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GEBIET DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist auf neue Estrieno[3,2-b]/[3,4-c]Pyrrol-Derivate,
pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren
Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Störungen und
Erkrankungen, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt werden, wie etwa
Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust
kognitiver Funktion, degenerative Hirnerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen,
zerebrovaskuläre
Erkrankungen, hormonempfindliche Krebserkrankungen und Hyperplasie
(in Geweben, einschließlich
Brust, Gebärmutterschleimhaut,
Gebärmutterhals
bei Frauen und Prostata beim Mann), Endometriose, Gebärmutterfibroide,
Osteoarthritis; und als Empfängnisverhütungsmittel,
entweder allein oder in Kombination mit einem Progestogen oder Progestogen-Antagonisten.
Die Verbindungen der Erfindung sind selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Estrogene
sind eine Gruppe weiblicher Hormone, die wesentlich sind für den Reproduktionsprozeß und für die Entwicklung
der Gebärmutter,
Brüste
und anderer physischer Veränderungen,
die mit der Pubertät zusammenhängen. Estrogene
habe eine Wirkung auf verschiedene Gewebe im gesamten Körper der
Frau, nicht nur diejenigen, die beim Reproduktionsprozeß involviert
sind, wie etwa Gebärmutter,
Brüste
und äußere Genitalien,
sondern auch Gewebe im zentralen Nervensystem, Knochen, die Leber,
Haut und den Harnwegtrakt. Die Eierstöcke erzeugen die meisten der
Estrogene im Körper
von Frauen.
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Endogene
Estrogene, wie etwa 17b-Estradiol und Estron, spielen eine zentrale
Rolle bei der Entwicklung und Erhaltung der weiblichen Geschlechtsorgane,
Milchdrüsen
und anderen Geschlechtsmerkmale. Zusätzlich zu ihrer Rolle als weibliches
Sexualhormon, sind Estrogene involviert bei dem Wachstum und der Funktion
einer Reihe anderer Gewebe, wie etwa dem kardiovaskulären System,
dem zentralen Nervensystem und dem Skelett, sowohl bei Frauen als
auch Männern.
Die Signifikanz der Estrogene bei der Entwicklung des weiblichen
Reproduktionssystems führte
zur Entwicklung einer Vielzahl von Verbindungen, die mit den Estrogen-Rezeptoren
Wechselwirken, wie etwa Empfängnisverhütungsmittel
und Mittel zur Behandlung von Brustkrebserkrankungen. Vor kurzem
haben sich intensive Anstrengungen auf die selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren
zur Behandlung und Verhinderung postmenopausaler Zustände konzentriert,
wie etwa Osteoporose, Koronararterienerkrankung, Depression und
Alzheimer-Krankheit.
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Menopause
ist definiert als das dauerhafte Aufhören der Monatsblutungen aufgrund
des Verlustes der Eierstockfollikelfunktion und der beinahe Beendigung
der Estrogenproduktion. Der Menopausenübergang in der Mitte des Lebens
ist gekennzeichnet durch eine Verringerung des Estrogens, die sowohl
kurzzeitige als auch langzeitige Symptome mit den vasomotorischen,
urogenitalen, kardiovaskulären,
skelettalen und zentralen Nervensystemen hervorruft, wie etwa Hitzewallungen,
Urogenitalatrophie, erhöhtes
Risiko kardiovaskulärer
Erkrankung, Osteoporose, kognitive und psychologische Beeinträchtigung,
einschließlich
eines erhöhten Risikos
für kognitive
Störungen
und Alzheimer-Krankheit (AD).
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Fünfundsiebzig
Prozent aller Frauen erleben in gewisser Weise ein Auftreten von
vasomotorischen Symptomen, die mit dem Einsetzen der Menopause zusammenhängen, wie
etwa Körperschwitzen
und Hitzewallungen. Diese Beschwerden können mehrere Jahre vor der
Menopause beginnen und können
sich bei einigen Frauen für
mehr als 10 Jahre entweder relativ konstant oder als plötzliche
Attacken ohne einen definierbaren, verursachenden Grund fortsetzen.
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Mit
dem Einsetzen der Menopause zusammenhängende Urogenitalsymptome,
die die Vagina betreffen, schließen ein Gefühl der Trockenheit, Brennen,
Jucken, Schmerzen während
des Geschlechtsverkehrs, oberflächliche
Blutung und Ausfluß,
zusammen mit Atrophie und Stenose, ein. Symptome, die den Harnwegtrakt
betreffen, schließen
ein brennendes Gefühl
während
des Urinierens, häufigen
Harndrang, wiederauftretende Harnwegtraktinfektionen und Harninkontinenz
ein. Es ist berichtet worden, dass diese Symptome bei bis zu 50%
aller Frauen nahe dem Zeitpunkt der Menopause auftreten und ein
paar Jahre nach der Menopause häufiger
sind. Wenn sie unbehandelt gelassen werden, können die Probleme dauerhaft
werden.
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Herzanfall
und Schlaganfall sind wichtige Gründe für Morbilität und Mortalität unter älteren Frauen. Morbilität bei Frauen
bei diesen Erkrankungen steigt nach der Menopause schnell an. Frauen,
die vorzeitige Menopause durchlaufen, unterliegen einem größeren Koronarrisiko
als menstruierende Frauen gleichen Alters. Das Vorliegen von Serum-Estrogen
hat eine positive Wirkung auf Serum-Lipide. Das Hormon fördert die Vasodilatation
von Blutgefäßen und
verstärkt
die Bildung neuer Blutgefäße. So führt die
Verringerung der Serum-Estrogen-Spiegel
bei postmenopausalen Frauen zu nachteiliger kardiovaskulärer Wirkung.
Zusätzlich wird
die Theorie vertreten, dass Unterschiede in der Fähigkeit
des Blutes zur Gerinnung für
den beobachteten Unterschied beim Auftreten von Herzerkrankung vor
und nach der Menopause verantwortlich sein könnten.
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Das
Skelett unterliegt einem kontinuierlichen Prozeß von Knochendegeneration und
-regeneration in einer sorgfältig
regulierten Wechselwirkung unter den Knochenzellen. Diese Zellen
werden direkt durch Estrogen beeinflusst. Estrogen-Mangel führt zu einem
Verlust an Knochenstruktur und einer Abnahme der Knochenfestigkeit.
Schneller Verlust von Knochenmasse während des Jahres unmittelbar
im Anschluß an
die Menopause führt
zu postmenopausaler Osteoporose und erhöhtem Bruchrisiko.
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Estrogen-Mangel
ist auch einer der Gründe
für die
degenerativen Veränderungen
im zentralen Nervensystem und kann zu Alzheimer-Krankheit und Rückgang der
Kognition führen.
Kürzliche
Belege legen eine Verbindung zwischen Estrogen, Menopause und Kognition
nahe. Insbesondere ist berichtet worden, dass Estrogen-Substitutionstherapie
und die Verwendung von Estrogen bei Frauen die Entwicklung von AD
verhindern und die kognitive Funktion verbessern kann.
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Hormon-Substitutionstherapie
(HRT) – insbesondere
Estrogen-Substitutionstherapie (ERT) – wird üblicherweise verschrieben,
um die medizinischen Probleme zu behandeln, die mit der Menopause
verbunden sind, und auch um zu helfen, Osteoporose und primäre kardiovaskuläre Komplikationen
(wie etwa Koronararterienerkrankung) in sowohl einer präventiven
als auch therapeutischen Weise zu verhindern. Als solche wird HRT
als medizinische Therapie zur Verlängerung der durchschnittlichen
Lebensdauer postmenopausaler Frauen und zur Bereitstellung einer
besseren Lebensqualität
angesehen.
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ERT
lindert die Klimakteriumssymptome und Urogenitalsymptome wirksam
und hat signifikante Vorteile bei der Verhinderung und Behandlung
von Herzerkrankung bei postmenopausalen Frauen gezeigt. Klinische
Berichte haben gezeigt, dass ERT Herzanfallraten und Mortalitätsraten
in Populationen senkte, die ERT erhielten, gegenüber ähnlichen Populationen, die
kein ERT erhielten. ERT, die bald nach der Menopause initiiert wird,
kann auch helfen, für
mehrere Jahre die Knochenmasse zu erhalten. Kontrollierte Untersuchungen haben
gezeigt, dass Behandlung mit ERT eine positive Wirkung selbst bei älteren Frauen
bis zum Alter von 75 Jahren hat.
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Es
gibt jedoch zahlreiche unerwünschte
Effekte, die mit ERT verbunden sind, die die Patientencompliance
verringern. Venöse
Thromboembolie, Gallenblasenerkrankung, Wiederauftreten von Monatsblutungen, Mastodynie
und ein mögliches
erhöhtes
Risiko der Entwicklung von Gebärmutter-
und/oder Brustkrebs sind die mit ERT verbundenen Risiken. Bis zu
30% der Frauen, denen ERT verschrieben wurde, nahmen die Verschreibung
nicht, und die Absetzungsrate liegt zwischen 38% und 70%, wobei
Sicherheitsbedenken und Nebenwirkungen (Völlegefühl und Durchbruchblutung) die
wichtigsten Gründe
für das
Absetzen sind.
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Eine
neue Klasse pharmakologischer Mittel, die als Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren oder SERMs
bekannt sind, sind als Alternativen für HRT konzipiert und entwickelt
worden. Raloxifen, ein nicht-steroider Benzothiophen-SERM, wird
in den US und Europa zur Verhinderung und Behandlung von Osteoporose unter
der Marke Evista® vermarktet. Es ist gezeigt
worden, dass Raloxifen Knochenverlust verringert und Bruch verhindert,
ohne das Gebärmutterschleimhaut-
und Brustdrüsengewebe
nachteilig zu stimulieren, obgleich Raloxifen etwas weniger wirksam
ist als ERT zum Schutz gegen Knochenverlust. Raloxifen ist einzigartig
und unterscheidet sich signifikant von ERT, indem es die Gebärmutterschleimhaut
nicht stimuliert und das Potential zur Verhinderung von Brustkrebs
hat. Raloxifen hat auch günstige
Estrogen-Agonisten-Effekte auf kardiovaskuläre Risikofaktoren gezeigt,
insbesondere durch eine schnelle und anhaltende Senkung der Gesamt-
und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel bei mit Raloxifen
behandelten Patienten. Zusätzlich
ist gezeigt worden, dass Raloxifen die Plasmakonzentration von Homocystein
verringert, einem unabhängigen
Risikofaktor für
Arteriosklerose und Thromboembolie-Erkrankung.
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Es
ist jedoch berichtet worden, dass Raloxifen mit Menopause verbundene
Symptome, wie etwa Hitzewallungen und vaginale Trockenheit, verschlimmert
und die kognitive Funktion bei älteren
Patienten nicht verbessert. Patienten, die Raloxifen nehmen, haben über höhere Raten
von Hitzewallungen berichtet, verglichen mit entweder Placebo- oder
ERT-Benutzern und über
mehr Beinkrämpfe
als Placebo-Benutzer, obgleich Frauen, die ERT nahmen, ein höheres Auftreten
vaginaler Blutung und Brustbeschwerden zeigten als Raloxifen- oder
Placebo-Benutzer.
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Bisher
hat sich weder von Raloxifen noch irgendeiner der anderen gegenwärtig verfügbaren SERM-Verbindungen
erwiesen, dass sie die Fähigkeit
besitzen, alle Vorteile von gegenwärtig verfügbarer ERT bereitzustellen,
wie etwa das Kontrollieren des menopausalen Syndroms und der Verhinderung
von AD ohne Verursachung nachteiliger Nebenwirkungen, wie etwa erhöhtem Risiko
von Gebärmutterschleimhaut-
und Brustkrebs und Blutung. Somit besteht ein Bedürfnis nach
Verbindungen, die selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren sind und
die alle Vorteile von ERT bereitstellen, während sie auch die vasomotorischen,
urogenitalen und kognitiven Störungen
oder Zustände
behandeln, die mit der Abnahme des systemischen Estrogens verbunden
sind, die mit der Menopause verbunden ist.
