DE60014079T2

DE60014079T2 - Substituierte heterocyclisch kondensierte Gammacarboline

Info

Publication number: DE60014079T2
Application number: DE60014079T
Authority: DE
Inventors: J. Albert ROBICHAUD; Taekyu Lee; Wei Deng; Ian S. Mitchell; Guang Michael YANG; Simon Haydar; Wenting Chen; D. Christopher MC CLUNG; J. Emilie CALVELLO; M. David ZAWROTNY
Original assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Pharma Co
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 2000-06-15
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: BR0012411A; JP4916633B2; EP1192165A2; EP1189904A1; IL145998A0; AU5737900A; EP1189905B1; BR0012084A; AR024379A1; DE60014370D1; US20060178362A1; HK1042481A1; NO20016128L; CN1370169A; US20040127482A1; NZ516031A; DE60014083T2; CA2373920A1; AU5615900A; AU5738000A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen der Strukturformel (I)
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R¹, R⁵, R^6a, R^6b R⁷, R⁸, R⁹, X, b, k, m und n und die gestrichelte Linie im Folgenden beschrieben sind. Die Erfindung betrifft auch pharmazeutische Formulierungen, die diese neuen Verbindungen als Wirkstoffe enthalten, sowie diese neuen Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung bestimmter Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Serotoninagonisten und -antagonisten und sind zur Steuerung oder Prävention von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen, sexuelle Störungen, Migräne, Erkrankungen im Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts brauchbar.
Hintergrund der Erfindung
Es gibt einen direkten Zusammenhang in der Beziehung zwischen 5-HT2-Rezeptormodulation und vielen Erkrankungen und Therapien. Bis heute sind drei Subtypen der 5-HT2 Rezeptorklasse identifiziert, 5-HT2A, 5-HT2B und 5-HT2C. Bis Anfang der 1990er Jahre wurden die 5-HT2C- und 5-HT2A-Rezeptoren als 5-HT1C beziehungsweise 5-HT2 bezeichnet.
Der entweder selektive oder unselektive Agonismus oder Antagonismus der 5-HT2-Rezeptoren wurde mit der Behandlung verschiedener Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) in Verbindung gebracht. Liganden mit einer Affinität zu 5-HT2-Rezeptoren zeigen zahlreiche physiologische und Verhaltenseffekte (Trends in Pharmacological Sciences, 11, 181, 1990). In den letzten Jahren wurde der Beitrag der serotonergen Aktivität auf die Wirkungsweise von Antidepressiva gut dokumentiert. Verbindungen, die den gesamten Basalspiegel des Serotonins im ZNS erhöhen, wurden erfolgreich als Antidepressiva entwickelt. Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) wirken dadurch, dass sie die in der Nervensynapse vorhandene Konzentration des Serotonins erhöhen. Diese bahnbrechende Behandlung ist jedoch nicht ohne Nebenwirkungen und weist den Nachteil eines verspäteten Einsetzens der Wirkung auf (Leonard, J. Clin. Psychiatry, 54 (Ergänzung), 3, 1993). Aufgrund ihres Wirkungsmechanismus beeinflussen SSRIs die Aktivität zahlreicher Serotonin-Rezeptor-Subtypen. Diese unspezifische Modulation der Rezeptoren aus der Serotoninfamilie spielt höchstwahrscheinlich eine entscheidende Rolle in dem Nebenwirkungsprofil. Außerdem weisen diese Verbindungen häufig eine hohe Affinität zu zahlreichen Serotoninrezeptoren ebenso wie zu vielen anderen Monoamin-Neurotransmittern und weiteren störenden Rezeptoren auf. Wenn man einen Teil der Kreuzreaktivität mit Rezeptoren entfernt, so würde dies die Untersuchung und mögliche Entwicklung potenter therapeutischer Liganden mit einem verbesserten Nebenwirkungsprofil ermöglichen.
Es liegt ausreichend Beweismaterial vor, das die Funktion selektiver 5-HT2-Rezeptorliganden in zahlreichen Therapien von Krankheiten belegt. Die 5-HT2-Rezeptormodulation wird mit der Behandlung von Schizophrenie und Psychosen (Ugedo, L., et al., Psychopharmacology, 98, 45, 1989) in Verbindung gebracht. Stimmung, Verhalten und Halluzinogenese können durch 5-HT2-Rezeptoren im limbischen System und in der zerebralen Kortex beeinflusst werden. Die 5-HT2-Rezeptormodulation im Hypothalamus kann den Appetit, die Steuerung der Temperatur, den Schlaf, das sexuelle Verhalten, die motorische Aktivität und die neuroendokrine Funktion beeinflussen (Hartig, P., et al., Annals New York Academy of Science, 149, 159). Es gibt außerdem Beweise, die belegen, dass 5-HT2-Rezeptoren Hyperaktivität vermitteln, das Fressen bei Ratten bewirken und Peniserektionen vermitteln (Pyschopharmacology, 101, 57, 1990).
Verbindungen, die eine Selektivität gegenüber dem 5-HT2B-Rezeptor aufweisen, sind zur Behandlung von Erkrankungen wie Tachygastrie, Hypermotilität in Zusammenhang mit Reizdarmerkrankung, Obstipation, Dyspesie und anderen peripher vermittelten Erkrankungen brauchbar.
5-HT2A-Antagonisten wirken bekanntlich in der Behandlung von Schizophrenie, Angst, Depression und Migränen (Koek, W., Neuroscience and Behavioral reviews, 16, 95, 1996). Abgesehen von den erwünschten antipsychotischen Wirkungen sind klassische Neuroleptika häufig für das Auslösen akut extrapyramidaler Nebenwirkungen und neuroendokriner Störungen verantwortlich. Diese Verbindungen weisen im Allgemeinen eine signifikante Dopamin-D2-Rezeptoraffinität (ebenso wie zusätzliche Affinitäten zu störenden Rezeptoren) auf, die häufig mit extrapyramidalen Symptomen und tardiver Dyskinesie in Zusammenhang steht, und beeinträchtigen dadurch ihre Wirksamkeit in der Behandlung von Schizophrenie und verwandten Stö rungen als Mittel der 1. Wahl. Verbindungen mit einem günstigeren Selektivitätsprofil könnten eine mögliche Verbesserung in der Behandlung von ZNS-Störungen darstellen.
Die U.S.-Patente 3,914,421; 4,013,652; 4,115,577; 4,183,936; und 4,238,607 beschreiben Pyridopyrrolobenzheterocyclen der Formel:
worin X für O, S, S(=O) oder SO₂ steht; n für 0 oder 1 steht; R¹ für verschiedene Kohlenstoffsubstituenten steht und Z für einen einzigen Substituenten H, Methyl oder Chlor steht.
Das U.S.-Patent 4,219,550 beschreibt Pyridopyrrolobenzheterocyclen der Formel:
worin X für O oder S steht; R¹ für C_1-4-Alkyl oder Cyclopropyl steht; R² für H, CH₃, OCH₃, Cl, Br, F oder CF₃ steht; und (A) für -CH₂-, -CH(CH₃)- oder -CH₂CH₂- steht.
Zusammenfassung der Erfindung
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als 5-HT2-Rezeptoragonisten oder -antagonisten, insbesondere 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren, brauchbar sind oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge wenigstens einer erfindungsgemäßen Verbindung oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder eine Prodrugform davon enthalten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen und sexuelle Störungen, Migräne und andere Erkrankungen im Zusam menhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue Verbindungen zur Verwendung in der Behandlung von Obesitas, Angst, Depression oder Schizophrenie. Diese und weitere Gegenstände, die im Laufe der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung offensichtlich werden, werden durch die Entdeckung der Erfinder erreicht, dass Verbindungen der Formel (I):
oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, worin R¹, R⁵, R^6a, R^6b, R⁷, R⁸, R⁹, X, b, k, m und n nachfolgend definiert sind, wirksame 5-HT2-Rezeptoragonisten oder -antagonisten sind.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft daher eine neue Verbindung der Formel (I):
oder die Stereoisomeren oder pharmazeutisch verträglichen Salze davon, worin:
b für eine Einfachbindung steht;
X für -NR^10A-, -C(=O)NR^10A- oder -NR^10AC(=O)-steht;
R¹ ausgewählt ist unter H,
C(=O)R²,
C(=O)OR²,
C_1-8-Alkyl,
C_2-8-Alkenyl,
C_2-8-Alkinyl,
C_3-7-Cycloalkyl,
C_1-6-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_1-3-Alkyl, das mit Y substituiert ist,
C_2-3-Alkenyl, das mit Y substituiert ist,
C_2-3-Alkinyl, das mit Y substituiert ist,
C_1-6-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
Aryl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R² substituiert ist;
Y ausgewählt ist unter
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_3-6-Cycloalkyl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist,
Aryl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist;
Z ausgewählt ist unter H,
–CH(OH)R²,
–C(ethylendioxy)R²,
–OR²
–SR²
–NR²R³,
–C(O)R²,
–C(O)NR²R³,
–NR³C(O)R²,
–C(O)OR²,
–OC(O)R²,
–CH(=NR⁴)NR²R³,
–NHC(=NR⁴)NR²R³,
–S(O)R²,
–S(O)₂R²,
–S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Halogen,
C_1-3-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)- substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁵ für H oder C_1-4-Alkyl steht;
R^6a und R^6b jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy,
C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR^6sR⁴⁷
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy,
(C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist,
einem carboxyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1-4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R^10A ausgewählt ist unter H,
C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy- und C_1-3-Alkyloxy-;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷ und C_1-4-Alkyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O;
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶COR⁴⁵ NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl),
-SO₂(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht;
n für 1, 2 oder 3 steht;
unter der Voraussetzung, dass k für 1 oder 2 steht, wenn m für 0 oder 1 steht;
unter der Voraussetzung, dass k für 1 steht, wenn m für 2 steht;
unter der Voraussetzung, dass, wenn n = 0, R⁶ oder R^6a nicht für NH₂ oder -OH stehen.
Bevorzugt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin
X für -NR^10A-, -C(=O)NH- oder -NHC(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C(=O)R²,
C(=O) OR²,
C_1-8-Alkyl,
C_2-8-Alkenyl,
C_2-8-Alkinyl,
C_3-7-Cycloalkyl,
C_1-6-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
Aryl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R² substituiert ist;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃,
C_1-4-Alkyl
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷ -CF₃,
C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy,
(C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy,
(C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R12,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R^10A ausgewählt ist unter H,
C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)-substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-3-Halogenalkyl-oxy- und C_1-3-Alkyloxy-;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷ und C_1-4-Alkyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-4-Alkyloxy-,
C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴ ¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵ NR⁴⁶R⁴⁷ NO₂, CN;
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H,
SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 1, 2 oder 3 steht.
Insbesondere bevorzugt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung,
worin
X für -NR^10A- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C(=O)R²,
C(=O)OR²,
C_1-6-Alkyl,
C_2-6-Alkenyl,
C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³,
S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und
NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist,
einem carboyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³,
NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹²,
CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹²,
S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹²,
NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R^10A ausgewählt ist unter H,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2
R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-6-Alkyl,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹²,
OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³,
S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und
NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷ und C_1-4-Alkyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-4-Alkyloxy-,
C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-,
C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist,
und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN,
C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_2-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂,
NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0 oder 1 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugt ist eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin
X für -NH- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-4-Cycloalkyl,
C_1-3-Alkyl, das mit 0-1 R² substituiert ist,
C_2-3-Alkenyl, das mit 0-1 R² substituiert ist,
C_2-3-Alkinyl, dass mit 0-1 R² substituiert ist;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴ ¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a für H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃ steht;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3
R³¹ substituiert ist,
R⁸ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3
R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloallcyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3
R³¹ substituiert ist;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴)- substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem N, zwei N, drei N, einem N einem O und einem N einem S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-,
C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist, und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷, NO₂, CN;
C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, jeweils substituiert mit 0-3 R⁴⁴;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂,
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
k für 1 steht;
m für 1 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugt ist des Weiteren eine erfindungsgemäße Ausführungsform, worin
X für -NH- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
H,
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-4-Cycloalkyl,
C_1-3-Alkyl, das mit 0-1 R² substituiert ist,
C_2-3-Alkenyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, und
C_2-3-Alkinyl, das mit 0-1 R² substituiert ist;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a für H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃ steht;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂;
R⁸ ausgewählt ist unter
H, F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3
R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und
NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3
R³¹ substituiert ist;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) substituiert ist;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-1 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-,
C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-,
C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist, und
C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN;
C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl;
R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂,
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
k für 1 steht;
m für 1 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugt ist des Weiteren eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, worin
X für -NH- steht;
R¹ ausgewählt ist unter H,
C_1-5-Alkyl, das mit 0-1 R² substituiert ist,
C_2-5-Alkenyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, und
C_2-3-Alkinyl, das mit 0-1 R² substituiert ist;
R² für C_3-6-Cycloalkyl steht;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl oder Propyl steht;
R^6a für H, Methyl oder Ethyl steht;
R^6b für H steht;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂;
R⁸ ausgewählt ist unter
Methyl, das mit R¹¹ substituiert ist;
Ethenyl, das mit R¹¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R¹¹ ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-5 Fluor substituiert ist;
2-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CC (=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OMe))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(i-Propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(F₃C)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CS)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Propoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Butoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHCH(OH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und
4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
R¹² ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-5 Fluor substituiert ist;
2-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;;
2-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CCH(OMe))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃COC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(HOCH₂CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(i-Propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(F₃C)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CS)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Ethoxy)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Propoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(i-Butoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-((H₃C)₂CHCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und
4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;
R¹³ für H, Methyl oder Ethyl steht;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl;
R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benz imidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-1 R¹⁶ substituiert ist;
R¹⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und
Trifluormethoxy;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂;
k für 1 steht;
m für 1 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Verbindungen der Formel (I-a):
worin:
b für eine Einfachbindung steht;
X für -NR^10A- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl,
2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl,
Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethylbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, Pentafluorbenzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenyl-2-propyl, 4-Phenylbutyl, 4-Phenylbenzyl, 2-Phenylbenzyl,
(2,3-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (2,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,4-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, Cyclopropyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, Ethyl-CO₂-, Propyl-CO₂-, t-Butyl-CO₂-, 2,6-Dimethoxy-benzyl, 2,4-Dimethoxy-benzyl, 2,4,6-Trimethoxy-benzyl, 2,3-Dimethoxy-benzyl, 2,4,5-Trimethoxy-benzyl, 2,3,4-Trimethoxy-benzyl, 3,4-Dimethoxy-benzyl, 3,4,5-Trimethoxy-benzyl, (4-Fluor-phenyl)ethyl,
-CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH;
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl,
MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-,
MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-,
Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-,
Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-,
Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-,
2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl,
3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl,
4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl,
2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl,
Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-,
4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl;
2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4-(CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-Phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-Phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-Phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-Phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-Phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-CF₃-4-CN-Phenyl, 3-CHO-Phenyl, 3-CH₂(OH)-Phenyl, 3-CH₂(OMe)-Phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-Phenyl, 3-CN-4-F-Phenyl, 3-CONH₂-4-F-Phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-Phenyl-, Phenyl-NH-, (4-F-Phenyl)-NH-, (2,4-diCl-Phenyl)-NH-, Phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-Phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-Phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-Phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylat)₂,
unter der Voraussetzung, dass zwei der Reste R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy;
R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl und 4-Fluorbenzyl;
m für 1 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Verbindungen der Formel (IV):
worin:
b für eine Einfachbindung steht, wobei sich die Brückenwasserstoffatome in cis-Position befinden;
R¹ ausgewählt ist unter
Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH;
R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy;
R⁸ ausgewählt ist unter:
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl,
MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O), ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-,
MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-,
Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-,
Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-,
Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C (=O)-,
2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl,
3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyt, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl,
4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl; 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl,
3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl,
2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl,
2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyt-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-,
4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl;
2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyt, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4-(CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-CF₃-4-CN-Phenyl, 3-CHO-phenyl, 3-CH₂(OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, Phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylat)₂;
R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 4-Fluorbenzyl und Benzyl; und
n für 1 oder 2 steht.
Besonders bevorzugt ist des Weiteren eine erfindungsgemäße Ausführungsform, worin
X für -NR^10A-, -C(=O)NR^10A- oder -NR^10AC(=O)- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
C_1-6-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_1-6-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
Aryl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R² substituiert ist;
Z ausgewählt ist unter H,
–CH(OH)R²,
–C(Ethylendioxy) R²,
–OR²
–SR²
–NR²R³,
–C(O)R²,
–C(O)NR²R³,
–NR³C(O)R²,
–C(O)OR²,
–OC(O)R²,
–CH(=NR⁴)NR²R³,
–NHC(=NR⁴)NR²R³,
–S(O)R²,
–S(O)₂R²,
–S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) -substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R^6b für H steht;
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R^10A ausgewählt ist unter H,
C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2
R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂,
C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) – substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H und C_1-4-Alkyl;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Methyl, Ethyl und Propyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-3-Alkyl, C_2-3-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl,
C_3-5-Cycloalkyl, C_1-3-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy-,
C_1-3-Alkyloxy-, C_1-3-Alkylthio-, C_1-3-Alkyl-C(=O)- und C_1-3-Alkyl-C(=O)NH-;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸ NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl; C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das jeweils mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
Bevorzugt ist des Weiteren eine erfindungsgemäße Ausführungsform, worin
X für -NR^10A- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
C_2-5-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-5-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-5-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_1-5-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-5-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
C_2-5-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
Z ausgewählt ist unter H,
–CH(OH)R²,
–C(Ethylendioxy)R²,
–OR²,
–SR².
–NR²R³,
–C(O)R²,
–C(O)NR²R³,
–NR³C(O)R²,
–C(O)OR²,
–OC(O)R²,
–CH(=NR⁴)NR²R³,
–NHC(=NR⁴)NR²R³,
–S(O)R²,
–S(O)₂R²,
–S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) -substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁵ für H, Methyl oder Ethyl steht;
R^6a ausgewählt ist unter
H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃,
C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und C_3-6-Cycloalkyl;
R^6b für H steht;
R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵;
R^10A ausgewählt ist unter H,
C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist,
C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und
C_1-6-Alkoxy;
R^10B ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkoxy,
C_3-6-Cycloalkyl,
einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2
R⁴⁴ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷,
C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-4-(Halogenalkyl)oxy,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist,
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist,
OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³ und NR¹⁴S(O)₂R¹²;
R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
C_1-4-Alkyl,
C_2-4-Alkenyl,
C_2-4-Alkinyl,
C_3-6-Cycloalkyl,
Phenyl, das mit 0–5 R³³ substituiert ist,
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist;
R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl;
R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) -substituiert ist;
R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl;
R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃, Methyl und Ethyl;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, Methyl und Ethyl;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy;
R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-3-Alkyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H,
C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H,
C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H;
k für 1 oder 2 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
Besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Ausführungsform, worin
X für -NR¹ ⁰ ^A- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
C_2-4-Alkyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-4-Alkenyl, das mit Z substituiert ist,
C_2-4-Alkinyl, das mit Z substituiert ist,
C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist,
Aryl, das mit Z substituiert ist,
einem 5- bis 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist;
C_2-4-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und
C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist,
Z ausgewählt ist unter H,
–CH(OH)R²,
–C(Ethylendioxy)R²,
–OR²,
–SR²,
–NR²R³,
–C(O)R²,
–C(O)NR²R³,
–NR³C(O)R²,
–C(O)OR²,
–S(O)R²,
–S(O)₂R²,
–S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂ R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0–5 R⁴² substituiert ist;
einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist;
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy;
R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴)-substituiert ist;
R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁵ für H steht;
R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy;
R^6b für H steht;
R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-3-Halogenalkyl)oxy und
C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist,
R^10A ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-2-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist;
R^10B für C_3-6-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das mit 0-3 R³³ substituiert ist;
R¹¹ ausgewählt ist unter
H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂,
C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-3-(Halogenalkyl)oxy;
R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, OH, Halogen, CF₃ und Methyl;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl,
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂,
C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl;
C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist,
Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und
einem 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist;
R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂,
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl),
-C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl),
-C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
k für 1 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
Ganz besonders bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Ausführungsform, worin
X für -NH- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
Ethyl, das mit Z substituiert ist,
Propyl, das mit Z substituiert ist,
Butyl, das mit Z substituiert ist,
Propenyl, das mit Z substituiert ist,
Butenyl, das mit Z substituiert ist,
Ethyl, das mit R² substituiert ist,
Propyl, das mit R² substituiert ist,
Butyl, das mit R² substituiert ist,
Propenyl, das mit R² substituiert ist, und
Butenyl, das mit R² substituiert ist;
Z ausgewählt ist unter H,
-CH(OH)R²,
-OR²,
-SR²,
-NR²R³,
-C(O)R²,
-C(O)NR²R³,
-NR³C(O)R²,
-C(O)OR²,
-S(O)R²,
-S(O)₂R²,
-S(O)₂NR²R³ und -NR³S(O)₂R²;
R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
Phenyl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist,
Naphthyl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist,
Cyclopropyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Cyclobutyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Cyclopentyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Cyclohexyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Pyridyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Indolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Indolinyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzimidazolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzotriazolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzothienyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Benzofuranyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Phthalimid-1-yl, das mit 0-3 R⁴¹substituiert ist,
Inden-2-yl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
Indazolyl, das mit 0-3 R⁴¹substituiert ist,
Tetrahydrochinolinyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; und
Tetrahydroisochinolinyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist,
R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl und Ethyl;
R⁵ für H steht;
R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, Methyl und Methoxy;
R^6b für H steht;
R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
H, F, Cl, Methyl, Ethyl, Methoxy, -CF₃ und -OCF₃;
R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy;
R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, F, Cl, Br, OH, CF₃, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy;
R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht;
R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl;
R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl),
-C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und
-C(=O)H;
R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter
H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H;
k für 1 steht;
m für 0, 1 oder 2 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
In einer weiteren insbesondere bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Verbindungen der Formel (I-a):
worin
b für eine Einfachverbindung steht;
X für -NR^10A- steht;
R¹ ausgewählt ist unter
–(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl),
–(CH₂)₃C(=O)(benzyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl),
–(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl),
–(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl),
–(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃O(phenyl),
–(CH₂)₃O(3-pyridyl),
–(CH₂)₃O(4-pyridyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Cl-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-phenyl),
–(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃N(methyl)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃CO₂(ethyl),
–(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy),
–(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂N HC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
–(CH₂)₃(3-indolyl),
–(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl),
–(CH₂)₃(1-indolyl),
–(CH₂)₃(1-indolinyl),
–(CH₂)₃(1-benzimidazolyl),
–(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),
–(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
–(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl),
–(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
–(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl),
–(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
–CH₂CH₂(3-indolyl),
–CH₂CH₂(1-phthalimidyl),
–(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy),
–(CH₂)₄CO₂(ethyl),
–(CH₂)₄C(=O)(phenyl),
–(CH₂)₄(cyclohexyl),
–(CH₂)₃CH(phenyl)₂,
–CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂,
–CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl),
–(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂,
–CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂,
–(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl),
–(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl),
–(CH₂)₃(1-benzothien-3-yl),
–(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
–(CH₂)₃(9H-purin-9-yl),
–(CH₂)₃(7H-purin-7-yl),
–(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)CO₂Me,
–(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂,
–(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂,
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter
Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzyl,
HC(=O)-, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, n-ButylC(=O)-, IsobutylC(=O)-, sec-ButylC(=O), tert-ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-,
MethylC(=O)NH-, EthylC (=O)NH-, PropylC (=O)NH-, IsopropylC(=O)NH-, n-ButylC(=O)NH-, IsobutylC(=O)NH-, sec-ButylC(=O)NH-, tert-ButylC(=O)NH-, PhenylC(=O)NH-,
Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, sec-Butylamino-, tert-Butylamino-, Phenylamino-,
unter der Voraussetzung, dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy;
R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 3-Brombenzyl, 3-Methylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl und 4-Trifluormethoxybenzyl;
k für 1 oder 2 steht;
m für 1 oder 2 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel (I) ausgewählt unter Verbindungen der Formel (IV-a)
worin
b für eine Einfachbindung steht, wobei die Brückenwasserstoffatome sich in cis-Position befinden;
R¹ ausgewählt ist unter
–(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl),
–(CH₂)₃C(=O)(benzyl),
–(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl),
–(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl),
–(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl),
–(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl),
–(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃O(phenyl),
–(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃N(Methyl)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₃CO₂(ethyl),
–(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy),
–(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl),
–(CH₂)₂ NMeC(=O)(phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
–(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl),
–(CH₂)₃(3-indolyl),
–(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl),
–(CH₂)₃(1-indolyl),
–(CH₂)₃(1-indolinyl),
–(CH₂)₃(1-benzimidazolyl),
–(CH₂)₃(1H-1, 2,3-benzotriazol-1-yl),
–(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl),
–(CH₂)₂(1H-1, 2,3-benzotriazol-1-yl),
–(CH₂)₂(1H-1, 2,3-benzotriazol-2-yl),
–(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl),
–(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl),
–(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl),
–CH₂CH₂(3-indolyl),
–CH₂CH₂(1-phthalimidyl),
–(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy),
–(CH₂)₄CO₂(ethyl),
–(CH₂)₄C(=O)(phenyl),
–(CH₂)₄(cyclohexyl),
–(CH₂)₃CH(phenyl)₂,
–CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂,
–CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl),
–(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂,
–CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂,
–(CH₂)₂(2, 3-dihydro-1H-inden-2-yl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl),
–(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl),
–(CH₂)₃(1-Benzothien-3-yl),
–(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(5-F-2, 3-dihydro-1H-indol-1-yl),
–(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
–(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl),
–(CH₂)₃(9H-purin-9-yl),
–(CH₂)₃(7H-purin-7-yl),
–(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl),
–(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)CO₂Me,
–(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂,
–(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂,
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl),
–(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino- und Isopropylamino-, unter der Voraussetzung, dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy;
R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 3-Brombenzyl, 3-Methylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl und 4-Trifluormethoxybenzyl;
m für 1 oder 2 steht; und
n für 1 oder 2 steht.
