DE60317109T2

DE60317109T2 - Estrienoä3,2-bü/ä3,4-cüpyrrole derivative als modulatoren des östrogen rezeptors

Info

Publication number: DE60317109T2
Application number: DE60317109T
Authority: DE
Inventors: Zhihua Johnson & Johnson PRD Raritan SUI; Xuqing Johnson & Johnson PRD Raritan ZHANG
Original assignee: Ortho McNeil Pharmaceutical Inc
Current assignee: Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2002-07-03
Filing date: 2003-07-02
Publication date: 2008-07-31
Anticipated expiration: 2023-07-03
Also published as: CY1107145T1; EP1606307A1; AU2003251768A1; PT1606307E; CN100345863C; EP1606307B1; DK1606307T3; DE60317109D1; CN1678626A; ES2295645T3; ATE376555T1; CA2491132A1; JP2005537256A; WO2004005314A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf neue Estrieno[3,2-b]/[3,4-c]Pyrrol-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung von Störungen und Erkrankungen, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt werden, wie etwa Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust kognitiver Funktion, degenerative Hirnerkrankungen, kardiovaskuläre Erkrankungen, zerebrovaskuläre Erkrankungen, hormonempfindliche Krebserkrankungen und Hyperplasie (in Geweben, einschließlich Brust, Gebärmutterschleimhaut, Gebärmutterhals bei Frauen und Prostata beim Mann), Endometriose, Gebärmutterfibroide, Osteoarthritis; und als Empfängnisverhütungsmittel, entweder allein oder in Kombination mit einem Progestogen oder Progestogen-Antagonisten. Die Verbindungen der Erfindung sind selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Estrogene sind eine Gruppe weiblicher Hormone, die wesentlich sind für den Reproduktionsprozeß und für die Entwicklung der Gebärmutter, Brüste und anderer physischer Veränderungen, die mit der Pubertät zusammenhängen. Estrogene habe eine Wirkung auf verschiedene Gewebe im gesamten Körper der Frau, nicht nur diejenigen, die beim Reproduktionsprozeß involviert sind, wie etwa Gebärmutter, Brüste und äußere Genitalien, sondern auch Gewebe im zentralen Nervensystem, Knochen, die Leber, Haut und den Harnwegtrakt. Die Eierstöcke erzeugen die meisten der Estrogene im Körper von Frauen.
Endogene Estrogene, wie etwa 17b-Estradiol und Estron, spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung und Erhaltung der weiblichen Geschlechtsorgane, Milchdrüsen und anderen Geschlechtsmerkmale. Zusätzlich zu ihrer Rolle als weibliches Sexualhormon, sind Estrogene involviert bei dem Wachstum und der Funktion einer Reihe anderer Gewebe, wie etwa dem kardiovaskulären System, dem zentralen Nervensystem und dem Skelett, sowohl bei Frauen als auch Männern. Die Signifikanz der Estrogene bei der Entwicklung des weiblichen Reproduktionssystems führte zur Entwicklung einer Vielzahl von Verbindungen, die mit den Estrogen-Rezeptoren Wechselwirken, wie etwa Empfängnisverhütungsmittel und Mittel zur Behandlung von Brustkrebserkrankungen. Vor kurzem haben sich intensive Anstrengungen auf die selektiven Estrogen-Rezeptor-Modulatoren zur Behandlung und Verhinderung postmenopausaler Zustände konzentriert, wie etwa Osteoporose, Koronararterienerkrankung, Depression und Alzheimer-Krankheit.
Menopause ist definiert als das dauerhafte Aufhören der Monatsblutungen aufgrund des Verlustes der Eierstockfollikelfunktion und der beinahe Beendigung der Estrogenproduktion. Der Menopausenübergang in der Mitte des Lebens ist gekennzeichnet durch eine Verringerung des Estrogens, die sowohl kurzzeitige als auch langzeitige Symptome mit den vasomotorischen, urogenitalen, kardiovaskulären, skelettalen und zentralen Nervensystemen hervorruft, wie etwa Hitzewallungen, Urogenitalatrophie, erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Erkrankung, Osteoporose, kognitive und psychologische Beeinträchtigung, einschließlich eines erhöhten Risikos für kognitive Störungen und Alzheimer-Krankheit (AD).
Fünfundsiebzig Prozent aller Frauen erleben in gewisser Weise ein Auftreten von vasomotorischen Symptomen, die mit dem Einsetzen der Menopause zusammenhängen, wie etwa Körperschwitzen und Hitzewallungen. Diese Beschwerden können mehrere Jahre vor der Menopause beginnen und können sich bei einigen Frauen für mehr als 10 Jahre entweder relativ konstant oder als plötzliche Attacken ohne einen definierbaren, verursachenden Grund fortsetzen.
Mit dem Einsetzen der Menopause zusammenhängende Urogenitalsymptome, die die Vagina betreffen, schließen ein Gefühl der Trockenheit, Brennen, Jucken, Schmerzen während des Geschlechtsverkehrs, oberflächliche Blutung und Ausfluß, zusammen mit Atrophie und Stenose, ein. Symptome, die den Harnwegtrakt betreffen, schließen ein brennendes Gefühl während des Urinierens, häufigen Harndrang, wiederauftretende Harnwegtraktinfektionen und Harninkontinenz ein. Es ist berichtet worden, dass diese Symptome bei bis zu 50% aller Frauen nahe dem Zeitpunkt der Menopause auftreten und ein paar Jahre nach der Menopause häufiger sind. Wenn sie unbehandelt gelassen werden, können die Probleme dauerhaft werden.
Herzanfall und Schlaganfall sind wichtige Gründe für Morbilität und Mortalität unter älteren Frauen. Morbilität bei Frauen bei diesen Erkrankungen steigt nach der Menopause schnell an. Frauen, die vorzeitige Menopause durchlaufen, unterliegen einem größeren Koronarrisiko als menstruierende Frauen gleichen Alters. Das Vorliegen von Serum-Estrogen hat eine positive Wirkung auf Serum-Lipide. Das Hormon fördert die Vasodilatation von Blutgefäßen und verstärkt die Bildung neuer Blutgefäße. So führt die Verringerung der Serum-Estrogen-Spiegel bei postmenopausalen Frauen zu nachteiliger kardiovaskulärer Wirkung. Zusätzlich wird die Theorie vertreten, dass Unterschiede in der Fähigkeit des Blutes zur Gerinnung für den beobachteten Unterschied beim Auftreten von Herzerkrankung vor und nach der Menopause verantwortlich sein könnten.
Das Skelett unterliegt einem kontinuierlichen Prozeß von Knochendegeneration und -regeneration in einer sorgfältig regulierten Wechselwirkung unter den Knochenzellen. Diese Zellen werden direkt durch Estrogen beeinflusst. Estrogen-Mangel führt zu einem Verlust an Knochenstruktur und einer Abnahme der Knochenfestigkeit. Schneller Verlust von Knochenmasse während des Jahres unmittelbar im Anschluß an die Menopause führt zu postmenopausaler Osteoporose und erhöhtem Bruchrisiko.
Estrogen-Mangel ist auch einer der Gründe für die degenerativen Veränderungen im zentralen Nervensystem und kann zu Alzheimer-Krankheit und Rückgang der Kognition führen. Kürzliche Belege legen eine Verbindung zwischen Estrogen, Menopause und Kognition nahe. Insbesondere ist berichtet worden, dass Estrogen-Substitutionstherapie und die Verwendung von Estrogen bei Frauen die Entwicklung von AD verhindern und die kognitive Funktion verbessern kann.
Hormon-Substitutionstherapie (HRT) – insbesondere Estrogen-Substitutionstherapie (ERT) – wird üblicherweise verschrieben, um die medizinischen Probleme zu behandeln, die mit der Menopause verbunden sind, und auch um zu helfen, Osteoporose und primäre kardiovaskuläre Komplikationen (wie etwa Koronararterienerkrankung) in sowohl einer präventiven als auch therapeutischen Weise zu verhindern. Als solche wird HRT als medizinische Therapie zur Verlängerung der durchschnittlichen Lebensdauer postmenopausaler Frauen und zur Bereitstellung einer besseren Lebensqualität angesehen.
ERT lindert die Klimakteriumssymptome und Urogenitalsymptome wirksam und hat signifikante Vorteile bei der Verhinderung und Behandlung von Herzerkrankung bei postmenopausalen Frauen gezeigt. Klinische Berichte haben gezeigt, dass ERT Herzanfallraten und Mortalitätsraten in Populationen senkte, die ERT erhielten, gegenüber ähnlichen Populationen, die kein ERT erhielten. ERT, die bald nach der Menopause initiiert wird, kann auch helfen, für mehrere Jahre die Knochenmasse zu erhalten. Kontrollierte Untersuchungen haben gezeigt, dass Behandlung mit ERT eine positive Wirkung selbst bei älteren Frauen bis zum Alter von 75 Jahren hat.
Es gibt jedoch zahlreiche unerwünschte Effekte, die mit ERT verbunden sind, die die Patientencompliance verringern. Venöse Thromboembolie, Gallenblasenerkrankung, Wiederauftreten von Monatsblutungen, Mastodynie und ein mögliches erhöhtes Risiko der Entwicklung von Gebärmutter- und/oder Brustkrebs sind die mit ERT verbundenen Risiken. Bis zu 30% der Frauen, denen ERT verschrieben wurde, nahmen die Verschreibung nicht, und die Absetzungsrate liegt zwischen 38% und 70%, wobei Sicherheitsbedenken und Nebenwirkungen (Völlegefühl und Durchbruchblutung) die wichtigsten Gründe für das Absetzen sind.
Eine neue Klasse pharmakologischer Mittel, die als Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren oder SERMs bekannt sind, sind als Alternativen für HRT konzipiert und entwickelt worden. Raloxifen, ein nicht-steroider Benzothiophen-SERM, wird in den US und Europa zur Verhinderung und Behandlung von Osteoporose unter der Marke Evista^® vermarktet. Es ist gezeigt worden, dass Raloxifen Knochenverlust verringert und Bruch verhindert, ohne das Gebärmutterschleimhaut- und Brustdrüsengewebe nachteilig zu stimulieren, obgleich Raloxifen etwas weniger wirksam ist als ERT zum Schutz gegen Knochenverlust. Raloxifen ist einzigartig und unterscheidet sich signifikant von ERT, indem es die Gebärmutterschleimhaut nicht stimuliert und das Potential zur Verhinderung von Brustkrebs hat. Raloxifen hat auch günstige Estrogen-Agonisten-Effekte auf kardiovaskuläre Risikofaktoren gezeigt, insbesondere durch eine schnelle und anhaltende Senkung der Gesamt- und Low-Density-Lipoprotein-Cholesterinspiegel bei mit Raloxifen behandelten Patienten. Zusätzlich ist gezeigt worden, dass Raloxifen die Plasmakonzentration von Homocystein verringert, einem unabhängigen Risikofaktor für Arteriosklerose und Thromboembolie-Erkrankung.
Es ist jedoch berichtet worden, dass Raloxifen mit Menopause verbundene Symptome, wie etwa Hitzewallungen und vaginale Trockenheit, verschlimmert und die kognitive Funktion bei älteren Patienten nicht verbessert. Patienten, die Raloxifen nehmen, haben über höhere Raten von Hitzewallungen berichtet, verglichen mit entweder Placebo- oder ERT-Benutzern und über mehr Beinkrämpfe als Placebo-Benutzer, obgleich Frauen, die ERT nahmen, ein höheres Auftreten vaginaler Blutung und Brustbeschwerden zeigten als Raloxifen- oder Placebo-Benutzer.
Bisher hat sich weder von Raloxifen noch irgendeiner der anderen gegenwärtig verfügbaren SERM-Verbindungen erwiesen, dass sie die Fähigkeit besitzen, alle Vorteile von gegenwärtig verfügbarer ERT bereitzustellen, wie etwa das Kontrollieren des menopausalen Syndroms und der Verhinderung von AD ohne Verursachung nachteiliger Nebenwirkungen, wie etwa erhöhtem Risiko von Gebärmutterschleimhaut- und Brustkrebs und Blutung. Somit besteht ein Bedürfnis nach Verbindungen, die selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren sind und die alle Vorteile von ERT bereitstellen, während sie auch die vasomotorischen, urogenitalen und kognitiven Störungen oder Zustände behandeln, die mit der Abnahme des systemischen Estrogens verbunden sind, die mit der Menopause verbunden ist.
US 3 484 435 ist exemplarisch für den Stand der Technik. Dieses Dokument offenbart [2,3-d]Pyrazole von Steroidverbindungen der Estran-, 19-Norpregnan- und 19-Norcholestan-Reihe. Es wird beansprucht, dass die Verbindungen estrogene, kortikale, anticholesterolämische und hypophysen-blockierende Aktivität zeigen.
The Journal of Heterocyclic Chemistry (1996), 33, 539–557 ist ebenfalls exemplarisch für den Stand der Technik. Dieser Artikel offenbart Oxazol, das in das Estrieno-System hinein kondensiert ist.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf eine Verbindung von Formel (I) oder (II)