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US 3 484 435 ist exemplarisch
für den
Stand der Technik. Dieses Dokument offenbart [2,3-d]Pyrazole von Steroidverbindungen
der Estran-, 19-Norpregnan- und 19-Norcholestan-Reihe. Es wird beansprucht, dass die
Verbindungen estrogene, kortikale, anticholesterolämische und
hypophysen-blockierende Aktivität
zeigen.
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The
Journal of Heterocyclic Chemistry (1996), 33, 539–557 ist
ebenfalls exemplarisch für
den Stand der Technik. Dieser Artikel offenbart Oxazol, das in das
Estrieno-System hinein kondensiert ist.
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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung von Formel
(I) oder (II)
worin
R
1 ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, A, -O-A, C(O)-A
und -SO
2-A;
n eine ganze Zahl von 0
bis 2 ist;
R
2 jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, -A, -O-A, -C(O)-A,
-C(O)O-A, Amino, (C1-C8)-Alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Cyano, Aminocarbonyl, (C1-C8)-Alkylaminocarbonyl,
Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl,
-SH, -S-A, -SO-A, -SO
2-A, -SO
2-NH
2, -SO
2-NH(C1-C8-Alkyl)
und -SO
2-N(C1-C8-Alkyl)
2;
m
eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R
3 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)
2 und -C(O)-A;
p eine ganze Zahl von
1 bis 2 ist;
R
4 jeweils unabhängig ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl,
-(C2-C8)-Alkinyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, -O-A, -NH
2, NH(A), -N(A)
2,
-N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)
2, -C(O)-NH
2, C(O)-NH-A, -SO
2N(A)
2, -SO
2-NH(A), -SO
2-NH
2, -N(A)-SO
2-A, -NH-SO
2-A, -C(O)O-A,
-OC(O)H und -OC(O)-A;
alternativ, wenn p 2 ist, zwei R
4-Gruppen als Oxo- oder =N(OH) zusammengenommen
sein können;
q
eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R
5 jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl,
(C1-C8)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und -C(O)-A; wobei die (C1-C8)-Alkylgruppe fakultativ
mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind
aus Halogen, Hydroxy, Carboxy oder (C1-C8)-Alkoxy; wobei A jeweils
unabhängig
ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl,
(C3-C8)-Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; wobei die Aryl-,
Aralkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe
fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die
unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy,
Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino
oder Di-((C1-C4)-alkyl)-amino; wobei ein Heteroaryl eine fünf- oder
sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur ist, die wenigstens
ein Heteroatom enthält,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder eine neun- oder
zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens
ein Heteroatom enthält,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, ein Heterocycloalkyl
eine fünf- bis siebengliedrige
monocyclische, gesättigte
oder teilweise ungesättigte Ringstruktur
ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder ein neun- bis zehngliedriges
gesättigtes,
teilweise ungesättigtes
oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens
ein Heteroatom enthält,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, und ein Aryl eine
carbocyclische aromatische Gruppe ist;
oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon.
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Veranschaulichend
für die
Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff
und eine der oben beschriebenen Verbindungen umfasst. Eine Veranschaulichung
der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt
ist durch Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und
eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Die Erfindung veranschaulichend
ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
welches das Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen
und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst.
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Die
Erfindung exemplifizierend ist die Verwendung der oben beschriebenen
Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Herstellung
eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die durch einen oder
mehrere Estrogen-Rezeptoren vermittelt ist.
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Ein
weiteres Beispiel für
die Erfindung ist die Verwendung einer der hierin beschriebenen
Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von: (a) Hitzewallungen, (b) vaginaler Trockenheit, (c) Osteopenie,
(d) Osteoporose, (e) Hyperlipidämie,
(f) Verlust kognitiver Funktion, (g) einer degenerativen Hirnerkrankung,
(h) einer kardiovaskulären
Erkrankung, (i) einer zerebrovaskulären Erkrankung, (j) Brustkrebs,
(k) Gebärmutterschleimhautkrebs,
(l) Gebärmutterhalskrebs,
(m) Prostatakrebs, (n) benigner Prostatahyperplasie, (o) Endometriose,
(p) Gebärmutterfibroiden,
(q) Osteoarthritis und für
(r) Empfängnisverhütung bei
einer Person, die derselben bedarf.
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DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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Die
vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen von Formel (I) oder (II)
gerichtet
worin R
1,
n, R
2, m, R
3, p,
R
4, q und R
5 sind
wie hierin definiert sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung
sind Modulatoren eines Estrogen-Rezeptors, die nützlich sind für die Behandlung
und Verhinderung von Störungen,
die mit Estrogenmangel verbunden sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust
kognitiver Funktion, degenerative Hirnerkrankung, kardiovaskuläre Erkrankungen
und zerebrovaskuläre
Erkrankungen; für
die Behandlung von hormonempfindlichen Krebserkrankungen und Hyperplasie
(in Geweben, die Brust, Gebärmutterschleimhaut und
Gebärmutterhals
bei Frauen und Prostata bei Männern einschließen); für die Behandlung
und Verhinderung von Endometriose, Gebärmutterfibroiden und Osteoarthritis;
und als Empfängnisverhütungsmittel,
entweder allein oder in Kombination mit einem Progestogen oder Progestogen-Antagonisten.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel (I).In
einer weiteren Ausfühungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel (II).
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In
einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C8)-Alkyl, Aryl,
Aralkyl, -O-(C1-C8)-Alkyl,
-O-Aryl, -O-Aralkyl, C(O)-A und -SO2-A.
In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R1 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO2-A.
Vorzugsweise ist R1 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO-(C1-C8)-Alkyl, bevorzugter ist R1 Wasserstoff oder Methylsulfonyl.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl und Aralkyl; wobei die (C1-C8)-Alkyl-, Aryl-
oder Aralkyl-Gruppe fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren,
vorzugsweise einem bis drei, bevorzugter einem bis zwei Substituenten,
die unabhängig
ausgewählt
sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy,
Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino
oder Di-(C1-C4)-Alkyl)amino.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist n eine ganze Zahl von 0 bis 1, vorzugsweise ist
n 0. In einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A,
Cyano, -S-A, -SO-A, -SO2-A, -SO2-NH2, -SO2-NH(alkyl)
und -SO2-N(Alkyl)2.
Vorzugsweise ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus -S-A, bevorzugter ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus -S-((C1-C8)-alkyl), noch bevorzugter ist
R2 Methylthio.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist m eine ganze Zahl von 0 bis 1, vorzugsweise ist
m 0.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R2 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A und -C(O)-A.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist p bis 1. In einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und -O-C(O)-A. Bevorzugt ist R4 ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, -O-C(O)-(C1-C8-alkyl), -O-C(O)-(C1-C8-alkyl)-CO2H und Alkinyl. Bevorzugter ist R4 ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, n-Butylcarbonyloxy, n-Carboxy-n-butylcarbonyloxy
und Ethinyl.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist p 2 und sind zwei R4-Gruppen
zusammengenommen als Oxo oder =N(OH). Vorzugsweise ist p 2 und sind
zwei R4-Gruppen zusammengenommen als Oxo.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, -NH2,
-NH(A), -C(O)NH2, -C(O)-NH(A), -SO2-NH2, -SO2NH(A) und -OC(O)-A, und ist die R4-Gruppe in einer β-Orientierung. In einer weiteren
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl,
(C2-C8)-Alkenyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Akinyl-A, -O-A, -NH2, -NH(A), -N(A)2,
N(A)-C(O)-A, -NH-C-(O)-A, -C(O)-N(A)2, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-A,
-SO2-N(A)2, -SO2-NH(A), -SO2-NH2, -N(A)-SO2-A, -NH-SO2-A,
-C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A, und ist die R4-Gruppe
in einer α-Orientierung.
In einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R4 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl
und C1-C4-Alkinyl und ist in
einer α-Orientierung.
In noch einer weiteren Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung sind zwei R4-Gruppen
zusammengenommen als Oxo oder =N(OH).
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist q eine ganze Zahl von 0 bis 1, vorzugsweise ist
q 0.
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In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist R5 ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, C1-C4-Alkyl und -C(O)-A.
Vorzugsweise ist R5 Wasserstoff.
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Repräsentative
Verbindungen der Formel (I) und (II) der vorliegenden Erfindung
sind aufgelistet in Tabelle 1 und 2. Tabelle
1
Tabelle
2
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Wie
hierin verwendet, soll der Begriff "Halogen", sofern nicht anders angegeben, Chlor,
Brom, Fluor und Iod bedeuten.
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Wie
hierin verwendet, schließt
der Begriff "Alkyl", sofern nicht anders
angegeben, entweder allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe,
gerade und verzweigte Kohlenstoffketten ein. Alkylgruppen schließen zum
Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl,
t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Vorzugsweise enthält die Alkylgruppe
ein bis acht Kohlenstoffatome. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "Nieder", wenn mit Alkyl
verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit einem bis vier
Kohlenstoffatomen.
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Wie
hierin verwendet, soll der Begriff "Alkenyl", sofern nicht anders angegeben, ob
allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade
und verzweigte Ketten einschließen,
die wenigstens eine ungesättigte
Doppelbindung enthalten. Zum Beispiel Vinyl, Propenyl oder Allyl,
Butenyl, Buten-2-yl, Buten-3-yl, 2-Methylbuten-2-yl und dergleichen.
Vorzugsweise enthält
die Alkenylgruppe zwei bis acht Kohlenstoffatome. Sofern nicht anders
angegeben, bedeutet „Nieder", wenn mit Alkenyl
verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit zwei bis acht
Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine ungesättigte Doppelbindung enthält.
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Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Alkinyl", sofern nicht anders angegeben, ob
allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade
und verzweigte Ketten einschließen,
die wenigstens eine ungesättigte
Dreifachbindung enthalten. Zum Beispiel Ethinyl, Propinyl, Butin-2-yl
und dergleichen. Vorzugsweise enthält die Alkinylgruppe zwei bis
acht Kohlenstoffatome. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn mit Alkinyl
verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit zwei bis vier
Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine ungesättigte Dreifachbindung enthält.
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Wie
hierin verwendet, soll „Alkoxy", sofern nicht anders
angegeben, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad-
oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy,
Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen.
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Wie
hierin verwendet, soll „Aryl", sofern nicht anders
angegeben, eine carbocyclische aromatische Gruppe betreffen, wie
etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
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Wie
hierin verwendet, soll „Aralkyl", sofern nicht anders
angegeben, eine Niederalkylgruppe bedeuten, die mit einer Arylgruppe
substituiert ist, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Zum
Beispiel Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl und dergleichen.
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Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Cycloalkyl", sofern nicht anders
angegeben, ein stabiles drei- bis acht-, vorzugsweise fünf- bis
acht-, bevorzugter fünf-
bis sechsgliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem bedeuten,
zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl
und Cyclooctyl.
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Wie
hierin verwendet, soll „Heteroaryl", sofern nicht anders
angegeben, eine fünf-
oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur bezeichnen,
die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis drei
zusätzliche
Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus O, N und S; oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische
Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis vier
zusätzliche
Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus O, N und S. Die Heteroarylgruppe kann an jedes Heteroatom oder
Kohlenstoffatom des Ringes so gebunden sein, dass das Ergebnis eine
stabile Struktur ist.
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Beispiele
für geeignete
Heteroarylgruppen schließen
Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl,
Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl,
Pyrazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl,
Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl,
Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl,
Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl
und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
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Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Heterocycloalkyl" eine fünf- bis
siebengliedrige monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringstruktur
bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis drei
zusätzliche
Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus O, N und S; oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes,
teilweise ungesättigtes
oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens
ein Heteroatom enthält,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis
vier zusätzliche
Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend
aus O, N und S. Die Heterocycloalkylgruppe kann an jedes Heteroatom
oder Kohlenstoffatom des Ringes so gebunden sein, dass das Ergebnis
eine stabile Struktur ist.
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Beispiele
für geeignete
Heteroarylgruppen schließen
Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Dioxalanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl,
Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl,
Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Indolinyl,
Chromenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl,
2,3-Dihydrobenzofuryl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf
beschränkt.
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Wie
hierin verwendet, soll die Bezeichnung „*" das Vorhandensein eines stereogenen
Zentrums bezeichnen.
-
Wenn
eine bestimmte Gruppe „substituiert" ist z. B. Aryl,
Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl), kann jene Gruppe
einen oder mehrere Substituenten aufweisen, vorzugsweise von einem
bis fünf
Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, noch
bevorzugter von einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind
aus der Liste von Substituenten.