In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I) ausgewählt unter denen der Tabelle 1.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthält.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Verwendung in der Therapie.
Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung zur Behandlung einer Erkrankung des zentralen Nervensystems, wobei die Verbindung ein 5HT2a-Antagonist oder ein 5HT2c-Agonist ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ein 5HT2a-Antagonist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung ein 5HT2c-Agonist.
In einer insbesondere bevorzugten Ausführungsform umfassen die Erkrankungen des zentralen Nervensystems Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen, sexuelle Störungen, Migräne, Erkrankungen im Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Obesitas.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Schizophrenie.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Depression.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Erkrankung des zentralen Nervensystems Angst.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der neuen Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen, sexuelle Störungen, Migräne, Erkrankungen im Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen.
Definitionen
Die nachfolgend beschriebenen Verbindungen können Asymmetriezentren aufweisen. Erfindungsgemäße Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Atom können in optisch aktiver oder racemischer Form isoliert werden. Die Herstellung optisch aktiver Formen ist bekannt, beispielsweise durch Aufspaltung von Racematen oder durch Herstellung aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien. Viele Konfigurationsisomere von Olefinen, C=N-Doppelbindungen und dergleichen können in den hierin beschriebenen Verbindungen vorliegen und alle stabilen Isomere werden von der vorliegenden Erfindung umfasst. Cis und trans Konfigurationsisomere der erfindungsgemäßen Verbindungen sind beschrieben und können als Isomerengemisch oder als getrennte isomere Formen isoliert werden. Alle chiralen, diastere omeren, racemischen Formen und alle geometrisch isomeren Modifikationen einer Struktur sind beansprucht, sofern die spezifische Stereochemie oder isomere Form nicht speziell angegeben ist.
Die Nummerierung des in den Verbindungen (I) vorliegenden tetrazyklischen Ringssystems, wie in der dem Fachmann bekannten Nomenklatur definiert, ist an zwei Beispielen erläutert, an Formel (I'), worin k für 1 steht, m für 1 steht und n für 1 steht; und an Formel (I"), worin k für 1 steht, m für 1 steht und n für 2 steht:
Das in Verbindungen der Formel (I) vorhandene tetrazyklische Ringsystem kommt als „cis"- oder „trans"-Isomer vor, wenn die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung b in Formel (I) eine Einfachbindung ist. Als solche bezeichnen die Begriffe „cis" und „trans" in Zusammenhang mit der tetrazyklischen Ringstruktur die Konfiguration der Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen 7a und 11a in obiger Formel (I') oder beispielsweise an den Kohlenstoffatomen 8a und 12a in obiger Formel (I"). Befinden sich beide Wasserstoffe auf der gleichen Seite der mittleren Ebene, die durch den tetrazyklischen Octahydromolekülteil festgelegt ist, so bezeichnet man die Konfiguration als „cis", ansonsten bezeichnet man die Konfiguration als „trans". Selbstverständlich dient das obige Beispiel nur der Erläuterung und soll nicht den Umfang des in Verbindungen der Formel (I) vorhandenen tetrazyklischen Ringsystems beschränken. Als solches ist es selbstverständlich, dass ein Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie das obige Nummerierungssystem auf andere Werte von k, m und n im Umfang der Verbindungen der Formel (I) übertragen kann, um die zutreffende Nummerierung zu bestimmen. Weitere Beispiele zur Nummerierung des tetrazyklischen Ringsystems findet man außerdem in den nachfolgenden präparativen Beispielen. Schließlich ist es selbstverständlich, dass die Verwendung der Begriffe „cis" oder „trans" in der Kennzeichnung des tetrazyklischen Ringsystems nicht die Konfiguration eines anderen cis oder trans geometrischen Isomers in dem Molekül, beispielsweise cis- oder trans-Buten, interpretieren soll.
Der Begriff „substituiert" wie hierin verwendet bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffe an dem gekennzeichneten Atom durch eine Auswahl aus der angege benen Gruppe ersetzt ist (sind), unter der Maßgabe, dass die normale Valenz des gekennzeichneten Atoms nicht überschritten wird und dass die Substitution zu einer stabilen Verbindung führt. Wenn ein Substituent für Keto (d.h. = O) steht, dann sind an dem Atom 2 Wasserstoffe ersetzt.
Wenn eine Variable (z. B. R²) mehr als einmal in einem Bestandteil oder in einer Formel für eine Verbindung vorkommt, so ist ihre Definition jeweils unabhängig von ihrer Definition bei jedem anderen Vorkommen. Wenn beispielsweise eine Gruppe mit 0-2 Resten R² substituiert ist, dann kann die Gruppe fakultativ mit bis zu zwei Resten R² substituiert sein und jeder dieser Reste R² ist jeweils unabhängig aus der Definition von R² ausgewählt. Auch sind Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
Wenn eine Bindung zu einem Substituenten eine Bindung zwischen zwei Atomen in einem Ring kreuzt, dann kann ein solcher Substituent an ein beliebiges Atom im Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent aufgelistet ist, ohne dass das Atom angegeben ist, über das dieser Substituent an den Rest der Verbindung einer gegebenen Formel gebunden ist, dann kann dieser Substituent über ein beliebiges Atom an einen solchen Substituenten gebunden sein. Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind nur zulässig, wenn solche Kombinationen zu stabilen Verbindungen führen.
„Alkyl" oder „Alkylen" wie hierin verwendet soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen; beispielsweise steht „C₁-C₆-Alkyl" für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, sek-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl und 4-Methylpentyl.
„Alkenyl" oder „Alkenylen" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen umfassen, die an beliebiger stabiler Stelle in der Kette vorkommen können. Beispiele für Alkenyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Methyl-3-pentenyl und dergleichen.
„Alkinyl" oder „Alkinylen" soll Kohlenwasserstoffketten mit entweder geradkettiger oder verzweigter Konfiguration und einer oder mehreren Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindungen umfassen, die an beliebiger Stelle in der Kette vorkommen können wie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl und dergleichen.
„Cycloalkyl" soll gesättigte Ringgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen. Beispielsweise steht C₃-C₆-Cycloalkyl für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
„Alkoxy" oder „Alkyloxy" steht für eine Alkylgruppe wie oben definiert mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke verknüpft ist. Beispiele für Alkoxy umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, sek-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentoxy und sek-Pentoxy. In gleicher Weise steht „Alkylthio" für eine Alkylgruppe wie oben definiert mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Schwefelbrücke verknüpft ist.
„Halo" oder „Halogen" wie hierin verwendet steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod; und „Gegenion" wie hierin verwendet steht für eine kleine, negativ geladene Spezies wie Chlorid, Bromid, Hydroxid, Acetat, Sulfat und dergleichen.
„Halogenalkyl" soll sowohl verzweigte als auch geradkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen umfassen, die mit 1 oder mehreren Halogatomen (z.B. -C_vF_w, worin v = 1 bis 3 und w = 1 bis (2v+1)) substituiert sind. Beispiele für Halogenalkyl umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Trifluormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Pentachlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptachlorpropyl.
„Carbocyclus" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 3- bis 7-gliedrigen Monocyclus oder Bicyclus oder 7- bis 10-gliedrigen Bicyclus oder Tricyclus stehen, die jeweils gesättigt, partiell ungesättigt oder aromatisch sein können. Beispiele für solche Carbocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl, Cyclooctyl, [3.3.0]Bicyclooctan, [4.3.0]Bicyclononan, [4.4.0]Bicyclodecan (Decalin), [2.2.2]Bicyclooctan, Fluorenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Adamantyl oder Tetrahydronaphthyl (Tetralin).
Der Begriff „Heterocyclus" oder „heterocyclischer Ring" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder bicyclischen oder I- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring stehen, der gesättigt, partiell ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist und der aus Kohlenstoffatomen und 1, 2, 3 oder 4 Heteroatomen besteht, die unabhängig voneinander unter N, O und S ausgewählt sind und eine bicyclische Gruppe umfasst, worin einer der zuvor definierten heterocyclische Ringe an einen Benzolring anelliert ist. Die Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring kann an die daran befindliche Gruppe über jedes Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, für den eine stabile Struktur resultiert. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wenn dies speziell erwähnt ist, kann ein Stickstoff in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer 1 ist, dann sind diese Heteroatome vorzugsweise nicht nachbarständig angeordnet. Die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus ist vorzugsweise nicht größer als 1.
Beispiele für Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, 1H-Indazol, 2-Pyrrolidonyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, 2H-Pyrrolyl, 3H-Indolyl, 4-Piperidonyl, 4aH-Carbazol, 4H-Chinolizinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, Acridinyl, Azocinyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benztriazolyl, Benztetrazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzimidazalonyl, Carbazolyl, 4aH-Carbazolyl, b-Carbolinyl, Chromanyl, Chromenyl, Cinnolinyl, Decahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-Dithiazinyl, Dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, Furanyl, Furazanyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazolopyridinyl, 1H-Indazolyl, Indolenyl, Indolinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isatinoyl, Isobenzofuranyl, Isochromanyl, Isoindazolyl, Isoindolinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isothiazolyl, Isothiazolopyridinyl, Isoxazolyl, Isoxazolopyridinyl, Morpholinyl, Naphthyridinyl, Octahydroisochinolinyl, Oxadiazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Oxazolidinyl, Oxazolyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolidinylperimidinyl, Oxindolyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Phenarsazinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phthalazinyl, Piperazinyl, Piperidinyl, Pteridinyl, Piperidonyl, 4-Piperidonyl, Pteridinyl, Purinyl, Pyranyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolopyridinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridooxazol, Pyridoimidazol, Pyridothiazol, Pyridinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Pyrrolyl, Chinazolinyl, Chinolinyl, 4H-Chinolizinyl, Chinoxalinyl, Chinuclidinyl, Carbolinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-Thiadiazinyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Thianthrenyl, Thiazolyl, Thiazolopyridinyl, Thienyl, Thienothiazolyl, Thienooxazolyl, Thienoimidazolyl, Thiophenyl, Triazinyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,5-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl und Xanthenyl. Bevorzugte Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, 1H-Indazolyl, Oxazolidinyl, Benzotriazolyl, Benzisoxazolyl, Benzoxazolyl, Oxindolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Isatinoyl, Isoxazolopyridinyl, Isothiazolopyridinyl, Thiazolopyridinyl, Oxazolopyridinyl, Imidazolopyridinyl und Pyrazolopyridinyl. Bevorzugte 5- bis 6-gliedrige Hete rocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyridinyl, Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Imidazolyl, und Oxazolidinyl. Ebenfalls umfasst sind anellierte Ring- und Spiroverbindungen, die beispielsweise die oben genannten Heterocyclen enthalten.
Der Begriff „bicyclisches heterocyclisches Ringsystem" wie hierin verwendet soll für einen stabilen 9- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring stehen, gebildet von dem Substituenten NR¹²R¹³, das teilweise ungesättigt oder ungesättigt (aromatisch) ist, und das aus Kohlenstoffatomen, einem Stickstoffatom und 1 oder 2 zusätzlichen Heteroatomen besteht, die unabhängig unter N, O und S ausgewählt sind. Die zusätzlichen Stickstoff- und Schwefelheteroatome können gegebenenfalls oxidiert sein. Der heterocyclische Ring ist an die daran befindliche Gruppe über das Stickstoffatom der NR¹²R¹³-Gruppe verknüpft und für den eine stabile Struktur resultiert. Die hierin beschriebenen heterocyclischen Ringe können am Kohlenstoff- oder an einem Stickstoffatom substituiert sein, wenn die resultierende Verbindung stabil ist. Wenn dies speziell erwähnt ist, kann ein Stickstoffatom in dem Heterocyclus gegebenenfalls quaternisiert sein. Wenn die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus größer 1 ist, dann sind diese Heteroatome vorzugsweise nicht nachbarständig angeordnet. Die Gesamtanzahl an S- und O-Atomen in dem Heterocyclus ist vorzugsweise nicht größer als 1. Der Ausdruck „bicyclisches heterocyclisches Ringsystem" soll eine Teilmenge des Ausdrucks „heterocyclisches Ringsystem" sein. Bevorzugte Beispiele für ein 9- bis 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem sind Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benzoxazolinyl, Dihydrobenzthiazolyl, Dihydrodioxobenzthiazolyl, Benzisoxazolinyl,1H-Indazolyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl und Benzotriazolyl.
Außerdem sind eine Unterklasse bevorzugter Heterocyclen Heterocyclen, die als ein Isoster eines cyclischen, aber nicht heterocyclischen Substituenten wie -CH₂-C(=O)-Phenyl fungieren. Bevorzugte Beispiele solcher Heterocyclen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl, Benzisoxazolyl, Furanyl, Imidazolinyl,1H-Indazolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Isochinolinyl, Oxazolyl, Piperidinyl, Pyrazinyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Thiazolyl, Thiophenyl und 1,2,3-Triazotyl.
Der Ausdruck „Aryl" oder aromatischer Rest wie hierin verwendet soll für eine aromatische Gruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen stehen wie Phenyl, Pyridinyl oder Naphthyl.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" soll sich im Folgenden auf solche Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen beziehen, die im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit Geweben von Menschen und Tieren ohne übermäßige Toxizität, Irritation, allergische Reaktion oder ein anderes Problem oder eine Komplikation, entsprechend einem vernünftigen Nutzen/Risiko-Verhältnis, geeignet sind.
Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Salze" wie hierin verwendet bezieht sich auf Derivate der offenbarten Verbindungen, worin die Stammverbindung durch Herstellung der Säure- oder Basensalze davon modifiziert ist. Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, Mineralsäuresalze oder organische Säuresalze von basischen Resten wie Aminen; Alkalisalze oder organische Salze von sauren Resten wie Carbonsäuren; und dergleichen. Die pharmazeutisch verträglichen Salze umfassen die üblichen nicht toxischen Salze oder die quartären Ammoniumsalze der Stammverbindung, die beispielsweise aus nicht toxischen anorganischen oder organischen Säuren gebildet sind. Solche üblichen nicht toxischen Salze umfassen beispielsweise solche, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und dergleichen; und die Salze, hergestellt aus organischen Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Stearinsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Pamoasäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Sulfanilsäure, 2-Acetoxybenzoesäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Oxalsäure, Isethionsäure und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutisch verträglichen Salze lassen sich nach üblichen chemischen Verfahren aus der Stammverbindung, die eine basische oder saure Funktion enthält, herstellen. Üblicherweise kann man solche Salze durch Umsetzen der freien Säure- oder Basenform dieser Verbindungen mit einer stöchiometrischen Menge der geeigneten Base oder Säure in Wasser oder in einem organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung der zwei herstellen; üblicherweise wird ein nicht wässriges Medium wie Ether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol oder Acetonitril bevorzugt. Eine Auflistung geeigneter Salze findet man in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, S. 1418, und auf diese Offenbarung wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Der Ausdruck „stabile Verbindung" und „stabile Struktur" soll eine Verbindung bezeichnen, die ausreichend unempfindlich ist, um die Isolierung bis zu einem brauchbaren Reinheitsgrad aus einem Reaktionsgemisch und Formulierung in ein wirksames Heilmittel zu überstehen.
Herstellung
In der gesamten Erfindung werden die folgenden Abkürzungen mit den folgenden Bedeutungen verwendet:
Reagentien:

MCPBA: m-Chlorperbenzoesäure
DIBAL: Diisobutylaluminumhydrid
Et₃N: Triethylamin
TFA: Trifluoressigsäure
LAH: Lithiumaluminumhydrid
NBS: N-Bromsuccinimid
Red-Al: Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)-aluminiumdihydrid
Pd₂dba₃: Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)
ACE-Cl: 2-Chlorethylchloroformiat

Lösungsmittel:

THF: Tetrahydrofuran
MeOH: Methanol
Et: OH Ethanol
EtOAc: Ethylacetat
HOAc: Essigsäure
DMF: Dimethylformamid
DMSO: Dimethylsulfoxid
DME: Dimethoxyethan
Et₂O: Diethylether
iPrOH: Isopropanol
MEK: Methylethylketon

Sonstige:

Ar: Aryl
Ph: Phenyl
Me: Methyl
Et: Ethyl
NMR: kernmagnetische Resonanz
MHz: Megahertz
BOC: tert-Butoxycarbonyl
CBZ: Benzyloxycarbonyl
Bn: Benzyl
Bu: Butyl
Pr: Propyl
kat.: katalytisch
mL: Milliliter
nM: Nanometer
ppm: Teile pro Million
mmol: Millimol
mg: Milligramm
g: Gramm
kg: Kilogramm
TLC: Dünnschichtchromatographie
HPLC: Hochdruckflüssigkeitschromatographie
UPM: Umdrehungen pro Minute
RT: Raumtemperatur
aq.: wässrig
sat.: gesättigt

Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich auf zahlreichen Wegen, die dem Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese geläufig sind, herstellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich unter Anwendung der nachfolgend beschriebenen Verfahren, zusammen mit auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie bekannten Syntheseverfahren oder Abwandlungen davon, wie sie für den Fachmann selbstverständlich sind, herstellen. Bevorzugte Verfahren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, die nachfolgend beschriebenen. Auf alle hierin genannten Literaturstellen wird hiermit in vollem Umfang Bezug genommen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung der in diesem Abschnitt beschriebenen Umsetzungen und Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzungen werden in Lösungsmitteln durchgeführt, die für die verwendeten Reagenzien und Materialien zweckdienlich und für die auszuführenden Umwandlungen geeignet sind. Es ist auch selbstverständlich, dass in der Beschreibung der nachfolgend beschriebenen Syntheseverfahren alle vorgeschlagenen Reaktionsbedingungen, einschließlich der Wahl des Lösungsmittels, Reaktionsatmosphäre, Reaktionstemperatur, Reaktionsdauer und Aufarbeitungsverfahren so gewählt werden, dass sie Standardbedingungen für die Umsetzung sind, was für einen Fachmann ohne Weiteres ersichtlich sein sollte. Es ist für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese selbstverständlich, dass die an verschiedenen Molekülteilen vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen Reagenzien und Umsetzungen kompatibel sein muss. Solche Einschränkungen auf Substituenten, die mit den Reak tionsbedingungen kompatibel sind, sind für den Fachmann ohne Weiteres offensichtlich und alternative Verfahren müssen dann verwendet werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann nach einer konvergenten oder aufeinanderfolgenden Synthesemethode erfolgen. Synthetische Herstellungen der Verbindungen der Formel (I) sind in den nachfolgenden Reaktionsschemata detailliert dargestellt. Der Fachmann verfügt über das Fachwissen, das zur Herstellung und Reinigung der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenverbindungen, die zu diesen Verbindungen führen, erforderlich ist. Reinigungsverfahren umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, normale oder Umkehrphasenchromatographie, Kristallisation und Destillation.
Verschiedene Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den nachfolgenden Schemata und Beispielen erläutert. Die Substitutionen sind wie zuvor beschrieben und definiert.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können wie in Schema 1 gezeigt hergestellt werden. So gelingt die Herstellung eines Arylhydrazins (III) beispielsweise durch Behandlung eines entsprechend substituierten Anilins (II) mit NaNO₂ und danach wird die N-Nitroso-Zwischenverbindung mit einem Reduktionsmittel wie LAH oder Zink und einer organischen Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure bei tiefer Temperatur reduziert. Der Aufbau des tetrazyklischen Kerns der Indolzwischenverbindung (V) wird durch Fischer-Indolcyclisierung aus dem Arylhydrazin und einem geeignet substituierten Keton (d.h. (IV)) mit Verfahren erreicht, die, ohne darauf beschränkt zu sein, von R.J. Sundberg, „Indoles, Best Synthetic Methods" 1996, Academic Press, San Diego, CA, beschrieben sind. Beispielsweise führt die Umsetzung des Arylhydrazins (III) in Form der freien Base oder des entsprechenden Mineralsäuresalzes mit dem Keton (IV) (R¹ = H, Bn, CBZ, CO₂Et, usw.) in einem alkoholischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure zu den Indolen (V) in Form der freien Basen (nach der Behandlung mit wässriger NaOH). Die Reduktion der Indole zu den entsprechenden cis- oder trans-substituierten Dihydroindolen gelingt beispielsweise durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Platinoxid oder Palladium auf Kohle oder mit einem Metall wie Zink und einer Mineralsäure wie Salzsäure oder mit Natrium und flüssigem Ammoniak oder mit einem Boran-Amin-Komplex wie Boran-Triethylamin in Tetrahydrofuran oder vorzugsweise durch Behandeln mit NaCNBH₃ in einer Säure wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure.
Die entsprechenden Enantiomere können durch Trennung der racemischen Mischung von (I) an einer Säule mit einer chiralen stationären Phase unter Verwendung normaler oder Umkehrphasen-HPLC-Verfahren isoliert werden, wobei Einzelheiten diesbezüglich in den Beispielen beschrieben sind. Alternativ kann man ein Diastereomerengemisch von (I) durch Behandlung von (I) (R¹ = H) mit einer geeigneten chiralen Säure (oder eines entsprechend aktivierten Derivates) wie beispielsweise Dibenzoyltartrat oder dergleichen herstellen (siehe zum Beispiel Kinbara, K., et al., J.
Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1996, 2615; und Tomori, H., et al., Bull. Chem. Sog., Jpn., 1996, 3581). Die Diastereomeren könnten dann mit Hilfe herkömmlicher Verfahren (d.h., Chromatographie an Kieselgel, Kristallisation, HPLC usw.) und anschließendem Entfernen des chiralen Hilfstoffs getrennt werden, wobei man das enantiomerenreine (I) erhält.
Wenn der Carbolinstickstoff geschützt wurde (VI) (d.h. R¹ = Boc, Bn, CBZ, CO₂R), so kann die Schutzgruppe unter verschiedenen Bedingungen wie von Greene, T.W., Wuts, P.G. W., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage", John Wiley and Sons, Inc., New York, Seiten 309–405, 1991 beschrieben, entfernt werden. Das freie sekundäre Amin könnte danach alkyliert werden, zum Beispiel durch Behandlung mit einem entsprechend substituierten Alkylhalogenid (R¹Cl oder R¹I) und einer Base, so dass man weitere Verbindungen des Typs (I) erhält, wie beispielsweise von Glennon, R.A. et at., Med. Chem. Res., 1996, 197 beschrieben.
Schema 1
Alternativ lassen sich Verbindungen der Formel (I) wie in Schema 2 beschrieben herstellen. Zunächst behandelt man eine ortho-Halogennitrobenzol-Verbindung (VII) mit einem nucleophilen Alkylhalogenid (X = OH, SH, NHR, (VIII)) (wie beschrieben von Kharasch, N., Langford, R. B., J. Org. Chem., 1963, 1903) und einer geeigneten Base und reduziert danach das entsprechende Nitroaryl-Derivat zum Anilin (IX). Die Reduktion lässt sich mit vielen Reduktionsmitteln, beispielsweise LAH, SnCl₂, NaBH₄, N₂H₄ usw. oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Palladium auf Kohle oder Platinoxid, usw. (siehe Hudlicky, M., „Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984) durchführen. Die Bildung des Arylhydrazins (X) lässt sich wie zuvor in Schema 1 beschrieben erreichen oder direkter durch Behandeln des Anilins (IX) mit wässriger Salzsäure, Zinn(II)-chlorid und NaNO₂ bei Raumtemperatur (siehe Buck, J. S., Ide, W. S., Org. Syn., Coll. Vol., 2, 1943, 130). Dieses primäre Arylhydrazin (X) kann danach unter Bedingungen der Fischer-Indolcyclisierung cyclisiert werden wie im Einzelnen für Verbindung (V) wiedergegeben, wobei das entsprechende Salz des Indols (XI) erhalten wird. Das Behandeln des Indols (XI) mit einer Base wie Kaliumhydroxid oder Kalium-tert-butoxid in einem Lösungsmittel wie DME oder THF liefert die tetrazyklischen Indol-Zwischenverbindungen (V). Diese Indole lassen sich zu den entsprechenden cis- oder trans-Indolinen (I) wie zuvor in Schema 1 beschrieben reduzieren.
Schema 2
Noch eine weitere ähnliche Route zu Verbindungen der Formel (I) ist in Schema 3 dargestellt. Die Synthese geht von einem Nitrobenzol-Derivat wie (XII) aus und dieser Zugang ermöglicht eine Vielzahl an Deriviatisierungen. Höher substituierte Nitrobenzole können durch übliche synthetische Verfahren (d.h. aromatische Substitution)erhalten werden und sind dem Fachmann bekannt (siehe Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989). Das Behandeln des Nitrobenzolderivats mit einem Reduktionsmittel wie LAH usw. wie zuvor beschrieben (siehe Hudlicky, et al.) liefert die entsprechende Anilin-Zwischenverbindung. Die anschließende Bildung des Hydrazins und im Anschluss daran die Fischer-Indolcyclisierung mit einem geeignet funktionalisierten Keton wie zuvor beschrieben (d.h. Schema 1, (III) bis (V)) ergibt das g-Carbolinindol (XIII). Zu diesem Zeitpunkt lässt sich der annelierte Ring durch Kondensation einer Halogenalkylcarbonsäure oder einer verwandten aktivierten Carbonsäure (d.h., Säurechlorid, gemischtes Anhydrid usw.) wie beispielsweise (XIV) einführen. Die Reduktion des resultierenden heterocyclischen Carbonyls lässt sich mit verschiedenen Reduktionsmitteln, zum Beispiel Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und dergleichen (siehe Larock, R, C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989 und/oder Hudlicky, M., „Reductions in Organic Chemistry", Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984) durchführen, wobei man die tetrazyklischen Indole (V) erhält. Die weitere Reduktion des Indols (V) zu den Indolinen (I) erfolgt wie zuvor in Schema 1 beschrieben.
