲苯(8mL)，用稀盐酸(0.4mL浓HCl∶H2O＝1∶2 v/v)处理。在室温剧烈搅拌反应混合物1.5h。然后将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，有机层依次用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩滤液。快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱剂)获得低粘度油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ0.80(s，30H)，1.72-1.76(m，4H)，1.97(s，3H)，2.59-2.61(m，4H)，2.84(t，2HJ＝5.9)，4.03(t，2HJ＝5.9)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52-6.57(m，3H)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)
MS m/z(M+)＝700。
步骤C：5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚。
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷(84.5mg，0.12mmol)的THF(7mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，241.4μL，0.24mmol)。在室温搅拌混合物40min。依次加入饱和氯化铵、乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，在室温真空干燥残余物2h获得标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝472，(M-)＝470。
步骤D：2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯。
在5℃，5-甲基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(按照以上步骤C制备)的二氯甲烷(5mL)(DCM)悬浮液中加入三乙胺(Et3N)(67mg，0.66mmol)，搅拌5min。然后将三甲基乙酰氯(75.7mg，0.63mmol)加入反应混合物，在室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌混合物1h。将反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，浓缩溶液，所得残余物通过短二氧化硅柱洗脱(2％甲醇/DCM)。蒸发溶剂获得黄色稠油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ1.23(s，18H)，1.72-1.76(m，4H)，1.97(s，3H)，2.59-2.61(m，4H)，2.84(t，2H，J＝5.9Hz)，4.03(t，2H，J＝5.9Hz)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.52-6.57(m，3H)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.89(d，1HJ＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Jz)
MS m/z(M+)＝640，662
                                实施例56
11-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11- 甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#33
Figure A20038010939501231
步骤A：2-[4-{1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-羟基-乙基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2H-色烯-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯酚
在-78℃，1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]-氮杂环庚烷(356mg，19mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，466μL，1.17mmol)。在-78℃搅拌反应混合物0.5h。然后向混合物加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例22制备)(149mg，0.29mmol)的THF(3mL)溶液，在-78℃搅拌反应混合物1.5h。在-78℃向混合物加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1mL，3mmol)，然后在室温搅拌过夜。反应物用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发剩余溶剂获得粗制黄色油状标题产物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝746
步骤B：1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷
将2-[4-{1-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-1-羟基-乙基}-7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2H-色烯-3-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯酚(按照以上步骤A制备)溶于甲苯(8mL)，用稀盐酸(0.4mL浓HCl∶H2O＝1∶2 v/v)处理。在室温剧烈搅拌反应混合物1.5h，用水和乙酸乙酯稀释。分离所得各层，有机层依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩滤液。用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱剂)获得浅黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ0.77(s，30H)，1.52-1.59(m，8H)，1.97(s，3H)，2.71-2.75(m，4H)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，3.99(t，2HJ＝6.0Hz)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.53(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)
MS m/z(M+)＝728。
步骤C：5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-氮杂环庚烷(77.5mg，0.11mmol)的THF(7mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，213μL，0.21mmol)。在室温搅拌混合物40min。然后依次加入饱和氯化铵、乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发剩余溶剂，在室温真空干燥残余物2h获得标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝472，(M-)＝470
步骤D：11-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
在5℃，5-[4-(2氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(按照以上步骤C制备)的二氯甲烷(5mL)(DCM)悬浮液中加入三乙胺(TEA)(59mg，0.59mmol)，搅拌5min。然后向反应混合物加入三甲基乙酰氯(66.7mg，0.55mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌1h。将反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，浓缩有机溶液，残余物用硅胶色谱法提纯(2％甲醇/DCM作洗脱剂)，获得黄色稠油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ1.23(s，18H)，1.52-1.59(m，8H)，1.97(s，3H)，2.72-2.75(m，4H)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，3.99(t，2HJ＝6.0Hz)，5.04(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔvAB＝22Hz)，6.29(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.41(d，1H，J＝2.2Hz)，6.51-6.56(m，3H)，6.77(d，2H，J＝8.8Hz)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，2H，J＝8.8Hz)
MS m/z(M+)＝668。
                            实施例57
2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#41
Figure A20038010939501261
步骤A：5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
在-78℃，1-[2-(4-溴苯氧基)-乙基]-哌啶(360mg，1.27mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，773μl，1.24mmol)。在-78℃搅拌反应混合物0.5h。然后向反应混合物加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例22制备)(158mg，0.31mmol)的THF(3mL)，在-78℃搅拌混合物1.5h。在-78℃，反应混合物中加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1mL，3mmol)，在室温搅拌反应物过夜。反应物用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩有机层获得粗制黄色油状标题产物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝732
步骤B：1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)苯酚(按照以上步骤A制备)溶于甲苯(8mL)，用稀盐酸(0.4mL浓HCl∶H2O＝1∶2 v/v)处理。在室温剧烈搅拌反应混合物1.5h，用水和乙酸乙酯稀释。分离各层，有机层依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩滤液。用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱剂)获得浅黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ0.78(s，30H)，1.33-1.35(m，2H)，1.57-1.63(m，4H)，2.05(s，3H)，2.49-2.51(m，4H)，2.76(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.0Hz)，5.11(ABq，2H，JAB＝13.8；ΔAB＝31Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.60-6.64(m，3H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)
MS m/z(M+)＝716，739。
步骤C：5-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(54mg，0.076mmol)的THF(7mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1MTHF溶液，151μl，0.15mmol)。在室温搅拌混合物40min。然后依次加入饱和氯化铵、乙酸乙酯。分离所得各层；有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在浓缩有机层后，在室温真空干燥残余物2h获得标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)486，(M-)484
步骤D：2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
在5℃，5-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(按照以上步骤C制备)的二氯甲烷(5mL)(DCM)悬浮液中加入TEA(42mg，0.42mmol)，搅拌反应混合物5min。然后将三甲基乙酰氯(47mg，0.39mmol)加入反应混合物，在室温搅拌混合物过夜。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌1h。所得混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩有机层，残余物用硅胶提纯(2％甲醇/DCM作洗脱剂)，获得黄色稠油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ1.31(s，18H)，1.33-1.35(m，2H)，1.57-1.63(m，4H)，2.05(s，3H)，2.49-2.51(m，4H)，2.76(t，2H，J＝6.0Hz)，4.08(t，2H，J＝6.0Hz)，5.11(ABq，2H，JAB＝13.8Hz；ΔAB＝31Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.26(m，3H)，6.84(d，2H，J＝8.8Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.44(d，2H，J＝8.8Hz)
MS m/z(M+)＝654，667。
                             实施例58
2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(3-哌啶-1-基- 丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#43
Figure A20038010939501281
步骤A：5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)-苯酚。
在-78℃，1-[3-(4-溴-苯氧基)-丙基]-哌啶(393mg，1.32mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，804μl，1.29mmol)。然后在-78℃搅拌反应混合物0.5h。然后向反应混合物加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例22制备)(164mg，0.32mmol)的THF(3mL)溶液，在-78℃搅拌反应混合物1.5h。在-78℃，反应混合物中加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1mL，3mmol)，然后在室温搅拌过夜。反应物用氯化铵水溶液猝灭，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤后用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，浓缩残余物获得粗制黄色油状标题产物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝746
步骤B：1-(3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶
将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)-苯酚(按照以上步骤A制备)溶于甲苯(8mL)，然后用稀盐酸(0.4mL浓HCl∶H2O＝1∶2 v/v)处理。在室温剧烈搅拌反应混合物1.5h。然后将混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离所得各层，有机层依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩滤液。用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱剂)获得浅黄色油状标题化合物。
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ0.78(s，30H)，1.51-1.53(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05(s，3H)，2.14-2.19(m，2H)，2.74-2.79(m，4H)，2.86-2.92(m；2H)，4.00(t，2H，J＝5.9Hz)，5.14(ABq，2H，JAB＝13.8Hz；ΔvAB＝21Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.59-6.64(m，3H)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)
步骤C：5-甲基-5-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚
1-(3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶(97.5mg，0.134mmol)的THF(7mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，268μL，0.27mmol)。在室温搅拌反应混合物40min。然后向反应混合物依次加入饱和氯化铵、乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。在浓缩有机层后，在室温真空干燥残余物2h获得标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)500，(M-)498
步骤D：2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[4-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
在5℃，5-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(按照以上步骤C制备)的二氯甲烷(5mL)(DCM)悬浮液中加入Et3N(74.5mg，0.74mmol)，搅拌5min。然后加入三甲基乙酰氯(84mg，0.70mmol)，在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，然后搅拌1h。将反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，浓缩有机层，所得残余物用硅胶色谱法提纯(2％甲醇/DCM作为洗脱剂)获得黄色稠油状标题化合物。
MS m/z(M+H)668
1H NMR(300MHz；CDCl3)：δ1.30(s，18H)，1.51-1.53(m，2H)，1.78-1.82(m，4H)，2.05(s，3H)，2.14-2.19(m，2H)，2.74-2.79(m，4 H)，2.86-2.92(m，2H)，4.00(t，2H，J＝5.9Hz)，5.14(ABq，2H，JAB＝13.8Hz；ΔvAB＝21Hz)，6.37(dd，1H，J＝2.4，8.6Hz)，6.48(d，1H，J＝2.2Hz)，6.59-6.64(m，3H)，6.82(d，2H，J＝8.8Hz)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(d，2H，J＝8.8Hz)
                                实施例59
2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[3-(2-哌啶-1-基- 乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#38
Figure A20038010939501311
步骤A：5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
在-78℃，1-[3-(4-溴苯氧基)-乙基]-哌啶(343mg，1.21mmol)的THF(7.5mL)溶液中加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，471μL，1.18mmol)，在-78℃搅拌反应混合物0.5h。然后向反应混合物加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(按照实施例22制备)(150mg，0.29mmol)的THF(3mL)溶液。在-78℃搅拌反应混合物1.5h。在-78℃，反应混合物中加入甲基溴化镁(3M乙醚溶液，1mL，3mmol)，然后在室温搅拌过夜。反应物用氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。除去干燥剂后，浓缩有机层获得粗制黄色油状标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)＝732
步骤B：1-(2-{3-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{1-羟基-1-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙基}-2H-色烯-3-基)苯酚(按照以上步骤A制备)溶于甲苯(8mL)，用稀盐酸(0.4mL浓HCl∶H2O＝1∶2 v/v)处理，在室温剧烈搅拌反应混合物1.5h。将反应混合物用水和乙酸乙酯稀释。分离所得各层，有机层依次用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩滤液。用快速色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷∶CH3OH(含1％NH4OH)＝49∶49∶2作为洗脱剂)获得浅黄色油状标题化合物。
MS m/z(M+)715，736
步骤C：5-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚
1-(2-{3-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-甲基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(34mg，0.048mmol)的THF(7mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1M THF溶液，95μL，0.095mmol)。在室温搅拌混合物40min。然后向反应混合物依次加入饱和氯化铵、乙酸乙酯。分离所得各层，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。滤除干燥剂，浓缩有机层，在室温真空干燥所得残余物2h获得标题化合物，将其直接用于下一步骤无需再提纯。
MS m/z(M+)486，(M-)484
步骤D：2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-11-甲基-11-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
在5℃，5-甲基-5-[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(按照以上步骤C制备)的二氯甲烷(5mL)(DCM)悬浮液中加入Et3N(27mg，0.26mmol)，搅拌反应混合物5min。然后加入三甲基乙酰氯(30mg，0.25mmol)，在室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠(10mL)，搅拌1h。将反应混合物用DCM萃取，用盐水洗涤后用硫酸镁干燥，除去干燥剂，浓缩有机层。所得残余物用硅胶色谱法提纯(2％甲醇/DCM作洗脱剂)，获得黄色稠油状标题化合物。
MS m/z(M+)654
                         实施例60
4-溴甲基-3-(2，4-二苯甲酰基-苯基)-7-苯甲酰基-色烯-2-酮
Figure A20038010939501331
在-78℃、氮气氛下，将LiHMDS(1.0M，378μL，2.5eq.，0.378mmol)的THF溶液用注射器滴加到3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(90mg，1.0eq.，0.151mmol)的THF(1mL)溶液。反应混合物变为微红色。加入完毕后，将反应混合物在-78℃再搅拌0.5h。然后在-78℃向反应混合物加入溴(12μL，1.5eq.，0.227mmol)。混合物的颜色由红色变为浅黄色。在-78℃将反应混合物再搅拌0.5h。反应物用饱和NaHSO3溶液猝灭，加热至室温，在室温剧烈搅拌15min。真空旋转蒸发除去THF。然后将乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)加入反应残余物，得到两相。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩获得粗制黄色固体标题化合物。粗产物用快速柱色谱提纯(用己烷和乙酸乙酯3∶1溶液作为洗脱剂)获得浅黄色固体标题化合物。
确定产物包含苯甲酸3-苯甲酰氧基-4-(7-苯甲酰氧基-4-溴甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯化合物和苯甲酸3-苯甲酰氧基-4-(7-苯甲酰氧基-4-二溴甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-苯基酯。
Rf＝0.60，3∶1己烷∶乙酸乙酯(UV)
1H NMR(CDCl3，TMS标准)，8.22(m，J＝14.4Hz，5H)，8.04(d，J＝6.9Hz，1H)，7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.69(m，4H)，7.42(m，5H)，7.30(m，5H)，4.48(ABq，J＝10.8Hz，2H)
MS(M+1)，699，697。
                         实施例61
2，8-二羟基-1 1H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#1
方法C：
将4-溴甲基-3-(2，4-二苯甲酰基-苯基)-7-苯甲酰基-色烯-2-酮(67mg，1.0eq.，0.099mmol)在氮气氛下溶于丙酮(1mL)和甲醇(0.5mL)。然后将K2CO3(41mg，3.0eq.，0.298mmol)粉末一次性加入溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。反应物的颜色由浅黄色变为橙色。除去溶剂，将残余物溶于水，滴加6N HCl使所得混合物酸化至约pH1。将CH2Cl2加入反应混合物，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，获得粗制褐色固体标题化合物。将5∶1己烷∶乙酸乙酯的混合物加入粗产物。用移液管除去上清液，真空干燥剩余的不溶固体获得固体标题化合物。
Rf＝0.2，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，UV
                              实施例62
3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲 基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮
Figure A20038010939501351
在氮气氛下，将3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(4.7g，16.5mmol)、SEMCl(14.6ml，82.9mmol)、K2CO3(18.6g，367.1mmol)和丙酮(600mL)的混合物加热至50℃1h。冷却所得混合物，过滤后蒸发形成稠油状物。将油状物用二氧化硅提纯(用5-10乙酸乙酯/己烷作为溶剂梯度)获得油状标题化合物。
MS(CI)m/z 675(M+H)+，697(M+Na)+
