CN1505613A - 取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们在治疗或预防由PPAR－γ介导的疾病或症状，如骨质减少、骨质疏松症、癌症、糖尿病和动脉粥样硬化中的用途。

Description

取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物 及它们作为PPAR-γ结合剂的用途
发明领域
本发明涉及取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们在治疗或预防由过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPAR-γ)介导的疾病或症状中的用途。
背景
过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)属于配体活化的转录因子的类固醇/类维生素A受体超家族。参见Willson等人的 Curr.Opin.Chem. Biol.，(1997)，第1卷，235-241页。迄今为止，已经鉴定了三种哺乳动物的PPAR，即PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。
各种PPAR通过以带有类维生素AX受体的异二聚体的形式结合到DNA效应元件上来调节目标基因的表达。这些DNA效应元件已在大量的对参与脂质新陈代谢和能量平衡的蛋白质进行编码的基因的调节区域得到鉴定。最近已对各种PPAR在调节脂质新陈代谢和贮存中所起的生物作用作出综述。参见Spiegelman， Diabetes，(1998)，第47卷，507-514页；Schoonjans等人， Curr.Opin.Lipidol.，(1997)，第8卷，159-166页；Brun等人， Curr.Opin.Lipidol.(1997)，第8卷，212-218页。
与PPAR-γ互相作用的分子可用于调节PPAR-γ介导的过程，从而治疗或预防各种疾病和症状。例如，必需的食用脂肪酸和它们的某些类二十烷酸代谢物为天然存在的PPAR-γ受体的激素配体，它们可通过对PPAR-γ受体的活化来促进脂肪形成。参见Kliewer等人， Proc. Natl.Acad.Sci.USA，(1997)，94卷，4318-4323页；Kliewer等人， Cell，(1995)，83卷，813-819页。因此，抑制内源PPAR-γ激素的脂肪形成作用的分子可用于治疗由于脂肪积聚或脂质贮存而引起的疾病，如骨质疏松症、肥胖和痤疮。参见Tontonoz等人， Curr.Opin.Genet.Dev.，(1995)，第5卷，571-576页。例如，已注意到噻唑烷二酮(TZD)类PPAR-γ配体促进了骨髓中的脂肪形成并抑制成骨细胞表型标记(如碱性磷酸酶)的表达。参见Paulik等人， Cell Tissue Res.，(1997)，290卷，第79-87页。这些作用将导致低的骨无机物密度和骨质疏松症。同样，已知各种TZD可促进脂质在皮脂细胞(sebocytes)中的积聚。参见Rosenfield等人， N.Dermatology.(1998)，第196卷，43-46页。这些作用将导致皮脂细胞的分化和痤疮形成。因此，在脂肪细胞、前脂肪细胞、骨髓或皮脂细胞中阻断脂肪形成的分子可有效用于治疗肥胖、骨质疏松症或痤疮。
在组织，而非脂肪中发现PPAR-γ受体，相信合成的PPAR-γ配体和天然的PPAR-γ激素(天然配体)对许多其它疾病，包括心血管疾病、炎症和癌症均具有有益的作用。参见Schoonjans，文献同上；Ricote等人， Nature，(1998)，第391卷，79-82页；Mueller等人， Mol.Cell，(1998)，第1卷，465-470页。
TZD PPAR-γ配体增强胰岛素在人体中的作用，并降低啮齿动物糖尿病模型中循环的葡萄糖水平。PPAR-γ受体在脂肪组织中表达，并在调节体外脂肪细胞分化中起关键作用。TZD(如罗西格列酮)通过活化PPAR-γ受体来诱导体外脂肪细胞分化。
虽然已清楚PPAR-γ配体在治疗脂质新陈代谢和能量平衡的疾病中的治疗作用，但这些药物可能还会产生一些副作用。例如，促进体内脂肪细胞分化的PPAR-γ配体会导致提高脂肪积累和重量增加。这种副作用可能抵消PPAR-γ配体在治疗糖尿病或其它肥胖为危险因素的疾病中所起的作用。参见Spiegelman，文献同上；Brun，文献同上。
在类固醇/类维生素A受体超家族的其它成员中已有先例，即可以鉴定模拟天然激素的许多有益作用，而抑制其某些有害副作用的合成配体。参见McDonnell， Biochem.Soc.Trans.，(1998)，第26卷，54-60页。这些合成的配体已被赋予许多名称，包括拮抗剂、抗激素、部分激动剂、选择性受体调节剂、组织选择性配体等等。参见Katzenellenbogen等人， Mol.Endocinol.，(1996)，第10卷，119-131页。需要可调节PPAR-γ介导的过程的化合物，用于治疗或预防如骨质疏松症、癌症等各种疾病，同时不会产生天然激素的副作用。
发明概述
本发明提供调节PPAR-γ介导的过程的化合物，具体地讲涉及取代的吲哚化合物，该化合物可用作PPAR-γ的激动剂或拮抗剂，由此调节PPAR-γ介导的过程。本发明还提供含这类化合物的药物组合物。最后，本发明提供通过给予本发明的化合物来治疗或预防哺乳动物的PPAR-γ介导的疾病或症状的方法。
本发明涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0182031400421
其中
R1为R8-R9；
R8选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、(CH2)tS(＝O)2和(CH2)nC(＝O)；
t为1-7；
n为0-8；
R9选自苯基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R9可被具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或Q-(CH2)nR10取代；
Q选自NR33、NH、S和O；
R10选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
R33选自具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的链烯基和具有1-8个碳原子的炔基；
X选自NR33、NH、O和S；
R2选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基以及(CH2)nS(＝O)2R11；
R11选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，条件是R11不是异噁唑，
其中R11可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
R3选自：
(a)R12-R13，其中R12选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基和C(＝O)，和
R13选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R13可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；或
(b)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
所有这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代，或可与具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基螺稠合；或
(c)具有5-14个碳原子的芳基或具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，它们被1-3个以下基团所取代：
(i)Si(CH3)3；
(ii)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(iii)S(＝O)2R14
其中R14选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(iv)R15，它与R5结合形成式-Y-(CH2)t-Y-的基团，
其中Y选自NR33、NH、S和O；
(v)C(＝O)R16，
-其中R16选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基以及Z-R17，
-其中Z选自(CH2)n、NH、NR33、O和S，
-其中R17选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(vi)Z-R18-R19，其中：
-R18选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基、具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基以及(CH2)nC(＝O)，
R19选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、R20-R21和Z-R21，
-Z如上定义，
-R20选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和
-R21选自氢、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
条件是当R3为呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基时，R3可未被取代，并且
另外的条件是：(1)当R3为芳基或杂芳基时，Z为O或(CH2)n，R18为(CH2)nC(＝O)、烷基、芳基或杂芳基，以及R19为氢、卤素、卤代烷基或烷基，或(2)当R3为苯基或萘基且R16为烷基时，采用以下一条规定：
-R5不为氢且R23不为烷基或链烯基，
-X为NH且R2为(CH2)nS(＝O)2R11，
-R8为(CH2)nC(＝O)、(CH2)tS(＝O)2、链烯基或炔基，
-R9被Q(CH2)nR10取代，
-R7不为氢、或
-R4不为氢；和
(d)呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；或
R4选自氢和E-R34-R35，
其中
E选自NR33、NH、S和O；
R34选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
R35选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；和
R33具有以上含义；
R5
(1)选自：
(a)氢；
(b)(CH2)qCOOH，其中q为1-4；
(c)C(＝O)R22，
其中R22选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(d)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(e)-(CH2)n-D-R23，其中：
(i)D选自NR33、NH、S和O，和
(ii)R23选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、C(＝O)R24和(CH2)mR24，其中
-m为0-4，条件是当R3为苯基或萘基时，Z为O，R18为烷基，R19为氢、卤素、卤代烷基或烷基，m为1-4，
-R24选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、C(＝O)OH、NHR27-R28、NR27-R28、(CH2)nOR27-R28、NHR29-R30和R29-R30，
-R27为具有1-8个碳原子的烷基，
-R28选自氢、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，
-R29选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和
-R30选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和C(＝O)OH，或
(2)R5与R6结合形成式-Y-(CH2)t-Y-基团，
其中Y如上定义；
R6选自氢、OH和T-R18-R19，
其中T选自NR33、NH、S和O，R18、R19和R33如上定义；
R7选自氢、C(＝O)R22、(CH2)n-D-R23和R31-R32，
其中D、R22和R23如上定义，和
R31选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基和C(＝O)，和
R32选自具有5-14个碳原子的芳基、具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R32可被具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代。
本发明还涉及含任何上述式I化合物及药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明还提供治疗或预防哺乳动物的由PPAR-γ介导的疾病或症状的方法。所述PPAR-γ介导的疾病或症状可为骨质疏松症；骨质减少；PPAR-γ介导的癌症，包括乳房、前列腺、结肠和肺癌；炎症，包括动脉粥样硬化、炎症性肠病、早老性痴呆和类风湿性关节炎、高血压、高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、X综合征、抗胰岛素性、肥胖、脂肪代谢障碍症(dyslipidemia)、高甘油三酯血症、糖尿病性脂肪代谢障碍症、高脂血症、高胆固醇血症；和皮肤病，如痤疮、牛皮癣、皮炎、湿疹、角化病和由红斑狼疮引起的炎性皮肤病。本发明方法包括给予式I的化合物或式IIa的化合物，及其药学上可接受的盐：
其中
R1
(1)选自氢和R8-R9，或
(2)与R7结合形成下式的基团：
Figure A0182031400502
R8选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、(CH2)nS(＝O)2和(CH2)nC(＝O)；
R9选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
其中R9可被具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或X-(CH2)nCH3R10，
R10选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
X和X′各自独立选自NH、NR33、(CH2)n、O和S；
n为0-8的数；
R33选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基和具有2-8个碳原子的炔基；
R2选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、NHS(＝O)2R11和(CH2)nS(＝O)2R11；
R11选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，
其中R11可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
R3选自：
(a)氢，
(b)R12-R13，其中
R12选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基和(CH2)nC(＝O)，
R13选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R13可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
(c)具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，所有这些基团可：
(i)被具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基以及C(＝O)(CH2)nCH3取代，或
(ii)与具有1-6个碳原子的螺环稠合；或
(iii)与具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基稠合，所述芳基或杂芳基可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
(d)具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述芳基或杂芳基可被以下基团取代：
(i)-Si(CH3)3，
(ii)S(＝O)2R14，
其中R14选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
(iii)R15，该基团与R5结合形成式-Y(CH2)n-Y-基团，
其中Y和n如上定义；
(iv)C(＝O)R16，
-其中R16选自具有1-8个碳原子的烷基和X-R17，
-其中R17选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，和
-其中X如上定义；
(v)X-R18-R19，
-R18选自具有1-8个碳原子的烷基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
-R19选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、R20-R21和X-R21，
-X如上定义，
-R20为具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和
-R21选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
R4选自氢和X-R18-R19，
其中X、R18和R19含义如上；
R5
(1)选自：
(a)氢；
(b)R12-R13，
其中R12和R13如上定义；
(c)C(＝O)R22，
其中R22选自具有1-8个碳原子的烷基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(d)具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(e)-(CH2)n-Y-R23，其中：
(i)Y和n如上定义，
(ii)R23选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、C(＝O)R24、(CH2)nR24和R25-R26，其中
-R25为具有1-8个碳原子的烷基，
-R26选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
-R24选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、C(＝O)OH、NHR27-R28、NR27-R28、NR33R27-R28、(CH2)nR27-R28和R29-R30，
-R27为具有1-8个碳原子的烷基，
-R28选自氢、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，除氢外，所有这些基团可与具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基稠合，
-R29选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，和
-R30选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(2)与R6结合形成式-Y-(CH2)n-Y-的基团，
其中Y和n具有上述含义；
R6选自氢、OH和X-R18-R19，
其中X、R18和R19具有上述含义；
R7选自氢、C(＝O)R22、(CH2)n-Y-R23和R12-R13，
其中R22、R23、R12、R13、Y和n具有上述含义。
因此，本发明提供化合物、含这类化合物的药用组合物和治疗或预防由PPAR-γ介导的疾病和症状的方法。因此，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗由PPAR-γ介导的疾病和症状，而不会产生天然激素所具有的不良副作用。通过阅读以下的说明书和权利要求书，本发明的这些方面和其他方面将会更为显而易见。
本发明的详细描述
本发明提供新的式I的取代吲哚，含这类吲哚的药物组合物及它们在治疗或预防哺乳动物的各种由PPAR-γ介导的疾病或症状中的用途。本发明还提供通过给予式IIa的化合物来治疗或预防哺乳动物，如人的由PPAR-γ介导的疾病或症状的方法。式I和式IIa的化合物在以上已有广泛地描述。
在式I化合物的一个实施方案中：
R8为烷基；
R9为取代或未取代的苯基；
X为O；
R2为氢；和
R3为芳基，尤其是苯基，或杂芳基，所述芳基或杂芳基可被取代或未取代。
此处所用术语“芳基”包括作为另一个原子的取代基的芳环结构。这些芳基还可被如卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基等的取代基取代。芳基的非限定性例子包括苯基、萘基等。同样，此处所用术语“杂芳基”包括作为另一个原子的取代基的含一至两个杂原子，如O、N和S的芳环结构。这些杂芳基还可被如烷基、链烯基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、卤代烷基等的取代基取代。杂芳基的非限定性例子包括吡啶基、呋喃基、喹啉基等。
此处所用的术语“烷基”包括具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。术语“链烯基”包括具有2-8个碳原子的直链或支链链烯基。此处所用的术语“炔基”包括具有2-8个碳原子的直链或支链炔基。这些烷基、链烯基和炔基可作为分子的末端基团或作为分子的不同部分间的连接基。
本发明的其中R3为杂芳基的化合物的实例包括(但不限于)：
本发明的其中R3为苯基的化合物的实例包括(但不限于)：
Figure A0182031400601
Figure A0182031400611
Figure A0182031400621
在本发明的另一个实施方案中，R3为R12-R13，其中R13为环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基。本发明的其中R3为R12-R13的化合物的实例包括(但不限于)：
Figure A0182031400632
在本发明的其它实施方案中，R3为环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基，这些基团可被取代或与具有3-9个碳原子的螺环稠合。本发明的其中R3为环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基的化合物的实例包括(但不限于)：
在本发明的其它实施方案中，R4、R5、R6和/或R7可不为氢。本发明的其中R4、R5、R6和/或R7不为氢的化合物的实例包括(但不限于)：
Figure A0182031400642
Figure A0182031400671
式I和IIa的化合物可用于治疗或预防各种由PPAR-γ介导的疾病或症状。可将与PPAR-γ结合的药物用于各种不同的适应征，这些适应征包括(但不限于)：
(1)骨质疏松症和骨质减少，参见Nuttall等人， Bone 27(2)，(2000)，177-184；Gimble等人， Bone 19(5)，(1996)，421-428；
(2)癌症，尤其是PPAR-γ介导的癌症，如乳房和前列腺癌(参见Gelman等人， Cell.and Mol.Life Sci.，55(6-7)，(1999)，935-943；Kersten等人， Nature，405(6785)，2000年5月25日，421-424)，结肠癌(参见Saez等人， Nat.Med.，4(9)1998年9月，1058-1061；Lefebvre等人， Nat. Med.，4(9)，1998年9月，1053-1057；Demetri等人， Proc.Nat′l.Acad.Sci. USA，96(7)，1999年3月30日，3951-3956)，脂肉瘤(Demetri等人，Proc.Nat′l.Acad.Sci USA，96(7)，1999年3月30日，3951-3956)以及肺癌(参见Chang等人， Cancer Res.，60，2000，1129-1138)；
(3)高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、X综合征和抗胰岛素性(参见Lehmann等人， J.Bio.Chem.，270(22)(1995)，12953-12956；Spiegelman， Diabetes，47(4)，(1998)，507-514)；
(4)肥胖(参见Zhou等人， Proc.Nat′l.Ac.Sci.USA，96(5)，(1999)，2391-2395；美国专利号6,033,656)；
(5)炎症、尤其是炎症性肠病(参见 Cell.and Mol.Life Sci.，55(6-7)，(1999)，935-943)，早老性痴呆(参见Combs等人， J.Neurosci.20(2)，2000，558-567)，类风湿性关节炎(参见Jiang等人， Nature 391(6662)，1998，82-86)和动脉粥样硬化(参见Pasceri等人， Circulation，101(3)，2000，235-238)；
(6)心血管疾病，尤其是高血压(参见 Cell.and Mol.Life Sci.，55(6-7)，(1999)，935-943综述)；
(7)脂肪代谢障碍症、高甘油三酯血症、糖尿病性脂肪代谢障碍症、高脂血症和高胆固醇血症(参见Hulin等人， Curr.Pharm.Design，2(1996)，85-102)；和
(8)皮肤病，尤其是由红斑狼疮引起的炎性皮肤病和痤疮、牛皮癣、皮炎、湿疹和角化病(参见WO 99/34783；美国专利号5,981,586)。
优选式I和IIa的化合物用于治疗或预防骨质减少、骨质疏松症和由PPAR-γ介导的癌症，包括乳房、前列腺和结肠癌。
本发明还包括式I和IIa化合物的药学上可接受的盐。适合的药学上可接受的盐为本领域技术人员所熟知，包括无机酸和有机酸的碱式盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、丁二酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的酸式盐，如含碱金属阳离子(如Li+、Na+或K+)、碱土金属阳离子(如Mg+2、Ca+2或Ba+2)、铵阳离子的盐；以及有机碱的酸式盐，所述有机碱包括脂族和芳族取代的铵和季铵阳离子，如那些得自三乙胺、N，N-二乙胺、N，N-二环己胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶(DMAP)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的质子化或全烷基化的铵阳离子。