Schema 3
Die Herstellung der Anilinvorstufen (II) für die Fischer-Indolcyclisierungen ist in Schema 4 dargestellt. Das Behandeln eines entsprechend ortho-funktionalisierten Anilins (XVI) mit einer Chloralkylcarbonsäure oder einem Chloralkylcarbonsäureester (oder ein gleichwertiges Substrat, d.h., Acrylsäure, Acryloylchlorid usw.) und gleichzeitige Kondensation, anschließende Reduktion des resultierenden heterocyclischen Carbonyls mit einem Reduktionsmittel wie LAH, DIBAL oder Red-Al ergibt die annelierten heterocyclischen Benzolderivate (II). Weitere Zwischenverbindungen (II) können durch Bildung des ortho-substituierten Anilins aus den entsprechenden orthosubstituierten Nitrobenzolen und anschließende Reduktion der Nitrofunktion wie zuvor beschrieben erhalten werden. Außerdem wird die aromatische Substitution der Fluorfunktionalität in (XV) (oder eines anderen Halogennitrobenzols) durch eine Sau erstoff- oder Schwefelfunktion, beispielsweise durch Behandeln von (XV) mit einem Nucleophil wie Natriumsulfid oder einem Alkohol und anschließende Bildung des erforderlichen Thiophenols beziehungsweise Phenols, unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardverfahren erreicht (siehe Larock, R. C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, New York, 1989, Seite 481). Die Reduktion der Nitrogruppe wie zuvor beschrieben liefert die substituierten Aniline (XVI).
Schema 4
Ein alternativer Zugang zu den substituierten annelierten Anilinen (II) ist in Schema 5 dargestellt. Das Behandeln des Phenols (X=OH), Thiophenols (X=SH) oder anderer nucleophil aromatisch substituierter Derivate (XVII) mit beispielsweise einer Halogenalkylcarbonsäure (oder einem aktivierten Äquivalent einer Halogenalkylcarbonsäure (d.h. Säurechlorid, gemischtes Anhydrid, Acrylsäure, Acryloylchlorid usw.) liefert das Derivat (XVIII), das beim Behandeln unter Friedel-Crafts-Acylierungsbedingungen (siehe Herausgeber G. A. Olah, „Friedel-Crafts and Related Reactions", J. Wiley and Sons, New York, 1964, Bd. 3, Teile 1 und 2 oder Chem. Rev., 1955, 229 oder Olah, G. A., „Friedel-Crafts-Chemistry", Wiley Interscience, New York, 1973 für verschiedene Bedingungen und Protokolle), d.h. starke Lewis-Säuren (AlCl₃, FeCl₃ usw.), die cyclischen Alkylphenone (XIX) liefert. Das Einführen der Stickstofffunktionalität kann auf verschiedene Weise erfolgen. Beispielsweise wird eine Schmidt-Umlagerung (wie beschrieben von Smith, P.A.S., J. Am. Chem. Soc., 1948, 320) durch Behandeln des Carbonylderivats (XIX) mit NaN₃ und Methansulfonsäure durchgeführt, wobei das bicyclische Lactam (XX) erhalten wird. Alternativ lässt sich die Umwandlung unter Bedingungen für eine Hoffmann-Umlagerung (siehe, beispielsweise Dike, S. Y., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1991, 383) durchführen, wobei zunächst durch Behandlung mit Hydroxylaminhydrochlorid ein Oximderivat (XXI) gebildet wird. Die anschließende Umlagerung zu dem Lactam wird effizient durch Erwärmen in Polyphosphorsäure unter Bildung des Lactams (XX) erreicht. Die Reduktion des Lactams (XX) kann mit vielen Reduktionsmitteln, zum Bei spiel DIBAL, Red-Al und dergleichen erzielt werden, wobei das Anilin (II) erhalten wird
Schema 5
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) mit verschiedenen funktionellen Gruppen am aromatischen A-Ring des Tetrazyklus ist in den Schemata 6 und 7 dargestellt und nachfolgend beschrieben. Verbindungen mit Halogensubstituenten am A-Ring sind auf dem in Schema 1 angegebenen Syntheseroute zur Herstellung von Derivaten der Formel (I) schwierig herzustellen. Wenn das Amin geschützt ist, beispielsweise mit der Boc- oder CBZ-Schutzgruppe, liefert jedoch die Bromierung der Indolive (I, R⁸ = H), zum Beispiel mit NBS in DMF, Derivate (XXII), worin R⁸ für Brom steht. Diese aktivierten Arylderivate (XXII) fungieren als ausgezeichnete Pendants für zahlreiche wichtige synthetische Umwandlungen.
Beispielweise gelingt die Biarylkupplung unter Bedingungen für eine Suzuki-Kupplung. Für eine Übersicht und weiterführende Referenzen über Palladiumkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen, siehe Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457. Ein solches Verfahren umfasst die Behandlung des Arylbromids (XXII) mit einer funktionalisierten Arylboronsäure (XXIII) in Gegenwart eines Pd(0)-Katalysators, wie Pd(PPh₃)₄, Pd(PPh₃)₂Cl₂, Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃ und einem geeigneten Liganden wie PPh₃, AsPh₃, usw. oder ein anderer Pd(0)-Katalysator, und einer Base wie Na₂CO₃ oder Et₃N in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF, Toluol, THF, DME oder dergleichen, wobei die Indoline (XXIV) gebildet werden. Alternativ würde die Bildung der Indolboronsäure aus dem Bromderivat (XXII) (d.h. (I, R⁸ = B(OH)₂)) eine größere Vielfalt in der anschließenden Kupplung dieser Indolboronsäure mit kommerziell erhältlichen Halogenaromat-Derivaten in einer analogen Suzuki-Kupplung wie zuvor beschrieben unter Erhalt der Indoline (XXIV) ermöglichen.
Schema 6
Schema 7 zeigt in analoger Weise die Biarylkupplung der Bromderivate (XXV), die problemlos gemäß der in Schema 2 veranschaulichten Synthesesequenz erhalten werden (ausgehend von entsprechend funktionalisierten Bromnitrobenzolen (II)). Dieser Zugang ermöglicht sowohl die Herstellung von Biarylindolen als auch die Herstellung der entsprechenden Indolin-Derivate. Die Aminfunktionalität muss geschützt werden, wenn R¹ = H ist (siehe Greene et al für das Schützen von Aminen). Dies lässt sich ohne Weiteres beispielsweise durch Behandlung der Bromderivate (XXV) mit (Boc)₂O in wässrigem Natriumhydroxid und Dioxan erreichen. Die anschließende Suzuki-Kupplung mit verschiedenen Arylboronsäuren erfolgt wie in Schema 6 beschrieben, wobei die Biaryladdukte (XXVI) gebildet werden. Dieses Verfahren ist geeignet für R⁷, R⁸ und R⁹ gleich Bromid, Iodid, Triflate und/oder Diazoderivate (für eine Übersicht über Arylkupplungen, siehe Miyaura, N., Suzuki, A., Chem. Rev., 1995, 2457).
Schema 7
Zudem und in Erweiterung dieses Zugangs zur raschen Herstellung einer großen Anzahl an Biarylindolen und Indolinderivaten können diese Bromidderivate (XXV) an einen festen Träger gebunden werden und die Suzuki-Kupplungen können an diesem festen Träger (siehe XXVIII) durchgeführt werden wie in Schema 8 veranschaulicht. Nach Behandlung des Indolins (XXV) mit TFA in CH₂Cl₂ zur Entfernung der Boc-Schutzgruppe extrahiert man anschließend aus wässriger Base, wobei man das freie Amin (XXVII) erhält. Man kann danach einen geeigneten festen Träger wie (XXVIII) mit dem freien Amin beladen, wobei die Bedingungen hierfür dem Fachmann bekannt sind. So wird ein p-Nitrophenylchloroformiat-Wangharz (XXVIII), das kommerziell beispielsweise von Novabiochem, Inc., vertrieben wird, in einem geeigneten Lösungsmittel wie N-Methylpyrrolidinon gequollen und danach mit 1,5 Äquivalenten Amin behandelt, wobei das funktionalisierte Harz (XXIX) gebildet wird. Man führt danach die Suzuki-Kupplungen im Arrayformat durch, indem man die Harze (XXIX) mit einer geeigneten Palladiumquelle wie Pd(PPh₃)₄ oder Pd(dppf)Cl₂ und einer geeigneten Base wie 2M wässriges K₂CO₃ oder Na₂CO₃ oder Triethylamin mit einem Überschuss (üblicherweise 5 Äquivalente) einer Arylboronsäure behandelt (Verfahren für Festphasen-Suzuki-Kupplungen und Verfahren für andere Festphasen-Palladiumkupplungen sind dem Fachmann bekannt, siehe zum Beispiel L. A. Thompson und J. A. Ellman, Chem. Rev. 1996, 96, (1), 555–600). Die Kupplung kann wiederholt werden, um die vollständige Umwandlung in das gewünschte Kupplungsprodukt zu gewährleisten. Die Abspaltung vom festen Träger durch Behandlung mit TFA liefert die entsprechenden Indole und Indoline (XXX) als deren TFA-Salze.
Schema 8
Zusätzlich gibt es eine große Auswahl an Verfahren und Protokollen zur Funktionalisierung von Halogenaromaten, Aryldiazoniumverbindungen und Aryltriflatverbindungen. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt und sind beispielsweise von Stanforth, S. P., Tetrahedron,1998, 263; Buchwald, S. L., et. al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 9722; Stille, J. K., et. al., J. Am. Chem.Soc., 1984, 7500 beschrieben. Zu diesen Verfahren gehören Biarylkupplungen, Alkylierungen, Acylierungen, Aminierungen und Amidierungen. Das Potential der Palladium-katalysierten Funktionalisierung aromatischer Kerne wurde detailliert im letzten Jahrzehnt erforscht. Einen ausgezeichneten Überblick über dieses Gebiet kann man bei J. Tsuji, „Palladium Reagents and Catalysts, Innovations in Organic Synthesis", J. Wiley and Sons, New York, 1995 finden.
Schema 9 zeigt ein solches Verfahren, mit dem sich Verbindungen der Formel (I), worin R¹ für eine substituierte Seitenkette steht, auf direkterem Weg herstellen lassen. Die Alkylierung der Indol- oder Indolinderivate (I, R¹ = H) mit einem Halogenalkylesterwie ClCH₂(CH₂)_pCO₂Me in Gegenwart von Nal oder Kl und einer Base wie K₂CO₃, Na₂CO₃ oder dergleichen in Dioxan oder THF oder einem anderen derartigen Lösungsmittel unter Erwärmen (siehe, Glennon, R. A., et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197) liefert die R¹ alkylierten Ester. Die anschließende Bildung der aktivierten Amide (XXXI) wird durch Behandeln des Esters mit N,O-Dimethylhydroxylamin-Hydrochlorid und einer Lewis-Säure wie Trimethylaluminium oder Triethylaluminium in Toluol (siehe zum Beispiel Golec, J. M. C., et.al., Tetrahedron, 1994, 809) bei 0 °C erreicht. Die Behandlung des Amids (XXXI) mit einer Vielzahl an organometallischen Reagenzien wie Grignard-Reagenzien R^1aMgBr, Alkyllithium- und Aryllithiumreagenzien usw. (siehe Sibi, M. P., et.al., Tetrahedron Lett., 1992, 1941; und allgemeiner House, H. O., Modern Synthetic Reactions, W. A. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA., 1972) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Ether usw. bei tiefen Temperaturen liefert die substituierten Ketone (XXXII).
Schema 9
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin m für 0, k für 1 steht, ist in Schema 10 skizziert und nachfolgend beschrieben. Die Fischer-Indolcyclisierung des zuvor beschriebenen Hydrazins (III) mit einem bekannten, geschützten 2,3-Dioxopyrolidin (Carlson, E. H., et. al., J. Org. Chem., 1956, 1087) liefert unter einer Vielzahl an üblichen Cyclisierungsbedingungen das tetracyclische Indol (XXXIII). Die Reduktion kann mit einer Vielzahl an Reduktionsmitteln, beispielsweise LAH, DIBAL usw. unter Erhalt eines Indols mit anneliertem Pyrolring (XXXIV) durchgeführt werden. Dieses Derivat kann danach entschützt und anschließend wie zuvor beschrieben alkyliert werden (siehe Greene, T. W., Wuts, P. G. W., „Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, und Schema 1), wobei die R¹ alkylierten Indolanaloga (XXXV) gebildet werden. Alternativ liefert die Reduktion des Indols zum Indolin wie zuvor beschrieben (siehe Schema 1), anschließendes Entschützen der Benzylgruppe unter Erhalt von (XXXVI) und Alkylierung einen Zugang zu den entsprechenden R¹ alkylierten Indolinderivaten (XXXVII). Alle zuvor beschriebenen Verfahren zur Funktionalisierung des aromatischen Rings und zur Bildung von Derivaten mit verschiedenen R¹-Seitenketten sind auf diese Kerne anwendbar.
Schema 10
Beispiele
Die in den Beispielen verwendeten chemischen Abkürzungen sind wie vorstehend definiert. Die detaillierten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) sind in den nachfolgenden Beispielen erläutert. Es ist jedoch selbstverständlich, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten der Beispiele beschränkt ist. Die nachfolgend beschriebenen Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne ihren Umfang einzuschränken. Die protonenkernmagnetischen Reso nanzspektren (¹H-NMR) wurden in Chloroform-d (CDCl₃) gemessen, sofern nichts Anderes vermerkt ist und die Peaks sind in parts per million (ppm) angegeben, Tieffeld nach Tetramethylsilan (TMS). Die Kupplungsmuster sind wie folgt angegeben: s Singulett; d Dublett; dd Dublett von Dublett; t Triplett; q Quartett; m Multiplett; bs breites Singulett; bm, breites Multiplett.
Beispiel 4
[Verfahren zur Herstellung von Zwischenverbindungen]
Ethyl-1-fluor-6,7,9,12-tetrahydro-5H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol-11-(10H)-carboxylat
Schritt A
Man löste p-Fluorthiophenol (5 g, 40 mmol) und β-Propiolacton (2,8 g, 40 mmol) in THF (36 mL, frisch destilliert) und stellte danach die Lösung in ein Eisbad. In kleinen Portionen gab man 95 % Natriumhydrid (1 g, 42,9 mmol) in einem Zeitraum von einer Stunde zu. Die Umsetzung ließ man 2 h bei 0 °C rühren und stellte sie danach über Nacht in den Gefrierschrank. Die Umsetzung quenchte man mit Eisstückchen und säuerte danach mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 an. Man extrahierte das Produkt mit Ethylacetat (1 × 200 mL) und Dichlormethan (2 × 200 mL), trocknete (Natriumsulfat) und engte ein, wobei man 3-[(4-Fluorphenyl)sulfanyl]propansäure (7,08 g, 89 %) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,42–7,35 (m, 2H), 7,02 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 4,35 (t, 1H, J = 6,2 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7,3 MHz), 2,63 (t, 2H, J = 7,3 Hz) ppm.
Schritt B
Man löste 3-[(4-Fluorphenyl)sulfonyl]propansäure (3 g, 15 mmol) in Dichlormethan (30 mL) und kühlte in einem Eisbad auf 0 °C. Man gab langsam Oxalylchlorid (10 mL) und danach Dimethylformamid (1 Tropfen) zu und rührte das Reaktionsgemisch 0,5 Stunden bei 0 °C. Danach engte man die Umsetzung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand ein, resuspendierte diesen danach in Dichlormethan und kühlte in einem Eisbad auf 0 °C, gab CS₂ (1 mL) zu und gab langsam AlCl₃ (4 g, 15 mmol) zu. Das Reaktionsgemisch ließ man auf danach auf Raumtemperatur erwärmen und rührte über Nacht. Man gab Eisstückchen und Wasser (250 mL) zu und rührte. Danach gab man konzentrierte Salzsäure zu, bis der pH Wert 2 betrug und extrahierte mit Dichlormethan (3 × 150 mL). Die organischen Phasen vereinigte man, wusch mit Kochsalzlösung (1 × 100 mL) und Wasser (1 × 100 mL), trocknete (Natriumsulfat) und engte zu einem gelben Feststoff ein. Den Feststoff reinigte man durch Flash-Säulenchromatographie an 100 g Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs von 10 % Ethylacetat in Hexan als Eluierungsmittel, wobei man 6-Fluor-2,3-dihydro-4H-1-benzothiopyran-4-on (2,55 g, 93 %) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,80–7,76 (m, 1H), 7,27–7,23 (m, 2H), 7,15–7,09 (m, 1H), 3,23 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,4 Hz) ppm.
Schritt C
Man löste 6-Fluor-2,3-dihydro-4H-1-benzothiopyran-4-on (100 mg, 0,54 mmol) in Essigsäure (0,5 mL, 1,1 Äquivalente), gab Natriumazid (71,2 mg, 1,1 mmol) zu und erwärmte das Gemisch auf 50 °C. Langsam gab man Schwefelsäure (0,13 mL, 4,3 Äquivalente) zu und rührte 1,5 Stunden bei 50 °C. Man gab Eisstückchen (150 mg) zu und ein grüner Niederschlag fiel aus, den man abfiltrierte, mit Wasser wusch und trocknete, wobei man 7-Fluor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (80 mg, 24 %) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,77 (s-breit, 1 H), 7,69 (t, 1 H, J = 7,3 Hz), 6,94–6,82 (m, 2H), 3,42 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 6,7 Hz) ppm.
Schritt D
Man löste 7-Fluor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on (76 mg, 0,38 mmol) in Toluol (1 mL) und kühlte in einem Eisbad auf 0 °C. Man gab Red-Al (275 mL, 0,91 mmol) zu und ließ danach die Umsetzung auf Raumtemperatur erwärmen. Die Umsetzung erwärmte man 1,5 Stunden am Rückfluss. Man gab langsam 1 N Natriumhydroxid zu, bis der pH > 10, war, rührte die Umsetzung 10 Minuten, extrahierte mit Dichlormethan (3 × 25 mL), wusch mit Wasser und trocknete (Natriumsulfat). Die konzentrierten organischen Phasen reinigte man durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemischs von 50 % Ethylacetat in Hexan, wobei man 7-Fluor-2,3,4,5 tetrahydro-1,5-benzothiazepin (30,8 mg, 93 %) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,32 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 6,53–6,42 (m, 2H), 4,09 (s-breit, 1H), 3,31–3,27 (m, 2H), 2,83–2,79 (m, 2H), 2,11–2,04 (m, 2H) ppm.
Schritt E
Man löste 7-Fluor-2,3,4,5 tetrahydro-1,5-benzothiazepin (423 mg, 2,3 mmol) in Essigsäure (1,15 mL) in einem Eisbad bei 0 °C. Man gab 2,7 M wässriges Natriumnitrit (1 mL) zu und rührte danach das Gemisch über Nacht. Man gab Wasser (100 mL) zu und extrahierte mit Dichlormethan (3 × 50 mL). Die organischen Phasen vereinigte man und engte ein, wobei man 7-Fluor-5-nitroso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (449 mg, 92 %) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,43 (t, 1 H, J = 7,1 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 9,1 Hz, J = 9,2 MHz), 7,26–7,00 (m, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 2,86 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,17-2,04 (m, 2H) ppm.
Schritt F
Man suspendierte 7-Fluor-5-nitroso-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin (449 mg, 2,11 mmol) in THF (1 mL, frisch destilliert) und kühlte in einem Eisbad auf 0 °C. Man gab portionsweise Lithiumaluminumhydrid (80 mg, 2,11 mmol) zu. Man nahm den Kolben aus dem Eisbad und ließ auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 2 Stunden. Man gab Wasser (0,08 mL) zu und rührte über einen Zeitraum von 10 Minuten. Danach gab 15 % Natriumhydroxid (0,08 mL) zu und rührte 10 Minuten. Man gab Wasser (0,024 mL) zu und rührte über einen Zeitraum von 10 Minuten. Die Umsetzung extrahierte man mit Dichlormethan (2 × 25 mL). Die organischen Phasen engte man zu einem Rückstand ein, nahm diesen danach in einer minimalen Menge Dichlormethan auf und gab danach Chlorwasserstoff in Ether (1 M) zu, bis sich ein Niederschlag bildete. Den Niederschlag filtrierte man ab, wobei man 7-Fluor-3,4-dihydro-1,5-benzothiazepin-5(2H)-amin (471 mg, 95 %) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 7,59 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 9,9 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 3,52 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 2,92–2,86 (m, 1H), 2,72–2,70 (m, 2H), 2,40–2,31 (m, 1H), 2,2–2,18 (m, 2H) ppm.
Schritt G
Man vermischte 7-Fluor-3,4-dihydro-1,5-benzothiazepin-5(2H)-amin (470 mg, 2 mmol), 1-Ethoxycarbonyl-4-piperidon (0,3 mL, 2 mmol) und Ethanol (11 mL) und erwärmte über Nacht am Rückfluss. Die Umsetzung engte man zu einem Rückstand ein und reinigte durch Flash-Säulenchromatographie an 20 g Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von (1 %, 2 %, 3 % und10 %) Methanol in Dichlormethan, wobei man die Titelverbindung erhielt (115 mg, 54 %).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 6,84 (t, 1H, J = 6,4 Hz), 6,50 (t, 1H, J = 6 Hz), 4,72 (s-breit, 2H), 4,47 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,20–4,13 (m, 2H), 3,82 (s-breit, 2H), 3,27 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,69 (s-breit, 2H), 2,27 (q, 2H, J = 6,1 Hz), 1,36 (t, 3H, J = 6,9 Hz) ppm. Massenspektrum (ESI): 335 (Basispeak, M+H).
Beispiel 197
4-((8aS,12aR)-6,7,9,10,12,12a-Hexahydro-5H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol-11(8aH)-yl)-1-(4-methylphenyl)-1-butanon-Hydrochlorid
Allgemeines Verfahren A
Zu einer Suspension aus (8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydro-5H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol (0,5 mmol) in 1,4-Dioxan (3 mL) gab man das entsprechende Chlorbutyrophenon (0,5–1,0 mmol), Kaliumiodid (100 mg) und Kaliumcarbonat (300 mg). Man erwärmte das Reaktionsgemisch 2 Tage am Rückfluss. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck. Den Rückstand behandelte man mit Wasser (50 mL) und extrahierte mit Diethylether (3 × 50 mL). Den Etherextrakt wusch man mit Kochsalzlösung (150 mL), trocknete über MgSO₄, filtrierte und engte zu einem Rückstand ein. Den Rückstand reinigte man durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂:CH₃OH 9:1). Das Produkt löste man in Ether (2 mL), rührte10 Minuten bei 0 °C und gab 1N HCl in Ether (0,5 mL) bei 0 °C zu. Den weißen kristallinen Feststoff filtrierte man ab, wobei man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50–90 % erhielt.
Allgemeines Verfahren B
Zu einer Suspension aus (8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydro-5H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol (0,5 mmol) in 1,4-Dioxan (3 mL) gab man das entsprechende Alkylhalogenid (0,5–1,0 mmol), Kaliumiodid (100 mg) und Triethylamin (1,5 mmol). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 2 Tage am Rückfluss. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck. Den Rückstand behandelte man mit Wasser (50 mL) und extrahierte mit Diethylether (3 × 50 mL). Den Etherextrakt wusch man mit Kochsalzlösung (150 mL), trocknete über MgSO₄, filtrierte und engte zu einem Rückstand ein. Den Rückstand reinigte man durch Flash-Säulenchromatographie (Kieselgel, CH₂Cl₂:CH₃OH 9:1). Das Produkt löste man in Ether (2 mL) und rührte 10 Minuten bei 0 °C, gab 1N HCl in Ether (0,5 mL) bei 0 °C zu. Den weißen kristallinen Feststoff filtrierte man ab, wobei man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 50–90 % erhielt.
Man stellte die Titelverbindung durch Zugabe von 4-Chlor-4'-methylbutyrophenon zu (8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydro-5H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol gemäß dem obigen allgemeinen Verfahren A her.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1H), 3,72-3,86 (m, 2H), 3,44–3,59 (m, 2H), 3,22–3,27 (m, 1H), 2,98–3,14 (m, 7H), 2,41 (s, 3H), 2,68–2,84 (m, 2H), 1,89–2,16 (m, 6H) ppm.
MS-ESI: 407 [MH]⁺.