-
Unter
Bezugnahme auf Substituenten bedeutet der Begriff „unabhängig", dass, wenn mehr
als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten
identisch oder verschieden voneinander sein können.
-
Unter
Standardnomenklatur, die in dieser gesamten Offenbarung verwendet
wird, wird zuerst der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette
beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt.
So bezieht sich zum Beispiel ein „Phenylalkylaminocarbonylalkyl"-Substituent auf
eine Gruppe der Formel
-
Sofern
nicht anders angegeben, soll die Position von Substituenten auf
den Kernstrukturen der Verbindungen von Formel (I) und (II) auf
der Basis des folgenden Nummerierungssystems angegeben werden.
-
Die
Position von Substituent(en) auf einer Verbindung von Formel (I)
soll so nummeriert werden, dass der Kern der Ringe A, B, C und D
auf der Basis akzeptierter Konvention nummeriert werden, und die
fünften E-Ringpositionen
mit den Kleinbuchstaben a, b und c bezeichnet werden, beginnend
am N-Atom, wie folgt:
-
Die
Position von Substituent(en) auf einer Verbindung von Formel (II)
soll in ähnlicher
Weise bezeichnet werden wie folgt:
-
Für die Verbindungen
der vorliegenden Erfindung kann jeder R4-Substituent
in einer α-
oder in einer β-Orientierung
sein, wobei in der α-Orientierung
die R4-Gruppe unterhalb der Ebene des Kernmoleküls liegt und
in der β-Orientierung
die R4-Gruppe oberhalb der Ebene des Kernmoleküls liegt.
-
In
der Beschreibung, insbesondere den Schemata und Beispielen, verwendete
Abkürzungen
sind wie folgt:
- Ac
- = Acetyl
- AcOH
- = Essigsäure
- BlNAP
- = 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
- BnOH
- = Benzylalkohol
- Bu3N
- = Tributylamin
- DCC
- = N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
- DCM
- = Dichlormethan
- DIC
- = N,N'-Diisopropylcarbodiimid
- DIPEA
- = Diisopropylethylamin
- DMAP
- = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
- DMF
- = N,N-Dimethylformamid
- DMSO
- = Dimethylsulfoxid
- DPPE
- = 1,2-Bis(diphenylphosphino)-ethan
- DPPP
- = 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propan
- Et2O
- = Diethylether
- EtOAc
- = Ethylacetat
- EtOH
- = Ethanol
- HEPES
- = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
- LDA
- = Lithiumdiisopropylamin
- LHMDS
- oder LiHMDS = Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
- mCPBA
- = meta-Chlorperoxybenzoesäure
- Me
- = Methyl (d. h. -CH3)
- MeOH
- = Methanol
- NaO-t-Bu
- = Natrium-t-butoxid
- NBS
- = N-Bromsuccinimid
- NIS
- = N-Iodsuccinimid
- NMO
- = N-Methylmorpholinoxid
- PBS
- = phosphatgepufferte
Salzlösung
- Pd(OAc)2
- = Palladium(II)-acetat
- Pd2(dba)3
- = Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
- Pd(PPh3)2Cl2
- = Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II)
- Ph
- = Phenyl
- PhSO2
- = Phenylsulfonyl
- PhSO2Cl
- = Phenylsulfonylchlorid
- PPA
- = Polyphosphorsäure
- PPh3 oder
Ph3P
- = Triphenylphosphin
- PISA
- = p-Toluolsulfonsäure
- t-Bu
- = t-Butyl
- t-BuoCl
- = t-Butoxychlorid
- t-BuOH
- = t-Butanol
- t-BuOK
- = Kalium-t-butoxid
- t-BuONa
- = Natrium-t-butoxid
- TEA oder Et3N
- = Triethylamin
- TFA
- = Trifluoressigsäure
- THF
- = Tetrahydrofuran
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Erkrankung oder Störung, die
durch einen Estrogen Rezeptor moduliert oder vermittelt wird, jede
Erkrankung oder Störung
bedeuten, die durch den Estrogen-α-Rezeptor vermittelt
wird, jede Erkrankung oder Störung,
die durch den Estrogen-β-Rezeptor
vermittelt wird, oder jede Erkrankung oder Störung, die durch sowohl den
Estrogen-α-
als auch den Estrogen-β-Rezeptor
vermittelt wird. Zum Beispiel Hitzewallungen, vaginale Trockenheit,
Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust kognitiver Funktion,
eine degenerative Hirnerkrankung, kardiovaskuläre Erkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung, Brustkrebs,
Gebärmutterschleimhautkrebs, Gebärmutterhalskrebs,
Prostatakrebs, benigne Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmutterfibroide,
Osteoarthritis und Empfängnisverhütung.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „degenerative Hirnerkrankung" kognitive Störung, Demenz
(ungeachtet der zugrundeliegenden Ursache) und Alzheimer-Krankheit
einschließen.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „kardiovaskuläre Erkrankung" erhöhte Blutlipidspiegel,
koronare Arteriosklerose und koronare Herzerkrankung einschließen.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „zerebrovaskuläre Erkrankung" abnormen regionalen
zerebralen Blutstrom und ischämische
Hirnschädigung
einschließen.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Progestogen-Antagonist" Mifepriston (RU-486),
J-867 (Jenapharm/TAP
Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon),
ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organon), Onapriston (ZK98299) und
PRA248 (Wyeth) einschließen.
-
Der
Begriff „Person", wie hierin verwendet,
bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise ein Säuger, am bevorzugtesten einen
Menschen, das/der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder
Experiment ist.
-
Der
Begriff „therapeutisch
wirksame Menge",
wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung
oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische
Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die
von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen
Kliniker gewünscht
ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die
behandelt werden soll, einschließt. Wo die vorliegende Erfindung
auf Co-Therapie gerichtet ist, die die Verabreichung einer oder
mehrerer Verbindungen von Formel (I) oder (II) und eines Progestogens
oder Progestogen-Antagonisten umfaßt, soll „therapeutisch wirksame Menge" diejenige Menge
der Kombination von Mitteln bedeuten, die so zusammengenommen werden,
dass der kombinierte Effekt die gewünschte biologische oder medizinische
Reaktion hervorruft. Die therapeutisch wirksame Menge von Co-Therapie,
die Verabreichung von einer Verbindung von Formel (I) und Progestogen
umfaßt,
würde zum
Beispiel die Menge der Verbindung von Formel (I) und die Menge des
Progestogens sein, die, wenn zusammen oder aufeinanderfolgend genommen,
einen kombinierten Effekt haben, der therapeutisch wirksam ist.
Weiter wird von einem Fachmann anerkannt werden, dass im Falle von
Co-Therapie mit einer therapeutisch wirksamen Menge, wie im obigen
Beispiel, die Menge der Verbindung von Formel (I) und/oder die Menge
des Progestogens oder Progestogen-Antagonisten einzeln therapeutisch
wirksam sein kann oder nicht.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Co-Therapie" die Behandlung einer
Person, die derselben bedarf, durch Verabreichung einer oder mehrerer
Verbindungen von Formel (I) oder (II) mit einem Progestogen oder
Progestogen-Antagonisten bedeuten, wobei die Verbindung(en) von
Formel (I) oder (II) und das Progestogen oder der Progestogen-Antagonist mit allen
geeigneten Mitteln verabreicht werden, gleichzeitig, aufeinanderfolgend,
getrennt oder in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung. Wo
die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen
oder der Progestogen-Antagonist
in separaten Dosierungsformen verabreicht werden, kann die Anzahl
von Dosierungen, die pro Tag für
jede Verbindung verabreicht wird, identisch oder verschieden sein.
Die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen
oder der Progestogen-Antagonist
können über dieselben
oder unterschiedliche Verabreichungswege verabreicht werden. Beispiele
für geeignete
Verabreichungsmethoden schließen
oral, intravenös
(iv), intramuskulär
(im), subkutan (sc), transdermal und rektal ein, sind aber nicht
hierauf beschränkt.
Verbindungen können
auch direkt an das Nervensystem verabreicht werden, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf, intrazerebraler, intraventrikulärer, intracerebroventrikulärer, intrathekaler,
intracistemaler, intraspinaler und/oder perispinaler Verabreichungswege,
durch Zuführung über intrakraniale
oder intravertrebrale Nadeln und/oder Katheter, mit oder ohne Pumpeneinrichtungen.
Die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen
oder der Progestogen-Antagonist können gemäß gleichzeitigen oder alternierenden
Regimes verabreicht werden, zu den gleichen oder unterschiedlichen
Zeiten während
des Verlaufs der Therapie, gleichzeitig in unterteilten oder einzelnen
Formen.
-
Wie
hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen,
das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen
umfaßt,
sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen
der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
-
Zur
Verwendung in der Medizin betreffen die Salze der Verbindungen dieser
Erfindung nicht-toxische „pharmazeutisch
annehmbare Salze".
Andere Salze können
jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder ihrer
pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare
Salze der Verbindungen schließen
Säureadditionssalze
ein, die zum Beispiel gebildet werden können durch Vermischen einer
Lösung
der Verbindung mit einer Lösung
einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder
Phosphorsäure. Überdies
können,
wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, geeignete
pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze;
Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze
einschließen,
die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze.
So schließen
repräsentative
pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat,
Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat,
Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat,
Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat,
Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat,
Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid,
Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat,
Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat,
Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat),
Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat,
Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat,
Tosylat, Triethiodid und Valerat.
-
Verbindungen
von Formel (I) und (II), worin R
4 Oxo ist,
können
gemäß dem in
Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
1
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (III), eine bekannte
Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung,
mit 1,1,2,2,3,3,3-Heptafluorpropan-1-sulfonylfluorid
(d. h. CF3(CF2)3SO2F), einer bekannten
Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin
und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, THF,
DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung
von Formel (IV) zu liefern.
-
Die
Verbindung von Formel (IV) wird mit 2,2-Diethoxyethylamin, einer
bekannten Verbindung, in Gegenwart eines Phosphin-Liganden, wie
etwa BTNAP, DPPP, DPPE und dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators,
wie etwa Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)2Cl2 und dergleichen,
in Gegenwart einer Base, wie etwa Natrium-t-butoxid, Cs2CO3, K2CO3 und
dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (V)
zu liefern.
-
Die
Verbindung von Formel (V) wird mit einem geeigneten Schutzmittel,
wie etwa CH3SO2Cl,
PhSO2Cl, CH3COCl,
(CF3CO)2O und dergleichen,
in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa DCM, THF, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende
Verbindung von Formel (VI) zu liefern, worin PG1 eine
Schutzgruppe, wie etwa CH3SO2,
PhSO2, Ac, CF3CO
und dergleichen.
-
Die
Verbindung von Formel (VI) wird mit einer Säure, wie etwa PPA, PISA, Schwefelsäure und
dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol,
Xylol und dergleichen, umgesetzt, um eine Mischung der Verbindungen
von Formel (VII) und (VIII) zu liefern.
-
Von
den Verbindungen von Formel (VII) und (VIII) werden die Schutzgruppen
gemäß bekannten
Methoden abgespalten, um die entsprechenden Verbindungen von Formel
(Ia) und (IIa) zu liefern.
-
Vorzugsweise
werden die Verbindungen von Formel (Ia) und (IIa) mit bekannten
Methoden getrennt. Alternativ werden die Verbindungen von Formel
(VII) und (VIII) mit bekannten Methoden getrennt und von diesen
dann jeweils einzeln mit bekannten Methoden die Schutzgruppen abgespalten,
um die entsprechenden Verbindungen von Formel (Ia) und (IIa) zu
liefern.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (I) und/oder
(II), in denen p 2 ist und zwei R4-Gruppen
als =N(OH) zusammengenommen sind, aus der entsprechenden Verbindung
von Formel (I) und/oder (II) hergestellt werden können, in
denen p 2 ist und zwei R4-Gruppen als Oxo
zusammengenommen sind, indem die Verbindung von Formel (I) und/oder
(II), in denen p 2 ist und zwei R4-Gruppen
als Oxo zusammengenommen sind, mit Hydroxylamin in einem organischen
Lösemittel,
wie etwa Ethanol, Methanol, Isopropanol und dergleichen, umgesetzt
wird.