大量的式I和IIa的化合物具有不对称碳原子，因此可以外消旋体和光学活性形式存在。分离对映异构体和非对映异构体混合物的方法为本领域技术人员所熟知。本发明包括式I或IIa所述化合物的任何具有PPAR-γ调节活性的外消旋体或光学活性形式，或包括式I和IIa所述化合物的任何外消旋体或光学活性形式在治疗或预防PPAR-γ介导的疾病或症状中的用途。
本发明的治疗药物可单独使用或与其它疗法并行使用。例如，当用于治疗骨质疏松症或骨质减少时，本发明的化合物可结合钙源、维生素D或维生素D的类似物，和/或抗再吸收疗法，如雌激素替代疗法、用氟化物源的治疗、用降钙素或降钙素类似物的治疗、或用二膦酸盐如阿仑膦酸盐的治疗一起使用。本发明的方法主要用于治疗人和其它哺乳动物的由PPAR-γ介导的疾病或症状。
所述化合物可以剂量单元剂型经口服途径、皮肤途径、肠胃外途径、通过注射、吸入、喷雾、舌下、直肠或阴道给药。术语“注射给药”包括静脉内注射、关节腔内注射、肌内注射、皮下注射和肠胃外注射，以及使用输液技术。皮肤给药可包括局部施用或经皮给药。一种或多种化合物可与一种或多种非毒性药学上可接受载体以及其它活性成分(如果需要)一起存在。
口服使用的组合物可按照本领域已知的任何合适的制备药物组合物的方法来制备。这些组合物可含有一种或多种选自稀释剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供可口的制剂。
片剂含有所述活性成分，并混合有适用于制备片剂的非毒性药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；和粘合剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。所述片剂可为未包衣或可用已知技术包衣以延迟崩解，防止在胃肠道中吸附，由此提供一段较长时间的缓释作用。例如，可使用延时材料，如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。这些化合物还可制成固体快速释放剂型。
口服制剂还可以硬明胶胶囊的形式存在，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙或高岭土一起混合；或以软明胶胶囊形式存在，其中所述活性成分与水或油介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油一起混合。
还可使用含所述活性物质与适用于制备水性混悬液的赋形剂的混合物的水性混悬液。这些赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述水性混悬液还可含一种或多种防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或糖精。
适合于通过加入水来制备水性混悬液的所述活性成分的可分散粉末和颗粒使其可与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。还可含有其它的赋形剂，如甜味剂、矫味剂和着色剂。
所述化合物还可以非水液体制剂，如油性混悬液的形式存在，这可通过将所述活性成分混悬在植物油，如花生油(arachis oil)、橄榄油、芝麻油或花生油(peanut oil)，或混悬在矿物油，如液体石蜡中配制。所述油状混悬液可含有增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入上述甜味剂和矫味剂以提供可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来对这些组合物进行防腐。
本发明的药物组合物还可以水包油乳液形式存在。油相可为植物油，如橄榄油或花生油；或矿物油，如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂可为天然存在的树胶，如阿拉伯胶或西黄蓍胶；天然存在的磷脂，如大豆磷脂、卵磷脂以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可含有甜味剂和矫味剂。
糖浆和酏剂可与甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。这些制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
所述化合物可以用于直肠或阴道给药的栓剂的剂型给药。这些组合物可通过将所述药物与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下为固体，但在直肠或阴道温度下为液体，因此在直肠或阴道中将熔化而释放出所述药物。这类物质包括可可脂和聚乙二醇。
本发明的化合物还可使用本领域技术人员已知的方法经皮给药(参见，如Chien；“Transdermal Controlled Systemic Medications”；Marcel Dekker，Inc.；1987。Lipp等人的WO 94/04157，1994年3月3日)。例如，式I或IIa的化合物在适合挥发性溶剂中的溶液或混悬液(任选含有渗透促进剂)可与本领域技术人员已知的其它添加剂，如基质材料和杀菌剂结合使用。灭菌后，所得的混合物可按照已知方法配制成剂型。另外，在用乳化剂和水处理时，可将式I或IIa的化合物的溶液或混悬液配制成洗液或油膏。
适用于加工经皮传递体系的溶剂为本领域技术人员所熟知，包括低级醇，如乙醇或异丙醇；低级酮，如丙酮；低级羧酸酯，如乙酸乙酯；极性醚，如四氢呋喃；低级烃，如己烷、环己烷或苯；或卤代烃，如二氯甲烷、氯仿、三氯三氟乙烷或三氯氟乙烷。适合的溶剂还可包括一种或多种选自低级醇、低级酮、低级羧酸酯、极性醚、低级烃或卤代烃的物质的混合物。
适用于经皮传递体系的渗透促进物质为本领域技术人员所熟知，包括如单羟基或多羟基醇，如乙醇、丙二醇或苯甲醇；饱和或不饱和的C8-C18脂肪醇，如月桂醇或鲸腊醇；饱和或不饱和的C8-C18脂肪酸，如硬脂酸；最多具有24个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酯，如乙酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸或棕榈酸的甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、仲丁酯、异丁酯、叔丁酯或单甘油酯；或最多具有24个碳原子的饱和或不饱和二羧酸的二酯，如己二酸二异丙酯、己二酸二异丁酯、癸二酸二异丙酯、马来酸二异丙酯或富马酸二异丙酯。其它的渗透促进物质包括磷脂酰基衍生物，如卵磷脂或脑磷脂；萜烯；酰胺；酮；脲及它们的衍生物；和醚，如二甲基异山梨醇和二甘醇单乙醚。适合的渗透促进制剂还可包括一种或多种选自单羟基或多羟基醇、饱和或不饱和的C8-C18脂肪醇、饱和或不饱和的C8-C18脂肪酸、最多具有24个碳原子的饱和或不饱和的脂肪酯、最多具有24个碳原子的饱和或不饱和二羧酸的二酯、磷脂酰基衍生物、萜烯、酰胺、酮、脲及它们的衍生物和醚的物质的混合物。
适用于经皮传递系统的粘合物质为本领域技术人员所熟知，包括聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚氨酯、嵌段聚合物、苯乙烯-丁二烯共聚物和天然及合成橡胶。纤维素醚、衍生的聚乙烯和硅酸酯可用作基质组分。可加入其它添加剂，如各种粘性树脂或油以提高所述基质的粘度。
对于此处所公开的式I和IIa的化合物的用法来说，日口服剂量优选为0.01至200mg/Kg总体重。日注射剂量(包括静脉内注射、肌内注射、皮下注射和肠胃外注射，以及使用输液技术)优选为0.01至200mg/Kg总体重。日直肠给药剂量优选为0.01至200mg/Kg总体重。日阴道给药剂量优选为0.01至200mg/Kg总体重。日局部给药剂量优选为0.1至200mg，每日1至4次。经皮浓度优选要求保持0.01至200mg/Kg的日剂量。日吸入剂量优选为0.01至10mg/Kg总体重。
本领域技术人员应理解具体的给药方式将因各种在治疗时按常规均应考虑的因素而异。但是，还应明白任何指定患者的具体剂量将因各种因素而异，这些因素包括(但不限于)：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的性别、患者的饮食情况、给药时间、给药方式、排泄速率、联合给药情况和进行治疗的症状的严重性。本领域技术人员还应明白治疗的最佳方案，即治疗方式，和式I或IIa化合物或其药学上可接受的盐在给定天数内的日给药次数可由其按照常规的治疗测试来确定。
式I和IIa的化合物可通过使用已知的化学反应和方法，由已知的化合物(或可由已知化合物制备的原料)经以下所示的制备方法，以及本领域技术人员已知的其它反应和方法来制备。这些反应和方法包括(但不限于)酯化、水解、烷基化、酰化、中和、偶合、氧化、还原、缩合、消除和取代反应。然而，以下给出的通用制备方法通过在实验部分中的更为具体的实施例来辅助实施者合成本发明的化合物。这些实施例仅仅是为了举例说明的目的，而不应认为它们是对本发明的限定。
在各种方法的范围内，在试剂或中间体上可存在任选的取代基，这些取代基可作为保护基或其它不参与反应的基团。在合成方案过程中，通过采用本领域技术人员已知的方法将这些基团引入和/或除去，以提供本发明的化合物。以下没有定义的所有各种基团在上文已有描述。
通常，式I或IIa的化合物可由适合的取代吲哚，通过如流程I所示的酯化、水解、磺酰化或中和反应制得：
                   流程I
Figure A0182031400741
具有各种R3取代基的式I化合物可如流程II所示，通过按以下顺序的步骤制得：将VI转化为硼酸中间体，接着与有机卤化物和碱，如三乙胺、碳酸钾或Huenig碱进行钯促进的偶合反应。或者，可在类似的条件下，将硼酸或有机锡中间体与VI偶合。
                   流程II
如流程III所示，在R3位具有杂环烯基或杂芳基取代基的其它化合物可通过3-羧基取代的吲哚与2-氨基乙醇、2-氨基苯酚或2-氨基硫醇缩合制得。
                      流程III
Figure A0182031400751
在R3芳环上的某些芳基取代基还可通过标准方法转变为其它取代基。这在流程IV中已举例说明，其中硝基被还原并酰化以得到酰氨基取代基。
                      流程IV
如流程V所示，带有某些R3取代基的式I化合物可通过对相应的未取代吲哚进行弗瑞德-克来福特酰化，接着将羰基还原为亚甲基制得。
                      流程V
Figure A0182031400762
同样，在R5或R7具有类似取代基的式I化合物可通过类似的酰化和还原反应顺序单独制得(按照流程VI)或作为混合物(按照流程VII)制得。在后一种方案中，原料中R5和R7为氢，在这些初始步骤后，通过对产物(Ig和Ii)层析分离可得到单独的化合物。
                流程VI
                     流程VII
Figure A0182031400781
可用O-烷基化反应来制备在R4、R5、R6或R7位具有取代基的式I化合物。例如，如流程VIII所示，根据位置的不同，由相应的羟基中间体的烷基化得到含R18或R23基团的醚。
                     流程VIII
Figure A0182031400782
在流程IX中，显示由该方法制备具有R5基团的化合物的更详细的实施例。
                   流程IX
由羟基中间体还可得到其它式I化合物。例如，可将羟基转化为三氟甲磺酸酯，所得三氟甲磺酸酯与烷基锡烷反应得到烷基取代的吲哚，在流程X以R5位为例进行说明。
                     流程X
Figure A0182031400801
如流程XI所示，在5和/或7位未取代的吲哚的硝化得到硝基取代的中间体，该中间体可被还原，并酰化或烷基化以得到各种式I化合物。
                     流程XI
用于制备本发明化合物的吲哚中间体可通过商品供应或可通过标准方法制备。在流程XII中对式VI、IV和V的中间体的这些转换作出总结。例如，可将适当取代的2-溴硝基苯转化为2-硝基肉桂酸衍生物，该产物经还原环化为吲哚。随后，所得的吲哚中间体可在3位被溴化，通过N-烷基化引入所需的R1取代基得到式VI的中间体化合物。式IV的化合物可由VI按以下顺序分步制得：卤素-金属交换、甲醛的加成及将所得的甲醇氧化为3-羧酸。应明白在该过程中某些R4-R7取代基的存在可能需要保护和脱保护的附加步骤以避免不需要的副反应。
                      流程XII
在其它吲哚化合物的2位引入羧基官能团可通过流程XIII所示的顺序来完成。未取代的吲哚的氮首先保护为磺酰胺，随后进行路易斯酸催化的酰化。接着可去除保护，如图连接上所需的R1。
                   流程XIII
制备实施例
在以下详细的合成步骤中提供了本发明的中间体和化合物的制备实施例。在以下的化合物表格中，各化合物的合成参考这些示例性的制备步骤。所有报导的温度均为未校正的温度，单位摄氏度(℃)。除另有声明外，所有份数和百分数均以体积计算。
除非另外声明，所有的反应在干燥氩气的正压下及在磁力搅拌下实施。敏感的液体和溶液采用注射器或插管进行转移，并通过橡胶隔片引入反应容器中。商业级的试剂和溶剂不经进一步纯化直接使用。薄层层析(TLC)在Whatman预涂布的玻璃基硅胶60A F-254250μm板上实施。柱层析(快速层析)使用230-400目的EM Sciences硅胶实施。熔点(mp)使用Thomas-Hoover熔点测定装置(一种电热熔点测定装置)或Mettler FP66自动熔点测定装置测定，并且均未校正。
1H-NMR光谱用Varian Mercury(300MHz)或Bruker Avance 500(500MHz)光谱仪，采用Me4Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CDCl3δ7.26；CD3ODδ3.30；DMSO-D6δ2.49；丙酮-D6δ2.04或CD3CNδ1.94)来记录。
HPLC-电喷雾质谱(HPLC ES-MS)使用装备有四组泵、各种波长的检测器、YMC Pro C18 2.0mm×23mm柱的Hewlett-Packard 1100HPLC和配有电喷雾离子化的Finnigan LCQ离子阱质谱仪来获得。在HPLC中使用4分钟由90％A至95％B的梯度洗脱。缓冲液A为98％的水、2％的乙腈和0.02％的TFA。缓冲液B为98％的乙腈、2％的水和0.018％的TFA。根据离子源的数目，光谱使用不同的离子时间从140至1200amu进行扫描。
使用Mattson 4020 Galaxy系列分光光度计实施傅立叶转换红外光谱。
使用Robertson Microlit Labs，Madison NJ.NMR质谱和红外光谱实施元素分析，化合物的元素分析与标记的结构一致。
缩写和首字母缩拼词的列表
以下术语在本文中的含义如下。
Ac2O 乙酸酐
AIBN 2，2′-偶氮二异丁腈
anh 无水的
aq 含水的
BOC 叔丁氧基羰基
BuLi 正丁基锂
calc′d 计算值
Celite 硅藻土
conc. 浓缩的
mCPBA 3-氯过苯甲酸
dec. 分解
DAST 三氟化(二乙氨基)硫
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMPU 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
DMSO 二甲亚砜
DPPF 双(二苯基膦基)二茂铁
EDCl.HCl 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇(100％)
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
KN(SiMe3)2 双(三甲代甲硅烷基)氨基化钾
KOtBu 叔丁醇钾
LiAlH4 氢化铝锂
LiBH4 硼氢化锂
LiN(SiMe3)2 双(三甲代甲硅烷基)氨基化锂
MeOH 甲醇
NMM 4-甲基吗啉
obs′d 测定值
Oxone 过氧单硫酸钾
PCC 氯铬酸吡啶鎓
Ph3P 三苯基膦
PdCl2(dppf) 二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]合钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)合钯(O)
PivCl 三甲基乙酰氯
rt 室温
TBAF 氟化四丁基铵
TBDMSCl 叔丁基二甲代甲硅烷基氯
TBDMSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲代甲硅烷基酯
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TRIBAL 三异丁基铝
实施例1
4-(环丙基甲氧基)碘苯
将4-碘苯酚(11.0g，50.0mmol)的四氢呋喃(30mL+10mL漂洗)溶液加入经冷却(0℃)和搅拌的氢化钠(1.44g，60.0mmol)的四氢呋喃(30mL)悬浮液中。移去冷浴并将所述反应液搅拌1小时。依次加入(溴甲基)环丙烷(16.2g，120.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液和HMPA(5mL)，将所得反应液加热(55℃)18小时。冷却后，将所述反应液用冷水(500mL)猝灭，随后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用10％的二氯甲烷/己烷作为洗脱液，得到12.6g(92％)所需的实施例1产物。所述化合物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H)，6.68(d，2H)，3.76(d，2H)，1.20-1.35(m，1H)，0.60-0.70(m，2H)，0.31-0.39(m，2H)；质谱得出M+为274.0(对C10H11IO的精确计算质量＝273.99)。
实施例2
3-(环丙基甲氧基)碘苯
Figure A0182031400852
使用实施例1所述方法，将3-碘苯酚(11.0g，50.0mmol)转化为12.4g(90％)所需的产物。所述化合物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.23-7.31(m，2H)，6.99(dd，1H)，6.84-6.90(m，1H)，3.77(d，2H)，1.25-1.35(m，1H)，0.60-0.70(m，2H)，0.32-0.39(m，2H)；质谱得出MH+为275.0(对C10H11IO的精确计算质量＝273.99)。
实施例3
4-溴-1-环丙基硫基苯
往环丙基苯基硫醚(5g，34.2mmol)的氯仿(342mL)溶液中滴加入溴(1.94g，37.6mmol)的氯仿(113mL)溶液。将所得的反应混合液在室温下搅拌过夜，用NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O5猝灭。用二氯甲烷萃取所得反应液，所得有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。蒸馏后得到油状物(6.19g，产率79％)。1H NMR(DMSO，δ＝2.48)：7.45-7.49(m，2H)，7.25-7.30(m，2H)，2.22-2.28(m，1H)，1.04-1.10(m，2H)和0.53-0.58(m，2H)。MS[M+H]＝229(HPLC/MS)。
实施例4
2，5-二溴-1，3-硫杂唑
Figure A0182031400862
(注意：建议使用爆炸保护屏)。往0℃的商品2-氨基-5-溴硫杂唑一氢溴酸盐(10g，38.4mmol)的磷酸(85％，30mL)溶液中缓慢加入硝酸(65％，11.6mL)。将所得的混合液冷却至-5℃，缓慢加入亚硝酸钠(3.44g，50mmol)的水溶液，同时保持浴温低于0℃。将所得混合液搅拌2小时。在0℃下缓慢加入硫酸铜(8.0g)和溴化钠(10.3g)的水(30mL)溶液，搅拌所得的混合液4小时。调节所述混合液的pH值至7，用乙醚萃取。将合并的萃取液干燥并减压浓缩。经快速层析(硅胶，10∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化剩余的油状物，得到4.3g(46％)的实施例4产物。Rf＝0.91(10/1 己烷/乙酸乙酯)；GCMS(CI)测定值：242，244，246；计算值：241。
实施例5
4-(环丙基甲氧基)苯基硼酸
Figure A0182031400871
在5分钟内，往冷却(-78℃)并搅拌的4-(环丙基甲氧基)碘苯1(9.00g，32.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加入丁基锂(2.5M的己烷溶液，14.4mL，36mmol)。20分钟后，滴加(10mL)硼酸三甲酯(11.3mL，10.4g，100mmol)。再搅拌所得反应液20分钟，随后升温至室温。用1M的盐酸(300mL)猝灭反应并继续搅拌30分钟。产物用乙醚(4×100mL)萃取，随后将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物溶解在甲苯中并浓缩。重复该操作5次，直到馏出液无色，余留下5.67g(90％)的粗产物。直接使用该物质，无须纯化或分析。
按照实施例5的方法制备以下化合物。
Figure A0182031400872
实施例9
1-(溴甲基)-3-(环丙基甲氧基)苯
Figure A0182031400882
往冷却(0℃)并搅拌的1-(羟甲基)-3-(环丙基甲氧基)苯(实施例10，4.40g，24.7mmol)的乙腈(100mL)溶液中依次加入吡啶(3.20mL，3.13g，39.6mmol)和二溴苯基正膦(13.9g，32.9mmol)的乙腈(50mL)溶液。将所得的混合液温热至室温，继续搅拌16小时。用饱和硫代硫酸钠水溶液(300mL)将所得反应液猝灭，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用1M的盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用20％的乙酸乙酯/己烷为洗脱液，得到3.80g(64％)的实施例9产物。所述化合物的1HNMR(300MHz，丙酮-D6)d 7.22(t，1H)，7.01(m，2H)，6.82-6.88(m，1H)，4.56(s，2H)，3.83(d，2H)，1.16-1.29(m，1H)，0.52-0.62(m，2H)，0.31-0.41(m，2H)。
实施例10
1-(羟甲基)-3-(环丙基甲氧基)苯
往搅拌的3-(环丙基甲氧基)苯甲醛(Lit：Chem.Pharm.Bull.1975，23，2878)(3.5g，20mmol)的甲醇(80mL)溶液中分次加入硼氢化钠(0.75g，20mmol)。搅拌所得混合液2小时，随后用水(300mL)猝灭。所得产物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取，接着将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到3.2g(89％)的粗产物。该产物直接用于下一步反应中，没有进一步纯化或分析。
实施例11
5-(叔丁基二甲代甲硅烷氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031400892
往搅拌的5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.70g，8.29mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中依次加入咪唑(2.30g，33.2mmol)和叔丁基二甲代甲硅烷基氯(2.50g，16.6mmol)。将反应液搅拌16小时，随后用二氯甲烷(300mL)稀释。所述溶液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2.65g(100％)的实施例11产物。所述化合物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)d 10.73-10.88(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.11(d，1H)，7.05(s，1H)，6.86(dd，1H)，4.34(q，2H)，1.36(t，3H)，1.09(s，9H)，0.20(s，6H)。
实施例12
3-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031400901
往1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(实施例38)(950mg，3.07mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三氟乙酸(1.2mL)。室温下将所得的粉红色溶液搅拌18小时。将所述反应液用1.0N氢氧化钠水溶液猝灭，收集有机层。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩得到油状物，在硅胶上快速层析纯化，以8∶1的己烷∶乙酸乙酯(体积比)洗脱，得到468mg(49％)实施例12的白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.26-7.14(m，3H)，7.02-6.97(m，1H)，6.80-6.74(m，2H)，4.35(s，2H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.65(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；TLF Rf＝0.44(4∶1 己烷∶乙酸乙酯(体积比))。
实施例13
5-(苄氧基)-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在40分钟内，往冷却(0℃)并搅拌的5-(苄氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.0g，39.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中滴加入N-溴琥珀酰亚胺(7.83g，44.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液。移去冷浴并再继续搅拌1.5小时。将所述反应液倒入冰水(600mL)中，所得的沉淀物经真空过滤收集。用水洗涤沉淀物并干燥，得到12.9g(98％)的粗产物。该产物直接用于下一步反应中，没有进一步纯化或分析。
实施例14
3-溴吲哚-2-甲酸叔丁基酯
Figure A0182031400911
使用实施例13描述的方法将吲哚-2-甲酸转化为3-溴吲哚-2-甲酸。往搅拌着的吲哚-3-溴-2-甲酸(14.9g，62mmol)悬浮在甲苯(100mL)中的混合液中滴加入N，N-二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(35mL)。加入完成后，将所得反应液在90℃下加热8小时。随后将所得反应混合液冷却至室温，用冷水(2×100mL)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到粗制的3-溴吲哚-2-甲酸叔丁酯，假设为定量产出。所得粗产物直接用于下一步中，没有进一步纯化。