Beispiel 203
(8aS,12aR)-11-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydro-SH-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol-Hydrochlorid
Man stellte die Titelverbindung durch Zugabe von 3-Chlor-1-(4-fluorphenoxy)-propan zu (8aS,12aR)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-Octahydro-5H-pyrido[4,3-b][1,4]thiazepino[2,3,4-hi]indol gemäß dem allgemeinen Verfahren A aus Beispiel 197 her.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6,91–7,00 (m, 3H), 6,79–6,87 (m, 3H), 6,62 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 6,2, 2H), 3,70–3,87 (m, 1H), 3,50–3,60 (m, 1H), 3,18–3,31 (m, 2H), 2,90–3,12 (m, 2H), 2,70–2,80 (m, 2H), 2,40–2,62 (m, 2H), 2,22–2,38 (m, 1H), 1,90–2,11 (m, 7H) ppm.
MS-ESI: 399 [MH]⁺.
Beispiel 210
4-((6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-pyridinyl)-1-butanon-Hydrochlorid
Man stellte die Titelverbindung durch Zugabe von 4-Chlor-1-(4-pyridyl)butan-1-on zu 3-Methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem allgemeinen Verfahren A aus Beispiel 197 her.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,79 (dd, J = 4,4 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 4,4 Hz, 1,4 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 7,4 Hz, 7,6 Hz,1H), 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,54–3,62 (m, 1H), 3,23–3,31 (m, 2H), 3,13–3,17 (m, 1H), 2,95–3,03 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,76–2,84 (m, 2H), 2,57–2,60 (m, 1H), 2,31–2,41 (m, 1H), 2,22 (td, J = 11,7 Hz, 2,9 Hz, 1H), 1,92–2,02 (m, 3H), 1,83–1,88 (m, 1H), 1,66–1,76 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃)m/e 376 (Basispeak, M+H⁺).
Mit chiraler Chromatographie trennte man die Titelverbindung in die entsprechenden Enantiomeren (Chiralpak AD Säule, Methanol/Ethanol: 50/50):
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8,79 (dd, J = 4,4 Hz, 1,8 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 4,4 Hz, 1,4 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 7,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,54–3,62 (m, 1H), 3,23–3,31 (m, 2H), 3,13–3,17 (m, 1H), 2,95–3,03 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,76–2,84 (m, 2H), 2,57–2,60 (m, 1H), 2,31–2,41 (m, 1H), 2,22 (td, J = 11,7 Hz, 2,9 Hz, 1H), 1,92–2,02 (m, 3H), 1,83–1,88 (m, 1H), 1,66–1,76 (m, 2H) ppm.
MS (Cl, NH₃)m/e 376 (Basispeak, M+H⁺).
Beispiel 211
(6bR,10aS)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-Octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Man wendete das in Beispiel 4, Schritte E bis G beschriebene Verfahren an, um Ethyl-2-oxo-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]-pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat aus dem entsprechenden Amin, 1,3,4-Trihydrochinoxalin-2-on, und Ethyl- 4-oxopiperidincarboxylat herzustellen. Dieses Indol (5,74 g, 19,2 mmol) löste man in TFA (100 mL). Die Umsetzung kühlte man auf 0 °C. In kleinen Portionen gab man NaCNBH₃ (3,96 g, 63,0 mmol) in einem Zeitraum von 30 Minuten zu, wobei man die Temperatur unterhalb 5 °C hielt. Die Umsetzung rührte man 4 Stunden bei Raumtemperatur. Man gab Eis in den Reaktionskolben und stellte die Umsetzung mit 50 NaOH auf pH=12 basisch. Man gab Wasser (80 mL) zu, um den Niederschlag zu lösen. Die Umsetzung extrahierte man mit CHCl₃ (3 × 200 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man Ethyl-(6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (4,41 g, 77 %) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8,45 (bs, 1H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,89–3,993 (m, 2H), 3,41–3,47 (m, 2H), 3,33–3,41 (m, 2H), 3,12–3,31 (m, 1 H), 2,69–2,75 (m, 2H), 1,90–1,92 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ppm.
MS-APcl: 302 [MH]⁺
Schritt B
Zu Ethyl-(6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (4,41 g, 14,6 mmol) gab man eine 1M Lösung des BH₃-THF Komplexes (36,6 mL). Die Umsetzung erwärmte man 5 Stunden am Rückfluss. Nach dem Abkühlen der Umsetzung auf Raumtemperatur tropfte man unter Kühlung 6N HCl (40 mL) zu. Die Reaktionslösung erwärmte man 30 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur stellte man das Reaktionsgemisch basisch durch Zugabe von 1N NaOH auf pH = 8. Die Umsetzung extrahierte man mit CH₂Cl₂ (2 × 200 mL). Die vereinigten organischen Extrakte wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man Ethyl-(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (4,10 g, 98 %) erhielt. Das Produkt setzte man ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt ein.
MS-APcl: 288 [MH]⁺
Schritt C
Zu Ethyl-(6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo-[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (4,10 g, 14,3 mmol) gab man n-Butanol (18,0 mL) und KOH-Pulver (3,0 g). Die Umsetzung erwärmte man in einem Einschlussrohr 18 Stunden auf 119 °C. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gab man Wasser (30 mL) und extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 50 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man die Titelverbindung als blassgelbes Öl (2,70 g, 78 %) erhielt.
MS-ESI: 216 [MH]⁺.
Beispiel 212
4-((6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-Hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Schritt A
Zu 2,3,6b,7,8,9,10,10a-Octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin (2,70 g, 10,8 mmol) gab man 1N NaOH (40,0 mL) und Dioxan (40,0 mL). In kleinen Portionen gab man Boc₂O bei 0 °C innerhalb 30 Minuten zu. Die Umsetzung rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Umsetzung extrahierte man mit CH₂Cl₂ (3 × 150 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄ und engte ein, wobei man einen Rückstand erhielt, den man durch Flash-Säulenchromatographie (Hexan/Ethylacetat: 50/50) reinigte, so dass man tert-Butyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat erhielt. Das Racemat konnte an einer Chiralcel OD Säule (5 cm × 50 cm, 20u; IPA/Hexan: 8 %) getrennt werden, wobei die entsprechenden Enantiomeren erhalten wurden.
Schritt B
Zu jedem der Enantiomere von tert-Butyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido-[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (790 mg, 2,25 mmol) gab man 20 % TFA/CH₂Cl₂ (5 mL) und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Die Lösung engte man zu einem Rückstand ein, wobei man das TFA-Salz in einer Ausbeute von 99 % erhielt. Zu diesem Indolin-TFA-Salz (493,5 mg, 1,5 mmol) gab man Triethylamin (0,4 mL), K₂CO₃ (300 mg), Kl (100 mg) und 1,4-Dioxan (6 mL). Danach gab man 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (3,37 mmol) zu und erwärmte das Gemisch in einem Einschlussrohr 24 Stunden auf 103 °C. Das Lösungsmittel entfernte man unter vermindertem Druck. Zu dem Rückstand gab man Wasser (30 mL) und extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 50 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete über MgSO₄ und engte zu einem Rückstand ein. Den Rückstand reinigte man durch Flash-Säulenchromatographie, wobei man die Titelverbindung erhielt (280 mg, 53 % Ausbeute).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,97–8,02 (m, 2H), 7,09–7,15 (m, 2H), 6,51–6,61 (m, 2H), 6,38 (dd, J = 7,3 Hz, J = 1,4 Hz, 1H), 3,64–3,72 (m, 2H), 3,26–3,49 (m, 2H), 3,13–3,24 (m, 2H), 2,99–3,04 (m, 2H), 2,91–2,97 (m, 1H), 2,61–2,79 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 2H), 2,34–2,43 (m, 1H), 1,95–2,13 (m, 4H) ppm.
MS-ESI: 380 [MH]⁺
Beispiel 217
(6bR,10aS)-8-[3-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-Hydrochlorid
Schritt A
Zu einer kalten Lösung von Bortrifluoridetherat (280 mmol) gab man 3-Fluorphenol beziehungsweise Phenol (89 mmol) und 4-Chlorbutyrylchlorid (178 mmol). Die erhaltene Lösung rührte man 18 Stunden bei 130 °C. Das Reaktionsgemisch ließ man abkühlen und goss es in Wasser (100 mL). Man rührte 10 Minuten und extrahierte danach das wässrige Gemisch mit Ether (3 × 100 mL). Die Etherschicht wusch man mit Kochsalzlösung (100 mL), trocknete über MgSO₄, filtrierte und engte zu einem Rückstand ein, wobei man 4-Chlor-1-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)butan-1-on beziehungsweise 4-Chlor-1-(2-hydroxyphenyl)butan-1-on in einer Ausbeute von 52-67 % erhielt, und verwendete das Material jeweils ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Schritt.
Schritt B
Zu Pyridin (25 mL) gab man das entsprechende Keton aus Schritt A (46,5 mmol) und Hydroxylamin-Hydrochlorid (53,5 mmol). Man rührte das erhaltene Gemisch über Nacht bei Umgebungstemperatur und goss danach in verdünnte HCl (100 mL). Das Gemisch rührte man 5 Minuten und extrahierte mit Ether (3 × 50 mL). Die Etherschicht trocknete man über MgSO₄, filtrierte und engte zu einem Rückstand ein, wobei man (1E)-4-Chlor-1-(4-fluor-2-hydroxyphenyl)-1-butanonoxim beziehungsweise (1E)-4-Chlor-1-(2-hydroxyphenyl)-1-butanonoxim in einer Ausbeute von 99 % erhielt, und verwendete das Material jeweils ohne weitere Reinigung in dem nachfolgenden Schritt.
Schritt C
Zu Essigsäureanhydrid (10 mL) gab man das entsprechende Oxim aus Schritt B (40,0 mmol). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 2 Stunden auf 60 °C und goss es danach in Ether (10 mL). Das Gemisch wusch man mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (4 × 10 mL) und danach mit Kochsalzlösung (10 mL). Man trennte die organische Schicht ab, trocknete über MgSO₄, filtrierte und engte ein, wobei man 2-[(1E)-N-(Acetyloxy)-4-chlorbutanimidoyl]-5-fluorphenylacetat beziehungsweise 2-[(1E)-N-(Acetyloxy)-4-chlorbutanimidoyl]phenylacetat in einer Ausbeute von 61–75 % erhielt.
Schritt D
Zu den entsprechenden bisacylierten Derivaten aus Schritt C (5,2 mmol) in Ethanol (4 mL) gab man KOH (14,4 mmol). Das Reaktionsgemisch erwärmte man 2 Stunden am Rückfluss, kühlte auf Raumtemperatur ab, gab Ethylacetat (10 mL) zu, wusch mit Kochsalzlösung (10 mL), trocknete über MgSO₄, filtrierte und engte zu einem Rückstand ein. Den Rückstand reinigte man durch Flash-Säulenchromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/Hexan:3:7), wobei man 3-(3-Chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol und 3-(3-Chlorpropyl)-1,2-benzisoxazol in einer Ausbeute von 32 % erhielt.
Schritt E
Man stellte die Titelverbindung durch Zugabe von 3-(3-Chlorpropyl)-6-fluor-1,2-benzisoxazol aus Schritt D und (6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem allgemeinem Verfahren A aus Beispiel 197 her.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,63 (dd, J = 8,8 Hz, 4,7 Hz, 1H), 7,20–7,24 (m, 1H), 7,03–7,10 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 7,7 Hz, 7,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz), 3,73–3,77 (m, 1H), 3,55–3,62 (m, 1H), 3,21–3,32 (m, 3H), 2,91–3,10 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,75–2,82 (m, 2H), 2,54–2,63 (m, 1H), 2,41–2,48 (m, 1H), 1,95–2,11 (m, 6H) ppm.
MS (Cl, NH₃) m/e 407 (Basispeak, M+H⁺).
Beispiel 218
(6bR,10aS)-8-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)propyl]-3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-Hydrochlorid
Man stellte die Titelverbindung durch Zugabe von 3-(3-Chlorpropyl)-1,2-benzisoxazol aus Schritt D, Beispiel 22 und (6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem allgemeinen Verfahren A aus Beispiel 197 her.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7,59–7,62 (m, 1H), 7,46–7,50 (m, 2H), 7,20–7,25 (m, 1H), 6,57 (dd, J = 7,7 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz), 3,48–3,52 (m, 1H), 3,06–3,25 (m, 4H), 2,94–2,99 (m, 2H), 2,70–2,89 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 2,20–2,65 (m, 3H), 1,92–2,07 (m, 4H) ppm.
MS (Cl, NH₃)m/e 389 (Basispeak, M+H⁺).
Beispiel 255
(6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Man wendete das in Beispiel 4, Schritte E bis G beschriebene Verfahren zur Herstellung von Ethyl-2,3,9,10-tetrahydro-2-oxo-1H-pyrido[3',4':4,5]-pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat aus dem entsprechenden Amin, 1,3,4-Trihydrochinoxalin-2-on und Ethyl-4-oxopiperidincarboxylat an.
Schritt A
Unter Stickstoff gab man in kleinen Portionen Natriumcyanborhydrid (4,0 g, 65 mmol) zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von Ethyl-2,3,9,10-tetrahydro-2-oxo-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (11,97 g, 40 mmol) in Trifluoressigsäure (125 mL) unter kräftigem Rühren. Nach beendeter Zugabe rührte man das Gemisch 30 min und goss es danach langsam in Ammoniumhydroxid (300 mL), das Eis enthielt, und gab danach 1 N Natriumhydroxid zu, um das Gemisch basisch zu stellen. Das Gemisch extrahierte man mit Dichlormethan (2x) und den Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und engte bis zur Trockne ein, wobei man 10,89 g (90 %) Ethyl-(6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat als grauweißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 167–168 °C (Zersetzung, sintert bei 70 °C) erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,81–1,95 (m, 2H), 3,13–3,22 (m, 1H), 3,23–3,39 (m, 1H), 3,44 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,41–3,51 (m, 1H), 3,80–3,95 (m, 1H), 3,98 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,16 (q, 2H), 6,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H) ppm.
MS (Cl): 302 (M+H⁺).
Schritt B
Man wusch Natriumhydrid (900 mg einer 60 % Dispersion in Öl; 22,5 mmol) mit Hexan und suspendierte das Natriumhydrid in wasserfreiem Dimethylformamid (5 mL). Die Suspension gab man zu einer gerührten Lösung von Ethyl-(6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (6,02 g, 20 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (50 mL) unter Stickstoff. Nach beendeter Gasentwicklung kühlte man das Gemisch in einem Eis-/Wasserbad und behandelte es mit Methyliodid (3,55 g, 25 mmol). Das Gemisch rührte man 1 Stunde bei Raumtemperatur und engte danach ein. Den Rückstand behandelte man mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan (2x) und wusch den Extrakt mit einer Kochsalzlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und engte zur Trockne ein, wobei man 5,48 g (87 %) Ethyl-(6bR,10aS)-3-methyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat als gelbbraunen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 149–151 °C (Zersetzung) erhielt.
[M+H] berechnet: 316; gefunden: 316.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,85 bis 1,93 (m, 1H), 2,65 bis 2,82 (m, 1H), 3,08 bis 3,25 (m, 1H), 3,25 bis 3,40 (m, 1H), 3,30–3,50 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,85 bis 4,0 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,3 Hz, 1H, 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
MS (Cl): 316 (M+H⁺).
Schritt C
Zu einer Lösung von Ethyl-(6bR,10aS)-3-methyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (5,24 g, 16,6 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (25 mL) tropfte man unter Rühren und unter Stickstoff eine Lösung von Boran in Tetrahydrofuran (1M, 33 mL, 33 mmol). Nach beendeter Zugabe rührte man das Gemisch und erwärmte es 1 Stunde am Rückfluss, kühlte es ab und behandelte es danach mit 6N Salzsäure (15 mL). Man erwärmte danach 30 Minuten am Rückfluss, kühlte und engte zur Trockne unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand löste man in einer geringen Menge Wasser und stellte die Lösung mit 1N Natriumhydroxid basisch und extrahierte mit Dichlormethan (2x). Den Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man 4,65 g (93 %) Ethyl-(6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat als zähflüssige Flüssigkeit erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,28 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,68–1,78 (m, 1H), 1,78–1,93 (m, 2H), 2,81–2,90 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,05–3,26 (m, 2H), 3,26–3,38 (m, 2H), 3,56–3,75 (m, 2H), 3,79–3,87 (m, 1H), 4,16 (q, J = 7 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 8,1 Hz, 1H) ppm.
MS (Cl): 302 (M+H⁺).
Schritt D
Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-(6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (4,52 g, 15,0 mmol) in warmem 1-Butanol (50 mL) gab man Kaliumhydroxid-Pulver (10,0 g) und erwärmte das erhaltene Gemisch 5h am Rückfluss. Danach dampfte man das Gemisch unter vermindertem Druck ein und den Rückstand behandelte man mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan (2x). Den Extrakt wusch man mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man 3,27 g (95 %) der Titelverbindung als zähflüssige Flüssigkeit erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,74–1,93 (m, 4H), 2,57–2,71 (m, 1H), 2,80–2,95 (m, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,95–3,12 (m, 2H), 3,26–3,38 (m, 3H), 3,55–3,64 (m, 1H), 6,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (t, J =7,3 Hz, 1H) ppm.
MS (Cl): 230 (M+H⁺).
Beispiel 256
(6bR,10aS)-3-Ethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Man verwendete das Material aus Beispiel 255, Schritt A und stellte in analoger Weise die Titelverbindung als hellbraunen, amorphen Feststoff her, wobei man Ethyliodid als Alkylhalogenid einsetzte und das Verfahren aus Beispiel 255, Schritte B-D anwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,15 (t, 3H), 1,70–2,01 (m, 3H), 2,65–2,70 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 2,70–2,95 (m, 2H), 2,95–3,13 (m, 2H), 3,13–3,72 (m, 5H), 3,60–3,95 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,3 Hz), 1H) ppm.
MS (Cl): 244 (M+H⁺).
Schritt B
Ethyl-(6bR,10aS)-3-ethyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Viskose, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 70 %.
MS (Cl) 330 (M+H⁺).
Schritt C
Ethyl-(6bR,10aS)-3-ethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 70 %.
MS (Cl): 316 (M+H⁺).
Beispiel 257
(6bR,10aS)-3-Propyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Man verwendete das Material aus Beispiel 255, Schritt A und stellte in analoger Weise die Titelverbindung als gelbbraunen, amorphen Feststoff her, wobei man Propyliodid als Alkylhalogenid einsetzte und das Verfahren aus Beispiel 255, Schritte B-Danwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,94 (t, 2H), 1,40–2,01 (m, 6H), 2,65–2,70 (t, J = 9,6 Hz, 2H), 2,70–2,95 (m, 2H), 2,95–3,45 (m, 7H), 3,3,60–3,95 (m, 1H), 6,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,6 Hz) ppm.
MS (Cl): 258 (M+H⁺).
Schritt B
Ethyl-(6bR,10aS)-3-propyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 72 %.
MS (Cl) 344 (M+H⁺).
Schritt C
Ethyl-(6bR,10aS)-3-propyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Hellbraune zähflüssige Flüssigkeit. Ausbeute: 69 %.
MS (Cl): 330 (M+H⁺).
Beispiel 258
(6bR,10aS)-3-Isopropyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Man verwendete das Material aus Beispiel 255, Schritt A und stellte in analoger Weise die Titelverbindung als braune, zähflüssige Flüssigkeit her, wobei man Isopropyliodid als Alkylhalogenid einsetzte und das Verfahren aus Beispiel 255, Schritte B-Danwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,18 (d, 6H), 1,60–1,67 (m, 1H), 1,71–1,94 (m, 2H), 2,63–2,75 (m, 2H), 2,81–2,95 (m, 2H), 2,99–3,20 (m, 2H), 3,30–3,55 (m, 3H), 3,99-4,12 (m, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 7,3 Hz, 1H) ppm.
MS (Cl): 258 (M+H⁺).
Schritt B
Ethyl-(6bR,10aS)-3-isopropyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 69 %.
MS (Cl) 344 (M+H⁺).
Schritt C
Ethyl-(6bR,10aS)-3-isopropyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol(1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige braune Flüssigkeit. Ausbeute: 97 %.
MS (Cl): 330 (M+H⁺).
Beispiel 259
(6bR,10aS)-3-Butyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Man verwendete das Material aus Beispiel 255, Schritt A und stellte in analoger Weise die Titelverbindung als braune, zähflüssige Flüssigkeit her, wobei man n-Butyliodid als Alkylhalogenid einsetzte und das Verfahren aus Beispiel 255, Schritte B-D anwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 0,95 (t, 3H), 1,30–1,45 (m, 2H), 1,50–1,65 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 2H), 2,65–2,80 (m, 2H), 2,65–2,80 (m, 2H), 2,85–3,08 (m, 1H), 3,08–3,22 (m, 3H), 3,22–3,40 (m, 6H), 3,68–3,78 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,1 Hz), 6,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H) ppm.
MS (Cl): 436 (M+H⁺).
Schritt B
Ethyl-(6bR,10aS)-3-butyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 82 %.
MS (Cl): 358 (M+H⁺).
Schritt C
Ethyl-(6bR,10aS)-3-butyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol-[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 92 %.
MS (Cl): 344 (M+H⁺).
Beispiel 260
(6bR,10aS)-3-Benzyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Man verwendete das Material aus Beispiel 255, Schritt A und stellte in analoger Weise die Titelverbindung als zähflüssige Flüssigkeit her, wobei man Benzyliodid als Alkylhalogenid einsetzte und das Verfahren aus Beispiel 255, Schritte B-D anwendete.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,60–2,0 (m, 2H), 2,55–2,95 (m, 4H), 2,95–3,15 (m, 2H), 3,20–3,45 (m, 3H), 4,40 (q, J = 16,1 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,20–7,40 (m, 5H) ppm.
MS (Cl): 306 (M+H⁺).
Schritt B
Ethyl-(6bR,10aS)-3-benzyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 80 %.
MS (Cl): 392 (M+H⁺).
Schritt C
Ethyl-(6bR,10aS)-3-Benzyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolol[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat. Zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 85 %.
MS (Cl): 378 (M+H⁺).
Beispiel 261
4-((6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man rührte und erwärmte ein Gemisch aus 3-Methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin (3,20 g, 14 mmol), 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon (4,21 g, 21 mmol), Triethylamin (3 mL), Kaliumiodid (3,48 g, 21 mmol), Dioxan (25 mL) und Toluol (25 mL) unter einer Stickstoffatmosphäre 15 h am Rückfluss und dampfte danach unter vermindertem Druck ein, um die flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Den Rückstand verrieb man mit einem kleinen Volumen Dichlormethan und dekantierte vom unlöslichen Material ab. Dieses Verfahren wiederholte man zwei weitere Male und gab die vereinigten Dichlormethan-Lösungen zu einer 0,5N Lösung von Chlorwasserstoff in Ether (200 mL). Das ausgefallene Salz filtrierte man ab, wusch es mit Ether, löste es sofort in einer geringen Menge Wasser und extrahierte die Lösung mit Ether. Den Etherextrakt verwarf man und stellte die wässrige Schicht mit 10 % wässrigem Natriumhydroxid basisch. Das erhaltene Gemisch extrahierte man mit Dichlormethan (2x) und trocknete den Extrakt über Magnesiumsulfat und zog das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, wobei man 4,15 g (75 % Ausbeute) einer hochzähflüssigen braunen Flüssigkeit erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,79–2,13 (m, 6H), 2,21–2,32 (m, 1H), 2,32–2,44 (m, 2H), 2,60–2,71 (m, 1H), 2,75–2,92 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,04-3,16 (m, 1H), 3,16–3,35 (m, 2H), 3,55–3,64 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8, 1Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, 2H), 8,01 (m, 2H) ppm.
MS (Cl): 394 (M+H⁺).
Man spaltete die obige Verbindung an einer chiralen HPLC-Säule in ihre Enantiomeren auf. 4-((6bS,10aR)-3-Methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H- pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon. Viskose, gelbbraune Flüssigkeit.
[α]^D= –36,8° (c = 0,886, CHCl₃).
MS (Cl): 394 (M+H⁺).
4-((6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon. Zähflüssige, braune Flüssigkeit.
[α]^D =+33,6° (c = 0,646, CHCl₃).
MS (Cl): 394 (M+H⁺).
Beispiel 262
4-((6bR,10aS)-3-Ethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3', 4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Die Behandlung von (6bR,10aS)-3-Ethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem Verfahren aus Beispiel 261 ergab in guter Ausbeute die Titelverbindung als zähflüssige braune Flüssigkeit.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,75–2,03 (m, 5H), 2,20 bis 2,30 (m, 1H), 2,30–2,42 (m, 2H), 2,63 bis 2,77 (m, 3H), 2,77 bis 2,87 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,04–3,43 (m, 5H), 3,64–3,72 (m, 1H0, 6,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 bis 8,03 (m, 2H) ppm.
MS (Cl): 408 (M+H⁺).
Beispiel 263
4-((6bR,10aS)-3-Isopropyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Die Behandlung von (6bR,10aS)-3-Isopropyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem Verfahren aus Beispiel 261 ergab in guter Ausbeute die Titelverbindung als zähflüssige, braune Flüssigkeit.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,82–1,84 (m, 5H), 2,21–2,29 (m, 1 H), 2,29–2,41 (m, 2H), 2,64–2,68 (m, 2H), 2,79–2,87 (m, 1H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,03–3,17 (m, 2H), 3,21–3,45 (m, 3H), 4,03 (dt, J = 6,6, 2,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 8,0–8,03 (m, 2H) ppm.
MS (Cl): 422 (M+H⁺).