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)7.6(d，J＝6Hz，1H)，7.2-6.8(m，5H)，5.1-5.4(m，6H)，3.6-3.9(m，6H)，2.25(s，3H)，0.2--0.1(m，27H)。
                            实施例63
3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-溴甲基-7-(2-三 甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮
Figure A20038010939501352
将250mL三颈圆底烧瓶装上磁力搅拌器、橡胶塞和氩气入口/出口转接器。此容器中用注射器装入THF(20mL)、iPr2NH(1.8mL，14.0mmol)，用冰/甲醇浴冷却至-10℃。在-10℃，用注射器滴加正丁基锂(1.85M(滴定测量)，用注射器，6.3mL，11.7mmol)的己烷溶液，在-10℃搅拌15min。用注射器向溶液滴加3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮(5.1g，7.8mol)的THF(20mL)溶液。在-10℃搅拌混合物2.5h。在-78℃、氮气氛下，将此混合物用注射器滴加到Br2(0.76mL，2eq)的THF(100mL)溶液中，所述THF溶液装在配备机械搅拌器和隔膜的1-L三颈圆底烧瓶中。在加入完毕后，在-78℃搅拌混合物5min，然后通过注射器用EtOAc(0.5L)、饱和碳酸氢钠(50mL)和饱和Na2SO3(100mL)稀释。撤去干冰/丙酮浴，让混合物在搅拌下升至室温。分离出有机相，水相用EtOAc(2×0.2L)再次萃取。合并的有机相用盐水(2×0.5L)洗涤，真空浓缩获得粗制半固体的标题化合物。
MS M/z M+H＝770；M+Na＝793
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.8-6.8(m，6H)，5.6-5.1(m，6H)，4.4-4.2(Abq，J＝16Hz，2H)，3.8-3.6(m，6H)，0.8-0.11(m，6H)
                             实施例64
3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲 基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮
Figure A20038010939501361
1N HCl(10mL)(用浓HCl溶于1∶1 THF∶IPA制备1N HCl溶液)中溶解3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-溴甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮(200mg，0.544mmo1)，在室温搅拌所得混合物24h。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，有机层用水(2×20mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤后蒸发有机溶剂获得标题化合物，为粗制固体的3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮。
MS(CI)m/z 362(M+H+)；384(M+Na+)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.8-6.8(m，6H)，4.8-4.6(Abq，J＝14.6Hz，2H)。
                       实施例65
2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#1
方法D：
将2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(90mg，0.25mmol)溶于MeOH(2.5mL)。加入K2CO3(35mg，0.2mmol)，在室温搅拌所得混合物10min。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，过滤后蒸发有机溶剂至干。用二氧化硅提纯获得半固体(用50％EtOAc/己烷)获得固体标题化合物。
MS(CI)m/z 283(M+H+)，306(M+Na+)
                                     实施例66
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c] 色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
Figure A20038010939501372
方法B：
将1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(1.656，5mmol)溶于THF，冷却至-78℃。然后在5min内向反应混合物中缓慢加入正丁基锂(2M戊烷溶液，2.5mL，10mmol)。在-78℃搅拌所得溶液1h。将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-酚(1g，1.953mmol)溶于THF(20mL)，然后在10min内缓慢加入包含1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶和正丁基锂的反应混合物中。将反应混合物再搅拌1h。反应混合物用MeOH(1mL)猝灭，然后用饱和氯化铵溶液(30mL)处理，用乙醚(150mL)稀释。分离出有机层，用盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发溶剂获得粗制油状物。粗制油状物用甲苯(150mL)和HCl(37％，6.0mL)稀释，在室温搅拌30min。溶液用EtOAc(300mL)稀释，有机层用水(100ml)洗涤两次，然后用饱和NaHCO3溶液(150ml)洗涤。分离出有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发获得标题化合物的泡沫状产物。
MS(CI)m/z 700(M+H+)，723(M+Na+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.79(2H，d，J＝1.91，6.82Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.39(2H，m)，6.29(2H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝1.654，13.90Hz)，4.04(2H，t，J＝5.97Hz)，2.48(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(4H，m)，1.58(4H，m)，1.43(2H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                           实施例67
2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙 氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
Figure A20038010939501381
在-10℃，将1M TBAF(溶于THF，17mL，17mmol，3eq.)滴加到1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(4.0g，5.7mmol)的THF(40mL)溶液中。搅拌反应混合物15min。然后向反应混合物加入2，2-二甲基丙酰氯(2.5mL，20 mmol，3.5eq)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用5％碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩获得1∶2单新戊酸酯∶二新戊酸酯的混合物。溶于CH2Cl2的粗产物中加入2，2-二甲基丙酰氯(4.3ml)和三乙胺(5mL)，搅拌反应混合物30min。反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，然后用盐水洗涤。快速Biotage柱色谱提纯(用2％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)获得标题产物2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯的外消旋混合物。
将外消旋化合物(2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯)(2.5g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用20％MeOH/IPA以90mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得：峰1的2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯和峰2的2，2-二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯。
MS m/z 640(M+H+)，663(M+Na+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.30(2H，d，J＝8.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83-6.78(3H，m)，6.64(1H，d，d，J＝2.3，8.5Hz)，6.63(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54-6.49(2H，m)，6.21(1H，s)，5.37(1H，d，J＝14Hz)，5.16(1H，d，J＝14Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74(1H，t，J＝6.0Hz)，2.49(4H，brs)，1.59(4H，m)，1.37(2H，m)，1.32(9H，s)，1.30(9H，s)
                              实施例68
(1S)-(-)-莰烷酸-8-((1S)-(-)-莰基)-5S * -[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]- 5，1，1-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#49
Figure A20038010939501401
在-10℃，将1M TBAF(溶于THF，8.5mL，8.5mmol，3eq.)滴加到1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(2.00g，2.85mmol)的THF(30mL)溶液，搅拌反应混合物15min。然后向反应混合物中加入(1S)-(-)-莰烷酰氯(1.69g，8.6mmol，3eq)。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用5％碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩获得1∶3单莰烷∶二-莰烷衍生物的混合物。
粗产物的CH2Cl2溶液(55mL)中加入(1S)-(-)莰烷酰氯(1.5g)和TEA(2.0mL)，在室温搅拌反应混合物30min。反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，然后用盐水洗涤。用二氧化硅柱快速色谱提纯(用2％-5％MeOH/CH2Cl2洗脱)获得标题化合物的非对映异构体混合物(1S)-(-)-莰烷酸-8-((1S)-(-)-莰基)-5S*-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，1，1-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯和(1S)-(-)-莰烷酸-8-((1S)-(-)-莰基)-5R*-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，1，1-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯。
将非对映异构体混合物悬浮于含(R)-(-)-10樟脑磺酸(0.6eq.)的热乙醇(110mL)，在70℃搅拌4h直到溶液变得澄清。将溶液过滤后冷却至室温。在64h后形成固体，滤出固体，真空干燥获得固体标题化合物。(84％de)
MS m/z 832(M+H+)；854(M+Na+)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.3(d，J＝8.3Hz，2H)，7.1(d，J＝8.7Hz，2H)，7.7-7.8(m，3H)，6.7-6.5(m，4H)，6.21(s，1H)，5.4-5.2(Abq，J＝14.4Hz，2H)，4.1(t，J＝3Hz，2H)，2.75(t，J＝6hz，2H)，2.29-1.5(m，18H)，1.2-0.8(m，18H)
                          实施例69
3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮
Figure A20038010939501411
在0℃、氮气氛下，将MOMCl(6.62ml，82.9mmol)加入K2CO3(18.6g，约367.1mmol)、3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮(4.7g，16.5mmol)和丙酮(600ml)的混合物1h。然后搅拌反应混合物4h，在此期间让溶液升至室温。将反应混合物过滤，蒸发获得粘稠油状物。油状物用二氧化硅提纯(用5-10乙酸乙酯∶己烷作为溶剂梯度)获得3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮固体。
MS m/e 417(M+H+)和439(M+Na+)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：7.7(d，6.7Hz，1H)，7.1-6.6(m，5H)，5.3-5.1(m，6H)，3.411(s，3H)，3.41(s，3H)，3.3(s，3H)，2.2(s，3H)
                             实施例70
[3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4- 基]-乙醛
在-78℃，用氮气净化的干净无水的200ml烧瓶中加入二异丙基胺(2.7ml，19.5mmol，3eq)、无水THF(50mL)和3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮(8.1mL，16.25mmol，2.5eq.)。在30min后，向此溶液滴加3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮(2.7g，6.5mmol，1eq.)的无水THF(13mL)溶液。将溶液加热至-10℃，在此温度搅拌30min。然后将甲酸苯基酯(3.6ml，33mmol，5eq)缓慢加入反应混合物。搅拌反应混合物30min，用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，然后浓缩获得粗制固体标题产物，将其用快速色谱法提纯(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)获得固体标题产物。
MS：443.0，M-H；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)9.7(s，1H)，6.8-7.4(m，6H)，5.25(s，2H)，5.2(s，2H)，5.1(s，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.49(s，3H)，3.5(s，3H)，3.4(s，3H)。
                          实施例71
3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-7-甲氧基甲氧基-色烯- 2-酮
在-10℃，将硼氢化钠(17mg，0.45mmol，0.5eq.)溶于乙醇(5mL)，然后加入[3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-7-甲氧基甲氧基-2-氧代-2H-色烯-4-基]-乙醛(400mg，0.90mmol，1eq.)的乙醇(10mL)溶液中，搅拌反应混合物30min。蒸发溶剂，将所得残余物溶于乙酸乙酯(100mL)，用盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗产物，将其用快速色谱法提纯(用50％乙酸乙酯洗脱)获得固体标题化合物3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-7-甲氧基甲氧基-色烯-2-酮。
MS：447.1，M+H；469.1，M+Na；445.1 M-H
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)6.8-7.7(m，6H)，5.3(s，2H)，5.25(s，2H)，5.2(s，2H)，3.8(m，2H)，3.51(s，3H)，3.50(s，3H)，3.4(s，3H)，3.0(m，2H)，1.75(t，1H)。
                            实施例72
3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮
Figure A20038010939501431
用氮气净化的烧瓶中加入3-(2，4-双-甲氧基甲氧基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-7-甲氧基甲氧基-色烯-2-酮(200mg)和1N HCl(10mL)的1∶1异丙醇∶THF溶液。搅拌反应混合物过夜，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残余物用快速色谱法提纯(用10％甲醇/二氯甲烷洗脱)获得固体3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮。
MS：313.0 M-H；315.1 M+H，337.0，mina；
1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)6.3-7.8(m，6H)，3.65(m，2H)，2.9(m，2H)。
                                实施例73
2，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮 化合物#56
Figure A20038010939501432
用氮气净化的干净无水烧瓶中加入3-(2，4-二-羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮(50mg，0.16mmol，1eq.)、三苯基膦(176mg，0.67mmol，4.2eq.)，4分子筛(50mg)和无水THF(10mL)，搅拌反应混合物30min。然后向反应混合物加入DEAD(0.11mL，0.67mmol，4.2eq.)，在室温搅拌反应物1h。滤出不溶物质，浓缩滤液。残余物用快速色谱法提纯(用2％甲醇/二氯甲烷洗脱)获得固体标题产物。
MS：295.0M-H；297M+H；319mina；
1H-NMR(300MHz，THF-d8)：δ(ppm)6.5-7.8(m，6H)，4.6(t，2H)，3.0(t，2H)。
                            实施例74
2，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮
将2，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(30mg)溶于THF(1mL)。然后向反应混合物加入三乙胺(0.2mL)和1M TBSCl(0.2mL)的二氯甲烷溶液，在室温搅拌反应混合物30min。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用100∶10∶2己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)，获得固体2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮。
MS m/z 525(M+H+)，547(M+Na+)
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ(ppm)：6.6-7.8(m，6H)，4.6(t，2H)，3.0(t，2H)，1.1(2s，18H)，10.2--0.1(2s，12H)
                               实施例75
2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚
Figure A20038010939501451
将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(35mg，0.066mmol)溶于甲苯(5mL)，冷却所得溶液至-78℃。然后在-78℃将Dibal-H溶液(70μL，1.5M甲苯溶液)加入以上反应混合物。在-78℃搅拌反应混合物3h。向反应混合物依次加入甲醇(0.5mL)、Rochelle溶液(2ml，1M溶液)。将反应混合物逐步加热至室温。反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，分离出有机层后用硫酸钠干燥。将溶液过滤后蒸发获得粗产物，用二氧化硅提纯获得固体标题化合物。
MS m/z 527(M+H+)，550(M+Na+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.15(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，J＝8.4Hz)，6.59(1H，d，J＝2.24Hz)，6.54(1H，d，d，J＝2.31，11.62Hz)，6.46(1H，d，d，J＝2.31，8.35Hz)，6.41(1H，d，J＝2.31Hz)，6.11(1H，d，J＝8.1Hz)，4.6(2H，m)，3.0(2H，m)0.98(18H，s)，).0.22(6H，s)，0.21(6H，s)
                                 实施例76
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧 杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶
Figure A20038010939501452
将1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶(150mg，0.453mmol)溶于THF，冷却至-78℃。在5min内向反应混合物缓慢加入正丁基锂(2M戊烷溶液，226μl)。在-78℃搅拌反应混合物1h。在另一个烧瓶中，将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(28mg，0.053mmol))溶于THF(1mL)，在5min内缓慢加入包含1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶和正丁基锂的反应混合物中。再搅拌反应混合物1h。将反应混合物用MeOH(0.5mL)猝灭，用饱和氯化铵溶液(30mL)处理，然后用乙醚(25mL)稀释。分离出有机层，用盐水(15mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发溶剂获得粗制油状物。粗制油状物用甲苯(30mL)和1N HCl(6.0mL)稀释，然后在室温搅拌30min。反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，有机层用水(20ml)和饱和NaHCO3溶液(10ml)洗涤两次。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸发获得油状1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。
MS m/z 714(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，6.87(1H，d，J＝8.30Hz)，6.79(2H，d，J＝1.91，6.82Hz)，6.70(1H，d，J＝8.42Hz)，6.39(2H，m)，6.29(2H，m)，6.14(1H，s)，5.30(1H，d，J＝13.90Hz)，5.10(1H，d，d，J＝b1.654，13.90Hz)，4.6(m，2H)，4.04(2H，m)，3.0(m，2H)，2.48(2H，t，J＝6.0Hz)，2.48(4H，m)，1.58(4H，m)，1.43(2H，m)，0.95(9H，s)，0.93(9H，s)，0.18(6H，s)，0.16(6H，s)。
                           实施例77
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4] 芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#55
在-10℃，1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(1.6mg，0.0022mmol)(按照实施例76制备)的THF(0.1mL)溶液中加入TBAF(10μl，1M THF溶液，0.010mmol)。溶液变为微黄色。将溶液在-10℃搅拌30min。然后向溶液中加入饱和氯化铵水溶液(0.1mL)以猝灭反应物。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)萃取，有机溶剂用无水硫酸钠干燥，过滤有机溶剂后真空浓缩获得油状物，用反相HPLC提纯获得标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：7.4(d，J＝10Hz，2H)，7.15(d，J＝10Hz，1H)，7.0(d，J＝10Hz，1H)，6.85(d，J＝10Hz，2H)，6.5(m，2H)，6.35(dd，1H)，6.15(d，J＝3Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.6(m，2H)，4.3(t，J＝5Hz，2H)，3.55(d，J＝12dz，2H)，3.45(t，J＝5Hz，2H)，3.3(m，2H)，3.0(m，2H)，2.8(m，2H)，1.9(m，2H)，1.75(m，2H)；
MS(CI)m/z：485(M+H+)。
                           实施例78
5R * -(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c] 2，8-二酚和5S * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并 [4，3-c]色烯-2，8-二酚化合物#14，#15
Figure A20038010939501481
和
将5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(50mg)的外消旋混合物装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(21mm I.D.×250mmL)，并用50％甲醇/异丙醇以4mL/min的流速洗脱。分别收集两个峰，真空下获取获得：为峰1的5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚。
MS(CI)m/z 472(M+H+)
为峰2的5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚。
MS(CI)m/z 472(M+H+)
                             实施例79
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢- 色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯和2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5-[4-(2-哌啶-1-基 -乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#51，#52
Figure A20038010939501491
和