-
Verbindungen
von Formel (I) und/oder (II), in denen R
4 Hydroxy
ist, können
aus der entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (II), in der
R
4 Oxo ist, hergestellt werden. Als ein
Beispiel beschreibt Schema 2 ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
von Formel (I), in denen R
4 von Oxo verschieden
ist.
Schema
2
-
Genauer
wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (VII), hergestellt
wie in Schema 1 oben, mit einem Reduktionsmittel, wie etwa NaBH4, LiBH4, LiAlH4 und dergleichen, in einem polaren organischen
Lösemittel,
wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, reduziert,
um die entsprechende Verbindung von Formel (IX) zu liefern.
-
Von
der Verbindung von Formel (IX) wird mit bekannten Methoden die Schutzgruppe
abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ic) zu
liefern.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (II), in denen
R4 Hydroxy ist, in ähnlicher Weise gemäß dem in
Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden können, indem
die Verbindung von Formel (VII) durch die Verbindung von Formel
(VIII) ersetzt wird.
-
Verbindungen
von Formel (I), in denen p 2 ist und R
4 von
Oxo oder =N(OH) verschieden ist, können gemäß den in Schema 3 umrissenen
Verfahren hergestellt werden.
Schema
3
-
Demgemäß wird eine
Verbindung von Formel (VII), hergestellt wie in Schema 1 oben, mit
einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (X) in Gegenwart
eines lithium-organischen
Mittels, wie etwa Alkyllithium, Aryllithium, Alkenyllithium, Alkinyllithium
und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether
und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von
Formel (XII) zu liefern. Die Verwendung einer Verbindung von Formel
(X) ist besonders bevorzugt zum Einführen von R4-Gruppen, die
ausgewählt
sind aus -A, Alkenyl, Alkinyl, -Alkenyl-A und -Alkinyl-A.
-
Alternativ
wird eine Verbindung von Formel (VII), hergestellt wie in Schema
1 oben, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel
(XI), worin X Cl, Br oder I ist, einem Grignard-Reagens, wie etwa
Alkylmagnesiumhalogenid, Arylmagnesiumhalogenid, Alkenylmagnesiumhalogenid,
Alkinylmagnesiumhalogenid und dergleichen, in einem organischen
Lösemittel,
wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt,
um die entsprechende Verbindung von Formel (XII) zu liefern. Die
Verwendung einer Verbindung von Formel (XI) ist besonders bevorzugt
zur Einführung
von R4-Gruppen, die ausgewählt sind
aus -A, Alkenyl, Alkinyl, -Alkenyl-A und -Alkinyl-A.
-
Von
der Verbindung von Formel (XII) wird gemäß bekannten Methoden die Schutzgruppe
abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Id) zu
liefern.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen von Formel (II) in ähnlicher
Weise gemäß dem in
Schema 3 umrissenen Verfahren hergestellt werden können, indem
die Verbindung von Formel (VII) durch die Verbindung von Formel
(VIII) ersetzt wird.
-
Verbindungen
von Formel (I), in denen p 1 ist und R
4 ausgewählt ist
aus -O-Alkyl, -O-Aralkyl,
-O-Cycloalkyl, -O-Heterocycloalkyl oder -O-C(O)-A, können gemäß dem in
Schema 4 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
4
-
Demgemäß wird eine
Verbindung von Formel (IX), hergestellt wie in Schema 2 oben, mit
einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XIV), worin
W eine Abgangsgruppe ist, wie Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat
und dergleichen, und worin R4a ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl,
in Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, TEA, Imidazol und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa DCM, THF, DMF und dergleichen, fakultativ in Gegenwart
eines Katalysatormittels, wie etwa DMAP und dergleichen, umgesetzt,
um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern, worin
R4 ausgewählt ist aus -O-Alkyl, -O-Aralkyl,
-O-Cycloalkyl oder -O-Heterocycloalkyl.
-
Alternativ
wird eine Verbindung von Formel (IX), hergestellt wie in Schema
2 oben, mit einem geeignet substituierten Anhydrid (einer Verbindung
der Formel R4a-C(O)OC(O)-R4a),
worin R4a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend
aus Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und -C(O)-A, in
Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, TEA, Imidazol und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa DCM, THF, Diethylether und dergleichen, fakultativ in Gegenwart
eines Katalysators DMAP und dergleichen umgesetzt, um die entsprechende
Verbindung von Formel (XVI) zu liefern, worin R4 ausgewählt ist
aus -O-C(O)-A.
-
Alternativ
wird eine Verbindung von Formel (IX), hergestellt wie in Schema
2 oben, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel
(XV), worin Q OH, Cl oder Br ist und worin R4b ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl,
umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern.
Wo in der Verbindung von (XV) Q Cl oder Br ist, wird die Verbindung
von Formel (IX) mit der Verbindung von Formel (XV) in Gegenwart
einer Base, wie etwa Pyridin, TEA, Imidazol und dergleichen in einem
organischen Lösemittel,
wie etwa DCM, THF, Diethylether und dergleichen, fakultativ in Gegenwart
eines Katalysators DMAP und dergleichen umgesetzt, um die entsprechende
Verbindung von Formel (XVI) zu liefern. Wo in der Verbindung von
Formel (XV) Q OH ist, wird die Verbindung von Formel (IX) mit der
Verbindung von Formel (XV) in Gegenwart eines Kopplungsmittels,
wie etwa DCC, DIC und dergleichen, in einem organischen Lösemittel,
wie etwa THF, Diethylether, DCM, Acetonitril und dergleichen, umgesetzt,
um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern, worin
R4 ausgewählt ist aus -O-C(O)-A.
-
Von
der Verbindung von Formel (XVI) wird gemäß bekannten Methoden die Schutzgruppe
abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ie) zu
liefern.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass eine Verbindung von Formel (II), worin
p 1 ist und R4 ausgewählt ist aus -O-Alkyl, -O-Aralkyl,
-O-Cycloalkyl, -O-Heterocycloalkyl oder -O-C(O)-A, in ähnlicher Weise gemäß dem in
Schema 4 umrissenen Verfahren hergestellt werden kann, mit Ersatz
der Verbindung von Formel (IX) durch eine Verbindung von Formel
(XIII).
-
-
Verbindungen
von Formel (I) und (II), worin n 1 ist und die R
2-Gruppe
an das Kohlenstoffatom benachbart zum N-Atom des E-Ringes gebunden
ist, können
gemäß dem in
Schema 5 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
5
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (XVII), eine bekannte
Verbindung oder mit bekannten Verfahren hergestellte Verbindung,
mit einem Iodierungsmittel, wie etwa NIS, Iod, ICl und dergleichen,
in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie etwa PISA und dergleichen,
oder einer Lewis-Säure, wie
etwa Zinkchlorid, BF3·Etherat und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa Methanol, Ethanol, THF, DMSO, DMF und dergleichen, umgesetzt,
um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (XVIII)
und (XIX) zu liefern.
-
Fakultativ
werden die Verbindungen von Formel (XVIII) und (XIX) mit bekannten
Methoden getrennt.
-
Die
Mischung von Verbindungen von Formel (XVIII) und (XIX) wird mit
einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XX), einer
bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung,
in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie etwa Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dba)2 und dergleichen, fakultativ in Gegenwart
von CuI, in einem organischen Lösemittel,
wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, fakultativ in einem
organischen Lösemittel,
wie etwa Methylenchlorid, DCM, THF, Benzol und dergleichen, umgesetzt, um
eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (XXI) und
(XXII) zu liefern.
-
Fakultativ
werden die Verbindungen von Formel (XXI) und (XXII) mit bekannten
Methoden getrennt.
-
Die
Mischung der Verbindungen von Formel (XXI) und (XXII) wird mit CuI
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa Benzol, Toluol, DMF und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur
im Bereich von etwa 50 bis etwa 110°C umgesetzt, um die entsprechenden
Verbindungen von Formel (If) und (IIf) zu liefern.
-
Vorzugsweise
werden die Verbindungen von Formel (If) und (IIf) mit bekannten
Methoden getrennt.
-
Verbindungen
von Formel (I) und (II), in denen n 1 ist und die R
2-Gruppe
an das Kohlenstoffatom benachbart zum N-Atom des E-Ringes gebunden
ist, können
alternativ gemäß dem in
Schema 6 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
6
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ib) oder geeignet
substituierte Verbindungen von Formel (IIb) oder Mischung davon
(wie hierin beispielhaft angegeben), eine bekannte Verbindung oder
Verbindung, die hergestellt ist, wie beschrieben in den obigen Schemata,
mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XXIII),
worin W eine Abgangsgruppe ist, wie etwa Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat
und dergleichen, einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden
hergestellten Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa LDA,
LHMDS, t-Butyllithium und dergleichen, in einem organischen Lösemittel,
wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt,
um die Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (Ic)
und (IIc) zu liefern.
-
Vorzugsweise
wird das N-Atom auf dem E-Ring der Verbindung von Formel (Ib) und
(IIb) vor der Umsetzung mit der Verbindung von Formel (XXIII) mit
bekannten Methoden geschützt
und anschließend
die Schutzgruppe mit bekannten Methoden abgespalten.
-
Vorzugsweise
werden die Verbindungen von Formel (Ic) und (IIc) mit bekannten
Methoden getrennt.
-
Verbindungen
von Formel (I) und (II), in denen n 1 ist und die R
2-Gruppe
ein Kohlenstoffatom vom N entfernt ist (d. h. an der beta-Position)
oder in denen n 2 ist, können
gemäß dem in
Schema 7 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
7
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ig) oder Verbindung
von Formel (IIg) oder Mischung davon (wie beispielhaft angegeben
in dem Schema hierin) mit einer geeignet substituierten Verbindung
von Formel (XXIII), worin W eine Abgangsgruppe ist, wie Cl, Br,
I, Tosylat, Mesylat, Triflat und dergleichen, einer bekannten Verbindung
oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart eines
Katalysators, wie etwa AlCl3, ZnCl2 und dergleichen, in einem organischen Lösemittel,
wie etwa Methylenchlorid, DCM, Benzol und dergleichen, umgesetzt,
um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (Ih)
und (IIh) zu liefern.
-
Vorzugsweise
werden die Verbindungen von Formel (Ih) und (IIh) mit bekannten
Methoden getrennt.
-
Verbindungen
von Formel (II), in denen n 1 ist, R
2 ausgewählt ist
aus -S-A und die R
2-Gruppe an das Kohlenstoffatom benachbart
zum N-Atom gebunden ist (d. h. an der alpha-Position), können gemäß dem in Schema 8 umrissenen
Verfahren hergestellt werden.
Schema
8
-
Demgemäß wird eine
Verbindung von Formel (XXIV), eine bekannte Verbindung oder mit
bekannten Methoden hergestellte Verbindung, mit t-Butoxychlorid
und einer Verbindung von Formel (XXV), einer bekannten Verbindung
oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart
einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem
organischen Lösemittel,
wie etwa DCM, Chloroform und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende
Verbindung von Formel (IIj) zu liefern.
-
Verbindungen
von Formel (I), worin R
1 ausgewählt ist
aus -OH oder -O-A, können
gemäß dem in
Schema 9 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
9
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ik) mit einem Reduktionsmittel, wie
etwa H2, 1,4-Cyclohexadien, Triethylsilan,
Natriumcyanoborhydrid, Boran und dergleichen, in Gegenwart einer
Säure,
wie etwa HCl, TFA, BF3·Etherat und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa Methanol, Ethanol, THF und dergleichen, umgesetzt, um die
entsprechende Verbindung von Formel (XXVI) zu liefern.
-
Die
Verbindung von Formel (XXVI) wird mit einem Oxidationsmittel, wie
etwa H2O2, NMO und
dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa NaH2PO2, Na2WO4, NaIO4 und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa Methanol, Pyridin, AcOH und dergleichen, umgesetzt, um
die entsprechende Verbindung von Formel (Im) zu liefern, eine Verbindung
von Formel (I), worin die R1-Gruppe-OH ist.
