CN1777614A

CN1777614A - 作为选择性β－雌激素受体激动剂的取代的苯并吡喃化合物

Info

Publication number: CN1777614A
Application number: CNA2004800108171A
Authority: CN
Inventors: G·L·德斯特; B·H·诺曼; L·A·普法伊费尔; T·I·理查森
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2003-04-21
Filing date: 2004-04-08
Publication date: 2006-05-24
Anticipated expiration: 2024-04-08
Also published as: CY1110443T1; US7585985B2; AU2004232798A1; DK1626974T3; BRPI0409588A; US7842822B2; CA2518819A1; JP2006524240A; EP1626974B1; PL1626974T3; US20070106082A1; US20090298925A1; MXPA05011243A; JP4481300B2; CN100374444C; WO2004094400A2; WO2004094400A3; SI1626974T1; ES2311838T3; EP1626974A2

Abstract

本发明涉及取代的苯并吡喃衍生物、其立体异构体和可药用盐及其制备方法。本发明的化合物可用作β雌激素受体激动剂。该激动剂可用于治疗β雌激素受体介导的疾病例如前列腺癌或BPH。

Description

作为选择性β-雌激素受体激动剂的取代的苯并吡喃化合物

发明背景

本发明涉及新的环烷基-苯并吡喃化合物及其衍生物、含有这些化合物的组合物、它们作为选择性β-雌激素受体激动剂的用途以及它们在治疗β-雌激素受体介导的疾病例如前列腺癌、良性前列腺增生(肥大)、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、中枢神经系统(CNS)病症、胃肠(GI)道病症和骨质疏松症中的用途。

雌激素在雄性和雌性的生殖系统、中枢神经系统、骨骼和心血管系统的发育和保持自身稳定中起重要作用。最近从大鼠前列腺cDNA文库中克隆了一种新的ER同工型，即ER-β(也称为ER-β1)，它在鼠科动物和人类前列腺中都存在。从前的ER现在命名为ER-α。ER-α与ER-β具有高度的氨基酸同源性，两者与17-β-雌二醇(E2)结合具有相似的亲和力，并且都能够经异二聚化作用或同二聚化作用形成信号传导复合体(Kuiper GG等，Endocrinol.138：863-70(1997)；Kuiper GG等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：5925-30(1996))。虽然E2既可以激活ER-α又可以激活ER-β，但ER-α能够刺激转录过程和细胞增殖，而ER-β则抑制ER-α的活化。有趣的是，3-β，17-β-雄甾烷二醇以及-α-雄甾烷被认为是ER-β的内源性配体(WeihuaZ.等，PNAS 98：6330-5(2001))。3-β，17-β-雄甾烷二醇是雄性性器官附件细胞内5-α-还原的活性雄激素二氢睾酮(DHT)的主要代谢产物。ER-β的活化还会刺激谷胱甘肽S转移酶和醌还原酶的表达升高。这两种酶都显示具有化学保护性解毒特性(Chang WY等，Prostate 40：115-24(1999)；MontanoMM等，J.Biol.Chem.273：25443-9(1998))。

随着最近ER-β的发现和对于ER-α与ER-β不同的生物功能的认识，ER选择性调节剂在临床上将具有重要用途。由于ER-β在许多组织、包括前列腺、膀胱、卵巢、睾丸、肺、小肠、血管内皮及脑的各个部分中都有很强的表达，能够选择性调节ER-β的化合物将在许多种疾病状态例如前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、肺癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、CNS病症、胃肠道病症和骨质疏松症的治疗中有重要的临床意义。这种化合物对含有ER-α的组织的作用将达到最小限度，因此表现出不同的副作用特征。这样，与ER-α拮抗剂或激动剂相比，ER-β激动剂将表现为不同的治疗特征，它对依赖ER-β进行信号传导的组织将更为有益。

前列腺产生的组分可见于精液和血液中。其中有些是调节肽。前列腺由基质和上皮细胞组成，后者包括柱形分泌细胞和基底非分泌细胞。这些基底细胞和基质细胞的增殖会引起一种常见的前列腺疾病，即良性前列腺增生症(BPH)。BPH是一种进行性病症，其特征为前列腺组织结状增大并导致尿道阻塞。这将导致尿频、尿线变细、尿流开始时暂停或延迟。BPH的后果包括膀胱平滑肌肥厚、膀胱代偿失调、泌尿道感染发生率增高。BPH的发生在老年男性中是不可忽略的现象。在约70％的70岁以上男性中可观察到BPH。目前药物治疗BPH主要是使用α-肾上腺素能拮抗剂缓解症状或使用甾类5-α还原酶抑制剂减小增生组织体积。这些方法的治疗效果很有限。

发明简述

本发明涉及新的式(I)的苯并吡喃衍生物，包括它们的对映异构体，

其中G是CHC₁-C₆烷基、C＝O、CHOH、CF₂、C(OH)CF₃、CHCF₃、CH(OH)C₁-C₆烷基、CH-OC₁-C₆烷基、CH-O(CO)C₁-C₆烷基、CHF、CHCN、CHC₂-C₄链烯基、CHC₂-C₄炔基、CH苄基、二氟亚甲基、O、S(O)_n，其中n为0-2。

本发明的另一个优选的实施方案是式II的化合物，包括它们的对映异构体和可药用盐，

其中G是CHC₁-C₆烷基、C＝O、CHOH、CF₂、C(OH)CF₃、CHCF₃、CH(OH)C₁-C₆烷基、CH-OC₁-C₆烷基、CH-O(CO)C₁-C₆烷基、CHF、O、S(O)_n，其中n为0-2。

本发明的化合物包括以下化合物和它们的对映异构体，但它们不应以任何方式被理解为限制本发明所包括的化合物：

a)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

b)(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

c)(2R，3aR，4S，9bS)-2-叔丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

d)(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

e)(3aS，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-2，5-二氧杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

f)(3aR，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-2，5-二氧杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

g)(3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-5-氧杂-2-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

h)(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-5-氧杂-2-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

i)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氢-5-氧杂-2λ⁴-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

j)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氢5-5-氧杂-2λ⁴-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

k)(3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氢-5-氧杂-2λ⁶-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

l)(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氢-5-氧杂-2λ⁶-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇，

m)(3aR，4S，9bS)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]色烯-2-酮，

n)(3aS，4R，9bR)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]色烯-2-酮，

o)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇，

p)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇，

q)(3aR，4S，9bS)-2，2-二氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

r)(3aS，4R，9bR)-2，2-二氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

s)(2S，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

t)(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

u)(2R，3aS，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

v)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

w)(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9bR-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇，

x)(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9bR-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇，

y)(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

z)(2S，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

aa)(2S，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

bb)(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

cc)(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

dd)(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

ee)(2S，3aS，4R，9bR)-乙酸8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-基酯，

ff)(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-基酯，

gg)(2R，3aS，4R，9bR)-2-氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

hh)(2S，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

ii)(2S，3aS，4R，9bR)-2-氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

jj)(2R，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

kk)(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-甲腈，

ll)(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-甲腈，

mm)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

nn)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-二氟甲叉-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

oo)(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-乙炔基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

pp)2-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

qq)4-(4-羟基-苯基)-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

rr)2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇，

ss)2-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇。

本发明还涉及新的式II的苯并吡喃衍生物，包括它们的对映异构体和可药用盐，

其中G和G′是CH₂、C＝O、C＝CH₂、CHC₁-C₆烷基或CF₂，条件是当G′不是CH₂时，G必须是CH₂，而且当G不是CH₂时，G′必须是CH₂ 。

本发明的化合物包括以下化合物和它们的对映异构体和可药用盐，但它们不应以任何方式被理解为限制本发明所包括的化合物：

a)(6S，6aR，10aS)-2-羟基-6-(4-羟基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-苯并[c]色烯-9-酮，

b)(6aR，6S，10aS)-6-(4-羟基-苯基)-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]色烯-2-醇，

c)(6aR，6S，9S，10aS)-6-(4-羟基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]色烯-2-醇，

d)(6aR，6S，9R，10aS)-6-(4-羟基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]色烯-2-醇，

e)(6aR，6S，10aS)-9，9-二氟-6-(4-羟基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]色烯-2-醇，

f)(6aR，6S，10aS)-2-羟基-6-(4-羟基-苯基)-6a，9，10，10a-四氢-6H，7H-苯并[c]色烯-8-酮。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供含有治疗有效量的式I化合物和可药用载体的药物组合物。

在再一个优选的实施方案中，本发明提供使用式(I)化合物作为雌激素受体(″ER″)-β激动剂、进一步用于治疗ER-β介导的疾病例如前列腺癌、良性前列腺增生症、睾丸癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、中枢神经系统(CNS)病症、胃肠(GI)道病症和骨质疏松症的方法。

发明详述

如本申请中所使用的：

a)术语“C₁-C₆烷基”是指含有1至6个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、己基等，

b)术语“C₂-C₄链烯基”是指含有2至4个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基。C₂-C₄链烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(异丙烯基)、丙烯-3-基(烯丙基)、2-甲基-丙烯-3-基、2-丁烯-4-基、2-甲基-丙烯-1-基和1-丁烯-1-基，

c)术语“C₂-C₄炔基”是指含有2至4个碳原子和至少一个碳碳三键的支链或直链烃基。C₂-C₄炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基(异丙炔基)、丙炔-3-基、2-甲基-丙炔-3-基、2-丁炔-4-基、2-甲基-丙炔-1-基和1-丁炔-1-基，

d)术语“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，

e)符号

是指未指定立体化学的键，

f)符号是指指向页面外的键，

g)符号

是指指向页面内的键，

h)用于制备例和实施例中的以下术语具有下述意义：“ng”指纳克，“μg”指微克，“mg”指毫克，“g”指克，“kg”指千克，“nmole”指纳摩尔，“mmol”指毫摩尔，“mol”指摩尔，“μL”指微升，“mL”指毫升，“L”指升，“R_f”指保留因子，“℃”指摄氏度，“bp”指沸点，“mmHg”指以毫米汞柱表示的压力，“mp”指熔点，“dec”指分解，“[α]²⁰ _D”指20℃下在1厘米的吸收池中钠的D线比旋光度，“c”指浓度单位g/mL，“nM”指纳摩尔浓度，“μM”指微摩尔浓度，“mM”指毫摩尔浓度，“M”指摩尔浓度，“K_i”指抑制常数，“K_d”指解离常数，“psi”指磅每平方英寸，“rpm”指每分转数，“HPLC”指高效液相色谱，“HRMS”指高分辨质谱，“THF”指四氢呋喃，“盐水”指饱和氯化钠水溶液，“L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居里，“i.p.”指腹膜内，“i.v.”指静脉内，“DPM”指每分衰变数，

i)术语“对映体过量”或“ee”是指一种对映体E1在两种对映体E1加E2的混合物中过量的百分比，即{(E1-E2)/(E1+E2)}×100＝ee。

本发明的方法中所使用的化合物可能有一个或多个不对称中心。作为这些手性中心的结果，本发明化合物可能以外消旋体、各个对映体以及非对映体和非对映体混合物的形式存在。全部非对称形式、单个异构体及其组合都在本发明的范围内。

为了选择性地制得一种光学异构体而不是它的对映体，有许多路线可以选择。例如可以先制备对映体的混合物，然后将两种对映体分离。手性高压液相色谱是分离外消旋混合物的一种常用方法。拆分对映体混合物的更多细节可在J.Jacques等的“对映体、外消旋体及其拆分方法(Enantiomers，Racemates，and Resolutions)(1991)”一书中找到。

术语“它们的(其)可药用盐”是指酸加成盐或碱加成盐。

表达法“可药用酸加成盐”意指式(I)所代表的碱性化合物的任一无毒的有机或无机酸加成盐。可形成适当盐的无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形成适当盐的有机酸的实例有一元、二元和三元羧酸。这种酸的实例有乙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基-苯甲酸、对甲苯磺酸和磺酸如苯磺酸、甲磺酸和2-羟基乙磺酸。这种盐可以以水合物或基本无水的形式存在。一般来讲，这些化合物的酸加成盐形式可溶于水和各种亲水性有机溶剂，与它们的游离碱形式相比，通常熔点较高。

表达法“可药用碱加成盐”意指式(I)所代表的化合物的任一无毒的有机或无机碱加成盐形式。可形成适当盐的碱的实例有碱金属或碱土金属的氢氧化物例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡，氨、脂肪族、脂环族或芳香族有机胺例如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。与这些化合物所形成的盐可以是单-或二-碱基盐。

本发明包括的化合物的实例有下列化合物的外消旋混合物和特定的对映体：

反应方案

式(I)化合物和它的中间产物可通过下面反应方案A-I中所描述的方法制备。若非另外说明，全部取代基都具有前述的定义。本领域的普通技术人员可以容易地获得试剂和起始原料。

方案A

在方案A中，烷基取代的2-氧代环戊烷甲酸酯2，其中G是CHMe或CHt-Bu，可通过将烷基取代的己二酸1经Dieckmann环化作用来制备，己二酸1可从商业渠道获得。向适当的碱如NaOMe(甲醇钠)在适当的溶剂如甲苯中的热溶液中，加入适量的1，得到相应的2-氧代环戊烷甲酸酯2。式2的产物可以通过本领域已知的技术分离和纯化。

然后2-氧代环戊烷甲酸酯2与适量的三氟甲磺酸酐(Tf₂O)在本领域技术人员已知的适当的碱如2，6-二-叔丁基-4-甲基-吡啶或二异丙基乙胺(iPr₂NEt)的存在下反应形成三氟甲磺酸酯3，其中G是CHMe或CHt-Bu(叔丁基)。该反应可在室温下进行，产物3可以通过本领域已知的技术分离和纯化。

方案B

方案B中，通过羟乙酸甲酯或巯基乙酸甲酯与丙烯酸甲酯的Michael加成后再在同一反应容器中经Dieckmann环化作用来制备杂环4，其中G是O或S。将羟乙酸甲酯或巯基乙酸甲酯加至适当的碱的悬浮液中搅拌至停止溢出氢气，对于羟乙酸甲酯所述碱优选金属氢化物如氢化钠(NaH)在乙醚中的混悬液，对于巯基乙酸甲酯所述碱优选NaOMe在甲醇中的溶液。将残余物浓缩后溶于DMSO中，冷却后滴入丙烯酸甲酯。将反应混合物温至室温、搅拌。然后通过本领域已知的方法萃取和纯化产物4。然后所得的杂环4在适当的碱存在下与Tf₂O反应生成三氟甲磺酸酯3，其中G是氧(O)或硫(S)。

方案C

方案C中，用氢化钠和氯甲基甲醚(MOMCl)将氢醌5以二-甲氧基甲基(MOM)醚的形式保护起来。受保护的氢醌6在邻位上的锂化反应可通过使用仲丁基锂(sBuLi)来实现，然后用三异丙基硼酸酯终止反应生成硼酸7。使用试剂四(三苯基膦)钯(O)(Pd(PPh₃)₄)、氯化锂(LiCl)、碳酸钠(Na₂CO₃)、水和二甲氧基乙烷(DME)(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483)，使硼酸7与三氟甲磺酸酯3在Suzuki条件下偶联生成不饱和酯8，其中G是CHMe、CHt-Bu、O或S。

方案D

方案D中，方案C中制备的不饱和酯8在钯碳(Pd/C)上氢化后用异丙基-氯化镁(iPr-MgCl)和N，O-二甲基羟胺-HCl(HN(OMe)Me)使之转化为Weinreb酰胺9。然后Weinreb酰胺9与锂化对-溴苯基甲氧基甲基醚在适当的溶剂如四氢呋喃(THF)中反应生成相应的酮10。酮10在酸性条件下、即在对甲苯磺酸(p-TsOH)的甲醇溶液中经去保护作用和环化作用后，在同一反应容器中经氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)还原。加入盐酸使还原反应环境保持酸性，生成苯并吡喃化合物11，其中G是CHMe、CHt-Bu、O或S。

方案E

方案E中，在室温下，将方案D中制备的四氢噻吩12(11d)用过氧化单硫酸钾(Oxone)在MeOH和水中氧化生成亚砜13。用同样的条件，加热至50℃并延长反应时间，可从四氢噻吩12制备砜14。

方案F

方案F中，用三溴化硼(BBr₃)处理2，5-二甲氧基肉桂酸15以生成6-羟基香豆素16。将6-羟基香豆素16用N，N-二异丙基乙胺(iPr₂NEt)和MOMCl以二-甲氧基甲基醚(MOM)17a的形式、或者用碳酸铯(CsCO₃)和苄基溴(BnBr)以苄基醚(Bn)17b的形式保护起来。

方案G

方案G中，使用Trost的三亚甲基甲烷化学，通过使用2-(乙酰氧基甲基)烯丙基-三乙基硅烷、乙酸钯(Pd(OAc)₂)和三异丙基亚磷酸酯(P(OiPr)₃)而使6-甲氧基甲氧基香豆素17a经[3+2]环加成作用生成环戊烷化合物18(Trost，B.M.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，1-20)。使用四氧化锇(OsO₄)和N-甲基吗啉N-氧化物将18的外亚甲基二羟基化，然后用光气(Cl₂CO)保护二醇，以得到环状碳酸酯19。然后用本领域技术人员已知的适当的碱如二(三甲基硅烷基)氨基锂(LHMDS)使19脱质子化，然后在六甲基磷酰胺[HMPA]的存在下，在适当的溶剂如THF中用N-苯基三氟甲磺酰亚胺(PhNTf₂)捕获烯醇盐生成烯醇三氟甲磺酸酯20。在Negishi条件下，即用氯化锌(ZnCl₂)、Pd(PPh₃)₄在适当的溶剂如THF中(Negishi，E.Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)，使烯醇三氟甲磺酸酯20与锂化对-溴苯基甲氧基甲基醚偶联得到黄烯(flavene)21。用氢气和Pd/C在适当的溶剂如THF和甲醇中将黄烯21的烯醇还原得到黄烷22。然后用适当的碱如氢氧化锂(LiOH)将黄烷22的碳酸酯水解，随后在同一反应器中，用适当的氧化剂如高碘酸钠(NaIO₄)将该二醇氧化裂解得到环戊酮23。然后可使用适当的酸性条件如在3M HCl在THF中的溶液中除去23的甲氧基甲基保护基团得到环戊酮24，其中G为C＝O。