在-10℃，将TBAF(1M THF溶液，850μL，0.85mmol，3eq.)滴加到1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶(200mg，0.285mmol)的THF(10mL)溶液中。搅拌反应混合物15min。然后向反应混合物加入2，2-二甲基丙酰氯(714μL，0.285mmol，1eq)。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用5％碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗制油状物，用HPLC提纯(使用Luna C18柱，1％TFA/乙腈(ACN)和1％TFA/H2O作为梯度溶剂系统)。分别收集两个峰，真空蒸发至干获得为峰1的2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
MS(CI)m/z：556(M＝H+)
为峰2的2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯。
MS(CI)m/z：556(M＝H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.42(2H，d，J＝8.7Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，6.83-6.79(3H，m)，6.64(1H，d，d，J＝2.3，8.5Hz)，6.64(1H，d，J＝2.3Hz)，6.54-6.49(2H，m)，6.51(1H，s)，5.47(1H，d，J＝14Hz)，5.17(1H，d，J＝14Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，2.74-2.49(5H，brs)，1.59(4H，m)，1.37(2H，m)，1.32(9H，s)
                           实施例80
3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-(3-氯-2-氧代-丙 基)-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮
在室温，3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮(1.6g，2.37mmol)的THF(10mL)溶液缓慢加入LiHMDS(2.9mL，2.84mmol)。搅拌反应混合物10min，然后在-20℃加入氯代乙酰氯(0.28mL，1.5eq.)的THF(20mL)溶液中。将反应混合物维持在-20℃1h，用乙醚(200mL)稀释，用氯化铵水溶液(100ml)、盐水洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥。然后将所得产物真空浓缩至干，用硅胶柱色谱提纯获得无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ-0.1～0.2(m，27H)，3.52～4.12(m，10H)，5.08(s，2H)，5.26(s，2H)，5.27(s，2H)，6.74(m，1H)，6.95～7.18(m，4H)，7.31(m，1H)
MS(m/z)：MNa+(773)，MH-(749)。
                           实施例81
4-(3-氯-2-氧代-丙基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-色烯-2-酮
Figure A20038010939501511
在25℃，将3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-(3-氯-2-氧代-丙基)-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮(0.846g，1.13mmol)的HCl(1N，40mL 1∶1 THF∶iPrOH)溶液搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水(2×30mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法提纯(5％MeOH/DCM)获得白色结晶标题化合物。
1H NMR(CDCL3)δ3.71(d，1H，J＝15.0Hz)，4.12(d，1H，J＝15.0Hz)，4.52(m，2H)，6.25(m，2H)，6.75(m，3H)，7.5(m，1H)，9.35(s，1H)，9.45(s，1H)，10.50(s，1H)
MS(m/z)：MH+(361)，MNa+(383)，MH-(359)。
                            实施例82
6，12-二羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2，9(1H，3H)-二酮 化合物#211
Figure A20038010939501512
在25℃，将4-(3-氯-2-氧代-丙基)-3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-色烯-2-酮(356mg，0.86mmol)与K2CO3(356mg，2.57mmol)在混合物丙酮(40mL)和MeOH(20mL)中搅拌2h。反应混合物的颜色变为黄绿色。加入HCl水溶液(2N，20mL)，蒸发除去挥发性有机溶剂。残余物用水洗涤，过滤获得微黄色粉末标题化合物。
1H NMR(CDCL3)δ2.08(m，2H)，2.68-2.92(m，2H)，4.95(m，H)，5.02(m，1H)，5.62(d，1H，J＝9.8Hz)，5.96(d，1H，J＝9.8Hz)，7.03(s，1H)，7.51(s，1H)
MS(m/z)：MH-(323)。
                             实施例83
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[1]苯并吡喃并[4，3- e][1]苯并噁辛英-2，9(1H，3H)-二酮化合物#212和 2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡 喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮
Figure A20038010939501521
和
Figure A20038010939501522
将6，12-二羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2，9(1H，3H)-二酮(按照以上实施例82制备)(283mg，0.87mmol)、TBSCl(10MDCM溶液，2.6mL，3eq.)、TEA(0.36mL，3eq.)和DCM(10mL)在25℃搅拌30min。LC-MS显示仅存在2，8-二(OTBS)产物。然后在25℃搅拌反应混合物过夜，此后LC-MS存在第二种2，8，12-三(OTBS)取代的产物。将反应混合物用乙醚(50mL)稀释，用水(50mL)、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。用硅胶提纯产物获得黄色泡沫状标题化合物。
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2，9(1H，3H)-二酮：
1H NMR(CDCl3)δ0.10 0.19(m，18H)，0.84，0.92(d，27H)，4.22(d，1H，J＝13.2Hz)，4.79(d，1H，J＝13.2Hz)，5.72(s，1H)，6.51(s，1H)，6.64(m，1H)，6.72(m，1H)，6.76(m，1H)，7.32(d，1H，J＝10.5Hz)，7.41(d，1H，J＝10.5Hz)
MS(m/z)：MH-(551)
                            实施例84
2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯 并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-酚
Figure A20038010939501531
在-78℃，2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮(按照以上实施例83制备)(208mg，0.31mmol)的甲苯(5mL)溶液与DIBAL(0.21mL，1.5M甲苯溶液，1eq.)反应。在3h后，再次加入1eq.DIBAL到反应混合物。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用Rocelle溶液洗涤三次，用乙酸乙酯(25mL)反萃取两次。干燥有机层后浓缩。残余物用硅胶提纯(5％乙酸乙酯/己烷)获得黄色泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.10～0.23(m，18H)，0.86～1.25(m，27H)，3.16(d，1H，J＝8.8Hz)，4.25(d，1H，J＝14.8Hz)，5.01(d，1H，J＝17.7Hz)，5.57(s，1H)，6.02(d，1H，J＝8.0Hz)，6.53～6.70(m，4H)，7.15(m，1H)，7.23(m，1H)
MS(m/z)：MH-(667)
                              实施例85
2-(3，9-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧 基)-苯基]-甲基}-2H-苯并[b]噁辛英-5-基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧 基)-苯酚
Figure A20038010939501541
在-78℃，碘(634mg，1.91mmol，5eq.)的THF(5mL)溶液与nBuLi(0.76mL，2.5M己烷溶液)反应15min。然后在-78℃将混合物加入2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-酚(按照以上实施例84制备)(256mg，0.38mmol)的THF(5mL)溶液中，搅拌所得反应混合物1h。反应混合物先后用MeOH(0.1mL)、氯化铵水溶液猝灭。所得混合物用乙酸乙酯(200mL)萃取。干燥有机层后浓缩，与苯(50mL)共沸蒸馏获得粗制油状标题产物。
MS(m/z)：MH+(874)，MH-(872)。
                                实施例86
1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1] 苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶和 6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，9-二氢-9-[4-[2-(1- 哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2(3H)-酮 化合物#95
Figure A20038010939501551
和
Figure A20038010939501552
在-10℃，将粗制的2-(3，9-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并[b]噁辛英-5-基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯酚(0.38mmol，实施例85)的DCM(10mL)溶液与BF3·Et2O(0.32mL，2.47mol，6.5eq.)混合30min。所得反应混合物用水(5mL)猝灭，搅拌10min。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用5％HCl洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。干燥所得残余物后浓缩获得油状标题化合物的混合物。
用快速色谱法提纯将油状物分离为以下组分。
1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶：
MS(m/z)：MH+(856)
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，9-二氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2(3H)-酮：
MS(m/z)：MH-(740)
                           实施例87
1，9-二氢-6，12-二羟基-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并 [4，3-e][1]苯并噁辛英-2(3H)-酮化合物#96
Figure A20038010939501561
将混合粗产物1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶和6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，9-二氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2(3H)-酮(按照实施例86制备，0.38mmol)溶于THF(4mL)。加入预先制备的TBAF(1.50mL，1.5mmol，4.0eq.)和乙酸(0.043mL，0.76mmol，2.0eq.)的THF溶液(2.0mL)，搅拌反应混合物14h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用盐水(2×30mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，浓缩，用硅胶柱色谱法提纯(50-100％己烷/乙酸乙酯)获得白色粉末状标题化合物。
MS(m/z)：MH+(514)
                             实施例88
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-2-羟基-[1] 苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮化合物#216
在-10℃，将6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2，9(1H，3H)-二酮(按照实施例83制备，216mg，0.4mmol)的乙醇(4mL)溶液加入NaBH4(7.4mg，0.5eq.)。将反应混合物维持在该温度，搅拌2h。在此期间，再次加入NaBH4(12mg)，搅拌反应混合物1h。反应混合物用氯化铵水溶液(5mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶提纯(15％乙酸乙酯/己烷)获得泡沫状固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(554)。
                              实施例89
O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧 代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2-基]O-苯基酯硫代碳酸
Figure A20038010939501572
将6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-2-羟基-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮(按照实施例88制备，215mg，0.388mmol)与亚硫酰二氯(80.081mL，0.582mmol，1.5eq.)、吡啶(0.082mL，1mmol，2.6eq.)、DMAP(2.4mg，0.02mmol，5％eq.)和DCM(4mL)混合，在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和硫酸铜洗涤两次，然后用盐水洗涤两次。用无水硫酸钠干燥有机层后减压浓缩。所得油状物用快速柱提纯(5％乙酸乙酯/己烷)获得为无色泡沫状固体的标题化合物。
MS(m/z)：MH+(691)，MNa+(713)。
                            实施例90
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡 喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮化合物#214
Figure A20038010939501581
将O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2-基]O-苯基酯硫代碳酸(按照实施例89制备，236mg，0.34mmol)、AIBN(2.8mg，0.05eq.)和nBu3SnH(0.137mL，1.5eq.)的甲苯(4mL)溶液用氮气脱气5min，加热至80℃，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用硫酸铜水溶液和盐水洗涤。浓缩有机层，用硅胶提纯获得白色结晶标题化合物。
MS(m/z)：MH+(539)。
                                 实施例91
6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并 吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-酚化合物#94
Figure A20038010939501591
将实施例90制备的化合物(227 mg，0.42mmo1)按照实施例84的方法还原，获得白色固体标题化合物。
MS(m/z)：MNa+(563)，MH-(539)。
                                实施例92
5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6- {羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-3，4-二氢-2H-苯并[b]噁辛 英-5-基)-苯酚化合物#291
Figure A20038010939501592
标题化合物按照实施例85介绍的方法制备，其中用6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-酚替代2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-酚，获得黄色油状标题化合物。
MS(m/z)：MH+(746)。
                               实施例93
1-[2-[4-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢 [1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶 化合物#282
标题化合物按照实施例86介绍的方法制备，其中用5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(9-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-3，4-二氢-2H-苯并[b]噁辛英-5-基)-苯酚替代2-(3，9-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-苯并[b]噁辛英-5-基)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-苯酚，获得泡沫状标题化合物。
MS(m/z)：MH+(728)。
                                  实施例94
1，2，3，9-四氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1] 苯并噁辛英-6，12-二酚化合物#97
标题化合物按照实施例87介绍的方法制备，其中用1-[2-[4-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶替代混合粗产物获得粉红色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(500)。
将外消旋的1，2，3，9-四氢-9-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-6，12-二酚(1.0g)装载于ChiralPak AS手性HPLC柱(5cm I.D.×50cmL)，并用20％MeOH/IPA以90mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰2：1，2，3，9-四氢-9-R*-(-)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-6，12-二酚
[α]＝-57°，(c＝0.302，MeOH)
1H NMR(CD3OD)61.49(宽s，2H)，1.69(宽s，4H)，1.91(宽m，2H)，2.08(宽m，2H)，2.71(宽m，4H)，2.92(宽m，2H)，3.74(宽s，1H)，4.12(宽m，2H)，4.56(宽s，1H)，5.95(s，1H)，6.08～7.65(m，10H)
MS(m/z)：MH+(500)
峰1：1，2，3，9-四氢-9-S*-(+)-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-6，12-二酚
[α]＝+66°，(c＝0.402，MeOH)
1H NMR(CD3OD)δ1.49(宽s，2H)，1.69(宽s，4H)，1.91(宽m，2H)，2.08(宽m，2H)，2.71(宽m，4H)，2.92(宽m，2H)，3.74(宽s，1H)，4.12(宽m，2H)，4.56(宽s，1H)，5.95(s，1H)，6.08～7.65(m，10H)
MS(m/z)：MH+(500)
                               实施例95
[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5- 基]-乙酸化合物#98
Figure A20038010939501621
2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-酚(按照实施例24制备)(2.87g，5.6mmol)的DCM(50mL)溶液中加入BF3·乙醚合物(1.42mL，11.2mmol)。然后搅拌反应混合物，反应物变为深红色。在20min后，缓慢加入1，1-双-三甲基甲硅烷氧基-乙烯(2mL，8.4mmol，1.5eq.)。在15min后，再次加入1，1-双-三甲基甲硅烷氧基-乙烯(1g)，溶液在10min内变为黄色。反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用氯化铵水溶液和盐水洗涤。快速色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)0.10(s，12H)，0.72(s，18H)，2.31(d，1H，J＝11.7Hz)，2.68(m，1H)，4.69(d，1H，J＝13.6Hz)，4.98(d，1H，J＝13.6Hz)，5.60(d，1H，J＝11.8Hz)，6.18-6.26(m，3H)，6.62(d，1H，J＝7.8Hz)，6.72(d，1H，J＝7.8Hz)
MS(m/z)：MH+(555)，MNa+(577)，MH-(553)。
                               实施例96
[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5- 基]-乙酸甲基酯化合物#101
Figure A20038010939501622
在室温，[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸(按照实施例95制备，56mg，0.10mmol)的苯(0.7mL)和MeOH(0.2mL)溶液中加入TMSCHN2(0.075mL，2.0M己烷溶液)，搅拌反应混合物15min。除去溶剂，残余物用快速色谱法提纯获得黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.08(s，12H)，0.78(s，18H)，2.26(d，1H，J＝15.5Hz)，3.51(s，3H)，4.69(d，1H，J＝13.8Hz)，4.98(d，1H，J＝13.8Hz)，5.56(d，1H，J＝10.5Hz)，6.17-6.24(m，4H)，6.63(d，1H，J＝6.6Hz)，6.74(d，1H，J＝6.6Hz)
MS(m/z)：MH+(569)，MNa+(591)，MH-(567)。
                           实施例97
(2，8-二羟基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-乙酸甲基酯 化合物#102
按照实施例87的相同方法，使[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸甲基酯(按照实施例96制备)与TBAF反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.47(m，1H)，2.72(m，1H)，3.69(s，3H)，4.88(d，1H，J＝14.5Hz)，5.27(d，1H，J＝14.5Hz)，5.74(d，1H，J＝10.5Hz)，6.34(m，2H)，6.44(m，2H)，7.00(m，2H)
MS(m/z)：MNa+(363)，MH-(339)。
                           实施例98
(2，8-二羟基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-乙酸2-二甲基氨基-乙 基酯化合物#104
Figure A20038010939501641
步骤A：
将[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸(实施例95制备的化合物，56mg，0.1mmol)、2-二甲基氨基-乙醇(30μL，27mg，3.0eq.)、DIC(14mg，18μL)、DMAP(12mg)和DCM(2mL)的混合物搅拌13h。然后浓缩反应混合物获得粗制泡沫状[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸2-二甲基氨基-乙基酯。
步骤B：
按照实施例87的方法，将粗制[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸2-二甲基氨基-乙基酯(以上步骤A制备的化合物)在-10℃溶于THF(1mL)，然后用TBAF处理获得黄色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(398)，MNa+(420)，MH-(396)。
                         实施例99
(2，8-二羟基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-乙酸 化合物#107
Figure A20038010939501651
按照实施例87的方法，[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸(实施例95制备的化合物，56 mg，0.1mmol)与TBAF反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ2.39(m，1H)，2.75(m，1H)，4.91(m，1H)，5.25(m，1H)，5.78(m，1H)，6.41(m，2H)，6.50(m，2H)，7.00(m，2H)
MS(m/z)：MH-(325)，(M+OAc)-(385)。
                            实施例100
[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5- 基]-乙醛
Figure A20038010939501652
在-78℃，[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙酸甲基酯(实施例96制备的化合物，120mg，0.21mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入DIBAL(0.28mL，1.5M甲苯溶液，2 eq.)，在-78℃搅拌6h。将反应混合物在-78℃用冷MeOH猝灭。残余物用HPLC提纯获得粘稠油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，12H)，0.79(s，18H)，2.29(m，1H)，2.85(m，1H)，4.72(d，1H，J＝13.7Hz)，5.08(d，1H，J＝13.7Hz)，5.75(d，1H，J＝10.0Hz)，6.25(m，4H)，6.69(d，2H，J＝9.6Hz)，9.61(s，2H)
MS(m/z)：MH+(561)，MNa+(593)
HPLC还分离出油状副产物2-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙醇。
1H NMR(CDCl3)δ0.05(s，12H)，0.79(s，18H)，3.56(m，1H)，3.71(m，1H)，4.72(d，1H，J＝13.7Hz)，4.96(d，1H，J＝13.7Hz)，5.31(d，1H)，6.21-6.78(m，6H)，9.61(s，2H)
MS(m/z)：MH+(563)。
                       实施例101
5-(2-羟基-乙基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚 化合物#122