Beispiel 264
4-((6bR,10aS)-3-Benzyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Die Behandlung von (6bR,10aS)-3-Benzyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem Verfahren aus Beispiel 261 ergab in guter Ausbeute die Titelverbindung als zähflüssige, braune Flüssigkeit. Ausbeute: 23 %.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,84–2,05 (m, 5H), 2,20–2,31 (m, 1H), 2,31–2,43 (m, 2H), 2,64–2,72 (m, 1H), 2,72–2,80 (m, 1H), 2,80–2,89 (m, 1H), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,06–3,14 (m, 1H), 3,14–3,26 (m, 1H), 3,26–3,34 (m, 2H), 3,65–3,74 (m, 1H), 4,43 (q, J = 16,5 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,5 Hz, 2H) 7,20–7,35 (m, 5H), 8,00–8,03 (m, 2H) ppm.
MS (Cl): 470 (M+H⁺).
Beispiel 269
(6bR,10aS)-8-[3-(4-Fluorphenoxy)propyl]-3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3', 4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Die Behandlung von (6bR,10aS)-3-Methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin gemäß dem Verfahren aus Beispiel 203 ergab in guter Ausbeute die Titelverbindung als zähflüssige Flüssigkeit. Ausbeute: 30 %.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 1,85–2,10 (m, 5H), 2,20–2,40 (m, 1H) 2,40–2,60 (m, 2H), 2,66–2,78 (m, 1H), 2,78–2,95 (m, 2H), 2,87 (t, 3H), 3,10–3,35 (m, 4H), 3,55–3,70 (m, 1H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 6,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79–6,90 (m, 2H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 2H) ppm.
MS (Cl): 382 (M+H⁺).
Beispiel 274
(6bR,10aS)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Zu einer Lösung von tert-Butyl-(6bR,10aS)-5-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (100 mg, 0,21 mmol) in THF (5,0 mL) tropfte man BH₃-THF (1M in THF) (0,82 mL, 0,82 mmol). Nach beendeter Zugabe erwärmte man das erhaltene Reaktionsgemisch 4 h am Rückfluss, kühlte auf Raumtemperatur und quenchte vorsichtig mit Wasser (1,0 mL). Das Gemisch dampfte man unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und den erhaltenen Rückstand behandelte man mit o-Xylol (10 mL) und 1-Octen (5 mL) und erwärmte 4 h am Rückfluss. Das Reaktionsgemisch kühlte man auf Raumtemperatur und engte unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein, wobei man tert-Butyl-(6bR,10aS)-5-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a- hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat als weißen Feststoff (50 mg, 58 %) erhielt.
Man stellte das Hydrochtoridsalz der Titelverbindung aus tert-Butyl-(6bR,10aS)-5-(2,4-dichlorphenyl)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (50 mg) her, wobei man das in Beispiel 275, Schritt B beschriebene Verfahren zum Entschützen anwendete. Das gebildete Salz wurde mit 6 N NaOH behandelt, wobei man die Titelverbindung in Form der freien Base (31 mg, 80 %) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,80–1,90 (m, 1H), 1,96–2,10 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,76–2,90 (m, 5H), 2,93–3,1 (m, 2H), 3,20–3,50 (m, 4H), 3,50–3,60 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,22–7,32 (m, 2H), 7,44 (d, 1H) ppm.
MS-Cl m/z = 374 [C₂₀CH₂₁Cl₂N₃+H]⁺
Beispiel 275
(6bR,10aS)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-Hydrochlorid
Schritt A
Typisches Verfahren für die Suzuki-Kupplung
Zu einer gerührten Lösung von Wasser und DME gab man das entsprechende Bromindolin (1,0 Äquivalent), die Boronsäure (1,5–2 Äquivalente) und Bariumhydroxid (1,5 Äquivalente) und erwärmt danach auf 60 °C, während man einen Argongasstrom 20 Minuten durch die Lösung leitete. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gab rasch Pd(PPh₃)₂Cl₂ (2,5–5 mol %) und PPh₃ (3 Äquivalente, bezogen auf die Pd-Quelle) zu und erwärmte 4 Stunden am Rückfluss. Nach beendeter Umsetzung, wie durch TLC nachgewiesen, gab man Ethylacetat zu und filtrierte das Gemisch über eine Celite-Einlage. Die organische Schicht trennte man, trocknete über Natriumsulfat und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man ein gelbes Öl erhielt. Diesen Rückstand reinigte man durch Flash-Säulenchromatographie unter Verwendung von 10 % EtOAc/Hexan als Eluierungsmittel, wobei man das gewünschte Produkt erhielt.
Tert-Butyl-(6bR,10aS)-5-(2,4-dichlorphenyl)-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (37 mg, 60 %) stellte man durch Kupplung von tert-Butyl-(6bR,10aS)-5-brom-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (50 mg, 0,13 mmol) mit 2,4-Dichlorphenylboronsäure (74 mg, 0,39 mmol) gemäß dem allgemeinen Verfahren zur Suzuki-Kupplung wie zuvor beschrieben her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,82–1,96 (m, 2H), 2,74–2,82 (m, 1H), 2,99–3,05 (m, 1H), 3,16–3,22 (m, 2H), 3,33–3,39 (m, 1H), 3,43–3,50 (m, 1H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,62–3,69 (m, 1H), 3,43–3,50 (m, 1H), 3,52–3,57 (m, 1H), 3,62–3,69 (m, 1H), 3,71–3,79 (m, 1H), 3,80–3,85 (m, 1H), 3,89–4,14 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,42 (s, 1H) ppm.
Schritt 6
Allgemeines Verfahren zur Entfernung der Boc-Schutzgruppe
Man vermischt das Indolin (100–150 mg) mit kalter ethanolischer Salzsäure (4M) (5 mL) und rührt die Lösung bei 0 °C über einen Zeitraum von 10 min. Das Lösungsmittel entfernt man unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in heißem Acetonitril, das eine kleine Menge Methanol enthält. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man das gewünschte Salz als kristallines Material.
(6bR,10aS)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-Hydrochlorid (57 mg, 78 %) wurde aus tert-Butyl-(6bR,10aS)-5-(2,4-dichlorphenyl)-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (110 mg) gebildet, wobei das zuvor beschriebene Verfahren zum Entschützen unter Erhalt der Titelverbindung angewendet wurde.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 1,80–1,92 (m, 1H), 1,96–2,10 (m, 1H), 2,5–2,69 (m, 2H), 2,76–2,90 (m, 2H), 2,97–3,1 (m, 2H), 3,35–3,50 (m, 4H), 3,57–3,70 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,22–7,32 (m, 2H), 7,44 (d, 1H) ppm.
MS-Cl m/z= 361 [C₁₉H₁₉Cl₂N₃+H]⁺
Beispiel 276
4-((6bR,10aS)-5-Brom-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Typisches Verfahren zur Alkylierung von Carbolinen
Man behandelte ein Gemisch aus Indolin-Hydrochlorid (188 mg, 0,7 mmol) in Dioxan (4 mL) mit Hünig-Base (10 Äquivalente) und erwärmte 15 Minuten am Rückfluss. Zu dem abgekühlten Reaktionsgemisch gab man 4-Chlor-4'-fluor-butyrophenon (5 Äquivalente), Kl (0,9 Äquivalente) und erwärmte danach das gesamte Gemisch 48 Stunden am Rückfluss. Die Umsetzung verdünnte man danach mit Chloroform (20 mL) und extrahierte danach einmal mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (10 mL) und zweimal mit eiskaltem Wasser (100 mL). Die organische Schicht trocknete man über Natriumsulfat und engte danach unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein. Den Rückstand reinigte man durch Flash-Chromatographie, wobei man mit ei nem Hexan/Ethylacetat-Gradienten (z.B. 96:4 bis 50:50) und danach mit einem Methanol/ Dichlormethan-Gradienten (z.B. 1:99 bis 3:97) eluierte, so dass man das gewünschte Produkt erhielt.
Durch Alkylierung von (6bR,10aS)-5-Brom-3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-Hydrochlorid (200 mg, 0,65 mmol) mit 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (0,53 mL, 3,24 mmol) gemäß dem zuvor beschriebenen allgemeinen Verfahren erhielt man die Titelverbindung (271 mg, 95 %).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 2,00–1,30 (m, 4H), 1,82–2,40 (m, 4H), 2,66–2,80 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 3,07–3,37 (m, 4H), 3,55–3,70 (m, 7H), 6,07 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,10–7,19 (m, 2H), 7,92–8,10 (m, 2H) ppm.
MS-Cl/EI m/z = 473 [C₂₄H₂₇BrFN₃O+H].
Beispiel 277
4-((6bR,10aR)-5-Methoxy-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Durch Alkylierung von optisch reinem (6bR,10aR)-5-Methoxy-3-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-Hydrochlorid (4,2 mg) mit 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (5,0 Äquivalente) gemäß dem in Beispiel 276 beschrieben allgemeinen Verfahren stellte man die Titelverbindung (2,0 mg, 52 %) her.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,42–1,79 (m, 4H), 1,92–2,50 (m, 4H), 2,66–2,79 (m, 2H), 286 (s, 3H), 3,07–3,32 (m, 4H), 3,55–3,75 (m, 7H), 6,07 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,06–7,21 (m, 2H), 7,92–8,10 (m, 2H) ppm.
MS-Cl/EI m/z = 424 [C₂₅H₃₀FN₃O₂+H].
Beispiel 278
(8aS,12aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-Hydrochlorid
Schritt A
Zu einer Lösung von tert-Butyl-6-nitro-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (15,6 g, 49,15 mmol) in Ethanol (250 mL) gab man 10 % Pd/C (eine Spatelspitze). Man schüttelte das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre (15 psi, Parr-Apparatur). Nach der Entnahme aus der Parr-Apparatur filtrierte man das Reaktionsgemisch über Celite. Die Celite wusch man Ethanol und die vereinigten Filtrate engte man unter vermindertem Druck ein, wobei man in quantitativer Ausbeute tert-Butyl-6-amino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat als weißen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,42–1,67 (m, 9H), 2,74–2,85 (m, 2H), 3,58 (brs, 2H), 3,79 (brs, 2H), 4,60 (brs, 2H), 6,53–6,56 (m, 1H), 6,89–6,99 (m, 2H), 7,77 (brs, 1H) ppm.
Schritt B
Zu einer Lösung von tert-Butyl-6-amino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (4,62 g, 16,08 mmol) in Benzol (100 mL) gab man eine katalytische Menge DMAP. Unter einer Inertatmosphäre tropfte man Chlorpropionylchlorid (2) (1,68 mL) zu dem Reaktionsgemisch. Man rührte 20 Minuten bei Raumtemperatur und überführte danach das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter, der eine 50%ige Natriumbicarbonat-Lösung enthielt, und extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 250 mL). Die vereinigten organischen Phasen trocknete man über Na₂SO₄ und engte unter vermindertem Druck ein, wobei man tert-Butyl-6-[(3-chlorpropanoyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat als weißen Feststoff in einer Ausbeute von 99 % erhielt.
¹H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1,38–1,53 (m, 9H), 2,75–2,99 (m, 2H), 3,65–3,78 (m, 4H), 3,88–3,97 (m, 2H), 4,53 (brs, 2H), 6,88–6,96 (m, 1H), 7,15–7,22 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 9,72 (brs, 1H), 10,44 (brs, 1H) ppm.
Schritt C
Zu einer Suspension aus NaH (95 %) (100 mg, 3,96 mmol) in DMF (4 mL) gab man bei 0 °C unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise eine Lösung von tert-Butyl-6-[(3-chlorpropanoyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (500 mg, 1,32 mmol) und TBAI (katalytisch) in DMF (4 mL). Die Umsetzung erwärmte man 6 h auf 70 °C und rührte danach 14 h bei Raumtemperatur. Das Gemisch quenchte man, indem man das Reaktionsgemisch langsam in einen Scheidetrichter mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung überführte. Das Gemisch extrahierte man mit Et₂O (3 × 25 mL). Die vereinigten organischen Phasen engte man unter vermindertem Druck ein und den erhaltenen Rückstand kristallisierte man aus CH₃CN um, wobei man tert-Butyl-5-oxo-4,5,6,7,9,12-hexahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(10H)-carboxylat erhielt:
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,49 (brs, 9H), 2,78 (brs, 2H), 3,02–3,07 (m, 2H), 3,84 (brs, 2H), 4,24–4,28 (m, 2H), 4,62 (brs, 2H), 6,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,02 (t, 1H, J = 7,9 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,80 (brs, 1H) ppm.
Schritt D
Zu einer Lösung von tert-Butyl-5-oxo-4,5,6,7,9,12-hexahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(10H)-carboxylat (914 mg, 2,68 mmol) in TFA (25 mL) gab man unter Rühren bei –20 °C in 5 Portionen NaCNBH₃ (675 mg, 10,71 mmol). Die Umsetzung rührte man danach 2 h bei –10 °C. Die gelbe Reaktionslösung quenchte man durch Zutropfen von 6 N HCl (50 mL) und erwärmte danach 35 Minuten am Rückfluss. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur stellte man das Reaktionsgemisch durch langsames Gießen in eine K₂CO₃-Lösung basisch. Das Gemisch überführte man in einen Scheidetrichter und extrahierte mit CH₂Cl₂ (3 × 250 mL). Die vereinigten organischen Phasen trocknete man über Na₂SO₄ und engte unter vermindertem Druck ein und reinigte durch Säulenchromatographie, wobei man tert-Butyl-(8aS,12aR)-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1,49 (brs, 9H), 1,81–1,94 (m, 2H), 2,77–3,94 (m, 10H), 6,58–6,69 (m, 2H), 6,83 (d, 1H, J = 6,7 Hz), 7,87 (s, 1H) ppm.
Schritt E
Zu einer Lösung von tert-Butyl-(8aS,12aR)-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (449 mg, 1,31 mmol) in DMF (6 mL) gab man unter Rühren und unter einer Stickstoffatmosphäre N-Bromsuccinimid (243 mg, 1,37 mmol) bei –10 °C. Nach 1 h fällte man die bromierte Verbindung durch Zugabe von zerstoßenem Eis aus. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte den Feststoff durch Vakuumfiltration ab. Den weißen Feststoff wusch man mit H₂O bei 0 °C und trocknete unter vermindertem Druck, wobei man tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido(4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat in einer Ausbeute von 65 % erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 1,40–1,53 (m, 9H), 1,80–1,94 (m, 2H), 2,76–2,92 (m, 2H), 3,19–3,89 (m, 8H), 6,71 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,35 (brs, 1H) ppm.
Schritt F
Allgemeines Verfahren zur Reduktion von Lactamen
Zu einer Lösung des Lactams (etwa 100 mg) in THF (5,0 mL) tropft man BH₃-THF (1M in THF) (4 Äquivalente). Nach beendeter Zugabe erwärmt man das erhaltene Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss, kühlt auf Raumtemperatur ab und quencht danach vorsichtig mit Wasser (1,0 mL). Das Gemisch engt man unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und behandelt den erhaltenen Rückstand mit o-Xylol (10 mL) und 1-Octen (5 mL) und erwärmt 4 Stunden am Rückfluss. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und engt unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein, wobei man die gewünschte Zielverbindung als Feststoff erhält.
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]di-azepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (188 mg, 100 %) durch Reduktion von tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat aus Schritt E (179 mg, 0,82 mmol) gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren her.
¹H-NMR (CDCl₃, 500 MHz) δ 0,85–0,95 (m, 2H), 1,30–1,62 (m, 9H), 1,76–2,01 (m, 3H), 2,32–2,46 (m, 1H), 2,77–2,84 (m, 1H), 3,32–3,49 (m, 4H), 3,56–3,98 (m, 3H), 6,64 (s, 1H), 6,72 (s, 1H) ppm.
Schritt G
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (48 mg, 42 %) durch Kupplung von tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (85 mg, 0,21 mmol) mit 2,4-Dichlorphenylboronsäure (60 mg, 0,31 mmol) her wie in dem allgemeinen Verfahren aus Beispiel 275, Schritt A. Ohne weitere Reinigung setzte man dieses Material im nachfolgenden Schritt ein.
Tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (35 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 275, Schritt B beschriebenen Verfahren entschützt, wobei die Titelverbindung (20 mg, 63 %) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1,59–1,76 (m, 1H), 1,79–2,78 (m, 4H), 2,81–5,0 (m, 9H), 6,82–7,20 (m, 2H), 7,32–7,44 (m, 1H), 7,47–7,53 (m, 1H), 7,65–7,75 (m, 1H), 8,81-9,23 (m, 2H) ppm.
MS-Cl; m/z = 376 [C₂₀H₂₁Cl₂N₃+H]⁺
Beispiel 279
(8aS,12aR)-2-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6,7,8a,9,10,11,12,12a-decahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido [4,3-b]indol-Hydrochlorid
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (48 mg, 52 %) durch Kupplung von tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b)indol-11(8aH)-carboxylat (85 mg, 0,21 mmol) mit 2-Methyl-4-methoxyphenylboronsäure (53 mg, 0,31 mmol) gemäß dem in Beispiel 275, Schritt A beschriebenen allgemeinen Verfahren her. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
Tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (38 mg) wurde gemäß dem in Beispiel 275, Schritt B beschriebenen allgemeinen Verfahren entschützt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde (22 mg, 61 %).
¹H-NMR (DMSO, 500 MHz) δ 1,86–1,97 (m, 1H), 2,07–2,18 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,35–2,48 (m, 2H), 2,62–2,70 (m, 1H), 2,86–2,93 (m, 1H), 3,17–3,71 (m, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,71–6,82 (m, 4H), 7,02–7,07 (m, 1H) ppm.
MS-Cl; m/z = 350 [C₂₂H₂₇N₃O + H]⁺.
Beispiel 280
(8aS,12aR)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-6,7,8a,9,10,11,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-5(4H)-on-Hydrochlorid
Man stellte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (223 mg, 48 %) durch Kupplung von tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-brom-4-methyl-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (404 mg, 0,96 mmol) mit 2,4-Dichlorphenylboronsäure (275 mg, 1,44 mmol) gemäß dem in Beispiel 275, Schritt A beschriebenen allgemeinen Verfahren her.
¹H-NMR (CDCl₃ 500 MHz) δ 1,41 (brs, 9H), 1,85–1,98 (m, 2H), 2,83–2,96 (m, 2H), 3,18–3,46 (m, 4H), 3,46–3,54 (m, 2H), 3,76 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 3,83 (brs, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,18–7,27 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) ppm.
Man entschützte tert-Butyl-(8aS,12aR)-2-(2,4-dichlorphenyl)-4-methyl-5-oxo-4,5,6,7,9,10,12,12a-octahydro[1,4]diazepino[3,2,1-hi]pyrido[4,3-b]indol-11(8aH)-carboxylat (75 mg) gemäß dem in Beispiel 275, Schritt B beschriebenen Verfahren, wobei man die Titelverbindung (52 mg, 83 %) erhielt.
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz) δ 2,06–2,19 (m, 1H), 2,27–2,36 (m, 1H), 2,80–2,92 (m, 4H), 3,16–3,34 (m, 3H), 3,37–3,59 (m 4H), 3,68–3,74 (m, 1H), 6,94 (d, 1H, J =3,3 Hz), 7,04 (d, 1H, J =3,3 Hz), 7,29–7,38 (m, 2H), 7,53 (d, 1H, J =1,7 Hz) ppm.
MS-Cl; m/z = 389 [C₂₀H₁₉Cl₂N₃O+H]⁺.
Beispiel 281
(6bS,11aS)-3-Methyl-2,3,7,8,9,10,11,11 a-octahydro-1H,6bH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Man löste o-Nitrophenylhydrazin (5,22 g, 34 mmol) und Azepin3-on 2 (5,09 g, 34 mmol) in 60 mL CF₃CH₂OH. Die Lösung erwärmte man 1 h am Rückfluss. Die Umsetzung ließ man auf Raumtemperatur abkühlen und engte ein. Den organischen Feststoff überführte man in ein Einschlussrohr und gab 100 mL konzentrierte HCl zu. Das Gemisch erwärmte man 18 Stunden auf 80 °C. Die Umsetzung ließ man auf 0 °C abkühlen und gab danach Eisstücke in das Reaktionsgefäß. Man stellte die Umsetzung mit 50%iger NaOH basisch auf pH 14. Man gab Dioxan (100 mL) und Boc₂O (8,18 g, 3,7 mmol) zu. Diese Lösung rührte man 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Umsetzung engte man ein. Zu dem Rückstand gab man Kochsalzlösung (50 mL) und CHCl₃ und rührte das zweiphasige Gemisch 10 Minuten. Die Schichten trennte man und die wässrige Schicht extrahierte man erneut mit CHCl₃ (2 × 30 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete, und engte ein, wobei man 7,8 g eines braunen Rückstands erhielt. Dieses rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (1–2 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei man tert-Butyl-7-nitro-1,4,5,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-3(2H)-carboxylat (5,87 g, 52 %) als amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 9,45 (1H, bs), 8,07 (1H, bd, J = 8,1 Hz), 7,7–7,9 (1H, m), 7,13–7,19 (1H, m), 3,69–3,73 (4H, m), 2,9–3,11 (4H, m), 1,50 (9H, s) ppm.
Schritt B
Bei 0 °C suspendierte man NaH in DMF (2 mL). Danach tropfte man eine Lösung von tert-Butyl-7-nitro-1,4,5,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-3(2H)-carboxylat (462 mg, 1,4 mmol) in DMF (4 mL) zu. Die Umsetzung erwärmte man 10 Minuten auf 40 °C und kühlte danach auf 0 °C ab. Danach tropfte man Bromethylacetat zu. Man erwärmte die Umsetzung auf Raumtemperatur und rührte 3 Stunden. Man gab Kochsalzlösung (20 mL) und EtOAc (20 mL) zu dem Gemisch und rührte über einen Zeitraum von 10 min. Die Schichten trennte man. Die wässrige Schicht extrahierte man erneut mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man 498 mg eines braunen, zähflüssigen Öls erhielt. Das rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (30 % EtOAc/Hexan), wobei man tert-Butyl-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-7-nitro-1,4,5,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-3(2H)-carboxylat als orangen, amorphen Feststoff erhielt (453 mg, 53 %).
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,80 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,10–7,75 (1H, m), 7,11–7,16 (1H, m), 4,82 (2H, s), 4,25 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,6–3,9 (4H, m), 2,8–3,1 (4H, m), 1,48 (9H, s), 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz) ppm.
Schritt C
Man gab tert-Butyl-6-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-7-nitro-1,4,5,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indol-3(2H)-carboxylat (146 mg, 0,35 mmol) zu EtOH (15 mL). Man evakuierte den Reaktionskolben und schüttelte ihn auf einem Parr-Rüttler unter 55 psi H₂.
Nach 18 Stunden wurde die Umsetzung beendet und über einen Celite-Kuchen filtriert. Den Überstand engte man ein, wobei man 115 mg eines schwarzen Materials erhielt, das man durch Säulenchromatographie reinigte. Man isolierte tert-Butyl-2-oxo-2,3,7,8,10,11-hexahydro-1H,9H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-carboxylat (93,6 mg, 78 %) als weißen amorphen Feststoff.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,96 (1H, bs), 7,11–7,17 (1H, m), 6,92–6,98 (1H, s), 6,50 (1H, s), 4,86 (2H, s), 3,68–3,73 (4H, m), 2,91–3,05 (4H, m) 1,59 (9H, s) ppm.
Schritt D
Man löste tert-Butyl-2-oxo-2,3,7,8,10,11-hexahydro-1H,9H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-carboxylat (501,4 mg, 1,5 mmol) in DMF (5mL). Die Lösung kühlte man auf 0 °C. Danach gab man NaH (44,5 mg, 1,76 mmol) zu. Man erwärmte die Umsetzung 45 min auf 50 °C. Die Umsetzung kühlte man erneut auf 0 °C und gab Mel im Überschuss zu. Die Umsetzung rührte man danach 2h bei 0 °C. Die Umsetzung quenchte man mit einer gesättigten wässrigen NH₄Cl-Lösung. Die Umsetzung extrahierte man mit EtOAc (3 × 15 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man 558 mg eines braunen Öls erhielt. Das rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (2–5 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei man tert-Butyl-3-methyl-2-oxo-2,3,7,8,10,11-hexahydro-1H,9H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-carboxylat (152,9 mg, 29 %) als weißen amorphen Feststoff erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,14–7,18 (1H, m), 6,99–7,04 (1H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,88 (2H, s), 3,63–3,74 (4H, m), 3,46 (3H, s), 2,89–2,99 (4H, m), 1,59 (9H, m) ppm.
Schritt E
Man löste tert-Butyl-3-methyl-2-oxo-2,3,7,8,10,11-hexahydro-1H,9H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-carboxylat (153,3 mg, 0,6 mmol) in THF (20 mL). Danach tropfte man 1M BH₃·THF (2,1 mL, 2,1 mmol) zu. Die Umsetzung erwärmte man 2 Stunden am Rückfluss und kühlte danach auf Raumtemperatur. Man tropfte 5M HCl (12 mL) zu. Nachdem sich keine Blasen mehr bildeten, erwärmte man die Umsetzung 30 Minuten am Rückfluss und kühlte sie danach auf 0 °C. Man tropfte solange 50%ige NaOH zu, bis der pH-Wert 14 betrug. Das Reaktionsgemisch extrahierte man mit CHCl₃ (3 × 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man 190 mg eines hellbraunen Öls erhielt. Das rohe Material löste man in Dioxan (4 mL) und 1M NaOH (2mL) und gab danach Boc₂O (143 mg, 6,6 mmol) zu. Die Lösung rührte man 18 Stunden und engte danach ein. Zu dem Rückstand gab man EtOAc (20 mL) und Kochsalzlösung (20 mL) und rührte über einen Zeitraum von 10 min. Die Schichten trennte man und extrahierte die wässrige Schicht erneut mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man 220 mg eines braunen Öls erhielt. Dieses rohe Produkt reinigte man durch Säulenchromatographie (30 % Aceton/Hexan), wobei man (120 mg, 58 %) tert-Butyl-(6bS,11aS)-3-methyl-2,3,6b,7,8,10,11,11a-octahydro-1H,9H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-carboxylat als klares Öl erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,55–6,7 (1H, m), 6,4–6,5 (1H, m), 6,37 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,1–3,7 (9H, m), 3,8–3,9 (4H, m), 1,7–2,1 (4H, m), 1,46 (9H, s) ppm.