方案H

方案H中，环戊酮23可用适当的还原剂如硼氢化钠(NaBH₄)还原得到非对映单体醇25，然后使用如上述方案G中所述的方法将醇25去保护得到醇26，其中G为CHOH。使用Mitsunobu条件，使用苯甲酸、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、三苯基膦(PPh₃)(Mitsunobu，O.Synthesis，1981，1-28.)将醇25反转后，用适当的碱如氢氧化锂(LiOH)将该苯甲酸酯水解得到醇27，其中G为CHOH。用(二乙氨基)三氟化硫(DAST)处理环戊酮23得到二氟代环戊烷29，在酸性条件下如在HCl的THF溶液中将29去保护得到二氟代环戊烷30，其中G为CF₂。在四丁基氟化铵(TBAF)的存在下使环戊酮23与(三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF₃)反应得到醇31。经草酰基甲酯(使用氯乙醛酸甲酯(ClCOCO₂Me)、DMAP和Et₃N来形成)，使用如Dolan所述的方法(Dolan，S.C.；MacMillan，J.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，1588-1589)，使用三苯基氢化锡(Ph₃SnH)和2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)使31进行游离基脱氧得到可分离的非对映体混合物形式的三氟甲基取代物32和33。然后在酸性条件下如在HCl的THF溶液中，将非对映体混合物分别去保护得到三氟甲基取代物34和35，其中G为CHCF₃。在三氯化铈(CeCl₃)的存在下，将环戊酮23与格氏试剂(例如R¹MgBr)反应生成醇36，然后在酸性条件下如在HCl的THF溶液中将醇36去保护得到醇37。使用如上处理31时所用的方法使36进行游离基脱氧得到烷基取代的环戊烷38，38去保护得到烷基环戊烷39，其中G为CHEt(乙基)。本领域技术人员将知道如何通过适当的格氏试剂来制备其它的其中G为CH(C₁-C₆)低级烷基的类似的苯并吡喃化合物。

方案I

醇25还可以与烷基卤如碘甲烷(R′X)反应生成烷基醚40，然后在酸性条件下如在HCl的THF溶液中将40去保护得到烷基醚41，其中G为CHOR′，其中R′为(C₁-C₆)低级烷基。醇25还可以在适当的碱和酰化催化剂如二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下与适当的烷基酰氯或酸酐如乙酸酐(Ac₂O)反应生成烷基酯42，42在酸性条件下去保护得到烷基酯43，其中G为CHOR′，其中R′具有上述的定义。醇25还可以与(二乙氨基)三氟化硫(DAST)反应生成氟代环戊烷44，44在酸性条件下去保护得到氟代环戊烷45，其中G为CHF。通过上述方法可将醇27转化为相应的非对映体如氟代环戊烷47，其中G为CHF。

式(II)化合物及其中间产物可通过以下反应方案J-O中所述的方法制备。若非另外说明，全部取代基均具有前述的定义。本领域技术人员可容易地获得试剂及起始原料。

方案J

正如本领域技术人员已知的那样，从已知的羟基-香豆素1开始(Cramer，Chem Ber.1956，89，354)，使用适当的金属氢化物如氢化钠(NaH)与适当的苄基化试剂如苄基溴(BnBr)将酚以苄基醚的形式保护起来，可得到香豆素2。在约130℃下，与2-三甲基硅烷氧基-1，3-丁二烯在溶剂如邻二甲苯中发生Diels-Alder反应，然后用去硅烷基化试剂如四丁基氟化铵(TBAF)处理反应混合物得到所需的环加成产物3。经两步脱羧作用，即首先通过用氢氧化物源如氢氧化锂(LiOH)在适当的溶剂混合物如四氢呋喃(THF)、乙醇和水中处理化合物3，随后在适当的溶剂如二甲苯中回流羧酸中间产物，得到酮基内酯4。按照本领域技术人员已知的方法，在适当的酸如对甲苯磺酸(TsOH)的存在下，在适当的溶剂如甲苯中，使用Dean-Stark装置，用保护试剂乙二醇(HO(CH₂)₂OH)处理酮4，将酮4以环缩醛5的形式选择性地保护起来。在化学计量的六甲基磷酰胺(HMPA)的存在下，用适当的碱如六甲基二硅烷氨基钾(KHMDS)处理内酯5，随后用适当的三氟甲磺酰化试剂如N-苯基三氟甲磺酰胺(PhNTf₂)处理烯醇盐，得到中间产物烯醇三氟甲磺酸酯6，为无色固体。在盐酸盐如氯化锂(LiCl)与适当的碱如碳酸钠(Na₂CO₃)的存在下，使用金属催化剂如钯-四三苯基膦(Pd(PPh₃)₄)，在适当的溶剂如乙二醇二甲醚(DME)中使6与对苄氧基苯基硼酸进行Suzuki交叉偶联，在回流下得到烯醇醚7。使用金属催化剂如钯碳(Pd-C)，在质子溶剂如甲醇中，在氢气气氛下，使7的苄基醚和烯氢化得到二酚8。此步骤之后，使用酸如盐酸，在适当的溶剂如THF/H₂O中，进行缩酮保护基团的酸促裂解反应以高产率得到所需的酮9。

方案K

9的类似物以方案K-M的方法制备。方案K中，在适当的质子溶剂如乙醇中，用硼氢化钠(NaBH₄)还原酮9得到比例约为2∶1的表位异构体10和11。

方案L

此外在方案L中，在适当的碱如咪唑的存在下，使用适当的硅烷基化试剂如叔丁基二甲基氯硅烷(TBS-Cl)将9以它的二-叔丁基二甲基硅烷基醚(TBS)的形式保护起来，得到二硅烷基醚12。或者，在适当的碱如叔丁醇钾(KOtBu)的存在下，在适当的溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)中，使用适当的保护试剂如甲氧基甲基氯(MOM-Cl)将9以它的二-甲氧基甲基醚(MOM)13的形式保护起来，得到二醚13。

方案M

在吡啶碱的存在下，在适当的溶剂如THF中，温度-35--50℃范围内，用Tebbe试剂(Cp₂TiCl(H)Me)处理二硅烷基醚12得到烯基化产物14。用适当的氟化物源如TBAF与适当的溶剂如THF去硅烷基化后得到外亚甲基15，然后15用适当的金属催化剂如Pd-C，在适当的质子溶剂如甲醇中，在氢气气氛下氢化得到比例约1∶1的不可分离的甲基化产物16的混合物。

方案N

方案N中，在45℃下，在适当的氯化溶剂如1，2-二氯乙烷(1，2-DCE)中，用氟化试剂如(二乙氨基)三氟化硫(DAST)处理方案K中的二-MOM醚13得到二氟代中间产物17。用适当的酸如盐酸，在适当的溶剂混合物如THF中在水的存在下除去MOM保护基团得到所需的二氟化物18。

方案O

方案O中，异构体酮27的合成通过以下描述的方法进行。将前述方案J中的香豆素2在低温如0℃下，在适当的醚溶剂如THF中，使用适当的烯丙基格氏试剂如烯丙基-溴化镁，经烯丙基格氏试剂1，4加成反应得到β-酮酯19。在与方案J中3转化为4的条件相同的条件下，19经脱羧作用生成20。用适当的碱如KHMDS，在HMPA的存在下将20去质子化，随后使该烯醇盐与适当的烯丙基化试剂如2-甲氧基甲基-烯丙基碘反应得到烯丙基化物21。使用适当的Grubbs试剂a如[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亚基]二氯(苯基亚甲基)-三环己基膦]钌]，在适当的氯化溶剂如二氯甲烷(CH₂Cl₂)中，以0.01M的浓度在回流下将21闭环换位得到环烯醇醚22。在含有水的醚溶剂如THF中，用适当的酸如盐酸将烯醇醚水解生成中间产物酮，在与方案K中4转化为5的条件相同的条件下，将该产物酮转化为缩酮23。缩酮23向酮27的转化反应以如方案J中所述的缩酮5转化为酮9的相同方法进行。

方案P

方案P描述了另一种合成在酚上带有苄基保护基的环戊酮24的方法。利用Trost的三亚甲基甲烷化学，通过使用2-(乙酰氧基甲基)烯丙基-三乙基硅烷、乙酸钯(Pd(OAc)₂)和三异丙基亚磷酸酯(P(OiPr)₃)对8-苄氧基香豆素17b进行[3+2]环加成生成环戊烷化合物48(Trost，B.M.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1986，25，1-20)。然后使用本领域技术人员已知的适当的碱如二(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)将48去质子化，然后使用适当的三氟甲磺酰化试剂如N-苯基三氟甲磺酰亚胺(PhNTf₂)在适当的溶剂如THF中捕获烯醇盐得到烯醇三氟甲磺酸酯49。在Negishi条件下，使用适当的钯催化剂如Pd(PPh₃)₄在适当的溶剂如THF中(Negishi，E.Acc.Chem.Res.1982，15，340-348)，如使烯醇三氟甲磺酸酯49与衍生于对-溴苯基苄基醚的芳基锌偶联生成黄烯50。在三氟乙酸(TFA)的存在下，在二氯甲烷中用三乙基硅烷(Et₃SiH)将黄烯50的烯醇还原得到黄烷51。用四氧化锇(OsO₄)和N-甲基吗啉-N-氧化物(NMO)将51的外亚甲基二羟基化，然后在同一反应器中用适当的氧化剂如高碘酸钠(NaIO₄)将二醇氧化裂解得到环戊酮52。

方案Q

方案Q中，环戊酮52被转化为两个氰基取代的非对映体。环戊酮52的酮可用适当的氢化试剂如硼氢化钠(NaBH₄)还原，然后在适当的Mitsunobu条件下(Mitsunobu，O.Synthesis 1981，1-28)用丙酮合氰化氢使所得的醇被氰化物置换得到腈53。在适当的氢化条件下，如10％钯碳(Pd/C)和氢气(H₂)条件下将腈53去保护得到去保护的腈54。为得到相反的非对映体，将环戊酮52的酮以如上所述的方法还原为醇，然后在适当的Mitsunobu条件下使用对-硝基苯甲酸使之反转，用氢氧化锂(LiOH)将苯甲酸酯水解后，以如上所述的方法用氰化物置换所得的醇，得到腈55。在如上所述的适当的氢化条件下将腈55去保护得到去保护的腈56。

方案R

方案R中，将环戊酮52的苄基保护基转化为硅烷基保护基。在适当的氢化条件下，如在10％钯碳(Pd/C)和氢气(H₂)的条件下除去苄基保护基，然后与三-叔丁基氯硅烷(TBSCl)、催化剂N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)和咪唑在二甲基甲酰胺(DMF)中反应得到硅烷基保护的环戊酮57。将硅烷基保护的环戊酮57与由甲基三苯基溴化鏻和六甲基二硅烷氨基钾(KHMDS)制备的鏻叶立德反应生成烯58。用四丁基氟化铵(TBAF)将烯58去保护得到去保护的烯59。在Edwards等描述的条件(Edwards，M.L；Stemerick，D.M.；Jarvi，E.T.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.Tetrahedron Lett.1990，31，5571-5574)下，使硅烷基保护的环戊酮57与(二氟甲基)二苯基膦氧化物的锂盐反应得到二氟甲叉化合物60。二氟甲叉化合物60可用TBAF去保护得到去保护的二氟甲叉化合物61。

方案S

方案S中，环戊酮57与通过用正丁基锂锂化三甲基硅烷基乙炔然后与三氯化铈反应形成的有机铈试剂反应得到醇。经草酰基甲酯(使用氯乙醛酸甲酯(ClCOCO₂Me)、DMAP和Et₃N来形成)，使用如Dolan所述的方法(Dolan，S.C.；MacMillan，J.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1985，1588-1589)，使用三苯基氢化锡(Ph₃SnH)和2，2′-偶氮二异丁腈(AIBN)使醇进行游离基脱氧得到炔62，为5∶1非对映体混合物。用TBAF将炔62去保护得到去保护的炔63，为5∶1非对映体混合物。

方案T

方案T中，使用适当的碱如六甲基二硅烷氨基钾(KHMDS)，使环戊酮52与由烷基或苄基三苯基鏻卤化物(RPPh₃X)如乙基三苯基鏻溴化物(EtPPh₃Br)产生的一系列鏻叶立德试剂反应，得到烯64。可使用适当的氢化条件如10％钯碳(Pd/C)和氢气(H₂)还原该烯并在同一反应中除去苄基保护基得到去保护的烯65。

制备例1

1，4-二-甲氧基甲氧基-苯(6)

在氮气气氛、0℃下，搅拌氢化钠(60％矿物油分散液，3.81g，95.45mmol)在无水DMF(50mL)中的悬浮液，滴入氢醌(5.00g，45.45mmol)的无水DMF(50mL)溶液。向该悬浮液中滴入甲氧基甲基氯(7.2mL，95.45mmol)，观察到气体生成。将反应液温至室温并搅拌1小时。用水终止反应，加入乙醚。用1N氢氧化钠和盐水洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩，经快速色谱法用20％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1，4-二-甲氧基甲氧基-苯6(5.64g，63％)，为无色油。¹H NMR(CDCl₃)：6.97(s，4H)，5.11(s，4H)，3.47(s，6H)。

制备例2

2，5-二-甲氧基甲氧基苯基硼酸(7)

将1，4-二-甲氧基甲氧基-苯5(12.0g，60.6mmol)在干燥THF(250mL)中的溶液冷却至-78℃。滴入仲丁基锂(1.3M己烷溶液，51mL，66.6mmol)。将反应液搅拌15分钟然后缓缓加入三异丙基硼酸酯(14.2mL，60.6mmol)。在-78℃下将反应液搅拌1小时，温至室温。用10％HCl终止反应，搅拌10分钟。用EtOAc萃取(2x)。合并有机萃取物用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经快速色谱法(250g SiO₂，20-50％ EtOAc/己烷然后50％ EtOAc/己烷)纯化后得到2，5-二-甲氧基甲氧基苯基硼酸7(9.73g，40.2mmol，66％)，为黄色固体。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：7.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09-7.07(m，2H)，5.93(s，2H)，5.24(s，2H)，5.14(s，2H)，3.49(s，3H)，3.48(s，3H)。LRMS计算值C₁₀H₁₄BO₆：241.0；实测值(电喷雾，M-1)241.0。

制备例3

(R)-3-甲基-己二酸二甲酯(1a)

将(R)-(+)-3-甲基己二酸(5.0g，31.2mmol)溶于MeOH(317mL)并加入浓H₂SO₄(17mL，312mmol)。将反应加热至60℃搅拌过夜。将反应液冷却至0℃并用NaOH水溶液中和。将混合物浓缩至一半体积，用EtOAc稀释。分离并用EtOAc(2x)萃取水溶液。合并有机溶液，用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(Na₂SO₄)、过滤并真空浓缩得到(R)-3-甲基-己二酸二甲酯1a，为无色液体(5.53g，29.3mmol，94％)，其不经纯化直接用于后续步骤。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：3.67(s，6H)，2.41-2.27(m，3H)，2.16(dd，J＝7.9，14.9Hz，1H)，1.99(八重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.75-1.49(m，2H)，0.96(d，J＝7.0Hz，3H)。MS(EI，M-2Me，M-CO₂Me)：158，128。

制备例4

(R)-4-甲基-2-氧代-环戊烷甲酸甲酯(2a)

制备NaOMe(3.14g，58.3mmol)的甲醇(9.2mL)溶液。加入甲苯(40mL)并加热至70℃。加入(R)-3-甲基-己二酸二甲酯1a(5.4g，29.1mmol)的甲苯(18mL)溶液。连接蒸馏装置并于75℃继续加热。甲醇蒸馏完毕时，将反应加热至110℃并搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用1.0N HCl终止反应，用Et₂O(2X)萃取。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机萃取物。干燥有机溶液(MgSO₄)、过滤并真空浓缩。

经快速色谱法(硅胶，0-30％EtOAc/己烷)纯化后得到两种区域异构体的3∶1的混合物(2.8g，24.3mmol，84％)，为淡黄色油，主要的异构体是4-甲基-2-氧代-环戊烷甲酸甲酯2a。该物质不经纯化直接用于下一个制备例的制备。HRMS计算值157.0864；实测值(电喷雾，M+1)：157.0864。

制备例5

(R)-4-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-环戊-1-烯甲酸甲酯(3a)

搅拌4-甲基-2-氧代-环戊烷甲酸甲酯2a(2.86g，17.9mmol，3∶1的异构体混合物)的无水二氯甲烷(120mL)溶液，冷却至-78℃，加入二异丙基乙胺(12.1mL，71.6mmol)和三氟甲磺酸酐(3.4mL，19.7mmol)。将反应液搅拌16小时，使之温至室温。用水终止反应，先后用10％柠檬酸和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层、过滤并真空浓缩。经快速色谱法（硅胶，0-30％EtOAc/己烷然后30％EtOAc/己烷)纯化后得到主要产物4-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-环戊-1-烯甲酸甲酯3a(2.62g，9.1mmol，85％)，其不经纯化直接用于后续步骤。产率是基于起始原料中主要异构体的量。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：3.79(s，3H)，2.96-2.82(m，2H)，2.56-2.44(m，1H)，2.41-2.27(m，2H)，1.14(d，3H，J＝7.0Hz)。MS计算值288.03；MS(EI，M+)288.04。

制备例6

(S)-2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊-1-烯甲酸甲酯(8a)

制备4-甲基-2-三氟甲磺酰氧基-环戊-1-烯甲酸甲酯3a(2.5g，8.7mmol)、2，5-二-甲氧基甲氧基苯基硼酸7(2.31g，9.5mmol)、四(三苯基膦)、钯(485mg，0.435mmol)和LiCl(1.1g，26.1mmol)在DME(80mL)中的混合物。加入2.0MNa₂CO₃溶液(10mL，21.7mmol)并将反应加热至回流，搅拌2小时。将反应液冷却至室温并在CH₂Cl₂与饱和NaHCO₃水溶液间分配。分离并用CH₂Cl₂(2X)萃取水溶液。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。经快速色谱法(125g硅胶，0-30％EtOAc/己烷和30％EtOAc/己烷)纯化后得到2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊-1-烯甲酸甲酯8a(2.4g，7.1mmol，83％)，为黄色油。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：7.02(d，1H，J＝9.2Hz)，6.90(dd，1H，J＝9.2，3.1Hz)，6.80(d，1H，J＝3.1Hz)，5.10(s，2H)，5.03(s，2H)，3.56(s，3H)，3.48(s，3H)，3.44(s，3H)，3.01-2.91(m，2H)，2.53-2.37(m，3H)，1.14(d，3H，J＝6.6Hz)。HRMS计算值337.1651；实测值(电喷雾，M+1)337.1647。