按照实施例13和14的方法制备以下化合物。
Figure A0182031400921
实施例22
5-(苄氧基)-3-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031400932
往搅拌的5-(苄氧基)-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，Lit.WO96/18393(3.63g，9.70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中依次加入粉末状碳酸钾(2.79g，20.2mmol)和3-甲氧基苄基溴(2.03g，10.1mmol)。将所得反应液搅拌23小时，随后用水(250mL)稀释。将产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，接着将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。剩余物用甲醇重结晶，得到4.03g(84％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.05-7.91(m，9H)，6.74(dd，1H)，6.53-6.63(m，2H)，5.37(s，2H)，5.12(s，2H)，4.37(q，2H)，3.71(s，3H)，1.39(t，3H)；质谱得出MH+＝494.1(对C26H24BrNO4的精确计算质量＝493.09)。
实施例23
5-(苄氧基)-3-溴-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031400941
在10分钟内，往冷却(0℃)并搅拌的氢化钠(0.72g，30mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)悬浮液中加入5-(苄氧基)-3-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，参见WO96/18393(6.77g，20.3mmol，参见96/18393)的N，N-二甲基甲酰胺(10+5mL漂洗)溶液。将所得反应液搅拌1小时，随后加入4-氟苄基溴(3.7mL，5.7g，30mmol)。移去冷浴并将所得混合液搅拌18小时。将所述反应液通过倒入冰水(400mL)中猝灭，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取产物。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用50％的二氯甲烷/己烷洗脱，得到6.80g(75％)的含痕量杂质的所需产物。所述产物的：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.84-7.53(m，12H)，5.72(s，2H)，5.13(s，2H)，4.38(q，2H)，1.40(t，3H)。
实施例24
5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-1-(四氢-2-呋喃基甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031400942
将5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯220(40.7mg，0.100mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)溶液加入搅拌的碳酸铯(325mg，1.00mmol)和2-(溴甲基)四氢呋喃(19.8mg，0.120mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)混合液中。将所得的反应液搅拌16小时，随后将所得混合液通过硅胶柱(500mg)过滤，使用乙酸乙酯进行漂洗。将滤液真空浓缩，随后经反相制备HPLC层析，得到19.8mg产物(保留时间＝2.4分钟)。所得物质直接用于下一反应步骤，没有进一步纯化或分析。
实施例25
3-甲酰基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将氢化钠(60％在矿物油中的分散液，2.40g，60.0mmol)冷却至0℃，加入无水二甲亚砜(75.0mL，1.06mol)。将所得混合液在0℃下搅拌15分钟，随后在20分钟内加入3-甲酰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.9g，50.2mmol，Lit.J.Heterocyclic Chem.1997，34，1431.)在75mL二甲亚砜中的溶液。将所得溶液温热至室温并搅拌1小时。加入3-甲氧基苄基溴(9.8mL，70.0mmol)，将所得溶液在60℃下加热16小时。冷却所述溶液并倒入水(500mL)中。用乙酸乙酯萃取所得水溶液(3×)，将合并的有机萃取液用1N的盐酸(2×)、水和盐水洗涤。所得溶液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物与33％己烷/Et2O一起研磨，得到题述化合物的固体(13.8g，81％)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ10.61(s，1H)，8.43(d，1H)，7.61(d，1H)，7.30-7.45(m，2H)，7.19(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.63-6.74(m，2H)，5.88(s，2H)，4.48(dq，2H)，3.70(s，3H)，1.37(t，3H)；质谱得出MH+＝338.1(对C20H19NO4的精确计算质量＝337.13)。
实施例26
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将吲哚203(244mg，0.76mmol)加入氢化钠(36mg，0.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混悬液中。10分钟后，加入碘化钠(20mg，0.133mmol)和3-甲氧基苄基氯(0.13mL，0.91mmol)，将所得混合液在室温下搅拌约15小时。纯化(硅胶层析，25∶75的乙酸乙酯∶己烷)得到236mg(70％)实施例26的产物。Rf＝0.33(75/25的己烷/乙酸乙酯)；LRMS(+esi)测定值：444.1；计算值：443.17。
实施例27
3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A0182031400962
往搅拌着的3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例105，75mg，0.23mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(1M的四氢呋喃溶液，0.4mL)。10分钟后，加入氯代[3-(三氟甲基)苯基]砜(113mg，0.46mmol)。将所得反应混合液在室温下搅拌过夜。将所得混合液用乙酸乙酯(4mL)稀释，用水(2mL)猝灭。有机相用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。
将粗产物经硅胶柱(30％的乙酸乙酯/己烷)过滤，得到3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吲哚-2-甲酸叔丁酯(45mg，37％)，该产物直接用于下一步骤，没有进一步纯化。
按照实施例22-27的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401021
Figure A0182031401031
实施例61
5-(苄氧基)-3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401042
将实施例5的产物(2.30g，12.0mmol)和2M的碳酸钠水溶液(20mL)加入搅拌的5-(苄氧基)-3-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.03g，8.15mmol)在EtOH(30mL)和甲苯(30mL)中的溶液中。用氩气对所述混合液鼓泡15分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(O)(1.15g，1.00mmol)。将所述反应液加热(85℃)16小时，随后冷却。将所述混合液用1M的盐酸(200mL)稀释，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用60％的二氯甲烷/己烷洗脱，得到3.41g(75％)实施例61的产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.95-7.48(m，13H)，6.65-6.77(m，3H)，5.76(m，2H)，5.01(s，2H)，4.13(q，2H)，3.90(d，2H)，3.74(s，3H)，1.30-1.41(s，1H)，1.05(t，3H)，0.65-0.75(m，2H)，0.38-0.45(m，2H)；质谱得出MH+＝562.2(对C36H35NO5的精确计算质量＝561.25)。
实施例62
3-(苯并硫杂唑)-1-(3-三氟甲基苄基)-吲哚-2-甲酸乙酯
用氩气吹扫实施例33的产物(300mg，0.70mmol)、苯并噻吩-2-硼酸(195mg，1.1mmol)、2N的Na2CO3(0.7mL)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的混合液。加入Pd(OAc)2(16mg，0.07mmol)和P(o-甲苯基)3(43mg，0.14mmol)，将所得混合液在100℃下加热约15小时。将所述混合液冷却并经短的硅胶和碳酸氢钠柱过滤(用乙酸乙酯洗脱)。将滤液浓缩并将剩余的油状物经快速层析(硅胶，7∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到178mg(53％)实施例62的白色固体产物。Rf＝0.51(7/1 己烷/乙酸乙酯)；LRMS(+esi)测定值：480.0；计算值：479.1。
实施例63
3-(2-呋喃基)-1-(3-三氟甲基苄基)-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401052
用氩气吹扫实施例33的产物(300mg，0.70mmol)、2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.22mL，0.7mmol)、氯化锂(30mg，0.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)的混合液。加入四(三苯基膦)合钯(80mg，0.07mmol)，将所得混合液在100℃下加热约15小时。将所述混合液冷却并经短的硅胶柱过滤(用乙酸乙酯洗脱)。滤液用水和盐水洗涤，浓缩并将剩余的油状物经快速层析(硅胶，7∶1的己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到160mg(55％)实施例63的白色固体产物。Rf＝0.45(7/1的己烷/乙酸乙酯)；LRMS(+esi)测定值：414.1；计算值：413.1。
实施例64
3-(2-苯基乙炔基)-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401061
用氩气吹扫实施例33的产物(500mg，1.17mmol)、苯基乙炔(600mg，5.86mmol)、三乙胺(5.5mL)在无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)中的混悬液/溶液。加入碘化铜(73mg，0.38mmol)的Pd(dppf)2Cl2-二氯甲烷(96mg，0.12mmol)，再次用氩气吹扫所述体系。随后在79℃下加热所述混合液70分钟。将所述混悬液用Celite过滤(用乙醚洗脱)并用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤滤液。醚层再次经硅胶过滤以除去沉淀物(用乙醚洗脱)。将滤液浓缩并将剩余的油状物经径向层析(4mm硅胶板，95/5的己烷/乙酸乙酯)纯化，得到23mg(4％)实施例64的棕色固体产物。Rf＝0.23(95/5的己烷/乙酸乙酯)。
实施例65
7-(4-叔丁基苯基)-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]-吲哚-6-甲酸乙酯
Figure A0182031401071
往干燥的100mL圆底烧瓶(带有搅拌棒并经氩气吹扫)中装入0.14g的Pd2(dba)3和0.14g三呋喃基膦，接着加入5ml甲苯。搅拌所得内容物，直至均匀，此时通过插管往所述催化剂溶液中加入7-溴-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-f]-吲哚-6-甲酸乙酯(实施例19，1.92g，6.13mmol)的甲苯(5mL)溶液。搅拌大约10-15分钟后，通过插管往所述搅拌着的溶液中加入4-叔丁基-苯基硼酸(1.64g，9.2mmol)的10mL乙醇溶液。接着往反应釜中滴加入15mL 2M的碳酸钠。将所述内容物加热至回流过夜。随后将所述反应液用3N的盐酸猝灭并用30mL的乙酸乙酯萃取3次。随后将有机层用无水硫酸钠干燥并接着真空浓缩。粗产物经柱层析纯化得到1.24g(55％)的白色固体(Rf-0.38，20％的乙酸乙酯/己烷)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)7.46Hz(d，1H)，7.02Hz(d，1H)6.97Hz(d，2H)，6.87Hz(d，2H)，5.99Hz(d，2H)，4.18Hz(q，2H)，1.35Hz(s，9H)，1.32Hz(t，3H)。
实施例66
3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401081
将1-溴-4-环丙基甲氧基)苯(2.30g，12.0mmol)和2M碳酸钠水溶液(20mL)加入到搅拌的5-(TBDMSO)-3-溴-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例58，4.03g，8.15mmol)在乙醇(30mL)和甲苯(30mL)中的溶液中。用氩气对所述混合液鼓泡15分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(O)(1.15g，1.00mmol)。将所得反应液搅拌并加热(85℃)16小时，随后冷却。用1M的盐酸(200mL)稀释所述混合液，随后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物溶解在四氢呋喃(100mL)中，加入氟化四丁基铵(1.0M的四氢呋喃溶液，20mL，20mmol)。搅拌所述反应液1小时，随后用乙酸乙酯(300mL)稀释。用水和盐水洗涤所述溶液，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.10g(65％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.85(s，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.12(dd，1H)，6.84-7.00(m，4H)，6.61-6.74(m，3H)，5.73(s，2H)，4.09(q，2H)，3.86(d，2H)，3.67(s，3H)，1.20-1.32(m，1H)，0.84(t，3H)，0.52-0.63(m，2H)，0.31-0.41(m，2H)。
按照实施例61-66的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401091
Figure A0182031401111
Figure A0182031401121
Figure A0182031401151
实施例106
2-(叔丁氧基羰基)1-[3-(三氟甲基)苄基]-吲哚-3-基硼酸
将丁基锂的己烷溶液(7.10mL，1.6M)加入-78℃的实施例35的产物(4.95g，10.9mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。5分钟后，加入硼酸三甲酯(3.72mL，32.7mmol)，并将所得的混合液温热至室温2小时。加入2N盐酸(30mL)，将所得混合液剧烈搅拌30分钟。加入乙酸乙酯并分离各层。干燥有机层并浓缩。将剩余的油状物与乙醚一起研磨，随后减压干燥得到2.3g(50％)实施例106的白色固体产物。Rf＝0.29(4/1的己烷/乙酸乙酯)。
按照实施例106的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401181
实施例109
3-(5-溴-1，3-噻唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A0182031401182
往实施例106的产物(150mg，0.36mmol)和实施例4的产物(68mg，0.28mmol)在甲苯(0.7mL)和乙醇(0.7mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液(0.36mL，2N)。用氩气吹扫所述反应容器10分钟。加入四(三苯基膦)合钯(34mg，0.029mmol)，在85℃下加热所得混合液直至硼酸消耗完。将所述混合液冷却并过滤。将滤液浓缩并将剩余的油状物经快速层析纯化(硅胶，7∶1的己烷∶乙酸乙酯)，得到100mg(66％)实施例109的黄色固体。Rf＝0.61(7/1的己烷/乙酸乙酯)；LRMS(+esi)测定值：536.8；计算值：536.0。
按照实施例109的方法制备以下化合物：
实施例111
3-(5-乙酰基-1，3-噻唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A0182031401192
用氩气吹扫实施例108的产物(300mg，0.56mmol)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)和氯化锂(80mg，1.68mmol)在四氢呋喃(2mL)和甲苯(2mL)中的混合液。加入1-乙氧基乙烯基三正丁基锡烷(224mg，0.62mmol)，将所得混合液在90℃下加热4小时。加入第二份锡烷(107mg，0.30mmol)，继续加热1小时。将所述混合液冷却至室温，加入10％的盐酸(2mL)。搅拌所述混合液1小时。用水洗涤混合液，干燥并浓缩。将由此得到的油状物经快速层析(硅胶，5∶1 己烷∶乙酸乙酯)纯化得到280mg实施例111的产物，稍微含有杂质，该产物直接使用，没有进一步纯化。LRMS(+esi)测定值：500.9；计算值：500.1。
按照实施例111的方法制备以下化合物：
实施例112
3-(5-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-1-(3-甲氧基苄基)-吲哚-2-甲酸叔丁酯
环丙基硼酸：将叔丁基锂的己烷溶液(17.0mL，25.4mmol)加入-78℃的环丙基溴(1.51g，12.4mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中。搅拌15分钟后，加入硼酸三甲氧基酯(1.23g，11.8mmol)，在1小时内将所得的混合液温热至室温。加入2N HCl(15mL)，水相用乙酸乙酯萃取。将萃取液用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到环丙基硼酸，该产物直接用于以下的偶合步骤，没有进一步纯化。
用氩气吹扫环丙基硼酸(75mg，0.84mmol)、实施例110的产物(200mg，0.42mmol)、Na2CO3(2N，0.9mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)的混合液。加入乙酸钯(II)(18mg，0.08mmol)和P(o-甲苯基)3(50mg，0.16mmol)，在100℃加热所得混合液1小时。将混合液冷却，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余的油状物经快速层析纯化，得到实施例112的产物，稍微带有杂质，该产物没有进一步纯化直接使用。LRMS(+esi)测定值：461.0；计算值：460.2。
实施例113
3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401211
将5-(苄氧基)-3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例69，4.7g，9.0mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液加入10％的披钯木炭(2.0g)的乙酸乙酯(10mL)悬浮液中。将所得混合液置于氢气气氛下(1atm)并搅拌16小时。将反应液经Celite垫过滤，使用乙酸乙酯进行漂洗。蒸发滤液得到3.5g(90％)的所需产物。所述产物的1HNMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.98(s，1H)，6.89-7.42(m，11H)，5.81(s，2H)，4.03-4.19(m，4H)，1.41(t，3H)，1.04(t，3H)。
实施例114
1-[(3-羟基苯基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401212
往Parr摇动瓶(经氩气吹扫)中加入披钯碳(Degussa型)(500mg)、乙酸乙酯(10mL)、3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(苯基甲氧基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸乙酯(实施例45，5g粗产物，7.0mmol，在120mL甲醇和40mL乙酸乙酯中的溶液)。将所得混合液在55psi压力下氢化48小时。随后将混合液经Celite过滤并将滤液真空浓缩。剩余物经硅胶快速层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯(3/1至2/1)洗脱，得到1-[(3-羟基苯基)甲基]-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-甲酸乙酯的浅黄色油状物(2.5g，89％)：MS(M+)对C25H23NO4的计算值401.1，实测值401.0；1H NMR(CDCl3)δ7.60(dd，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.45(m，4H)，7.13-7.21(m，2H)，6.98(d，J＝8.1Hz，2H)，6.64-6.78(m，2H)，6.52(s，1H)，5.77(s，2H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，1.04(t，J＝7.0Hz，3H)。
按照实施例114的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401221
Figure A0182031401231
Figure A0182031401241
实施例124
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401242
将三氟甲磺酸酐(0.84mL，1.4g，5.0mmol)和二甲氨基吡啶(25mg，0.20mmol)加入经冷却(0℃)并搅拌的3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例66，1.00g，2.12mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(2mL)中的溶液中。将所得反应液温热至室温，随后再搅拌2小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释所述溶液，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶快速层析，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.14g(89％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.73(d，1H)，7.54(d，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.20(dd，1H)，7.00-7.07(m，2H)，6.68-6.83(m，3H)，5.88(s，2H)，4.16(q，2H)，3.91(d，2H)，3.72(s，3H)，1.25-1.35(m，1H)，10.5(t，3H)，0.55-0.65(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)；质谱得出M+＝603.1(对C20H28F3NO7S的精确计算质量＝603.15)。
按照实施例124的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401251
实施例128
3-(4-叔丁基苯基)-5-(2-环戊烯-1-基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将环戊烯(0.44mL，341mg，5.0mmol)、乙酸钯(22mg，0.10mmol)、溴化四丁基铵(322mg，1.0mmol)和乙酸钾(295mg，1.0mmol)加入搅拌的3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例125，570mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中。将所得反应液搅拌48小时，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。用盐水洗涤所述溶液，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用6∶1的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到230mg(45％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.49-7.56(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.17-7.23(m，2H)，6.68-6.92(m，3H)，4.09(q，3H)，3.92-4.01(m，1H)，3.75(s，3H)，2.31-2.50(m，3H)，1.62-1.77(m，1H)，1.39(s，9H)，0.98(t，3H)。