Schritt F
Man löste bei Raumtemperatur tert-Butyl-(6bS,11aS)-3-methyl-2,3,6b,7,8,10,11,11a-octahydro-1H,9H-azepino[4', 5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-carboxylat (115 mg, 0,33 mmol) in einem Gemisch aus 20 % TFA (3 mL) in CH₂Cl₂. Die Umsetzung rührte man 2,5 Stunden bei Raumtemperatur. Danach gab man Eisstückchen zu der Umsetzung und stellte diese durch Zugabe von 50%iger NaOH basisch auf pH = 14. Man gab Kochsalzlösung (5 mL) zu und extrahierte danach die Umsetzung mit CH₂Cl₂ (2 × 10 mL). Die vereinigten organischen Schichten wusch man mit Kochsalzlösung, trocknete und engte ein, wobei man die Titelverbindung (84,1 mg, 103 %) als zähflüssiges Öl erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 6,59–6,64 (1H, m), 6,48 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,37 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,4–3,7 (4H, m), 2,6–3,3 (10H, m), 1,7–2,2 (4H, m) ppm.
MS (ESI): 244,2 (Basispeak, M+H).
Beispiel 282
4-(3-Methyl-2,3,6b,7,8,10,11,11a-octahydro-1H,9H-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-9-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man gab 3-Methyl-2,3,7,8,9,10,11,11a-octahydro-1H,6bH-azepino[4',5':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin (72 mg, 0,3 mmol), 4-Chlor-4'-fluorbutyrophenon (119 mg, 0,6 mmol), KI (49 mg, 0,3 mmol) und DIEA (383 mg, 3 mmol) zu Dioxan (2,5 mL). Die Suspension rührte man 18 Stunden bei 96 °C. Die Umsetzung kühlte man auf Raumtemperatur und engte danach ein. Den Rückstand reinigte man durch Säulenchromatographie (5–10 % MeOH/CH₂Cl₂), wobei man die Titelverbindung (37,5 mg, 31 %) als Öl erhielt. Man trennte die Enantiomeren der Titelverbindung an einer Chiracel OD Säule unter Verwendung von 8 % EtOH-Hexan als Eluierungsmittel.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,9–8,1 (2H, m), 7,1–7,2 (2H, m), 6,6–6,7 (1H, m), 6,3-6,5 (2H, m), 2,7–3,8 (19H, m), 1,9–2,3 (4H, m) ppm.
MS (ESI): 408,3 (Basispeak, M+H).
Beispiel 283
(+/-)-1,1,3-Trimethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-oetahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Zu einer Lösung von Ethyl-2-oxo-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo(1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (aus Beispiel 211, Schritt A) (360 mg, 1,2 mmol) in DMF (20 mL) gab man bei Raumtemperatur NaH (172 mg, 4,8 mmol), Mel (0,25 mL, 4,0 mmol) und rührte 6 Stunden bei 25 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Ethyl-1,1,3-trimethyl-2-oxo-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (370 mg, 90 %) als Öl erhielt.
MS [M + H]⁺ 342.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,12 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,69 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,86 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,01 (m, 2H), 1,81 (s, 6H), 1,24 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.
Schritt B
Zu einer Lösung von Ethyl-1,1,3-trimethyl-2-oxo-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4' :4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (240 mg, 0,7 mmol) in THF (20 mL) gab man bei 25 °C den BH₃/THF-Komplex (0,7 mL, 0,7 mmol). Das Gemisch rührte man 5 Stunden bei 80 °C und kühlte danach auf Raumtemperatur und gab 6N HCl (10 mL) zu und rührte 1 weitere Stunde. Man gab etwa 30 mL H₂O zu und extrahierte danach mit EtOAc (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Ethyl-1,1,3-trimethyl-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat als Öl erhielt (152 mg, 66 %).
MS [M + H]⁺ 327.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7,01 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,97 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 6,41 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,68 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,11 (m, 2H), 2,99 (s,3H), 1,54 (s, 6H), 1,27 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.
Schritt C
Zu einer Lösung von Ethyl-1,1,3-trimethyl-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (69 mg, 0,21 mmol) in TFA (2 mL) gab man bei 0 °C NaBH₃CN (53 mg, 0,84 mmol). Das Gemisch rührte man 4 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte danach mit Hilfe von N₂ die TFA.
Man gab etwa 10 mL H₂O zu und extrahierte danach mit EtOAc (2 × 10 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man Ethyl-1,1,3-trimethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3', 4' :4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat als Öl erhielt, das man im nächsten Schritt einsetzte
MS [M +H]⁺ 330.
Schritt D
Zu einer Lösung von Ethyl-1,1,3-trimethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (8 mg, 0,02 mmol) in n-Butanol (5 mL) gab man bei Raumtemperatur KOH (50 mg, 0,89 mmol) und rührte 20 Stunden bei 120 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (10 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man die Titelverbindung (5 mg, 81 %) erhielt.
MS [M + H]⁺ 258.
Beispiel 284
(+/-)-1-(4-Fluorphenyl)-4-(1,1,3-trimethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-butanon
Zu einer Lösung von 1,1,3-Trimethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin (aus Beispiel 283) (82 mg, 0,32 mmol) in Dioxan (10 mL) gab man bei Raumtemperatur 4-Chlor-1-(4-fluorphenyl)butan-1-on (83 mg, 0,42 mmol), K₂CO₃ (100 mg), Kl (30 mg) und rührte 24 Stunden bei 25 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man die Titelverbindung (58 mg, 43 %) erhielt.
MS [M + H]⁺ 422.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8,01 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 6,65 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,43 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,63 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 11 Hz), 3,09 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,12 (s, 3H) ppm. Dieses Racemat trennte man in seine entsprechenden Enantiomeren mit Hilfe von HPLC, wobei man eine Chiralcel AD Säule unter Verwendung von 50 % Ethanol/Methanol als Lösungsmittelsystem verwendete.
Beispiel 285
(+/-)-1,3-Dimethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A:
Zu einer Lösung von Ethyl-2-oxo-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (aus Beispiel 211, Schritt A) (500 mg, 1,6 mmol) in DMF (20 mL) gab man bei Raumtemperatur NaH (147 mg, 3,6 mmol), Mel (0,25 mL, 4,0 mmol) und rührte 3 Stunden bei 25 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Ethyl-1,3-dimethyl-2-oxo-2,3,9,10-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]-pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-carboxylat (350 mg, 64 %) als Öl erhielt.
MS [M +H]⁺ 328.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,18 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,01 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 4,90 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,20 (m, 5H), 3,49 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 1,61 (d, 3H, J = 7,0), 1,28 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm.
Schritt B:
Analog zu dem Verfahren aus Beispiel 283, Schritte B-D erhielt man die Titelverbindung.
MS [M + H]⁺ 258.
Beispiel 286
4-(1,3-Dimethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie für Beispiel 284 beschrieben her, wobei man 1,3-Dimethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin aus Beispiel 285 einsetzte. Man erhielt das Produkt als farbloses Öl.
MS [M +H]⁺ 408.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,89 (m, 2H), 7,15 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 6,62 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J 7,4 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,65 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,13 (d, 3H, J = 6,2 Hz) ppm. Dieses Racemat trennte man in seine entsprechenden Enantiomere mit Hilfe von HPLC an einer Chiralcel AD Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 90 % Acetonitril/2-Propanol.
Beispiel 287
4-(1,3-Dimethyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo(1,2,3-de]chinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-fluorphenyl)-1-butanon
Man stellte die Titelverbindung in ähnlicher Weise wie für Beispiel 284 beschrieben her, wobei man 1,3-Dimethyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin aus Beispiel 285 verwendete. Man erhielt das Produkt als farbloses Öl.
MS [M + H]⁺ 408.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8,00 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 6,62 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,51 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 6,39 (d, 1H, J = 7,4 Hz), 3,63 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 3,60 (m, 1H), 3,40 (m, 4H), 3,25 (m, 4H), 2,82 (s,3H), 2,60 (m, 4H), 2,17 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,13 (d, 3H, J = 6,2 Hz) ppm. Dieses Racemat trennte man in seine entspre chenden Enantiomere mit Hilfe von HPLC an einer Chiralcel AD Säule unter Verwendung eines Lösungsmittelsystems aus 90 % Acetonitril/2-Propanol.
Beispiel 288
(+/-)-5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin
Schritt A
Zu einer Lösung von tert-Butyl-6-amino-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (7 g, 24,3 mmol) in CH₂Cl₂ (40 mL) gab man bei Raumtemperaturgesättigtes K₂CO₃ (30 mL), Chlorameisensäureethylester (2,4 mL, 4,0 mmol) und rührte 0,5 Stunden bei 25 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit CH₂Cl₂ (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man tert-Butyl-6-[(ethoxycarbonyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (8,7 g,100 %) als rohes Öl erhielt.
MS [M +H]⁺ 360.
Schritt B
Zu einer Lösung von tert-Butyl-6-[(ethoxycarbonyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (8,7 g, 24,3 mmol) in CH₂Cl₂ (40 mL) gab man bei Raumtemperatur TFA (20 mL) und rührte 3 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte danach mit einem Stickstoffstrom das Lösungsmittel. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit CH₂Cl₂ (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man einen rohen Rückstand erhielt, den man in CH₂Cl₂ (40 mL) wieder löste und gab danach gesättigtes K₂CO₃ (30 mL) und Chlorameisensäureethylester (2,4 mL, 4,0 mmol) zu und rührte 0,5 Stunden bei 25 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit CH₂Cl₂ (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Ethyl-6-[(ethoxycarbonyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (4,5 g, 67 %) als klares Öl erhielt.
MS [M + H]⁺ 332.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7,00 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,82 (m, 1H), 6,71 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,02–4,31 (m, 4H), 3,82 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 2,82 (t, 1H, J = 5,5 Hz), 1,20-1,24 (m, 6H) ppm.
Schritt C
Zu einer Lösung von Ethyl-6-[(ethoxycarbonyl)amino]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (4,5 g, 13,6 mmol) in CH₂Cl₂ (40 mL) gab man bei 0 °C TFA (20 mL) und anschließend NaCNBH₃ (1,8 g, 27 mmol) und rührte 3 Stunden bei Raumtemperatur und entfernte danach das Lösungsmittel mit einem Stickstoffstrom. Zu dem erhaltenen Rückstand gab man CH₂Cl₂ (40 mL) und 6N HCl (20 mL) und rührte 0,5 Stunden. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (20 mL), 1N NaOH (30 mL) und extrahierte mit CH₂Cl₂ (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete mag über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Ethyl-6-[(ethoxycarbonyl)amino]-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (3,6 g, 80 %) als klares Öl erhielt.
MS [M + H]⁺ 334.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 6,97 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,05 (m, 4H), 3,41 (m, 4H), 1,92 (m, 2H), 1,20–1,24 (m, 6H) ppm.
Schritt D
Zu einer Lösung von Ethyl-6-[(ethoxycarbonyl)amino]-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-pyrido[4,3-b]indol-2-carboxylat (2,2 g, 6,6 mmol) in DMF (20 mL) gab man bei 0 °C NaH (660 mg, 16,5 mmol), DMAP (878 mg, 7,2 mmol), Acetylchlorid (0,6 mL, 7,2 mmol) und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (30 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 30 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Diethyl-1-oxo-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (1,1 g, 57 %) als klares Öl erhielt.
MS [M +H]⁺ 374.
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 6,75 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,59 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,60–4,00 (m, 7H), 3,40 (m, 1H), 3,00 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,85 (m, 6H) ppm.
Schritt E
Zu einer Lösung von Diethyl-1-oxo-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (360 mg, 0,97 mmol) in DMF (20 mL) gab man bei 0 °C NaH (193 mg, 4,8 mmol), Mel (0,3 mL, 4,8 mmol) und rührte 16 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (20 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat und engte ein, wobei man Diethyl-2-methyl-1- oxo-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (300 mg, 80 %) als rohes Öl erhielt.
MS [M + H]⁺ 388.
Schritt F
Zu einer Lösung von Diethyl-2-methyl-1-oxo-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (300 mg, 0,77 mmol) in THF (10 mL) gab man bei Raumtemperatur den BH₃·THF-Komplex (3,8 mL, 3,8 mmol) und erwärmte 5 Stunden am Rückfluss. Bei Raumtemperatur gab man 6N HCl (10 mL) zu und rührte 0,5 Stunden; danach verdünnte man die Lösung mit Wasser (20 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Diethyl-2-methyl-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8 (2H,7H)-dicarboxylat (200 mg, 69 %) als klares Öl erhielt.
MS [M + H]⁺ 374.
Schritt G
Zu einer Lösung von Diethyl-2-methyl-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (40 mg, 0,1 mmol) in DMF (10 mL) gab man bei 0 °C NBS (20 mg, 0,11 mmol) und rührte 2 Stunden bei 0 °C. Die Lösung verdünnte man mit Wasser (10 mL) und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein und reinigte durch Flash-Chromatographie, wobei man Diethyl-5-brom-2-methyl-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)dicarboxylat (40 mg, 88 %) als klares Öl erhielt.
MS [M + H]⁺ 454.
Schritt H
Zu einer Lösung von Diethyl-5-brom-2-methyl-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (100 mg, 0,22 mmol) in DMF (10 mL) gab man 2,4-Dichlorphenylboronsäure (63 mg, 0,33 mmol) und Na₂CO₃ (58 mg, 0,55 mmol, in 0,4 ml H₂O). Das Gemisch entgaste man 20 Minuten mit einem Stickstoffstrom und gab danach Pd(PPh₃)₄ (35 mg, 0,03 mmol) zu und rührte das Gemisch 16 Stunden bei 100 °C. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und verdünnte mit Ethylacetat, wusch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung, trocknete (MgSO₄), filtrierte über Celite und engte unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigte man durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel: Hexan/Ethylacetat), wobei man Diethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-2-methyl-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H- pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8 (2H, H)-dicarboxylat (30 mg, 29 Ausbeute) erhielt.
MS [M +H]⁺ 517.
Schritt I
Zu einer Lösung von Diethyl-5-(2,4-dichlorphenyl)-2-methyl-6b,9,10,10a-tetrahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin-3,8(2H,7H)-dicarboxylat (30 mg, 0,06 mmol) in 10 mL n-BuOH gab man KOH (33 mg, 0,6 mmol) und rührte 16 Stunden bei 120 °C. Die Umsetzung ließ man auf Umgebungstemperatur abkühlen und verdünnte mit Ethylacetat und wusch mit Wasser (10 mL). Die vereinigte organische Schicht wusch man mit 1N HCl (10 mL) und Wasser (10 mL). Nun hebte man die wässrige Schicht auf und neutralisierte mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und extrahierte mit EtOAc (2 × 20 mL). Die vereinigten Extrakte trocknete man über Magnesiumsulfat, engte ein, wobei man 5-(2,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octahydro-1H-pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]chinoxalin (10 mg, 45 %) als Feststoff erhielt.
MS [M + H]⁺ 374.
Anwendbarkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine therapeutische Anwendbarkeit für Erkrankungen oder Störungen auf, in die der Neurotransmitter Serotonin (5-Hydroxytryptamin oder 5-HT) und entweder 5-HT2-Rezeptoragonisten oder -antagonisten involviert sind, wie in den nachfolgend beschriebenen Assays dargelegt. Die therapeutische Anwendbarkeit für diese Krankheiten oder Störungen kann zahlreiche biologische Prozesse betreffen, die durch Serotonin beeinflusst werden, und hierzu zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, Appetit, Stimmung, Schlaf, sexuelle Aktivität und Arterienstriktur. Diese biologischen Prozesse können auch für zahlreiche Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) wichtig sein, einschließlich solchen, die mit affektiven Störungen wie Depression, Angst, Psychose und Schizophrenie ebenso wie mit Störungen der Nahrungsaufnahme wie Anorexie, Bulimie und Obesitas verwandt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen potenziell eine therapeutische Anwendbarkeit bei anderen Leiden, in die Serotonin verwickelt ist, auf, wie Migräne, Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom, oder Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom mit Hyperaktivität, Suchtverhalten und Zwangsneurose ebenso wie Zustände in Zusammenhang mit Schädelschmerz, sozialen Phobien und gastrointestinalen Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts. Schließlich haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine therapeutische Anwendbarkeit bei neurode generativen Erkrankungen und traumatischen Leiden wie beispielsweise Alzheimer-Erkrankung und Schädel-/Rückenmarktrauma.
Die pharmakologische Analyse jeder Verbindung auf entweder Antagonismus oder Agonismus an 5-HT2A-und 5-HT2C-Rezeptoren setzte sich aus in vitro- und in vivo-Studien zusammen. In vitro-Analysen umfassten K_i-Bestimmungen an 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren und eine Bewertung der funktionellen (d.h. Agonismus oder Antagonismus) Aktivität einer jeden Rezeptorklasse durch IP3-Hydrolyseassays. Zusätzliche Rezeptorassays wurden zur Evaluierung der Rezeptorspezifität der 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren gegenüber Monoaminrezeptoren und störenden Rezeptoren (z.B. die auf Histamin, Dopamin und Muscarin ansprechen) durchgeführt. Eine Verbindung gilt als ein wirksamer 5-HT2A-Antagonist oder 5-HT2C-Agonist, wenn sie einen IC₅₀-Wert oder einen K_i-Wert von weniger als etwa 1 Mikromolar aufweist, vorzugsweise weniger als etwa 0,1 Mikromolar, insbesondere weniger als etwa 0,01 Mikromolar. Erfindungsgemäße Verbindungen weisen einen IC₅₀-Wert von weniger als etwa 1 Mikromolar im Falle von 5-HT2A-Antagonismus oder 5-HT2C-Agonismus auf.
Man bewertete anhand von in vivo-Assays die Aktivität der Verbindung in vielen Verhaltensparadigmen, einschließlich Quipazin induziertes Kopfzucken, akute und chronische Fütterungsmodelle, Angst- und Depressionsmodelle (gelernte Hilflosigkeit, Elevated-plus-maze, Geller-Siefter, konditionierte Geschmacksaversion, Geschmacksreaktion, Sättigungssequenz). Im Ganzen spiegeln diese Modelle eine Aktivität als 5-HT2A-Antagonist (Quipazin induziertes Kopfzucken, Depressionsmodelle) oder 5-HT2C-Agonist (Fütterungsmodelle, Angstmodelle, Depressionsmodelle) wider und liefern einige Anhaltspunkte bezüglich der Bioverfügbarkeit, Metabolismus und Pharmakokinetiken.
Radioligandbindungsexperimente wurden an in HEK293E-Zellen exprimierten rekombinanten humanen 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren durchgeführt. Die Affinitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen, an diese Rezeptoren zu binden werden über ihre Fähigkeit bestimmt, mit [¹²⁵I]-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-2-aminopropan (DOI) um die Bindung an 5-HT2A oder 5-HT2C zu kompetitieren. Allgemeine Referenzen für Bindungsassays umfassen 1) Lucaites VL, Nelson DL, Wainscott DB, Baez M (1996) Receptor subtype and density determine the coupling repertoire of the 5-HT2 receptor subfamily. Life Sci., 59(13) :1081–95. J Med Chem 1988 Jan; 31(1) : 5–7; 2) Glennon RA, Seggel MR, Soine WH, Herrick-Davis K, Lyon RA, Titeler M (1988) [¹²⁵I]-1-(2,5-Dimethoxy-4-iodphenyl)-2-amino-propan: an iodinated radiologand that specifically labels the agonist high-affinity state of 5-HT2 serotonin receptors. J Med. Chem. 31(1) : 5–7 und 3) Leonhardt S, Gorospe E, Hoffman BJ, Teitler M (1992) Molecular pharmacological differences in the interaction of serotonin with 5-hydroxytryptamine 1C and 5-hydroxytropytamine2 receptors. Mol Pharmacol., 42(2) : 328–35.
Man bestimmte die funktionellen Eigenschaften der Verbindungen (Wirksamkeit und Potenz) an ganzen Zellen, die 5-HT2A- oder 5-HT2C-Rezeptoren exprimieren, indem man die Fähigkeit der Verbindungen bewertete, die rezeptorvermittelte Phosphoinositolhydrolyse zu stimulieren oder zu hemmen. Die angewendeten Verfahren sind nachfolgend beschrieben.
In vitro-Bindungsassays
Stabile Expression von 5-HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren in HEK293E-Zellen Stabile Zelllinien wurden durch Transfektion von 293EBNA-Zellen mit Plasmiden, die humane HT2A-, 5-HT26- oder 5-HT2C- (VNV editierte Isoform) cDNA enthielten, unter Verwendung von Calciumphosphat generiert. Diese Plasmide enthielten auch den Immediate-early-promoten des Cytomegalovirus (CMV), um die Rezeptorexpression zu gewährleisten und EBV oriP für ihre Aufrechterhaltung als extrachromosomales Element und das hph-Gen von E. Coli, um Hygromycin B-Resistenz zu erzeugen (Horlick et al., 1997). Man bewahrte die transfektierten Zellen in Dulbecco's Modified Eagle medium (DMEM) mit 10 % fetalem Rinderserum in einer feuchten Umgebung (5 % CO₂) 10 Tage bei 37°C auf. Die 5-HT2A-Zellen wurden an Spinnerkultur für Massenverarbeitung adaptiert, wohingegen es notwendig war, die anderen Linien als adhärente Kulturen aufzubewahren. Am Tag der Ernte wurden die Zellen mit Phosphat gepufferter Kochsalzlösung (PBS) gewaschen, gezählt und bei –80°C aufbewahrt.
Membranpräparation
Am Untersuchungstag wurden Pellets von ganzen Zellen (enthaltend etwa 1 × 108 Zellen), die den 5-HT2A- oder HT2C-Rezeptor exprimieren, auf Eis aufgetaut und unter Verwendung eines Brinkman-Polytrons (PT-10, Einstellung 6, 10 sec.) in 50 mM Tris HCl (pH 7,7), das 1,0 mM EDTA enthielt, homogenisiert. Man zentrifugierte das Homogenisat 10 Minuten bei 48000g und wusch das erhaltene Pellet zweimal durch wiederholte Homogenisation und Zentrifugation. Das endgültige Pellet wurde in Gewebepuffer resuspendiert und die Proteinbestimmungen wurden mit dem Bicinchoninsäure-Assay (BCA) (Pierce Co., IL) unter Verwendung von Rinderserumalbumin als Standard durchgeführt.
Radioligandbindungsassays an HT2A- und 5-HT2C-Rezeptoren Radioligandbindungsstudien zur Bestimmung der Bindungsaffinitäten (K_i-Werte) der Verbindungen an humane rekombinante 5-HT2A-, 5-HT2B- und 5HT2C-Rezeptoren wurden durchgeführt (Fitzgerald et al., 1999). Die Assays wurden in Einwegpolypropylenplatten mit 96 Vertiefungen (Well) (Costar Corp., Cambridge, MA) in Anwesenheit oder Abwesenheit des kompetitierenden Wirkstoffs (d.h., die neu synthetisierte chemische Verbindung) durchgeführt und durch Zugabe von 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5HT2C-Membranhomogenisat in Gewebepuffer (10–30 (g/Well)) zu dem Assaypuffer (50 mM Tris HCl, 0,5 mM EDTA, 10 mM Pargylin, 10 mM MgSO₄, 0,05% Ascorbinsäure, pH 7,5), der [¹²⁵I]DOI für die 5-HT2A- und HT2C-Rezeptoren (0,3–0,5 nM, Endkonzentration) oder [³H]LSD (2–2,5 nM, Endkonzentration) für den 5-HT2B-Rezeptorenthielt, initiiert. Bei einem typischen Verdrängungsexperiment konkurrierte eine festgelegte Konzentration des Radioliganden mit der zweifachen Konzentration des Liganden (12 verschiedene Konzentrationen im Bereich von 10 Picomolar bis 10 Mikromolar). Die Reaktionsgemische wurden zur Äquilibrierung 45 Minuten bei 37°C inkubiert und durch rasche Filtration (Zeltsammler; Inotech Biosystems Inc., Lansing, MI) über GFF-Glasfaserfilter, die zuvor in 0,3% Polyethylenimin vorgetränkt worden waren, abgestoppt. Die Filter wurden mit eiskaltem 50 mM Tris-HCl-Puffer (pH 7,5) gewaschen und im Falle der 5-HT2A- und 5-HT2C-Assays in einem Gammazähler oder im Falle des 5HT2B-Assay durch Flüssigszintillationsspektroskopie gezählt.