Figure A20038010939501661
按照实施例87的方法，使2-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-乙醇与反应TBAF反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.05(s，12H)，0.79(s，18H)，3.56(m，1H)，3.71(m，1H)，4.72(d，1H，J＝13.8Hz)，4.96(d，1H，J＝13.8Hz)，5.31(d，1H，J＝9.8Hz)，6.21-6.78(m，6H)，9.61(s，2H)
MS(m/z)：MH+(313)，MH-(311)
                             实施例102
8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚 并[1，2-a]萘-5-酮化合物#220
Figure A20038010939501671
在室温，将8-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(按照实施例74制备，2.0g粗产物，7.0mmol)和TBSCl(5.34g，35mmol)、三乙胺(5mL)和DCM(80mL)的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩后用快速色谱法提纯获得白色固体标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.19(s，6H)，0.95(s，9H)，2.85(m，2H)，4.59(m，2H)，6.76～7.72(m，6H)
MS(m/z)：MH+(395)，MNa+(417)，2MNa+(811)。
                             实施例103
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚 并[1，2-a]萘-5-酮化合物#221
Figure A20038010939501672
按照实施例102的方法，使2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(按照实施例74制备，11.2g，40mmol)反应，获得白色粉末状标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.19(s，6H)，0.95(s，9H)，2.85(m，2H)，4.60(m，2H)，6.55～7.55(m，6H)
MS(m/z)：MH+(395)，MNa+(417)，2MNa+(811)，MH-(393)。
                              实施例104
8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4] 芳庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#138
在-78℃，8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(实施例102制备的化合物，3.0g，7.56mmol)溶液中缓慢加入DIBAL(5.10mL，1.5M甲苯溶液，1.0eq)。在3h后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用Rocelle溶液洗涤三次，用乙酸乙酯(25mL)反萃取两次。干燥有机层后浓缩。残余物用硅胶提纯(5％乙酸乙酯/己烷)获得白色固体标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，2.72～3.12(m，3H)，4.58(m，2H)，6.12(m，1H)，6.61(m，2H)，7.02～7.58(m，6H)。
MS(m/z)：MNa+(419)。
                           实施例105
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4] 芳庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#139
Figure A20038010939501682
按照实施例104的方法，使2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(实施例103制备的化合物，4.0g，10.1mmol)反应获得白色固体标题化合物。
1H NMR(CD3OD)δ0.26(s，6H)，1.05(s，9H)，2.85～3.48(m，3H)，4.58(m，2H)，6.12(m，1H)，6.61-6.73(m，2H)，7.05～7.42(m，6H)
MS(m/z)：MNa+(419)，MH-(395)。
                             实施例106
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4] 芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#140
按照实施例76的方法，2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例105制备的化合物)与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-哌啶反应获得粗制油状物2-(8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-基)-苯酚。将粗制的2-(8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2，3-二氢-苯并[b]噁庚英-4-基)-苯酚用HCl(12N，4eq.，0.67mL)的甲苯(100mL)溶液处理，获得粗制油状物1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶。将粗制的1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶用HF·吡啶(70％HF，30％吡啶，0.5mL)的CH3CN(20mL)溶液在室温进一步处理30min。反应混合物用乙酸乙酯∶THF(1∶1)稀释，然后用5％NaHCO3和盐水洗涤。干燥反应混合物，浓缩，用快速色谱法提纯(用5％MeOH/DCM洗脱)获得微黄色固体标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.35(m，2H)，1.49(m，4H)，2.42(brs，4H)，2.64(m，2H)，2.71～2.98(m，3H)，3.91(m，2H)，4.59～4.74(m，2H)，6.21(s，1H)，6.55～7.45(m，11H)
MS(m/z)：MH+(470)
将外消旋的5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物800mg)装载于ChiralPakAD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cmL)，并用100％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
1H NMR(DMSO-d6)δ1.36(m，6H)，2.28～2.59(m，6H)，2.65(m，1H)，2.89(m，1H)，3.91(t，2H，J＝6.6Hz)，4.59(m，2H)，6.16～7.38(m，12H)，9.65(s，1H)。
MS(m/z)：MH+(470)；[α]D＝+39(c＝0.23，MeOH)
峰2：5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝-37(c＝0.43，MeOH)
MS(m/z)：MH+(470)
                             实施例107
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂- 苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#141
按照实施例106的方法，2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例105制备的化合物，0.8g，2.0mmol)与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.54(m，8H)，2.58～2.95(m，8H)，3.95(m，2H)，4.59～4.74(m，2H)，6.21(s，1H)，6.51～7.45(m，11H)
MS(m/z)：MH+(484)。
将外消旋的5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(950mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用100％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下对映异构体：
峰2：5S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝-28(c＝0.12，MeOH)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.51(宽s，8H)，2.45(宽m，4H)，2.70(宽m，2H)，3.22(宽s，2H)，3.91(t，2H，J＝6.6Hz)，4.56(m，2H)，6.15(s，1H)，6.39～7.36(m，11H)，9.67(s，1H)
MS(m/z)：MH+(484)
峰1：5R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝+38(c＝0.25，MeOH)。
MH+(484)。
                       实施例108
5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#142
Figure A20038010939501721
按照实施例106的方法，将2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例105制备的化合物)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺、HCl和HF·吡啶反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.28(s，6H)，2.72(m，2H)，2.82(m，2H)，3.95(m，2H)，4.59(m，2H)，6.02(s，1H)，6.41～7.29(m，11H)
MS(m/z)：MH+(430)
将外消旋的5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(890mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cm I.D.×50cmL)，并用20％MeOH和80％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝+38(C＝0.3，MeOH)
1H NMR(DMSO-d6)δ2.13(s，6H)，2.43-2.92(m，4H)，3.95(t，2H，J＝6.6Hz)，4.59(m，2H)，6.15(s，1H)，6.38-7.39(m，11H)，9.69(s，1H)
MS(m/z)：MH+(430)
峰2：5S*-(-)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝-36(C＝0.32，MeOH)
MS(m/z)：MH+(430)
                            实施例109
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂- 苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物#143
Figure A20038010939501731
按照实施例106的方法，8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例105制备的化合物)依次与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷、HCl和HF·吡啶反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(丙酮-d6)δ1.54(m，8H)，2.68～2.95(m，8H)，3.98(m，2H)，4.74(m，2H)，6.18(s，1H)，6.21～7.39(m，11H)
MS(m/z)：MH+(484)。
将外消旋5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物(840mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用40％MeOH和60％IPA以100mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，1 2-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚
[α]D＝+37(c＝0.11，MeOH)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(宽s，8H)，2.68～2.92(m，8H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(m，2H)，6.14～7.38(m，12H)，9.56(s，1H)
MS(m/z)：MH+(484)
峰2：5S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚
[α]D＝-39(c＝0.51，MeOH)
1H NMR(DMSO-d6)δ1.55(宽s，8H)，2.68～2.92(m，8H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(m，2H)，6.14～7.38(m，12H)。9.56(s，1H)
MS(m/z)：MH+(484)
                            实施例110
5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物#144
按照实施例106的方法，8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例104制备的化合物)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺、HCl和HF·吡啶反应获得黄色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(430)
将外消旋的5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物(800mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用100％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚
[α]D＝+42(c＝0.34，MeOH)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，6H)，2.49-2.90(m，4H)，3.95(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(m，2H)，6.09-7.23(m，11H)，9.54(s，1H)
MS(m/z)：MH+(430)
峰2：5S*-(-)-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚
[α]D＝-42(c＝0.34，MeOH)
MS(m/z)：MH+(430)
                        实施例111
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂- 苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#159
Figure A20038010939501751
按照实施例106的方法，2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(按照实施例75制备，1.5g，2.85mmol)依次与1-[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-氮杂环庚烷、HCl和HF·吡啶反应获得泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ1.65(m，4H)，1.84(m，4H)，2.78(m，2H)，3.35(m，4H)，3.48(m，2H)，4.18(m，2H)，4.61(m，2H)，6.02(s，1H)，6.18～7.35(m，10H)
MS(m/z)：MH+(500)，MH-(498)。
将外消旋的5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.02g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用100％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚
[α]D＝+33(c＝0.11，MeOH)
MS(m/z)：MH+(500)，MH-(498)
峰2：5S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚
[α]D＝-39(c＝0.51，MeOH)
MS(m/z)：MH+(500)，MH-(498)
                             实施例112
5-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#160
按照实施例106的方法，2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(按照实施例75制备，1.5g，2.85mmol)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二异丙基-胺、HCl和HF·吡啶反应获得粉红色固体标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ1.28(d，12H，J＝5.3Hz)，2.78(m，2H)，3.25(m，2H)，3.52(m，2H)，4.05(m，2H)，4.56(m，2H)，6.05-7.35(m，11H)。
MS(m/z)：MH+(502)，MH-(500)。
将外消旋的5-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.4g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用80％IPA和20％己烷以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，1 2-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚
[α]D＝+43(c＝0.112，MeOH)
MS(m/z)：MH+(502)，MH-(500)
峰2：5S*-(-)-[4-(2-二异丙基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚
[α]D＝-69(c＝0.812，MeOH)
MS(m/z)：MH+(502)，MH-(500)
                            实施例113
5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#161
Figure A20038010939501771
按照实施例106的方法，2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(按照实施例75制备，2.8g，5.3mmol)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺、HCl和HF·吡啶反应获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ2.85(s，6H)，3.28(m，2H)，3.54(m，2H)，4.28(m，2H)，4.61(m，2H)，6.06(s，1H)，6.15～7.41(m，10H)。
MS(m/z)：MH+(446)，MH-(444)。
将外消旋5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.7g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用80％IPA和20％己烷以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：R*-(+)-5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚。
[α]D＝+39(c＝0.14，MeOH)
MS(m/z)：MH+(446)，MH-(444)
峰2：S*-(-)-5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚
[α]D＝-49(c＝0.4，MeOH)
MS(m/z)：MH+(446)，MH-(444)
                            实施例114
9-甲基-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂- 苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#283
Figure A20038010939501781
按照实施例106的方法，2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-甲基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(按照实施例106制备，0.80g，1.95mmol)依次与[2-(4-碘-苯氧基)-乙基]吗啉、HCl和HF·吡啶反应获得黄色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(484)。
                        实施例115
2，2-二甲基-丙酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯 并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#87
Figure A20038010939501791
标题化合物按照实施例54介绍的方法制备，其中将5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚用8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-酚替代，获得泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.18，1.32(9H，两个s)，1.42(2H，m)，1.63(4H，m)，2.64(4H，brs)，2.87(2H，t，J＝5.5Hz)，4.11(2H，t，J＝5.5Hz)，5.15(1H，d，J＝14.0Hz)，5.38(1H，d，J＝14.0Hz)，6.18(1H，s)，6.48～7.31(10H，m)。
MS(m/z)：MH+(558)。
将外消旋的5-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(1.7g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用100％IPA以100mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰2：2，2-二甲基-丙酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
m.p.182～183℃
[α]＝+160°(c＝0.225，CHCl3)
峰1：2，2-二甲基-丙酸8-氟-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
m.p.178～179℃
[α]＝-173°(c＝0.205，CHCl3)
                            实施例116
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮化合物#239
Figure A20038010939501801
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，将2，4-二甲氧基苯乙酮用2-羟基苯乙酮替代，获得黄色固体。
MS(m/z)：MH+(297)，MNa+(319)，2MNa+(615)。
1H NMR(CDCl3)δ6.65～7.69(m，7H)，3.83(s，3H)，3.73(s，3H)，2.32(s，3H)。
                          实施例117
4-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-色满-2-酮化合物#240
标题化合物按照实施例63介绍的方法制备，将3-(2，4-二羟基苯基)-7-羟基-4-甲基-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮替代，并且将溴用NBS替代，获得黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.08-7.61(m，5H)，6.41(m，2H)，4.39(1H，d，J＝10.1Hz)，4.12(1H，d，J＝10.1Hz)。
MS(m/z)：MNa+(399)，2MNa+(773)。
                       实施例118
2-羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮化合物#218
Figure A20038010939501811
在氮气氛、25℃下，4-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2H-色烯(25.8g，68.76mmol)和CH2Cl2(1.27L)混合物中缓慢加入BBr3(1.0M CH2Cl2溶液，310mL，4.5eq.)。在搅拌16h后，将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠(700mL)和水(700mL)的冷溶液中。然后将NaOH水溶液(75mL，10N)加入反应混合物。分离出水层，用水溶液(10N)酸化至pH～1.0，滤出由此形成的黄色固体，用水洗涤，真空风干过夜，获得黄色固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(1H，s)，8.24(d，1H，J＝8.7Hz)，7.79(1H，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.2Hz)，7.41(m，2H)，6.55～6.42(2H，m)，5.42(2H，s)。
MS(m/z)：MH+(267)，MNa+(289)。
                           实施例119
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮 化合物#219
Figure A20038010939501812
将实施例118制备的2-羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮(0.5g)溶于THF(5mL)。然后向反应混合物加入三乙胺(1.5mL)和1M TBSCl(2.0mL)的二氯甲烷溶液，在室温搅拌反应混合物1h。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用快速色谱法提纯(用100∶10∶2己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)，获得固体标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.43(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58-7.28(m，4H)，6.59-6.43(m，2H)，5.31(2H，s)。
MS(m/z)：MH+(381)，MNa+(403)。
                               实施例120
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-酚 化合物#135
Figure A20038010939501821
标题化合物按照实施例24介绍的方法制备，将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H色烯并[4，3-c]色烯-5-酮替代，获得固体.