worin
R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, A, -O-A, C(O)-A und -SO₂-A;
n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, Amino, (C1-C8)-Alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Cyano, Aminocarbonyl, (C1-C8)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, -SH, -S-A, -SO-A, -SO₂-A, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C1-C8-Alkyl) und -SO₂-N(C1-C8-Alkyl)₂;
m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)₂ und -C(O)-A;
p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, -O-A, -NH₂, NH(A), -N(A)₂, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)₂, -C(O)-NH₂, C(O)-NH-A, -SO₂N(A)₂, -SO₂-NH(A), -SO₂-NH₂, -N(A)-SO₂-A, -NH-SO₂-A, -C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A;
alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴-Gruppen als Oxo- oder =N(OH) zusammengenommen sein können;
q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist;
R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und -C(O)-A; wobei die (C1-C8)-Alkylgruppe fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy oder (C1-C8)-Alkoxy; wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino oder Di-((C1-C4)-alkyl)-amino; wobei ein Heteroaryl eine fünf- oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, ein Heterocycloalkyl eine fünf- bis siebengliedrige monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringstruktur ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, und ein Aryl eine carbocyclische aromatische Gruppe ist;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine der oben beschriebenen Verbindungen umfasst. Eine Veranschaulichung der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Die Erfindung veranschaulichend ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst.
Die Erfindung exemplifizierend ist die Verwendung der oben beschriebenen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die durch einen oder mehrere Estrogen-Rezeptoren vermittelt ist.
Ein weiteres Beispiel für die Erfindung ist die Verwendung einer der hierin beschriebenen Verbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von: (a) Hitzewallungen, (b) vaginaler Trockenheit, (c) Osteopenie, (d) Osteoporose, (e) Hyperlipidämie, (f) Verlust kognitiver Funktion, (g) einer degenerativen Hirnerkrankung, (h) einer kardiovaskulären Erkrankung, (i) einer zerebrovaskulären Erkrankung, (j) Brustkrebs, (k) Gebärmutterschleimhautkrebs, (l) Gebärmutterhalskrebs, (m) Prostatakrebs, (n) benigner Prostatahyperplasie, (o) Endometriose, (p) Gebärmutterfibroiden, (q) Osteoarthritis und für (r) Empfängnisverhütung bei einer Person, die derselben bedarf.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen von Formel (I) oder (II) gerichtet
worin R¹, n, R², m, R³, p, R⁴, q und R⁵ sind wie hierin definiert sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Modulatoren eines Estrogen-Rezeptors, die nützlich sind für die Behandlung und Verhinderung von Störungen, die mit Estrogenmangel verbunden sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust kognitiver Funktion, degenerative Hirnerkrankung, kardiovaskuläre Erkrankungen und zerebrovaskuläre Erkrankungen; für die Behandlung von hormonempfindlichen Krebserkrankungen und Hyperplasie (in Geweben, die Brust, Gebärmutterschleimhaut und Gebärmutterhals bei Frauen und Prostata bei Männern einschließen); für die Behandlung und Verhinderung von Endometriose, Gebärmutterfibroiden und Osteoarthritis; und als Empfängnisverhütungsmittel, entweder allein oder in Kombination mit einem Progestogen oder Progestogen-Antagonisten.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel (I).In einer weiteren Ausfühungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung von Formel (II).
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl, -O-(C1-C8)-Alkyl, -O-Aryl, -O-Aralkyl, C(O)-A und -SO₂-A. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO₂-A. Vorzugsweise ist R¹ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO-(C1-C8)-Alkyl, bevorzugter ist R¹ Wasserstoff oder Methylsulfonyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist A ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl und Aralkyl; wobei die (C1-C8)-Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe fakultativ substituiert ist mit einem oder mehreren, vorzugsweise einem bis drei, bevorzugter einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino oder Di-(C1-C4)-Alkyl)amino.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist n eine ganze Zahl von 0 bis 1, vorzugsweise ist n 0. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A, Cyano, -S-A, -SO-A, -SO₂-A, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(alkyl) und -SO₂-N(Alkyl)₂. Vorzugsweise ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -S-A, bevorzugter ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -S-((C1-C8)-alkyl), noch bevorzugter ist R² Methylthio.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist m eine ganze Zahl von 0 bis 1, vorzugsweise ist m 0.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R² ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A und -C(O)-A.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist p bis 1. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und -O-C(O)-A. Bevorzugt ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, -O-C(O)-(C1-C8-alkyl), -O-C(O)-(C1-C8-alkyl)-CO₂H und Alkinyl. Bevorzugter ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, n-Butylcarbonyloxy, n-Carboxy-n-butylcarbonyloxy und Ethinyl.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist p 2 und sind zwei R⁴-Gruppen zusammengenommen als Oxo oder =N(OH). Vorzugsweise ist p 2 und sind zwei R⁴-Gruppen zusammengenommen als Oxo.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, -NH₂, -NH(A), -C(O)NH₂, -C(O)-NH(A), -SO₂-NH₂, -SO₂NH(A) und -OC(O)-A, und ist die R⁴-Gruppe in einer β-Orientierung. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl, (C2-C8)-Alkenyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Akinyl-A, -O-A, -NH₂, -NH(A), -N(A)₂, N(A)-C(O)-A, -NH-C-(O)-A, -C(O)-N(A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-A, -SO₂-N(A)₂, -SO₂-NH(A), -SO₂-NH₂, -N(A)-SO₂-A, -NH-SO₂-A, -C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A, und ist die R⁴-Gruppe in einer α-Orientierung. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁴ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkenyl und C₁-C₄-Alkinyl und ist in einer α-Orientierung. In noch einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind zwei R⁴-Gruppen zusammengenommen als Oxo oder =N(OH).
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist q eine ganze Zahl von 0 bis 1, vorzugsweise ist q 0.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, C1-C4-Alkyl und -C(O)-A. Vorzugsweise ist R⁵ Wasserstoff.
Repräsentative Verbindungen der Formel (I) und (II) der vorliegenden Erfindung sind aufgelistet in Tabelle 1 und 2. Tabelle 1
Tabelle 2
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Halogen", sofern nicht anders angegeben, Chlor, Brom, Fluor und Iod bedeuten.
Wie hierin verwendet, schließt der Begriff "Alkyl", sofern nicht anders angegeben, entweder allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade und verzweigte Kohlenstoffketten ein. Alkylgruppen schließen zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, Pentyl und dergleichen ein. Vorzugsweise enthält die Alkylgruppe ein bis acht Kohlenstoffatome. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "Nieder", wenn mit Alkyl verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit einem bis vier Kohlenstoffatomen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff "Alkenyl", sofern nicht anders angegeben, ob allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade und verzweigte Ketten einschließen, die wenigstens eine ungesättigte Doppelbindung enthalten. Zum Beispiel Vinyl, Propenyl oder Allyl, Butenyl, Buten-2-yl, Buten-3-yl, 2-Methylbuten-2-yl und dergleichen. Vorzugsweise enthält die Alkenylgruppe zwei bis acht Kohlenstoffatome. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn mit Alkenyl verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit zwei bis acht Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine ungesättigte Doppelbindung enthält.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Alkinyl", sofern nicht anders angegeben, ob allein verwendet oder als Teil einer Substituentengruppe, gerade und verzweigte Ketten einschließen, die wenigstens eine ungesättigte Dreifachbindung enthalten. Zum Beispiel Ethinyl, Propinyl, Butin-2-yl und dergleichen. Vorzugsweise enthält die Alkinylgruppe zwei bis acht Kohlenstoffatome. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet „Nieder", wenn mit Alkinyl verwendet, eine Kohlenstoffkettenzusammensetzung mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, die wenigstens eine ungesättigte Dreifachbindung enthält.
Wie hierin verwendet, soll „Alkoxy", sofern nicht anders angegeben, einen Sauerstoffetherrest der oben beschriebenen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen bezeichnen. Zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Hexyloxy und dergleichen.
Wie hierin verwendet, soll „Aryl", sofern nicht anders angegeben, eine carbocyclische aromatische Gruppe betreffen, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, soll „Aralkyl", sofern nicht anders angegeben, eine Niederalkylgruppe bedeuten, die mit einer Arylgruppe substituiert ist, wie etwa Phenyl, Naphthyl und dergleichen. Zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Naphthylmethyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Cycloalkyl", sofern nicht anders angegeben, ein stabiles drei- bis acht-, vorzugsweise fünf- bis acht-, bevorzugter fünf- bis sechsgliedriges monocyclisches, gesättigtes Ringsystem bedeuten, zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Wie hierin verwendet, soll „Heteroaryl", sofern nicht anders angegeben, eine fünf- oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S; oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S. Die Heteroarylgruppe kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom des Ringes so gebunden sein, dass das Ergebnis eine stabile Struktur ist.
Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen schließen Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Purazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Furazanyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolinyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Heterocycloalkyl" eine fünf- bis siebengliedrige monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringstruktur bezeichnen, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis drei zusätzliche Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S; oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, fakultativ ein bis vier zusätzliche Heteroatome enthaltend, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S. Die Heterocycloalkylgruppe kann an jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom des Ringes so gebunden sein, dass das Ergebnis eine stabile Struktur ist.
Beispiele für geeignete Heteroarylgruppen schließen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Dioxalanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Dioxanyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Indolinyl, Chromenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Dihydrobenzofuryl und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Wie hierin verwendet, soll die Bezeichnung „*" das Vorhandensein eines stereogenen Zentrums bezeichnen.
Wenn eine bestimmte Gruppe „substituiert" ist z. B. Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, Heteroaryl), kann jene Gruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen, vorzugsweise von einem bis fünf Substituenten, bevorzugter von einem bis drei Substituenten, noch bevorzugter von einem bis zwei Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Liste von Substituenten.
Unter Bezugnahme auf Substituenten bedeutet der Begriff „unabhängig", dass, wenn mehr als einer von solchen Substituenten möglich ist, solche Substituenten identisch oder verschieden voneinander sein können.
Unter Standardnomenklatur, die in dieser gesamten Offenbarung verwendet wird, wird zuerst der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein „Phenylalkylaminocarbonylalkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel
Sofern nicht anders angegeben, soll die Position von Substituenten auf den Kernstrukturen der Verbindungen von Formel (I) und (II) auf der Basis des folgenden Nummerierungssystems angegeben werden.
Die Position von Substituent(en) auf einer Verbindung von Formel (I) soll so nummeriert werden, dass der Kern der Ringe A, B, C und D auf der Basis akzeptierter Konvention nummeriert werden, und die fünften E-Ringpositionen mit den Kleinbuchstaben a, b und c bezeichnet werden, beginnend am N-Atom, wie folgt:
Die Position von Substituent(en) auf einer Verbindung von Formel (II) soll in ähnlicher Weise bezeichnet werden wie folgt:
Für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann jeder R⁴-Substituent in einer α- oder in einer β-Orientierung sein, wobei in der α-Orientierung die R⁴-Gruppe unterhalb der Ebene des Kernmoleküls liegt und in der β-Orientierung die R⁴-Gruppe oberhalb der Ebene des Kernmoleküls liegt.
In der Beschreibung, insbesondere den Schemata und Beispielen, verwendete Abkürzungen sind wie folgt:

Ac: = Acetyl
AcOH: = Essigsäure
BlNAP: = 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl
BnOH: = Benzylalkohol
Bu₃N: = Tributylamin
DCC: = N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DCM: = Dichlormethan
DIC: = N,N'-Diisopropylcarbodiimid
DIPEA: = Diisopropylethylamin
DMAP: = 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF: = N,N-Dimethylformamid
DMSO: = Dimethylsulfoxid
DPPE: = 1,2-Bis(diphenylphosphino)-ethan
DPPP: = 1,3-Bis(diphenylphosphino)-propan
Et₂O: = Diethylether
EtOAc: = Ethylacetat
EtOH: = Ethanol
HEPES: = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
LDA: = Lithiumdiisopropylamin
LHMDS: oder LiHMDS = Lithiumbis(trimethylsilyl)amid
mCPBA: = meta-Chlorperoxybenzoesäure
Me: = Methyl (d. h. -CH₃)
MeOH: = Methanol
NaO-t-Bu: = Natrium-t-butoxid
NBS: = N-Bromsuccinimid
NIS: = N-Iodsuccinimid
NMO: = N-Methylmorpholinoxid
PBS: = phosphatgepufferte Salzlösung
Pd(OAc)₂: = Palladium(II)-acetat
Pd₂(dba)₃: = Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
Pd(PPh₃)₂Cl₂: = Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II)
Ph: = Phenyl
PhSO₂: = Phenylsulfonyl
PhSO₂Cl: = Phenylsulfonylchlorid
PPA: = Polyphosphorsäure
PPh₃ oder Ph₃P: = Triphenylphosphin
PISA: = p-Toluolsulfonsäure
t-Bu: = t-Butyl
t-BuoCl: = t-Butoxychlorid
t-BuOH: = t-Butanol
t-BuOK: = Kalium-t-butoxid
t-BuONa: = Natrium-t-butoxid
TEA oder Et₃N: = Triethylamin
TFA: = Trifluoressigsäure
THF: = Tetrahydrofuran

Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Erkrankung oder Störung, die durch einen Estrogen Rezeptor moduliert oder vermittelt wird, jede Erkrankung oder Störung bedeuten, die durch den Estrogen-α-Rezeptor vermittelt wird, jede Erkrankung oder Störung, die durch den Estrogen-β-Rezeptor vermittelt wird, oder jede Erkrankung oder Störung, die durch sowohl den Estrogen-α- als auch den Estrogen-β-Rezeptor vermittelt wird. Zum Beispiel Hitzewallungen, vaginale Trockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust kognitiver Funktion, eine degenerative Hirnerkrankung, kardiovaskuläre Erkrankung, zerebrovaskuläre Erkrankung, Brustkrebs, Gebärmutterschleimhautkrebs, Gebärmutterhalskrebs, Prostatakrebs, benigne Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmutterfibroide, Osteoarthritis und Empfängnisverhütung.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „degenerative Hirnerkrankung" kognitive Störung, Demenz (ungeachtet der zugrundeliegenden Ursache) und Alzheimer-Krankheit einschließen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „kardiovaskuläre Erkrankung" erhöhte Blutlipidspiegel, koronare Arteriosklerose und koronare Herzerkrankung einschließen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „zerebrovaskuläre Erkrankung" abnormen regionalen zerebralen Blutstrom und ischämische Hirnschädigung einschließen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Progestogen-Antagonist" Mifepriston (RU-486), J-867 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), J-956 (Jenapharm/TAP Pharmaceuticals), ORG-31710 (Organon), ORG-32638 (Organon), ORG-31806 (Organon), Onapriston (ZK98299) und PRA248 (Wyeth) einschließen.
Der Begriff „Person", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, vorzugsweise ein Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, das/der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment ist.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet diejenige Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker gewünscht ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt. Wo die vorliegende Erfindung auf Co-Therapie gerichtet ist, die die Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen von Formel (I) oder (II) und eines Progestogens oder Progestogen-Antagonisten umfaßt, soll „therapeutisch wirksame Menge" diejenige Menge der Kombination von Mitteln bedeuten, die so zusammengenommen werden, dass der kombinierte Effekt die gewünschte biologische oder medizinische Reaktion hervorruft. Die therapeutisch wirksame Menge von Co-Therapie, die Verabreichung von einer Verbindung von Formel (I) und Progestogen umfaßt, würde zum Beispiel die Menge der Verbindung von Formel (I) und die Menge des Progestogens sein, die, wenn zusammen oder aufeinanderfolgend genommen, einen kombinierten Effekt haben, der therapeutisch wirksam ist. Weiter wird von einem Fachmann anerkannt werden, dass im Falle von Co-Therapie mit einer therapeutisch wirksamen Menge, wie im obigen Beispiel, die Menge der Verbindung von Formel (I) und/oder die Menge des Progestogens oder Progestogen-Antagonisten einzeln therapeutisch wirksam sein kann oder nicht.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Co-Therapie" die Behandlung einer Person, die derselben bedarf, durch Verabreichung einer oder mehrerer Verbindungen von Formel (I) oder (II) mit einem Progestogen oder Progestogen-Antagonisten bedeuten, wobei die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen oder der Progestogen-Antagonist mit allen geeigneten Mitteln verabreicht werden, gleichzeitig, aufeinanderfolgend, getrennt oder in einer einzigen pharmazeutischen Formulierung. Wo die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen oder der Progestogen-Antagonist in separaten Dosierungsformen verabreicht werden, kann die Anzahl von Dosierungen, die pro Tag für jede Verbindung verabreicht wird, identisch oder verschieden sein. Die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen oder der Progestogen-Antagonist können über dieselben oder unterschiedliche Verabreichungswege verabreicht werden. Beispiele für geeignete Verabreichungsmethoden schließen oral, intravenös (iv), intramuskulär (im), subkutan (sc), transdermal und rektal ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Verbindungen können auch direkt an das Nervensystem verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, intrazerebraler, intraventrikulärer, intracerebroventrikulärer, intrathekaler, intracistemaler, intraspinaler und/oder perispinaler Verabreichungswege, durch Zuführung über intrakraniale oder intravertrebrale Nadeln und/oder Katheter, mit oder ohne Pumpeneinrichtungen. Die Verbindung(en) von Formel (I) oder (II) und das Progestogen oder der Progestogen-Antagonist können gemäß gleichzeitigen oder alternierenden Regimes verabreicht werden, zu den gleichen oder unterschiedlichen Zeiten während des Verlaufs der Therapie, gleichzeitig in unterteilten oder einzelnen Formen.
Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfaßt, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
Zur Verwendung in der Medizin betreffen die Salze der Verbindungen dieser Erfindung nicht-toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze". Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sein. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel gebildet werden können durch Vermischen einer Lösung der Verbindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch annehmbaren Säure, wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure. Überdies können, wo die Verbindungen der Erfindung eine saure Einheit tragen, geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze davon Alkalimetallsalze, z. B. Natrium- oder Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze; und Salze einschließen, die mit geeigneten organischen Liganden gebildet werden, z. B. quartäre Ammoniumsalze. So schließen repräsentative pharmazeutisch annehmbare Salze die folgenden ein:
Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glykollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethiodid und Valerat.
Verbindungen von Formel (I) und (II), worin R⁴ Oxo ist, können gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden.

Schema 1
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (III), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung, mit 1,1,2,2,3,3,3-Heptafluorpropan-1-sulfonylfluorid (d. h. CF₃(CF₂)₃SO₂F), einer bekannten Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, THF, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (IV) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (IV) wird mit 2,2-Diethoxyethylamin, einer bekannten Verbindung, in Gegenwart eines Phosphin-Liganden, wie etwa BTNAP, DPPP, DPPE und dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₂Cl₂ und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa Natrium-t-butoxid, Cs₂CO₃, K₂CO₃ und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (V) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (V) wird mit einem geeigneten Schutzmittel, wie etwa CH₃SO₂Cl, PhSO₂Cl, CH₃COCl, (CF₃CO)₂O und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, THF, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (VI) zu liefern, worin PG¹ eine Schutzgruppe, wie etwa CH₃SO₂, PhSO₂, Ac, CF₃CO und dergleichen.
Die Verbindung von Formel (VI) wird mit einer Säure, wie etwa PPA, PISA, Schwefelsäure und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Xylol und dergleichen, umgesetzt, um eine Mischung der Verbindungen von Formel (VII) und (VIII) zu liefern.
Von den Verbindungen von Formel (VII) und (VIII) werden die Schutzgruppen gemäß bekannten Methoden abgespalten, um die entsprechenden Verbindungen von Formel (Ia) und (IIa) zu liefern.
Vorzugsweise werden die Verbindungen von Formel (Ia) und (IIa) mit bekannten Methoden getrennt. Alternativ werden die Verbindungen von Formel (VII) und (VIII) mit bekannten Methoden getrennt und von diesen dann jeweils einzeln mit bekannten Methoden die Schutzgruppen abgespalten, um die entsprechenden Verbindungen von Formel (Ia) und (IIa) zu liefern.
Ein Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (I) und/oder (II), in denen p 2 ist und zwei R⁴-Gruppen als =N(OH) zusammengenommen sind, aus der entsprechenden Verbindung von Formel (I) und/oder (II) hergestellt werden können, in denen p 2 ist und zwei R⁴-Gruppen als Oxo zusammengenommen sind, indem die Verbindung von Formel (I) und/oder (II), in denen p 2 ist und zwei R⁴-Gruppen als Oxo zusammengenommen sind, mit Hydroxylamin in einem organischen Lösemittel, wie etwa Ethanol, Methanol, Isopropanol und dergleichen, umgesetzt wird.
Verbindungen von Formel (I) und/oder (II), in denen R⁴ Hydroxy ist, können aus der entsprechenden Verbindung von Formel (I) oder (II), in der R⁴ Oxo ist, hergestellt werden. Als ein Beispiel beschreibt Schema 2 ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen von Formel (I), in denen R⁴ von Oxo verschieden ist.
Schema 2
Genauer wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (VII), hergestellt wie in Schema 1 oben, mit einem Reduktionsmittel, wie etwa NaBH₄, LiBH₄, LiAlH₄ und dergleichen, in einem polaren organischen Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol, Isopropanol und dergleichen, reduziert, um die entsprechende Verbindung von Formel (IX) zu liefern.
Von der Verbindung von Formel (IX) wird mit bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ic) zu liefern.
Ein Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (II), in denen R⁴ Hydroxy ist, in ähnlicher Weise gemäß dem in Schema 1 umrissenen Verfahren hergestellt werden können, indem die Verbindung von Formel (VII) durch die Verbindung von Formel (VIII) ersetzt wird.
Verbindungen von Formel (I), in denen p 2 ist und R⁴ von Oxo oder =N(OH) verschieden ist, können gemäß den in Schema 3 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 3
Demgemäß wird eine Verbindung von Formel (VII), hergestellt wie in Schema 1 oben, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (X) in Gegenwart eines lithium-organischen Mittels, wie etwa Alkyllithium, Aryllithium, Alkenyllithium, Alkinyllithium und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XII) zu liefern. Die Verwendung einer Verbindung von Formel (X) ist besonders bevorzugt zum Einführen von R⁴-Gruppen, die ausgewählt sind aus -A, Alkenyl, Alkinyl, -Alkenyl-A und -Alkinyl-A.
Alternativ wird eine Verbindung von Formel (VII), hergestellt wie in Schema 1 oben, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XI), worin X Cl, Br oder I ist, einem Grignard-Reagens, wie etwa Alkylmagnesiumhalogenid, Arylmagnesiumhalogenid, Alkenylmagnesiumhalogenid, Alkinylmagnesiumhalogenid und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XII) zu liefern. Die Verwendung einer Verbindung von Formel (XI) ist besonders bevorzugt zur Einführung von R⁴-Gruppen, die ausgewählt sind aus -A, Alkenyl, Alkinyl, -Alkenyl-A und -Alkinyl-A.
Von der Verbindung von Formel (XII) wird gemäß bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Id) zu liefern.
Ein Fachmann wird erkennen, dass die Verbindungen von Formel (II) in ähnlicher Weise gemäß dem in Schema 3 umrissenen Verfahren hergestellt werden können, indem die Verbindung von Formel (VII) durch die Verbindung von Formel (VIII) ersetzt wird.
Verbindungen von Formel (I), in denen p 1 ist und R⁴ ausgewählt ist aus -O-Alkyl, -O-Aralkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Heterocycloalkyl oder -O-C(O)-A, können gemäß dem in Schema 4 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 4
Demgemäß wird eine Verbindung von Formel (IX), hergestellt wie in Schema 2 oben, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XIV), worin W eine Abgangsgruppe ist, wie Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat und dergleichen, und worin R^4a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl, in Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, TEA, Imidazol und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, THF, DMF und dergleichen, fakultativ in Gegenwart eines Katalysatormittels, wie etwa DMAP und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern, worin R⁴ ausgewählt ist aus -O-Alkyl, -O-Aralkyl, -O-Cycloalkyl oder -O-Heterocycloalkyl.
Alternativ wird eine Verbindung von Formel (IX), hergestellt wie in Schema 2 oben, mit einem geeignet substituierten Anhydrid (einer Verbindung der Formel R^4a-C(O)OC(O)-R^4a), worin R^4a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl und -C(O)-A, in Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, TEA, Imidazol und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, THF, Diethylether und dergleichen, fakultativ in Gegenwart eines Katalysators DMAP und dergleichen umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern, worin R⁴ ausgewählt ist aus -O-C(O)-A.
Alternativ wird eine Verbindung von Formel (IX), hergestellt wie in Schema 2 oben, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XV), worin Q OH, Cl oder Br ist und worin R^4b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Aralkyl, Cycloalkyl und Heterocycloalkyl, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern. Wo in der Verbindung von (XV) Q Cl oder Br ist, wird die Verbindung von Formel (IX) mit der Verbindung von Formel (XV) in Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin, TEA, Imidazol und dergleichen in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, THF, Diethylether und dergleichen, fakultativ in Gegenwart eines Katalysators DMAP und dergleichen umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern. Wo in der Verbindung von Formel (XV) Q OH ist, wird die Verbindung von Formel (IX) mit der Verbindung von Formel (XV) in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie etwa DCC, DIC und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether, DCM, Acetonitril und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XVI) zu liefern, worin R⁴ ausgewählt ist aus -O-C(O)-A.
Von der Verbindung von Formel (XVI) wird gemäß bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ie) zu liefern.
Ein Fachmann wird erkennen, dass eine Verbindung von Formel (II), worin p 1 ist und R⁴ ausgewählt ist aus -O-Alkyl, -O-Aralkyl, -O-Cycloalkyl, -O-Heterocycloalkyl oder -O-C(O)-A, in ähnlicher Weise gemäß dem in Schema 4 umrissenen Verfahren hergestellt werden kann, mit Ersatz der Verbindung von Formel (IX) durch eine Verbindung von Formel (XIII).
Verbindungen von Formel (I) und (II), worin n 1 ist und die R²-Gruppe an das Kohlenstoffatom benachbart zum N-Atom des E-Ringes gebunden ist, können gemäß dem in Schema 5 umrissenen Verfahren hergestellt werden.