-
Die
Verbindung von Formel (Im) wird fakultativ (um das H-Atom auf der
OH-Gruppe zu verdrängen) mit
einem geeignet substituierten Reagens, wie etwa A-Halogen, A-Tosylat,
A-Mesylat, A-Triflat,
A-C(O)-Halogen, A-SO2-Halogen, einem symmetrischen
Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A), einem asymmetrischen Anhydrid (z.
B. A-C(O)OC(O)-A'),
einem cyclischen Anhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Base,
wie etwa NaH, t-BuOK, NaOH und dergleichen, in einem organischen
Lösemittel,
wie etwa THF, DCM, Dioxolan, DMSO, DMF und dergleichen, zu der entsprechenden
Verbindung von Formel (In) umgesetzt, einer Verbindung von Formel
(I), worin die R1-Gruppe O-A, -C(O)-A oder
-SO2-A
ist.
-
Verbindungen
von Formel (I), in denen R
1 ausgewählt ist
aus -A, -C(O)-A oder -SO
2-A, können gemäß dem in
Schema 10 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
10
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ik) mit einem geeignet
substituierten Reagens, wie etwa A-C(O)-Halogen, A-SO2-Halogen,
einem asymmetrischen Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A'), einem symmetrischen
Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A), einem cyclischen Anhydrid und dergleichen,
in Gegenwart einer Base, wie etwa NaH, t-BuOK, NaOH und dergleichen, in einem
organischen Lösemittel,
wie etwa THF, DCM, Dioxolan, DMSO, DMF und dergleichen, umgesetzt,
um die entsprechende Verbindung von Formel (Ip) zu liefern, worin
die R1-Gruppe ausgewählt ist aus -A (worin A von
Aryl oder Heteroaryl verschieden ist), -C(O)-A oder -SO2-A.
-
Für Verbindungen
von Formel (I), in denen R1 -A ist und A
Vinyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wird die Verbindung von Formel
(Ik) mit einem geeignet substituierten Reagens, wie etwa Vinylhalogenid,
(Aryl oder Heteroaryl)-halogenid, (Aryl oder Heteroaryl)-triflat,
in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2,
Pd2(dba)3, CuI,
CuBr und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa Cs2CO3, t-BuONa, CsF,
K2CO3 und dergleichen,
in Gegenwart eines Liganden, wie etwa DPPP, DPPE, Ph3P,
BINAP und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol,
Dioxolan, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung
von Formel (Ip) zu liefern, worin R1 A ist
und A Vinyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (II), in denen
R
1 ausgewählt ist aus -OH, -O-A, -A,
-C(O)-A oder -SO
2-A, in ähnlicher Weise gemäß den in
Schema 9 und 10 umrissenen Verfahren hergestellt werden können, mit
Ersatz der Verbindung von Formel (Ik) durch eine geeignet substituierte
Verbindung von Formel (IIk)
-
Ein
Fachmann wird weiter erkennen, dass die Verbindung von Formel (Ik)
in den Schemata 9 und 10 oben durch eine Mischung einer Verbindung
von Formel (Ik) und einer Verbindung von Formel (IIk) ersetzt werden
kann, um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel
(I) und (II) zu liefern, worin R1 ausgewählt ist
aus -OH, -O-A, -A, -C(O)-A oder SO2-A. Wenn
eine Mischung in Schema 9 oder 10 umgesetzt wird, wird die resultierende
Mischung von Verbindungen von Formel (I) und (II) vorzugsweise gemäß bekannten
Methoden getrennt.
-
Verbindungen
von Formel (I), in denen n 1 ist und R
2 ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Aryl, Heteroaryl,
-SO
2-NH
2, -SO
2-NH(Alkyl) und -SO
2-N(Alkyl)
2,
und in denen die R
2-Gruppe an das Kohlenstoffatom
benachbart zum N-Atom des E-Ringes gebunden ist, können gemäß dem in
Schema 11 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
11
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXX), worin PG2 eine geeignete Schutzgruppe ist, mit einer
Halogenid-Quelle, wie etwa Iod, Brom, NIS, NBS und dergleichen,
in Gegenwart einer Base, wie etwa LDA, LiHMDS, t-BuOK und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt,
um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXI) zu liefern, worin
X das entsprechende Halogen ist (wenn die Halogenid-Quelle zum Beispiel
Iod oder NIS ist, dann ist X -I; wenn die Halogenid-Quelle Brom,
NBS ist, dann ist X -Br).
-
Die
Verbindung von Formel (XXXI) wird mit einem Kopplungsmittel, wie
etwa CuCN und dergleichen, fakultativ in Gegenwart einer Base, wie
etwa Diethylpropylamin, N-Methylpyrrolidon
und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF,
DMSO und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung
von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden
die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung
von Formel (Iq) zu liefern, worin die R2-Gruppe
die CN-Gruppe ist.
-
Alternativ
wird die Verbindung von Formel (XXXI) mit CO in Gegenwart eines
Katalysators, wie etwa Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2,
Pd2(dba)3 und dergleichen,
in Gegenwart einer Base, wie etwa Et3N,
Bu3N, K2CO3 und dergleichen, in Gegenwart eines Liganden,
wie etwa DPPP, DPPE, Ph3P, BINAP und dergleichen
umgesetzt und dann mit einem Abfangmittel, wie etwa H2O
oder einem Alkohol der Formel A-OH, wie etwa MeOH, t-BuOH, Phenol
und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol,
Dioxolan, DMF und dergleichen, behandelt, um die entsprechende Verbindung
von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden
die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung
von Formel (Iq) zu liefern, worin die R2-Gruppe
Carboxy ist, (wenn das Abfangmittel H2O)
oder -C(O)-O-A (wenn das Abfangmittel ein Alkohol ist).
-
Alternativ
wird die Verbindung von Formel (XXXI) mit einem geeignet substituierten
metallorganischen Agens, wie etwa einem Aryl- oder Heteroaryl-Grignard
(einer Verbindung der Formel (Aryl oder Heteroaryl)-Mg-Halogen),
einer geeignet substituierten Stannylgruppe (einer Verbindung der
Formel (Aryl oder Heteroaryl)-Sn-(Alkyl)3),
einer geeignet substituierten Boronsäure (einer Verbindung der Formel
(Aryl oder Heteroaryl)-B(OH)2) oder einem
geeignet substituierten Boronsäureester
(eine Verbindung der Formel (Aryl oder Heteroaryl)-B(O-Alkyl)2) und dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators,
wie etwa Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 und dergleichen, einer Base, wie etwa Et3N, Bu3N, K2CO3 und dergleichen,
eines Liganden, wie etwa DPPP, DPPE, Ph3P,
BINAP und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol,
Dioxolan, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung
von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden
die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung
von Formel (Iq) zu liefern, worin die R2-Gruppe
Aryl oder Heteroaryl ist.
-
Alternativ
wird die Verbindung von Formel (XXXI) mit einer geeignet substituierten
stickstoffhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie
etwa Pd(OAc)2, Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 und dergleichen, einer Base, wie etwa t-BuONa,
K3PO4, Cs2CO3, K2CO3 und dergleichen, eines Liganden, wie etwa
DPPP, DPPE, Ph3P, BINAP und dergleichen,
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa Toluol, Dioxolan, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die
entsprechende Verbindung von Formel (XXXVI) zu liefern, von der
dann mit bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten wird, um
die entsprechende Verbindung von Formel (Iq) zu liefern, worin die
R2-Gruppe ausgewählt ist aus Amino, Alkylamino,
Dialkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (I), in denen
R2 -SO2-NH2, -SO2-NH(Alkyl)
oder -SO2-N(Alkyl)2 ist,
in ähnlicher
Weise hergestellt werden kann, indem eine geeignet substituierte
Verbindung von Formel (XXX) mit Chlorsulfonsäure in einem organischen Lösemittel,
wie etwa THF, Diethylether, DCM, DMF und dergleichen, umgesetzt
und dann das Chloratom durch Quenchen mit einem geeignet substituierten
Amin verdrängt
wird.
-
Verbindungen
von Formel (I), in denen n 1 ist und R
2 ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Aryl, Heteroaryl,
-SO
2-NH
2, -SO
2-NH(Alkyl) und -SO
2-N(Alkyl)
2,
und in denen die R
2-Gruppe an das Kohlenstoffatom
ein Kohlenstoffatom entfernt vom N-Atom des E-Ringes gebunden ist,
können
in ähnlicher
Weise gemäß dem in
Schema 11 umrissenen Verfahren hergestellt werden. Insbesondere
wird die Verbindung von Formel (XXX) mit einer Halogenid-Quelle,
wie etwa Iod, Brom, NIS, NBS und dergleichen, in einem organischen
Lösemittel,
wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt,
um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXII) zu liefern
worin X das entsprechende
Halogen ist (wenn zum Beispiel die Halogenid-Quelle Iod oder NIS
ist, dann ist X -I; wenn die Halogenid-Quelle Brom, NBS ist, dann
ist X -Br). Die Verbindung von Formel (XXXII) wird dann gemäß dem oben
umrissenen Verfahren umgesetzt, um das Halogenatom durch die gewünschte R
2-Gruppe zu verdrängen.
-
Verbindungen
von Formel (I), in denen n 1 ist und R
2 ausgewählt ist
aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -O-A, -S-A, -SO-A oder SO
2-A, können
gemäß dem in
Schema 12 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema
12
-
Demgemäß wird eine
geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXXI), worin PG2 eine geeignete Schutzgruppe ist und worin
X Cl, Br oder I ist, mit einem Kopplungsmittel, wie etwa CuI, NiBr
und dergleichen, in Gegenwart eines geeignet substituierten Alkohols,
einer Verbindung der Formel A-OH, oder einer geeignet substituierten
Verbindung der Formel A-SH
in einem organischen Lösemittel,
wie etwa THF, DMF, Toluol, Dioxolan und dergleichen, fakultativ
in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)2,
Pd(PPh3)2Cl2, Pd2(dba)3 und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende
Verbindung von Formel (XXXIII) zu liefern, worin R2 -O-A bzw.
-S-A ist.
-
Wenn
R2 in der Verbindung von Formel (XXXIII)
-S-A ist, kann die Verbindung von Formel (XXXIII) fakultativ mit
einem Oxidationsmittel, wie etwa Oxon, mCPBA, H2O2 und dergleichen, in einem Lösemittel,
wie etwa MeOH, THF, H2O und dergleichen,
umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung zu liefern, in der
die R2-Gruppe aus -SO-A oder -SO2-A ausgewählt ist.
-
Von
der Verbindung von Formel (XXXIII) wird die Schutzgruppe mit bekannten
Methoden abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel
(Ir) zu liefern.
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass die in den Schemata 11 und 12 umrissenen
Verfahren in ähnlicher Weise
auf die Herstellung von Verbindungen von Formel (II) angewendet
werden können,
durch Ersatz der Verbindung von Formel (XXX) in Schema 11 durch
eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXXIV)
und Ersatz der Verbindung
von Formel (XXXI) in Schema 12 durch eine geeignet substituierte
Verbindung von Formel (XXXV)
-
Ein
Fachmann wird erkennen, dass die Verfahren in den Schemata 11 und
12 in ähnlicher
Weise angewendet werden können,
um eine Mischung von Verbindungen von Formel (I) und (II) zu liefern,
durch Einsatz einer Mischung aus geeignet substituierten Verbindungen
von Formel (XXX) und (XXXIV) in Schema 11 und einer Mischung aus
geeignet substituierten Verbindungen von Formel (XXXI) und (XXXV)
in Schema 12. Wo die Verfahren angewendet werden, um eine Mischung
von Verbindungen von Formel (I) und (II) zu liefern, werden die
Verbindungen von Formel (I) und (II) vorzugsweise mit bekannten
Methoden getrennt.
-
Ein
Fachmann wird weiter erkennen, dass die in den Schemata, die hierin
umrissen sind, beschriebenen Verfahren in jeder Kombination durchgeführt werden
können,
die eine Verbindung von Formel (I) oder (II) mit den gewünschten
Substituentengruppen liefern wird.