实施例129
3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-乙烯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401271
将氯化锂(297mg，7.0mmol)和三丁基乙烯基锡(0.43mL，467mg，1.5mmol)加入搅拌的3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例125，570mg，0.995mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。用氩气对所得混合液鼓泡10分钟，随后加入四(三苯基膦)合钯(115mg，0.10mmol)。加热所述反应液(67℃下18小时)随后冷却至室温。用乙酸乙酯(100mL)稀释所述混合液，随后依次用水、10％氢氧化铵水溶液、水和盐水洗涤。有机溶液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到334mg(72％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.14-7.58(m，8H)，6.64-6.82(m，4H)，5.77(s，2H)，5.65(dd，1H)，5.13(dd，1H)，4.10(q，2H)，3.73(s，3H)，1.40(s，9H)，0.95(t，3H)；质谱得出MH+＝468.2(对C31H33NO3的精确计算质量＝467.25)。
按照实施例128-129的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401281
Figure A0182031401291
实施例133
3-(4-叔丁基苯基)-5-(2-羟基乙基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将乙酸(63μL，66mg，1.1mmol)缓慢加入经冷却(0℃)和搅拌的硼氢化钠(41.6mg，1.10mmol)在四氢呋喃(2mL)中的淤浆中。将所述混合液搅拌1小时，随后加入3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-乙烯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例129，430mg，0.920mmol)的四氢呋喃(5+2mL漂洗)溶液。搅拌所述反应液过夜，随后冷却(0℃)。依次加入EtOH(6mL)、6M乙酸钠水溶液(5mL)和27％过氧化氢水溶液(5mL)猝灭反应。加热(50℃)所得混合液1小时，随后冷却。用水(100mL)稀释反应液，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到325mg(75％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.48(m，6H)，7.15-7.22(m，2H)，6.75(dd，1H)，6.64-6.72(m，2H)，7.76(s，2H)，4.08(q，2H)，3.78-4.00(m，3H)，3.73(s，3H)，2.91(t，2H)，1.39(s，9H)，0.95(t，3H)。
按照实施例133的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401301
实施例135
{[3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-2-(乙氧基羰基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基]氧基}乙酸
将甲酸(1mL)加入搅拌的5-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)-3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例150，20mg，0.035mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。搅拌所述反应液1小时，随后真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用(1∶1的乙酸乙酯/己烷)洗脱得到10mg(53％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.30-7.48(m，3H)，6.92-7.19(m，4H)，6.77(dd，1H)，6.54-6.68(m，3H)，5.79(s，2H)，4.61(s，2H)，4.13(q，2H)，3.95(d，2H)，3.74(s，3H)，1.29-1.41(m，1H)，1.25(t，3H)，0.61-0.71(m，2H)，0.39-0.49(m，2H)；质谱得出MH+为530.2(对C31H31NO7的精确计算质量＝529.21)。
实施例136
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-5-(2-氧代乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将高碘酸钠(812mg，3.80mmol)和四氧化锇(2.5％重量的叔丁醇溶液，1.2mL，0.10mmol)加入搅拌的3-[4-(环丙基-甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-5-烯丙氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例149，640mg，1.25mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中。搅拌所得反应液16小时，随后用水(100mL)稀释。将产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，接着将合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用8∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到395mg(62％)含杂质的产物。所得产物直接用于下一步反应，没有进一步纯化或分析。
实施例137
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-(2-羟基乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将硼氢化钠(38mg，1.0mmol)加入搅拌的3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-5-(2-氧代乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例136，380mg，0.74mmol)的甲醇(10mL)溶液中。将反应液搅拌2小时，随后用水(100mL)猝灭反应。所得产物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取，随后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到363mg(95％)含一些杂质的产物，该产物直接用于下一步反应，没有进一步纯化。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.34-7.46(m，3H)，7.16(dd，1H)，6.93-7.02(m，4H)，6.65-6.81(m，3H)，5.78(s，2H)，3.82-4.23(m，9H)，3.69(s，3H)，1.24-1.34(m，1H)，1.02(t，3H)，0.60-0.70(m，2H)，0.34-0.44(m，2H)。
实施例138
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401322
将高碘酸钠(430mg，2.0mmol)和四氧化锇(2.5％重量的叔丁醇溶液，0.50mL，0.05mmol)加入搅拌的5-烯丙基-3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例132，385mg，0.777mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(1mL)中的溶液中。将所得反应液搅拌18小时，随后用水(100mL)稀释。产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，随后将合并的有机萃取液用水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用15％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到183mg(47％)含杂质的产物，该产物直接用于下一步反应，没有进一步纯化。质谱得出MH+＝498.1(对C31H31NO5的精确计算质量＝497.22)。
实施例139
[3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-2-(乙氧基羰基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-5-基]乙酸
将2-甲基-2-丁烯(2mL)、磷酸二氢钠(307mg，2.6mmol)和高氯酸钠(307mg，3.4mmol)加入搅拌的3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-5-(2-氧代乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例138，169mg，0.34mmol)在叔丁醇(8mL)和水(3mL)中的溶液中。搅拌所得反应液24小时，随后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将所述溶液用盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用60％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到35mg(20％)的产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ6.96-7.57(m，8H)，6.58-6.80(m，3H)，5.83(s，2H)，4.11(q，2H)，3.90(d，2H)，3.70(s，3H)，3.67(s，2H)，1.24-1.40(m，1H)，1.03(t，3H)，0.55-0.65(m，2H)，0.35-0.46(m，2H)；质谱得出M-H+＝512.5(对C31H31NO6的精确计算质量＝513.22)。
实施例140
3-(4-叔丁基苯基)-5-甲酰基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401341
将3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-乙烯基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例129，2.28g，4.9mmol)溶解在无水四氢呋喃(25mL)中，加入四氧化锇(2.5％重量的2-甲基-2-丙醇溶液，1.5mL，0.15mmol)。10分钟后，用冰浴冷却所述反应混合液。加入高碘酸钠(2.10g，9.8mmol)，接着加入少量水以溶解所述固体。使反应液温度再次升至室温，30分钟后，使反应液在水和乙醚间分配。分离有机层，用无水硫酸镁干燥并浓缩。使所得的粗制油状物通过硅胶垫，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。在没有加热下将滤液真空浓缩，得到题述化合物的棕色油状物(1.70g，75％)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-d6)10.01(s，1H)，8.15(d，1H)，7.88(d，1H)，7.75(d，1H)，7.54(d，2H)，7.44(d，2H)，7.21-7.19(m，1H)，6.81-6.79(m，1H)，6.72-6.69(m，2H)，5.92(s，2H)，4.12(q，2H)，3.71(s，3H)，1.39(s，9H)，0.78(t，3H)。
实施例141
3-(4-叔丁基苯基)-5-(羟基甲基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401351
将3-(4-叔丁基苯基)-5-甲酰基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例140，700mg，1.493mmol)溶解在乙醇(15mL)中并冷却至0℃。加入硼氢化钠(57mg，1.50mmol)，搅拌所述溶液1小时。加入水(27μL，1.5mmol)，将所得混合液温热至室温。采用旋转蒸发将所述混合液浓缩，使剩余物在乙酸乙酯和水间分配。分离出有机层，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得的粗制油状物经硅胶快速层析纯化，用己烷、随后用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。收集到题述化合物的泡沫(530mg，75％)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.56-7.55(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.41-7.39(m，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，6.77-6.75(m，1H)，6.68-6.70(m，2H)，5.85(s，2H)，4.65(d，2H)，4.09(q，2H)，4.06-4.04(m，1H)，3.70(s，3H)，1.38(s，9H)，0.96(t，3H)；质谱得出MH+＝472.2(对C30H33NO4的精确计算质量＝471.24)。
按照实施例141的方法制备以下化合物：
实施例144
3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-乙氧基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将碘代乙烷(468mg，3.0mmol)和粉末状碳酸钾(138mg，1.0mmol)加入3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-羟基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例66，120mg，0.25mmol)的DMF(5mL)溶液中。加热(50℃)所得混合液16小时，随后冷却。将所得混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。剩余物经制备TLC纯化，使用4∶1的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到52mg(42％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.42(d，1H)，7.37(d，2H)，7.19(t，1H)，6.92-7.01(m 4H)，6.74-6.77(m，1H)，6.64-6.68(m，2H)，5.80(s，2H)，4.13(q，2H)，3.88-3.98(m，4H)，3.69(s，3H)，1.34-1.45(m，4H)，1.04(t，3H)，0.56-0.66(m，2H)，0.34-0.44(m，2H)。
实施例145
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-(2-乙氧基乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401371
将3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-(2-羟基乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-1-H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例223，110mg，0.23mmol)的溶液加入经冷却(0℃)和搅拌的氢化钠(12mg，0.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混悬液中。移去冷浴并将所述反应液搅拌1小时。加入乙基碘(80μL，156mg，1.0mmol)，再将所得反应液搅拌1小时，用甲醇(1mL)猝灭随后用水(50mL)稀释。产物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，接着将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到62mg(50％)产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.42(d，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.14(dd，1H)，6.94-7.02(m，4H)，6.63-6.79(m，3H)，5.78(s，2H)，3.99-4.12(m，4H)，3.86(d，2H)，3.64-3.71(m，5H)，3.48(q，2H)，1.24-1.34(m，1H)，1.11(t，3H)，0.98(t，3H)，0.54-0.64(m，2H)，0.32-0.42(m，2H)。
按照实施例144-145的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401391
Figure A0182031401401
实施例156
1-(3-甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401402
将5-(2-氯乙氧基)-1-(3-甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例152，290mg，0.588mmol)和甲胺的四氢呋喃(2M，40ml)反应混合液密封在一个0℃的不锈钢容器中(100ml，高压气体贮罐)。随后将其加热并在油浴中在120℃下搅拌3天。移去油浴，在打开所述高压气体贮罐前，使其冷却至室温。将所述反应溶液转移至圆底烧瓶中，真空浓缩溶剂。将剩余物溶解在乙酸乙酯中，用1N的NaOH洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩并经快速柱层析纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至乙酸乙酯∶2M NH3/甲醇＝9∶1)，得到214mg(75％)所需产物的浅黄色油状物。MS(M+H)＝489.2，Rf＝0.28(乙酸乙酯∶2M NH3/甲醇＝4∶1)。
按照实施例156的方法制备以下化合物：
实施例158
5-{2-[1，3-苯并噁唑-2-基(甲基)氨基]乙氧基}-1-(3-甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401412
往1-(3-甲氧基苄基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-[2-(甲基氨基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例156，100mg，0.2028mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入二异丙基乙胺(0.09ml，0.5167mmol，2.5当量)和2-氯苯并噁唑(0.03ml，0.2636mmol，1.3当量)。将所述反应混合液在120℃下加热4小时。冷却后将所述反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，随后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥、真空浓缩并经快速柱层析纯化(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇95∶5)，得到所需产物的浅黄色油状物，产率97％(119mg)，MS(M+H)＝606.3，Rf＝0.69(二氯甲烷/甲醇95∶5)。
按照实施例158的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401421
实施例160
5-氨基-3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将二氯化锡(II)(8.5g，45mmol)加入搅拌的3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-5-硝基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例28，4.5g，9.3mmol)的EtOH(24mL)溶液中。加热(50℃)所述混合液直至得到均匀的溶液，随后加入浓盐酸(16mL)。将所述反应液在60℃下搅拌2小时，随后冷却。用1M氢氧化钠水溶液将所述溶液的pH值调节至12，随后将产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到2.8g(67％)粗产物，该产物直接用于下一步反应，没有进一步纯化。质谱得出MH+＝457.4(对C29H32N2O4的精确计算质量＝456.24)。
实施例161
7-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯
将3-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]-7-硝基吲哚-2-甲酸乙酯(实施例96，425mg，0.99mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液加入10％Pd/C(Degussa型，70mg)中，将所得混悬液置于H2气氛下，并搅拌18小时。再次将所述反应液置于氩气下，经Celite过滤并将滤液浓缩至深色油状物，该油状物经硅胶快速层析纯化，以2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到401mg(100％)的橙色油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.22(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，7.00-6.95(m，2H)，6.89-6.83(m，1H)，6.80-6.70M，2H)，6.67-6.60(m，1H)，6.55-6.50(m，2H)，5.89(s，2H)，4.93(s，2H)，4.05(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.63(s，3H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H)；质谱得出MH+＝431.2(对C26H26N2O4的精确计算质量＝430.19)；TLF Rf＝0.40(2∶1 己烷∶乙酸乙酯)。
按照实施例161的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401432
实施例165
3-(4-叔丁基苯基)-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将环丙烷甲醛(168mg，2.4mmol)加入搅拌的5-氨基-3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例160，530mg，1.2mmol)的甲苯(12mL)溶液和分子筛(2g)的混合液中。将所得反应液搅拌16小时，随后过滤，用甲苯漂洗。将滤液真空浓缩，将剩余物溶解在甲醇(12mL)中。加入硼氢化钠(15mg，1.2mmol)，将反应液搅拌2小时。将混合液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到480mg(78％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.45-7.48(m，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.31(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.87(dd，1H)，6.77(ddd，1H)，6.65-6.70(m，2H)，6.62(d，1H)，5.75(s，2H)，4.68(s，1H)，4.08(q，2H)，3.69(s，3H)，2.89(d，2H)，1.37(s，9H)，1.00-1.10(m，1H)，0.93(t，3H)，0.42-0.49(m，2H)，0.16-0.25(m，2H)。
按照实施例165的方法制备以下化合物：
实施例167
3-(4-叔丁基苯基)-5-[(环丙基羰基)氨基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将三乙胺(0.12mL，91mg，0.90mmol)、二甲氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和环丙烷甲酰氯(82μL，94mg，0.90mmol)依次加入经冷却(0℃)和搅拌的5-氨基-3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(实施例160，140mg，0.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将所述反应液温热至室温并搅拌16小时。将所述溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用4∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到58mg(37％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ9.38(s，1H)，8.02(d，1H)，7.37-7.65(m，6H)，7.19(dd，1H)，6.80(dd，1H)，6.66-6.74(m，2H)，5.81(s，2H)，3.73(s，3H)，3.62(s，3H)，1.70-1.80(m，1H)，1.40(s，9H)，0.82-0.90(m，2H)，0.70-0.78(m，2H)。
实施例168和168A