Schema 5
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XVII), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Verfahren hergestellte Verbindung, mit einem Iodierungsmittel, wie etwa NIS, Iod, ICl und dergleichen, in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie etwa PISA und dergleichen, oder einer Lewis-Säure, wie etwa Zinkchlorid, BF₃·Etherat und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol, THF, DMSO, DMF und dergleichen, umgesetzt, um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (XVIII) und (XIX) zu liefern.
Fakultativ werden die Verbindungen von Formel (XVIII) und (XIX) mit bekannten Methoden getrennt.
Die Mischung von Verbindungen von Formel (XVIII) und (XIX) wird mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XX), einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart eines Kopplungsmittels, wie etwa Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(dba)₂ und dergleichen, fakultativ in Gegenwart von CuI, in einem organischen Lösemittel, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, fakultativ in einem organischen Lösemittel, wie etwa Methylenchlorid, DCM, THF, Benzol und dergleichen, umgesetzt, um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (XXI) und (XXII) zu liefern.
Fakultativ werden die Verbindungen von Formel (XXI) und (XXII) mit bekannten Methoden getrennt.
Die Mischung der Verbindungen von Formel (XXI) und (XXII) wird mit CuI in einem organischen Lösemittel, wie etwa Benzol, Toluol, DMF und dergleichen, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 50 bis etwa 110°C umgesetzt, um die entsprechenden Verbindungen von Formel (If) und (IIf) zu liefern.
Vorzugsweise werden die Verbindungen von Formel (If) und (IIf) mit bekannten Methoden getrennt.
Verbindungen von Formel (I) und (II), in denen n 1 ist und die R²-Gruppe an das Kohlenstoffatom benachbart zum N-Atom des E-Ringes gebunden ist, können alternativ gemäß dem in Schema 6 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 6
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ib) oder geeignet substituierte Verbindungen von Formel (IIb) oder Mischung davon (wie hierin beispielhaft angegeben), eine bekannte Verbindung oder Verbindung, die hergestellt ist, wie beschrieben in den obigen Schemata, mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XXIII), worin W eine Abgangsgruppe ist, wie etwa Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat und dergleichen, einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa LDA, LHMDS, t-Butyllithium und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt, um die Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (Ic) und (IIc) zu liefern.
Vorzugsweise wird das N-Atom auf dem E-Ring der Verbindung von Formel (Ib) und (IIb) vor der Umsetzung mit der Verbindung von Formel (XXIII) mit bekannten Methoden geschützt und anschließend die Schutzgruppe mit bekannten Methoden abgespalten.
Vorzugsweise werden die Verbindungen von Formel (Ic) und (IIc) mit bekannten Methoden getrennt.
Verbindungen von Formel (I) und (II), in denen n 1 ist und die R²-Gruppe ein Kohlenstoffatom vom N entfernt ist (d. h. an der beta-Position) oder in denen n 2 ist, können gemäß dem in Schema 7 umrissenen Verfahren hergestellt werden.