1H NMR(CDCl3)δ7.28～7.02(m，4H)，6.48～6.32(m，3H)，5.32～5.13(m，2H)，3.09(1H，d，J＝7.6Hz)
MS(m/z)：MNa+(405)。
                         实施例121
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮 化合物#284
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，将2，4-二羟基苯乙酮用1-(2-羟基-4，6-二甲氧基-苯基)-乙酮替代，获得黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.08-6.28(m，6H)，3.86(6H，s)，3.84(3H，s)，3.76(3H，s)，2.34(s，3H)。
MS(m/z)：MH+(357)，MNa+(379)。
                    实施例122
3-乙酰基-5，7-二甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮
Figure A20038010939501832
在以上实施例123的合成中，分离出作为副产物的标题化合物。
m.p.166～167℃
C14H14O5分析计算值：C，64.12；H，5.38；
实测值：C，64.20；H，5.43.
1H NMR(CDCl3)δ6.42(1H，d，J＝2.3Hz)，6.37(1H，d，J＝2.3Hz)，3.89(s，3H)，2.61(s，3H)，2.41(s，3H)。
MS(m/z)：MH+(263)，MNa+(285)，2MNa+(547)。
                             实施例123
2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯 基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚
Figure A20038010939501841
标题化合物按照实施例26介绍的方法制备，将2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-酚用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-酚替代，获得油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.24-6.15(m，11H)，5.46(s，1H)，4.92(m，2H)，4.18(br s，2H)。3.02(br s，2H)，2.78(br s，4H)，1.78(br s，4H)，1.52(br s，2H)，0.92(s，9H)，0.14(s，6H)
MS(m/z)：MH+(588)，MH-(586)。
                               实施例124
1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯- 5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#158
Figure A20038010939501842
标题化合物按照实施例35介绍的方法制备，将5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚用1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶替代，获得泡沫状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.16～6.12(m，11H)，6.05(s，1H)，5.15(1H，d，J＝14.1Hz)，4.95(1H，dJ＝14.1Hz)，4.16(2H，br s)，3.05(br s，2H)，2.81(br s，4H)，1.72(br s，4H)，1.38(br s，2H)，0.79(s，9H)，0.19(s，9H)。
MS(m/z)：MH+(570)。
                            实施例125
5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-酚 化合物#133
Figure A20038010939501851
标题化合物按照实施例44介绍的方法制备，将1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶用1-(2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)哌啶替代，获得固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.39-6.31(m，12H)，5.45(1H，d，J＝14.2Hz)，5.15(1H，d，J＝14.2Hz)，4.02(t，2H，J＝6.2Hz)，2.65(t，2H，J＝6.2Hz)，2.45(br s，4H)，2.05(br s，4H)，1.51(m，2H)。
MS(m/z)：MH+(456)。
                             实施例126
2，2-二甲基-丙酸5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并 [4，3-c]色烯-2-基酯化合物134
标题化合物按照实施例54介绍的方法制备，将5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚用5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-酚(按照实施例127制备)替代，获得固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.38～6.38(m，11H)，6.21(s，1H)，5.40(1H，d，J＝14.0Hz)，5.18(1H，d，J＝14.0Hz)，4.13(2H，t，J＝5.5Hz)，2.95(2H，t，J＝5.4Hz)，2.71(br s，4H)，1.68(br m，4H)，1.47(m，2H)，1.32(s，9H)。
MS(m/z)：MH+(539)。
                         实施例127
7-氟-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮化合物#284
Figure A20038010939501862
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，将2，4-二羟基苯乙酮用氟-2-羟基-苯基)-乙酮替代，并将2，4-二甲氧基苯基乙酸用2-甲氧基苯基乙酸替代.1-(4-氟-2-羟基-苯基)-乙酮，获得固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.65～6.94(m，6H)，3.79(s，3H)，2.23(s，3H)。
MS(m/z)：MH+(285)，MNa+(307)。
                        实施例128
3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮化合物#241
Figure A20038010939501871
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，将2，4-二羟基-苯乙酮用1-(2-羟基-苯基)-乙酮替代，2，4-二甲氧基-苯基乙酸用2-甲氧基-苯基乙酸替代，获得固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.68-6.96(m，8H)，3.79(s，3H)，2.25(s，3H)。
MS(m/z)：MH+(267)，MNa+(289)。
                         实施例129
4-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-色烯-2-酮 化合物#242
Figure A20038010939501872
标题化合物按照实施例63介绍的方法制备，将3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-5，7-二甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮替代，溴用NBS(1.1eq.)替代，获得固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.28～6.38(m，5H)，4.49(d，1H，J＝8.8Hz)，4.31(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(s，3H)，3.87(s，3H)，3.85(s，3H)，3.75(s，3H)。
MS(m/z)：MH+(436，438)，MNa+(457，459)。
                      实施例130
4-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-色烯-2-酮化合物#243
Figure A20038010939501881
标题化合物按照实施例63介绍的方法制备，将3-[2，4-双-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-苯基]-4-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-色烯-2-酮用3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮替代，将溴用NBS(1.1eq.)替代，获得固体。
1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.01(m，8H)，4.44(d，1H，J＝10.2Hz)，4.25(d，1H，J＝10.2Hz)。
MS(m/z)：MH+(347)，MNa+(369)。
                          实施例131
4-溴甲基-3-(2-羟基-苯基)-色烯-2-酮化合物244
标题化合物按照实施例120的相同方法制备，将4-溴甲基-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2H-色烯用4-溴甲基-3-(2-甲氧基-苯基)-色烯-2-酮替代，获得固体。
m.p.213～215℃。
1H NMR(CDCl3)δ7.82-7.01(m，8H)，5.02(s，1H)，4.50(1H，d，J＝10.2Hz)，4.30(1H，d，J＝10.2Hz)。
MS(m/z)：MH+(333)，MNa+(355)。
                       实施例132
11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮
标题化合物按照实施例61介绍的方法制备，开始用4-溴甲基-3-(2-羟基-苯基)-色烯-2-酮替代4-溴甲基-3-(2，4-二苯甲酰基-苯基)-7-苯甲酰基-色烯-2-酮，获得固体。
C16H11BrO3分析计算值：C，58.03；H，3.35.
实测值：C，58.02；H，3.29。
m.p.201.5-202.0℃。
1H NMR(CDCl3)δ8.61～7.01(m，8H)，5.34(s，2H)。
MS(m/z)：MH+(333)，MNa+(355)。
                       实施例133
5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-酚化合物136
标题化合物按照实施例24介绍的方法制备，开始用11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮替代2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮，获得固体。
分析计算值C16H12O3：C，76.18；H，4.79。
实测值：C，75.86；H，4.70。
1H NMR(CDCl3)δ7.34～6.86(m，8H)，6.41(d，1H，J＝6.3Hz)，5.22(m，2H)，3.12(d，1H，J＝7.8Hz)。
MS(m/z)：MH+(253)，MNa+(275)。
                          实施例134
2-(4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚 化合物#246
Figure A20038010939501901
标题化合物按照实施例26介绍的方法制备，开始用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-酚替代2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]-色烯-5-酚，获得固体。
C29H31NO4·0.75H2O分析计算值：C，73.94；H，6.95，N，2.97。
实测值：C，73.98；H，6.92，N，2.97。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.80(s，1H)，7.48～6.59(m，12H)，5.87(brs，1H)，5.58(br s，1H)，5.01(br d，1H)，4.64(br d，1H)，3.98(brs，2H)，2.58(br s，2H)，2.37(br s，4H)，1.42(br s，4H)，1.34(br s，2H)。
MS(m/z)：MH+(458)。
                             实施例135
1-{2-[4-(5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶 化合物#137
Figure A20038010939501902
标题化合物按照实施例35介绍的方法制备，开始用2-(4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚替代5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-2-(7-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-4-{羟基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-2H-色烯-3-基)-苯酚，获得固体。
C29H29NO3分析计算值：C，79.24；H，6.65，N，3.19。
实测值：C，78.96；H，6.57，N，3.11.
1H NMR(CDCl3)δ7.38～6.71(m，12H)，6.22(s，1H)，5.38(d，1H，J＝14.0Hz)，5.15(d，1H，J＝14.1Hz)，4.03(t，2H，J＝6.1Hz)，2.71(t，2H，J＝6.1Hz)，2.45(br s，4H)，1.55(br s，4H)，1.45(br m，2H)。
MS(m/z)：MH+(440)。
                            实施例136
1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11-甲氧基-5，11-二氢-色 烯并[4，3-c]色烯-5-基]-苯氧基}-乙基)-哌啶化合物#162
Figure A20038010939501911
标题化合物为实施例35介绍的反应的副产物，通过快速色谱法分离。
1H NMR(CDCl3)δ7.38～6.10(m，11H)，5.91(s，1H)，4.41(brs，2H)，3.61(s，3H)，3.21(br s，2H)，3.15(br m，4H)，1.95(br s，4H)，1.54(br s，2H)，0.91(m，18H)，0.21(m，12H)。
MS(m/z)：MH+(730)。
                             实施例137
2，2-二甲基-丙酸5R * -(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]- 5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#172和 2，2-二甲基-丙酸5S * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]- 5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#171
Figure A20038010939501921
和
Figure A20038010939501922
将外消旋的2，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物(按照实施例126制备，400mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用80％IPA和20％己烷以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：2，2-二甲基-丙酸5R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
[α]＝-91°(c＝0.21，CHCl3)。
峰2：2，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
[α]＝+102°(c＝0.31，CHCl3)。
                           实施例138
5R * -(-)-1-{2-[4-(5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌 啶化合物#170和
5S * -(+)-1-{2-[4-(5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌 啶化合物#169
Figure A20038010939501931
和
Figure A20038010939501932
将外消旋的2，2-二甲基-丙酸5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物(按照实施例135制备，900mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用50％IPA和50％己烷以200mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(-)-1-{2-[4-(5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶
[α]＝-135°(c＝0.27，CHCl3)。
峰2：5S*-(+)-1-{2-[4-(5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶
[α]＝+146°(c＝0.27，CHCl3)。
                           实施例139
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11，12-氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#286
Figure A20038010939501941
在-78℃，将2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(1.56g，3.7mmol)的甲苯(40mL)溶液用DIBAL(2.53mL，1.5M甲苯溶液，1.0eq.)处理3h。然后将反应混合物用-78℃的冷MeOH猝灭，减压除去溶剂。残余物用快速色谱法提纯(10％EtOAc/己烷)获得白色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(416)。
                            实施例140
5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧 杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#174
Figure A20038010939501942
标题化合物按照实施例106介绍的方法制备，其中用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(1.1g)替代2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚获得黄色固体。
1H NMR(CDCl3)δ1.61(m，8H)，2.71-2.99(m，8H)，3.92(t，2H，J＝6.6Hz)，4.66(m，2H)，6.08(s，1H)，6.46-7.36(m，10H)
MS(m/z)：M+H＝502
将外消旋的5-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物(700mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用80％IPA和20％己烷以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝+24.2(c＝0.305，MeOH)
MS(m/z)：M+H＝502
峰2：5S*-(-)-[4-(2-氮杂环庚烷-1-基-乙氧基)-苯基]-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
[α]D＝-28.2(c＝0.5，MeOH)。
MS(m/z)：M+H＝502
                             实施例141
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11S * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11- 二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#89和
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5S * (+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二 氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物#90
和
Figure A20038010939501962
将二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯(按照实施例67制备，10g)悬浮于MeOH(200mL)，1.2当量二乙胺加入封闭管中。将所得溶液加热至150℃3h。真空浓缩反应混合物，用二氧化硅提纯获得混合物。
将混合物(3.1g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用100％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种位置异构体：
峰1：2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5S*(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.45(宽s，2H)，1.62(宽s，4H)，2.61(宽s，4H)，2.82(宽s，2H)，3.92(t，2H，J＝6.0Hz)，5.05(d，1H，J＝14.7Hz)，5.25(d，1H，J＝14.7Hz)，6.12-7.22(m，11H)
MS(m/z)：MH+(556)。
峰2：2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，9H，J＝7.0Hz)，1.42(宽s，2H)，1.61(宽s，4H)，2.59(宽s，4H)，2.72(宽s，2H)，4.06(m，2H)，5.05(d，1H，J＝13.2Hz)，5.24(d，1H，J＝13.2Hz)，6.16-7.23(m，11H)
MS(m/z)：MH+(556)。
                             实施例142
8-甲氧基-5S-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色 烯-2-酚化合物#176
Figure A20038010939501971
将2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5S*(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯(330mg，以上实施例145制备的化合物)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(8mL)。加入TMSCHN2(2M己烷溶液3.3mL)，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将所得粗制油状物悬浮于MeOH(5mL)和TEA(0.800mL)，在封闭管中于150℃加热过夜。浓缩反应混合物，用二氧化硅提纯(5-10％MeOH/CH2Cl2)获得黄色泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDOD3)δ1.48(m，2H)，1.61(m，4H)，2.59(宽s，4H)，2.79(t，2H，J＝5.6Hz)，4.08(t，2H，J＝5.6Hz)，5.02(d，1H，J＝13.8Hz)，5.31(d，1H，J＝13.6Hz)
MS(m/z)：MH+(486)。
                          实施例143
8-甲氧基-11S*(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并 [4，3-c]色烯-2-酚化合物#181
Figure A20038010939501981
将2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯(300mg)(实施例145制备的化合物)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(8mL)。加入TMSCHN2(2M己烷溶液，3.3mL)，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。所得粗制油状物悬浮于MeOH(5mL)和TEA(0.8mL)，在封闭管中于150℃加热过夜。浓缩反应混合物，用二氧化硅提纯(5-10％MeOH/CH2Cl2)获得黄色泡沫状标题化合物。
MS(m/z)：MH+(486)。
                                  实施例144
5S * -(+)-1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-基)-苯氧 基]-乙基}-哌啶化合物#173
Figure A20038010939501982
将5S*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2，8-二酚(290mg，按照实施例78制备)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(5mL)。加入TMSCHN2(2M己烷溶液，4mL)，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用二氧化硅提纯(5％MeOH/CH2Cl2)获得无色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(宽s，2H)，1.62(宽s，4H)，2.53(宽s，4H)，2.79(s，2H)，3.81(s，3H)，3.84(s，3H)，4.08(t，2H，J＝5.5Hz)，5.12(d，1H，J＝13.6Hz)，5.41(d，1H，J＝13.6Hz)，6.18(s，1H)，6.32-7.38(m，10H)。
MS(m/z)：MH+(500)。
                             实施例145
5R * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯 并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#99和
5S * -(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯 并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物#100
Figure A20038010939501991
和
Figure A20038010939501992
将外消旋的5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚化合物(按照实施例77制备，1.18g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，用80％IPA和20％MeOH以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚：
1H NMR(CD3OD)δ1.46(m，2H)，1.59(m，4H)，2.55(m，4H)，2.72(M，2H)，2.81(m，2H)，4.02(t，2H，J＝5.4Hz)。4.60(m，2H)，6.05(s，1H)，6.14-7.34(m，10H)。
m.p.147～149℃
[α]＝+57°，(c＝0.302，MeOH)。
C30H31NO5·0.95H2O分析计算值：C，71.68；H，6.60；N，2.79；
实测值：C，71.67；H，6.52；N，2.57。
MS(m/z)：MH+(486)。
峰2：5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚
[α]＝-59°，(c＝0.41，MeOH)。
MS(m/z)：MH+(486)。
                                 实施例146
5S * -(-)-1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳 庚并[1，2-a]萘-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物#156
Figure A20038010939502001
将5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚(1g，按照实施例145制备)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(28mL)。加入TMSCHN2(2M己烷溶液，3.3mL)，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用二氧化硅提纯(5％MeOH/CH2Cl2)获得黄色油状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.59(m，4H)，2.49(宽s，4H)，2.72(m，2H)，2.91(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，#H)，4.05(m，2H)，4.69(m，2H)，6.05(s，1H)，6.36-7.39(m，10H)
MS(m/z)：MH+(514)。
                             实施例147
2-甲氧基-5S * -(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H- 6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物#196和 8-甲氧基-5 * -(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H- 6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物#195
Figure A20038010939502011
和
Figure A20038010939502012
将5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚(10g，按照实施例145制备)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(280mL)。加入1.1当量TMSCHN2(2M己烷溶液，10.2mL)，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用二氧化硅提纯(5-10％MeOH/CH2Cl3)获得为黄色泡沫状的标题化合物的混合物。
将混合物(2.9g)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用100％IPA以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种标题化合物：
峰1：2-甲氧基-5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，2H)，1.61(s，4H)，2.41～3.14(m，8H)，3.67(s，3H)，4.24(s，2H)，4.59(m，2H)，6.14～7.28(m，11H)。
MS(m/z)：MH+(500)。
峰2：8-甲氧基-5S*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
1H NMR(CD3OD)δ1.41(宽s，2H)，1.59(宽s，4H)，2.50(宽s，4H0，2.68(m，2H)，2.81(m，2H)，3.78(m，2H)，4.61(t，2H，J＝6.0Hz)，6.02(s，1H)，6.22～7.29(m，10H)。
MS(m/z)：MH+(500)。
                        实施例148
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙 基]-色烯-2-酮化合物#258
Figure A20038010939502021
200ml单颈烧瓶中装入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂((TMS)2NLi，16mL 1M THF溶液)。将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮(3.45g)的无水THF溶液在10min内加入反应混合物，在-20℃搅拌45min。将(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(1.95g)在10min内加入反应混合物中，在-10℃继续搅拌6h。反应混合物用饱和氯化铵(200mL)猝灭，用EtOAc(200mL)萃取。在60℃真空浓缩有机相获得粗产物，将其用快速色谱法提纯获得白色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(457)，MNa+(479)。
                           实施例149
7-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]- 色烯-2-酮化合物#262