7-(环丙基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)-甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(实施例168)和
7-[环丙基-N-(环丙基羰基)羰基氨基]-3-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(实施例168A)
往7-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)-甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(实施例161，400mg，0.93mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入三乙胺(0.278mL，2.00mmol)和催化剂二甲氨基吡啶。搅拌所述溶液，同时加入环丙烷甲酰氯(0.10mL，1.1mmol)。搅拌1小时后，所述反应液用1M的盐酸猝灭，将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，用硅胶吸附，并经硅胶快速层析纯化，以3∶1至1∶1的己烷∶乙酸乙酯梯度溶液为洗脱液，得到170mg(32％)二酰化的实施例168A产物和190mg(41％)单酰化的实施例168的产物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，7.39-7.27(m，3H)，7.15-6.95(m，5H)，6.75-6.70(m，1H)，6.40-6.35(m，2H)，5.75(s，2H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.62(s，3H)，1.80-1.70(m，1H)，0.94(t，J＝7.1Hz，3H)，0.80-0.66(m，4H)；TLC Rf＝0.06(2∶1的己烷∶乙酸乙酯(体积比))。实施例168A：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58-7.53(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.24-7.11(m，3H)，7.07-7.02(m，2H)，6.80-6.73(m，1H)，6.42-6.33(m，2H)，5.63(s，2H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.65(s，3H)，1.85-1.76(m，2H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)，0.84-0.60(m，8H)；TLC Rf＝0.40(2∶1的己烷∶乙酸乙酯(体积比))。
按照实施例167-168的方法制备以下化合物：
实施例172
3-(4-叔丁基苯基)-5-({[(环丙基甲基)氨基]羰基}氨基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401481
将吡啶(0.18mL，174mg，2.2mmol)和碳酰氯(1.9M的甲苯溶液，0.66mL，1.2mmol)加入经冷却(0℃)和搅拌的5-氨基-3-(4-叔丁基苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例160，500mg，1.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。将所述反应液温热至室温并搅拌3小时。将所述溶液真空浓缩，得到粗制的实施例172的产物。将一部分所述中间体(260mg，0.54mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，随后加入(环丙基甲基)胺(0.13mL，108mg，1.5mmol)。室温下搅拌所述反应液16小时，随后用二氯甲烷(100mL)稀释。用水和盐水洗涤所述溶液，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用3∶1的己烷/乙酸乙酯洗脱，得到160mg(54％)所需产物。所述产物的1HNMR(300MHz，丙酮-D6)δ8.08(d，1H)，7.09-7.45(m，7H)，6.60-6.78(m，3H)，6.33(dd，1H)，5.76(s，2H)，3.91(q，2H)，3.68(s，3H)H)，1.32(s，3H)，0.87-0.96(m，1H)，0.72(t，3H)，0.31-0.41(m，2H)，0.11-0.21(m，2H)。
实施例173
3-{3-[(环丙基氨基)羰基氨基]苯基}-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯
室温下，往25mL圆底烧瓶中装入3-(3-氨基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(实施例93，222mg，0.55mmol)和二氯甲烷(1.5mL)。将所得的溶液冷却至0℃，往其中加入吡啶(0.09mL，1.1mmol)和碳酰氯(20％的甲苯溶液，0.35mL，0.66mmol)。将所述混合液在0℃下搅拌2小时，接着在室温下搅拌2小时，随后真空浓缩。将剩余物溶解在二氯甲烷(2mL)和环丙胺(0.11ml，1.65mmol)中。使所得混合液在室温下静置15分钟，随后将其与盐酸(1N)混合，用二氯甲烷(10mL)萃取。将有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。粗制的混合液经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(3/1)为洗脱液，得到3-{3-[(环丙基氨基)羰基氨基]苯基}-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(140mg，53％)：MS(电喷雾，MH+)对C29H30N3O4的计算值为484.2，测定值为484.1；1H NMR(DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.52-7.64(m，3H)，7.15-7.38(m，5H)，6.95(ddd，J＝6.9Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，6.65(dd，1H)，6.59(d，J＝7.6Hz，1H)，6.38(d，J＝2.6Hz，1H)，5.77(s，2H)，4.10(q，J＝7.1Hz)，3.68(s，3H)，2.50-2.60(m，1H)，0.97(t，J＝7.1Hz)，0.60-0.64(m，2H)，0.39-0.41(m，2H)。
按照实施例172-173的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401501
实施例176
3-(4-叔丁基苯基)-5-[(环丙基羰基)(甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
将氢化钠(192mg，0.800mmol)加入经冷却(0℃)和搅拌的3-(4-叔丁基苯基)-5-[(环丙基羰基)氨基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(实施例167，94.5mg，0.190mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，移去冷浴，继续搅拌1小时。加入硫酸二甲酯(0.75mL，101mg，0.80mmol)，再将所述反应液搅拌2小时。将所述反应液用水(50mL)猝灭，随后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用40％的乙酸乙酯/己烷洗脱得到894mg(90％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.50(m，3H)，7.28-7.36(m，3H)，7.11-7.24(m，2H)，6.59-6.76(m，3H)，5.70(s，2H)，3.90(s，3H)，3.69(s，3H)，3.21(s，3H)，1.34(s，9H)，1.15-1.35(m，1H)，0.87-0.97(m，2H)，0.48-0.58(m，2H)；质谱得出MH+＝525.3(对C33H36N2O4的精确计算质量＝524.27)。
实施例177
3-[4-(N-环戊基-N-甲基氨基甲酰基)苯基]-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸甲酯
Figure A0182031401511
往3-[4-(N-环戊基氨基甲酰基)苯基]-1-[(3-甲氧基苯基)-甲基]吲哚-2-甲酸(实施例96，260mg，0.53mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入1.0M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(0.70mL，0.70mmol)，将所得的橙色溶液搅拌5分钟。加入碘代甲烷(0.10mL，1.6mmol)，将所得反应液在室温下搅拌18小时。将反应液用10％柠檬酸水溶液猝灭，将所得混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，用硅胶吸附，并经硅胶快速层析纯化，用2∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到113mg(43％)的透明油状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67-7.67(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.51-7.40(m，4H)，7.40-7.33(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.82-6.776(m，1H)，6.67-6.64(m，1H)，6.62-6.57(m，1H)，5.78(s，2H)，3.67(s，3H)，3.61(s，3H)，2.86(s，3H)，1.83-1.32(m，9H)；质谱得出MH+＝511.3(对C32H34N2O4的精确计算质量＝510.25)；TLF Rf＝0.40(1∶1己烷∶乙酸乙酯)。
按照实施例177的方法制备以下化合物：
实施例182
3-(亚环丙基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401531
将氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液，128mg，3.20mmol)悬浮在无水四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃。一次性加入固体三苯基-环丙基溴化鏻(1.23g，3.20mmol)，使所得混合液在室温下搅拌。一旦不再放出气体，加入3-甲酰基-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例40，1.0g，2.7mmol)的四氢呋喃溶液。搅拌所得混合液15小时，将所得混合液在水和乙酸乙酯间分配。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩。所得的粗制油状物经硅胶快速层析纯化，用5％的乙酸乙酯/己烷洗脱。收集题述化合物，为嫩黄色油状物(403mg，38％)。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(d，1H)，7.53(s，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，7.15-7.12(m，1H)，7.05(d，1H)，5.72(s，2H)，4.27(q，2H)，1.50-1.45(m，2H)，1.25(t，3H)，0.83-0.76(m，2H)；质谱得出MH+＝400.2(对C23H20F3NO2的精确计算质量＝399.14)。
按照实施例182的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401541
实施例184
3-(4-叔丁基苯基)-5-环戊基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将5-(1-环戊烯-2-基)-3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例128，225mg，0.44mmol)在乙酸乙酯(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液加入10％披钯木炭(100mg)在乙酸乙酯(2mL)和EtOH(2mL)中的淤浆中。将所得反应液置于氢气(1atm)中，搅拌16小时。将所述混合液经Celite垫过滤，用乙酸乙酯漂洗。蒸发滤液得到210mg(93％)的产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.37-7.53(m，6H)，7.28(dd，1H)，7.19(dd，1H)，6.67-6.82(m，3H)，5.83(s，3H)，4.08(q，2H)，3.75(s，3H)，3.06(p，1H)，1.99-2.06(m，2H)，1.47-1.83(m，6H)，1.40(s，9H)，0.98(t，3H)。
实施例185
3-(环丙基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401551
在氢气气氛(1大气压)下，将3-(亚环丙基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例182，140mg，0.351mmol)与Lindlar催化剂(28mg)一起在乙醇(15mL)中搅拌1小时。将所述混合液经含过量乙醇的Celite过滤。将滤液浓缩，将所得的粗制油状物经硅胶快速层析纯化，用20％的Et2O/己烷洗脱。收集题述化合物的黄色油状物(95mg，67％)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.78(d，1H)，7.56-7.45(m，4H)，7.34-7.32(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.16-7.13(m，1H)，5.93(s，2H)，4.32(q，2H)，3.08(d，2H)，1.31(t，3H)，1.13-1.15(m，1H)，0.42-0.38(m，2H)，0.29-0.26(m，2H)。
按照实施例184-185的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401552
实施例187
1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲酸
往1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲醛(实施例40，6.0g，15.9mmol)在pH为3.5的磷酸盐缓冲液(48mL)和叔丁醇(90mL)中的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(30mL)和氯酸钠(2.1g，1.5当量)。将所述反应液在室温下搅拌16小时，随后用二氯甲烷(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物经硅胶快速层析，得到所需产物的白色固体。所述产物的1HNMR(300MHz，dmso-D6)8.03(d，1H)，7.5-7.65(m，4H)，7.2-7.39(m，3H)，5.61(s，2H)，4.26(q，2H)，1.15(t，3H)。
实施例189
1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲酰氯
将1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲酸(实施例187，100mg，0.25mmol)与催化量的DMF一起溶解在二氯甲烷(10mL)中，将所得的混合液冷却(0℃)，加入草酰氯(0.044mL，2当量)，并将所述反应液搅拌1小时。真空浓缩所述混合液，产物直接使用，没有进一步纯化。
实施例191
1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲酸吗啉酰胺
Figure A0182031401571
室温下，将1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲酰氯(实施例189，0.16g，0.4mmol)溶解在过量的吗啉(0.3mL)中。搅拌所得反应液72小时，用水猝灭，用乙醚(2×25mL)萃取。将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，并经快速层析纯化，得到0.268mg(91％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，dmso-D6)δ7.42-7.75(m，5H)，7.4(t，1H)，7.22(m，2H)，5.95(s，2H)，4.21(q，2H)，3.0-3.8(宽多重峰，8H)，1.1(t，3H)。
按照实施例191的方法制备以下化合物：
实施例193
3-苯并噁唑-2-基-1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
如上所述，由相应的酸(600mg，1.53mmol)制备1-(3-三氟甲基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯-3-甲酰氯(实施例189)。将粗制产物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并冷却至0℃。依次加入三乙胺(0.85mL，4当量)和2-氨基苯酚(0.5g，3当量)，将所得反应混合液温热至室温。用1NHCl猝灭混合液，分离出有机层并真空浓缩。将粗制的中间体与对甲苯磺酸(0.73g)一起溶解在甲苯(20mL)中，并加热至回流3小时。将所得反应液冷却至室温，用水猝灭，用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥并经硅胶快速层析纯化，得到所需产物(260mg，37％)。所述产物的1H NMR(300MHz，dmso-D6)δ8.3(d，1H)，7.35-7.9(m，11H)，5.81(s，2H)，4.37(q，2H)，1.16(t，3H)质谱得出MH+＝437.2(对C24H15F3N2O3的精确计算质量＝436.1)。
实施例194
3-苯并噻唑-2-基-1-(3-环丙基甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
在室温下，将乙基-3-苯并噻唑-2-基-1-(3-环丙基甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例41，0.42g，1.1mmol)溶解在EtOH(30mL)中。加入2-氨基苯硫酚(0.15g，1.05当量)，随后加入浓盐酸(0.5mL)，将所述反应混合液加热至回流24小时。将所述混合液冷却至室温，用水猝灭并用乙醚(3×50mL)萃取。分离出有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到所需产物(0.38g，71％)，该产物直接用于水解步骤，没有进一步纯化。
按照实施例194的方法制备以下化合物：
实施例196
3-{[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]羰基}-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
往0℃下的实施例189的产物(545mg，1.28mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入2-羟基-1，1-二甲基-乙胺(285mg，3.2mmol)。一次性加入三乙胺(0.7mL，5.12mmol)。搅拌所述混合液15分钟，随后在20分钟内温热至室温。将所述反应液用1N盐酸猝灭，将所得混合液用1N盐酸洗涤(2×)。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩并经短的硅胶柱过滤(用8∶92的甲醇∶二氯甲烷洗脱)。浓缩滤液得到440mg(74％)实施例196的产物。LRMS(+esi)测定值：463.1；计算值：462.2。
实施例197
3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401601
将实施例196的产物(440mg，0.95mmol)和一水合对甲苯磺酸(170mg，0.89mmol)的甲苯(6mL)溶液回流1.5小时。将所述混合液冷却并用水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物经快速层析纯化(硅胶，10∶90甲醇∶二氯甲烷)，得到100mg(24％)实施例197的产物，该产物直接用于下一步骤，没有进一步纯化。Rf＝0.95(1/9甲醇/二氯甲烷)；LRMS(+esi)测定值：445.2；计算值：444.2。
实施例198
3-({[1-(羟甲基)环戊基]氨基}羰基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401611
往0℃的实施例189的酰氯(434mg，1.02mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入环亮氨醇(cycloleucinol)(295mg，2.55mmol)。一次性加入三乙胺(0.57mL，4.08mmol)。搅拌所得混合液1小时，随后在40分钟内温热至室温。将反应液用水稀释，将有机层用1N盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到498mg实施例198的产物，该产物直接使用，没有进一步纯化。LRMS(+esi)测定值：489.1；计算值：488.2。
实施例199
3-(3-氧杂-1-氮杂螺[4.4]壬-1-烯-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将实施例198的产物(498mg，1.02mmol)和一水合对甲苯磺酸(210mg，1.1mmol)的甲苯(7mL)溶液回流2小时。将所述混合液冷却，并用水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥并浓缩。经快速层析(5∶95的甲醇∶二氯甲烷)纯化得到不纯的实施例199的产物。Rf＝0.96(6/94甲醇/二氯甲烷)；LRMS(+esi)测定值：471.2；计算值：470.2。
实施例200和201
3-(4-叔丁基苯基)-5-(环丙基)羰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例200)和3-(4-叔丁基苯基)-7-(环丙基)羰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例201)
Figure A0182031401621
将三氯化铝(4.07g，1.5当量)悬浮在二氯甲烷(70mL)中，并冷却至0℃。缓慢加入环丙基甲酰氯(3.2g，1.5当量)，将所述混合液搅拌15分钟。滴加入3-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例224，5.16g，20.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。使所得混合液温热至室温，随后加热至回流24小时，冷却至室温，用水猝灭并用乙醚稀释。将有机层用水和1N盐酸洗涤，并用硫酸钠干燥，随后经硅胶快速层析纯化得到5.25g 5-酰化的实施例200的产物，该产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)9.35(bs，1H)，8.4(s，1H)，8.03(d，1H)，7.45(m，5H)，4.35(q，2H)，2.72(m，1H)，1.4(s，9H)，0.9-1.4(m，9H)；并且得到1.27g 7-酰化的实施例201的产物，该产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)10.9(bs，1H)，8.17(d，1H)，7.92(d，1H)，7.45(m，5H)，4.35(q，2H)，2.86(m，1H)，1.4(s，9H)，1.1-1.4(m，9H)。
按照实施例200的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401631
实施例203
3-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(53354-02)
Figure A0182031401632
将0℃的AlCl3(693mg，5.2mmol)和4-甲氧基苯甲酰氯(887mg，5.2mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)悬浮液/溶液搅拌5分钟。滴加入吲哚(0.5g，2.6mmol)的1，2-二氯乙烷(10mL)溶液，添加完成后，将所述混合液温热至回流1小时。将所述混合液冷却并倒入冰中。将水层用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和Na2CO3水溶液洗涤、干燥并浓缩。将剩余的油状物经快速层析纯化(硅胶，用5∶5的乙酸乙酯∶己烷洗脱)，得到481mg(57％)实施例203的产物。Rf＝0.48(1/1的己烷/乙酸乙酯)；LRMS(+esi)测定值：324.1；计算值：323.1。
实施例204
3-(环丁基羰基)吲哚-2-甲酸乙酯
往一个50mL的反应瓶(装备有搅拌棒)中依次装入0.563g FeCl3(5.28mmol)和10ml的二氯甲烷。将所得的多相溶液冷却至0℃，接着加入吲哚-2-甲酸乙酯(0.5g，2.64mmol)的10mL二氯甲烷溶液。将所述内容物在0℃下保持0.5小时，随后倒入30mL冰水中，并用NaHCO3饱和溶液中和。随后将所述内容物用3×20mL的二氯甲烷萃取，并用Na2SO4干燥、真空浓缩得到0.71g(99.0％)的白色固体(Rf＝0.10，10％的乙酸乙酯/己烷溶液)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)；δ11.4Hz(s，1H)，7.93Hz(dd，1H)，7.54Hz(dt，1H)，7.34Hz(td，1H)，7.20Hz(td，1H)，4.43Hz(q，2H)，2.32Hz(m，1H)，2.17Hz(m，4H)，1.97Hz(m，2H)，1.40Hz(t，3H)；质谱得出M+为272.2(C16H17NO3的计算质量：271.31)。