Schema 7
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ig) oder Verbindung von Formel (IIg) oder Mischung davon (wie beispielhaft angegeben in dem Schema hierin) mit einer geeignet substituierten Verbindung von Formel (XXIII), worin W eine Abgangsgruppe ist, wie Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Triflat und dergleichen, einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa AlCl₃, ZnCl₂ und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Methylenchlorid, DCM, Benzol und dergleichen, umgesetzt, um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (Ih) und (IIh) zu liefern.
Vorzugsweise werden die Verbindungen von Formel (Ih) und (IIh) mit bekannten Methoden getrennt.
Verbindungen von Formel (II), in denen n 1 ist, R² ausgewählt ist aus -S-A und die R²-Gruppe an das Kohlenstoffatom benachbart zum N-Atom gebunden ist (d. h. an der alpha-Position), können gemäß dem in Schema 8 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 8
Demgemäß wird eine Verbindung von Formel (XXIV), eine bekannte Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellte Verbindung, mit t-Butoxychlorid und einer Verbindung von Formel (XXV), einer bekannten Verbindung oder mit bekannten Methoden hergestellten Verbindung, in Gegenwart einer Base, wie etwa TEA, DIPEA, Pyridin und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa DCM, Chloroform und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (IIj) zu liefern.
Verbindungen von Formel (I), worin R¹ ausgewählt ist aus -OH oder -O-A, können gemäß dem in Schema 9 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 9
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ik) mit einem Reduktionsmittel, wie etwa H₂, 1,4-Cyclohexadien, Triethylsilan, Natriumcyanoborhydrid, Boran und dergleichen, in Gegenwart einer Säure, wie etwa HCl, TFA, BF₃·Etherat und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Methanol, Ethanol, THF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXVI) zu liefern.
Die Verbindung von Formel (XXVI) wird mit einem Oxidationsmittel, wie etwa H₂O₂, NMO und dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa NaH₂PO₂, Na₂WO₄, NaIO₄ und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Methanol, Pyridin, AcOH und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Im) zu liefern, eine Verbindung von Formel (I), worin die R¹-Gruppe-OH ist.
Die Verbindung von Formel (Im) wird fakultativ (um das H-Atom auf der OH-Gruppe zu verdrängen) mit einem geeignet substituierten Reagens, wie etwa A-Halogen, A-Tosylat, A-Mesylat, A-Triflat, A-C(O)-Halogen, A-SO₂-Halogen, einem symmetrischen Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A), einem asymmetrischen Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A'), einem cyclischen Anhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa NaH, t-BuOK, NaOH und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DCM, Dioxolan, DMSO, DMF und dergleichen, zu der entsprechenden Verbindung von Formel (In) umgesetzt, einer Verbindung von Formel (I), worin die R¹-Gruppe O-A, -C(O)-A oder -SO₂-A ist.
Verbindungen von Formel (I), in denen R¹ ausgewählt ist aus -A, -C(O)-A oder -SO₂-A, können gemäß dem in Schema 10 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 10
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (Ik) mit einem geeignet substituierten Reagens, wie etwa A-C(O)-Halogen, A-SO₂-Halogen, einem asymmetrischen Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A'), einem symmetrischen Anhydrid (z. B. A-C(O)OC(O)-A), einem cyclischen Anhydrid und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa NaH, t-BuOK, NaOH und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DCM, Dioxolan, DMSO, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ip) zu liefern, worin die R¹-Gruppe ausgewählt ist aus -A (worin A von Aryl oder Heteroaryl verschieden ist), -C(O)-A oder -SO₂-A.
Für Verbindungen von Formel (I), in denen R¹ -A ist und A Vinyl, Aryl oder Heteroaryl ist, wird die Verbindung von Formel (Ik) mit einem geeignet substituierten Reagens, wie etwa Vinylhalogenid, (Aryl oder Heteroaryl)-halogenid, (Aryl oder Heteroaryl)-triflat, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃, CuI, CuBr und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa Cs₂CO₃, t-BuONa, CsF, K₂CO₃ und dergleichen, in Gegenwart eines Liganden, wie etwa DPPP, DPPE, Ph₃P, BINAP und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dioxolan, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ip) zu liefern, worin R¹ A ist und A Vinyl, Aryl oder Heteroaryl ist.
Ein Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (II), in denen R¹ ausgewählt ist aus -OH, -O-A, -A, -C(O)-A oder -SO₂-A, in ähnlicher Weise gemäß den in Schema 9 und 10 umrissenen Verfahren hergestellt werden können, mit Ersatz der Verbindung von Formel (Ik) durch eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (IIk)
Ein Fachmann wird weiter erkennen, dass die Verbindung von Formel (Ik) in den Schemata 9 und 10 oben durch eine Mischung einer Verbindung von Formel (Ik) und einer Verbindung von Formel (IIk) ersetzt werden kann, um eine Mischung der entsprechenden Verbindungen von Formel (I) und (II) zu liefern, worin R¹ ausgewählt ist aus -OH, -O-A, -A, -C(O)-A oder SO₂-A. Wenn eine Mischung in Schema 9 oder 10 umgesetzt wird, wird die resultierende Mischung von Verbindungen von Formel (I) und (II) vorzugsweise gemäß bekannten Methoden getrennt.
Verbindungen von Formel (I), in denen n 1 ist und R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Aryl, Heteroaryl, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(Alkyl) und -SO₂-N(Alkyl)₂, und in denen die R²-Gruppe an das Kohlenstoffatom benachbart zum N-Atom des E-Ringes gebunden ist, können gemäß dem in Schema 11 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 11
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXX), worin PG² eine geeignete Schutzgruppe ist, mit einer Halogenid-Quelle, wie etwa Iod, Brom, NIS, NBS und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa LDA, LiHMDS, t-BuOK und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXI) zu liefern, worin X das entsprechende Halogen ist (wenn die Halogenid-Quelle zum Beispiel Iod oder NIS ist, dann ist X -I; wenn die Halogenid-Quelle Brom, NBS ist, dann ist X -Br).
Die Verbindung von Formel (XXXI) wird mit einem Kopplungsmittel, wie etwa CuCN und dergleichen, fakultativ in Gegenwart einer Base, wie etwa Diethylpropylamin, N-Methylpyrrolidon und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, DMSO und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung von Formel (Iq) zu liefern, worin die R²-Gruppe die CN-Gruppe ist.
Alternativ wird die Verbindung von Formel (XXXI) mit CO in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃ und dergleichen, in Gegenwart einer Base, wie etwa Et₃N, Bu₃N, K₂CO₃ und dergleichen, in Gegenwart eines Liganden, wie etwa DPPP, DPPE, Ph₃P, BINAP und dergleichen umgesetzt und dann mit einem Abfangmittel, wie etwa H₂O oder einem Alkohol der Formel A-OH, wie etwa MeOH, t-BuOH, Phenol und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dioxolan, DMF und dergleichen, behandelt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung von Formel (Iq) zu liefern, worin die R²-Gruppe Carboxy ist, (wenn das Abfangmittel H₂O) oder -C(O)-O-A (wenn das Abfangmittel ein Alkohol ist).
Alternativ wird die Verbindung von Formel (XXXI) mit einem geeignet substituierten metallorganischen Agens, wie etwa einem Aryl- oder Heteroaryl-Grignard (einer Verbindung der Formel (Aryl oder Heteroaryl)-Mg-Halogen), einer geeignet substituierten Stannylgruppe (einer Verbindung der Formel (Aryl oder Heteroaryl)-Sn-(Alkyl)₃), einer geeignet substituierten Boronsäure (einer Verbindung der Formel (Aryl oder Heteroaryl)-B(OH)₂) oder einem geeignet substituierten Boronsäureester (eine Verbindung der Formel (Aryl oder Heteroaryl)-B(O-Alkyl)₂) und dergleichen, in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃ und dergleichen, einer Base, wie etwa Et₃N, Bu₃N, K₂CO₃ und dergleichen, eines Liganden, wie etwa DPPP, DPPE, Ph₃P, BINAP und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dioxolan, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung von Formel (Iq) zu liefern, worin die R²-Gruppe Aryl oder Heteroaryl ist.
Alternativ wird die Verbindung von Formel (XXXI) mit einer geeignet substituierten stickstoffhaltigen Verbindung in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃ und dergleichen, einer Base, wie etwa t-BuONa, K₃PO₄, Cs₂CO₃, K₂CO₃ und dergleichen, eines Liganden, wie etwa DPPP, DPPE, Ph₃P, BINAP und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa Toluol, Dioxolan, DMF und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXVI) zu liefern, von der dann mit bekannten Methoden die Schutzgruppe abgespalten wird, um die entsprechende Verbindung von Formel (Iq) zu liefern, worin die R²-Gruppe ausgewählt ist aus Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl oder Dialkylaminocarbonyl.
Ein Fachmann wird erkennen, dass Verbindungen von Formel (I), in denen R² -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(Alkyl) oder -SO₂-N(Alkyl)₂ ist, in ähnlicher Weise hergestellt werden kann, indem eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXX) mit Chlorsulfonsäure in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether, DCM, DMF und dergleichen, umgesetzt und dann das Chloratom durch Quenchen mit einem geeignet substituierten Amin verdrängt wird.
Verbindungen von Formel (I), in denen n 1 ist und R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Aryl, Heteroaryl, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(Alkyl) und -SO₂-N(Alkyl)₂, und in denen die R²-Gruppe an das Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom entfernt vom N-Atom des E-Ringes gebunden ist, können in ähnlicher Weise gemäß dem in Schema 11 umrissenen Verfahren hergestellt werden. Insbesondere wird die Verbindung von Formel (XXX) mit einer Halogenid-Quelle, wie etwa Iod, Brom, NIS, NBS und dergleichen, in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, Diethylether, Dioxolan und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXII) zu liefern
worin X das entsprechende Halogen ist (wenn zum Beispiel die Halogenid-Quelle Iod oder NIS ist, dann ist X -I; wenn die Halogenid-Quelle Brom, NBS ist, dann ist X -Br). Die Verbindung von Formel (XXXII) wird dann gemäß dem oben umrissenen Verfahren umgesetzt, um das Halogenatom durch die gewünschte R²-Gruppe zu verdrängen.
Verbindungen von Formel (I), in denen n 1 ist und R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -OH, -O-A, -S-A, -SO-A oder SO₂-A, können gemäß dem in Schema 12 umrissenen Verfahren hergestellt werden.
Schema 12
Demgemäß wird eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXXI), worin PG² eine geeignete Schutzgruppe ist und worin X Cl, Br oder I ist, mit einem Kopplungsmittel, wie etwa CuI, NiBr und dergleichen, in Gegenwart eines geeignet substituierten Alkohols, einer Verbindung der Formel A-OH, oder einer geeignet substituierten Verbindung der Formel A-SH in einem organischen Lösemittel, wie etwa THF, DMF, Toluol, Dioxolan und dergleichen, fakultativ in Gegenwart eines Katalysators, wie etwa Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd₂(dba)₃ und dergleichen, umgesetzt, um die entsprechende Verbindung von Formel (XXXIII) zu liefern, worin R² -O-A bzw. -S-A ist.
Wenn R² in der Verbindung von Formel (XXXIII) -S-A ist, kann die Verbindung von Formel (XXXIII) fakultativ mit einem Oxidationsmittel, wie etwa Oxon, mCPBA, H₂O₂ und dergleichen, in einem Lösemittel, wie etwa MeOH, THF, H₂O und dergleichen, umgesetzt werden, um die entsprechende Verbindung zu liefern, in der die R²-Gruppe aus -SO-A oder -SO₂-A ausgewählt ist.
Von der Verbindung von Formel (XXXIII) wird die Schutzgruppe mit bekannten Methoden abgespalten, um die entsprechende Verbindung von Formel (Ir) zu liefern.
Ein Fachmann wird erkennen, dass die in den Schemata 11 und 12 umrissenen Verfahren in ähnlicher Weise auf die Herstellung von Verbindungen von Formel (II) angewendet werden können, durch Ersatz der Verbindung von Formel (XXX) in Schema 11 durch eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXXIV)
und Ersatz der Verbindung von Formel (XXXI) in Schema 12 durch eine geeignet substituierte Verbindung von Formel (XXXV)
Ein Fachmann wird erkennen, dass die Verfahren in den Schemata 11 und 12 in ähnlicher Weise angewendet werden können, um eine Mischung von Verbindungen von Formel (I) und (II) zu liefern, durch Einsatz einer Mischung aus geeignet substituierten Verbindungen von Formel (XXX) und (XXXIV) in Schema 11 und einer Mischung aus geeignet substituierten Verbindungen von Formel (XXXI) und (XXXV) in Schema 12. Wo die Verfahren angewendet werden, um eine Mischung von Verbindungen von Formel (I) und (II) zu liefern, werden die Verbindungen von Formel (I) und (II) vorzugsweise mit bekannten Methoden getrennt.
Ein Fachmann wird weiter erkennen, dass die in den Schemata, die hierin umrissen sind, beschriebenen Verfahren in jeder Kombination durchgeführt werden können, die eine Verbindung von Formel (I) oder (II) mit den gewünschten Substituentengruppen liefern wird.
Wo die Verbindungen gemäß dieser Erfindung wenigstens ein chirales Zentrum besitzen, können sie demgemäß als Enantiomere existieren. Wo die Verbindungen zwei oder mehr chirale Zentren besitzen, können sie zusätzlich als Diastereomere existieren. Man sollte verstehen, dass alle solche Isomere und Mischungen derselben im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst sind. Außerdem könnten einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe existieren, und diese sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
Wo die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu Mischungen von Stereoisomeren führen, können diese Isomere durch herkömmliche Techniken, wie etwa präparative Chromatographie, getrennt werden. Die Verbindungen können in razemischer Form hergestellt werden, oder individuelle Enantiomere können entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennung hergestellt werden. Die Verbindungen können zum Beispiel durch Standardtechniken in ihre Komponenten-Enantiomere getrennt werden, wie etwa die Bildung von diastereomeren Paaren durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Säure, wie etwa (–)-Di-p-toluolyl-1-weinsäure und/oder (+)-Di-p-toluolyl-1-weinsaure, gefolgt von fraktionierter Kristallisation und Regeneration der freien Base. Die Verbindungen können auch durch Bildung von diastereomeren Ester oder Amiden, gefolgt durch chromatographische Trennung und Entfernung des chiralen Hilfsstoffes, getrennt werden. Alternativ können die Verbindungen unter Verwendung einer chiralen HPLC-Säule getrennt werden.