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Wo
die Verbindungen gemäß dieser
Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum besitzen, können sie demgemäß als Enantiomere
existieren. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen,
können sie
zusätzlich
als Diastereomere existieren. Man sollte verstehen, dass alle solche
Isomere und Mischungen derselben im Schutzumfang der vorliegenden
Erfindung umfasst sind. Außerdem
könnten
einige der kristallinen Formen für
die Verbindungen als Polymorphe existieren, und diese sollen als
solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige
der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen
organischen Lösemitteln
bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls im Schutzumfang dieser
Erfindung eingeschlossen sein.
-
Wo
die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung
zu Mischungen von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche
Techniken, wie etwa präparative
Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in
razemischer Form hergestellt werden, oder individuelle Enantiomere
können
entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung hergestellt
werden. Die Verbindungen können
zum Beispiel durch Standardtechniken in ihre Komponenten-Enantiomere
getrennt werden, wie etwa die Bildung von diastereomeren Paaren
durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (–)-Di-p-toluolyl-1-weinsäure und/oder
(+)-Di-p-toluolyl-1-weinsaure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation
und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können auch
durch Bildung von diastereomeren Ester oder Amiden, gefolgt durch
chromatographische Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes,
getrennt werden. Alternativ können
die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
-
Während aller
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung
kann es notwendig und/oder wünschenswert
sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies
kann mittels herkömmlicher
Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die in „Protective
Groups in Organic Chemistry",
Hrg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, „Protective
Groups in Organic Synthesis",
John Wiley & Sons,
1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in irgendeiner geeigneten
anschließenden
Stufe unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren
abgespalten werden.
-
Die
vorliegende Erfindung schließt
in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung
ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate
der Verbindungen sein, die in vivo leicht in die erforderliche Verbindung überführbar sind.
So soll, in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung,
der Begriff „Verabreichen" die Behandlung der
verschiedenen beschriebenen Störungen
mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung,
die nicht spezifisch offenbart sein kann, aber in vivo nach Verabreichung
an den Patienten sich in die spezifizierte Verbindung umwandelt,
umfassen. Herkömmliche
Verfahren für
die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in „Design
of Prodrugs", Hrsg.
H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
-
Die
Nützlichkeit
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um Störungen zu
behandeln, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt werden,
kann gemäß den Verfahren
bestimmt werden, die in den Beispielen 18, 19, 20 und 21 hierin
beschrieben sind.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Behandlung
von Störungen
bereit, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt werden, bei
einer Person, die derselben bedarf, das die Verabreichung einer
der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer Menge umfasst,
die wirksam ist, um besagte Störung
zu behandeln. Die Verbindung kann einem Patienten über irgendeinen
herkömmlichen
Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf,
intravenös,
oral, subkutan, intramuskulär,
intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, die wirksam
zur Behandlung einer Störung
ist, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt wird, liegt zwischen
0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg Personenkörpergewicht.
-
Die
vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen
zur Verfügung,
die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, umfassen. Vorzugsweise
sind diese Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen, wie etwa Tabletten,
Pillen, Kapseln, Pulver, Granülen,
sterilen parenteralen Lösungen
oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigdosiersprays, Tropfen,
Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien; für orale,
parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung
oder für
Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann
die Zusammensetzung in einer für
einmal wöchentliche
oder einmal monatliche Verabreichung geeigneten Form vorgelegt werden;
zum Beispiel kann ein unlösliches
Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, angepaßt werden,
um ein Depotpräparat
für intramuskuläre Injektion
zu liefern. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten,
wird der hauptsächliche
aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff
vermischt, z. B. herkömmlichen
Tablettierungsstoffen, wie etwa Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol,
Talkum, Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, oder anderen pharmazeutischen
Verdünnungsmitteln,
z. B. Wasser, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden,
die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben enthält. Wenn
man sich auf diese Vorformulierungzusammensetzung als homogen bezieht,
ist gemeint, dass der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig in der
gesamten Zusammensetzung verteilt ist, sodass die Zusammensetzung.
leicht in gleich wirksame Dosierungsformen, wie etwa Tabletten,
Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung
wird dann in Dosiseinheitsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt,
die von 5 bis etwa 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden
Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung
können
beschichtet oder in anderer Weise compoundiert sein, um eine Dosierungsform
bereitzustellen, die den Vorteil verlängerter Wirkung erzielt. Die
Tablette oder Pille kann zum Beispiel eine innere Dosierungs- und
eine äußere Dosierungskomponente
umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung über der ersteren liegt. Die zwei
Komponenten können
durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient,
der Desintegration im Magen zu widerstehen, und erlaubt, dass die
innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht
oder in der Freisetzung verzögert
wird. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche magensaftresistenten
Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien
eine Reihe polymerer Säuren
einschließen,
mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
-
Die
flüssigen
Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet
werden können,
schließen
wässrige
Lösungen,
geeignet mit Geschmacksstoffen versehene Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen
und mit Geschmacksstoff versehene Emulsionen mit essbaren Ölen, wie
etwa Baumwollsaatöl,
Sesamöl,
Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie
Elixiere und ähnliche
pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel
für wässrige Suspensionen
schließen
synthetische und natürliche
Gummis ein, wie etwa Tragacanthgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran,
Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon
oder Gelatine.
-
Das
Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor
vermittelt wird, beschrieben in der vorliegenden Erfindung, kann
auch durchgeführt
werden unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,
die eine der Verbindungen, wie hierin definiert, und einen pharmazeutisch
annehmbaren Trägerstoff
umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen etwa
5 mg und 1000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg, der Verbindung
enthalten und kann in jede für
den ausgewählten
Verabreichungsmodus geeignete Form gebracht werden. Trägerstoffe
schließen
notwendige und inerte pharmazeutische Hilfsstoffe ein, einschließlich, aber
nicht beschränkt
auf, Bindemittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe,
Süßungsmittel,
Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen,
die für
orale Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen ein, wie etwa
Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen
für sofortige
Freisetzung, zeitgesteuerte Freisetzung und verzögerte Freisetzung), Granülen und
Pulver, und flüssige
Formen, wie etwa Lösungen,
Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen. Für parenterale Verabreichung
nützliche
Formen schließen
sterile Lösungen,
Emulsionen und Suspensionen ein.
-
Vorteilhafterweise
können
Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen täglichen
Dosis verabreicht werden, oder die tägliche Gesamtdosierung kann
in aufgeteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht
werden. Überdies
können
Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über topische
Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Hautpflaster,
die den Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind,
verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems
verabreicht werden zu können,
wird die Dosierungsverabreichung natürlich kontinuierlich statt
intermittierend während
des Dosierungsregimes sein.
-
Für orale
Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die aktive
Arzneistoffkomponente zum Beispiel mit einem oralen, nicht-toxischen,
pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägerstoff kombiniert werden,
wie etwa Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen. Überdies
können,
falls gewünscht
oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel
und Färbemittel
in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne
Beschränkung,
Stärke,
Gelatine, natürliche
Zucker, wie etwa Glucose oder beta-Lactose, Mais-Süßungsmittel,
natürliche
und synthetische Gummis, wie etwa Akaziengummi, Tragacanthgummi
oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Desintegratoren
schließen,
ohne Beschränkung,
Stärke,
Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
-
Die
flüssigen
Formen können
mit geeigneten Aromastoffen versetzte Suspendier- oder Dispergiermittel
einschließen,
wie etwa die synthetischen und natürlichen Gummis, zum Beispiel
Tragacanthgummi, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen.
Für parenterale
Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Zubereitungen,
die im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden
eingesetzt, wenn intravenöse
Verabreichung erwünscht
ist.
-
Die
Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Form von Liposom-Abgabesystemen verabreicht
werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren
Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus
einer Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie etwa Cholesterin,
Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
-
Verbindungen
der vorliegenden Erfindung können
auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als individueller Träger, an
die die Verbindungsmoleküle
gekoppelt sind, zugeführt
werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch
mit löslichen
Polymeren als anzielbaren Arzneistoffträgern gekoppelt werden. Solche
Polymere können
Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
substituiert mit Palmitoyl-Rest, einschließen. Überdies können die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt
werden, die nützlich
darin sind, um gesteuerte Freisetzung eines Arzneistoffes zu erzielen,
zum Beispiel Polymilchsäure,
Polyepsiloncaprolacton, Poylhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale,
Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische
Blockcopolymere von Hydrogelen.
-
Die
Verbindungen dieser Erfindung können
in jeder der vorstehenden Zusammensetzungen und gemäß von im
Stand der Technik etablierten Dosierungsregimes verabreicht werden,
wann immer Behandlung einer Störung,
die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt wird, erforderlich
ist.
-
Die
tägliche
Dosierung der Produkte kann über
einen weiten Bereich von 5 bis 1.000 mg pro erwachsenem Menschen
pro Tag variiert werden. Für
orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in
der Form von Tabletten bereitgestellt, die 1,0, 5,0, 10,0, 15,0,
25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes
enthalten, für
die symptomatische Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden
Patienten. Eine wirksame Menge des Arzneistoffes wird üblicherweise
bei einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg
Körpergewicht
pro Tag zugeführt.
Vorzugsweise beträgt
der Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag und insbesondere von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag. Die Verbindungen können
in einem Regime von 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
-
Optimale
zu verabreichende Dosierungen können
leicht von den Fachleuten bestimmt werden und werden mit der bestimmten
verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der
Zubereitung und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren.
Zusätzlich
werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten
zusammenhängen,
einschließlich
Patientenalter, Gewicht, Ernährung
und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, Dosierungen anzupassen.
-
Die
folgenden Beispiele sind angegeben, um beim Verständnis der
Erfindung zu helfen, und sind nicht so gedacht und sollten nicht
so. angesehen werden, die Erfindung, die in den Ansprüchen, die
hiernach folgen, angegeben sind, in irgendeiner Weise zu beschränken. Beispiel
1
-
CF
3(CF
2)
3SO
2F (27.7 mmol, 4,97 ml) wurde tropfenweise
durch eine Spritze in eine Lösung
von Estron (18,5 mmol, 5,0 g) und TEA (27,7 mmol, 3,90 ml) in CH
2Cl
2 (100 ml) bei
0°C zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde langsam über 2 h auf Raumtemperatur
erwärmt.
Die Lösung
wurde dann mit gesättigtem NaHCO
3 und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu liefern. Der
weiße
Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von
4:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7,35
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,95
(m, J = 4,1 Hz, 2H), 2,42 (dd, J = 18,0, 8,8 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H),
2,30 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,10~1,99 (m, 3H),
1,77~1,51 (m, 6H), 0,98 (s, 3H).
MS (m/z) MW (551). Beispiel
2
-
Ein
Dreihalskolben wurde mit Pd(OAc)
2 (0,0182
mmol, 4,1 mg), BINAP (0,02 mmol, 12 mg) und NaO-t-Bu (1,274 mmol,
122 mg) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde in Toluol (20 ml)
für 10
min bei 80°C gerührt. Eine
Mischung von NH
2CH
2CH(OCH
2CH
3)
2 (1,092
mmol, 159 μl)
und der wie in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (0,91 mmol, 500
mg) in Toluol (2 ml) wurde dann langsam tropfenweise über Spritze
zur Reaktionsmischung zugegeben. Nach Zugabe wurde die Mischung
bei 80°C
unter Rühren
für 2 h
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Et
2O und Wasser wurden zugegeben, und die Lösung wurde
zwischen Et
2O und Wasser aufgeteilt. Die
Et
2O-Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet
und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff
zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung
von 4:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7,12 (d,
J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,68 (t,
J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (br, s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,22
(d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 18,0, 8,8 Hz, 1H),
2,42 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,15 1,94 (m, 3H), 1,72~1,38
(m, 6H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H).
MS (m/z) M
+ Na (408), MW
– (384). Beispiel
3
-
Pyridin
(5,52 mmol, 446 μl)
wurde tropfenweise über
Spritze in eine Lösung
der wie in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (3,68 mmol, 1,417
g) in CH
2Cl
2 (50
ml) bei 0°C
zugegeben, gefolgt von der Zugabe von CH
3SO
2Cl (4,42 mmol, 342 μl). Die Reaktionsmischung wurde
dann gerührt
und über
2 h auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Lösung
wurde zwischen CH
2Cl
2 und
gesättigtem
NaHCO
3 aufgeteilt. Die organische Schicht
wurde mit Salzlösung
gewaschen und über
wasserfreiem Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
Das Produkt war ausreichend rein, um im nächsten Schritt ohne weitere
Reinigung verwendet zu werden.