制备例7

(1S，2R，4S)-2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊烷甲酸甲酯

向10％钯碳(0.5g)在甲醇(40mL)中的悬浮液中加入2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊-1-烯甲酸甲酯8a(2.4g，7.1mmol)的甲醇(10mL)溶液。在40℃将混合物置于氢气(60psi)中12小时。用氮气净化反应物并用硅藻土过滤。真空浓缩滤液得到2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊烷甲酸甲酯(2.47g，7.1mmol，100％)，为无色油。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：6.98(d，1H，J＝8.8Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8)，6.81(dd，1H，J＝3.2，8.8Hz)，5.15(s，2H)，5.10(d，1H，J＝6.6Hz)，5.07(d，J＝6.6Hz)，3.77-3.67(m，1H)，3.51(s，3H)，3.46(s，3H)，3.38-3.31(m，1H)，3.15(s，3H)，2.19-2.03(m，2H)，1.96-1.68(m，3H)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)。HRMS计算值339.1808；实测值(电喷雾，M+1)339.1818。

制备例8

(1S，2R，4S)-2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊烷甲酸甲氧基-

甲基-酰胺(9a)

将2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊烷甲酸甲酯(2.4g，7.1mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.4g，14.2mmol)在无水THF(60mL)中的悬浮液在NaCl/冰浴中冷却至-10℃。加入异丙基氯化镁(2.0M THF溶液，14.2mL，28.4mmol)并将反应液搅拌30分钟。用饱和氯化铵终止反应。加入EtOAc并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液、过滤并真空浓缩后得到2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺9a(2.5g，6.8mmol，96％)，为淡黄色油。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：6.95(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝3.0Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，5.16-5.03(m，4H)，3.80(m，1H)，3.64(m，1H)，3.50(s，3H)，3.46(s，3H)，3.43(s，3H)，2.74(s，3H)，2.13-2.05(m，2H)，1.95-1.79(m，3H)，1.19(d，3H，J＝6.2Hz)。HRMS计算值368.2073；实测值(电喷雾，M+1)368.2065。

制备例9

(1S，2R，4S)-[2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊基]-

(4-甲氧基甲氧基-苯基)-甲酮(10a)

将1-溴-4-甲氧基甲氧基苯(2.8g，13.0mmol)在100mL THF中的溶液冷却至-78℃。滴入仲丁基锂(20mL 1.3M己烷溶液，26mmol)。将反应液搅拌20分钟，然后在0℃下经套管转移至2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊烷甲酸甲氧基-甲基-酰胺9a(2.4g，6.5mmol)的无水THF(50mL)溶液中。在0℃下将溶液搅拌30分钟。用饱和氯化铵终止反应。加入EtOAc并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液、过滤并真空浓缩。经快速色谱法(硅胶，0-30％ EtOAc/己烷和30％乙酸乙酯/己烷)纯化后得到[2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊基]-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-甲酮10a(2.7g，93％)，为淡黄色油。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：7.58(d，2H，J＝8.8Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.76(d，1H，J＝2.9Hz)，6.65(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(dd，1H，J＝9.0，2.9Hz)，5.16(d，1H，J＝6.8Hz)，5.14(d，1H，J＝6.8Hz)，5.04(d，1H，J＝6.8Hz)，5.00(d，1H，J＝6.8Hz)，4.93(d，1H，J＝6.8Hz)，4.89(d，1H，J＝6.8Hz)，4.35-4.27(m，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.44(s，3H)，3.43(s，3H)，3.42(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，2.05-1.94(m，1H)，1.92-1.76(m，2H)，1.22(d，3H，J＝6.2Hz)。HRMS计算值445.2226；实测值(电喷雾，M+1)445.2223。

实施例1

(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

环戊二烯并[c]色烯-8-醇(11a)

向[2-(2，5-二-甲氧基甲氧基-苯基)-4-甲基-环戊基]-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-甲酮10a(2.6g，5.8mmol)的无水甲醇(232mL)溶液中加入对甲苯磺酸(1.1g，5.8mmol)并将所得溶液在氮气下在50℃加热18小时。将反应液冷却至室温并加入溴甲酚绿(10mg)和氰基硼氢化钠(1.82g，29.0mmol)。滴入用HCl(气体)饱和的甲醇溶液至溶液保持黄色不再改变。观察不到颜色改变后再将反应液搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠终止反应，加入EtOAc，用碳酸氢钠和盐水洗涤有机溶液。用硫酸钠干燥有机溶液，真空浓缩，经快速色谱法(硅胶，0-40％ EtOAc/己烷和40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇11a(1.2g，4.0mmol，70％)。¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝2.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.9Hz)，3.45-3.38(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.41-1.32(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)。MS计算值295.1；实测值(电喷雾，M-1)295.1。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％ CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.35分钟)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％ IPA/庚烷20分钟；1mL/分钟；t_R＝4.37分钟)。

实施例2

(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯-8-醇

环戊二烯并[c]色烯-8-醇(11a)

按照与实施例1大体相似的方式制备实施例2的对映体，所不同的是起始的己二酸1a为外消旋3-甲基己二酸。两种对映体经手性制备型HPLC(Chiralpak AD，IPA/庚烷)分离。¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，6.77(d，2H，J＝8.4Hz)，6.68(d，1H，J＝8.8Hz)，6.54(d，1H，J＝2.6Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.9Hz)，3.45-3.38(m，1H)，2.63-2.55(m，1H)，2.52-2.43(m，1H)，1.96-1.84(m，1H)，1.41-1.32(m，1H)，1.23-1.07(m，2H)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)。MS计算值295.1；实测值(电喷雾，M-1)295.1。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％ CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.35分钟)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷20分钟；1mL/分钟；t_R＝9.4分钟)。

实施例3

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羟基-苯

基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-叔丁基-4-(4-羟基-苯

基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇(11b)

实施例3的制备方法除起始己二酸1b替换为外消旋3-叔丁基己二酸外与实施例1大体相似。两种对映体经手性制备型HPLC(Chiralpak AD，IPA/庚烷)分离。

对映体A：¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)：7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.56(d，1H，J＝2.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，4.88(1H，被MeOD遮蔽)，3.46-3.37(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.40-1.11(m，3H)，0.71(s，9H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝3.13分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.31分钟)。

对映体B：¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)：7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.4Hz)，6.67(d，1H，J＝8.8Hz)，6.56(d，1H，J＝2.7Hz)，6.50(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，4.88(1H，被MeOD遮蔽)，3.46-3.37(m，1H)，2.58-2.48(m，1H)，2.38-2.27(m，1H)，1.80-1.66(m，1H)，1.40-1.11(m，3H)，0.71(s，9H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝5.60分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.31分钟)。

制备例10

4-氧代-四氢呋喃-3-甲酸甲酯(4a)

向NaH(6.66g，166.5mmol)在乙醚(500mL)中的悬浮液中滴入乙醇酸甲酯(15.0g，166.5mmol)。搅拌反应至停止产生氢气。浓缩后将固体溶于DMSO(300mL)。将反应液冷却至0℃，滴入丙烯酸甲酯(16.6mL，183.17mmol)。将反应液温至室温，搅拌过夜。用10％HCl酸化反应后用乙醚萃取(3X)。合并有机萃取物用盐水洗涤。干燥有机溶液(Na₂SO₄)、过滤并真空浓缩。经快速色谱法(250g SiO₂，40mL/分钟，0-50％乙酸乙酯/己烷20分钟然后50％乙酸乙酯/己烷13分钟)纯化后得到4-氧代-四氢呋喃-3-甲酸甲酯4a(12.9g，89.2mmol，54％)，为无色油。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)：4.50(dd，1H，J＝8.4，9.6Hz)，4.46(dd，1H，J＝8.4，9.6Hz)，4.05(d，1H，J＝16.8Hz)，3.79(s，3H)，3.97(d，1H，J＝16.8，Hz)，3.54(t，1H，J＝8.4Hz)。MS计算值144；实测值(EI)144。

实施例4

(3aS，4S，9bS)-和(3aR，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-

3H-2，5-二氧杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇的制备

3H-2，5-二氧杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇(11c)

实施例4的制备方法除使用4-氧代-四氢呋喃-3-甲酸甲酯4a制备烯醇三氟甲磺酸酯3c外与实施例1大体相似。两种对映体经手性制备型HPLC(Chiralpak AD，MeOH)分离。

对映体A：¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)：7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.63-6.57(m，2H)，5.03(d，1H，J＝2.4Hz)，4.14(dd，1H，J＝8.6，5.9Hz)，3.81-3.75(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.12(dq，1H，J＝2.4，8.8Hz)。HRMS(EI+)计算值284.1049；实测值：284.1027。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷20分钟；1mL/分钟；t_R＝10.33分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.29分钟)。

对映体B：¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)：7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.79(d，2H，J＝8.4Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.63-6.57(m，2H)，5.03(d，1H，J＝2.4Hz)，4.14(dd，1H，J＝8.6，5.9Hz)，3.81-3.75(m，2H)，3.68-3.58(m，2H)，3.12(dq，1H，J＝2.4，8.8Hz)。HRMS(EI+)计算值284.1049；实测值：284.1088。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷20分钟；1mL/分钟；t_R＝13.31分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.29分钟)。

制备例11

4-氧代-四氢-噻吩-3-甲酸甲酯(4b)

向巯基乙酸甲酯(16.0g，0.15mol)的MeOH(400mL)溶液中加入NaOMe(8.04g，0.149mol)。在室温下将反应液搅拌3小时。浓缩后将固体溶于DMSO(130mL)。将溶液冷却至0℃并滴入丙烯酸甲酯(15.5mL，0.17mol)。将反应液温至室温，搅拌过夜(18小时)。用10％HCl酸化后用Et₂O(3X)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)、过滤并真空浓缩。经快速色谱法(250g SiO₂，40mL/分钟，0-30％EtOAc/己烷15分钟然后30％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到两种区域异构体的1∶1.5的混合物(6.77g，48％)，为淡黄色油，主要的异构体是4-氧代-四氢-噻吩-3-甲酸甲酯4b，为黄色油。其不经进一步纯化即用于后续步骤。MS计算值160；实测值(EI)160。

实施例5

(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-13a，4，9b-四氢-3H-

5-氧杂-2-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇的制备

(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-

5-氧杂-2-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇(11d)

实施例5的制备方法除使用4-氧代-四氢-噻吩-3-甲酸甲酯4b制备烯醇三氟甲磺酸酯3d外与实施例1大体相似。两种对映体经手性制备型HPLC(Chiralpak AD，IPA/庚烷)分离。

对映体A：¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，6.76(d，2H，J＝8.3Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，6.66(d，1H，J＝3.1Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.4，3.1Hz)，5.12(s，1H)，4.14(dd，1H，J＝6.4，1.5Hz)，3.88(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)，2.64(dd，1H，J＝10.1，6.6Hz)，2.55(dd，1H，J＝12.3，4.8Hz)，2.47-2.38(m，1H)，2.29-2.18(m，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.02分钟)。HPLC(Chiralpak AD，30-70％IPA/庚烷10分钟；1mL/分钟；t_R＝7.49分钟)。HRMS计算值C₁₇H₁₇O₃S：301.0898；实测值(ES+)：301.0897(M+H)。

对映体B：¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.32(d，2H，J＝8.3Hz)，6.76(d，2H，J＝8.8Hz)，6.72(d，1H，J＝8.6Hz)，6.66(d，1H，J＝2.9Hz)，6.59(dd，1H，J＝8.6，2.9Hz)，5.12(s，1H)，4.14(dd，1H，J＝6.2，1.5Hz)，3.87(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)，2.64(dd，1H，J＝10.1，6.6Hz)，2.55(dd，1H，J＝12.3，4.8Hz)，2.48-2.39(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.02分钟)。HPLC(Chiralpak AD，30-70％IPA/庚烷10分钟；1mL/分钟；t_R＝8.9分钟)。HRMS计算值C₁₇H₁₆O₃S：300.0820；实测值(EI)：300.0789。

实施例6

(2S，3aR，4S，9bS)-或(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-

六氢-5-氧杂-2λ⁴-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇的制备

六氢-5-氧杂-2λ⁴-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇(13)

向4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-5-氧杂-2-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇11d的对映体A(20mg，0.066mmol)在MeOH/H₂O(1∶1，3mL)中的溶液中加入Oxone(40mg，0.066mmol)。在室温下将反应液搅拌30分钟。加入1.0M Na₂SO₃并搅反应液拌5分钟。用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用EtOAc(2X)萃取水层。合并有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤后浓缩得到4-(4-羟基-苯基)-2-氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氢-5-氧杂-2λ⁴-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇13(17mg，0.054mmol，85％)。¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，6.85(d，2H，J＝8.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.8Hz)，6.70(d，1H，J＝2.8Hz)，6.61(dd，1H，J＝8.8，2.8Hz)，5.19(s，1H)，4.19(dd，1H，J＝6.2，6.2Hz)，3.76(d，1H，J＝7.9Hz)，3.06-2.94(m，1H)，2.84(dd，1H，J＝14.1，5.3Hz)，2.62(dd，1H，J＝13.0，5.5Hz)，2.29(dt，1H，J＝5.2，14.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r7.17分钟)。LRMS计算值C₁₇H₁₅O₄S：315.1；实测值(ES-，M-H)：315.2。

实施例7

(3aR，4S，9bS)-或(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六

氢-5-氧杂-2λ⁶-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇的制备

氢-5-氧杂-2λ⁶-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇(14)

向4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-5-氧杂-2-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇11d的对映体A(10mg，0.033mmol)在MeOH/H₂O(1∶1，3mL)中的溶液中加入Oxone(40mg，0.066mmol)。在50℃下将反应液搅拌2小时。加入1.0MNa₂SO₃并搅拌5分钟。用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用EtOAc(2X)萃取水层。合并有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤后浓缩得到4-(4-羟基-苯基)-2，2-二氧代-1，2，3，3a，4，9b-六氢-5-氧杂-2λ⁶-硫杂-环戊二烯并[a]萘-8-醇14(8.5mg，0.025mmol，77％)。¹H NMR(δ，400MHz，MeOD)7.47(d，2H，J＝8.3Hz)，6.87-6.74(m，4H)，6.67(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，5.25(s，1H)，4.12-4.01(m，2H)，3.00(m，1H)，2.72(dt，1H，J＝6.8，12.8Hz)，2.63-2.53(m，1H)，2.52-2.42(m，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r7.68分钟)。

制备例12

6-甲氧基甲氧基香豆素(17a)

将3L圆底三颈烧瓶装上大型桨叶式机械搅拌器、热电偶、Claisen连接管、加液漏斗和回流冷凝器。加入2，5-二甲氧基肉桂酸(102.8g，493mmol，1.0当量)和二氯乙烷(1.5L)。保持温度低于40℃，在45分钟内滴入三溴化硼(247.4g，987mmol，2.0当量)。快速搅拌所得混合物，在45分钟内逐渐加热至83℃，监测温度升高和气体生成情况。回流加热6小时，然后在76℃下加热15小时。将所得混合物冷却至室温，用水(450mL)小心终止反应。滤出固体，用庚烷洗涤，真空干燥后得到6-羟基香豆素(95g)，为淡棕色固体，不经进一步纯化即用于后续步骤。将2L圆底三颈烧瓶装上磁搅拌子和热电偶。加入6-羟基香豆素(39.8g，245mmol，1.0当量)、无水乙腈(700mL)和N，N-二异丙基乙胺(200mL，1.15mol，4.7当量)。保持温度低于40℃，在30分钟内滴入氯甲基甲醚(40.0mL，527mmol，2.1当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时，然后另外加入1当量的氯甲基甲醚。在室温下搅拌15小时，向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液(500mL)终止反应后用乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(30-50％乙酸乙酯/庚烷)纯化得到淡黄色固体。将固体悬浮于乙酸乙酯/庚烷混合物(150mL，10∶90)中，过滤后干燥得到6-甲氧基甲氧基香豆素17a(25.6g，50％)，为白色固体：¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30-7.12(m，3H)，6.41(d，J＝7.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，3.48(s，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ161.2，154.0，149.5，143.5，121.6，119.6，118.1，117.3，113.8，95.3，56.4；IR(KBr)1714(s)，1570(s)，1491(m)，1447(m)，1266(s)，1154(s)，1070(s)，1017(s)cm^-1；ESI MS m/z 207[C₁₁H₁₀O₄+H]⁺。

制备例13

8-甲氧基甲氧基-2-甲叉-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊二烯并[c]色烯-4-酮(18)

向6-甲氧基甲氧基香豆素17a(21g，0.102mol)和Pd(OAc)₂(2.75g，0.012mol)在500mL THF中的溶液中先后加入2-(乙酰氧基甲基)烯丙基-三甲基硅烷(26mL，0.122mol)和三异丙基亚磷酸酯(18.1mL，0.073mol)。在60℃下搅拌过夜，然后将溶液冷却至室温，减压浓缩，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用Na₂SO₄干燥后浓缩得到油状物。经硅胶色谱法(Biotage 40M+65M柱，10至30％EtOAc/Hex 60分钟，流速50mL/分钟，然后30至50％EtOAc/Hex 60分钟，流速50mL/分钟)纯化后得到18.3g(0.070mol，69％)环戊烷化合物18和3.8g(18.3mmol，18％)回收的起始原料。HRMS(ES+)计算值C₁₅H₁₇O₄：261.1127，实测值：261.1122(M+1)。

制备例14

8-甲氧基甲氧基-2，3，3a，9b-四氢-1H-螺[环戊二烯并[c]色烯-

2，4′-[1，3]二氧戊环-4-酮](19)

向环戊烷化合物18(17.7g，68mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(15.5g，132mmol)在375mL叔丁醇、75mL THF和45mL水中的溶液中加入四氧化锇(39mL 2.5wt％叔丁醇溶液，3.1mmol)。搅拌2小时后，加入125mL饱和亚硫酸钠溶液和125mL饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌1小时后，分离水溶液并用EtOAc萃取两次。合并有机溶液，用300mL EtOAc稀释。用1∶1水∶盐水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤后浓缩得到白色固体。将该固体在680mLCH₂Cl₂和Et₃N(38mL，273mmol)中的悬浮液冷却至0℃，加入光气(70mL，132mmol)。搅拌4小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用1M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥、过滤后浓缩得到白色固体。将该固体溶于50mL CH₂Cl₂然后加入50mL己烷。搅拌30分钟后，过滤收集沉淀物得到10.3g环状碳酸酯19。浓缩母液，经硅胶色谱法(Biotage 40L柱，0至100％EtOAc/1∶1CH₂Cl₂∶Hex 60分钟，流速50mL/分钟)纯化后又得到3.23g环状碳酸酯19和5.5g次要的非对映体。HRMS(ES+)计算值C₁₆H₁₇O₇：321.0974，实测值：321.0966(M+H)。