Figure A20038010939502031
标题化合物按照实施例148介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮用7-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮替代，获得白色固体。
MS(m/z)：MH+(427)，MNa+(449)。
                             实施例150
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2- 酮化合物#259
Figure A20038010939502032
标题化合物按照实施例148介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮替代，获得白色固体。
MS(m/z)：MH+(427)，MNa+(449)。
                         实施例151
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-氟-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色 烯-2-酮化合物#264
标题化合物按照以上实施例A介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-氟-4-甲基-色烯-2-酮替代，获得固体。
MS(m/z)：MH+(445)，MNa+(467)。
                          实施例152
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]- 色烯-2-酮化合物#267
Figure A20038010939502042
标题化合物按照实施例148介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4，6-二甲基-色烯-2-酮替代，获得固体。
MS(m/z)：MH+(441)，MNa+(463)。
                          实施例153
3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮化合物#62
Figure A20038010939502051
1 L烧瓶中装入CH2Cl2(200mL)和3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮(按照实施例148制备，5g)溶液，在室温、氮气氛下搅拌，在氮气氛下于20min内加入BBr3(8mL)。搅拌反应混合物36h。冷却反应混合物至0℃，将反应混合物倾入预先冷却的1N NaOH(200ml，5℃)中。所得溶液用1NHCl中和至pH4，用EtOAc(2L)萃取。分离出有机层，真空浓缩至干，用快速色谱法提纯获得黄色固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(315)，MNa+(337)。
                          实施例154
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮化合物#269
Figure A20038010939502052
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮(按照实施例150制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：MH+(299)，MNa+(321)。
                           实施例155
7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-3-(2-羟基-苯基)-色烯-2-酮化合物#271
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮用7-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮(按照实施例149制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：MH+(299)，MNa+(321)。
                           实施例156
3-(2，4-二羟基-苯基)-7-氟-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮化合物#270
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-氟-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮(按照实施例151制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：MH+(317)，MNa+(339)。
                            实施例157
3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-6-甲基-色烯-2-酮化合物#268
Figure A20038010939502071
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮用3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-甲基-4-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基)-乙基]-色烯-2-酮(按照实施例152制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：MH+(313)，MNa+(335)。
                           实施例158
2，8-二羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮 化合物#56
Figure A20038010939502072
将3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮(按照实施例153制备，2.5g)和无水THF(40mL)的悬浮液冷却至约-5至0℃。然后在35min内向反应混合物加入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，6.64.5mL)，在-5℃搅拌混合物30min。然后在30min内加入三苯基膦(8.41g)的THF(160ml)溶液，将反应物加热至20℃，搅拌18h。在60℃真空浓缩溶剂，所得残余物溶于CH2Cl2(300mL)，用2N NaOH溶液洗涤三次(200，mL，100mL和50mL)。合并水相，用CH2Cl2(50ml)反萃取。水相冷却至0℃，用浓盐酸溶液(37％)酸化至pH～1-2，将所得浆状物在10℃搅拌1h。过滤分离出固体，滤饼用水(50mL)洗涤。真空干燥该固体获得固体标题化合物。
MS：295.0 M-H；297 M+H；319 M+Na
1H-NMR(300MHz，THF-d8)：δ(ppm)6.5-7.8(m，6H)，4.6(t，2H)，3.0(t，2H)。
                           实施例159
2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮 化合物#225
Figure A20038010939502081
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮用3-(2，4-二羟基-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮(按照实施例158制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：M+H＝281，M+Na＝283
                         实施例160
8-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮 化合物#223
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮用7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-3-(2-羟基-苯基)-色烯-2-酮(按照实施例158制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：M+H＝281，M+Na＝283。
                               实施例161
8-氟-2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮 化合物#226
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮用3-(2，4-二羟基-苯基)-7-氟-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮(按照实施例1 58制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：M+H＝299，M+Na＝321。
                                实施例162
2-羟基-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮 化合物#287
标题化合物按照实施例153介绍的方法制备，将3-(2，4-二羟基-苯基)-7-羟基-4-(2-羟基-乙基)-色烯-2-酮用2-羟基-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮(按照实施例158制备)替代，获得固体。
MS(m/z)：M+H＝295，M+Na＝317。
                           实施例163
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#228
Figure A20038010939502101
标题化合物按照实施例22介绍的方法制备，其中用2-羟基-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮替代2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮，获得固体。
MS(m/z)：M+H＝409，M+Na＝431
                           实施例164
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4] 芳庚并[1，2-a]萘-5-酮化合物#288
标题化合物按照实施例22介绍的方法制备，其中用8-氟-2-羟基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮替代2，8-二羟基-11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮，获得固体。
MS(m/z)：M+H＝413，M+Na＝435.
                             实施例165
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并 [3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#205
Figure A20038010939502111
标题化合物按照实施例84介绍的方法制备，其中用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-8-氟-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酮替代2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮，获得黄色固体。
MS(m/z)：M+H＝415，M+Na＝437。
                          实施例166
2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-甲基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯 并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚化合物#207
标题化合物按照实施例84介绍的方法制备，其中用2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-9-甲基-11，12-二氢-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]-萘-5-酮替代2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-2，3-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9(1H)-酮，获得黄色固体。
MS(m/z)：M+H＝411，M+Na＝433.
                       实施例167
7-甲氧基-3-(2-甲氧基-苯基)-4-甲基-色烯-2-酮化合物#289
Figure A20038010939502121
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，其中用市售2，4-二甲氧基苯乙酮和2-甲氧基苯基乙酸分别替代2，4-二羟基苯乙酮和4-二甲氧基苯基乙酸，获得黄色固体。
MS(m/z)：M+H＝297，M+Na＝319。
                       实施例168
3-(2-甲氧基-苯基)-4，6-二甲基-色烯-2-酮化合物#290
标题化合物按照实施例1介绍的方法制备，其中分别用4-甲基-2-羟基-苯乙酮和2-4-二甲氧基苯基乙酸替代2，4-二羟基苯乙酮和4-二甲氧基苯基乙酸，获得黄色固体。
MS(m/z)：M+H＝281，M+Na＝303.
                             实施例169
2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂 -苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇化合物#186
Figure A20038010939502131
2-(4-碘-苯氧基)-乙醇(400mg，5eq.)的THF(10mL)澄清溶液中加入异丙基溴化镁(3.0mL，～1.0M，10eq.)。在10min后，在25℃加入2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-酚(实施例75)(162mg，0.30mmol)的THF(2mL)溶液，搅拌30min，然后将反应混合物用NH4Cl饱和水溶液猝灭。在猝灭后，加入EtOAc(200mL)，分离出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗制油状物。将粗制油状物溶于甲苯(10mL)，然后用TFA(0.023mL，1eq.)在0℃处理。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，用水(200mL)洗涤。分离出有机层后用硫酸钠干燥，减压浓缩获得粗制油状物。此粗制油状物用快速柱色谱法提纯，获得泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-6.29(m，10H)，6.02(s，1H)，4.62(t，2H，J＝6.5Hz)，4.01-3.83(m，4H)，2.86(m，2H)，0.93(d，18H，J＝13.7Hz)，0.17(d，12H，J＝15.2Hz)。
MS(m/z)：MH+(647)，MNa+(669)
将外消旋的2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇产物(950mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用50％IPA和50％己烷以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇
[α]20 D＝+33.5°(c 0.30，CHCl3)。
峰2：5S*-(-)-2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇
[α]20 D＝-33.5°(c0.36，CHCl3)
                           实施例170
3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂 -苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙烷-1-醇化合物#191
Figure A20038010939502141
按照实施例169的相同方法，将2-(4-碘-苯氧基)-乙醇用3-(4-碘-苯氧基)-丙烷-1-醇(2.78g，10mmol，5eq.)替代，获得白色固体标题化合物。
C38H52O6Si2分析计算值：C，69.05；H，7.93，Si，8.50。
实测值：C，68.68；H，8.00，Si，8.90。
1H NMR(CDCl3)δ7.19-6.35(m，10H)，5.63(s，1H)，4.49(t，2H，J＝6.6Hz)，3.99(m，2H)，3.66(m，2H)，2.42(m，2H)，1.93(m，2H)，0.94(d，18H，J＝13.7Hz)，0.16(d，12H，J＝15.2Hz)。
MS(m/z)：MH+(661)。
将外消旋的3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙烷-1-醇产物(850 mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用50％IPA和50％己烷以150mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种对映异构体：
峰1：5R*-(+)-3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙烷-1-醇
[α]20 D＝29.5°(c 0.36，CHCl3)。
峰2：5S*-(-)-3-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-丙烷-1-醇
[α]20 D＝-29.5°(c 0.36，CHCl3)。
                            实施例171
5S * -(+)-1-{2-[4-(2，8-二羟基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚 并[1，2-a]萘-5-基)-苯氧基]-乙基}-吡咯烷-2，5-二酮化合物#277
Figure A20038010939502151
步骤A：
5S*-(-)-2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙醇(323mg，0.5mmo，按照实施例169制备)和丁二酰胺(49.5mg)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入三苯基磷茂(132mg)和DEAD(0.8ml)，搅拌反应混合物12h。加入50ml水猝灭反应混合物，用ETOAc(100ml)稀释。分离出有机层后用无水硫酸钠干燥。化合物用快速色谱法提纯获得固体1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮。
MS(m/z)：MH+(729)：M-H(727)
[α]20 D＝-35.5°(c0.36，CHCl3)。
步骤B：
将1-(2-{4-[2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基]-苯氧基}-乙基)-吡咯烷-2，5-二酮(按照以上步骤A制备)(220mg)溶于乙腈∶吡啶(10∶1)。加入HF·吡啶(0.5ml)，在室温搅拌反应混合物12h。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)猝灭，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释。分离出有机层，减压浓缩获得粗制油状物。粗制油状物用快速色谱法提纯，获得固体标题化合物。
MS(m/z)：MH+(500)：M-H(498)。
                             实施例177
5R * -(+)-1-{2-[4-(2，8-二甲氧基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4] 芳庚并[1，2-a]萘-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶化合物300
Figure A20038010939502161
将5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚(10g，按照实施例145制备)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(340mL)。加入TMSCHN2(2M己烷溶液，30.3mL)，搅拌36h。将反应混合物浓缩至干，用二氧化硅提纯(5％MeOH/CH2Cl2)获得黄色泡沫状标题化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(m，2H)，1.59(m，4H)，2.49(宽s，4H)，2.72(m，2H)，2.91(m，2H)，3.71(s，3H)，3.78(s，#H)，4.05(m，2H)，4.69(m，2H)，6.05(s，1H)，6.36-7.39(m，10H)。
[α]＝+7.2(c＝0.38g/100mL，CHCl3，25℃)。MS(m/z)：MH+(514)。
                               实施例178
2-甲氧基-5R * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13- 二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚化合物301和
8-甲氧基-5R * -(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13- 二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚化合物302
和
将5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2，8-二酚(10g，按照实施例145制备)溶于CH3CN/MeOH(3∶1)(286mL)。加入1.1当量TMSCHN2(2M己烷溶液，10.2mL)，搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，用二氧化硅提纯(5-10％MeOH/CH2Cl2)，获得为黄色泡沫状的标题化合物的混合物。
将混合物(250mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用15％IPA/己烷以100mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种标题化合物：
峰1：2-甲氧基-5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚
1H NMR(DMSO-d6)δ1.42(s，2H），1.61(s，4H)，2.41～3.14(m，8H)，3.67(s，3H)，4.24(s，2H)，4.59(m，2H)，6.14～7.28(m，11H)。MS(m/z)：MH+(500)。
峰2：8-甲氧基-5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚
1H NMR(CD3OD)δ1.41(宽s，2H)，1.59(宽s，4H)，2.50(宽s，4H0，2.68(m，2H)，2.81(m，2H)，3.78(m，2H)，4.61(t，2H，J＝6.0Hz)，6.02(s，1H)，6.22-7.29(m，10H)。MS(m/z)：MH+(500)。
                                     实施例179
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11R * -(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11- 二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物92和
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5R * (-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二 氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯化合物91
Figure A20038010939502181
和
Figure A20038010939502182
将二甲基-丙酸8-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-5R*-(+)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯(按照实施例67制备，11g)悬浮于MeOH(220mL)，将1.2当量二乙胺加入封闭管。将所得溶液加热至150℃3h。真空浓缩反应混合物，用二氧化硅提纯获得混合物
将混合物(410mg)装载于ChiralPak AD手性HPLC柱(5cmI.D.×50cmL)，并用20％IPA/己烷以100mL/min的流速洗脱。真空下获取两个峰获得以下两种位置异构体：
峰1：2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5R*(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.45(宽s，2H)，1.62(宽s，4H)，2.61(宽s，4H)，2.82(宽s，2H)，3.92(t，2H，J＝6.0Hz)，5.05(d，1H，J＝14.7Hz)，5.25(d，1H，J＝14.7Hz)，6.12～7.22(m，11H)
MS(m/z)：MH+(556)。
峰2：2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11R*-(-)-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯
1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，9H，J＝7.0Hz)，1.42(宽s，2H)，1.61(宽s，4H)，2.59(宽s，4H)，2.72(宽s，2H)，4.06(m，2H)，5.05(d，1H，J＝13.2Hz)，5.24(d，1H，J＝13.2Hz)，6.16-7.23(m，11H)
MS(m/z)：MH+(556)。
按照以上流程和实施例的方法，制备下表1-3的本发明代表性化合物。对于R2基团的立体构型，R*和S*符号是指没有确定准确的定向。
表1
Figure A20038010939502201
符号“-”是指不存在R3取代基
表2
  20   -CH2-   H   4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   660.01
  21   -CH2-   H   4-(二甲基氨基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   431.49
  22   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   639.78
  23   -CH2-   H   4-(二甲基氨基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   615.96
  24   -CH2-   H   R*-(-)-[4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基]   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   639.78
  25   -CH2-   H   S*-(+)-[4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基]   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   639.78
  26   -CH2-   H   4-(二甲基氨基)-苯基   2-羟基   8-羟基   387.43
  27   -CH(OCH3)-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   669.81
  28   -CH(OH)-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   655.78
  29   -CH2-   CH3   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   485.58
  30   -CH2-   CH3   4-(吡咯烷基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   639.78
  31   -CH2-   CH3   4-(吡咯烷基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   471.55
  32   -CH2-   CH3   4-(吡咯烷基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   700.08
  33   -CH2-   CH3   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   667.84
  34   -CH2-   CH3   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.60
  35   -CH2-   CH3   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   728.13
  36   -CH2-   OH   4-苄氧基-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   695.01
  38   -CH2-   CH3   3-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   653.81
  39   -CH2-   CH3   3-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   485.58
  40   -CH2-   CH3   3-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   714.10
  41   -CH2-   CH3   4-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   653.81
  42   -CH2-   CH3   4-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   714.10
  43   -CH2-   CH3   4-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-叔丁基-C(O)O-   8-叔丁基-C(O)O-   667.84
  44   -CH2-   CH3   4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.60
  45   -CH2-   CH3   4-(1-哌啶基-正丙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   728.13
  46   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-羟基   8-氟   473.54
  47   -CH(异丙基)-   H   4-(1-哌啶基-正乙氧基)-苯基   2-羟基   8-氟   515.62
  48   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-OC(O)CH-(苯基)-OC(O)CH3   8-OC(O)-CH-(苯基)-OC(O)CH3   823.3
  49   -CH2-   H   S*-4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-OC(O)-1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮   8-OC(O)-1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮   831.36
  50   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基)   8-OC(O)-C(CH3)(CF3)-苯基)   903.28
  51   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-OC(O)-叔丁基)   8-羟基   55.26
  52   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-OC(O)-叔丁基   555.26
  53   -CH2CH2-   H   羟基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   526.26
  54   -CH2CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   713.39
  55   -CH2CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   485.22
  86   -CH2-   H   羟基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-氟   400.52
  87   -CH2-   H   4-(1-哌啶基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-氟
  89   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   8-羟基   555.68