实施例205
3-(环丁基甲基)吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401642
往一个干燥的50mL圆底烧瓶(装备有搅拌棒)中依次装入3-(环丁基羰基)吲哚-2-甲酸乙酯(实施例204，0.81g，3.0mmol)和TFA(5.6mL)。搅拌所述内容物，并冷却至0℃，随后经注射器滴加入三乙基硅烷(1.56mL，9.8mmol)。保持反应内容物在0℃下20分钟，随后加热至回流3小时。将所述反应液冷却至室温，随后加入水(20mL)，研磨固体。将所述固体过滤，用水(3×20mL)洗涤并风干，得到0.76g(产率99.0％)的白色固体。该产物的Rf为0.38，10％乙酸乙酯/己烷；1H NMR(300MHz，丙酮-D6)；10.5Hz(s，1H)，7.71Hz(dd，1H)，7.46Hz(dt，1H)7.26Hz(td，1H)，7.08Hz(td，1H)4.37Hz(q，2H)，3.24Hz(d，2H)，2.74Hz(m，1H)，1.93Hz(m，2H)，1.80Hz(m，4H)，1.39Hz(t，3H)；质谱得出M-为256.5(C16H19NO2的计算质量为257.33)。
实施例206
(2E)-3-(2-羟基-6-硝基苯基)丙-2-烯酸乙酯
Figure A0182031401651
往一厚壁容器中装入2-溴-3-硝基苯酚(1.16g，5.32mmol)、丙烯酸乙酯(666mg，0.72mmol)、三(o-甲苯基)膦(65mg，0.21mmol)、乙酸钯(12mg，0.05mmol)和三乙胺(10mL)。随后将所述容器密封，并将所得的混合液加热至100℃过夜。第二天早晨，将所述容器冷却至室温，将混合液倒入水中。将所述混合液用盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。剩余物经硅胶快速层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯(2/1)作为洗脱液，得到(2E)-3-(2-羟基-6-硝基苯基)丙-2-烯酸乙酯(883mg，70％)：Rf0.16(3/1 己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ7.6(d，J＝16.1Hz，1H)，7.05-7.23(m，3H)，6.71(dd，J＝16.1，0.8Hz，1H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，1.26(t，J＝7.1Hz，2H)。
实施例207
4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401661
在室温下往圆底烧瓶中装入(2E)-3-(2-羟基-6-硝基苯基)丙-2-烯酸乙酯(实施例206，260mg，1.10mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(2mL)、叔丁基二甲代甲硅烷基氯(198mg，1.32mmol)和咪唑(150mg，2.20mmol)。室温下搅拌所得的混合液2小时，随后加入盐酸，并将所得混合液用乙醚(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水，盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。经过浓缩的剩余物直接使用没有进一步纯化。将其与亚磷酸三乙基酯(920mg，5.50mmol)混合，并加热至170℃3小时，随后将其冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。将所述混合液用水和盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。剩余物经硅胶快速层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱液，得到4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)吲哚-2-甲酸乙酯的白色固体(224mg，64％)：Rf0.57(3/1的己烷/乙酸乙酯)；％)：MS(MH+)对C17H26NO3Si的计算值320.2，测定值320.2；1H NMR(DMSO-d6)δ11.87(br s，1H)，6.99-7.15(m，3H)，6.47(dd，J＝7.3，0.6Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)，1.01(s，9H)，0.22(s，6H)。
实施例208
3-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯
在室温下往圆底烧瓶中装入4-(1，1，2，2-四甲基-1-硅杂丙氧基)吲哚-2-甲酸乙酯(实施例18，100mg，0.19mmol)、氟化四丁基铵(1M的四氢呋喃溶液，0.29mL，0.29mmol)、分子筛(3A，30mg)和四氢呋喃(1mL)。在室温下经0.5小时后，往所述反应混合液中加入环丙基甲基溴(52mg，0.04mL，0.38mol)。室温下经2小时后，将所述混合液用水稀释并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥。浓缩的剩余物经硅胶快速层析纯化，使用己烷/乙酸乙酯(3/1)作为洗脱液，得到3-溴-4-(环丙基甲氧基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(90mg，100％)。该产物没有进一步纯化直接使用：MS(MH+)对C23H25BrNO4的计算值为458.1，测定值为458.5；1H NMR(DMSO-d6)δ7.17-7.30(m，3H)，6.82(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，6.66(d，J＝6.9Hz，1H)，6.59-6.61(m，1H)，6.51(d，J＝7.6Hz，1H)，5.72(s，2H)，4.33(q，J＝7.0Hz，2H)，4.02(d，J＝6.4Hz，2H)，3.71(s，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)，0.85-0.95(m，1H)，0.59-0.66(m，2H)，0.45-0.50(m，2H)。
实施例209
6-(苄氧基)-1-(苯基磺酰基)吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401681
在室温下往干燥的100ml圆底烧瓶(装备有搅拌棒，连接有间隔(speta)并用氩气吹扫)中装入7.5mL四氢呋喃和0.33g(3.25mmol)二异丙胺，随后冷却至-78℃。经注射器往所述冷却的胺溶液中滴加入n-BuLi(2.6M的己烷溶液，1.20mL，3.1mmol)，在-78℃下搅拌20分钟。此时，在10-15分钟内，经套管往所述LDA溶液中加入6-(苯基甲氧基)-1-(苯基磺酰基)吲哚(实施例57，1.06g，2.95mmol)的7.5mL四氢呋喃溶液。保持所述黄色溶液在-78℃下1小时，随后温热至0℃下1/2小时，接着再冷却至-78℃。一旦冷却至-78℃，经注射器快速加入0.96g氯甲酸乙酯(8.85mmol)。加入完成后，将所述内容物温热至室温，并搅拌1/2小时，随后用20mL水猝灭，接着用3×20mL的乙酸乙酯萃取。将有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物经SiO2柱层析纯化得到0.85g(产率67％)白色固体。所得产物的Rf为0.15，10％的乙酸乙酯/己烷；1H NMR(300MHz，丙酮-D6)；7.90Hz，(d，2H)，7.66Hz，(m，2H)，7.54Hz，(m，4H)，7.40Hz，(m，2H)，7.21Hz，(s，1H)，7.03Hz，(dd，1H)，5.27Hz，(s，2H)，4.32Hz，(q，2H)，1.32Hz，(t，3H)。
实施例210
6-(苯甲酰氧基)-1-(苯基磺酰基)吲哚甲酸乙酯(dpd-53586-97)
Figure A0182031401682
往干燥的100ml圆底烧瓶(装备有搅拌棒，并用氩气吹扫)中装入5.10g 6-羟基-1-(苯基磺酰基)吲哚-2-甲酸乙酯(实施例123，15mmol)，接着加入30mL无水四氢呋喃并冷却至0℃。通过注射器往快速搅拌着的溶液中加入15.2g三乙胺(150mmol)，随后通过注射器缓慢加入3.15g苯甲酰氯(22.4mmol)，同时保持溶液温度在0℃下。将所述反应液温热至室温，并再搅拌1小时。随后将所述反应液用15mL 3N HCl猝灭，接着用3×50mL乙酸乙酯萃取，并用Na2SO4干燥及真空浓缩。所得粗产物经柱层析纯化得到4.7g(产率70.1％)白色固体。所得产物的Rf为0.33，20％的乙酸乙酯/己烷；1H NMR(300MHz，丙酮-D6)；8.22Hz，(d，2H)，8.11Hz，(m，3H)，7.73Hz，(m，3H)，7.62Hz，(t，4H)，7.34Hz，(s，1H)，7.29Hz，(dd，1H)。
实施例211
6-(苯甲酰氧基)吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401691
往干燥的100ml圆底烧瓶(装备有搅拌棒)中装入4.70g 6-(苯甲酰氧基)-1-(苯基磺酰基)吲哚甲酸乙酯(实施例210)并溶解在12.5mL的无水四氢呋喃中，随后冷却至0℃。通过注射器往该快速搅拌着的溶液中滴加入35.0mL叔丁醇钾的1.0M四氢呋喃溶液。滴加完成后，将所得内容物温热至室温，并再搅拌1/2小时，随后用10mL 3N HCl溶液猝灭，接着加入30mL水。将反应液用3×50mL的乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥及真空浓缩。所得粗产物经柱层析纯化得到3.28g(产率99.0％)的灰白色固体。所得产物的Rf为0.42，20％的乙酸乙酯/己烷；1H NMR(300MHz，丙酮-D6)；8.80Hz，(s，1H)，8.02Hz，(dd，1H)，7.95Hz，(dd，1H)，7.68Hz，(dd，1H)，7.58Hz，(m，2H)，7.46Hz，(d，2H)，7.21Hz，(d，1H)，6.87Hz，(dd，1H)，4.31Hz(q，2H)，1.31Hz(t，3H)。
按照实施例211的方法制备以下化合物：
实施例213
3-溴-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401702
将在10mL圆底烧瓶(装配有搅拌棒)中的44mg 6-(苯甲酰氧基)-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-甲酸乙酯(实施例20，0.1mmol)在0.5mL乙醇/0.5mL HF中的溶液冷却至0℃。往该搅拌着的溶液中滴加入0.3mLNaOEt的1.0M乙醇溶液。随后使所得内容物回流并保持2小时。接着将所述内容物冷却至室温，用水猝灭，然后用1N HCl酸化。接着将所述反应液用3×5mL的乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥得到0.42mg(产率95％)的灰白色固体。所得产物的Rf为0.17，20％的乙酸乙酯/己烷；1H NMR(300MHz，丙酮-D6)；8.68Hz(s，1H)，7.47Hz(d，1H)，7.19Hz(t，1H)，6.87Hz(m，2H)，6.79Hz(dd，1H)，6.67Hz(s，1H)，6.62Hz(dt，1H)，5.76Hz(s，2H)，4.35Hz(q，2H)，3.40Hz(s，3H)，1.37Hz(t，3H)。
实施例214
3-溴-6-(环丙基甲氧基)-1-(3-甲氧基苄基)吲哚-2-甲酸乙酯
往干燥的5ml圆底烧瓶(装备有搅拌棒)中依次装入3.0mg NaH(0.12mmol)和0.2mL的DMF，冷却至0℃。往所得的多相溶液中加入0.3ml 3-溴-6-羟基-1-(4-甲氧基苄基)吲哚-2-甲酸乙酯(实施例213，0.1mmol)在42mg DMF中的溶液。保持所述溶液在0℃下20分钟，随后经注射器加入溴甲基环丙烷，将所得反应液温热至室温并搅拌过夜。将反应液用水猝灭，随后酸化并用乙酸乙酯萃取，真空浓缩得到30.0mg(产率61.05)的灰白色固体。所得产物的Rf为0.58，20％的乙酸乙酯/己烷；质谱得出M+为459.6(对C23H24BrNO4的精确计算质量＝458.34)。
实施例215
3-(4-叔丁基苯基)-7-环丙基甲基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
将三氯化铝(0.24g，2当量)悬浮在二氯甲烷(20mL)中，并冷却至0℃。缓慢加入硼烷-叔丁基胺络合物(0.14g，1.8当量)，搅拌所得混合液30分钟。加入3-(4-叔丁基苯基)-7-(环丙基)羰基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例201，0.405g，0.9mmol.)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌所得反应液2小时。将所述混合液用水猝灭并用二氯甲烷稀释。有机层用1N HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，随后经硅胶快速层析纯化得到0.26g(62％.)所需产物。该产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)7.21-7.4(m，5H)，7.11(d，1H)，7.02(t，1H)，6.95(t，1H)，6.59(d，1H)，6.35(m，2H)，5.9(s，2H)，3.9(q，2H)，3.58(s，3H)，2.75(d，2H)，1.26(s，9H)，0.85(t，3H)，0.4(m，2H)，0.02(m，2H)。
按照实施例215的方法制备以下化合物：
实施例217
(3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-基)甲-1-醇
往搅拌的3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸乙酯(按照WO94/14434中描述的方法制备)(1.20g，2.65mmol)的四氢呋喃溶液中加入2.0M LiBH4的四氢呋喃(2.65mL，5.29mmol)溶液。将所得的混合液加热至回流18小时。将反应液冷却至室温，随后冷却至0℃。加入1.0M LiAlH4的四氢呋喃(4mL，4mmol)溶液，再搅拌所得反应液2小时。通过依次加入水和1.0M HCl水溶液将所述反应液猝灭。所得的混合液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩得到剩余物。将所述剩余物经硅胶快速层析，以2∶1至1∶2的己烷∶乙酸乙酯梯度溶液为洗脱液，得到650mg(60％)的白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.46(m，6H)，7.39-7.34(m，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.17-7.02(m，4H)，5.68(s，2H)，5.40(s，2H)，4.59(s，2H)，3.81(s，3H)ppm；Rf＝0.41(2∶1 己烷∶乙酸乙酯(体积比))。
实施例218
3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲醛
往(3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-基)甲-1-醇(实施例217，600mg，1.45mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入Dess-Martin高碘烷(periodinane)(1.2g，2.9mmol)，室温下搅拌所得的黄色溶液30分钟。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL)将所得反应液猝灭。将所得混合液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用无水硫酸镁干燥并浓缩成橙色固体。将所述固体用Et2O洗涤，过滤收集得到257mg(45％)浅黄色固体。Rf＝0.66(4∶1 己烷∶乙酸乙酯(体积比))。
实施例219
2，2，2-三氟-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-基)乙-1-醇
Figure A0182031401741
往3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲醛(实施例218，200mg，0.49mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入0.5MTMSCF3的四氢呋喃溶液(4.9mL，2.4mmol)。将所得溶液冷却至0℃，加入1.0M TBAF的四氢呋喃溶液(0.10mL，0.10mmol)。0℃下搅拌所述混合液10分钟，随后升温至室温，加入水猝灭。所得的混合液用四氢呋喃萃取，用硅胶吸附并经硅胶快速层析纯化，以4∶1的己烷∶乙酸乙酯(体积比)为洗脱液，得到49mg(21％)的橙色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60-7.26(m，6H)，7.22-7.01(m，6H)，5.81(s，2H)，3.83(s，3H)；质谱得出MH+＝480.2(对C25H19F3NO2的精确计算质量＝479.13)。
实施例220
5-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙氧基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
Figure A0182031401742
将5(羟基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(991mg，4.83mmol)和2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噻唑-4-基)乙醇(1.06g，4.83mmol)的四氢呋喃(30+5mL漂洗)溶液加入搅拌的三苯基膦(1.3g，4.9mmol)和1，1′-(偶氮二羰基)联哌啶(1.2g，4.9mmol)的四氢呋喃(10mL)混合液中。将所得反应液搅拌48小时，随后用乙酸乙酯(200mL)稀释。将该溶液依次用水、10％盐酸和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用25％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到1.04g(53％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ10.40-10.55(br s，1H)，7.89-7.95(m，2H)，7.38-7.49(m，4H)，7.19(d，1H)，7.06-7.09(m，1H)，6.95(dd，1H)，4.30-4.40(m，4H)，3.20(t，2H)，2.51(s，3H)，1.35(t，3H)；质谱得出MH+＝407.1(对C23H22N2O3S的精确计算质量＝406.14)。
按照实施例220的方法制备以下化合物：
实施例222
19-氮杂-19-[(3-甲氧基苯基)甲基]-7，14-二氧杂四环-[13.5.2.1<2，6>.0<18，21>]二十三碳-1(20)，2，4，6(23)，15(22)，16，18(21)-庚烯-20-甲酸乙酯
Figure A0182031401761
往5-羟基-3-(3-羟基苯基)-1-[(3-甲氧基苯基)-甲基]吲哚-2-甲酸乙酯(实施例118，237mg，0.57mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入碳酸钾(200mg，1.45mmol)和1，6-二溴己烷(0.079mL，0.52mmol)。将所得混合液加热至回流48小时，冷却至室温，浓缩并在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机层，将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用无水硫酸镁干燥并浓缩得到25mg(9％)的油状物。质谱得出MH+＝500.2(对C31H33NO5的精确计算质量＝499.24)；TLF Rf＝0.22(己烷/乙酸乙酯 2∶1)。
实施例229
5-(苄氧基)-3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
将1M的氢氧化钠水溶液(1mL)加入搅拌的5-(苄氧基)-3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例61，100mg，0.178mmol)的甲醇(1mL)溶液中。将所述反应液温热(50℃)并继续搅拌18小时。冷却后，将所述反应液用水(20mL)稀释，随后用1M盐酸调节pH值至2。将所述产物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，随后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶快速层析，使用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到38.4mg(40％)所需产物的纯白色固体(mp＝185-187℃)。所述产物的1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.25-7.48(m，8H)，6.89-7.17(m，3H)，6.65-6.78(m，2H)，5.83(s，2H)，5.05(s，2H)，3.84(d，2H)，3.68(s，3H)，1.25-1.35(m，1H)，0.57-0.67(m，2H)，0.31-0.41(m，2H)；质谱得出MH+＝534.1(对C34H31NO5的精确计算质量＝533.22)。
实施例230
1-(环丙基甲基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸
将1.0M的氢氧化钠水溶液(4mL)、甲醇(2mL)和氢氧化钾(5粒)加入搅拌的实施例42(181mg，0.499mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中。将所得的混合液加热至回流18小时，冷却至室温并用1.0M的盐酸酸化。将所得的混合液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到122mg(72％)白色固体。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.65-7.53(m，2H)，7.30-7.23(m，1H)，7.16-7.11(m，2H)，7.07-7.00(m，1H)，6.79-6.74(m，2H)，4.44(d，J＝7.0Hz，2H)，4.35(s，2H)，3.66(s，3H)，1.25-1.15(m，1H)，0.40-0.30(m，4H)；质谱得出MH+＝336.0(对C21H21NO3的精确计算质量＝335.15)，mp＝162-163℃。
实施例231
3-(亚环丙基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸
使用实施例229描述的方法，由3-(亚环丙基甲基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例182)制备所述化合物，不同之处在于使用6N氢氧化钠水溶液，以四氢呋喃为助溶剂。将残余物用硅胶快速层析，使用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到题述化合物的浅黄色固体(57％)(mp＝148-150℃)。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ11.70(s，1H)，8.16(d，1H)，7.70(s，1H)，7.56-7.46(m，4H)，7.35-7.27(m，2H)，7.19-7.15(m，1H)，5.98(s，2H)，1.58-1.53(m，2H)，1.33-1.28(m，2H)；质谱得出MH+＝372.1(对C21H16F3NO2的精确计算质量＝371.11)。
实施例232
3-(苯并噻吩-2-基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-吲哚-2-甲酸
将3N的氢氧化钾水溶液(0.85mL)、实施例62的产物(100mg，0.210mmol)、四氢呋喃(0.75mL)和乙醇(0.75mL)的混合液回流2小时。将所得的混合液用乙酸乙酯稀释并用2N盐酸酸化。分离出有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩得到67mg(71％)产物的白色固体。Rf＝0.40(9/1的二氯甲烷/甲醇)；LRMS(+esi)测定值：452.0；计算值451.1，m.p.243-246℃。
按照实施例229、230、232或232的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401791
Figure A0182031401821
Figure A0182031401831
Figure A0182031401841
Figure A0182031401851
Figure A0182031401871
Figure A0182031401881
Figure A0182031401901
Figure A0182031401921
Figure A0182031401931
实施例305
3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A0182031401942
将3-[4-羟基苯基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例121，21mg，0.05mmol)、溴甲基环丙烷(14mg，0.10mmol)、碳酸钾(21mg，0.15mmol)和碘化钾(催化量)在DMF(0.8mL)中加热(90℃)15小时。减压除去溶剂，将剩余物溶解在二氯甲烷(2mL)中。过滤所得混合液，随后将滤液经制备薄层层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)，得到所需的中间体(31％)。