Phosphoinositidhydrolysestudien
Die Fähigkeit der neu hergestellten Verbindungen, die Phosphoinositidhydrolyse (PI) zu stimulieren, wurde an ganzen Zellen unter Verwendung einer Variante (Egan et al., 1998) eines zuvor beschriebenen Protokolls (Berridge et al., 1982) kontrolliert. HEK293E-Zellen, die den humanen 5-HT2A-, 5-HT2B- oder 5-HT2C-Rezeptor exprimieren, wurden in 0,5 mM EDTA gequollen und in einer Dichte von 100000/Well in Poly-D-lysin-beschichteten 24-Well-Platten (Biocoat; Becton Dickinson, Bedford, MA) in Dulbecco's modified Eagle's serum (DMEM; Gibco BRL) unter Zusatz von frischer Glucose, 2 mM Glutamin, 10 % dialysiertem fetalen Kälberserum, 250 g/ml Hygromycin B und 250 g/ml G418 ausplattiert. Nach einer Zeitspanne von 24–48 Stunden wurde das Wachstumsmedium entfernt und durch DMEM, das kein fetales Kälberserum und Inositol (Gibco BRL) enthielt, ausgetauscht. Die Zellen wurden danach in DMEM (ohne Serum und Inositol), das eine Endkonzentration von 0,5 μCi/Well myo-[³H]Inositol enthielt, 16–18 Stunden inkubiert. Nach dieser Inkubation wurden die Zellen mit DMEM (ohne Serum oder Inositol), das 10 mM LiCl und 10 (M Pargylin enthielt, gewaschen und danach 30 Minuten in dem gleichen Medium, das nun aber eine der verschiedenen Testsubstanzen enthielt, inkubiert. Die Umsetzungen wurden durch Aspirieren des Mediums und Lysieren der Zellen durch Gefrieren-Auftauen gestoppt. [³H]Phosphoinositide wurden mit Chloroform/Methanol (1:2 V/V) extrahiert, durch Anionenaustauschchromatographie (Bio-Rad AGI-X8 Harz) getrennt und durch Flüssigszintillationsspektroskopie wie zuvor beschrieben gezählt (Egan et al., 1998).
Datenanalysen
Man berechnete aus den Verdrängungsexperimenten die scheinbaren Gleichgewichtsdissoziationskonstanten (Ki's) unter Verwendung eines iterativen nicht linearen Regressionskurvenanpassungsprogramms (GraphPad Prism; San Diego, CA). Im Falle der PI-Hydrolyseexperimente berechnete man die EC50's unter Verwendung eines eindimensionalen „Pseudo" Hill-Modells: y = ((Rmax-Rmin)/(1+R/EC50)nH)+Rmax, worin R = Antwort (DeltaGraph, Monterey, CA) bedeutet. Emax (maximale Antwort) wurde aus den vorhandenen Kurvenmaxima (reine IP-Stimulation)für jede Verbindung abgeleitet. Die intrinsische Aktivität (IA) wurde bestimmt, indem man Emax einer Verbindung als % Emax von 5-HT(IA=1,0) bestimmte.
In vivo-Experimente für serotonerge Liganden
Präklinische Wirksamkeit, Potenz und Anfälligkeit für Nebenwirkungen

a) Antiserotonerge Wirksamkeit Antagonismus beim Quipazin-induzierten Kopfzucken bei Ratten. Quipazin, ein Agonist an 5-HT-Rezeptoren, ruft bei Ratten ein charakteristisches Kopfzucken als Reaktion hervor. 5-HT-Rezeptorantagonisten heben effektiv diesen durch 5-HT-Agonisten induzierten Verhaltenseffekt auf (Lucki et al., 1984). Folglich kann das Quipazin-induzierte Kopfzucken bei der Ratte als Modellsystem für ein in vivo-Verhaltenskorrelat an der 5-HT-Rezeptorbindung fungieren. Die Verbindungen werden 30 Minuten vor dem Verhaltenstest (und 25 Minuten vor dem Quipazin) verabreicht und ein dosisbedingter Antagonismus der Quipazin-Antwort wird bestimmt.
b) Antipsychotische Wirksamkeit Inhibierung der konditionierten Vermeidungsreaktion (CAR) bei der Ratte. Man trainiert Ratten, konsequent einen elektrischen, vom Gitterboden der Testkammer abgegebenen Fußschock (0,75 mA) zu vermeiden (durch Klettern auf einen Pfosten, der an der Decke der Testkammer aufgehängt ist). Alle antipsychotischen Wirkstoffe inhibieren effektiv diese konditionierte Vermeidungsreaktion (Arnt, 1982). Die Fähig keit einer Verbindung, diese Reaktion zu inhibieren, wird zur Bestimmung der antipsychotischen Wirksamkeit potenzieller Wirkstoffkandidaten verwendet.
c) Anfälligkeit für extrapyramidale Nebenwirkungen Induktion von Katalepsie bei der Ratte. Typische antipsychotische Wirkstoffe erzeugen unter klinisch effektiven Dosierungen extrapyramidale Nebenwirkungen (EPS). Der sehr weit akzeptierte präklinische Indikator für EPS-Anfälligkeit bei Menschen ist ein wirkstoffinduziertes Katalepsie-Syndrom bei der Ratte (Costall and Naylor, 1975), ein Zustand, bei dem das Tier in einer extern aufgezwungenen Haltung unbeweglich bleibt (analog zu einem katatonischen Stupor bei Menschen). Nach oraler Verabreichung der Verbindungen werden die Ratten in einer Dosis-Wirkungsprüfung auf die Induktion der Katalepsie getestet.
d) ZNS-Penetration; in vivo-Besetzung der Gehirnrezeptoren In vivo-Bindung. Zur Bestimmung des Ausmaßes der in vivo-Rezeptorbesetzung verwendet man ein in vivo-Rezeptorbindungsprotokoll. Bei diesem Verfahren verwendet man einen geeigneten Radioliganden, um den in Frage kommenden Rezeptor zu markieren. Um beispielsweise sowohl Dopamin-D2- als auch 5-HT2A-Rezeptoren in vivo zu messen, kann man ³H-N-Methylspiperon (³H-NMSP), (Frost et al. 1987) verwenden. Bei diesem Verfahren verwendet man Ratten (oder Mäuse), die die Nacht zuvor nichts zu fressen erhalten hatten. Um die Wirkungen der Verbindungen auf die in Frage kommenden Rezeptoren zu messen, dosiert man die Verbindungen üblicherweise p.o., beispielsweise in 2 Mikroliter/Gramm Körpergewicht in 0,25 % Methocel-Suspension. Die radiomarkierte Verbindung (in diesem Beispiel ³H-NMSP) wird durch i.v. Injektion in die Schwanzvene (10 Mikrocuries Markierung/200 Gramm Ratte) verabreicht. Die Experimente werden zur Bestimmung der optimalen Bindungszeit für die radiomarkierte und die unmarkierte Verbindung mit unterschiedlicher Zeitdauer durchgeführt. Man verwendet diese optimalen Zeitrahmen für alle nachfolgenden Dosis-Wirkungs-Experimente. Wenn die Tiere über eine geeignete Zeitspanne der Verbindung bzw. dem Radioliganden exponiert sind, werden sie getötet und die relevanten Gehirnregionen werden seziert (Frontalkortex für 5-HT2A-Rezeptoren und Striatum für D2-Rezeptoren) und auf ihren Gehalt an Radioaktivität untersucht. Man bestimmt das Ausmaß der nichtspezifischen Bindung, indem man eine Gehirnregion untersucht, von der man weiß, dass sie den in Frage kommenden Rezeptor nicht enthält (in diesem Fall das Cerebellum) oder indem man einen Überschuss einer Verbindung verabreicht, von der man weiß, dass sie mit dem Rezeptor pharmakologisch wechselwirkt.

Referenzen

Arnt, J. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1982: 51,321–329. Berridge M. J., Downes P. C., Hanley M. R. (1982) Lithium amplifies agonistdependent phosphotidyinositol response in brain und salivary glands. Biochem. J., 206, 587–595.
Costall, B. und Naylor, RJ. Psychopharmacology. 1975: 43, 69–74.
Egan C. T., Herrick-Davis K., Miller K., Glennon R. A. und Teitler M. (1998) Agonist activity of LSD and lisuride at cloned 5-HT2A und 5-HT2C receptors. Psychopharmacology, 136, 409–414.
Fitzgerald LW, Conklin DS, Krause CM, Marshall AP, Patterson JP, Tran DP, Iyer G., Kostich WA, Largent BL, Hartig PR (1999) High-affinity agonist binding correlates with efficacy (intrinsic activity) at the human serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors: evidence favoring the ternary complex and two-state models of agonist action. J. Neurochem., 72, 2127–2134.
Frost, J. J., Smith, A. C., Kuhar, M. J., Dannals, R. F., Wagner, H. N., 1987, In Vivo Binding of ³H-N-Methylspiperone to Dopamine und Serotonin Receptors. Life Sciences, 40: 987–995.
Horlick, R. A., Sperle, K., Breth, L. A., Reid, C. C., Shen, E. S., Robbinds, A. K., Cooke, G. M., Largent, B. L. (1997) Rapid Generation of stable cell lines expressing corticotrophin-releasing hormone receptor for drug discovery. Protein Expr. Purif. 9,301–308.
Lucki, I., Nobler, M. S., Frazer, A., 1984, Differential actions of serotonin antagonists an two behavioral models of serotonin receptor activation in the rat. J. Pharmacol. Exp. Ther. 228(1): 133–139.

Dosierung und Formulierung
Die erfindungsgemäßen Serotonin-Agonist- und Serotonin-Antagonist-Verbindungen können bei der Behandlung zur Steuerung oder Prävention von Erkrankungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Obesitas, Angst, Depression, Psychose, Schizophrenie, Schlafstörungen und sexuelle Störungen, Migräne und andere Erkrankungen in Zusammenhang mit Schädelschmerz, soziale Phobien und gastrointestinale Störungen wie Dysfunktion der Motilität des Gastrointestinaltrakts mit jedem Mittel verabreicht werden, das einen Kontakt des Wirkstoffs mit dem Wirkort des Wirkstoffs, d.h. 5-HT2-Rezeptoren, im Körper eines Säugers erzeugt. Er kann mit üblichen, zur Verwendung in Verbindung mit Arzneimitteln verfügbaren Mitteln, entweder als einzelnes Heilmittel oder in einer Kombination von Heilmitteln, verabreicht werden. Er kann für sich verabreicht werden, wird aber vorzugsweise zusam men mit einem pharmazeutischen Träger, der auf der Grundlage des gewählten Verabreichungsweges und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt ist, verabreicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in solchen oralen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln (die jeweils Formulierungen mit Depoteffekt oder verzögerter Abgaberate umfassen), Pillen, Pulver, Granulate, Elixiere, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. Gleichermaßen können sie intravenös (Bolus oder Infusion), intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei jeweils Dosierungsformen verwendet werden, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie geläufig sind.
Die verabreichte Dosis hängt natürlich von bekannten Faktoren wie den pharmakodynamischen Eigenschaften des speziellen Mittels und seiner Verabreichungsart und seinem Verabreichungsweg ab; dem Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Patienten; der Art und dem Ausmaß der Symptome; der Art der gleichzeitigen Behandlung; der Häufigkeit der Behandlung; und dem gewünschten Effekt. Als allgemeine Orientierungshilfe soll eine Tagedosis des Wirkstoffs bei etwa 0,001 bis etwa 1000 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht liegen; vorzugsweise beträgt die Dosis etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg; ganz besonders bevorzugt beträgt die Dosis etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können vorteilhafterweise in einer einzigen Tagesdosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen zweimal, dreimal oder viermal täglich verabreicht werden.
Zur Verabreichung geeignete Dosierungsformen der Zusammensetzungen enthalten etwa 1 mg bis etwa 100 mg des Wirkstoffs pro Einheit. In diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegt der Wirkstoff üblicherweise in einer Menge von etwa 0,5 – 95 %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor. Der Wirkstoff kann oral in festen Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten oder Pulvern oder in flüssigen Dosierungsformen wie Elixiere, Sirupe und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
Gelatinekapseln enthalten den Wirkstoff und pulvrige Träger wie Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumstearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können zur Herstellung komprimierter Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Depotprodukte hergestellt werden, um die kontinuierliche Abgabe des Arzneimittels über Stunden zu gewährleisten. Komprimierte Tabletten können mit Zucker überzogen sein oder einen Filmüberzug haben, um unangenehmen Geschmack zu verdecken und um die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen oder können einen enterischen Überzug zur selektiven Desintegration im Gastrointestinaltrakt aufweisen. Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbmittel und Geschmacksstoffe zur Verbesserung der Akzeptanz beim Patienten enthalten.
Im Allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und verwandte Zuckerlösungen und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycole geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des Wirkstoffs, geeignete Stabilisierungsmittel und, sofern erforderlich, Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel wie Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, entweder für sich oder in Kombination, sind geeignete Stabilisierungsmittel. Ebenfalls verwendet werden Zitronensäure und ihre Salze und Natrium-EDTA. Zusätzlich können parenterale Lösungen Konservierungsmittel wie Benzalkoniumchlorid, Methylparaben oder Propylparaben und Chlorbutanol enthalten. Geeignete pharmazeutische Träger sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, s.o., ein Standardreferenzwerk auf diesem Gebiet, beschrieben.
Brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen können wie folgt veranschaulicht werden:
Kapseln
Viele Kapseln mit einer Dosierungseinheit können durch Zugabe von jeweils 100 Milligramm pulvrigem Wirkstoff, 150 Milligramm Lactose, 50 Milligramm Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat in übliche zweiteilige Hartgelatinekapseln hergestellt werden.
Weichgelatinekapseln
Eine Mischung des Wirkstoffs in einem verdaubaren Öl wie Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl kann hergestellt und danach mit einer volumetrischen Pumpe in Gelatine injiziert werden, um Weichgelatinekapseln mit 100 Milligramm Wirkstoff herzustellen. Die Kapseln werden danach gewaschen und getrocknet.
Tabletten
Viele Tabletten können auch nach üblichen Verfahren hergestellt werden, so dass die Dosierungseinheit 100 Milligramm Wirkstoff, 0,2 Milligramm kolloidales Siliciumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 mg mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Geeignete Überzüge können zur Verbesserung des Geschmacks oder zur Verzögerung der Absorption aufgetragen werden.
Suspensionen
Eine wässrige Suspension zur oralen Verabreichung kann hergestellt werden, so dass 5 ml jeweils 25 mg fein verteilten Wirkstoff, 200 mg Natriumcarboxymethylcellulose, 5 mg Natriumbenzoat, 1,0 g Sorbitlösung, U.S.P., und 0,025 ml Vanillin enthalten.
Injektionen
Eine zur Verabreichung mittels Injektion geeignete, parenterale Zusammensetzung kann durch Rühren von 1,5 Gew.-% Wirkstoff in 10 Vol.-% Propylenglykol und Wasser hergestellt werden. Die Sterilisierung der Lösung efolgt nach üblichen Verfahren.
Die nachfolgenden Tabellen stellen repräsentative Beispiele der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dar, deren Synthesen zuvor beschrieben wurden.
Tabelle 1
Tabelle 1 Fortsetzung
Tabelle 2
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2 Fortsetzung
Tabelle 2A
Tabelle 2A Fortsetzung
Tabelle 2A Fortsetzung
Tabelle 2A Fortsetzung
Tabelle 2A Fortsetzung
Tabelle 2A Fortsetzung
Tabelle 2A Fortsetzung
Tabelle 3
Tabelle 3A
Tabelle 4
Tabelle 4 Fortsetzung
Tabelle 4 Fortsetzung
Tabelle 4A
Tabelle 4A Fortsetzung
Tabelle 5
Tabelle 5A
Tabelle 6
Tabelle 7
Tabelle 7 Fortsetzung
Tabelle 7 Fortsetzung
Tabelle 7 Fortsetzung
Tabelle 7 Fortsetzung
Tabelle 7 Fortsetzung
Tabelle 7 Fortsetzung
Tabelle 8
Tabelle 9

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder die Stereoisomeren oder pharmazeutisch akzeptablen Salzformen davon, worin: b für eine Einfachbindung steht; X für -NR^10A-, -C(=O)NR^10A-, oder -NR^10AC(=O) - steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C(=O)R², C(=O)OR², C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, das ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_1-3-Alkyl, das mit Y substituiert ist, C_2-3-Alkenyl, das mit Y substituiert ist, C_2-3-Alkinyl, das mit Y substituiert ist, C_1-6-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R² substituiert ist; Y ausgewählt ist unter C_3-6-Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_3-6-Cycloalkyl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist, Aryl, das mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit -(C_1-3-Alkyl)-Z substituiert ist; Z ausgewählt ist unter H, –CH(OH) R², –C(ethylendioxy) R², –OR² –SR² –NR²R³, –C(O)R², –C(O)NR²R³, –NR³C(O)R², –C(O)OR², –OC(O)R², –CH(=NR⁴)NR²R³, –NHC(=NR⁴)NR²R³, –S(O)R², –S(O)₂R², –S(O)₂NR²R³, und-NR³S(O)₂R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Halogen, C_1-3-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) -substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁵ für H oder C_1-4-Alkyl steht; R^6a und R^6b jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷,-CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷ C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist, einem carboxyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R^10A ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist: R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) -substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹⁶ substituiert ist; R¹ ⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyl-oxy- und C_1-3-Alkyloxy-; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵ NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist; R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O; C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SOR⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶SO₂R⁴⁵ NR⁴⁶COR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷· NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl: R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; n für 1, 2 oder 3 steht; unter der Voraussetzung, dass k für 1 oder 2 steht, wenn m für 0 oder 1 steht; unter der Voraussetzung, dass k für 1 steht, wenn m für 2 steht; unter der Voraussetzung, dass, wenn n = 0, R⁶ oder R^6a nicht für NH₂ oder -OH stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: X für -NR^10A-, -C(=O)NH-, oder -NHC(=O)- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C(=O)R², C(=O)OR², C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_3-7-Cycloalkyl, C_1-6-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R² substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R² substituiert ist; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter F, Cl, CH₂F, CHF₂, CF₃, C_1-4-Alkyl C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R^10A ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_3-10-Cycloalkyl), einem carbocyclischen C₃-₁₀-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R+, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵, R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) -substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-3-Halogenalkyloxy und C_1-3-Alkyloxy-; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷ und C_1-4-Alkyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist. R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN; C_2-8-Alkenyl, C₂ _-8-Alkinyl, C_1- ₄-Alkoxy, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1- ₄-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁴ ⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht ; und n für 1, 2 oder 3 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -NR^10A- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C(=O)R², C(=O) OR², C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2- ₄-Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2- ₄-Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-3-Alkyl und C_1-3-Alkoxy; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷ C_1- ₆-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1- ₆-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹² R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_1-6-Halogenalkyl, C_1-6-Alkoxy, (C_1- ₄-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2- ₄-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2- ₄-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R^10A ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1- ₆-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1- ₆-Alkoxy, C_3- ₁ ₀-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹², R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_3-6-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O-oder -N(R¹⁴) -substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-3 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ -C(=O)H, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷ und C_1-4-Alkyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1- ₆-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1-4-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1-4-Alkyl-OC(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)O-, C_3-6-Cycloalkyl-oxy-, C_3- ₆-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1- ₆-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2- ₆-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist. R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN; C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3-6-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1- ₄-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; k für 1 oder 2 steht; m für 0 oder 1 steht ; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -NH- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C_1- ₄-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_3-4-Cycloalkyl, C_1- ₃-Alkyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, C_2- ₃-Alkenyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, C_2- ₃-Alkinyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkyl C_2- ₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist; einem carbocyclischen C_3- ₆-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, R⁸ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2- ₄-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1- ₄-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1- ₄-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2-4-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2- ₄-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_3- ₆-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) -substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter einem N, zwei N, drei N, einem N einem O und einem N einem S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ungesättigt oder teilweise gesättigt ist und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1-4-Halogenalkyl-oxy-, C_1- ₄-Alkyloxy-, C_1- ₄-Alkylthio-, C_1-4-Alkyl-C(=O)-, C_1-4-Alkyl-C(=O)NH-, C_1- ₄-Alkyl-OC(=O)-, C_1- ₄-Alkyl-C(=O)O-, C_3- ₆-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1- ₆-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2- ₆-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist, R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷, NO₂, CN; C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1- ₃-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2- ₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1- ₃-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, jeweils substituiert mit 0-3 R⁴⁴; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; k für 1 steht; m für 1 steht ; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -NH- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-4-Cycloalkyl, C_2-3-Alkyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, C_2-3-Alkenyl, das mit 0-1 R² substituiert ist und C_2-3-Alkinyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_2-4-Alkyl C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist; einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a für H, Methyl, Ethyl, Methoxy, -OH oder -CF₃ steht; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, F, Cl, -CH₃, OCH_S, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂; R⁸ ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, C_1- ₄-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1- ₄-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2- ₄-Alkenyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, C_2-4-Alkinyl, das mit 0-1 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1- ₄-Halogenalkyl)oxy, C_3-10-Cycloalkyl, das mit 0-2 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2- ₄-Alkenyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_2- ₄-Alkinyl, das mit 0-1 R^12a substituiert ist, C_3- ₆-Cycloalkyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R^12a jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) -substituiert ist; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1–3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-1 R¹⁶ substituiert ist. R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁵ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN, NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, Methyl, Ethyl und Propyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, -C(=O)H, C_1- ₆-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2-6-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1- ₄-Halogenalkyl-oxy-, C_1-4-Alkyloxy-, C_1- ₄-Alkylthio-, C_1- ₄-Alkyl-C(=O)-, C_1- ₄-Alkyl-C(=O)NH-, C_1- ₄-Alkyl-OC(=O)-, C_1- ₄-Alkyl-C(=O)O-, C_3- ₆-Cycloalkyl-oxy-, C_3-6-Cycloalkylmethyl-oxy-, C_1-6-Alkyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist und C_2-6-Alkenyl, das mit OH, Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder Butoxy substituiert ist. R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴ ⁷, NO₂, CN; C_2- ₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-3-Alkoxy, C_1-3-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und C_1-3-Alkyl; R⁴ ³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; k für 1 steht; m für 1 steht ; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2, worin: X für -NH- steht; R¹ ausgewählt ist unter H, C_1-5-Alkyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, C_2-5-Alkenyl, das mit 0-1 R² substituiert ist, und C_2-3-Alkinyl, das mit 0-1 R² substituiert ist; R² für C_3- ₆-Cycloalkyl steht; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, oder Propyl steht; R^6a für H, Methyl, oder Ethyl steht; R^6b für H steht; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN, und -NO₂, R⁸ ausgewählt ist unter Methyl, das mit R¹¹ substituiert ist; Ethenyl, das mit R¹¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵ und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R¹¹ ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 Fluor substituiert ist; 2-(H₃CCH₂C(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CC (=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH₂CH(OH))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂CH₂)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OMe))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COC(=O))-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-((MeOC=O)CH=CH)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(i-propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(F₃C)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CS)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-propoxy)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-butoxy)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHCH(OH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; R¹² ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 Fluor substituiert ist; 2-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;; 2-(HC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;; 2-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH₂CH(OH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COCH₂CH₂)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CCH(OMe))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃COC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(HOCH₂CH=CH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-((MeOC=O)CH=CH)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Methyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Ethyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(i-propyl)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(F₃C)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 2-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(NC)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(H₃CO)-Phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 3-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(NC)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Fluor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Chlor)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CS)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CO)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Ethoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-propoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(i-butoxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂C (=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂C(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CC(=O))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-((H₃C)₂CHCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(H₃CCH₂CH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist;; 4-(H₃CCH(OH))-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclopropyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; 4-(Cyclobutyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; und 4-(Cyclopentyloxy)-phenyl, das mit R³³ substituiert ist; R¹³ für H, Methyl oder Ethyl steht; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der ausgewählt ist unter Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Imidazolyl, Piperidinyl, Piperizinyl, Methylpiperizinyl und Morpholinyl; R¹² und R¹³, wenn sie an N gebunden sind, alternativ zusammen ein 9- oder 10-gliedriges bicyclisches heterocyclisches Ringsystem bilden, das 1-3 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem ausgewählt ist unter Indolyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzimidazolinyl, Benztriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxazolinyl, Benzthiazolyl und Dioxobenzthiazolyl und wobei das bicyclische heterocyclische Ringsystem mit 0-1 R¹⁶ substituiert ist; R¹⁵ für H, ;Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R¹⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, F, Cl, CN,NO₂, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl und Trifluormethoxy; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter: H, F, Cl, -CH₃, -OCH₃, -CF₃, -OCF₃, -CN und -NO₂; k für 1 steht; m für 1 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 2 der Formel (I-a)