制备例15

三氟甲磺酸8-甲氧基甲氧基-1，2，3，9b-四氢-螺[环戊二烯并[c]色烯-

2，4′-[1，3]二氧戊环-4-基]酯(20)：

在-78℃下向环状碳酸酯19(3.0g，9.37mmol)在70mL THF中的溶液中加入LiHMDS(13.1mL 1M己烷溶液，13.1mmol)。搅拌30分钟后通过套管加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(4.68g，13.1mmol)和HMPA(4.56mL，26.2mmol)在10mL THF中的溶液。将溶液温至0℃，搅拌30分钟后加入饱和氯化铵水溶液。用EtOAc稀释溶液，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经硅胶色谱法(Biotage 40M柱，0至30％EtOAc/1∶1CH₂Cl₂∶己烷60分钟，流速50mL/分钟)纯化后得到2.5g(5.53mmol，59％)烯醇三氟甲磺酸酯20。¹HNMR(δ，400MHz，CDCl₃)：δ6.96-6.90(m，2H)，6.76(m，1H)，5.13(s，2H)，4.46(d，1H，J＝8.8Hz)，4.40(d，1H，J＝9.2Hz)，4.23(m，1H)，3.47(s，3H)，3.12(m，1H)，2.96-2.87(m，2H)，1.98(t，1H，J＝12.3Hz)。

制备例16

8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，9b-四氢-螺[环戊二烯并[c]

色烯-2，4′-[1，3]二氧戊环](21)

在-78℃下向对-溴苯基甲氧基甲基醚(1.35g，6.22mmol)在28mL THF中的溶液中加入叔丁基锂(7.33mL 1.7M戊烷溶液，12.46mmol)。搅拌10分钟后将溶液温至0℃然后加入ZnCl₂溶液(6.23mL 1M乙醚溶液，6.23mmol)。移去冷却浴，搅拌10分钟后将溶液转移至烯醇三氟甲磺酸酯20(1.88g，4.16mmol)、Pd(PPh₃)₄(720mg，0.623mmol)在7mL THF中的溶液中。将溶液升温至50℃。搅拌4小时后，将溶液冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将该物质吸附至10g硅胶上，经硅胶色谱法(Biotage 40M柱，0至40％EtOAc/己烷60分钟，流速50mL/分钟)纯化后得到1.06g(2.41mmol，58％)黄烯21。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.48(m，2H)，7.07(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，6.79(d，1H，J＝3.0Hz)，5.21(s，2H)，5.14(s，2H)，4.35(d，1H，J＝8.8Hz)，4.32(d，1H，J＝8.8Hz)，4.16(m，1H)，3.50(s，6H)，3.36(dt，1H，J＝9.8，6.0Hz)，3.36(m，1H)，2.93-2.85(m，2H)，1.92(dd，1H，J＝13.2，11.0Hz)。

制备例17

8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-螺[环戊二烯

并[c]色烯-2，4’-[1，3]一二氧戊环](22)

在60psi H₂下，将黄烯21(1.06g，2.41mmol)和300mg Pd/C在8mL THF和25mL MeOH中的溶液搅拌2小时。另外加入200mg Pd/C和4mL THF。搅拌2小时后，将溶液用硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH/EtOAc洗涤。合并有机滤液，浓缩。将该物质吸附在10g硅胶上并经硅胶色谱法(Biotage40M柱，0至50％EtOAc/己烷45分钟，流速50mL/分钟)纯化。混合的级分再次纯化(Biotage 40S柱，相同条件)后得到886mg(2.0mmol，83％)黄烷22。HRMS(ES+)计算值C₂₄H₃₀NO₈：460.1971；实测值：460.1975(M+NH₄)。

制备例18

8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基）-1，3a，4，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]

色烯-2-酮(23)

向黄烷22(847mg，1.91mmol)在18mL THF中的溶液中加入LiOH(230mg，9.58mmol)在9mL水中的溶液。加入8mL THF和4mL水。搅拌1小时后，先后加入NaH₂PO₄(9.6mL 1M水溶液，9.6mmol)和NaIO₄(2.0g，9.35mmol)。搅拌1小时后，用EtOAc稀释溶液。分离水溶液，用EtOAc萃取。合并有机溶液，用1∶1的饱和Na₂SO₃∶碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩得到760mg(1.97mmol，100％)环戊酮23。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d，2H，J＝8.8Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，6.90-6.81(m，3H)，5.19(s，2H)，5.14-5.08(m，3H)，3.87(t，1H，J＝7.5Hz)，3.49(s，3H)，3.48(s，3H)，2.93(m，1H)，2.78(dd，1H，J＝18.5，8.4Hz)，2.63(d，1H，J＝18.5Hz)，2.33(dd，1H，J＝18.6，12.1Hz)，2.04(dd，1H，J＝18.6，8.1Hz)。

实施例8

(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-

环戊二烯并[c]色烯-2-酮的制备

环戊二烯并[c]色烯-2-酮(24)

将环戊酮23(384mg，1.0mmol)在10mL THF和8mL 3M HCl中的溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液。分离水溶液并用EtOAc萃取两次。合并有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩后得到304mg环戊酮24。用制备型手性色谱法(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇)纯化。

对映体A：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.34分钟)。HPLC(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇，1mL/分钟；t_R＝4.1分钟)。LRMS(ES-)计算值C₁₈H₁₅O₄：295.10；实测值：295.29(M-H)。

对映体B：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.37分钟)。HPLC(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇，1mL/分钟；t_R＝5.3分钟)。LRMS(ES-)计算值C₁₈H₁₅O₄：295.10；实测值：295.29(M-H)。

制备例19

8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯-2-醇(25)

向环戊酮23(60mg，0.16mmol)在1mL MeOH和0.5mL THF中的溶液中加入NaBH₄(15mg，0.40mmol)。搅拌2小时后加入饱和氯化铵水溶液。用EtOAc稀释溶液。用EtOAc萃取水溶液两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩后得到60mg(0.16mmol，100％)醇25。HRMS(ES+)计算值C₂₂H₃₀NO₆：404.2073，实测值：404.2082(M+NH₄)。

实施例9

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环

戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇的制备

戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇(26)

将醇25(60mg，0.16mmol)在2mL THF和2mL 3M HCl中的溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释溶液。分离水溶液，用10％MeOH的EtOAc溶液萃取两次。合并有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。吸附至1g硅胶上。经硅胶色谱法(4g硅胶，0至10％MeOH/CH₂Cl₂然后20％MeOH/CH₂Cl₂)纯化后得到37mg(0.12mmol，79％)醇26。HPLC(Zorbax C18柱10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r7.79分钟)。LRMS(ES-)计算值C₁₈H₁₅O₄：297.11；实测值：297.29(M-H)。

制备例20

环戊二烯并[c]色烯-2-醇(27)

将醇25(50mg，0.13mmol)、三苯基膦(68mg，0.26mmol)、苯甲酸(24mg，0.2mmol)的溶液冷却至0℃。缓缓加入偶氮二甲酸二异丙酯(50μL），0.26mmol)，使反应温度不超过4℃。加完后移去冰浴将反应液温至室温，搅拌过夜。向反应混合物中加入甲醇，搅拌15分钟，然后浓缩得到黄色油。经快速色谱法(10g SiO₂，40mL/分钟，0-40％EtOAc/己烷20分钟，40％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到67mg无色油。向该无色油(64mg，0.13mmol)在THF∶H₂O(1∶1，4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(4mg，0.13mmol)并将反应液在室温下搅拌过夜。将混合物在60℃下搅拌加热2小时。将混合物冷却至室温，用1.0N HCl中和。用乙酸乙酯稀释后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10g SiO₂，40mL/分钟，0-70％EtOAc/己烷20分钟然后70％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到41mg(0.106mmol，82％)醇27，为无色油。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.86-6.79(m，3H)，5.19(s，2H)，5.13(d，1H，J＝6.8Hz)，5.10(d，1H，6.8Hz)，5.07(d，1H，J＝2.2Hz)，4.32(m，1H)，3.65(dt，1H，J＝3.5，8.4Hz)，3.50(s，3H)，3.49(s，3H)，2.99(m，1H)，2.07(ddd，1H，J＝3.9，5.6，13.6)，1.87(ddd，1H，J＝5.2，11.6，13.6Hz)，1.42(m，1H)，1.27(s，1H)。HRMS(ES+)计算值C₂₂H₃₀NO₆：404.2073；实测值：404.2057(M+NH₄)。

制备例21

2，2-二氟-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊

二烯并[c]色烯(29)

在40℃下，在4mL玻璃瓶中，将环戊酮23(273mg，0.710mmol)在0.5mL(二乙氨基)三氟化硫和0.5mL二氯乙烷中的溶液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤并浓缩。吸附至5g硅胶上，经硅胶色谱法(35g硅胶，0至30％EtOAc/己烷48分钟，流速35mL/分钟)纯化后得到217mg(0.53mmol，75％)二氟环戊烷29。¹HNMR(δ，400MHz，CDCl₃)7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，6.90-6.83(m，2H)，6.80(s，1H)，5.19(s，2H)，5.13(d，1H，J＝6.8Hz)，5.11(d，1H，J＝6.8Hz)，5.02(s，1H)，3.67(t，1H，J＝8.2Hz)，3.49(s，6H)，2.89-2.67(m，2H)，2.40-2.09(m，2H)，1.88(dt，1H，J＝14.3，7.0Hz)。

实施例10

(3aR，4S，9bS)-或(3aS，4R，9bR)-2，2-二氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

环戊二烯并[c]色烯-8-醇(30)

将二氟环戊烷29(196mg，0.480mmol)在7mL THF和3mL 3M HCl中的溶液搅拌过夜。加入1mL 5M HCl，搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释溶液。分离水溶液，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。吸附至2g硅胶上，经硅胶色谱法(10g硅胶，10至60％EtOAc/己烷30分钟，流速35mL/分钟)纯化后得到155mg(0.48mmol，100％)二氟环戊烷30。对映体经制备型手性色谱法分离(Chiralpak AD，65/35庚烷/乙醇)。

对映体A：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.61分钟)。HPLC(Chiralpak AD，20/80IPA/庚烷，1mL/分钟；t_R＝8.8分钟)。HRMS(CI+)计算值C₁₈H₁₇F₂O₃：319.1146；实测值：319.1151(M+H)。

对映体B：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 9.60分钟)。HPLC(Chiralpak AD，20/80IPA/庚烷，1mL/分钟；t_R＝16.0分钟)。HRMS(CI+)计算值C₁₈H₁₇F₂O₃：319.1146；实测值：319.1164(M+H)。

制备例22

8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯(32和33)

将四丁基氟化铵(0.075ml 1.0M THF溶液，0.075mmol)加至环戊酮23(288mg，0.75mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(3.75mL 0.5M THF溶液，1.875mmol)在5mL THF中的溶液中。搅拌2小时后，再加入1.5mL(三氟甲基)三甲基硅烷和0.030mL四丁基氟化铵。搅拌1小时后，再加入0.75mL(三氟甲基)三甲基硅烷和0.015mL四丁基氟化铵。搅拌30分钟后，加入饱和氯化铵水溶液。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到油状物。向该油在5mL THF中得溶液中加入TBAF(0.75mL 1.0M THF溶液，0.075mmol)。搅拌15分钟后加入饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有机溶液用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥、过滤并浓缩得到350mg油状物，不经进一步纯化即用于后续步骤。向该油、DMAP(10mg，0.08mmol)和Et₃N(0.325mL，2.26mmol)在4mL二氯甲烷中的溶液中加入氯乙醛酸甲酯(0.105mL，1.14mmol)。搅拌1小时后，再加入0.16mL Et₃N和0.050mL氯乙醛酸甲酯。搅拌30分钟后，用乙酸乙酯稀释溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。吸附至2g硅胶上，经硅胶色谱法(10g硅胶，0至30％EtOAc/己烷20分钟然后30％EtOAc/己烷，流速35mL/分钟)纯化后得到360mg(0.67mmol，89％)油状物，未经进一步纯化即用于后续步骤。将该油(320mg，0.59mmol)、三苯基硅烷(625mg，1.78mmol)和AIBN(15mg，0.091mmol)在6mL甲苯中的溶液在80℃加热4小时。将溶液冷却至室温，过滤，用乙醚洗涤沉淀物。合并滤液，浓缩。吸附至2g硅胶上，经硅胶色谱法(35g硅胶，0至30％EtOAc/己烷48分钟，流速35mL/分钟)纯化后得到114mg(0.26mmol，44％)三氟甲基化物32和136mg(0.31mmol，52％)三氟甲基化物33。结构确定通过2D NMR波谱(gDQCOSY，edited HSQC和2D-NOESY)。三氟甲基化物32：HRMS(FAB)计算值C₂₃H₂₅F₃O₅：438.1654；实测值：438.1657(M+H)。三氟甲基化物33：HRMS(FAB)计算值C₂₃H₂₅F₃O₅：438.1654；实测值：438.1657(M+H)。

实施例11

(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-三氟甲基

-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇(34)

将三氟甲基化物32(105mg，0.240mmol)在4mL THF和2mL 3M HCl中的溶液搅拌过夜。加入1mL THF和0.5mL 12M HCl。搅拌6小时后，用乙酸乙酯稀释溶液。分离水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。吸附至2g硅胶上，经硅胶色谱法(10g硅胶，0至40％EtOAc/己烷30分钟，流速35mL/分钟)后得到62mg(0.18mmol，74％)三氟甲基化物34。对映体经制备型手性色谱法分离(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。

对映体A：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.32分钟)。HPLC(Chiralpak AD，30/70IPA/庚烷，1mL/分钟；t_R＝2.53分钟)。HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₆F₃O₃：349.1052；实测值：349.1059(M-H)。

对映体B：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.32分钟)。HPLC(Chiralpak AD，30/70 IPA/庚烷，1mL/分钟；t_R＝3.68分钟)。HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₆F₃O₃：349.1052；实测值：349.1078(M-H)。

实施例12

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-三氟甲基

-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇(35)

将三氟甲基化物33(125mg，0.290mmol)在4mL THF和2mL 3M HCl中的溶液搅拌过夜。加入1mL THF和0.5mL 12M HCl。搅拌6小时后，用乙酸乙酯稀释溶液。分离水溶液，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。吸附至2g硅胶上，经硅胶色谱法(10g硅胶，0至50％EtOAc/己烷30分钟，流速35mL/分钟)纯化后得到92mg(0.18mmol，91％)三氟甲基化物35。对映体经制备型手性色谱法分离(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。

对映体A：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.13分钟)。HPLC(Chiralpak AD，30/70 IPA/庚烷，1mL/分钟；t_R＝2.96分钟)。HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₆F₃O₃：349.1052；实测值：349.1086(M-H)。

对映体B：HPLC(Zorbax C18柱；10至100％ CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.13分钟)。HPLC(Chiralpak AD，30/70IPA/庚烷，1mL/分钟；t_R＝4.66分钟)。HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₆F₃O₃：349.1052；实测值：349.1064(M-H)。

制备例23

2-乙基-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊

二烯并[c]色烯-2-醇(31)

将CeCl₃-7H₂O(97mg，0.26mmol)在真空、70℃下加热2小时，然后使之缓缓升温至120℃，继续加热过夜。冷却至室温，先后加入THF(3mL)和环戊酮23(100mg，0.26mmol)，将溶液搅拌45分钟。将反应液冷却至-10℃，加入EtMgCl(3.0M THF溶液，87μL，0.26mmol)，将反应液搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取2次。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经快速色谱法(10g硅胶，40mL/分钟，干法上样于700mg硅胶上，0-30％ EtOAc/己烷20分钟，30％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到醇31(86mg，0.207mmol，81％)。¹H NMR(δ，400MHz，CDCl₃)7.36(d，2H，J＝8.8Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，6.90-6.87(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，5.19(s，2H)，5.14(d，1H，J＝6.8Hz)，5.10(d，1H，J＝6.8Hz)，5.05(d，1H；J＝2.2Hz)，3.54(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，3.51(s，3H)，3.49(s，3H)，2.70(ddd，1H，J＝2.2，7.6，9.6Hz)，2.22(dd，1H，J＝13.6，7.9Hz)，2.03(d，1H，J＝13.6Hz)，1.84(dd，1H，J＝14.1，10.1Hz)，1.67(dd，1H，J＝14.1，9.2Hz)，1.52(m，2H)，0.89(t，3H，J＝7.3Hz)。

实施例13

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羟基苯基)-1，2，3，3a，4，9bR-

六氢-环戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇的制备

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aS，4R，9bR)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-

六氢-环戊二烯并[c]色烯-2，8-二醇(37)

将醇36(80mg，0.19mmol)溶于THF(2mL)中并加入3M HCl(2.0mL)。将反应液在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合并有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10g SiO₂，干法上样于700mg硅胶上，40mL/分钟，0-40％ EtOAc/己烷25分钟然后40％EtOAc/己烷7分钟)纯化后得到醇37(20mg，0.061mmol，32％)，为白色固体。HRMS(ES+)计算值C₂₀H₂₃O₄：327.1596；实测值：327.1596(M+H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.6分钟)。

制备例24

二烯并[c]色烯(38)

制备醇31(145mg，0.32mmol)、DMAP(5mg，0.035mmol)和Et₃N(146μL，1.05mmol)在CH₂Cl₂(4mL)中的溶液。滴入乙醛酸甲酯(46μL，0.52mmol)。在氮气下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、1.0M HCl、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10g SiO₂，40mL/分钟，干法上样于500mg二氧化硅上，0-30％EtOAc/己烷20分钟然后30％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到142mg(0.28mmol，81％)油状物，未经进一步纯化直接用于后续步骤。将该油(138mg，0.28mmol)和三苯基氢化锡(290mg，0.83mmol)溶于甲苯(5mL)中。加入AIBN(7mg，0.04mmol)然后将溶液加热至80℃，搅拌18小时。滤出沉淀物，用乙醚洗涤。合并滤液，浓缩后经快速色谱法(10g SiO₂，40mL/分钟，干法上样于800mg二氧化硅，0-30％EtOAc/己烷20分钟然后30％EtOAc/hex 13分钟)纯化后得到107mg(0.27mmol，99％)烷基环戊烷38，为4∶1的非对映体混合物。HRMS(ES+)计算值C₂₄H₃₄NO₅：416.2437；实测值：416.2432(M+NH₄)。

实施例14

(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aS，4R，9bR)-和(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aR，4S，9bS)-2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]

色烯-8-醇的制备

色烯-8-醇(39)