1H-NMR
(300 MHz, CDCl
3) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15
(d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,75
(d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,91
(m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 17,5, 8,0 Hz,
1H), 2,15~1,95 (m, 4H), 1,75~1,38 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz,
6H), 0,94 (s, 3H).
MS (m/z) MH
+ (464). Beispiel
4 – (Verbindungen
#1 und #2)
-
Eine
Mischung der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (887 mg, 1,916
mmol) in Toluol (15 ml) wurde mit PPA (~1,0 g) behandelt. Die Reaktionsmischung
wurde dann für
2 h auf Rückfluß erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, die
Lösung
wurde mit Wasser, gesättigtem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet.
Das resultierende Salz wurde abfiltriert, und die Lösung wurde
konzentriert, um eine Mischung der Titelverbindungen als ein sauberes Öl zu liefern.
Das Öl
wurde durch Chromatographie (Biotage) unter Verwendung von CH2Cl2 als Elutionsmittel
gereinigt, um die Titelverbindungen zu liefern.
-
(E4a):
-
- 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s,
1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, k J = 3,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2
Hz, 1H), 3,20~3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,62~2,50 (m, 2H), 2,45
(m, 1H), 2,32~2,01 (m, 4H), 1,75~1,45 (m, 6H), 0,98 (s, 3H);
- MS (m/z) MH+ (373).
-
(E4b):
-
- 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d,
J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz,
1H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,21~3,02 (m, 2H), 3,11 (s, 3H),
2,60~2,38 (m, 3H), 2,28~1,98 (m, 4H), 1,83~1,48 (m, 6H), 0,98 (s,
3H).
- MS (m/z) MH+ (373).
-
Beispiel
5 – (Verbindung
#3)
-
Eine
Mischung von Verbindung #1, hergestellt wie in Beispiel 3, (48 mg,
0,13 mmol) in 5% KOH in EtOH-Lösung
(1 ml) wurde bei Rückfluß für 6 h erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde darin auf Raumtemperatur abgekühlt, das
Lösemittel
im Vakuum abgezogen und der Rückstand
zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal
mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit
gesättigtem
NH
4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von CH
2Cl
2 gereinigt,
um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8,02 (br,
s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,45
(d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,05 (m, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58~2,35 (m, 3H),
2,25~1,97 (m, 414), 1,78~1,45 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).
MS (m/z)
M + Na (316), MH
+ (294). Beispiel
6 – (Verbindung
#4)
-
Verbindung
#2, hergestellt wie in Beispiel 3, (54 mg, 0,145 mmol) in 5% KOH
in EtOH-Lösung (1
ml) wurde bei Rückfluß für 6 h erhitzt.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösemittel
wurde in Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde zwischen EtOAc
und Wasser aufgeteilt. Die wässrige
Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische
Schicht wurde dann mit ges. Na
4Cl, Wasser
und Salzlösung
gewaschen, dann über
wasserfreiem NH
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von CH
2Cl
2 gereinigt,
um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8,15 (br,
s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (d, J 3,0 Hz, 1H), 6,52
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,25~3,01 (m, 2H), 2,65~2,38 (m, 3H), 2,25~1,90
(m, 4H), 1,82~1,48 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).
MS (m/z) MH
+ (294). Beispiel
7 – (Verbindung
#7)
-
NaBH
4 (1,56 mmol, 59 mg) wurde in einer Portion
zu einer Mischung von Verbindung #1, hergestellt wie in Beispiel
3, (58 mg, 0,156 mmol) in MeOH (2 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde über 10
min auf Raumtemperatur erwähnt.
Das Lösemittel
wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH
2Cl
2 und Wasser aufgeteilt.
Die wässrige
Schicht wurde zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu liefern.
1H-NMR (300 MHz,
CDCl
3) δ 7,65
(s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4,0
Hz, 1H), 3,78 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,12~3,01 (m, 2H),
2,82~2,78 (m, 1H), 2,41~2,22 (m, 2H), 2,20~2,11 (m, 1H), 1,98~1,92
(m, 1H), 1,85~1,60 (m, 2H), 1,59~1,25 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
MS
(m/z) MH
+ (375). Beispiel
8 – (Verbindung
#5)
-
NaBH
4 (2,13 mmol, 81 mg) wurde in einer Portion
zu einer Mischung von Verbindung #2, hergestellt wie in Beispiel
3, (79 mg, 0,213 mmol) in MeOH (3 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde über 10
min auf Raumtemperatur erwärmt.
Das Lösemittel
wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH
2Cl
2 und Wasser aufgeteilt.
Die wässrige
Schicht wurde zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographiereinigung
3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff
zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7,66
(d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,5
Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,05
(s, 3H), 3,10~2,85 (m, 2H), 2,55~2,25 (m, 3H), 2,15~2,02 (m, 2H),
2,00~1,85 (m, 2H), 1,80~1,42 (m, 6H), 0,90 (s, 3H).
MS (m/z)
MH
+ (375). Beispiel
9 – (Verbindung
#8)
-
Eine
Mischung von Verbindung #7, hergestellt wie in Beispiel 7, (51 mg,
0,137 mmol) in 5% KOH in EtOH-Lösung
(2 ml) wurde für
2 h unter Rückfluß gekocht.
Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das
Lösemittel
wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH
2Cl
2 und Wasser aufgeteilt.
Die wässrige
Schicht wurde zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem
NH
4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung
als einen weißen
Feststoff zu liefern.
1H-NMR (300 MHz,
CDCl
3) δ 8,01
(br s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H),
6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05~2,95 (m,
2H), 2,52 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05~1,88 (m, 2H),
1,80~1,58 (m, 2H), 1,55~1,28 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z)
M + Na (318), MH
+ (296). Beispiel
10 – (Verbindung
#6)
-
Verbindung
#5, hergestellt wie in Beispiel 8, (71 mg, 0,190 mmol) in 5% KOH
in EtOH-Lösung (2
ml) wurde für
2 h unter Rückfluß gekocht.
Nachdem die Reaktion auf Raumtemperatur heruntergekühlt war,
wurde die Lösung
im Vakuum abgezogen, und der Rückstand
wurde zwischen CH
2Cl
2 und
Wasser aufgeteilt. Die wässrige
Schicht wurde zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem
NH
4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um einen sauberen Feststoff zu erzeugen.
Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung
von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff
zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8,05
(br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H),
6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,10~2,90 (m,
2H), 2,40~2,28 (m, 2H), 2,20~2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m,
1H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60~1,28 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
MS
(m/z) M + Na (318), MW (294). Beispiel
11 – (Verbindung
#10)
-
Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex
(46 mg, 0,523 mmol) wurde zu einer Mischung von Verbindung #1, hergestellt
wie in Beispiel 4, (45 mg, 0,153 mmol) in trockenem Dioxan (1 ml)
und DMSO (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde für
1 h gerührt.
Das Lösemittel
wurde abgezogen, und dann wurden EtOAc und Wasser zugegeben. Die
Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein rohes
gelbes Öl
zu liefern. Das Öl
wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc
gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbliches Öl zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8,00 (br,
s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48
(d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,98~2,92 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,82~2,68
(m, 1H), 2,50~2,25 (m, 2H), 2,21~2,05 (m, 1H), 2,01~1,85 (m, 1H),
1,78~1,52 (m, 2H), 1,50~1,25 (m, 6H), 0,80 (s, 3H).
MS (m/z)
MH
+ (320). Beispiel
12 – (Verbindung
#9)
-
Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex
(69 mg, 0,784 mmol) wurde zu einer Mischung von Verbindung #2, hergestellt
wie in Beispiel 4, (67 mg, 0,229 mmol) in trockenem Dioxan (1 ml)
und DMSO (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung
wurde für
1 h gerührt.
Das Lösemittel
wurde abgezogen, und dann wurden EtOAc und Wasser zugegeben. Die
Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische
Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein rohes
gelbes Öl
zu liefern. Das Öl
wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc
gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbliches Öl zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 8,05 (br
s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,48
(d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,10~2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,52~2,25
(m, 4H), 2,10~1,85 (m, 2H), 1,80~1,65 (m, 2H), 1,55~1,32 (m, 5H),
0,88 (s, 3H).
MS (m/z) MH
+ (320). Beispiel
13 – (Verbindung
#12)
-
Pyridin
(0,141 mmol, 12 μl)
und eine katalytische Menge DMAP (1 mg) wurden zu einer Mischung
von 12a-Methyl-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10b,11,12,12a-dodecahydro-7-aza-dicyclopenta[a,h]phenanthren-1-ol,
einer bekannten Verbindung, (38 mg, 0,129 mmol) in CH
2Cl
2 (2 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der
Zugabe von Valeriansäurechlorid
(0,129 ml, 16 μl).
Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C
für 2 h
gerührt
und dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Mischung wurde zwischen CH
2Cl
2 und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde
zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem
NH
4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung
als einen gelben Feststoff zu liefern.
1H-NMR
(300 MHz, CDCl
3) δ 7,92 (br, s, 1H), 7,68 (s,
1H), 7,15 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,72 (t, J = 8,5
Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,48~2,40 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,30~2,22 (m, 1H), 2,00~1,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,80~1,72 (m,
1H), 1,70~1,52 (m, 1H), 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50~1,25 (m,
6H), 1,36 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (s,
3H).
MS (m/z) MH
+ (381). Beispiel
14 – (Verbindung
#11)
-
Pyridin
(0,123 mmol, 10 μl)
und eine katalytische Menge DMAP (1 mg) wurden zu einer Mischung
von 7a-Methyl-3,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-dodecahydro-3-aza-dicyclopenta[a,l]phenanthren-8-ol,
einer bekannten Verbindung, (33 mg, 0,112 mmol) in CH
2Cl
2 (2 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der
Zugabe von Valerylchlorid (0,123 mmol, 27 μl). Die Reaktionsmischung wurde
bei 0°C
für 2 h
gerührt
und dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Mischung wurde zwischen CH
2Cl
2 und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht
wurde zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem
NH
4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographiereinigung unter
Verwendung von 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung
als einen gelben Feststoff zu liefern.
1H-NMR
(300 MHz, CDCl
3) δ 8,12 (s, br, 1H), 7,25 (d,
J = 3,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz,
1H), 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (t,
J = 8,5 Hz, 1H), 3,10~2,98 (m, 2H), 2,48~2,40 (m, 2H), 2,33 (t,
J = 8,0 Hz, 2H), 2,30~2,20 (m, 1H), 2,11~2,02 (m, 1H), 2,00~1,85
(m, 1H), 1,80~1,66 (m, 1H), 1,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,60~1,28
(m, 5H), 1,40 (m, J = 8,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 0,85
(s, 3H).
MS (m/z) MH
+ (381). Beispiel
15 – (Verbindung
#13).
-
Pyridin
(0,370 mmol, 30 μl)
und eine katalytische Menge DMAP (10 mg) wurden zu einer Mischung von
12a-Methyl-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10b,11,12,12a-dodecahydro-7-aza-dicyclopenta[a,h]phenanthren-1-ol,
einer bekannten Verbindung, (68 mg, 0,231 mmol) in CH
2Cl
2 (2 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der
Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid
(0,346 mmol, 35 mg). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 h und
bei Raumtemperatur über
Nacht gerührt.
Die Mischung wurde dann zwischen CH
2Cl
2 und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht
wurde zweimal mit CH
2Cl
2 extrahiert.
Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem
Na
4Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
NH
2SO
4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen
Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie
unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung
als einen gelben Feststoff zu liefern.