  90   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-叔丁基-羰氧基   555.68
  91   -CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-叔丁基-羰氧基   555.68
  92   -CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   8-羟基   557.67
  93   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   8-氟   557.67
  94   -CH2-CH2-CH2-   H   羟基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   540.85
  95   -CH2-C(O)-CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   742.12
  96   -CH2-C(O)-CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   513.6
  97   -CH2-CH2-CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.61
  98   -CH2-   H   羧基甲基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   554.84
  99   -CH2-CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   485.59
  100   -CH2-CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   485.59
  101   -CH2-   H   甲氧基-羰基-甲基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   568.86
  102   -CH2-   H   甲氧基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   340.34
  103   -CH2-   H   二甲基氨基-正丙   2-羟基   8-羟基   411.46
  氧基-羰基-甲基
  104   -CH2-   H   二甲基氨基-乙氧基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   397.43
  105   -CH2-   H   吡咯烷基-乙氧基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   423.47
  106   -CH2-   H   哌啶基-乙氧基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   437.5
  107   -CH2-   H   羧基-甲基   2-羟基   8-羟基   326.31
  108   -CH2-   H   吗啉基-乙基-氨基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   438.48
  109   -CH2-   H   吗啉基-乙氧基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   439.47
  110   -CH2-   H   吗啉基-正丙基-氨基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   452.51
  111   -CH2-   H   吡咯烷基-乙基-氨基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   422.49
  112   -CH2-   H   烯丙基   2-羟基   8-羟基   308.34
  113   -CH2-   H   3-羟基-正丙基   2-羟基   8-羟基   326.35
  114   -CH2-   H   烯丙基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   536.87
  115   -CH2-   H   (4-(4-氟苯基)-哌嗪基)-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   488.52
  116   -CH2-   H   (4-(2-吡啶基)-哌嗪基)-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   471.52
  117   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基-羰基   2-羟基   8-羟基   499.57
  119   -CH2-   H   3-羟基-正丙基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   554.88
  120   -CH2-   H   羧基-甲基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   554.84
  121   -CH2-   H   异丙氧基-羰基-甲基   2-羟基   8-羟基   368.39
  122   -CH2-   H   2-羟基-乙基   2-羟基   8-羟基   312.33
  123   -CH2-   H   2-羟基-2-(4-哌啶基-乙氧基-苯基)-乙基   2-羟基   8-羟基   515.61
  124   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧   -   8-羟基   455.56
  基)-苯基
  125   -CH2-CH2-CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.61
  126   -CH2-CH2-CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.61
  127   -CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   8-羟基   455.56
  128   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   8-羟基   455.56
  129   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-氟   487.58
  130   -CH2CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-氟   487.58
  131   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   8-羟基   469.59
  132   -CH2CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   8-羟基   469.59
  133   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   -   455.56
  134   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   -   539.68
  135   -CH2-   H   羟基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   -   382.54
  136   -CH2-   H   羟基   -   -   252.27
  137   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   -   439.56
  138   -CH2CH2-   H   羟基   -   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   396.56
  139   -CH2CH2-   H   羟基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   -   396.56
  140   -CH2CH2   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   -   469.59
  -
  141   -CH2CH2-   H   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   -   483.61
  142   -CH2CH2-   H   4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   -   429.52
  143   -CH2CH2-   H   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   -   8-羟基   483.61
  144   -CH2CH2-   H   4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   -   8-羟基   429.52
  145   -CH2-   H   R*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   -   8-羟基   415.49
  146   -CH2CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   -   469.59
  147   -CH2CH2-   H   R*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   -   8-羟基   429.52
  148   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   -   469.59
  149   -CH2CH2-   H   S*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   -   8-羟基   429.52
  150   -CH2CH2-   H   S*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   -   429.52
  151   -CH2CH2-   H   R*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   -   429.52
  152   -CH2CH2-   H   S*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   -   483.61
  153   -CH2CH2-   H   R*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   -   483.61
  154   -CH2CH2-   H   S*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   -   8-羟基   483.61
  155   -CH2CH2-   H   R*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基) -   8-羟基   483.61
  156   -CH2CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-甲氧基   513.64
  157   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-甲氧基   513.64
  158   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基) -   569.82
  159   -CH2CH2-   H   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   499.61
  160   -CH2CH2-   H   4-(二异丙基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   501.63
  161   -CH2CH2-   H   4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   445.52
  162   -CH2(OCH3)-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   730.11
  163   -CH2CH2-   H   R*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   445.52
  164   -CH2CH2-   H   S*-4-(二甲基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   445.52
  165   -CH2CH2-   H   R*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   499.61
  166   -CH2CH2-   H   S*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   499.61
  167   -CH2CH2-   H   R*-4-(二异丙基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   501.63
  168   -CH2CH2-   H   S*-4-(二异丙基-氨基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-羟基   501.63
  169   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧   -   -   439.56
  基)-苯基
  170   -CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   -   -   439.56
  171   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   -   539.68
  172   -CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   -   539.68
  173   -CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-甲氧基   499.61
  174   -CH2CH2-   H   4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-氟   501.6
  175   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-叔丁基-羰氧基   569.7
  176   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-羟基   485.59
  177   -CH2CH2-   H   S*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-氟   501.6
  178   -CH2CH2-   H   R*-4-(氮杂环庚烷基-乙氧基-苯基)   2-羟基   8-氟   501.6
  179   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   8-叔丁基-羰氧基   653.82
  180   -CH2CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-羰氧基   8-叔丁基-羰氧基   653.82
  181   -CH2-   H   S*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-甲氧基   485.59
  182   -CH2CH2-   H   4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   775.27
  183   -CH2CH2-   H   4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   432.48
  184   -CH2CH2-   H   4-(2-羟基乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   418.45
  185   -CH2CH2-   H   羟基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   9-甲基   410.59
  186   -CH2CH2-   H   4-(2-羟基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   646.98
  187   -CH2CH2-   H   4-(甲酰基-甲氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   644.96
  188   -CH2CH2-   H   4-(羧基-甲氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   660.96
  189   -CH2CH2-   H   4-(甲氧基-羰基-甲氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   674.99
  190   -CH2CH2-   H   4-(甲氧基-羰基-甲氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   466.46
  191   -CH2CH2-   H   4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   661.01
  192   -CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-甲氧基   499.61
  193   -CH2CH2-   H   4-(甲酰基-甲氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   658.99
  194   -CH2CH2-   H   4-(2-羧基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   674.99
  195   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-羟基   499.61
  196   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-甲氧基   499.61
  197   -CH2CH2-   H   4-(2-甲氧基-羰基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   689.02
  198   -CH2CH2-   H   4-(2-羧基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   446.46
  199   -   H   4-(2-甲氧基-羰基-   2-羟基   8-羟基   460.49
  CH2CH2-   乙氧基)-苯基
  200   -CH2CH2-   H   S*-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   646.98
  201   -CH2CH2-   H   R*-4-(2-羟基-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   646.98
  202   -CH2CH2-   H   S*-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   661.01
  203   -CH2CH2-   H   R*-4-(3-羟基-正丙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   661.01
  204   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-2，6-二酮-乙氧基)-苯基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   742.08
  205   -CH2CH2-   H   羟基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-氟   414.55
  206   -CH2CH2-   H   羟基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   -   396.56
  207   -CH2CH2-   H   羟基   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   9-甲基   410.59
  208   -CH2CH2-   H   羟基   -   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   396.56
  209   -CH2-   H   羟基   -   8-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   382.54
  276   -CH2CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   483.61
  277   -CH2CH2-   H   S*-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.53
  278   -CH2CH2-   H   R*-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   499.53
  279   -   H   R*-4-(吡咯烷基-   2-羟基   8-羟基   513.55
  CH2CH2-   2，5-二酮-正丙氧基)-苯基
  280   -CH2CH2-   H   S*-4-(吡咯烷基-2，5-二酮-正丙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   513.55
  281   -CH2CH2-   H   R*-4-(甲氧基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-羟基   432.48
  282   -CH2CH2CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)
  283   -CH2CH2-   H   4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   9-甲基
  286   -CH2CH2-   H   羟基   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-氟
  300   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-甲氧基   513.64
  301   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-甲氧基   8-羟基   499.61
  302   -CH2CH2-   H   R*-4-(哌啶基-乙氧基)-苯基   2-羟基   8-甲氧基   499.61
符号“-”是指不存在R3或R4取代基。
表3
Figure A20038010939502331
  226   -CH2CH2-   2-羟基   8-氟   298.27
  227   -CH2CH2-   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   8-氟   412.54
  228   -CH2CH2-   2-叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基   9-甲基   408.57
  287   -CH2CH2-   2-羟基   9-甲基
  288   -CH2CH2-   2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)   8-氟
(*)在以上表中，Y基团为适合以上结构的定义。因此，当Y为-CH2-C(O)-时，由-CH2连接B环，而C(O)-连接O。
符号“-”是指不存在R3或R4取代基。
制备式(I)化合物的中间体的代表性例子列于下表4和5中。
表4
  -乙氧基-甲氧基   -乙氧基-甲氧基   烷基-乙氧基-甲基
  231   2-羟基   8-羟基   H   氯甲基   332.74
  232   2-羟基   8-羟基   H   碘甲基   424.19
  233   2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基   8-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   苯氧基-羰基   797.19
  234   2-羟基   8-羟基   H   氯甲基-羰基   360.75
  236   2-羟基   8-羟基   H   1-苯基-1-羟基-甲基   392.41
  237   2-甲氧基-甲氧基   8-甲氧基-甲氧基   甲氧基-甲基   氯甲基-羰基   492.91
  238   2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基   8-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   氯甲基-羰基   751.55
  239   2-甲氧基   -   甲基   H   296.33
  240   2-甲氧基   -   甲基   溴   375.22
  241   -   -   甲基   H   266.3
  242   2-甲氧基   8，10-二甲氧基   甲基   溴   435.27
  243   -   -   甲基   溴   345.2
  244   -   -   H   溴   331.17
  247   2-甲氧基   7-甲氧基   甲基   H   326.35
  248   2-甲氧基   8-甲氧基   甲基   氯甲基-羰基   402.83
  251   -   -   甲基   4-甲氧基-苯基   372.42
  252   -   -   H   4-羟基-苯基   344.37
  254   -   -   甲基-羰基   溴和4-甲氧基-羰基-苯基   507.34
  255   2-甲氧基   8-甲氧基   甲基   甲氧基-甲基-羰基   398.42
  256   2-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基   8-三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲氧基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   805.33
  257   2-甲氧基-甲氧基   8-甲氧基-甲氧基   甲氧基-甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   546.7
  258   2-甲氧基   8-甲氧基   甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲   456.62
  基
  259   2-甲氧基   -   甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   42.59
  260   2-甲氧基   -   甲基   甲氧基-甲基   340.38
  261   -   8-甲氧基   甲基   甲氧基-甲基   340.38
  262   -   8-甲氧基   甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   426.59
  263   -   8-氟   甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   414.55
  264   2-甲氧基   8-氟   甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   444.58
  265   2-甲氧基   8-氟   甲基   甲氧基-甲基   358.37
  266   2-甲氧基   9-甲基   甲基   甲氧基-甲基   354.41
  267   2-甲氧基   9-甲基   甲基   三甲基甲硅烷基-乙氧基-甲基   440.62
  268   2-羟基   9-甲基   H   羟基-甲基   312.33
  269   2-羟基   -   H   羟基-甲基   298.3
  270   2-羟基   8-氟   H   羟基-甲基   316.29
  271   -   8-羟基   H   羟基-甲基   298.3
  284   -   8-氟   甲基   H
  285   2-甲氧基   8，10-二甲氧基   H   H
  289   -   8-甲氧基   甲基   H
  290   -   9-甲基   甲基   H
符号“-”是指不存在R3或R4取代基。
表5
符号“-”是指不存在R3或R4取代基。
在合成本发明化合物中，作为中间体制备的其它化合物包括以下的化合物：
Figure A20038010939502382
也称为2，8-双-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-5-腈；
也称为乙酸4-[4-(4-乙酰氧基-苄基)-2-氧代-2H-色烯-3-基]-苯基酯；
也称为2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢-[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-酚；
Figure A20038010939502393
也称为1-[2-[4-[2，6，12-三[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3，9-二氢[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-9-基]苯氧基]乙基]-哌啶；
Figure A20038010939502401
也称为O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2-基]O-苯基酯硫代碳酸；
也称为O-[6，12-双[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-1，2，3，9-四氢-9-氧代[1]苯并吡喃并[4，3-e][1]苯并噁辛英-2-基]S-甲基酯二硫代碳酸；
Figure A20038010939502403
也称为11H-色烯并[4，3-c]色烯-5-酮；
Figure A20038010939502411
也称为3-乙酰基-7-甲氧基-2-甲基-色烯-4-酮。
                           实施例172
                     雌激素受体α快速板分析
此分析监测放射性标记的雌激素与雌激素受体的结合情况。使用BioMek 2000(Beckman)完成分析。将各板用闪烁计数器(PackardTopCount)读数，计数降低说明化合物结合了所述受体。按照Allan等，Anal.Biochem.(1999)，275(2)，243-247介绍的方法完成分析。
在第一天，将包含5mM二硫苏糖醇(DTT，Panvera)、0.5μg小鼠抗雌激素受体单克隆抗体(SRA-1010，Stressgen)和50ng纯化的人雌激素受体α(Panvera)的100μL雌激素筛选缓冲液(ESB，Panvera)加入用山羊抗小鼠抗体(NEN Life Sciences)交联的96孔FlashPlate Plus板的各个孔中。将板密封并在4℃温育过夜。
在第二天，各孔用200μL PBS(pH7.2)在室温洗涤三次。然后向各个孔中加入98μL放射性标记的雌激素(0.5nM，等于6nCi，120Ci/mmol，Amersham)，用ESB和5mM二硫苏糖醇(DTT)稀释。然后向各个孔中加入用30％(v/v)二甲亚砜/50mM HEPES(pH7.5)稀释的2.5μL受试化合物。各孔通过抽吸混合三次，将板密封并在室温温育1h。然后用TopCount闪烁计数器(Packard)对各孔计数1min。
                      实施例173
               雌激素受体β荧光偏振分析
此分析检测雌激素的荧光类似物(Fluormone ES2，Panvera)对雌激素受体的结合情况。各板用能够设置为极化模式的荧光计读数。相对于溶媒对照，荧光性降低说明化合物结合了所述受体。
非常关键的是在整个分析过程中，要避免在96孔板各个孔的反应物中产生气泡。(反应物表面的气泡干扰光通量，影响极化读数。)但是，同样重要的是在各反应组分加入各孔时，要有效地混合。
在冰上制备2X分析缓冲液(Panvera)、10nM DTT和40nM ES2的标准混合物。同样在冰上制备2X分析缓冲液(Panvera)、20nMhER-β(Panvera)和40nM ES2的反应混合物。
受试化合物的稀释液用30％(v/v)二甲亚砜/50mM HEPES，pH7.5制备。此时，稀释液为40X最终所需浓度。
然后将50μL标准混合物加入各孔中。将48μL反应混合物加入所有孔中。将化合物稀释液以2.5μL加入适当的孔中。用手动吸液管混合反应混合物，用一卷粘性铝箔覆盖在板上，将板在室温温育1h。
然后将板上各孔用LjL Analyst在265nm激发波长和538nm发射波长读数。
按照上述方法测试本发明代表性化合物结合雌激素受体α和雌激素受体β的情况，测试结果见表6。
                          表6
  ID No   雌激素受体αμM(No.)   雌激素受体βμM(No.)