Während aller Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die in „Protective Groups in Organic Chemistry", Hrg. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T. W. Greene & P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind. Die Schutzgruppen können in irgendeiner geeigneten anschließenden Stufe unter Verwendung von aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren abgespalten werden.
Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzumfang Prodrugs der Verbindungen dieser Erfindung ein. Im allgemeinen werden solche Prodrugs funktionelle Derivate der Verbindungen sein, die in vivo leicht in die erforderliche Verbindung überführbar sind. So soll, in den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung, der Begriff „Verabreichen" die Behandlung der verschiedenen beschriebenen Störungen mit der spezifisch offenbarten Verbindung oder mit einer Verbindung, die nicht spezifisch offenbart sein kann, aber in vivo nach Verabreichung an den Patienten sich in die spezifizierte Verbindung umwandelt, umfassen. Herkömmliche Verfahren für die Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrug-Derivate sind zum Beispiel in „Design of Prodrugs", Hrsg. H. Bundgaard, Elsevier, 1985, beschrieben.
Die Nützlichkeit der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, um Störungen zu behandeln, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt werden, kann gemäß den Verfahren bestimmt werden, die in den Beispielen 18, 19, 20 und 21 hierin beschrieben sind.
Die vorliegende Erfindung stellt daher ein Verfahren zur Behandlung von Störungen bereit, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt werden, bei einer Person, die derselben bedarf, das die Verabreichung einer der Verbindungen, wie hierin definiert, in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um besagte Störung zu behandeln. Die Verbindung kann einem Patienten über irgendeinen herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, intravenös, oral, subkutan, intramuskulär, intradermal und parenteral. Die Menge der Verbindung, die wirksam zur Behandlung einer Störung ist, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt wird, liegt zwischen 0,01 mg pro kg und 20 mg pro kg Personenkörpergewicht.
Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff, umfassen. Vorzugsweise sind diese Zusammensetzungen in Dosiseinheitsformen, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granülen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigdosiersprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien; für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Verabreichung oder für Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung geeigneten Form vorgelegt werden; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, angepaßt werden, um ein Depotpräparat für intramuskuläre Injektion zu liefern. Zur Herstellung fester Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche aktive Inhaltsstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, z. B. herkömmlichen Tablettierungsstoffen, wie etwa Maisstärke, Lactose, Saccharose, Sorbitol, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat oder Gummis, oder anderen pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, z. B. Wasser, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes derselben enthält. Wenn man sich auf diese Vorformulierungzusammensetzung als homogen bezieht, ist gemeint, dass der aktive Inhaltsstoff gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, sodass die Zusammensetzung. leicht in gleich wirksame Dosierungsformen, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Dosiseinheitsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die von 5 bis etwa 1000 mg des aktiven Inhaltsstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen der neuartigen Zusammensetzung können beschichtet oder in anderer Weise compoundiert sein, um eine Dosierungsform bereitzustellen, die den Vorteil verlängerter Wirkung erzielt. Die Tablette oder Pille kann zum Beispiel eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Umhüllung über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Desintegration im Magen zu widerstehen, und erlaubt, dass die innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht oder in der Freisetzung verzögert wird. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wobei solche Materialien eine Reihe polymerer Säuren einschließen, mit solchen Materialien wie Schellack, Cetylalkohol und Celluloseacetat.
Die flüssigen Formen, in denen die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen wässrige Lösungen, geeignet mit Geschmacksstoffen versehene Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen und mit Geschmacksstoff versehene Emulsionen mit essbaren Ölen, wie etwa Baumwollsaatöl, Sesamöl, Kokosnußöl oder Erdnußöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Vehikel ein. Geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis ein, wie etwa Tragacanthgummi, Akaziengummi, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine.
Das Verfahren zur Behandlung einer Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt wird, beschrieben in der vorliegenden Erfindung, kann auch durchgeführt werden unter Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine der Verbindungen, wie hierin definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zwischen etwa 5 mg und 1000 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 500 mg, der Verbindung enthalten und kann in jede für den ausgewählten Verabreichungsmodus geeignete Form gebracht werden. Trägerstoffe schließen notwendige und inerte pharmazeutische Hilfsstoffe ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Bindemittel, Suspendiermittel, Gleitmittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel, Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Beschichtungen. Zusammensetzungen, die für orale Verabreichung geeignet sind, schließen feste Formen ein, wie etwa Pillen, Tabletten, Caplets, Kapseln (jeweils einschließlich Formulierungen für sofortige Freisetzung, zeitgesteuerte Freisetzung und verzögerte Freisetzung), Granülen und Pulver, und flüssige Formen, wie etwa Lösungen, Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen. Für parenterale Verabreichung nützliche Formen schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein.
Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzigen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die tägliche Gesamtdosierung kann in aufgeteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden. Überdies können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel oder über transdermale Hautpflaster, die den Durchschnittsfachleuten auf diesem Gebiet gut bekannt sind, verabreicht werden. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht werden zu können, wird die Dosierungsverabreichung natürlich kontinuierlich statt intermittierend während des Dosierungsregimes sein.
Für orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel kann die aktive Arzneistoffkomponente zum Beispiel mit einem oralen, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren, inerten Trägerstoff kombiniert werden, wie etwa Ethanol, Glycerol, Wasser und dergleichen. Überdies können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Färbemittel in die Mischung eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie etwa Glucose oder beta-Lactose, Mais-Süßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie etwa Akaziengummi, Tragacanthgummi oder Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen ein. Desintegratoren schließen, ohne Beschränkung, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen ein.
Die flüssigen Formen können mit geeigneten Aromastoffen versetzte Suspendier- oder Dispergiermittel einschließen, wie etwa die synthetischen und natürlichen Gummis, zum Beispiel Tragacanthgummi, Akaziengummi, Methylcellulose und dergleichen. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Zubereitungen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsstoffe enthalten, werden eingesetzt, wenn intravenöse Verabreichung erwünscht ist.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auch in Form von Liposom-Abgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie etwa Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als individueller Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit löslichen Polymeren als anzielbaren Arzneistoffträgern gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Rest, einschließen. Überdies können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren gekoppelt werden, die nützlich darin sind, um gesteuerte Freisetzung eines Arzneistoffes zu erzielen, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyepsiloncaprolacton, Poylhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen.
Die Verbindungen dieser Erfindung können in jeder der vorstehenden Zusammensetzungen und gemäß von im Stand der Technik etablierten Dosierungsregimes verabreicht werden, wann immer Behandlung einer Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt wird, erforderlich ist.
Die tägliche Dosierung der Produkte kann über einen weiten Bereich von 5 bis 1.000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag variiert werden. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 und 500 Milligramm des aktiven Inhaltsstoffes enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung an den zu behandelnden Patienten. Eine wirksame Menge des Arzneistoffes wird üblicherweise bei einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Vorzugsweise beträgt der Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und insbesondere von etwa 0,5 mg/kg bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verbindungen können in einem Regime von 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht werden.
Optimale zu verabreichende Dosierungen können leicht von den Fachleuten bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten zusammenhängen, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, Dosierungen anzupassen.
Die folgenden Beispiele sind angegeben, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sind nicht so gedacht und sollten nicht so. angesehen werden, die Erfindung, die in den Ansprüchen, die hiernach folgen, angegeben sind, in irgendeiner Weise zu beschränken. Beispiel 1
CF₃(CF₂)₃SO₂F (27.7 mmol, 4,97 ml) wurde tropfenweise durch eine Spritze in eine Lösung von Estron (18,5 mmol, 5,0 g) und TEA (27,7 mmol, 3,90 ml) in CH₂Cl₂ (100 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde langsam über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann mit gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen weißen Feststoff zu liefern. Der weiße Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 4:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 2,95 (m, J = 4,1 Hz, 2H), 2,42 (dd, J = 18,0, 8,8 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 17,6, 8,8 Hz, 1H), 2,10~1,99 (m, 3H), 1,77~1,51 (m, 6H), 0,98 (s, 3H).
MS (m/z) MW (551). Beispiel 2
Ein Dreihalskolben wurde mit Pd(OAc)₂ (0,0182 mmol, 4,1 mg), BINAP (0,02 mmol, 12 mg) und NaO-t-Bu (1,274 mmol, 122 mg) beschickt. Die Reaktionsmischung wurde in Toluol (20 ml) für 10 min bei 80°C gerührt. Eine Mischung von NH₂CH₂CH(OCH₂CH₃)₂ (1,092 mmol, 159 μl) und der wie in Beispiel 1 hergestellten Verbindung (0,91 mmol, 500 mg) in Toluol (2 ml) wurde dann langsam tropfenweise über Spritze zur Reaktionsmischung zugegeben. Nach Zugabe wurde die Mischung bei 80°C unter Rühren für 2 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt. Et₂O und Wasser wurden zugegeben, und die Lösung wurde zwischen Et₂O und Wasser aufgeteilt. Die Et₂O-Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 4:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,80 (br, s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 18,0, 8,8 Hz, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,15 1,94 (m, 3H), 1,72~1,38 (m, 6H), 1,25 (t, J = 7,6 Hz, 6H), 0,98 (s, 3H).
MS (m/z) M + Na (408), MW^– (384). Beispiel 3
Pyridin (5,52 mmol, 446 μl) wurde tropfenweise über Spritze in eine Lösung der wie in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (3,68 mmol, 1,417 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe von CH₃SO₂Cl (4,42 mmol, 342 μl). Die Reaktionsmischung wurde dann gerührt und über 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde zwischen CH₂Cl₂ und gesättigtem NaHCO₃ aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein farbloses Öl zu liefern. Das Produkt war ausreichend rein, um im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet zu werden.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,61 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 17,5, 8,0 Hz, 1H), 2,15~1,95 (m, 4H), 1,75~1,38 (m, 6H), 1,15 (t, J = 7,5 Hz, 6H), 0,94 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (464). Beispiel 4 – (Verbindungen #1 und #2)
Eine Mischung der in Beispiel 2 hergestellten Verbindung (887 mg, 1,916 mmol) in Toluol (15 ml) wurde mit PPA (~1,0 g) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann für 2 h auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, die Lösung wurde mit Wasser, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet. Das resultierende Salz wurde abfiltriert, und die Lösung wurde konzentriert, um eine Mischung der Titelverbindungen als ein sauberes Öl zu liefern. Das Öl wurde durch Chromatographie (Biotage) unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindungen zu liefern.
(E4a):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,68 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, k J = 3,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,20~3,00 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,62~2,50 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,32~2,01 (m, 4H), 1,75~1,45 (m, 6H), 0,98 (s, 3H);
MS (m/z) MH⁺ (373).