将环戊烷38(109mg，0.27mmol)溶于THF(4mL)中，然后加入3M HCl(1.0mL)。在室温下将反应液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合并有机萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10g SiO₂，干法上样于700mg二氧化硅上，40mL/分钟，0-30％EtOAc/己烷25分钟然后30％EtOAc/己烷7分钟)纯化后得到56mg(0.18mmol，68％)烷基环戊烷39，为白色固体。HRMS(ES+)计算值C₂₀H₂₆NO₃：328.1913；实测值：328.1906(M+NH₄)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 9.33分钟)。

制备例25

2-甲氧基-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环

戊二烯并[c]色烯(40)

向醇25(200mg，0.52mmol)的DMF(5mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体，21mg，0.51mmol)，在室温下将反应液搅拌10分钟。将反应液冷却至0℃，加入碘甲烷(33μL，0.52mmol)，搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机萃取物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10gSiO₂，40mL/分钟，0-40％EtOAc/己烷20分钟然后40％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到甲基醚40(210mg，0.52mmol，100％)，为黄色油。HRMS(ES+)计算值C₂₃H₂₉O₆：401.1964；实测值401.1969(M+H)。

实施例15

(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基

-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲氧基

-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇(41)

将甲基醚40(205mg，0.51mmol)溶于THF(8mL)中，加入3M HCl(2mL)。在室温下将反应液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合并有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10g SiO₂，干法上样于700mg二氧化硅上，40mL/分钟，0-50％EtOAc/己烷20分钟然后50％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到甲基醚41(125mg，0.4mmol，78％)，为白色固体。HRMS(ES+)计算值C₁₉H₂₃NO₄：330.1705；实测值：330.1695(M+NH₄)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.95分钟)。对映体经制备型手性色谱法分离(Chiralpol AD，IPA/庚烷)。

对映体A：HRMS(ES+)计算值C₁₉H₂₄NO₄：330.1705；实测值：330.1691(M+NH₄)。HPLC(Chiralpak AD，30-70％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝3.52分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 8.95分钟)。

对映体B：HRMS(ES+)计算值C₁₉H₂₄NO₄：330.1705；实测值：330.1695(M+NH₄)。HPLC(Chiralpak AD，30-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝6.15分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 8.96分钟)。

制备例25

乙酸8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二

烯并[c]色烯-2-基酯(42)

将乙酐(53mg，0.52mmol)加至醇25(200mg，0.52mmol)、Et₃N(0.14mL，1.03mmol)和DMAP(6mg，0.052mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中，在室温下将反应液搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释溶液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经快速色谱法(10g二氧化硅，40mL/分钟，0-40％EtOAc/己烷20分钟然后40％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到乙酸酯42(183mg，0.43mmol，83％)，为黄色油。HRMS(FAB+)计算值C₂₄H₂₈O₇：428.1835；实测值：428.1833(M+)。

实施例16

(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羟基-4-(4-羟基-苯

基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-基酯的制备

(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-乙酸8-羟基-4-(4-羟基-苯

基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-基酯(42)

将乙酸酯42(180mg，0.42mmol)溶于THF(8mL)中，加入3M HCl(2mL)。在室温下将反应液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合并后用硫酸钠干燥，过滤并将有机溶液真空浓缩。经快速色谱法(10g二氧化硅，干法上样于700mg二氧化硅上，40mL/分钟，0-50％EtOAc/己烷20分钟然后50％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到乙酸酯43(47mg，0.14mmol，33％)，为白色固体。然后分离对映体。

对映体A：HRMS(ES+)计算值C₂₀H₂₄NO₅：358.1654；实测值：358.1636(M+NH₄)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝3.73分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.07分钟)。

对映体B：HRMS(ES+)计算值C₂₀H₂₄NO₅：358.1654；实测值：358.1641(M+NH₄)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝5.35分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.07分钟)。

制备例26

2-氟-8-甲氧基甲氧基-4-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二

烯并[c]色烯(44)

将醇25(120mg，0.32mmol)溶于CH₂Cl₂(5mL)中。加入N，N-二乙基氨基三氟化硫(0.8mL，6.0mmol)，在室温下将反应液搅拌过夜。用二氯甲烷稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用二氯甲烷萃取水层一次。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经快速色谱法(10g SiO₂，40mL/分钟，干法上样于800mg二氧化硅上，10-30％EtOAc/己烷33分钟)纯化后得到氟代环戊烷44(84mg，0.217mmol，70％)。HRMS(ES+)计算值C₂₂H₂₆FO₅：389.1764；实测值：489.1761(M+H)。

实施例17

(2R，3aS，4R，9bR)-和(2S，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六

氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇(45)

将氟代环戊烷44(78mg，0.201mmol)溶于THF(2mL)，加入3M HCl(0.5mL)。在室温下将反应液搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。用乙酸乙酯萃取水溶液1次。合并有机萃取物，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。产物经快速色谱法(10g SiO₂，干法上样于700mg二氧化硅上，40mL/分钟，0-30％EtOAc/己烷20分钟然后30％EtOAc/己烷13分钟)纯化后得到氟代环戊烷45(54mg，0.18mmol，90％)，为白色固体。对映体经制备型手性色谱法分离(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。

对映体A：HRMS(ES+)计算值C₁₈H₁₇FO₃：301.1240；实测值：301.1221(M+H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝5.88分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.46分钟)。

对映体B：HRMS(ES+)计算值C₁₈H₁₈FO₃：301.1240；实测值：301.1226(M+H)。HPLC(Chiralpak AD，20-80％IPA/庚烷15分钟；1mL/分钟；t_R＝7.13分钟)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 9.49分钟)。

实施例18

(2S，3aS，4R，9bR)-和(2R，3aR，4S，9bS)-2-氟-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六

氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇的制备

氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇(47)

按照与制备氟代环戊烷45大体相似的方法从醇27制备氟代环戊烷47。HRMS(ES+)计算值C₁₈H₁₈FO₃：301.1240；实测值：301.1241(M+H)。

制备例27

6-苄氧基-2-氧代-2H-色烯-3-甲酸乙酯

在15分钟内，向0℃的酚(26.7g，114mmol)和苄基溴(20.5mL，171mmol)的DMF(300mL)溶液中分批加入NaH(6.84g，1.5mmol)。加入过程保持通风，这期间溶液变成深红色。30分钟后，移去冷却浴，将溶液温至23℃，这期间有沉淀物形成，溶液变成深棕色。2小时后，将溶液缓缓倾入半饱和的NaHCO₃溶液(500mL)中，将混合物过滤。用水(2x300mL)和50％Et₂O/己烷(2×300mL)洗涤滤饼以除去残留的水溶性盐和过剩的苄基溴。将剩余的黄色固体干燥偶得到制备例27(28.9g，78％)。¹H NMR(d-DMSO)δ8.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.37-7.47(m，7H)，5.15(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。

制备例28

2-苄氧基-6，9-二氧代-8，9，10，10a-四氢-7H-苯并[c]色烯-6a-甲酸乙酯

将制备例27(12.0g，37.0mmol)、2-三甲基硅烷氧基丁二烯(7.1g，55.5mmol)和氢醌(0.040g)在邻二甲苯(40mL)中的悬浮液在135℃下加热24小时。将反应液冷却至23℃，然后将反应混合物倾入HOAc(5mL)的TBAF(70mL，1M THF溶液，70mmol)溶液中。将所得溶液在23℃下搅拌1小时，然后将其缓缓倾入半饱和NaHCO₃(150mL)和EtOAc(250mL)中。分离两层，用盐水(150mL)洗涤有机萃取物，用硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色半固体物质。产物经MPLC(0至15至30％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例28(9.3g，63％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.42(m，5H)，7.04(d，J＝8.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.73(d，J＝2.8Hz，1H)，5.03(d，2H)，3.98-4.16(m，2H)，3.66(dd，J＝3.2，13.2Hz，1H)，2.88(m，1H)，2.58-2.72(m，2H)，2.49(m，1H)，2.38(t，J＝13.6Hz，1H)，2.24(td，J＝13.6，5.2Hz，1H)，1.01(t，J＝7.2Hz，3H)。

制备例29

2-苄氧基-7，8，10，10a-四氢-6aH-苯并[c]色烯-6，9-二酮

向制备例28(9.25g，23.5mmol)在THF(75mL)、EtOH(25mL)和水(40mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(4.92g，117mmol)。在烧瓶上连接回流冷凝器，在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却至23℃，然后将其倾入1N HCl中，用乙醚(2×75mL)和EtOAc(2×75mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到中间产物羧酸，为灰白色固体，直接用于下一步骤。

向含有粗品酸的烧瓶中加入邻二甲苯(100mL)，将所得非均相溶液回流2小时。通过旋转蒸发器将混合物浓缩后得到制备例29(约9g，定量产率)，为非对映体的约3∶1的不可分离的混合物。不需要进一步纯化。¹H NMR(CDCl₃)δ7.30-7.44(m，5H)，7.02(d，J＝8.8Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，5.04(s，3H)，3.02-3.36(m，2H)，2.54-2.77(m，3H)，2.36-2.45(m，2H)，1.93-2.02(m，1H)。

制备例30

向制备例29(约9g，约23mmol)和乙二醇(2.79mL，50mmol)在甲苯(135mL)中的溶液中加入对甲苯磺酸单水合物(0.44g，2.3mmol)。装上Dean-Stark分水器，将溶液加热回流2小时。将溶液冷却至23℃，然后将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)和EtOAc(150mL)中。将混合物过滤，用乙酸乙酯和二氯甲烷洗涤滤饼。将两相分离，用乙酸乙酯(100mL)和二氯甲烷(100mL)进一步萃取水层。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。用己烷/甲苯(9∶1)重结晶，然后母液经MPLC(0至25至40％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例30，为不可分离的非对映体混合物(7.02g，三步的收率为82％)。注意：由于粗产物的¹H NMR相当干净，因此纯化过程可视为可选项。¹H NMR(CDCl₃)δ7.30-7.44(m，5H)，6.95(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝2.8Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.98(m，4H)，3.02-3.24(m，1H)，2.30-2.90(m，2H)，1.90-2.22(m，4H)，1.54-1.67(m，1H)。

制备例31

在5分钟内，向-78℃的制备例30(7.0g，19.1mmol)的THF(80mL)溶液中加入六甲基二硅烷氨基钾(KHMDS)(53mL，0.5M甲苯溶液，26.7mmol)。迅速加入六甲基磷酰胺(HMPA)(4.64mL，26.7mmol)，并将溶液在-78℃下搅拌25分钟。用注射器加入N-苯基三氟甲磺酰胺(11.5g，32.2mmol)的THF(15mL+洗涤)溶液。将所得溶液保持在-78℃2小时。然后将反应混合物倾入半饱和的碳酸氢钠溶液中，用乙醚(150mL)和EtOAc(2×75mL)萃取。合并有机萃取物，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。粗产物经MPLC(0至12至25％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例31(6.25g，66％)，为灰白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.25-7.43(m，5H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.72(d，J＝2.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.04(m，4H)，3.82(dd，J＝4.4，12.8Hz，1H)，2.66(dq，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.21(m，2H)，1.91(m，1H)，1.80(t，J＝12.8Hz，1H)，1.64(td，J＝12.8，4.4Hz，1H)。

制备例32

使N₂(g)气泡通过制备例31(3.0g，6.0mmol)、对-苄氧基苯基硼酸(1.65g，9.0mmol)和LiCl(0.77g，18.1mmol)在DME(40mL)和碳酸氢钠水溶液(7.5mL，2M水溶液，15mmol)中的溶液15分钟。加入四三苯基膦钯(0.69g)0.60mmol)，然后将溶液回流加热24小时，其间产物沉淀出来，为白色固体。将溶液冷却至23℃，然后将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠/乙醚中，过滤。用水和冷乙醚洗涤滤饼，得到2.0g制备例32。用乙酸乙酯萃取滤液(3×50mL)，合并有机萃取物，用硫酸钠干燥后浓缩得到剩余的粗产物。粗产物经硅胶色谱法(CH₂Cl₂)纯化后又得到1.04g制备例32。总产量为3.04g(95％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.47(m，12H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11(s，2H)，5.03(s，2H)，3.98-4.12(m，4H)，3.74(dd，J＝12.8，4.2Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.24(m，1H)，2.14(td，J＝12.8，4.2Hz，1H)，1.85(t，J＝12.8Hz，2H)，1.58(m，1H)。

制备例33

向10wt％钯碳(0.5g)与MeOH(100mL)的混合物中加入制备例32(3.0g，5.63mmol)微溶于THF(25mL)的溶液。将溶液加热至40℃并保持在60psiH₂(g)下4小时。将溶液过滤，将滤液浓缩得到制备例33(约1.8g粗产物，约为定量产率)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，6.77(m，3H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.2，8.8Hz，1H)，4.98(s，1H)，3.88(m，1H)，3.76(m，2H)，3.68(m，1H)，3.47(m，1H)，2.48(d，J＝14.8Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.88(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，1.49-1.61(m，2H)，1.37-1.46(m，1H)，1.27(m，1H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H)。

实施例19

(6S，6aR，10aS-2-羟基-6-(4-羟基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-

苯并[c]色烯-9-酮的制备

(6S，6aR，10aS)-2-羟基-6-(4-羟基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-

苯并[c]色烯-9-酮

向制备例33(约1.7g粗产物)在THF(40mL)和水(1mL)中的溶液中加入HCl溶液(6mL，3N水溶液)，将混合物搅拌过夜。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到实施例19(约1.3g，接近定量)，为淡黄色固体。该物质具有适宜的纯度以用作开发类似物的粗品，但也可经多种溶剂(甲苯/MeOH/己烷或异丙醇/己烷)重结晶以用于鉴定。¹H NMR(CD₃OD)δ7.31(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.62(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，5.25(s，1H)，3.89(m，1H)，2.98(m，2H)，2.58(m，1H)，2.38(m，1H)，2.13(br d，J＝14.4Hz，1H)，1.66(m，2H)。

制备例34

2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯

基]-6，6a，7，8，10，10a-六氢-苯并[c]色烯-9-酮

向实施例19(0.120g，0.39mmol)和咪唑(0.079g，1.16mmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯硅烷(0.131g，0.87mmol)。将反应液搅拌1小时，然后将其倾入半饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(25mL)萃取。合并有机萃取物，用水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥。将混合物浓缩，残余物经MPLC(0％至10％至20％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例34(0.184g，88％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.8Hz，1H)，6.74(d，J＝2.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，5.27(s，1H)，3.85(m，1H)，3.01(d，J＝15.2Hz，1H)，2.79(dd，J＝5.8，15.2Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.22(m，2H)，1.60-1.80(m，2H)，1.01(s，9H)，0.99(s，9H)，0.23(s，6H)，0.21(s，3H)，0.19(s，3H)。

制备例35

2-甲氧基甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-6，6a，7，8，10，10a-六氢-

苯并[c]色烯-9-酮

向0C的实施例19(0.100g，0.32mmol)的THF(3mL)溶液中先后加入叔丁醇钾(0.090g，0.81mmol)和甲氧基甲基氯(MOM-Cl)(0.061mL，0.81mmol)。移去冰浴，在室温下搅拌1小时。将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色残余物。残余物经MPLC(0％至25％至50％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例35(0.102g，80％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.20(s，2H)，5.13(AB中的A，JAB＝7.0Hz，1H)，5.07(AB中的B，JAB＝7.0Hz，1H)，3.87(m，1H)，3.50(s，3H)，3.48(s，3H)，3.04(br d，J＝14.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝6.2，14.4Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.21(m，2H)，1.62-1.79(m，2H)。

制备例36

2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-6-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-苯基]-9-

甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]色烯

向-40℃的制备例34(0.100g，0.19mmol)在THF(2mL)和吡啶(0.045mL)中的溶液中加入Tebbe试剂(Cp₂ZrCl(H)Me)(0.74mL，0.5M甲苯溶液，0.37mmol)。将反应液保持在-40℃1小时。然后将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色残余物。残余物经MPLC(0％至5％至10％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例36(0.093g，93％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(m，2H)，6.61(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.15(s，1H)，4.62(m，2H)，3.49(br s，1H)，2.91(d，J＝14.4Hz，1H)，2.51(dd，J＝14.4，4.6Hz，1H)，2.15(m，2H)，1.92(td，J＝12.8，5.6Hz，1H)，1.33(m，2H)，1.01(s，18H)，0.22(s，6H)，0.19(s，3H)，0.18(s，3H)。

实施例20

(6aR，6S，10aS)-6-(4-羟基-苯基)-9-甲叉-6a，7，8，9，10，10a-六氢-

6H-苯并[c]色烯-2-醇的制备

6H-苯并[c]色烯-2-醇

向0℃的制备例36(0.093g，0.17mmol)的THF(5mL)溶液中加入四正丁基氟化铵(0.43mL，1M THF溶液，0.43mmol)。在0℃下将溶液搅拌1小时，然后将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)中，用乙醚(2×25mL)和EtOAc(2×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色残余物。残余物经MPLC(0％至25％至40％EtOAc/己烷)纯化后得到实施例20(0.028g，52％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，6.82(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(d，J＝3.2Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.57(dd，J＝3.2，8.4Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.62(m，1H)，3.48(s，1H)，2.97(d，J＝13.6Hz，1H)，2.54(dd，J＝5.2，13.6Hz，1H)，2.17(m，2H)，1.95(td，J＝5.2，12.8Hz，1H)，1.25-1.38(m，2H)。

实施例21

(6aR，6S，9S，10aS)-6-(4-羟基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]

色烯-2-醇和(6aR，6S，9R，10aS)-6-(4-羟基-苯基)-9-甲基-6a，7，8，9，10，10a-六氢

-6H-苯并[c]色烯-2-醇的制备

-6H-苯并[c]色烯-2-醇

向10wt％钯碳(0.03g)与MeOH(20mL)的混合物中加入实施例20(0.022g，0.07mmol)的MeOH(2mL)溶液。将溶液保持在60psi H₂(g)下4小时。将溶液过滤，浓缩滤液得到实施例21(0.022g粗产物，100％)，为3∶1比例的差向异构体，为白色固体。主要非对映体：¹H NMR(CD₃OD)δ7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝2.4Hz，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，3.30(m，1H)，2.23(d，J＝13.6Hz，1H)，1.95(m，2H)，1.33-1.56(m，3H)，1.20(m，1H)，1.11(m，1H)，0.63(d，J＝7.2Hz，3H)。