  1   0.505(4)   0.061
  2   ＞10K(4)   ＞10K(4)
  6   0.013(2)   0.016(4)
  9   .0023(2)   0.084(2)
  11   0.009(2)   0.7(6)
  13   0.006(2)   0.026(2)
  14   0.0074(4)   0.15(4)
  15   0.017(4)，0.0064   0.017(4)，0.028
  17   0.0014(2)   0.031(2)
  19   0.0019(2)   0.099(2)
  21   0.015(2)   0.011(2)
  22   3.45(2)   ＞10K(2)
  24   5.95(4)   ＞10K(2)
    25     1.2(2)     ＞10K(2)
    26     0.014(5)     0.02(4)
    27     0.69(2)     ＞10K(2)
    28     0.14(2)     6.25(2)
    29     0.004(4)     0.017(4)
    30     ＞10K(4)     ＞10K(4)
    33     NA     NA
    41     1.9(2)     ＞10K(2)
    43     0.62(2)     0.165(2)
    89     ＞1.00     ＞1000
    90     0.0066     90
    99     0.0039     10
    100     0.0026     20
    125     0.079     28
    126     0.0042     30
    131     0.061     220
    132     0.0048     66
    146     0.0062     99
    147     0.180     190
    148     0.0036     26
    149     0.015     34
    150     0.019     110
    151     0.014     25
    152     0.0086     110
    153     0.0066     23
    154     0.0042     35
    155     0.088     140
    163     0.013     12
    164     0.0028     24
    165     0.0016     11
    166     0.0018     20
    167     0.0070     13
    168     0.0042     28
    169     0.072     1000
    170     0.160     460
    171     0.140     1000
    172     0.260     1000
    173     0.170     1000
    174     0.0015，0.0013     29，18
    175     0.660     1000
    176     0.024     1000
    177     0.040     330
    178     0.0064，0.0076     181.5，360
    179     1.00     1000
    180     1.00     1000
    181     0.0011     10
    183     0.014     9.1
    190     0.0089     16
    195     0.125     200
    196     0.055     595
    276     0.024     260
    300     0.060     ＞10
    301     0.0041     0.189
    302     0.0116     0.355
NA指在测试浓度没有检测到活性；
                       实施例174
                   MCF-7细胞增殖分析
按照Welshons等(Breast Cancer Res.Treat.，1987，10(2)，169-75)介绍的方法进行分析，对该方法略有改动。
简单地讲，将MCF-7细胞(Dr.C.Jordan，Northwestern University)维持在无酚红的RPMI 1640培养基(Gibco)/10％FBS(Hyclone)，其中补充牛胰岛素和非必需氨基酸(Sigma)。首先，将细胞用4-羟基他莫昔芬(10-8M)处理，在37℃静置24h。用他莫昔芬温育后，将细胞用不同浓度的化合物处理。
将用于激动模式的化合物以不同的浓度加入培养基。类似地准备用于拮抗模式的化合物，还向培养基加入10nM 17β-雌二醇。将细胞在37℃温育24h。温育后，将0.1μCi14C-胸腺嘧啶核苷(56mCi/mmol，Amersham)加入培养基，将细胞在37℃再温育24h。然后用Hank氏缓冲盐溶液(HBSS)(Gibco)洗涤细胞两次，用闪烁计数器计数。化合物处理的细胞相对于溶媒对照处理的细胞的14C-胸腺嘧啶核苷增加报告为细胞增殖增加的百分数。
按照以上方法测试本发明的代表性化合物，测试结果见表7。
                   表7
  ID No 激动剂(No.)(nM) 拮抗剂(No.)(nM)
    1     1200(1)     ＞10K(1)
    2     ＞10K(1)     ＞10K(1)
    6     97(1)     ＞10K(1)
    9     ＞10K(12)     777(6)
    11     ＞10K(1)     246(3)
    13     ＞10K(1)     1400(1)
    14     ＞10K(7)     5600(2)
    15     ＞10K(7)     6.25(2)
    17     ＞10K(1)     3580(1)
    19     ＞10K(6)     713(4)
    21     ＞10K(4)     970(4)
    22     ＞10K(8)     662(7)
    24     ＞10K(6)     672(6)
    25     ＞10K(10)     1393(6)
    26     64.3(3)     ＞10K(3)
    27     NA     NA
    28     NA     NA
    29     NA     NA
    30     ＞10K(1)     2200(1)
    33     ＞10K(1)     4800(1)
    41     ＞10K(1)     ＞10K(1)
    43     ＞10K(1)     ＞1K(1)
    89     845
    90     1670
    99     182
    100     75
    125     4700
    126     245
    131     ＞10000
    132     1280
    146     1123
    147     ＞10000
    148     997
    149     1360
    150     2940
    151     2760
    152     2612
    153     1274
    154     1437
    155     ＞10000
    163     687
  164     293
  165     401
  166     217
  167     424
  168     220
  169     10000
  170     10000
  171     5100
  172     2280
  173     ＞10000
  174     1744
  175     5000
  176    ＞10000，4000
  177     3000
  178     1476
  179     1866
  180     655
  181     1335
  183     10000
  190     ＞10000
  195     ＞1000
  196     ＞1000
  276     4680
  300     17.36
  301     0.340
  302     0.928
NA表示在测试浓度没有检测到活性；
                    实施例175
             人子宫内膜Ishikawa细胞的
                 碱性磷酸酯酶分析
按照Albert等，Cancer Res，(9910)，50(11)，330-6-10介绍的方法分析，对该方法略有改动。
将Ishikawa细胞(ATCC)维持在无酚红的DMEM/F12(1∶1)培养基(Gibco)，其中补充10％小牛血清(Hyclone)。在测试前24h，将培养基换为含2％小牛血清的无酚红DMEM/F12(1∶1)。
将用于激动模式的化合物以不同的浓度加入培养基。类似地准备用于拮抗模式的化合物，还向培养基加入10nM 17β-雌二醇。将细胞在37℃温育3天。在第四天，除去培养基，将1体积1X稀释缓冲液(Clontech)加入各孔，然后加入1体积分析缓冲液(Clontech)。将细胞在室温温育5min。加入1体积新制备的化学发光缓冲液(1体积化学发光底物(CSPD)/19体积化学发光增强剂，CSPD的最终浓度为1.25mM；Sigma Chemical Co.)。将细胞在室温温育10min，然后用照度计定量。相对溶媒对照，化学发光的增量用于计算碱性磷酸酯酶活性的增加量。
按照以上方法测试本发明的代表性化合物，测试结果见表8。
                      表8
  ID No   激动剂(No.)(nM)  拮抗剂(No.)(nM)
    1     130(1)     ＞10K(1)
    2     ＞10K(1)     ＞10K(1)
    6     33(2)     ＞10K(1)
    9     ＞10K(12)     110(7)
    11     80(1)
    13     ＞10K(2)     228(2)
    14     ＞10K(11)     149(6)
    15     ＞10K(11)     112(7)
    17     ＞10K(6)     513(5)
    19     ＞10K(1)     250(1)
    21     ＞10K(9)     830(8)
    22     ＞10K(11)     53.5(11)
    24     ＞10K(9)     66(10)
    25     ＞10K(11)     235(10)
    26     ＞10K(5)     180(1)
    27     NA     NA
    28     NA     NA
    29     NA     NA
    30     ＞10K(1)     630(1)
    33     ＞10K(1)     1000(1)
    41     ＞10K(1)     550(1)
    43     ＞10K(1)     1600(1)
    89     10
    90     57
    99     130
    100     19
    125     1620
    126     78
    131     4940
    132     548
    146     154
    147     ＞10000
    148     138
    149     1020
    150     850
    151     605
    152     324
    153     509
    154     167
    155     3770
    163     405
    164     61
    165     128
    166     41
    167     35
    168     287
    169     830
    170     2664
    171     56.7
    172     68.4
    173     ＞10000
    174     135
    175     300
    176     ＞10000，793
    177     259
    178     125
    179     9
    180     0.9
    181     34
    183     3000
    190     ＞10000
    195     739
    196     229
    276     481
    300     ＞100
    301     0.329
    302     0.571
NA表示在测试浓度没有检测到活性；
                      实施例176
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg化合物#22(按照实施例54制备)与足量的微细乳糖配制，以总量580-590mg填充到O号硬质凝胶胶囊。
虽然以上说明书公开了本发明的原则，并用实施例作了示例性说明，但是应当理解的是实施本发明包括属于以下权利要求书范围及其等价范围的所有常规变化、修改和/或改进。

Claims (5)

1.一种具有下式结构的化合物：
Figure A2003801093950002C1
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-11R*-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯。
2.一种具有下式结构的化合物：
Figure A2003801093950002C2
2，2-二甲基-丙酸8-羟基-5R*-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-5，11-二氢-色烯并[4，3-c]色烯-2-基酯。
3.一种具有下式结构的化合物：
Figure A2003801093950002C3
1-{2-5R*[4-(2，8-二甲氧基-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-5-基)-苯氧基]-乙基}-哌啶。
4.一种具有下式结构的化合物：
2-甲氧基-5R*-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-8-酚。
5.一种具有下式结构的化合物：
8-甲氧基-5R*-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-11，12-二氢-5H-6，13-二氧杂-苯并[3，4]芳庚并[1，2-a]萘-2-酚。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111039910A (zh) * 2019-12-31 2020-04-21 云南大学 一种光引发的合成3-芳基黄酮或香豆素类化合物的方法及应用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060166933A1 (en) * 2004-11-18 2006-07-27 Jain Nareshkumar F Novel 2H-chromene derivatives as selective estrogen receptor modulators
AU2006206445A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel coumarin derivatives as ion channel openers
CA2856520C (en) 2011-11-23 2021-04-06 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2015089810A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
KR102577142B1 (ko) * 2018-07-12 2023-09-12 일라이 릴리 앤드 캄파니 선택적 에스트로겐 수용체 분해제
TWI702219B (zh) * 2018-07-12 2020-08-21 美商美國禮來大藥廠 選擇性雌激素受體降解劑
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL124481C (zh) 1964-11-04
US5686465A (en) 1988-10-31 1997-11-11 Endorecherche Inc. Sex steroid activity inhibitors
US5395842A (en) 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
IN173337B (zh) 1989-11-08 1994-04-02 Council Scient Ind Res
EP0470310B1 (en) 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
US5726186A (en) 1995-09-08 1998-03-10 Eli Lilly And Company Pentacyclic compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
CA2214196A1 (en) 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CN1120162C (zh) 1996-12-13 2003-09-03 中外制药株式会社 新的苯并吡喃衍生物
EP1467998B1 (en) 2001-12-19 2006-03-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Tetracyclic heterocompounds as estrogen receptor modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111039910A (zh) * 2019-12-31 2020-04-21 云南大学 一种光引发的合成3-芳基黄酮或香豆素类化合物的方法及应用

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