(E4b):

¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,21~3,02 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,60~2,38 (m, 3H), 2,28~1,98 (m, 4H), 1,83~1,48 (m, 6H), 0,98 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (373).

Beispiel 5 – (Verbindung #3)
Eine Mischung von Verbindung #1, hergestellt wie in Beispiel 3, (48 mg, 0,13 mmol) in 5% KOH in EtOH-Lösung (1 ml) wurde bei Rückfluß für 6 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde darin auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösemittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂ gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,02 (br, s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 3,05 (m, J = 6,0 Hz, 2H), 2,58~2,35 (m, 3H), 2,25~1,97 (m, 414), 1,78~1,45 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).
MS (m/z) M + Na (316), MH⁺ (294). Beispiel 6 – (Verbindung #4)
Verbindung #2, hergestellt wie in Beispiel 3, (54 mg, 0,145 mmol) in 5% KOH in EtOH-Lösung (1 ml) wurde bei Rückfluß für 6 h erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösemittel wurde in Vakuum abgezogen und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit ges. Na₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem NH₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von CH₂Cl₂ gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,15 (br, s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (d, J 3,0 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,25~3,01 (m, 2H), 2,65~2,38 (m, 3H), 2,25~1,90 (m, 4H), 1,82~1,48 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (294). Beispiel 7 – (Verbindung #7)
NaBH₄ (1,56 mmol, 59 mg) wurde in einer Portion zu einer Mischung von Verbindung #1, hergestellt wie in Beispiel 3, (58 mg, 0,156 mmol) in MeOH (2 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 10 min auf Raumtemperatur erwähnt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,12~3,01 (m, 2H), 2,82~2,78 (m, 1H), 2,41~2,22 (m, 2H), 2,20~2,11 (m, 1H), 1,98~1,92 (m, 1H), 1,85~1,60 (m, 2H), 1,59~1,25 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (375). Beispiel 8 – (Verbindung #5)
NaBH₄ (2,13 mmol, 81 mg) wurde in einer Portion zu einer Mischung von Verbindung #2, hergestellt wie in Beispiel 3, (79 mg, 0,213 mmol) in MeOH (3 ml) bei 0°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über 10 min auf Raumtemperatur erwärmt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographiereinigung 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,66 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,10~2,85 (m, 2H), 2,55~2,25 (m, 3H), 2,15~2,02 (m, 2H), 2,00~1,85 (m, 2H), 1,80~1,42 (m, 6H), 0,90 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (375). Beispiel 9 – (Verbindung #8)
Eine Mischung von Verbindung #7, hergestellt wie in Beispiel 7, (51 mg, 0,137 mmol) in 5% KOH in EtOH-Lösung (2 ml) wurde für 2 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,01 (br s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05~2,95 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 2,05~1,88 (m, 2H), 1,80~1,58 (m, 2H), 1,55~1,28 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z) M + Na (318), MH⁺ (296). Beispiel 10 – (Verbindung #6)
Verbindung #5, hergestellt wie in Beispiel 8, (71 mg, 0,190 mmol) in 5% KOH in EtOH-Lösung (2 ml) wurde für 2 h unter Rückfluß gekocht. Nachdem die Reaktion auf Raumtemperatur heruntergekühlt war, wurde die Lösung im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um einen sauberen Feststoff zu erzeugen. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 3,10~2,90 (m, 2H), 2,40~2,28 (m, 2H), 2,20~2,08 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,60~1,28 (m, 6H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z) M + Na (318), MW (294). Beispiel 11 – (Verbindung #10)
Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex (46 mg, 0,523 mmol) wurde zu einer Mischung von Verbindung #1, hergestellt wie in Beispiel 4, (45 mg, 0,153 mmol) in trockenem Dioxan (1 ml) und DMSO (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde abgezogen, und dann wurden EtOAc und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein rohes gelbes Öl zu liefern. Das Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbliches Öl zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,00 (br, s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,98~2,92 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,82~2,68 (m, 1H), 2,50~2,25 (m, 2H), 2,21~2,05 (m, 1H), 2,01~1,85 (m, 1H), 1,78~1,52 (m, 2H), 1,50~1,25 (m, 6H), 0,80 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (320). Beispiel 12 – (Verbindung #9)
Lithiumacetylid-Ethylendiamin-Komplex (69 mg, 0,784 mmol) wurde zu einer Mischung von Verbindung #2, hergestellt wie in Beispiel 4, (67 mg, 0,229 mmol) in trockenem Dioxan (1 ml) und DMSO (1 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde abgezogen, und dann wurden EtOAc und Wasser zugegeben. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als ein rohes gelbes Öl zu liefern. Das Öl wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als ein gelbliches Öl zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,05 (br s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,10~2,95 (m, 2H), 2,60 (s, 1H), 2,52~2,25 (m, 4H), 2,10~1,85 (m, 2H), 1,80~1,65 (m, 2H), 1,55~1,32 (m, 5H), 0,88 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (320). Beispiel 13 – (Verbindung #12)
Pyridin (0,141 mmol, 12 μl) und eine katalytische Menge DMAP (1 mg) wurden zu einer Mischung von 12a-Methyl-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10b,11,12,12a-dodecahydro-7-aza-dicyclopenta[a,h]phenanthren-1-ol, einer bekannten Verbindung, (38 mg, 0,129 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Valeriansäurechlorid (0,129 ml, 16 μl). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,92 (br, s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,48~2,40 (m, 2H), 2,35 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,30~2,22 (m, 1H), 2,00~1,85 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,80~1,72 (m, 1H), 1,70~1,52 (m, 1H), 1,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,50~1,25 (m, 6H), 1,36 (m, J = 7,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,90 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (381). Beispiel 14 – (Verbindung #11)
Pyridin (0,123 mmol, 10 μl) und eine katalytische Menge DMAP (1 mg) wurden zu einer Mischung von 7a-Methyl-3,5b,6,7,7a,8,9,10,10a,10b,11,12-dodecahydro-3-aza-dicyclopenta[a,l]phenanthren-8-ol, einer bekannten Verbindung, (33 mg, 0,112 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Valerylchlorid (0,123 mmol, 27 μl). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 h gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem NH₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographiereinigung unter Verwendung von 3:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,12 (s, br, 1H), 7,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,10~2,98 (m, 2H), 2,48~2,40 (m, 2H), 2,33 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,30~2,20 (m, 1H), 2,11~2,02 (m, 1H), 2,00~1,85 (m, 1H), 1,80~1,66 (m, 1H), 1,65 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,60~1,28 (m, 5H), 1,40 (m, J = 8,0 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 8,5 Hz, 3H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (381). Beispiel 15 – (Verbindung #13).
Pyridin (0,370 mmol, 30 μl) und eine katalytische Menge DMAP (10 mg) wurden zu einer Mischung von 12a-Methyl-1,2,3,3a,3b,4,5,7,10b,11,12,12a-dodecahydro-7-aza-dicyclopenta[a,h]phenanthren-1-ol, einer bekannten Verbindung, (68 mg, 0,231 mmol) in CH₂Cl₂ (2 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Bernsteinsäureanhydrid (0,346 mmol, 35 mg). Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C für 2 h und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde dann zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde dann mit gesättigtem Na₄Cl, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem NH₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um die Titelverbindung als einen rohen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde durch Flashchromatographie unter Verwendung von 2:1 Hexane/EtOAc gereinigt, um die Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,95 (br, s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,72 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 3,10 (m, 2H), 2,80~2,58 (m, 4H), 2,50~2,32 (m, 2H), 2,30~2,15 (m, 1H), 1,95~1,85 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,75~1,50 (m, 2H), 1,48~1,30 (m, 5H), 0,85 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (396), MW (394). Beispiel 16 – (Verbindung #14
Eine Lösung von NaOH (0,0572 mmol, 1,0 N in THF-Lösung) wurde zu Verbindung #13, hergestellt wie in Beispiel 15, (26 mg, 0,066 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern. Der Feststoff wurde bei 50°C unter Vakuum für 10 h getrocknet, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,41 (s, 1H), 7,12 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,35 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,70~2,48 (m, 4H), 2,40~2,32 (m, 1H9, 2,32~2,18 (m, 1H), 2,20~2,12 (m, 1H), 1,98~1,85 (m, 2H), 1,80~1,62 (m, 1H), 1,60~1,48 (m, 1H), 1,48~1,25 (m, 6H), 0,90 (s, 3H). Beispiel 17 – (Verbindung #15)
Zu einer kräftig gerührten Lösung von 3-Amino-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-on (101 mg, 0,37 mmol) in Dichlormethan (5 ml) bei –65°C wurde tropfenweise eine Lösung von t-BuOCl (0,37 mmol, 40 mg) in DCM (1 ml) zugegeben. Nach 5 min wurde 1,1-Dimethoxy-2-methylsulfanylethan (0,37 mmol, 50 μl), gelöst in DCM (0,5 ml), zur Reaktion zugegeben, gefolgt von der Zugabe von Et₃N (0,37 mmol, 52 μl). Die Reaktionsmischung wurde dann für 1 h gerührt. Zur reagierten Mischung wurde DCM (10 ml) zugegeben, die resultierende Mischung wurde mit 1 N HCl, gesättigtem NaHCO₃ und Salzlösung gewaschen, dann über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und konzentriert, um ein Rohprodukt zu liefern. Das Rohmaterial wurde unter Verwendung von Säulenchromatographie und einer 3:1 Hexane:EtOAc-Mischung als Elutionsmittel gereinigt, um die Titelverbindung als einen blassen Feststoff zu liefern.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,10 (br s, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,25–3,01 (m, 2H), 2,65–2,38 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,25 1,90 (m, 4H), 1,82–1,48 (m, 6H), 0,92 (s, 3H).
MS (m/z) MH⁺ (340).
Beispiel 18
Estrogen-Rezeptor-α-Flashplattentest
Dieser Test überwacht die Bindung von radioaktiv markiertem Estrogen an den Estrogen-Rezeptor. Er wird auf einem BioMek 2000 (Beckman) durchgeführt. Platten werden in einem Szintillationszähler (Packard TopCount) abgelesen, wobei verringerte Zählimpulse ein Anzeichen der Bindung einer Verbindung durch den Rezeptor sind. Der Test wird gemäß dem Verfahren durchgeführt, das beschrieben ist von Allan et al., Anal. Biochem. (1999), 275(2), 243–247.
An Tag Eins wurden 100 μl Estrogen Screening Buffer (ESB, Panvera), enthaltend 5 mM Dithiothreitol (DTT, Panvera), 0,5 μg monoklonalem Mäuse-anti-Estrogen-Rezeptor-Antikörper (SRA-1010, Stressgen) und 50 ng gereinigten menschlichen Estrogen-Rezeptor α (nER-α, Panvera), zu jeder Vertiefung einer 96-Well-FlashPlate-Plus-Platte zugegeben, vernetzt mit Ziegen-anti-Mäuse-Antikörpern (NEN Life Sciences). Die Platte wurde versiegelt und bei 4°C über Nacht inkubiert.
An Tag Zwei wurde jede Vertiefung dreimal mit 200 μl PBS, pH 7,2, bei Raumtemperatur gewaschen. Zu jeder Vertiefung wurden dann 98 μl radioaktiv markiertes Estrogen (0,5 nM, was 6 nCi für eine Charge mit 120 Ci/mmol entspricht, Amersham), verdünnt in ESB, und 5 mM Dithiothreithol (DTT) zugegeben. Zu den einzelnen Vertiefungen wurden dann 2,5 μl Testverbindung zugegeben, verdünnt in 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 mM HEPES, pH 7,5. Die Vertiefungen wurden dreimal durch Ansaugung gemischt, die Platte versiegelt und bei Raumtemperatur für eine Stunde inkubiert. Die Vertiefungen wurden dann für 1 min in einem TopCount-Szintillationszähler (Packard) ausgezählt.
Beispiel 19
Estrogen-Rezeptor-β-Fluoreszenzpolarisationstest
Dieser Test überwacht die Bindung eines fluoreszierenden Analogs von Estrogen (Fluormone ES2, Panvera) an den Estrogen-Rezeptor. Platten wurden in einem Fluorometer abgelesen, der auf Polarisationsmodus eingestellt werden kann. Eine Abnahme der Fluoreszenz relativ zu Vehikelkontrolle ist ein Anzeichen der Bindung einer Verbindung an den Rezeptor.
Es ist entscheidend, das Einbringen von Luftblasen in die Reaktion in jeder Vertiefung der 96-Well-Platte während des gesamten Vorganges zu vermeiden. (Blasen auf der Oberfläche der Reaktion unterbrechen den Lichtflss, was die Polarisationsablesung beeinflusst.) Es ist jedoch auch entscheidend, die Reaktionskomponenten bei Zugabe zur Vertiefung wirksam zu mischen.
Auf Eis wurde eine 2X Standardmischung von Assay Buffer (Panvera), 10 nM DTT und 40 nM ES2 hergestellt. Auf Eis wurde auch eine 2X Reaktionsmischung von Assay Buffer (Panvera) und 20 nM menschlichem Estrogen-Rezeptor β (hER-β, Panvera) und 40 nM ES2 hergestellt.
Verdünnungen von Testverbindung wurden in 30% (v/v) Dimethylsulfoxid/50 mM HEPES, pH 7,5, hergestellt. An diesem Punkt betrugen die Verdünnungen 40X der endgültigen erforderlichen Konzentration.
Die Standardmischung mit 50 μl wurde dann zu jeder Vertiefung zugegeben. Die Reaktionsmischung mit 48 μl wurde zu allen Vertiefungen zugegeben. Die Verbindungsverdünnung mit 2,5 μl wurde zu den geeigneten Vertiefungen zugegeben. Die Reaktionsmischungen wurden unter Verwendung einer manuellen Pipette gemischt, eine Rolle aus Aluminiumfolienklebabdeckung wurde die Platte aufgebracht und die Platte bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert.
Jede Vertiefung auf der Platte wurde dann in einem LjL Analyst abgelesen, mit einer Anregungswellenlänge von 265 nm und einer Emissionswellenlänge von 538.

Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem oben beschriebenen Verfahren auf Bindung an den Estrogen-Rezeptor α und Estrogen-Rezeptor β getestet, wie beschrieben in den Beispielen 18 und 19 oben, mit Ergebnissen, wie aufgelistet in Tabelle 3. Tabelle 3

ID Nr.	ERα-Bindung IC₅₀ (μM)	ERα bei 1 μM % Hemmung	ERB-Bindung IC₅₀ (μM)	ERβ bei 1 μM % Hemmung
1		11		6,2
2		45		27
3	2,2		> 10
4	1,4		0,61
6	0,042		0,091
7		19		14
8	0,040		0,15
12		95		96
13	0,92		0,61
15		81		66

Beispiel 20
MCF-7-Zellproliferationstest
Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren durchgeführt, das beschrieben ist von Welshons, et al., (Breast Cancer Res. Treat., 1987, 10(2), 169–75), mit geringfügiger Modifikation.
Kurz gesagt wurden MCF-7-Zellen (von Dr. C. Jordan, Northwestern University) in Phenolrot-freiem RPMI 1640-Medium (Gibco) in 10% FBS (Hyclone), supplementiert mit Rinderinsulin und nicht-essentieller Aminosäure (Sigma), gehalten. Die Zellen wurden anfänglich mit 4-Hydroxyltamoxifen (10^–8 M) behandelt und bei 37°C für 24 Stunden stehengelassen. Im Anschluß an diese Inkubation mit Tamoxifen wurden die Zellen mit Verbindungen in verschiedenen Konzentrationen behandelt.
Verbindungen, die im Agonisten-Modus getestet werden sollten, wurden zum Kulturmedium in variierenden Konzentrationen zugegeben. Verbindungen, die im Antagonisten-Modus behandelt werden sollten, wurden in ähnlicher Weise hergestellt, und 10 nM 17β-Estradiol wurde ebenfalls zum Kulturmedium zugegeben. Die Zellen wurden für 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Im Anschluß an diese Inkubation wurde 0,1 μCi ¹⁴C-Thymidin (56 mCi/mmol, Amersham) zum Kulturmedium zugegeben, und die Zellen wurden für weiteren 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden dann mit Hank'scher gepufferter Salzlösung (HBSS) (Gibco) gewaschen und mit einem Szintillationszähler ausgezählt. Der Anstieg im ¹⁴C-Thymidin in den mit der Verbindung behandelten Zellen relativ zu den Vehikelkontrollzellen wurde als prozentualer Anstieg der Zellproliferation angegeben.
Beispiel 21
Alkalischer Phosphatasetest in menschlichen Gebärmutterschleimhaut-Ishikawa-Zellen Dieser Test wurde gemäß dem Verfahren durchgeführt, das beschrieben ist von Albert et al., Cancer Res. (9910), 50(11), 330-6-10, mit geringfügiger Modifikation.
Ishikawa-Zellen (von ATCC) wurden in Phenolrot-freiem DMEM/F12(1:1)-Medium (Gibco), supplementiert mit 10% Kalbsserum (Hyclone), gehalten. 24 Stunden vor der Testung wurde das Medium ausgetauscht durch DMEM/F12 (1:1), Phenolrot-frei, enthaltend 2% Kalbsserum.
Verbindungen, die im Agonisten-Modus getestet werden sollten, wurden zum Kulturmedium in variierenden Konzentrationen zugegeben. Verbindungen, die im Antagonisten-Modus behandelt werden sollten, wurden in ähnlicher Weise hergestellt, und 10 nM 17ß-Estradiol wurde ebenfalls zum Kulturmedium zugegeben. Die Zellen wurden dann bei 37°C für 3 Tage inkubiert. Am vierten Tag wurde das Medium entfernt, 1 Volumenteil 1X Dilution Buffer (Clontech) wurde zur Vertiefung zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 1 Volumenteil Assay Buffer (Clontech). Die Zellen wurden dann bei Raumtemperatur für 5 Minuten inkubiert. 1 Volumenteil frisch hergestellter Chemiluminescence Buffer (1 Volumenteil chemilumineszierendes Substrat (CSPD) in 19 Volumenteilen Chemiluminescent Enhancer mit einer Endkonzentration von CSPD bei 1,25 mM; Sigma Chemical Co.) wurde zugegeben. Die Zellen wurden bei Raumtemperatur für 10 Minuten inkubiert und dann auf einem Luminometer quantifiziert. Der Anstieg der Chemilumineszenz gegenüber Vehikelkontrolle wurde verwendet, um den Anstieg der Aktivität alkalischer Phosphatase zu berechnen.
Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß dem in den Beispielen 20 und 21 oben beschriebenen Verfahren getestet, mit Ergebnissen, wie aufgelistet in Tabelle 4. Tabelle 4

ID Nr. MCF7 (Brust) EC₅₀ (nM) Ishikawa (Gebärmutterschleimhaut) EC₅₀ (nM)

3 240 1,9

4 280 1,8

6 2,9 0,21

8 11 0,44

13 15 1,2
Beispiel 22
Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg der Verbindung #6, wie in Beispiel 10, mit ausreichend fein verteilter Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine Hartgelkapsel Größe O zu füllen.
Obgleich die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, mit Beispielen, die zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt sind, wird man verstehen, dass die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptionen und/oder Modifikationen umfasst, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche und deren Äquivalente fallen.

Claims

Verbindung von Formel (I)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, A, -O-A, C(O)-A und -SO₂-A; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, Amino, (C1-C8)-Alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Cyano, Aminocarbonyl, (C1-C8)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, -SH, -S-A, -SO-A, -SO₂-A, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C1-C8-Alkyl) und -SO₂-N(C1-C8-Alkyl)₂; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)₂ und -C(O)-A; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, -O-A, -NH₂, NH(A), -N(A)₂, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)₂, -C(O)-NH₂, C(O)-NH-A, -SO₂N(A)₂, -SO₂-NH(A), -SO₂-NH₂, -N(A)-SO₂-A, -NH-SO₂-A, -C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A; alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴-Gruppen als Oxo- oder =N(OH) zusammengenommen sein können; q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und -C(O)-A; wobei die (C1-C8)-Alkylgruppe fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy oder (C1-C8)-Alkoxy; wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino oder Di-((C1-C4)-alkyl)-amino; wobei ein Heteroaryl eine fünf- oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, ein Heterocycloalkyl eine fünf- bis siebengliedrige monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringstruktur ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, und ein Aryl eine carbocyclische aromatische Gruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, A, -O-A, C(O)-A und -SO₂-A; n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A, Cyano, -S-A, -SO-A, -SO₂-A, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C1-C8-Alkyl) und -SO₂-N(C1-C8-Alkyl)₂; m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A und -C(O)-A; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, -NH₂, -NH(A), -N(A)₂, -C(O)NH₂, -C(O)-NH(A), -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(A) und -OC(O)-A, wenn R⁴ in einer β-Orientierung ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, -O-A, -NH₂, -NH(A), -N(A)₂, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-A, -SO₂-N(A)₂, -SO₂-NH(A), -SO₂-NH₂, -N(A)-SO₂-A, -NH-SO₂-A, -C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A, wenn R⁴ in einer α-Orientierung ist; alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴ Gruppen als Oxo oder =N(OH) zusammengenommen sein können; q eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, (C1-C4)-Alkyl und -C(O)-A; wobei die Alkylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy oder (C1-C8)-Alkoxy; wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Hetercycloalkylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino oder Di-((C1-C4)-alkyl)-amino; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO₂-(C1-C8-Alkyl); n 0 ist; m 0 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und -O-C(O)-(C1-C8-Alkyl); wobei der (C1-C8)-Alkylteil der -O-C(O)-(C1-C8-Alkyl)-Gruppe fakultativ mit einer Carboxygruppe substituiert ist; alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴-Gruppen als Oxo zusammengenommen sind; q 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO₂-CH₃; n 0 ist; m 0 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy und -O-C(O)-n-Butyl und -O-C(O)-CH₂CH₂CH₂CH₂-CO₂H; alternativ, wenn p 2, zwei R⁴-Gruppen als Oxo zusammengenommen sind; q 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung der Formel (II)
worin R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, A, -O-A, C(O)-A und -SO₂-A; n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, -A, -O-A, -C(O)-A, -C(O)O-A, Amino, (C1-C8)-Alkylamino, Di-(C1-C8)-alkylamino, Cyano, Aminocarbonyl, (C1-C8)-Alkylaminocarbonyl, Di-(C1-C8)-alkylaminocarbonyl, -SH, -S-A, -SO-A, -SO₂-A, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C1-C8-Alkyl) und -SO₂-N(C1-C8-Alkyl)₂; m eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A, -N(A)₂ und -C(O)-A; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, (C2-C8)-Alkinyl-A, -O-A, -NH₂, NH(A), -N(A)₂, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-A, -SO₂-N(A)₂, -SO₂-NH(A), -SO₂NH₂, -N(A)-SO₂-A, -NH-SO₂-A, -C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A; alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴-Gruppen als Oxo- oder =N(OH) zusammengenommen sein können; q eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist; R⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Halogen, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, (C3-C8)-Cycloalkyl und -C(O)-A; wobei die (C1-C8)-Alkylgruppe fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy oder (C1-C8)-Alkoxy; wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Heterocycloalkylgruppe fakultativ mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino oder Di-((C1-C4)-alkyl)-amino; wobei ein Heteroaryl eine fünf- oder sechsgliedrige monocyclische aromatische Ringstruktur ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder eine neun- oder zehngliedrige bicyclische aromatische Ringstruktur, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, ein Heterocycloalkyl eine fünf- bis siebengliedrige monocyclische, gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringstruktur ist, die wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, oder ein neun- bis zehngliedriges gesättigtes, teilweise ungesättigtes oder teilweise aromatisches bicyclisches Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, N und S, und ein Aryl eine carbocyclische aromatische Gruppe ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, A, -O-A, C(O)-A und -SO₂-A; n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, -A, -C(O)-A, -C(O)O-A, Cyano, -SO-A, -SO₂-A, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C1-C8-Alkyl) und -SO₂-N(C1-C8-Alkyl)₂; m eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -A, -O-A, -S-A, -NH-A und -C(O)-A; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, -NH₂, -NH(A), -N(A)₂, -C(O)NH₂, -C(O)-NH(A), -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(A) und -OC(O)-A, wenn R⁴ in einer β-Orientierung ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Carboxy, Cyano, -A, (C2-C8)-Alkenyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, (C2-C8)-Alkinyl, -(C2-C8)-Alkinyl-A, -O-A, -NH₂, -NH(A), -N(A)₂, -N(A)-C(O)-A, -NH-C(O)-A, -C(O)-N(A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NH-A, -SO₂-N(A)₂, -SO₂-NH(A), -SO₂-NH₂, -N(A)-SO₂-A, -NH-SO₂-A, -C(O)O-A, -OC(O)H und -OC(O)-A, wenn R⁴ in einer α--Orientierung ist; alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴ Gruppen als Oxo oder =N(OH) zusammengenommen sein können; q eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, Halogen, (C1-C4)-Alkyl und -C(O)-A; wobei die Alkylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy oder (C1-C8)-Alkoxy; wobei A jeweils unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus (C1-C8)-Alkyl, Aryl, Aralkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl; wobei die Aryl-, Aralkyl-, (C3-C8)-Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Hetercycloalkylgruppe fakultativ mit einem bis zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Carboxy, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C8)-Alkoxy, Nitro, Cyano, Amino, (C1-C4)-Alkylamino oder Di-((C1-C4)-alkyl)-amino; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO₂-(C1-C8-Alkyl); n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R² ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -S-(C1-C8-Alkyl); m 0 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, (C2-C8)-Alkinyl und -O-C(O)-(C1-C8-Alkyl); alternativ, wenn p 2 ist, zwei R⁴-Gruppen als Oxo zusammengenommen sind; q 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und -SO₂-CH₃; n eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist; R² -S-CH₃ ist; m 0 ist; p eine ganze Zahl von 1 bis 2 ist; R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Ethinyl und -O-C(O)-n-Butyl; alternativ, wenn p 2, zwei R⁴-Gruppen als Oxo zusammengenommen sind; q 0 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und eine Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5 umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung, hergestellt durch Vermischen einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, welches das Vermischen einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst.
Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt ist.
Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hitzewallungen, vaginaler Trockenheit, Osteopenie, Osteoporose, Hyperlipidämie, Verlust kognitiver Funktion, degenerativen Hirnerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, zerebrovaskulären Erkrankungen, Krebs des Brustgewebes, Hyperplasie des Brustgewebes, Krebs der Gebärmutterschleimhaut, Hyperplasie der Gebärmutterschleimhaut, Krebs des Gebärmutterhalses, Hyperplasie des Gebärmutterhalses, Krebs der Prostata, benigner Prostatahyperplasie, Endometriose, Gebärmutterfibroiden, Osteoarthritis und Empfängnisverhütung.
Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt ist, ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Osteoporose, Hitzewallungen, vaginaler Trockenheit, Brustkrebs und Endometriose.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Störung, die durch einen Estrogen-Rezeptor vermittelt ist.