将乙醇(300μL)加入中间体(7mg)中。加入2N氢氧化钾的乙醇/水(1∶1，200μL)溶液，将所得混合液加热(60℃)2小时。将所述混合液冷却至室温，并倒入冰浴中。加入2N的盐酸(210μL)，形成白色的沉淀物。减压除去溶剂，将剩余物溶解在2mL二氯甲烷中。过滤混合液，随后使滤液经制备薄层层析(乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)得到4mg(61％)所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.65-7.60(m，12H)，5.75(s，2H)，3.84(d，2H)，3.68(s，3H)，1.25(m，1H)，0.65(m，2H)，0.40(m，2H)；质谱(负离子方式)得到[M-H]-＝426.2(RT＝4.73，对C27H25NO4的精确计算质量＝427.18)。
按照实施例305的方法制备以下化合物：
Figure A0182031401971
Figure A0182031401981
实施例323
3-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)苯基]-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸
在室温下往25mL的圆底烧瓶中装入4-{2-(乙氧基羰基)-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-3-基}苯甲酸(实施例98，270mg，0.63mmol)、四氢呋喃(2mL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺。往上述混合液中滴加入草酰氯(240mg，0.16mL，1.89mmol)。1小时后，将所述反应混合液浓缩，并再溶解于四氢呋喃(2mL)中，加入环丙胺(359mg，6.3mmol)。室温下经10分钟后，往所述反应混合液中加入氢氧化钠水溶液(3N)，并加入足量的甲醇以使所述混合液成为一相。将所得的溶液回流1小时，随后将其冷却至室温，用盐酸(1N)酸化并用乙酸乙酯(25mL)萃取。将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将所述溶液真空浓缩得到白色固体，将所得固体与乙醚一起研磨，得到3-[4-(N-环丙基氨基甲酰基)苯基]-1-[(3-甲氧基苯基)甲基]吲哚-2-甲酸的白色固体(142mg，51％)：mp 237℃；MS(电喷雾，MH+)对C27H25N2O4的计算值441，测定值441；1H NMR(DMSO-d6)δ13.1(br s，1H)，8.48(d，J＝4.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30-7.37(m，1H)，7.12-7.22(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，6.69(dd，1H)，6.62(d，J＝7.6Hz，1H)，5.83(s，2H)，3.68(s，3H)，2.85-2.89(m，1H)，0.56-0.64(m，2H)，0.65-0.75(m，2H)。
按照实施例323的方法制备以下化合物：
Figure A0182031402001
实施例330
3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-乙氧基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A0182031402011
将水(5μL)加入经冷却(0℃)并搅拌的叔丁醇钾(90mg，0.80mmol)的乙醚(5mL)混悬液中。搅拌所得淤浆5分钟，随后加入3-[4-(环丙基甲氧基)苯基]-5-乙氧基-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例144，52mg，0.10mmoL)的乙醚(2+1mL漂洗)溶液。将所得混合液温热至室温并搅拌16小时。用1M盐酸调节所述溶液的pH至7，并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将该混合液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将剩余物经制备TLC纯化，使用1∶1的乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到7.0mg(14％)所需产物。所述产物的1HNMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.45-7.37(m，3H)，7.18(t，1H)，6.99-6.91(m，4H)，6.77(dd，1H)，6.70(m，2H)，5.85(d，2H)，3.99-3.86(m，4H)，3.69(s，3H)，1.36-1.28(m，4H)，0.63-0.59(m，2H)，0.39-0.37(m，2H)；质谱得出MH+＝472.2(对C29H29NO5的精确计算质量＝471.20)。
按照实施例330的方法制备以下化合物：
实施例337
3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吲哚-2-甲酸
将3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例27，45mg，0.085mmol)溶解在三氟乙酸(0.4mL)中。搅拌所得混合液5分钟。将所得反应混合液用饱和碳酸氢钠水溶液处理，随后用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。将合并的有机萃取液用无水硫酸镁干燥并真空浓缩，得到3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吲哚-2-甲酸的油状物(17mg，42％)：1H(丙酮-d6)δ3.70(s，3H)，6.85-6.89(m，2H)，7.20-7.34(m，2H)，7.47(dd，J＝0.6，8.1Hz，1H)，7.60-7.68(m，3H)，7.83(br d，1H)，8.06(d，J＝8.2Hz，1H)，8.63(m，2H)；质谱HPLC ES MS m/z(相对丰度)476((M+H)+，48％)。
实施例338
3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}吲哚-2-甲酸
使用实施例230的方法，将3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]羰基}吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例226，32mg，0.065mmol)转化得到3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-苯基]羰基}吲哚-2-甲酸的油状物(2mg，7％)：1H NMR(丙酮-d6)3.84(s，1H)，7.04-7.05(m，2H)，7.32-7.33(m，1H)，7.50-7.52(m，4H)，7.84-7.87(m，1H)，7.99-8.06(m，1H)，8.14-8.19(m，1H)，8.42-8.47(m，2H)。
实施例339
3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-2-甲酸
将甲酸(4mL)滴加到搅拌的3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例72，431mg，0.91mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中。室温搅拌所述反应液8小时，随后真空浓缩。将所得的固体置于硅胶垫上，经层析纯化(30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯的梯度洗液)得到3-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-1-[(4-氟苯基)甲基]吲哚-2-甲酸(324mg，85％)：mp＝200-202℃，1H NMR(丙酮-d6)0.32-0.37(m，2H)，0.55-0.61(m，2H)，1.21-1.31(m，1H)，3.86(d，J＝7.0Hz，2H)，5.90(s，2H)，6.89-6.93(m，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.11-7.16(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.30-7.36(m，2H)，7.52-7.58(m，2H)，11.28(br s，1H)；质谱得出MH+＝416(60％)。
按照实施例339的方法，制备以下化合物：
Figure A0182031402051
Figure A0182031402061
实施例347
5-[(环丙基甲氧基)甲基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
将氢化钠(60％在矿物油中的分散液，64mg，1.60mmol)分批加入经冷却(0℃)和搅拌的3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-5-(羟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例141，480mg，1.073mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。在1小时内将所述混合液温热至室温。加入环丙基甲基溴(216mg，1.60mmol)，搅拌所述混合液18小时。使所述反应液在水和乙酸乙酯间分配。用乙酸乙酯萃取(2×)水层。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。将所得的粗制油状物经硅胶快速层析纯化，以100％己烷至50％的乙酸乙酯/己烷的梯度洗脱液洗脱，得到题述化合物的白色固体(50mg，10％)，mp＝171-173℃。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ7.52(d，1H)，7.48-7.47(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.34-7.33(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.06-6.98(m，4H)，5.89(s，2H)，4.53(s，2H)，4.10(q，2H)，3.27(d，2H)，1.40(t，3H)，1.13-1.01(m，1H)，0.47-0.42(m，2H)，0.25-0.22(m，2H)；质谱得出MH+＝474.2(对C29H28FNO4的精确计算质量＝473.20)。
实施例348
5-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸
Figure A0182031402081
将3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-5-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例133，275mg，0.596mmol)的四氢呋喃(8+2mL漂洗)溶液缓慢加入(5分钟)经冷却的氢化钠(72mg，3.0mmol)的四氢呋喃(2mL)混悬液中。搅拌所述反应液1小时，随后加入(溴甲基)环丙烷(0.29mmol，400mg，3.0mmol)。移去冷浴，搅拌所述溶液18小时。通过将所述反应液倒入冰水(100mL)中猝灭，随后用1M盐酸将所述溶液调节至pH为7。将产物用乙酸乙酯(3×70mL)萃取，随后将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，使用50％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到154mg(53％)产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.32-7.50(m，4H)，7.18-7.30(m，3H)，6.97-7.10(m，4H)，5.87(s，2H)，4.09(q，2H)，3.59(t，2H)，3.22(d，2H)，2.88(t，2H)，1.40(t，3H)，0.85-0.10(m，1H)，0.38-0.48(m，2H)，0.13-0.23(m，2H)；质谱得出MH+＝488.0(对C30H30FNO4的精确计算质量＝487.22)。
实施例349
1-((1E)-2-苯基乙烯基)-3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-甲酸
将60％的氢化钠在矿物油(75mg，1.85mmol)中的混悬液在DMF(5mL)中搅拌。往该混悬液中加入3-(4-甲氧基苯基)吲哚-2-甲酸乙酯(实施例105，500mg，1.65mmol)。室温下将所得的混合液搅拌30分钟，随后加入(R)-氧化苯乙烯。随后将所得的混合液加热至120℃下18小时。将所述反应液冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。收集水层，用盐酸酸化，过滤收集所得的悬浮固体，得到311mg(51％)固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.00(s，1H)，8.02(d，J＝14.9Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.63-7.56(m，2H)，7.52-7.36(m，6H)，7.36-7.25(m，2H)，7.07-7.00(m，2H)，6.91(d，J＝14.9Hz，1H)，3.81(s，3H)。
实施例350
3-[4-(环丙基硫基)苯基]-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-甲酸钠
Figure A0182031402092
往氢化钠(10.8mg，0.428mmol)的5ml四氢呋喃淤浆中加入3-(4-环丙基硫基苯基)-1-([3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸(实施例77，100mg，0.214mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。室温下搅拌所述反应混合液30分钟，过滤得到210mg(100％)产物。1H NMR(DMSO-D6，δ＝2.48)：7.78(s，1H)，7.46-7.61(m，6H)，7.29-7.35(m，3H)，6.95-7.05(m，2H)，5.71(s，2H)，2.47-2.49(m，1H)，1.04-1.15(m，2H)和0.58-0.63(m，2H)。
实施例351
3-(4-叔丁基苯基)-5-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸钠
Figure A0182031402101
将氢化钠(6.8mg，0.28mmol)加入经冷却(0℃)和搅拌的3-(4-叔丁基苯基)-5-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸(实施例275，145mg，0.283mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中。移去冷浴，搅拌所述混合液2小时。真空浓缩得到148mg(98％)所需产物。所述产物的1H NMR(300MHz，丙酮-D6)δ7.63(d，2H)，7.47(s，1H)，7.34(d，2H)，7.18(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.91(s，1H)，6.85(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.75(s，2H)，3.66(s，3H)，3.56(t，2H)，3.22(d，2H)，2.84(t，2H)，1.32(s，9H)，0.89-1.05(m，1H)，0.35-0.45(m，2H)，0.07-0.17(m，2H)；质谱得出M+2H+-Na＝512.2(对C33H36NNaO4的精确计算质量＝533.25)。
实施例352
3-(4-环丙基硫基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸钾
将10％氢氧化钾的甲醇∶水(1∶9，30mL)溶液加入搅拌的3-(4-环丙基硫基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-苯基]甲基}吲哚-2-甲酸乙酯(实施例262.5g，3mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中。将所述反应液温热至50℃并搅拌18小时。冷却后，过滤所述反应混合液得到50mg 3-(4-环丙基硫基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)-苯基]-甲基}吲哚-2-甲酸钾。1H NMR(DMSO-D6)δ7.80(s，1H)，7.69-7.60(m，11H)，5.69(s，2H)，2.27-2.31(m，1H)，1.04-1.10(m，2H)，和0.58-0.63(m，2H)。
实施例353
3-[4-(环丙基磺酰基)苯基]-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸
在-10℃下，往3-(4-环丙基硫基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸(实施例262)100mg，0.214mmol)的CHCl3(10mL)溶液中加入m-CPBA(162mg，0.47mmol)。搅拌所述反应液2小时，随后温热至室温，将所述反应液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物用硅胶快速层析，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到70mg(65％)产物。1H NMR(DMSO-D6)δ13.22(br s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.14-7.12(m，10H)，5.94(s，2H)，2.89-2.93(m，1H)，和1.06-1.16(m，4H).MS[M-H]＝498(HPLC/MS)。
实施例354
3-(4-叔丁基苯基)-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐
按照实施例237的方法，使3-(4-叔丁基苯基)-5-[(环丙基甲基)氨基]-1-(3-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例165，420mg，0.84mmol)进行反应。水解后，使用1M盐酸将所得溶液的pH值调节至1。过滤收集所得的沉淀物，使用乙醚洗涤，得到250mg(59％)的产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.71(d，1H)，7.39-7.59(m，6H)，7.16(dd，1H)，6.72-6.80(m，1H)，6.61-6.69(m，2H)，5.84(s，2H)，4.36(s，2H)，3.71(s，3H)，2.68-2.80(m，1H)，1.41(s，9H)，1.15-1.25(m，1H)，0.80-0.96(m，4H)；质谱得出MH+-HCl＝483.3(对C31H34N2O3的精确计算质量＝482.26)。
实施例355
5-[(环丙基甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸盐酸盐
Figure A0182031402131
使用实施例238描述的方法，将5-[(环丙基甲基)氨基]-3-(4-乙氧基苯基)-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(实施例166，470mg，0.97mmol)转化为430mg(90％)产物。所述产物的1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(d，1H)，0.87(d，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.07-7.16(m，2H)，6.92-7.03(m，4H)，5.82(s，2H)，4.35(s，2H)，4.08(q，2H)，2.68-2.77(m，1H)，1.41(t，3H)，1.34-1.43(m，1H)，0.83-0.94(m，4H)。
实施例356
(3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-基)-N-(苯基磺酰基)甲酰胺
Figure A0182031402132
将苯磺酰胺(155mg，1.0mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(96mg，0.50mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(20mg，0.16mmol)加入搅拌的3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-甲酸(Lit：WO94/14434，213mg，0.50mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。将所得混合液搅拌18小时，随后用盐酸(1N)猝灭。将所述混合液用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并真空浓缩。所得剩余物经硅胶快速层析纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)为洗脱液得到白色固体。与乙醚一起研磨进一步纯化，得到(3-(4-甲氧基苯基)-1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-基)-N-(苯基磺酰基)甲酰胺的白色固体(220mg，78％)：mp＞250℃；MS(电喷雾，MH+)对C30H24F3N2O4S的计算值：565.1，测定值：565.0；1H NMR(DMSO-d6)δ7.51-8.31(m，17H)，7.03(br s，1H)，6.17(s，2H)，4.36(s，3H)。
按照实施例356的方法制备以下化合物：
Figure A0182031402141
实施例360
2，2，2-三氟-1-{3-(4-甲氧基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲哚-2-基)乙酮
将Dess-Martin试剂(39mg，0.09mmol)加入搅拌的2，2，2-三氟-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-([3-(三氟甲基)苯基]甲基}吲哚-2-基)乙-1-醇(实施例219，40mg，0.08mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中。将所得的溶液搅拌2小时，加入更多的氧化剂，随后搅拌所得混合液18小时。将所述反应液用饱和碳酸氢钠和饱和硫代硫酸钠的混合水溶液(1∶1，10mL)猝灭，将所得混合液用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并真空浓缩。经硅胶快速层析，用己烷/乙酸乙酯(4/1)作为洗脱液，得到2，2，2-三氟-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1-([3-(三氟甲基)苯基]甲基)吲哚-2-基)乙-1-酮的橙色油状物(27mg，70％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(d，1H)，7.47-7.62(m，4H)，7.20-7.45(m，5H)，7.05(d，2H)，5.76(s，2H)；MS(MH+)对C25H18F6NO2的计算值：478，测定值：478。
生物学方案
给定化合物与PPAR-γ的结合活性可根据本领域已知的方法按常规进行测定。参见如Nichols等人， Anal.Biochem.，257(2)，(1998)，112-119，114；Brown等人， Chem & Bio.，4(12)，(1997)909-918。以下描述的PPAR-γ结合测定用于确定本发明化合物的PPAR-γ结合活性。
使用旋转板分析法(凝胶过滤结合测定法)测定各种化合物与PPARγ的结合能力。将PPARγ配体结合域(LBD)(氨基酸195-475)在大肠杆菌(Escherichia coli)中作为polyHis靶向的融合蛋白表达，并按照附加表位的方式进行纯化。随后在室温下将所述LBD(每孔210ng)在96孔微量滴定板中温育2小时，其中采用恒浓度的放射性配体(每孔8nM)([3H]BRL 49653)和四种浓度(1nM、10nM、100nM和1uM)的受测化合物。每种化合物重复测试3次。将每孔50微升的等分试样加入已平衡的96孔凝胶过滤板(Edge Biosystems 31909)的各孔中并放置在预先标记的Wallac板(1450-515)上。以2500rpm的速率将所述板离心(Beckman GS-6R)5分钟，往每孔中加入170μl的Scitisafe闪烁流体(Fisher)，将各板密封，1小时后，用Wallac MicroBeta计数器计数。从每个数据点减去由对含10μM的相应未标记配体的对照孔测定的非特异性结合的量。将各受测化合物测得的数据进行平均，作出配体浓度对结合的放射性配体的CPM的曲线。由假定样品竞争结合的数据的非线性最小二乘方拟合估算表观IC50值。
发现本发明化合物可抑制[3H]BRL 49653在PPAR-γ上的结合，IC50为10μM或以下。本发明化合物在PPAR-γ结合测试中的IC50范围在下表中给出。
                     示例化合物的活性
 10nM至10μM间的IC50  100pM至9.99nM间的IC50
 230  231
 233  232
 238  234
 239  235
 241  236
 242  237
 245  240
 246  243
 247  244
 248  249
 251  250
 10nM至10μM间的IC50  100pM至9.99nM间的IC50
 252  253
 254  257
 255  258
 256  259
 267  260
 269  261
 270  262
 274  263
 276  264
 278  265
 279  266
 280  268
 281  271
 282  272
 286  273
 291  275
 292  277
 293  283
 294  284
 295  287
 296  288
 298  289
 300  290
 301  297
 302  299
 303  304
 306  305
 310  307
 318  308
 319  311
 322  312
 323  313
 10nM至10μM间的IC50  100pM至9.99nM间的IC50
 324  314
 325  315