制备例37

9，9-二氟-2-甲氧基甲氧基-6-(4-甲氧基甲氧基-苯基)-

6a，7，8，9，10，10a-六氢-6H-苯并[c]色烯

将制备例35(0.102g，0.26mmol)和(二乙基氨基)三氟化硫(0.25mL)在1，2-二氯乙烷(0.75mL)中的混合物在40℃加热12小时。混合物经MPLC(0％至10％至25％EtOAc/己烷)纯化得到制备例37(0.042g，39％)。¹H NMR(CDCl₃)δ7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(s，1H)，6.86(m，2H)，5.20(s，2H)，5.16(s，1H)，5.15(AB中的A，JAB＝6.4Hz，1H)，5.11(AB中的B，J_AB＝6.4Hz，1H)，3.66(br s，1H)，3.50(s，6H)，2.84(m，1H)，1.96-2.23(m，3H)，1.54-1.69(m，2H)，1.44(m，1H)。

实施例22

(6aR，6S，10aS)-9，9-二氟-6-(4-羟基-苯基)-6a，7，8，9，10，10a-六氢-

6H-苯并[c]色烯-2-醇的制备

6H-苯并[c]色烯-2-醇

将HCl(2mL，3N水溶液)溶液加至制备例37(0.042g，0.10mmol)在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中，将混合物搅拌12小时。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到所需的产物，为淡黄色固体。粗产物经MPLC(0％至25％至40％EtOAc/己烷)纯化后得到实施例22(0.014g，37％)，为黄色油。¹H NMR(CD₃OD)δ7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝2.4Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.62(br s，1H)，2.77(m，1H)，2.09-2.28(m，2H)，1.90(m，1H)，1.47-1.65(m，2H)，1.36(m，1H)。

制备例38

4-烯丙基-6-苄氧基-2-氧代-苯并二氢吡喃-3-甲酸乙酯

向0℃的制备例27(10.0g，30.8mmol)的THF(125mL)溶液中加入烯丙基氯化镁的乙醚溶液(46mL，1.0M，46mmol)。将反应液保持在0℃30分钟，然后将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)中。用乙醚(2×150mL)和EtOAc(150mL)萃取溶液。合并有机萃取物，用水(150mL)和盐水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到棕色油。产物经MPLC(0％至15％至25％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例38(7.72g，68％)，为淡黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.43(m，5H)，7.01(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，6.79(d，J＝3.0Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.15(dd，J＝0.8，9.8Hz，1H)，5.10(dd，J＝0.8，17.6Hz，1H)，5.04(AB中的A，J_AB＝14.2Hz，1H)，5.03(AB中的B，J_AB＝14.2Hz，1H)，4.08(m，2H)，3.80(d，J＝2.4Hz，1H)，3.41(m，1H)，2.35(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)。

制备例39

4-烯丙基-6-苄氧基-苯并二氢吡喃-2-酮

将制备例38(4.8g，13.1mmol)和LiOH(6g)在THF(75mL)、EtOH(30mL)、MeOH(20mL)和水(50mL)中的溶液在60℃加热2小时。将反应混合物倾入1N HCl(250mL)中，用乙醚(2×200mL)和EtOAc(2×150mL)萃取溶液。合并有机萃取物，用盐水(200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到粗产物β-酮酸。

将粗品酸的邻二甲苯溶液加热回流1.5小时。真空除去溶剂，该内酯经MPLC(0％至12％至20％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例39(3.5g，91％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.44(m，5H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.81(d，J＝3.2Hz，1H)，5.72(m，1H)，5.07-5.14(m，2H)，5.05(s，2H)，3.03(m，1H)，2.76(t，J＝8.8Hz，2H)，2.43(m，1H)，2.30(m，1H)。

制备例40

4-烯丙基-6-苄氧基-3-(2-甲氧基甲氧基-烯丙基)-苯并二氢吡喃-2-酮

将制备例39(3.65g，12.4mmol)的THF(90mL)溶液冷却至-78℃。在5分钟内，加入KHMDS溶液(32mL，0.5M甲苯溶液，16mmol)，然后在-78℃下搅拌15分钟。用注射器迅速加入六甲基磷酰胺(HMPA)(2.8mL，16.1mmol)。在-78℃下搅拌20分钟。在2分钟内，加入2-O-甲氧基甲基烯丙基碘(4.24g)，然后在1.5小时内使溶液升温至-50℃。将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(2×100mL)和EtOAc(2×100mL)萃取。合并有机萃取物，用水(2×150mL)和盐水(150mL)洗涤然后用硫酸钠干燥。将粗产物浓缩得到棕色油，经MPLC(0％至12％至20％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例40(3.72g，76％)，为淡黄色油。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.44(m，5H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，6.74(d，J＝3.2Hz，1H)，5.66(m，1H)，5.01-5.09(m，4H)，4.93(AB中的A，J_AB＝6.4Hz，1H)，4.90(AB中的B，J_AB＝6.4Hz，1H)，4.18(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87(d，J＝2.4Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.18(m，1H)，2.86(m，1H)，2.22-2.39(m，3H)，2.12(dd，J＝9.4，14.0Hz，1H)。

制备例41

2-苄氧基-8-甲氧基甲氧基-6a，7，10，10a-四氢-苯并[c]色烯-6-酮

使N₂以气泡形式通过装有回流冷凝器的制备例40(1.0g，2.54mmol)在二氯甲烷(250mL)中的溶液30分钟。加入[1，3-二-(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷基亚基]二氯(苯基亚甲基)-三环己基膦)钌](0.212g，0.25mmol)，将反应液回流加热2.5小时。使反应液冷却至室温，移去冷凝器，向混合物中通入空气气泡10分钟。真空除去溶剂，残余物经MPLC(0％至12％至25％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例41(0.72gm，78％)，为无色油。¹H NMR(CDCl₃)δ7.32-7.45(m，5H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，2H)，5.05(m，3H)，5.00(AB中的A，J_AB＝6.4Hz，1H)，4.97(AB中的B，J_AB＝6.4Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.94(m，1H)，2.83(m，1H)，2.56-2.70(m，3H)，2.25(m，1H)。

制备例42

将制备例41(0.72g，1.97mmol)的THF(40mL)溶液用3N HCl(3mL)处理4小时。将反应混合物倾入水中，用乙醚和乙酸乙酯萃取。合并有机萃取物，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品中间产物酮。将该酮溶于甲苯(40mL)中，加入对甲苯磺酸单水合物(0.038g)，然后装上Dean Stark装置，将反应加热回流2.5小时。将反应混合物倾入半饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)中，将两层分离。用乙醚和乙酸乙酯(每种50mL)进一步萃取水层。合并有机萃取物，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到制备例42(0.74g，100％)，为白色固体。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.44(m，5H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，2H)，5.04(s，2H)，4.03(m，2H)，3.94(m，2H)，2.71(m，1H)，2.55(m，1H)，2.35-2.46(m，2H)，1.92(m，1H)，1.67-1.79(m，3H)。

制备例43

向-78℃的制备例42(0.366g，1.0mmol)的THF(8mL)溶液中加入LDA(1.13mL，1.5M环己烷溶液，1.7mmol)。在-78℃下搅拌15分钟，然后加入HMPA(0.59mL，3.4mmol)并将溶液升温至-50℃。搅拌15分钟后，再将溶液冷却至-78℃。滴入N-苯基三氟甲磺酰胺(0.607g，1.7mmol)的THF(2mL)溶液，将所得溶液搅拌30分钟。将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠中，用乙醚(2×30mL)和EtOAc(40mL)萃取混合物。合并有机萃取物，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥有机层，浓缩后得到粗产物。产物经MPLC(0％至15％至25％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例43(0.059g，12％)，为黄色油。¹H NMR(CDCl₃)δ7.28-7.43(m，5H)，6.81(m，2H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.99(m，4H)，3.51(q，J＝5.2Hz，1H)，2.73(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，2.17(m，2H)，1.83-1.97(m，3H)。

制备例44

使N₂(g)以气泡形式通过制备例43(0.059g，0.12mmol)、对-苄氧基苯基硼酸(0.038g，0.165mmol)和LiCl(0.025g，0.60mmol)在DME(2.5mL)和碳酸氢钠水溶液(0.25mL，2M水溶液，0.5mmol)中的溶液15分钟。加入四三苯基膦钯(0.035g，0.03mmoL)，将溶液加热回流24小时。将溶液冷却至23℃，然后将反应混合物倾入半饱和碳酸氢钠水溶液中，用EtOAc(3×25mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(25mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥后浓缩。残余物经MPLC(0％至12％至25％EtOAc/己烷)纯化后得到制备例44(0.024g，38％)，为无色油。¹H NMR(CDCl₃)δ7.31-7.47(m，10H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，6.79(s，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，2H)，5.11(s，2H)，5.04(s，2H)，3.97(m，4H)，3.43(m，1H)，2.64(dd，J＝2.8，14.0Hz，1H)，2.20(m，1H)，2.13(m，1H)，1.99(m，1H)，1.91(m，2H)。

制备例45

向10wt％钯碳(0.02g)与MeOH(25mL)的混合物中加入制备例44(0.020g，0.04mmol)的THF(10mL)溶液。将溶液保持在60psi H₂(g)下4小时。将溶液过滤，浓缩滤液得到制备例45(0.012g粗产物，接近定量)，为白色固体。TLC R_f 0.4，60％EtOAc/己烷。

实施例23

(6aR，6S，10aS)-2-羟基-6-(4-羟基-苯基)-6a，9，10，10a-

四氢-6H，7H-苯并[c]色烯-8-酮的制备

(6aR，6S，10aS)-2-羟基-6-(4-羟基-苯基)-6a，9，10，10a-

四氢-6H，7H-苯并[c]色烯-8-酮

向制备例45(0.012g)在THF(20mL)和水(1mL)中的溶液中加入HCl溶液(2mL，3N水溶液)，将混合物搅拌过夜。将混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙醚(2×50mL)和EtOAc(2×50mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩后得到粗品实施例23，为淡黄色固体。粗产物经MPLC(0％至25％至50％EtOAc/己烷)纯化后得到实施例23(0.010g，90％)，为白色固体。¹H NMR(CD₃OD)δ7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，6.85(m，1H)，6.79(m，3H)，6.64(m，1H)，5.22(s，1H)，3.54(m，1H)，2.67(m，1H)，2.56(m，1H)，2.26(m，2H)，2.13(m，2H)，1.84(dd，J＝3.9，14.5Hz，1H)。

制备例46

6-苄氧基-色烯-2-酮

将5-L圆底三颈烧瓶装上大型桨叶式机械搅拌器、热电偶、加液漏斗、Claisen连接管、回流冷凝器和氢氧化钠涤气器。向烧瓶中加入2，5-二甲氧基肉桂酸(182.3g，865mmol，1.0当量)和二氯乙烷(2.5L)。在1小时内滴入三溴化硼(163.5mL，433.2g，1.73mol，2.0当量)，使温度保持低于35℃。当反应温度逐渐升高至回流温度(82℃)时，可监测到气体生成。回流12小时后，冷却至5℃，小心加入水(1.0L)终止反应。将所得黄-红色悬浮液/乳液滤过玻璃漏斗并用二氯乙烷(1.0L)和庚烷(1.0L)洗涤，得到棕色固体。将湿产物在真空烘箱内干燥(30in.，35℃)18小时，得到香豆素(180.3g，127％理论产率)，为棕色固体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.97(d，J＝9.6Hz，1H)，7.22(d，J＝9.9Hz，1H)，7.05(m，2H)，6.43(d，J＝9.6Hz，1H)。

将5-L圆底三颈烧瓶装上桨叶式机械搅拌器、热电偶、加液漏斗和入口连接管。向烧瓶中加入以上制备的香豆素(360.0g，2.20mol，1.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(2.2L)。保持温度低于30℃，加入碳酸铯[904.2g，2.78mol，1.25当量]。然后在1小时内，加入苄基溴[475.5g，330.2mL，2.78mol，1.25当量]，加入过程中保持温度低于35℃。在室温(25-30℃)下搅拌混合物10.5小时。将反应混合物倾入冰水(4.5L)中，过滤，在大气压下干燥72小时，在剧烈搅拌下，在庚烷(1.5L)中研磨，过滤，减压干燥(30in.，35℃)后得到制备例46(302.4g，1.20mol，60％)，为淡棕色固体：¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.99(d，J＝9.6Hz，1H)，7.50-7.29(m，8H)，6.49(d，J＝9.5Hz，1H)，5.15(s2H)；¹³C NMR(75MHz，DMSO-d₆)δ160.0，154.6，147.9，143.9，136.6，128.4，127.9，127.7，119.9，119.1，117.3，116.6，111.9，69.8；IR(KBr)3052(w)，1708(s)，1568(m)，1492(w)，1444(w)，1383(w)，1272(m)，1168(w)，1110(m)，1020(m)，927(w)，814(w)，762(w)，709(w)cm^-1；HPLC分析95.9％(AUC)，Phenomenex Luna C18(2)柱；ESI MS m/z 253[C₁₆H₁₂O₃+H]⁺

制备例47

8-苄氧基-2-甲叉-2，3，3a，9b-四氢-1H-环戊二烯并[c]色烯-4-酮

该化合物按照与制备例13中所述的方法大体相似的方法从制备例46开始制备。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.44-7.32(m，5H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.82(d，J＝3.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.98-4.95(m，2H)，3.40(dt，J＝7.5，16.3Hz，1H)，3.15(ddd，J＝4.4，7.9，11.91H)，3.06-3.01(m，1H)，2.82-2.72(m，2H)，2.47-2.40(m，1H)。

制备例48

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，9b-四氢-环戊二烯并[c]色烯

将对-苄氧基溴苯(20g，76mmol)加至镁金属(1.85g，76mmol)中。用氮气冲洗后，先后加入76mL THF和一小粒碘结晶。加热至回流引发格氏试剂形成然后在室温下搅拌过夜。将所得格氏试剂通过套管加至氯化锌溶液(76mL 1M乙醚溶液，76mmol)在152mL THF中的溶液中。搅拌30分钟然后使沉淀物析出，得到芳基锌溶液。

将制备例47(9.43g，30.8mmol)在312mL THF中的溶液冷却至-78℃。加入KHMDS(74mL 0.5M甲苯溶液，37mmol)。搅拌20分钟。通过套管加入N-苯基二(三氟甲磺酰胺)(13.22g，37mmol)在47mL THF中的溶液。搅拌2小时，然后加入饱和氯化铵水溶液终止反应。将溶液在250mL 1∶1水∶盐水与250mL EtOAc之间进行分配。分离两相，用盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将该物质吸附至硅胶上，经硅胶色谱法(用0-100％CH₂Cl₂的己烷溶液的线性梯度洗脱)纯化后得到9.77g(22.3mmol，72％)制备例46的烯醇三氟甲磺酸酯。

在氮气下，通过套管将上述芳基锌溶液加至上述烯醇三氟甲磺酸酯和Pd(PPh₃)(2.57g，2.22mmol)在36mL THF中的溶液中。将溶液在50℃加热30分钟。将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，用EtOAc萃取。合并有机溶液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于1∶1己烷：CH₂Cl₂中后用硅藻土过滤以除去催化剂。将产物用1∶1己烷∶CH₂Cl₂滤过硅胶进一步纯化。经乙酸乙酯和己烷重结晶进一步纯化后得到5.96g(12.6mmol，57％)制备例48。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.58-7.38(m，12H)，7.06-7.03(m，3H)，6.87(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.79(d，J＝3.1Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.09(s，2H)，5.06(s，1H)，5.00(s，1H)，3.95(t，J＝9.7Hz，1H)，3.48(d，J＝20Hz，1H)，3.33(d，J＝20Hz，1H)，3.12(dd，J＝8.4，15.4Hz，1H)，2.50(t，J＝12.8Hz，1H)。

制备例49

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯

在0℃下，将TFA(3.2mL，41.6mmol)加至制备例48(5.94g，12.6mmol)和Et₃SiH(20.1mL，126mmol)在101mL CH₂Cl₂中的溶液中。搅拌5分钟，然后倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机溶液两次，用硫酸钠干燥后过滤并浓缩。产物经硅胶色谱法纯化后得到3.67g(7.73mmol，62％)制备例49，洗脱剂为10-60％CH₂Cl₂的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.50-7.35(m，12H)，7.29-7.02(m，2H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，6.83-6.79(m，2H)，5.14(d，J＝1.8Hz，1H)，5.12(s，2H)，5.05(s，2H)，4.78(m，2H)，3.60(t，J＝7.5Hz，1H)，2.92(m，1H)，2.73(m，1H)，2.65(d，J＝16.7Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.13(dd，J＝7.9，16.7Hz，1H)。

制备例50

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，3a，4，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]色烯-2-酮

将四氧化锇(4.8mL 2.5wt％的t-BuOH溶液，0.38mmol)加至制备例49(3.62g，7.63mmol)、N-甲基吗啉(0.84mL，7.6mmol)和N-甲基吗啉-N-氧化物(1.79g，15.3mmol)在55mL THF和21mL水中的溶液中。搅拌6.5小时然后加入88mL THF、106mL水和高碘酸钠(8.16g，38.2mmol)。搅拌过夜。用1∶1的饱和亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。分离有机溶液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩后溶于1∶1EtOAc∶CH₂Cl₂，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩后得到3.35g(7.03mmol，92％)制备例50。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.49-7.34(m，12H)，7.04-7.02(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝2.6H)，5.16(s，1H)，5.12(s，2H)，5.04(s，2H)，3.90(t，J＝7.5Hz，1H)，2.96(dt，J＝3.0，13.7Hz，1H)，2.80(dd，J＝8.4，18.5Hz，1H)，2.63(d，J＝18.1Hz，1H)，2.37(dd，J＝11.9，18.9Hz，1H)，2.08(dd，J＝7.9，18.5Hz，1H)。

制备例51

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-醇

将硼氢化钠(240mg，6.3mmol)加至制备例50(1.5g，3.15mmol)在30mLTHF和30mL甲醇中的溶液中。搅拌30分钟。用饱和氯化铵水溶液终止反应，分离两相，用EtOAc对水相进行两次返萃取。合并有机溶液，用1∶1盐水∶水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.5g(3.13mmol，99％)制备例51。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.56-7.33(m，12H)，7.05-7.01(m，2H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83-6.80(m，2H)，5.12(s，2H)，5.07(s，1H)，5.06(s，2H)，4.27(d，J＝6.6，11.0Hz，1H)，3.53(m，1H)，2.63(m，1H)，2.51(dt，J＝7.5，13.6Hz，1H)，1.92-1.86(m，2H)，1.72(dddd，J＝6.6，11.0，13.6，17.1Hz，1H)。HRMS(ES+)计算值：496.2488；实测值：496.2485[M+NH₄]⁺。