1H-NMR
(300 MHz, CDCl
3) δ 7,95 (br, s, 1H), 7,65 (s,
1H), 7,12 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,10
(m, 2H), 2,80~2,58 (m, 4H), 2,50~2,32 (m, 2H), 2,30~2,15 (m, 1H),
1,95~1,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,75~1,50 (m, 2H),
1,48~1,30 (m, 5H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z) MH
+ (396),
MW (394). Beispiel
16 – (Verbindung
#14
-
Eine
Lösung
von NaOH (0,0572 mmol, 1,0 N in THF-Lösung) wurde zu Verbindung #13,
hergestellt wie in Beispiel 15, (26 mg, 0,066 mmol) zugegeben. Die
Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen,
um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Der Feststoff
wurde bei 50°C
unter Vakuum für
10 h getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu
liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl
3) δ 7,41
(s, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,35 (d, J = 3,0
Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,70~2,48 (m, 4H),
2,40~2,32 (m, 1H9, 2,32~2,18 (m, 1H), 2,20~2,12 (m, 1H), 1,98~1,85
(m, 2H), 1,80~1,62 (m, 1H), 1,60~1,48 (m, 1H), 1,48~1,25 (m, 6H),
0,90 (s, 3H). Beispiel
17 – (Verbindung
#15)
-
Zu
einer kräftig
gerührten
Lösung
von 3-Amino-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-on
(101 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei –65°C wurde tropfenweise eine Lösung von
t-BuOCl (0,37 mmol, 40 mg) in DCM (1 ml) zugegeben. Nach 5 min wurde
1,1-Dimethoxy-2-methylsulfanylethan (0,37 mmol, 50 μl), gelöst in DCM
(0,5 ml), zur Reaktion zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Et3N (0,37 mmol, 52 μl). Die Reaktionsmischung wurde
dann für
1 h gerührt.
Zur reagierten Mischung wurde DCM (10 ml) zugegeben, die resultierende
Mischung wurde mit 1 N HCl, gesättigtem
NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem
Na2SO4 getrocknet,
filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt zu liefern. Das Rohmaterial
wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie
und einer 3:1 Hexane:EtOAc-Mischung als Elutionsmittel gereinigt,
um die Titelverbindung als einen blassen Feststoff zu liefern.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,10 (br
s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52
(d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,25–3,01
(m, 2H), 2,65–2,38
(m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,25 1,90 (m, 4H), 1,82–1,48 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).
MS
(m/z) MH+ (340).
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Beispiel 18
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Estrogen-Rezeptor-α-Flashplattentest
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Dieser
Test überwacht
die Bindung von radioaktiv markiertem Estrogen an den Estrogen-Rezeptor. Er wird
auf einem BioMek 2000 (Beckman) durchgeführt. Platten werden in einem
Szintillationszähler
(Packard TopCount) abgelesen, wobei verringerte Zählimpulse
ein Anzeichen der Bindung einer Verbindung durch den Rezeptor sind.
Der Test wird gemäß dem Verfahren
durchgeführt,
das beschrieben ist von Allan et al., Anal. Biochem. (1999), 275(2),
243–247.
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An
Tag Eins wurden 100 μl
Estrogen Screening Buffer (ESB, Panvera), enthaltend 5 mM Dithiothreitol (DTT,
Panvera), 0,5 μg
monoklonalem Mäuse-anti-Estrogen-Rezeptor-Antikörper (SRA-1010,
Stressgen) und 50 ng gereinigten menschlichen Estrogen-Rezeptor α (nER-α, Panvera),
zu jeder Vertiefung einer 96-Well-FlashPlate-Plus-Platte zugegeben,
vernetzt mit Ziegen-anti-Mäuse-Antikörpern (NEN
Life Sciences). Die Platte wurde versiegelt und bei 4°C über Nacht
inkubiert.
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An
Tag Zwei wurde jede Vertiefung dreimal mit 200 μl PBS, pH 7,2, bei Raumtemperatur
gewaschen. Zu jeder Vertiefung wurden dann 98 μl radioaktiv markiertes Estrogen
(0,5 nM, was 6 nCi für
eine Charge mit 120 Ci/mmol entspricht, Amersham), verdünnt in ESB,
und 5 mM Dithiothreithol (DTT) zugegeben. Zu den einzelnen Vertiefungen
wurden dann 2,5 μl
Testverbindung zugegeben, verdünnt
in 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 mM HEPES, pH 7,5. Die Vertiefungen
wurden dreimal durch Ansaugung gemischt, die Platte versiegelt und bei
Raumtemperatur für
eine Stunde inkubiert. Die Vertiefungen wurden dann für 1 min
in einem TopCount-Szintillationszähler (Packard) ausgezählt.
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Beispiel 19
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Estrogen-Rezeptor-β-Fluoreszenzpolarisationstest
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Dieser
Test überwacht
die Bindung eines fluoreszierenden Analogs von Estrogen (Fluormone
ES2, Panvera) an den Estrogen-Rezeptor. Platten wurden in einem
Fluorometer abgelesen, der auf Polarisationsmodus eingestellt werden
kann. Eine Abnahme der Fluoreszenz relativ zu Vehikelkontrolle ist
ein Anzeichen der Bindung einer Verbindung an den Rezeptor.
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Es
ist entscheidend, das Einbringen von Luftblasen in die Reaktion
in jeder Vertiefung der 96-Well-Platte während des gesamten Vorganges
zu vermeiden. (Blasen auf der Oberfläche der Reaktion unterbrechen
den Lichtflss, was die Polarisationsablesung beeinflusst.) Es ist
jedoch auch entscheidend, die Reaktionskomponenten bei Zugabe zur
Vertiefung wirksam zu mischen.
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Auf
Eis wurde eine 2X Standardmischung von Assay Buffer (Panvera), 10
nM DTT und 40 nM ES2 hergestellt. Auf Eis wurde auch eine 2X Reaktionsmischung
von Assay Buffer (Panvera) und 20 nM menschlichem Estrogen-Rezeptor β (hER-β, Panvera)
und 40 nM ES2 hergestellt.
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Verdünnungen
von Testverbindung wurden in 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 mM HEPES,
pH 7,5, hergestellt. An diesem Punkt betrugen die Verdünnungen
40X der endgültigen
erforderlichen Konzentration.
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Die
Standardmischung mit 50 μl
wurde dann zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Reaktionsmischung mit
48 μl wurde
zu allen Vertiefungen zugegeben. Die Verbindungsverdünnung mit
2,5 μl wurde
zu den geeigneten Vertiefungen zugegeben. Die Reaktionsmischungen
wurden unter Verwendung einer manuellen Pipette gemischt, eine Rolle
aus Aluminiumfolienklebabdeckung wurde die Platte aufgebracht und
die Platte bei Raumtemperatur für
1 Stunde inkubiert.
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Jede
Vertiefung auf der Platte wurde dann in einem LjL Analyst abgelesen,
mit einer Anregungswellenlänge
von 265 nm und einer Emissionswellenlänge von 538.
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Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem oben
beschriebenen Verfahren auf Bindung an den Estrogen-Rezeptor α und Estrogen-Rezeptor β getestet,
wie beschrieben in den Beispielen 18 und 19 oben, mit Ergebnissen,
wie aufgelistet in Tabelle 3. Tabelle 3
ID
Nr. | ERα-Bindung
IC50 (μM) | ERα bei 1 μM % Hemmung | ERB-Bindung
IC50 (μM) | ERβ bei 1 μM % Hemmung |
1 | | 11 | | 6,2 |
2 | | 45 | | 27 |
3 | 2,2 | | > 10 | |
4 | 1,4 | | 0,61 | |
6 | 0,042 | | 0,091 | |
7 | | 19 | | 14 |
8 | 0,040 | | 0,15 | |
12 | | 95 | | 96 |
13 | 0,92 | | 0,61 | |
15 | | 81 | | 66 |
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Beispiel 20
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MCF-7-Zellproliferationstest
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Dieser
Test wurde gemäß dem Verfahren
durchgeführt,
das beschrieben ist von Welshons, et al., (Breast Cancer Res. Treat.,
1987, 10(2), 169–75),
mit geringfügiger
Modifikation.
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Kurz
gesagt wurden MCF-7-Zellen (von Dr. C. Jordan, Northwestern University)
in Phenolrot-freiem RPMI 1640-Medium (Gibco) in 10% FBS (Hyclone),
supplementiert mit Rinderinsulin und nicht-essentieller Aminosäure (Sigma),
gehalten. Die Zellen wurden anfänglich
mit 4-Hydroxyltamoxifen (10–8 M) behandelt und bei
37°C für 24 Stunden
stehengelassen. Im Anschluß an
diese Inkubation mit Tamoxifen wurden die Zellen mit Verbindungen
in verschiedenen Konzentrationen behandelt.
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Verbindungen,
die im Agonisten-Modus getestet werden sollten, wurden zum Kulturmedium
in variierenden Konzentrationen zugegeben. Verbindungen, die im
Antagonisten-Modus behandelt werden sollten, wurden in ähnlicher
Weise hergestellt, und 10 nM 17β-Estradiol
wurde ebenfalls zum Kulturmedium zugegeben. Die Zellen wurden für 24 Stunden
bei 37°C
inkubiert. Im Anschluß an
diese Inkubation wurde 0,1 μCi 14C-Thymidin (56 mCi/mmol, Amersham) zum
Kulturmedium zugegeben, und die Zellen wurden für weiteren 24 Stunden bei 37°C inkubiert.
Die Zellen wurden dann mit Hank'scher
gepufferter Salzlösung
(HBSS) (Gibco) gewaschen und mit einem Szintillationszähler ausgezählt. Der
Anstieg im 14C-Thymidin in den mit der Verbindung behandelten
Zellen relativ zu den Vehikelkontrollzellen wurde als prozentualer
Anstieg der Zellproliferation angegeben.
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Beispiel 21
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Alkalischer
Phosphatasetest in menschlichen Gebärmutterschleimhaut-Ishikawa-Zellen
Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren
durchgeführt,
das beschrieben ist von Albert et al., Cancer Res. (9910), 50(11), 330-6-10,
mit geringfügiger
Modifikation.
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Ishikawa-Zellen
(von ATCC) wurden in Phenolrot-freiem DMEM/F12(1:1)-Medium (Gibco),
supplementiert mit 10% Kalbsserum (Hyclone), gehalten. 24 Stunden
vor der Testung wurde das Medium ausgetauscht durch DMEM/F12 (1:1),
Phenolrot-frei, enthaltend 2% Kalbsserum.
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Verbindungen,
die im Agonisten-Modus getestet werden sollten, wurden zum Kulturmedium
in variierenden Konzentrationen zugegeben. Verbindungen, die im
Antagonisten-Modus behandelt werden sollten, wurden in ähnlicher
Weise hergestellt, und 10 nM 17ß-Estradiol
wurde ebenfalls zum Kulturmedium zugegeben. Die Zellen wurden dann
bei 37°C
für 3 Tage
inkubiert. Am vierten Tag wurde das Medium entfernt, 1 Volumenteil
1X Dilution Buffer (Clontech) wurde zur Vertiefung zugegeben, gefolgt
von der Zugabe von 1 Volumenteil Assay Buffer (Clontech). Die Zellen
wurden dann bei Raumtemperatur für
5 Minuten inkubiert. 1 Volumenteil frisch hergestellter Chemiluminescence
Buffer (1 Volumenteil chemilumineszierendes Substrat (CSPD) in 19
Volumenteilen Chemiluminescent Enhancer mit einer Endkonzentration
von CSPD bei 1,25 mM; Sigma Chemical Co.) wurde zugegeben. Die Zellen
wurden bei Raumtemperatur für
10 Minuten inkubiert und dann auf einem Luminometer quantifiziert.
Der Anstieg der Chemilumineszenz gegenüber Vehikelkontrolle wurde
verwendet, um den Anstieg der Aktivität alkalischer Phosphatase zu
berechnen.
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Repräsentative
Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem in
den Beispielen 20 und 21 oben beschriebenen Verfahren getestet,
mit Ergebnissen, wie aufgelistet in Tabelle 4. Tabelle 4
ID
Nr. | MCF7
(Brust) EC50 (nM) | Ishikawa
(Gebärmutterschleimhaut)
EC50 (nM) |
3 | 240 | 1,9 |
4 | 280 | 1,8 |
6 | 2,9 | 0,21 |
8 | 11 | 0,44 |
13 | 15 | 1,2 |
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Beispiel 22
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Als
eine spezifische Ausführungsform
einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung #6, wie
in Beispiel 10, mit ausreichend fein verteilter Lactose formuliert,
um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine
Hartgelkapsel Größe O zu
füllen.
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Obgleich
die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung
lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt
sind, wird man verstehen, dass die Praxis der Erfindung alle üblichen
Variationen, Adaptionen und/oder Modifikationen umfasst, wie sie
in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalente
fallen.