 326  316
 327  317
 328  320
 329  321
 333  330
 337  331
 338  332
 355  334
 358  335
 360  336
 339
 340
 341
 342
 343
 344
 345
 346
 347
 348
 349
 350
 351
 352
 353
 354
 356
 357
 359
以上所引用的所有申请、专利和出版物的全部公开内容均通过引用结合到本文中来。
在没有偏离本发明的精神或必要特征下，其可具有其它具体形式的实施方案。以上的实施例仅仅是为了举例说明的目的。因此，本发明的范围仅受附带的权利要求书范围的限定。

Claims (60)

1.一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中
R1为R8-R9；
R8选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、(CH2)tS(＝O)2和(CH2)nC(＝O)；
t为1-7；
n为0-8；
R9选自苯基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R9可被具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或Q-(CH2)nR10取代；
Q选自NR33、NH、S和O；
R10选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
R33选自具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的链烯基和具有1-8个碳原子的炔基；
X选自NR33、NH、O和S；
R2选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基以及(CH2)nS(＝O)2R11；
R11选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，条件是R11不是异噁唑，
其中R11可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
R3选自：(a)R12-R13，其中R12选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基和C(＝O)，和
R13选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R13可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；或
(b)具有3-9个碳原子的坏烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
所有这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代，或可与具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基螺稠合；或
(c)具有5-14个碳原子的芳基或具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述基团被1-3个以下基团所取代：
(i)Si(CH3)3；
(ii)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，条件是所述杂环烯基不是咪唑；
(iii)S(＝O)2R14
其中R14选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(iv)R15，它与R5结合形成式-Y-(CH2)t-Y-的基团，
其中Y选自NR33、NH、S和O；
(v)C(＝O)R16，
-其中R16选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基以及Z-R17，
-其中Z选自(CH2)n、NH、NR33、O和S，
-其中R17选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(vi)Z-R18-R19，其中：
-R18选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基、具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基以及(CH2)nC(C＝O)，和
-R19选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、R20-R21和Z-R21，和
-Z如上定义，和
-R20选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和
-R21选自氢、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
条件是当R3为呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基时，R3可未被取代，并且
另外的条件是：(1)当R3为芳基或杂芳基时，Z为O或(CH2)n，R18为(CH2)nC(＝O)、烷基、芳基或杂芳基，以及R19为氢、卤素、卤代烷基或烷基，或(2)当R3为苯基或萘基且R16为烷基时，采用以下一条规定：
-R5不为氢且R23不为烷基或链烯基，
-X为NH且R2为(CH2)nS(＝O)2R11，
-R8为(CH2)nC(＝O)、(CH2)tS(＝O)2、链烯基或炔基，
-R9被Q(CH2)nR10取代，
-R7不为氢、或
-R4不为氢；和
(d)呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；或
R4选自氢和E-R34-R35，
其中
E选自NR33、NH、S和O；
R34选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
R35选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；和
R33具有以上含义；
R5
(1)选自：
(a)氢；
(b)(CH2)qCOOH，其中q为1-4；
(c)C(＝O)R22，
其中R22选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(d)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(e)-(CH2)n-D-R23，其中：
(i)D选自NR33、NH、S和O，和
(ii)R23选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、C(＝O)R24和(CH2)mR24，其中
-m为0-4，条件是当R3为苯基或萘基时，Z为O，R18为烷基，R19为氢、卤素、卤代烷基或烷基，m为1-4，
-R24选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、C(＝O)OH、NHR27-R28、NR27-R28、(CH2)nOR27-R28、NHR29-R30和R29-R30，
-R27为具有1-8个碳原子的烷基，
-R28选自氢、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，
-R29选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和
-R30选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基以及C(＝O)OH，或
(2)R5与R6结合形成式-Y-(CH2)t-Y-基团，
其中Y如上定义；
R6选自氢、OH和T-R18-R19，
其中T选自NR33、NH、S和O，R18、R19和R33如上定义；
R7选自氢、C(＝O)R22、(CH2)n-D-R23和R31-R32，
其中D、R22和R23如上定义，和
R31选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基和C(＝O)，和
R32选自具有5-14个碳原子的芳基、具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R32可被具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4、R5、R6和R7中的一个为氢。
3.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4和R7为氢。
4.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5选自(CH2)qCOOH、C(＝O)R22、(CH2)nD-R23、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-9个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，或者R5与R6或R3结合在一起形成式-Y-(CH2)t-Y-的基团；
R6选自OH、T-R18-R19或与R5结合在一起形成式-Y-(CH2)t-Y-的基团。
5.权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5与R6结合在一起形成式-Y-(CH2)t-Y-的基团。
6.权利要求5的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构：
7.权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5与R3结合在一起形成式-Y-(CH2)t-Y-的基团。
8.权利要求7的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构：
Figure A0182031400101
9.权利要求4的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R5选自(CH2)qCOOH、C(＝O)R22、(CH2)nD-R23、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-9个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，和
R6选自OH和T-R18-R19。
10.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5为氢。
11.权利要求10的化合物，其中R6选自OH和T-R18-R19。
12.权利要求11的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构：
13.权利要求3的化合物及其药学上可接受的盐，其中R6为氢。
14.权利要求13的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R5选自(CH2)qCOOH、C(＝O)R22、(CH2)nD-R23、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-9个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基。
15.权利要求14的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5选自(CH2)nD-R23、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-9个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基。
16.权利要求15的化合物及其药学上可接受的盐，其中
D选自O、NR33和NH；
n为0-2；
R23选自烷基、链烯基、C(＝O)R24和(CH2)mR24；
R24选自具有3-9个碳原子的环烷基、COOH、NR27-R28、NH-R27-R28、C(＝O)R29-R30和O-R27-R28。
17.权利要求16的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A0182031400151
18.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R5、R6和R7为氢。
19.权利要求18的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4为E-R34-R35。
20.权利要求19的化合物及其药学上可接受的盐，其中E为O，R34为烷基和R35为环烷基。
21.权利要求20的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物具有下式的结构：
Figure A0182031400171
22.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4、R5和R6为氢。
23.权利要求22的化合物及其药学上可接受的盐，其中R7选自C(＝O)R22、(CH2)nD-R23和R31-R32。
24.权利要求23的化合物及其药学上可接受的盐，其中
D选自O、NH和NR33；
n为0-2；
R23选自具有1-8个碳原子的烷基、C(＝O)R24和(CH2)mR24；
R24选自C(＝O)R29-R30、NHR29-R30和NR27-R28。
25.权利要求24的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A0182031400181
26.权利要求2的化合物及其药学上可接受的盐，其中R4、R5、R6和R7均为氢。
27.权利要求26的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R8选自烷基、链烯基和(CH2)nC(＝O)；
R9选自苯基和环烷基；
X选自O、NH和NR33；
R2选自H和(CH2)nS(＝O)2R11；
R3选自
(a)R12-R13，
(b)杂环烷基或杂环烯基，
(c)芳基或杂芳基，和
(d)呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代。
28.权利要求27的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R12选自烷基、链烯基和C(＝O)；
R13选自环烷基、杂环烷基和杂环烯基；
R3选自：
(a)苯基和呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被以下基团取代：
(i)C(＝O)R16，其中R16选自烷基和QR17，Q选自O、NH和NR33，R17为环烷基，
(ii)Z-R18-R19，其中Z选自O、NH、NR33、S和(CH2)n，R18选自C(＝O)、烷基、环烷基和杂环烷基，R19选自氢、环烷基、杂环烷基、Q-R21和R20-R21，Q选自O、NH和NR33，R20选自芳基和杂芳基，R21选自氢、杂环烷基和环烷基；
(iii)环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基；
(b)呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；和
(c)环烷基和杂环烯基。
29.权利要求28的化合物及其药学上可接受的盐，其中R12为C(＝O)。
30.权利要求29的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
31.权利要求28的化合物及其药学上可接受的盐，其中R12选自烷基和链烯基。
32.权利要求31的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
33.权利要求28的化合物及其药学上可接受的盐，其中R3选自呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代。
34.权利要求33的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A0182031400231
35.权利要求28的化合物及其药学上可接受的盐，其中R3为苯基。
36.权利要求35的化合物及其药学上可接受的盐，其中R8为(CH2)nC(＝O)。
37.权利要求36的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A0182031400232
38.权利要求35的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R8选自烷基和链烯基；
X选自NH和NR33；
R2为(CH2)nS(＝O)2R11。
39.权利要求38的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
40.权利要求35的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R8选自烷基或链烯基；
X为O；
R2为氢；
R3为被C(＝O)R16取代的苯基。
41.权利要求40的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A0182031400261
42.权利要求35的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R8选自烷基和链烯基；
X为O；
R2为氢；
R3为被环烷基、杂环烷基、环烯基或杂环烯基取代的苯基。
43.权利要求42的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
44.权利要求35的化合物及其药学上可接受的盐，其中
R8选自烷基和链烯基；
X为O；
R2为氢；
R3为被Z-R18-R19取代的苯基。
45.权利要求44的化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure A0182031400291
Figure A0182031400301
46.药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1、2、3、4、9、10、11、13、14、18、19、22、23、26、27、28、29、31、33、35、38、40、42或44的化合物及药学上可接受的载体。
47.一种治疗或预防PPAR-γ介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给予哺乳动物式IIa的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0182031400321
其中
R1
(1)选自氢和R8-R9，或
(2)与R7结合形成下式的基团：
Figure A0182031400322
R8选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、(CH2)nS(＝O)2和(CH2)nC(＝O)；
R9选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
其中R9可被具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或X-(CH2)nCH3R10，
R10选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
X和X′各自独立选自NH、NR33、(CH2)n、O和S；
n为0-8的数；
R33选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基和具有2-8个碳原子的炔基；
R2选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、NHS(＝O)2R11和(CH2)nS(＝O)2R11；
R11选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，
其中R11可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
R3选自：
(a)氢，
(b)R12-R13，其中
R12选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基和(CH2)nC(＝O)，
R13选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
其中R13可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
(c)具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，所有这些基团可：
(i)被具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基以及C(＝O)(CH2)nCH3取代，或
(ii)与具有1-6个碳原子的螺环稠合；或
(iii)与具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基稠合，所述芳基或杂芳基可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；
(d)具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述芳基或杂芳基可被以下基团取代：
(i)-Si(CH3)3，
(ii)S(＝O)2R14，
其中R14选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
(iii)R15，它与R5结合形成式-Y-(CH2)n-Y-基团，
其中Y和n如上定义；
(iv)C(＝O)R16，
-其中R16选自具有1-8个碳原子的烷基和X-R17，
-其中R17选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，和
-其中X如上定义；
(v)X-R18-R19，
-R18选自具有1-8个碳原子的烷基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
-R19选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、R20-R21和X-R21，
-X如上定义，
-R20为具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和
-R21选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
R4选自氢和X-R18-R19，
其中X、R18和R19具有以上含义；
R5
(1)选自：
(a)氢；
(b)R12-R13，
其中R12和R13如上定义；
(c)C(＝O)R22，
其中R22选自具有1-8个碳原子的烷基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(d)具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；
(e)-(CH2)n-Y-R23，其中：
(i)Y和n如上定义，
(ii)R23选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、C(＝O)R24、(CH2)nR24和R25-R26，其中
-R25为具有1-8个碳原子的烷基，
-R26选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，
-R24选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、C(＝O)OH、NHR27-R28、NR27-R28、NR33R27-R28、(CH2)nR27-R28和R29-R30，
-R27为具有1-8个碳原子的烷基，
-R28选自氢、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，除氢外，所有这些基团可与具有5-14个碳原子的芳基或具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基稠合，
-R29选自具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，和
-R30选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；
(2)与R6结合形成式-Y-(CH2)n-Y-的基团，
其中Y和n具有上述含义；
R6选自氢、OH和X-R18-R19，
其中X、R18和R19具有上述含义；
R7选自氢、C(＝O)R22、(CH2)n-Y-R23和R12-R13，
其中R22、R23、R12、R13、Y和n具有上述含义。
48.一种治疗或预防PPAR-γ介导的疾病或症状的方法，所述方法包括给予哺乳动物权利要求1、2、3、4、9、10、11、13、14、18、19、22、23、26、27、28、29、31、33、35、38、40、42或44的化合物。
49.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为骨质疏松症或骨质减少。
50.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为PPAR-γ介导的癌症。
51.权利要求50的方法，其中所述PPAR-γ介导的癌症选自乳癌、前列腺癌、肺癌、脂肉瘤癌和结肠癌。
52.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状选自高血糖、1型糖尿病、2型糖尿病、X综合征和抗胰岛素性。
53.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状选自脂肪代谢障碍症、高甘油三酯血症、糖尿病性脂肪代谢障碍症、高脂血症和高胆固醇血症。
54.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为炎性症状。
55.权利要求54的方法，其中所述炎性症状选自动脉粥样硬化、炎症性肠病、早老性痴呆和类风湿性关节炎。
56.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为高血压。
57.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为肥胖。
58.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为皮肤病。
59.权利要求58的方法，其中所述皮肤病选自痤疮、牛皮癣、皮炎、湿疹和角化病。
60.权利要求47或48的方法，其中所述PPAR-γ介导的疾病或症状为红斑狼疮。
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