制备例52

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-甲腈

在0℃下，向制备例51(50mg，0.104mmol)、丙酮合氰化氢(48μL，0.52mmol)和三苯基膦(137mg，0.52mmol)在2.5mL THF中的溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(103μL，0.52mmol)。将溶液搅拌过夜并使之缓缓升温至室温。加入1g硅胶，浓缩。经硅胶色谱法纯化后得到30mg(0.62mmol，59％)制备例52，洗脱剂为10-30％EtOAc的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.63-7.33(m，12H)，7.06-7.02(m，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝3.1，8.8Hz，1H)，6.77(d，J＝3.1Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.07(d，J＝2.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，1H)，2.97(ddt，J＝2.2，9.2，18.9Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.43(m，1H)，2.28(ddd，J＝1.8，7.0，8.8Hz，1H)，2.15(dt，J＝9.2，13.6Hz，1H)，1.80(ddd，J＝6.2，9.3，13.6Hz，1H)；HRMS(FAB)计算值C₃₃H₂₉NO₃：487.2147；实测值：487.2124(M+)。

实施例24

(2R，3aR，4S，9bS)-和(2S，3aR，4R，9bR)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-

六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-甲腈

将制备例52(24mg，0.050mmol)溶于THF(1mL)中。加入10％钯碳(10mg)在1mL异丙醇中的浆液，再加入1mL THF，温热以使制备例52重新溶解，然后在氢气气氛中、在大气压下搅拌6小时。将溶液滤过0.2μm HPLC滤膜，用甲醇洗涤，浓缩。经硅胶色谱法纯化后得到11.2mg(0.036g，73％)实施例24，洗脱剂为5-50％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.32-7.30(m，2H)，6.85-6.82(m，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65(d，J＝2.6Hz，1H)，6. 61(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，5.00(d，J＝2.5Hz，1H)，3.67(t，J＝6.6Hz，1H)，2.99(dt，J＝2.2，9.7Hz，1H)，2.72(ddd，J＝7.0，9.7，13.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝7.0，9.7，12.7Hz，1H)，2.29(ddd，J＝1.6，6.6，8.8Hz，1H)，2.11(ddd，J＝9.2，13.6，18.0Hz，1H)，1.68(ddd，J＝6.6，9.2，13.2Hz，1H)。HPLC(Zorbax C18柱；10-100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 9.064分钟)。HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₆NO₃：306.1130；计算值306.1155(M-1)。

制备例53

将制备例51(0.2619g，0.5472mmol)和三苯基膦(0.29g，1.1mmol)置于烧瓶中并用氮气冲洗。加入THF(5.5mL)和对-硝基苯甲酸(0.27g 1.6mmol)，冷却至0℃。向反应混合物中滴入偶氮二甲酸二异丙酯(0.22mL，1.1mmol)，使温度保持低于5℃。使反应混合物缓缓温至室温过夜。用EtOAc(100mL)稀释溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法(10-25％9∶1CH₂Cl₂∶EtOAc的己烷溶液30分钟)纯化后得到0.1876g(0.2989mmol，55％)黄色固体。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ8.30(d，2H，J＝8.8Hz)，8.71(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.49(m，10H)，7.41(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，2H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，6.81-6.85(m，2H)，5.41(m，1H)，5.14(m，1H)，5.11(s，2H)，5.06(s，2H)，3.74-3.77(m，1H)，2.95-3.02(m，1H)，2.49-2.55(m，1H)，2.36-2.42(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，1.73(dd，1H，J＝7.5Hz，J＝14Hz)。HRMS(CI+)计算值C₃₉H₃₃NO₇：627.2257；实测值：627.2263(M+)。

将该黄色固体(0.1839g，0.2930mmol)溶于2.9mL THF中，加入LiOH(0.035g，1.5mmol)在1.1mL水中的溶液。在室温下搅拌过夜。加入1.0MNaH₂PO₄(1.5mL，1.5mmol)水溶液。用EtOAc(100mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到白色固体(0.1398g，0.2921mmol，99％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.49(m，12H)，7.03(d，2H，J＝8.8Hz)，6.87-6.89(m，1H)，6.78-6.80(m，2H)，5.12(s，2H)，5.10-5.11(m，1H)，5.05(s，2H)，4.34(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，2.98-3.06(m，1H)，2.26-2.32(m，1H)，2.04-2.10(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，1.44(dd，1H，J＝7.9Hz，J＝14Hz)，1.30(m，1H)。HRMS(CI+)计算值C₃₂H₃₀O₄：478.2144；实测值：478.2154(M+)。

将该白色固体(0.1092g，0.2282mmol)和PPh₃(0.30g，1.1mmol)溶于THF(5.5mL)。加入丙酮合氰化氢(0.42mL，4.6mmol)，冷却至0℃。向反应混合物中滴入偶氮二甲酸二异丙酯(0.22mL，1.1mmol)，使温度保持低于5℃。使反应混合物缓缓温至室温过夜。加入硅胶，浓缩。经硅胶色谱法纯化后得到0.0432g(0.0886mmol，39％)制备例53，洗脱剂为二氯甲烷的乙酸乙酯溶液。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.35-7.50(m，12H)，7.04(d，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，6.84(dd，1H，J＝8.8Hz，J＝3.1Hz)，6.76(d，1H，J＝3.1Hz)，5.13(s，2H)，5.06(s，2H)，5.05(m，1H)，3.59-3.65(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.59-2.67(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，1.84-1.91(m，1H)。HRMS计算值C₃₃H₂₉NO₃：487.2147；实测值：487.2134(M+)。

实施例25

(2S，3aR，4S，9bS)-和(2R，3aS，4R，9bR)-8-羟基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-

六氢-环戊二烯并[c]色烯-2-甲腈

实施例25的制备方法除了从制备例53开始外与实施例24大体相似。氢化反应在60psi氢气气氛中进行数日。¹H NMR(δ400MHz，CDCl₃)：7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，6.83(d，2H，J＝8.8Hz)，6.78(d，2H，J＝8.8Hz)，6.64-6.56(m，1H)，6.62(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，4.99(m，1H)，3.55-3.62(m，1H)，2.90-3.00(m，1H)，2.67-2.76(m，2H)，1.94-2.04(m，2H)，1.78-1.94(m，2H)。HPLC(Zorbax C18柱；10-100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r8.873分钟)。HRMS(CI+)计算值C₁₉H₁₇NO₃：307.1208；计算值307.1212(M+)。

制备例54

8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基）-苯

基]-1，3a，4，9b-四氢-3H-环戊二烯并[c]色烯-2-酮

将制备例50(1.59g，3.33mmol)溶于50mL THF中。加入10％Pd/C(570mg)在异丙醇中的浆液。将溶液在60psi氢气下搅拌过夜。将溶液用硅藻土过滤，用异丙醇和THF洗涤。合并有机溶液，浓缩后得到黄褐色固体。将该固体溶于17mL DMF中。先后加入咪唑(1.36g，20mmol)、DMAP(42mg，0.34mmol)和TBSCl(1.10g，7.3mmol)。将溶液搅拌过夜。用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法纯化后得到1.15g(2.19，66％)制备例54，洗脱剂为0-10％EtOAc的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.33-7.30(m，2H)，6.90-6.87(m，2H)，6.85(d，J＝8.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝2.2，8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.2Hz，1H)，5.15(d，J＝1.8Hz，1H)，3.87(t，J＝7.5Hz，1H)，2.93(m，1H)，2.81(dd，J＝7.6，17.6Hz，1H)，2.62(d，J＝18.5Hz，1H)，2.36(dd，J＝12.3，18.8Hz，1H)，2.04(dd，J＝7.9，18.8Hz，1H)，1.02(s，9H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H)，0.21(s，6H)。

实施例26

(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-4-(4-羟基-苯基)-2-甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环

戊二烯并[c]色烯-8-醇

在-78℃下，将KHMDS(5.7mL 0.5M甲苯溶液，2.85mmol)加至甲基三苯基溴化鏻(1.2g，3.36mmol)在30mL THF中的溶液中。搅拌30分钟然后通过套管加入制备例54(500mg，0.95mmol)在10mL THF中的溶液，然后用2x5mL THF洗涤。移去冷却浴，搅拌过夜。用饱和氯化铵水溶液终止反应。用EtOAc稀释，用1∶1盐水∶水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。吸附至硅胶上，经硅胶色谱法纯化后得到标题化合物以及单-和二-TBS保护的物质，洗脱剂为0-100％EtOAc的己烷溶液。用250mg制备例54重复该方法，只是改为搅拌3小时。合并二-TBS保护的物质(219mg，0.42mmol)并将其溶于5mL THF中。加入TBAF(0.88mL 1M THF溶液，0.88mmol)。搅拌15分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应。用水和乙酸乙酯稀释，分离两相，用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有机溶液，加入少量甲醇，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用合并的单-TBS保护的物质重复该方法。合并全部去保护的物质，吸附于5g硅胶上。经硅胶快速色谱法纯化后得到255mg(0.87mmol，75％)实施例26，洗脱剂为10-40％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。两种对映体可经手性制备型HPLC分离(Chiralpak AD，MeOH)。¹HNMR(400MHz，MeOD)：δ7.32-7.29(m，2H)，6.84-6.80(m，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝3.1Hz，1H)，6.58(d，J＝3.1，8.8Hz，1H)，5.05(d，J＝1.8Hz，1H)，4.74(d，J＝13.2Hz，2H)，3.54(t，J＝7.5Hz，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.61(d，J＝16.3Hz，1H)，2.40-2.32(m，1H)，2.05(dd，J＝8.8，16.7Hz，1H)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.838分钟；HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₇O₃：293.1178；实测值：293.1148[M-1]。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝9.0分钟(对映体A)；13.4分钟(对映体B)。

制备例55

8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-二氟

甲叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯

将二异丙基胺(67μL，0.48mmol)溶于2mL THF中，冷却至-50℃，加入正丁基锂(238μL 1.6M己烷溶液，0.38mmol)。然后通过套管加入(二氟甲基)二苯基膦氧化物(根据Edwards，M.L；Stemerick，D.M.；Jarvi，E.T.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.Tetrahedron Lett.1990，31，5571-5574制备)在0.5mL THF中的溶液，随后用0.5mL THF洗涤。搅拌30分钟后，用注射器加入制备例54(100mg，0.19mmol)在0.5mL THF中的溶液，随后用0.5mL THF洗涤。搅拌，并在2小时内使之缓缓升温至0℃。移去冷却浴，温至室温，然后加热回流1小时。将溶液冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液终止反应。用乙酸乙酯稀释溶液，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。吸附至1g硅胶上，经硅胶色谱法纯化后得到41mg(0.073mmol，39％)制备例55，洗脱剂为5-20％EtOAc。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.35-7.30(m，2H)，6.91-6.88(m，2H)，6.83(d，J＝8.3Hz，1H)，6.69-6.65(m，2H)，5.14(s，1H)，3.60(m，1H)，2.82(m，1H)，2.74-2.64(m，2H)，2.42(m，1H)，2.09(dd，J＝8.3，15.8Hz，1H)，1.03(s，9H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H)，0.22(s，6H)。

实施例27

(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-二氟甲叉-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六

氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇

将TBAF(135μL)1M THF溶液，0.135mmol)加至制备例55(38mg，0.068mmol)在1mL THF中的溶液中。搅拌5分钟，加一滴TBAF，然后用碳酸氢钠水溶液终止反应。用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。吸附于0.5g硅胶上，经硅胶色谱法纯化后得到20mg(0.061mmol，89％)实施例27，洗脱剂为5-50％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.31(m，2H)，6.83(m，2H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.6Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.6，8.8Hz，1H)，5.07(s，1H)，3.60(m，1H)，2.86-2.73(m，2H)，2.64(d，J＝15.4Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.04(m，1H)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN5分钟；1mL/分钟；t_r 10.094分钟；HRMS(ES-)计算值C₁₉H₁₅F₂O₃：329.0989；实测值：329.0999[M-1]。

制备例56

8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-[4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-2-三甲

基硅烷基乙炔基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯

将1mL干燥THF加至干燥的三氯化铈(120mg，0.22mmol，从三氯化铈七水合物根据Wiley Interscience的“有机合成试剂百科全书”中的“氯化铈(III)”制备)，搅拌1小时，冷却至0℃。将正丁基锂(0.286mL 1.6M己烷溶液，0.46mmol)加至另一个烧瓶中的冷却至-78℃的三甲基硅烷基乙炔(80μL，0.57mmol)在1mL THF中的溶液中。通过套管将该溶液加至三氯化铈中，然后通过套管加入制备例54(120mg，0.22mmol)在1mL THF中的溶液，随后用2×0.5mL THF洗涤。搅拌3小时。以如上所述的方法再制备锂化三甲基硅烷基乙炔溶液，并通过套管将其加至反应瓶中。搅拌1小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应，用乙酸乙酯稀释，分离两相，用乙酸乙酯萃取水溶液。合并有机溶液，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。

将该物质溶于2mL CH₂Cl₂中。加入DMAP(3mg，0.024mmol)、三乙胺(0.096mL，0.69mmol)，然后加入氯氧代乙酸甲酯(0.032mL，0.34mmol)。搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，分离两相。用1M NaH₂PO₄水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。吸附至1g硅胶上，经硅胶快速色谱法纯化，洗脱剂为0-15％EtOAc的己烷溶液。

将该物质溶于1.5mL甲苯中。加入三苯基氢化锡(163mg，0.464mmol)和AIBN(4mg，0.024mmol)。将溶液升温至80℃。搅拌1小时。移去热源，静置3小时。用玻璃漏斗过滤，用乙醚洗涤沉淀物。合并滤液，浓缩。吸附至1.2硅胶上，经硅胶色谱法纯化后得到56mg(0.092mmol)制备例56，产物为非对映体的5∶1的混合物，洗脱剂为0-50％CH₂Cl₂的己烷溶液。主要非对映体：¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.37-7.27(m，2H)，6.89-6.85(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.65-6.60(m，2H)，4.98(d，J＝2.2Hz，1H)，3.49(m，1H)，2.75-2.50(m，3H)，1.81-1.66(m，3H)，1.03(s，9H)，1.02(s，9H)，0.24(s，6H)，0.22(s，6H)，0.10(s，9H)。

实施例28

(3aR，4S，9bS)-和(3aS，4R，9bR)-2-乙炔基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-

环戊二烯并[c]色烯-8-醇

将TBAF(0.28mL 1M THF溶液，0.28mmol)加至制备例56(56mg，0.092mmol)在2mL THF中的溶液中。搅拌10分钟。用饱和碳酸氢钠终止反应，用乙酸乙酯稀释。分离两相，用水和盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。吸附至0.5g硅胶上。经硅胶色谱法纯化后得到11.3mg(0.037mmol)实施例28，为5∶1的非对映体混合物，洗脱剂为0-50％(9∶1EtOAc∶MeOH)的己烷溶液。主要非对映体：¹H NMR(400MHz，MeOD)δ7.27(m，2H)，6.83-6.81(m，2H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64-6.56(m，2H)，4.89(d，J＝3.1Hz，1H)，3.48(dt，J＝8.8，5.7Hz，1H)，2.74-2.57(m，3H)，2.22(d，J＝2.6Hz)，1.64-1.57(m，3H)；HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r9.683分钟(主要)，9.805(次要)；HRMS(ES-)计算值C₂₀H₁₇O₃：305.1178；实测值：305.1170[M-1]。

制备例57

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-乙叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯

将制备例50(0.1562g，0.3278mmol)在干燥THF(6mL)中的混合物加热使之溶解。将乙基三苯基溴化鏻(0.49g，1.3mmol)在干燥THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃，然后加入KHMDS(2.2mL 0.5M甲苯溶液，1.1mmol)。在-78℃下搅拌15分钟后，通过套管滴入制备例50的溶液。在2小时内将溶液温至室温，用饱和氯化铵水溶液(25mL)和水(25mL)终止反应，用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机溶液，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速色谱法纯化后得到0.1552g(0.3179mmol，97％)制备例57，为E和Z异构体的混合物，洗脱剂为0-50％CH₂Cl₂的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.50(m，12H，2种异构体)，7.02-7.06(m，2H，2种异构体)，6.78-6.89(m，4H，2种异构体)，5.22(m，1H，2种异构体)，5.17(d，1H，J＝1.8Hz，1种异构体)，5.15(d，1H，J＝1.3Hz，1种异构体)，5.13(s，2H，1种异构体)，5.12(s，2H，1种异构体)，5.06(s，2H，1种异构体)，5.05(s，2H，1种异构体)，3.63(t，1H，J＝7.9Hz，1种异构体)，3.54(t，1H，J＝7.0Hz，1种异构体)，2.60-2.85(m，3H，2种异构体)，2.41-2.48(m，1H，1种异构体)，2.25-2.32(m，1H，1种异构体)，2.03-2.12(m，1H，2种异构体)，1.52(d，3H，J＝6.6Hz，1种异构体)，1.47(d，3H，J＝7.0Hz，1种异构体)。HRMS(CI+)计算值C₃₄H₃₃O₃：489.6241；实测值：489.2411(M+1)。

制备例58

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-丙叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯

制备例58的制备从制备例50(0.2041g，0.4283mmol)和丙基三苯基-溴化磷开始，得到0.1927g(0.3834mmol，90％)E和Z异构体的混合物，其方法与制备例57的制备方法大体相似。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.36-7.50(m，12H，2种异构体)，7.02-7.06(m，2H，2种异构体)，6.79-6.89(m，4H，2种异构体)，5.16(m，1H，1种异构体)，5.145(m，1H，1种异构体)，5.13(s，2H，1种异构体)，5.12(s，2H，1种异构体)，5.06(s，2H，1种异构体)，5.05(s，2H，1种异构体)，3.62(t，1H，J＝7.5Hz)，3.54(t，1H，J＝7.0Hz，1种异构体)，2.58-2.92(m，3H，2种异构体)，2.41-2.48(m，1H，1种异构体)，2.25-2.32(m，1H，1种异构体)，1.85-2.11(m，3H，2种异构体)，0.896(t，3H，J＝7.5Hz，1种异构体)，0.863(t，3H，J＝7.5Hz，1种异构体)。HRMS(CI+)计算值C₃₅H₃₅O₃：503.2586；实测值：503.2563(M+1)。

制备例59

8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-2-丁叉-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯

制备例59的制备从制备例50(0.203g，0.427mmol)和丁基三苯基-溴化磷开始，得到0.1894g(0.3665mmol，86％)E和Z异构体的混合物，其方法与制备例57的制备方法大体相似。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.34-7.50(m，12H，2种异构体)，7.02-7.06(m，2H，2种异构体)，6.78-6.88(m，4H，2种异构体)，5.14-5.17(m，2H，2种异构体)，5.13(s，2H，1种异构体)，5.12(s，2H，1种异构体)，5.06(s，2H，1种异构体)，5.05(s，2H，1种异构体)，3.61(t，1H，J＝7.5Hz，1种异构体)，3.54(t，1H，J＝6.6Hz)，2.59-2.86(m，3H，2种异构体)，2.42-2.49(m，1H，1种异构体)，2.24-2.31(m，1H，1种异构体)，2.03-2.11(m，1H，2种异构体)，1.80-1.89(m，2H，2种异构体)，1.22-1.35(m，2H，2种异构体)，0.856(t，3H，J＝7.5Hz，1种异构体)，0.804(t，3H，J＝7.0Hz，1种异构体)。

制备例60

2-苄叉-8-苄氧基-4-(4-苄氧基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯

制备例60的制备方法除将反应混合物加热回流过夜外与制备例57的制备方法大体相似。从制备例50(0.203g，0.427mmol)开始，分两次加入由苄基三苯基-氯化磷形成的Wittig试剂，得到0.0922g(0.167mmol，39％)E和Z异构体的混合物。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.20-7.51(m，17H，2种异构体)，7.06(d，2H，J＝8.6Hz，2种异构体)，6.82-6.90(m，4H，2种异构体)，6.26(s，1H，主要异构体)，5.20(s，1H，次要异构体)，5.18(s，2H，次要异构体)，5.14(s，2H，主要异构体)，5.06(s，2H，次要异构体)，5.03(s，2H，主要异构体)，3.70-3.78(m，1H，主要异构体)，3.56-3.64(m，1H，次要异构体)，3.12-3.25(m，1H，2种异构体)，2.24-3.00(m，3H，2种异构体)。

实施例29

2-丁基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇

将制备例59(0.1829g，0.3540mmol)溶于11mL THF中。加入10％Pd/C(0.0619g)在11mL异丙醇中的浆液。在氢气气氛下和大气压下，将溶液搅拌过夜。将溶液用硅藻土过滤，用异丙醇和THF洗涤滤饼。合并滤液和洗涤液，浓缩。吸附至2g硅胶上。经硅胶快速色谱法纯化后得到0.0823g(0.2432mmol，69％)实施例29，洗脱剂为10-50％(1∶9MeOH/EtOAc)的己烷溶液。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.14-1.26(m，8H)，0.863(t，3H，J＝6.6Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.575分钟)。LRMS(ES-)：337.2(M-1)。

两个对映体可经手性制备型HPLC分离(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷)。

对映体A：¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.14-1.26(m，8H)，0.863(t，3H，J＝6.6Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.568分钟)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝3.213分钟)。LRMS(ES-)：337.2(M-1)。

对映体B：¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.77-1.90(m，1H)，1.40-1.46(m，1H)，1.14-1.26(m，8H)，0.863(t，3H，J＝6.6Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.578分钟)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝5.877分钟)。LRMS(ES-)：337.2(M-1)。

实施例30

4-(4-羟基-苯基)-2-丙基-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇

实施例30的制备方法与实施例29大体相似，从制备例58(0.1842g，0.3665mmol)开始得到0.108g(0.331mmol，90％)。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，6H)，0.849(t，3H，J＝7.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.137分钟)。LRMS(ES-)：323.2(M-1)。

对映体可经手性制备型HPLC分离(Chiralpak AD，IPA/庚烷)。

对映体A：¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，6H)，0.849(t，3H，J＝7.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.125分钟)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝3.477分钟)。LRMS(ES-)：323.2(M-1)。

对映体B：¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.8Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.58(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.41-3.47(m，1H)，2.48-2.63(m，2H)，1.80-1.92(m，1H)，1.38-1.46(m，1H)，1.14-1.30(m，6H)，0.849(t，3H，J＝7.0Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r 11.127分钟)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝6.997分钟)。LRMS(ES-)：323.2(M-1)。

实施例31

2-乙基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇

实施例31的制备方法与实施例29中所述的方法大体相似，从制备例57开始。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.42-3.48(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)，0.829(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC(zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.681分钟)。LRMS(ES-)：309.2(M-1)。

对映体A：¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.42-3.48(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)，0.829(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN5分钟；1mL/分钟；t_r10.703分钟)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝3.687分钟)。LRMS(ES-)309.2。

对映体B：¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.27(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，2H，J＝8.4Hz)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz)，6.59(d，1H，J＝3.1Hz)，6.54(dd，1H，J＝3.1Hz，J＝8.8Hz)，3.42-3.48(m，1H)，2.49-2.63(m，2H)，1.71-1.83(m，1H)，1.40-1.47(m，1H)，1.15-1.26(m，4H)，0.829(t，3H，J＝7.5Hz)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r10.663分钟)。HPLC(Chiralpak AD，15％EtOH/庚烷；1mL/分钟；t_R＝8.264分钟)。LRMS(ES-)309.2(M-1)。

实施例32

2-苄基-4-(4-羟基-苯基)-1，2，3，3a，4，9b-六氢-环戊二烯并[c]色烯-8-醇

实施例32的制备方法除在60psi氢气气氛中进行外与实施例29中所述的方法大体相似，从制备例60开始。¹H NMR(400MHz，MeOD)：δ7.05(m，7H)，6.79(d，2H，J＝8.8Hz)，6.74(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56-6.58(m，2H)，4.90-4.92(m，1H)，3.40-3.46(m，1H)，2.58-2.66(m，1H)，2.46-2.56(m，1H)，2.32-2.43(m，2H)，2.10-2.22(m，1H)，1.28-1.45(m，3H)。HPLC(Zorbax C18柱；10至100％CH₃CN/H₂O 10分钟然后100％CH₃CN 5分钟；1mL/分钟；t_r11.269分钟)。LRMS(ES-)：371.2(M-1)。

试验方法

ER结合试验

竞争性ER结合试验在含有50mM N-[2-羟乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸(Hepes)]pH7.5、1.5mM EDTA、150mM NaCl、10％甘油、1mg/mL卵清蛋白、5mM DTT、每孔0.025μCi ³H-雌二醇(NEN#NET517，118Ci/mmol、1mCi/mL)和10ng/孔的ERα或ERβ受体(PanVera)的缓冲液中进行。竞争化合物以十个不同的浓度加入。在1μM E2(17-雌二醇，Sigma，St.Louis，MO)的存在下测定非特异性结合。将结合反应液(140μL)在室温下培养4小时，然后向各反应中加入70μL冰冷的葡萄糖包衣的木炭(DCC)缓冲液(DCC缓冲液是通过向每50mL测定缓冲液中加入0.75g木炭[Sigma]和0.25g葡萄糖[Pharmacia]来制备的)。将培养盘置于4℃的定轨摇床上混合8分钟，然后在4℃、3,000rpm离心10分钟。将120μL混合物转移至另一个96孔白色平底盘(Costar)中，向每孔中加入175μL Wallac Optiphase Hisafe 3闪烁液。将盘密封并置于定轨摇床上剧烈振荡。培养2.5小时后，用Wallac Microbeta计数器中测量放射性。计算IC₅₀和在10μM处的抑制百分比。通过ERα和ERβ受体的饱和结合试验来测定³H-雌二醇的K_d。利用Cheng-Prusoff方程将化合物的IC₅₀值转化为K_i值，而K_d值则通过饱和结合试验测定。实施例1-19和22-25的化合物在上述试验中具有活性。优选的化合物与ERβ受体结合的K_i值小于20nM。更优选的化合物与与ERβ受体结合的K_i值小于1nM。相对于ERα受体选择性地与ERβ受体结合的化合物与ERβ受体结合的K_i值较与ERα受体结合的K_i值低。

以上试验表明，实施例1-32的化合物与ERα亚型的结合亲和力(Kis)在5.0-＞10,000nM的范围内，与ERβ亚型的结合亲和力在0.20-429nM的范围内。

LNCaP人PCa异种移植试验

评价了ERβ激动剂对在健康性成熟(年龄5-6周)的Hsd：雄性无胸腺裸鼠中生长的雄激素敏感型LNCaP人前列腺癌(PCa)异种移植物生长情况的影响。向具有健康睾丸的雄性小鼠的气管前区域皮下双侧注射2.0×10⁶LNCaP肿瘤细胞。以经阴囊途径阉割的小鼠作为阳性对照组。从注射肿瘤细胞后的第一天开始，向带有异种移植物的小鼠以皮下注射或灌胃方式每天施用一次体积为0.2ml的各种剂量水平的受试化合物。根据每组平均体重的平均值，每周重新配制一次受试化合物。这些实验所使用的载体是含0.25％吐温80的1％羧甲基纤维素(CMC)。体重和肿瘤测量结果每周记录一次，并从电子测径器直接输入JMP^TM(SAS；Cary，NC)的表格程序中。肿瘤体积在JMP中根据下式计算：LXWXHX 0.5236，单位为mm³。每只小鼠的肿瘤和体重反应情况每周记录一次。当LNCaP肿瘤体积进入对数增长期时，每3-4天测量一次损伤情况。生长率通过使用肿瘤值对数的线性模型来确定，治疗失败(肿瘤体积＝1300-1500mm³)时间使用线性外推模型(SAS；Cary，NC)来确定。出于人道地使用动物的考虑，当肿瘤体积接近1200-1400mm³时即将动物处死。尸检时记录最终肿瘤测量结果和体重，通过心脏穿刺采集全血，使之在冰上凝结。将血清转入已标记的0.5ml Eppendorf微离心管中，样品储存于-80℃等待生物指标分析。

大鼠一般性准备方法

年龄为75天(除非另外说明)的雌性Sprague Dawley大鼠(体重范围200至225g)来自于Charles River Laboratories(Portage，MI)。这些动物在Charles River Laboratories或者被双侧切除卵巢(OVX)或者进行了假性手术，一周后运出。动物抵达后一周内被饲养于悬挂式金属鼠笼中，每笼3或4只，可自由进食(食物钙含量约0.5％)和饮水。室温保持在22.2±1.7℃，最小相对湿度为40％。室内光周期为12小时光亮12小时黑暗。

给药方案组织采集：

适应环境一周后(即OVX后两星期)，开始每日给予式(I)(″F-I″)化合物。若非另外说明，17α-炔雌醇或F-I以在1％羧甲基纤维素中的悬浮液或在20％环糊精中的溶液的形式以口服途径施用。每日给药，共4日。给药方案结束后，将动物称重，用氯胺酮∶甲苯噻嗪(2∶1，v∶v)混合物麻醉，通过心脏穿刺采集血样。然后通过CO₂窒息处死动物，作正中线切口摘除子宫，称子宫湿重。17α-炔雌醇来自于Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO。

心血管疾病/高脂血症

使以上血样在室温下凝结2小时，在3000rpm下离心10分钟得到血清。用Boehringer Mannheim Diagnostics的高效胆固醇分析法测定血清胆固醇。简言之，胆固醇被氧化为胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢。然后过氧化氢与苯酚和4-氨基比林在过氧化物酶的存在下反应生成对-苯醌亚胺染料，该染料可用分光光度计在500nm读数。然后根据标准曲线计算胆固醇浓度。整个分析法由Biomek自动工作站自动进行。

子宫嗜酸性粒细胞过氧化物酶(EPO)测定

将上述子宫保持在4℃，直至进行酶法分析。将子宫在50体积的含有0.005％ Triton X-100的50mM Tris缓冲液(pH8.0)中匀浆。加入0.01％过氧化氢和10mM邻苯二胺(终浓度)在Tris缓冲液中的溶液，同时在450nm监测1分钟吸收度的升高情况。子宫中若存在嗜酸性粒细胞则表明受试化合物具有雌激素活性。15秒钟时间间隔内的最大速度可通过反应曲线开始的线性部分确定。

抑制骨丢失(骨质疏松症)试验方法

继上述一般性准备方法之后，连续35天每天向大鼠给药(每个给药组6只大鼠)，在第36天通过二氧化碳窒息处死动物。以本文所述的方法测量，35天的时间足以使骨密度最大程度地降低。处死动物时，摘除子宫，切去外部组织，排除液体成分后称湿重，以便证实与完全卵巢切除有关的刺激素缺乏。切除卵巢后，子宫重量通常降低75％。然后将子宫置于10％中性缓冲的福尔马林中等待后续组织学分析。

分离右侧股骨，生成数字X光资料，用图像分析程序(NIH图像)分析远侧干骺端。这些动物的胫骨近侧端也用定量计算机体层摄影扫描。与上述方法一致，向受试动物以口服途径施用F-I或炔雌醇(EE₂)在20％羟丙基β-环糊精中的溶液。

治疗方法和剂量

所描述的本文所治疗的各种疾病和病症是本领域技术人员熟知和理解的。还应认识到，本领域技术人员可以通过施用治疗有效量的式(I)化合物来对患有所述疾病或病症的患者进行治疗或者预防性地治疗患有所述疾病或病症的患者，来影响相关疾病和病症。

如本文所使用的，术语“患者”指温血动物例如患有雌激素受体-β介导的具体疾病的哺乳动物。应当理解，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、马、牛、羊和人都是该术语所包括范围内的动物的实例。

如本文所使用的，术语“治疗有效量”的式(I)化合物指可有效控制与雌激素受体-β介导的疾病相关的疾病或病症如前列腺癌、良性前列腺增生、睾丸癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、CNS病症、胃肠道病症和骨质疏松症的量。术语“控制”意指减缓、中断、阻碍或停止本文所述疾病或病症进展的所有过程，但并不一定是指彻底消除全部疾病或病症的症状，但是所述过程包括预防性治疗与雌激素受体-β介导的疾病相关的疾病或病症如前列腺癌、良性前列腺增生、睾丸癌、心血管疾病、神经变性病症、尿失禁、CNS病症、胃肠道病症和骨质疏松症。

治疗有效量可由诊断医生作为本领域技术人员通过使用常规技术和在类似状况下观察到的结果容易地确定。在确定治疗有效量即剂量时，主治诊断医生会考虑许多因素，包括但不限于：哺乳动物的种类、大小、年龄和总体健康情况；涉及到的具体疾病；疾病的相关程度或严重程度；患者个体反应；施用的具体化合物；施用方式；施用制剂的生物利用度特征；所选用的给药方案；协同用药情况；以及其他相关状况。

式(I)化合物的治疗有效量预期在每千克体重每日约0.001毫克(mg/kg/天)至约100mg/kg/天。优选量可由本领域技术人员确定。

在对患有上述疾病或病症的患者实施治疗时，式(I)化合物可以以可使该化合物生物利用度达到治疗有效量的任一形式或方式施用，包括口服、吸入和非胃肠途径。例如，式(I)化合物可以经口服、气溶胶或干粉的吸入、皮下、肌内、静脉内、透皮、鼻内、直肠、局部外用等途径施用。口服或吸入途径通常优选用于治疗呼吸道疾病，例如哮喘。制剂领域的技术人员能够根据所选化合物的特性、所治疗疾病或病症的状态、该疾病或病症所处的阶段以及其它相关状况容易地选择适当的施用形式和途径。(Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Co.(1990))。

本发明化合物可以单独施用或与可药用载体或赋形剂联合以药物组合物的形式施用，载体或赋形剂的比例和性质可根据所选化合物的溶解度和化学性质、所选施用途径和标准药学规范来确定。虽然本发明化合物本身是有效的，但若考虑到稳定性、方便结晶、增加溶解度等目的，它们也可以以其可药用盐如酸加成盐或碱加成盐的形式配制和施用。

在另一个实施方案中，本发明提供含有治疗有效量的式(I)化合物与一种或多种可药用载体或赋形剂相混合或相联合的药物组合物。

所述药物组合物可通过药学领域已知的方法制备。所述载体或赋形剂可以是固体、半固体或可作为活性成分载体或介质的液体物质。合适的载体或赋形剂在本领域内是已知的。所述药物组合物可以制备为适合口服、吸入、非胃肠、或局部外用等途径施用的形式，可以以片剂、胶囊、气溶胶、吸入剂、栓剂、溶液剂、混悬剂等形式施用于患者。

本发明化合物可以例如与惰性稀释剂或与可食用载体一同口服施用。它们可以包在胶囊中或压制于片剂中。对于口服治疗性给药，所述化合物可以与赋形剂混合后以片剂、含片、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆剂、纸囊剂、口香糖等形式使用。这些制剂应至少含有4％的本发明化合物即活性成分，但也可随具体形式而变化，可以方便地调整至占制剂重量的4％至约70％。组合物中存在的化合物的量应使之能达到合适的剂量。本发明优选的组合物和制剂可由本领域技术人员确定。

片剂、丸剂、胶囊、含片等还可以含有一种或多种以下辅剂：粘合剂如微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如二氧化硅胶体；还可以加入甜味剂如蔗糖或糖精或矫味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙味剂。当剂量单位是胶囊时，它除了上述类型的物质之外还可以含有液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其他剂量单位形式可以含有可改变剂量单位的物理形式的各种物质，例如包衣。因此，片剂或烷基可以用蔗糖、虫胶或其它肠溶衣试剂包衣。糖浆剂除本发明化合物外还可以含有甜味剂蔗糖以及某些防腐剂、染料和着色剂和矫味剂。制备各种组合物中所使用的物质应该是药学纯的，而且在使用量下应该是无毒的。

对于非胃肠途径治疗性给药，本发明化合物可制成溶液剂或混悬剂。这些制剂应该含有至少0.1％的本发明化合物，但可在制剂重量的0.1与约50％之间变化。组合物中存在的式(I)化合物的量应能使之达到合适的剂量。本领域技术人员能够确定优选的组合物和制剂。

本发明的化合物还可以通过吸入途径施用，例如以气溶胶或干粉的形式施用。本发明化合物或其制剂的给药可通过液化或压缩气体或通过适当的泵系统来实现。通过吸入式(I)化合物而施用的制剂可通过单相、两相或三相系统来运送。对于式(1)化合物的气溶胶施用方式有多种系统可以使用。于粉制剂可通过将式(I)化合物制粒或研磨至适当的粒度、或者通过将已制粒或已研磨的式(I)化合物与适当的载体物质如乳糖等相混合来制备。通过吸入来给药应包括必要的容器、活化剂(activator)、阀门、次级容器(subcontainer)等。本领域技术人员能够确定吸入施用途径优选的气溶胶和干粉制剂。

本发明化合物还可以以局部外用途径施用，这时的载体可以适当包括溶液、软膏或凝胶基质。基质的实例可以包括例如一种或多种以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、稀释剂如水和醇以及乳化剂和稳定剂。局部外用制剂可以含有的式(I)化合物或其可药用盐的浓度范围为约0.1至约10％w/v(每单位体积的重量)。

溶液剂或混悬剂还可以含有一种或多种下列辅剂：无菌稀释剂如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合试剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐以及渗透压调节剂如氯化钠或葡萄糖。非胃肠制剂可包封于安瓿瓶、一次性注射器或多剂量玻璃或塑料小瓶中。