worin: b für eine Einfachbindung steht; X für -NR^10A- steht; R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-Butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, 2-Methylbenzyl, 3-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 2,5-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 2,4,6-Trimethyl-benzyl, 3-Methoxy-benzyl, 3,5-Dimethoxybenzyl, Pentafluorbenzyl, 2-Phenylethyl, 1-Phenyl-2-propyl, 4-Phenylbutyl, 4-Phenylbenzyl, 2-Phenylbenzyl, (2,3-Dimethoxy-phenyl) C(=O)-, (2,5-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,4-Dimethoxy-phenyl)C(=O)-, (3,5-dimethoxy-phenyl)C(=O)-, Cyclopropyl-C(=O)-, Isopropyl-C(=O)-, Ethyl-CO₂-, Propyl-CO₂-, t-Butyl-CO₂-, 2,6-Dimethoxy-benzyl, 2,4-Dimethoxy-benzyl, 2,4,6-Trimethoxy-benzyl, 2,3-Dimethoxy-benzyl, 2,4,5-Trimethoxy-benzyl, 2,3,4-Trimethoxy-benzyl, 3,4-Dimethoxy-benzyl, 3,4,5-Trimethoxy-benzyl, (4-Fluor-phenyl)ethyl, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-, MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-, Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-, Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-, Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C(=O)-, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromophenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4-(CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-Phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl, 3-MeO-benzyl, 3-OH-benzyl, 2-MeO-benzyl, 2-OH-benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-phenyl, 2-Me-3-CN-phenyl, 2-CF₃-4-CN-phenyl, 3-CHO-phenyl,3-CH₂ (OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O)NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und -N(tosylat)₂, unter der Voraussetzung, daß zwei der Reste R⁷, R⁸ und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy; R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Benzyl und 4-Fluorbenzyl; m für 1 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 7 der Formel (IV)
worin: b für eine Einfachbindung steht, wobei sich die Brückenwasserstoffatome in cis-Position befinden; R¹ ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, 2-Propyl, 2-Butyl, 2-Pentyl, 2-Hexyl, 2-Methylpropyl, 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, 3-Methylpentyl, 3-Methylbutyl, 4-Methylpentyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, trans-2-butenyl, 3-Methyl-butenyl, 3-Butenyl, trans-2-Pentenyl, cis-2-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 3,3-Dichlor-2-propenyl, trans-3-Phenyl-2-propenyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, -CH=CH₂, -CH₂-CH=CH₂, -CH=CH-CH₃, -C≡CH, -C≡C-CH₃ und -CH₂-C≡CH; R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter: Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Methoxy; R⁸ ausgewählt ist unter: Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluprmethoxy, Phenyl, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O), ButylC(=O)-, PhenylC(=O)-, MethylCO₂-, EthylCO₂-, PropylCO₂-, IsopropylCO₂-, ButylCO₂-, PhenylCO₂-, Dimethylamino-S(=O)-, Diethylamino-S(=O)-, Dipropylamino-S(=O)-, Di-isopropylamino-S(=O)-, Dibutylamino-S(=O)-, Diphenylamino-S(=O)-, Dimethylamino-SO₂-, Diethylamino-SO₂-, Dipropylamino-SO₂-, Di-isopropylamino-SO₂-, Dibutylamino-SO₂-, Diphenylamino-SO₂-, Dimethylamino-C(=O)-, Diethylamino-C(=O)-, Dipropylamino-C(=O)-, Di-isopropylamino-C(=O)-, Dibutylamino-C(=O)-, Diphenylamino-C (=O)-, 2-Chlorphenyl, 2-Fluorphenyl, 2-Bromphenyl, 2-Cyanophenyl, 2-Methylphenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Trifluormethoxyphenyl, 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 3-Bromphenyl, 3-Cyanophenyl, 3-Methylphenyl, 3-Ethylphenyl, 3-Propylphenyl, 3-Isopropylphenyl, 3-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 3-Isopropoxyphenyl, 3-Trifluormethoxyphenyl, 3-Thiomethoxyphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Bromphenyl, 4-Cyanophenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl, 4-Butylphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-Isopropoxyphenyl, 4-Trifluormethoxyphenyl, 4-Thiomethoxyphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 2,3-Difluorphenyl, 2,3-Dimethylphenyl, 2,3-Ditrifluormethylphenyl, 2,3-Dimethoxyphenyl, 2,3-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dimethylphenyl, 2,4-Ditrifluormethylphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,5-Dichlorphenyl, 2,5-Difluorphenyl, 2,5-Dimethylphenyl, 2,5-Ditrifluormethylphenyl, 2,5-Dimethoxyphenyl, 2,5-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 2,6-Difluorphenyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Ditrifluormethylphenyl, 2,6-Dimethoxyphenyl, 2,6-Ditrifluormethoxyphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3,4-Difluorphenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 3,4-Ditrifluormethylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-Ditrifluormethoxyphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trifluorphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethylphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2,4,6-Tritrifluormethoxyphenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Fluor-3-Chlor-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃-phenyl, 2-Chlor-4-methoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-isopropyl-phenyl, 2-CF₃-4-methoxy-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-5-fluor-phenyl, 2-Methyl-4-methoxy-phenyl, 2-Chlor-4-CF₃O-phenyl, 2,4,5-Trimethyl-phenyl, 2-Methyl-4-chlor-phenyl, Methyl-C(=O)NH-, Ethyl-C(=O)NH-, Propyl-C(=O)NH-, Isopropyl-C(=O)NH-, Butyl-C(=O)NH-, Phenyl-C(=O)NH-, 4-Acetylphenyl, 3-Acetamidophenyl, 4-Pyridyl, 2-Furanyl, 2-Thiophenyl, 2-Naphthyl; 2-Me-5-F-phenyl, 2-F-5-Me-phenyl, 2-MeO-5-F-phenyl, 2-Me-3-Cl-phenyl, 3-NO₂-phenyl, 2-NO₂-phenyl, 2-Cl-3-Me-phenyl, 2-Me-4-EtO-phenyl, 2-Me-4-F-phenyl, 2-Cl-6-F-phenyl, 2-Cl-4- (CHF₂)O-phenyl, 2,4-diMeO-6-F-phenyl, 2-CF₃-6-F-phenyl, 2-MeS-phenyl, 2,6-diCl-4-MeO-phenyl, 2,3,4-triF-phenyl, 2,6-diF-4-Cl-phenyl, 2,3,4,6-tetraF-phenyl, 2,3,4,5,6-pentaF-phenyl, 2-CF₃-4-EtO-phenyl, 2-CF₃-4-iPrO-phenyl, 2-CF₃-4-Cl-phenyl, 2-CF₃-4-F-phenyl, 2-Cl-4-EtO-phenyl, 2-Cl-4-iPrO-phenyl, 2-Et-4-MeO-phenyl, 2-CHO-4-MeO-phenyl, 2-CH (OH)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH(OMe)Me-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂(OMe)-4-MeO-phenyl, 2-CH(OH)Et-4-MeO-phenyl, 2-C(=O)Et-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂CO₂Me-4-MeO-phenyl, (Z)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCO₂Me-4-MeO-phenyl, (E)-2-CH=CHCH₂(OH)-4-MeO-phenyl, 2-CH₂CH₂OMe-4-MeO-phenyl, 2-F-4-MeO-phenyl, 2-Cl-4-F-phenyl, (2-Cl-phenyl)-CH=CH-, (3-Cl-phenyl)-CH=CH-, (2,6-diF-phenyl)-CH=CH-, -CH₂CH=CH₂, Phenyl-CH=CH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-CH=CH-, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclohexylmethyl, -CH₂CH₂CO₂Et, -(CH₂)₃CO₂Et, -(CH₂)₄CO₂Et, Benzyl, 2-F-Benzyl, 3-F-Benzyl, 4-F-Benzyl,3-MeO-Benzyl, 3-OH-Benzyl, 2-MeO-Benzyl, 2-OH-Benzyl, 2-CO₂Me-3-MeO-phenyl, 2-Me-4-CN-Phenyl, 2-Me-3-CN-Phenyl, 2-CF₃-4-CN-Phenyl, 3-CHO-phenyl, 3-CH₂(OH)-phenyl, 3-CH₂(OMe)-phenyl, 3-CH₂(NMe₂)-phenyl, 3-CN-4-F-phenyl, 3-CONH₂-4-F-phenyl, 2-CH₂(NH₂)-4-MeO-phenyl-, Phenyl-NH-, (4-F-phenyl)-NH-, (2,4-diCl-phenyl)-NH-, phenyl-C(=O) NH-, Benzyl-NH-, (2-Me-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-F-4-MeO-phenyl)-NH-, (2-Me-4-F-phenyl)-NH-, Phenyl-S-, -NMe₂, 1-Pyrrolidinyl und –N(tosylate)₂ ; R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 4-Fluorbenzyl und Benzyl; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, worin: X für -NR^10A-, -C(=O)NR¹ ⁰ ^A-, oder -NR^10AC(=O) - steht; R¹ ausgewählt ist unter C_1- ₆ Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2- ₆ Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2- ₆ Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3- ₆ Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_1- ₆ Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2- ₆ Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2- ₆ Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, Aryl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit 0-2 R² substituiert ist; Z ausgewählt ist unter, H, –CH(OH)R², –C(Ethylendioxy)R², –OR² –SR² –NR²R³, –C(O)R², –C(O)NR²R³, –NR³C(O)R², –C(O)OR², –OC(O)R², –CH(=NR⁴)NR²R³, –NHC(=NR⁴)NR²R³, –S(O)R², –S(O)₂R², –S(O)₂NR²R³, und-NR³S (O)₂ R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1- ₄-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) -substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁵ für H, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷, -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl und Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R^6b für H steht; R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-8-Alkyl, C_2- ₈-Alkenyl, C_2- ₈Alkinyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-1 ₀-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹⁰, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R^10A ausgewählt ist unter H, C_1- ₆-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1-4-Alkoxy, C_3-6-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -CN, -NO₂, C_1-8-Alkyl, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1-8-Alkoxy, C_3-10-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², OC(O)OR¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)NR¹²R¹³, S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)R¹² und NR¹⁴S(O)₂R¹²; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_3- ₆-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2-4-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) - substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, Methyl, Ethyl und Propyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-3-Alkyl, C_2- ₃-Alkenyl, C_2-3-Alkinyl, C_3-5-Cycloalkyl, C_1- ₃-Halogenalkyl, C_1- ₃-Halogenalkyl-oxy-, C_1-3-Alkyloxy-, C_1- ₃-Alkylthio-, C_1- ₃-Alkyl-C(=O)-, und C_1- ₃-Alkyl-C(=O)NH-; R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2- ₈-Alkenyl, C_2- ₈-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3- ₆-Cycloalkyl; C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3- ₆-Cycloalkyl oder Aryl steht, das jeweils mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF3, -OCF3, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1- ₄-Alkyl, -C(=O)NH(C_1- ₄-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1- ₄-Alkyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: X für -NR^10A- steht; R¹ ausgewählt ist unter C_2- ₅ Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2- ₅ Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2-5 Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3-6 Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_1- ₅ Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2- ₅ Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, C_2- ₅ Alkinyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, Z ausgewählt ist unter H, –CH(OH)R², –C(Ethylendioxy)R², –OR² –SR² –NR²R³, –C(O)R², –C(O)NR²R³, –NR³C(O)R², –C(O)OR², –OC(O)R², –CH(=NR⁴)NR²R³, –NHC(=NR⁴)NR²R³, –S(O)R², –S(O)₂R², –S(O)₂NR²R³, und-NR³S(O)₂ R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2-4-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Aryl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1- ₄-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) -substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁵ für H, Methyl oder Ethyl steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -NR⁴⁶R⁴⁷ -CF₃, C_1-4-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_1- ₄-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl und C_3-6-Cycloalkyl; R^6b für H steht; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷, C_1-6-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆Alkinyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1- ₆-Alkoxy, (C_1-4-Halogenalkyl)oxy, C_1-4-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³, NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹ ⁴S(O)R¹², NR¹⁴S(O)₂R¹², NR¹²C(O)R¹⁵, NR¹²C(O)OR¹⁵, NR¹²S(O)₂R¹⁵, und NR¹²C(O)NHR¹⁵; R^10A ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2- ₆-Alkenyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, C_2-6-Alkinyl, das mit 0-1 R^10B substituiert ist, und C_1-6-Alkoxy; R^10B ausgewählt ist unter C_1- ₄-Alkoxy, C_3- ₆-Cycloalkyl, einem carbocyclischen C_3-6-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-2 R⁴⁴ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, -NR⁴⁶R⁴⁷ C_1-6-Alkyl, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1- ₆-Alkoxy, C_1- ₄-(Halogenalkyl)oxy, einem carbocyclischen C_3- ₁₀-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, die ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist, OR¹², SR¹², NR¹²R¹³, C(O)H, C(O)R¹², C(O)NR¹²R¹³, NR¹⁴C(O)R¹², C(O)OR¹², OC(O)R¹², CH(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, NHC(=NR¹⁴)NR¹²R¹³, S(O)R¹², S(O)₂R¹², S(O)₂NR¹²R¹³ und NR¹⁴S(O)₂R¹²; R¹² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter C_1-4-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2- ₄-Alkinyl, C_3-6-Cycloalkyl, Phenyl, das mit 0-5 R³³ substituiert ist, einem carbocyclischen C₃-10-Rest, der mit 0-3 R³³ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R³¹ substituiert ist; R¹³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1- ₄-Alkyl, C_2-4-Alkenyl und C_2- ₄-Alkinyl; R¹² und R¹³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R¹⁴) - substituiert ist; R¹⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-4-Alkyl; R³¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃, Methyl und Ethyl; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CN, NO₂, CF₃, Methyl und Ethyl, R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1- ₄-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl; C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für C_3- ₆-Cycloalkyl oder Aryl steht, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴ ⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl und C_1-4-Alkoxy; R⁴⁵ für C_1-4-Alkyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H und C_1-3-Alkyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -SO₂(C_1-4-Alkyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, -C(=O)NH(C_1-4-Alkyl), -C(=O)O(C_1-4-Alkyl), -C(=O)(C_1-4-Alkyl) und -C(=O)H; k für 1 oder 2 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: X für -NR^10A- steht; R¹ ausgewählt ist unter C_2- ₄ Alkyl, das mit Z substituiert ist, C_2- ₄ Alkenyl, das mit Z substituiert ist, C_2- ₄ Alkinyl, das mit Z substituiert ist, C_3- ₆ Cycloalkyl, das mit Z substituiert ist, Aryl, das mit Z substituiert ist, einem 5-6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das wenigstens ein Heteroatom enthält, welches ausgewählt ist unter N, O und S, wobei das heterocyclische Ringsystem mit Z substituiert ist; C_2- ₄ Alkyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, und C_2- ₄ Alkenyl, das mit 0-2 R² substituiert ist, Z ausgewählt ist unter H, -CH(OH)R², -C(Ethylendioxy)R², -OR² -SR² -NR²R³, -C(O)R², -C(O)NR²R³, -NR³C(O)R², -C(O)OR², -S(O)R², -S(O)₂R², -S(O)₂NR²R³, und-NR³S(O)₂ R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-5 R⁴² substituiert ist, einem carbocyclischen C_3-1 ₀-Rest, der mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, C_1-4-Alkyl, C_2- ₄-Alkenyl, C_2-4-Alkinyl und C_1-4-Alkoxy; R² und R³ alternativ zusammen einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls mit -O- oder -N(R⁴) -substituiert ist; R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁵ für H steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, -CF₃, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R^6b für H steht; R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, C_1- ₄-Alkyl, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy, (C_1-3-Halogenalkyl)oxy und C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-2 R¹¹ substituiert ist, R^10A ausgewählt ist unter H, C_1-6-Alkyl, C_1- ₄-Alkoxy und C_1-2-Alkyl, das mit 0-1 R^10B substituiert wird; R^10B ausgewählt ist unter C_3-6-Cycloalkyl oder, Phenyl, das mit 0-3 R³³ substituiert ist; R¹¹ ausgewählt ist unter H, Halogen, -CF₃, -OCF₃, -OH, -OCH₃, -CN, -NO₂, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Halogenalkyl, C_1-4-Alkoxy und C_1-3-(Halogenalkyl)oxy; R³³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, OH, Halogen, CF₃ und Methyl, R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, NO₂, CN, =O, C_2-8-Alkenyl, C_2-8-Alkinyl, C_1- ₄-Alkoxy, C_1- ₄-Halogenalkyl, C_1- ₄-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, CF₃, Halogen, OH, CO₂H, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, CH(=NH)NH₂, NHC(=NH)NH₂, C_2- ₆-Alkenyl, C_2- ₆-Alkinyl, C_1-4-Alkoxy, C_1-4-Halogenalkyl, C_3-6-Cycloalkyl; C_1-4-Alkyl, das mit 0-1 R⁴³ substituiert ist, Aryl, das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist, und einem 5-10-gliedrigen heterocyclischen Ringsystem, das 1–4 Heteroatome enthält, welche ausgewählt sind unter N, O und S, und das mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴³ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Pyridyl steht, das jeweils mit 0-3 R⁴⁴ substituiert ist; R⁴⁴ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Halogen, -OH, NR⁴⁶R⁴⁷, CO₂H, SO₂R⁴⁵, -CF₃, -OCF₃, -CN, -NO₂, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; k für 1 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9, worin: X für -NH- steht; R¹ ausgewählt ist unter Ethyl, das mit Z substituiert ist, Propyl, das mit Z substituiert ist, Butyl, das mit Z substituiert ist, Propenyl, das mit Z substituiert ist, Butenyl, das mit Z substituiert ist, Ethyl, das mit R² substituiert ist, Propyl, das mit R² substituiert ist, Butyl, das mit R² substituiert ist, Propenyl, das mit R² substituiert ist, Butenyl, das mit R² substituiert ist; Z ausgewählt ist unter H, –CH(OH)R², –OR² –SR² –NR²R³, –C(O)R², –C(O)NR²R³, –NR³C(O)R², –C(O)OR², –S(O)R², –S(O)₂R², –S(O)₂NR²R³, und-NR³S(O)₂ R²; R² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter Phenyl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, Naphthyl, das mit 0-3 R⁴² substituiert ist, Cyclopropyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Cyclobutyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Cyclopentyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Cyclohexyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Pyridyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Indolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Indolinyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Benzimidazolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Benzotriazolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Benzothienyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Benzofuranyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Phthalimid-1-yl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Inden-2-yl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, 2,3-dihydro-1H-inden-2-yl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Indazolyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, Tetrahydrochinolinyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist; und Tetrahydroisochinolinyl, das mit 0-3 R⁴¹ substituiert ist, R³ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl und Ethyl; R⁵ für H steht; R^6a ausgewählt ist unter H, -OH, Methyl und Methoxy; R^6b für H steht; R⁷ , R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter H, F, Cl, Methyl, Ethyl, Methoxy, -CF₃ und -OCF₃; R⁴¹ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R⁴² jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, F, Cl, Br, OH, CF₃, SO₂R⁴⁵, SR⁴⁵, NR⁴⁶R⁴⁷, OR⁴⁸, NO₂, CN, =O, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy und Ethoxy; R⁴⁵ für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl steht; R⁴⁶ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, Propyl und Butyl; R⁴⁷ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -SO₂(Methyl), -SO₂(Ethyl), -SO₂(Phenyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; R⁴⁸ jeweils unabhängig ausgewählt ist unter H, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, -C(=O)NH(Methyl), -C(=O)NH(Ethyl), -C(=O)O(Methyl), -C(=O)O(Ethyl), -C(=O)(Methyl), -C(=O)(Ethyl) und -C(=O)H; k für 1 steht; m für 0, 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 9 der Formel (I-a)
worin b für eine Einfachverbindung steht; X für -NR^10A- steht; R¹ ausgewählt ist unter –(CH₂)₃C(=O) (4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (4-brom-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (4-methyl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (4-methoxy-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl) phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (3-methyl-4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (2,3-dimethoxy-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (4-chlor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (3-methyl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (4-t-butyl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (3,4-difluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O) (2-methoxy-5-fluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl), –(CH₂)₃C(=O) (benzyl), –(CH₂)₃C(=O) (4-pyridyl), –(CH₂)₃C(=O) (3-pyridyl), –(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl), –(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl), –(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl), –(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl), –(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃O(phenyl), –(CH₂)₃O(3-pyridyl), –(CH₂)₃O(4-pyridyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-5-F-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-4-F-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-3-F-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Cl-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-4-OH-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NH₂-4-Br-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₃O(2-NHC(=O)Me-phenyl), –(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃N(methyl)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃CO₂(ethyl), –(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy), –(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyt), –(CH₂)₃(3-indolyl), –(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl), –(CH₂)₃(1-indolyl), –(CH₂)₃(1-indolinyl), –(CH₂)₃(1-benzimidazolyl), –(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), –(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), –(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), –(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), –(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl), –(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl), –CH₂CH₂(3-indolyl), –CH₂CH₂(1-phthalimidyl), –(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy), –(CH₂)₄CO₂(ethyl), –(CH₂)₄C(=O)(phenyl), –(CH₂)₄(cyclohexyl), –(CH₂)₃CH(phenyl)₂, –CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂, –CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl), –(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂, –CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂, –(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl), –(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl), –(CH₂)₃(1-benzothien-3-yl), –(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), –(CH₂)₃(9H-purin-9-yl), –(CH₂)₃(7H-purin-7-yl), –(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)CO₂Me, –(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂, –(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂, –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸ und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, Phenyl, Benzyl, HC(=O)-, MethylC(=O)-, EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, n-ButylC(=O)-, IsobutylC(=O)-, SecbutylC(=O), TertbutylC(=O)-, PhenylC(=O)-, MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH-, n-ButylC(=O)NH-, IsobutylC(=O)NH-, SecbutylC(=O)NH-, TertbutylC(=O)NH-, PhenylC(=O)NH-, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino-, Secbutylamino-, Tertbutylamino-, Phenylamino-, unter der Voraussetzung dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸, und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und Trifluormethoxy; R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 3-Brombenzyl, 3-Methylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl,4-Fluorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl und 4-Trifluormethoxybenzyl; k für 1 oder 2 steht; m für 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 13 der Formel (IV-a)
worin: b für eine Einfachbindung steht, wobei die Brückenwasserstoff atome sich in cis-Position befinden. R¹ausgewählt ist unter –(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-brom-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-methyl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-methoxy-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-(3,4-dichlor-phenyl)phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2,3-dimethoxy-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-chlor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(3-methyl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-t-butyl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(3,4-difluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-methoxy-5-fluor-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-fluor-1-naphthyl), –(CH₂)₃C(=O)(benzyl), –(CH₂)₃C(=O)(4-pyridyl), –(CH₂)₃C(=O)(3-pyridyl), –(CH₂)₃CH(OH)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃CH(OH)(4-pyridyl), –(CH₂)₃CH(OH)(2,3-dimethoxy-phenyl), –(CH₂)₃S(3-fluor-phenyl), –(CH₂)₃S(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃S(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃SO₂(3-fluor-phenyl), –(CH₂)₃SO₂(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃O(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃O(phenyl), –(CH₂)₃NH(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃N(Methyl)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₃CO₂(ethyl), –(CH₂)₃C(=O)N(methyl)(methoxy), –(CH₂)₃C(=O)NH(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(2-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(2-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂NHC(=O)(2,4-difluor-phenyl), –(CH₂)₂NMeC(=O)(2,4-difluor-phenyl), –(CH₂)₃(3-indolyl), –(CH₂)₃(1-methyl-3-indolyl), –(CH₂)₃(1-indolyl), –(CH₂)₃(1-indolinyl), –(CH₂)₃(1-benzimidazolyl), –(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), –(CH₂)₃(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), –(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-1-yl), –(CH₂)₂(1H-1,2,3-benzotriazol-2-yl), –(CH₂)₃(3,4-dihydro-1(2H)-chinolinyl), –(CH₂)₂C(=O)(4-fluor-phenyl), –(CH₂)₂C(=O)NH(4-fluor-phenyl), –CH₂CH₂(3-indolyl), –CH₂CH₂(1-phthalimidyl), –(CH₂)₄C(=O)N(methyl)(methoxy), –(CH₂)₄CO₂(ethyl), –(CH₂)₄C(=O)(phenyl), –(CH₂)₄(cyclohexyl), –(CH₂)₃CH(phenyl)₂, –CH₂CH₂CH=C(phenyl)₂, –CH₂CH₂CH=CMe(4-F-phenyl), –(CH₂)₃CH(4-fluor-phenyl)₂, –CH₂CH₂CH=C(4-fluor-phenyl)₂, –(CH₂)₂(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-5-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-3-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Cl-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-OH-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NH₂-4-Br-phenyl), –(CH₂)₃(1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(7-F-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(6-Cl-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃(6-Br-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHMe-phenyl), –(CH₂)₃(1-Benzothien-3-yl), –(CH₂)₃(6-F-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(6-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(5-F-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl), –(CH₂)₃(6-F-1H-indol-3-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), –(CH₂)₃(5-F-1H-indol-3-yl), –(CH₂)₃(9H-purin-9-yl), –(CH₂)₃(7H-purin-7-yl), –(CH₂)₃(6-F-1H-indazol-3-yl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHCO₂Et-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHC(=O)NHEt-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHCHO-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-OH-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-MeS-4-F-phenyl), –(CH₂)₃C(=O)(2-NHSO₂Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)CO₂Me, –(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-F-phenyl)₂, –(CH₂)₂C(Me)CH(OH)(4-Cl-phenyl)₂, –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-MeO-4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(3-Me-4-F-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)(2-Me-phenyl), –(CH₂)₂C(Me)C(=O)phenyl,
R⁷, R⁸, und R⁹ jeweils unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Nitro, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trifluormethoxy, MethylC(=O)- ,EthylC(=O)-, PropylC(=O)-, IsopropylC(=O)-, MethylC(=O)NH-, EthylC(=O)NH-, PropylC(=O)NH-, IsopropylC(=O)NH, Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, und Isopropylamino-, unter der Voraussetzung, dass zwei der Substituenten R⁷, R⁸und R⁹ unabhängig ausgewählt sind unter Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy und Trifluormethoxy; R^10A ausgewählt ist unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Benzyl, 2-Chlorbenzyl, 2-Fluorbenzyl, 2-Brombenzyl, 2-Methylbenzyl, 2-Trifluormethylbenzyl, 2-Methoxybenzyl, 2-Trifluormethoxybenzyl, 3-Chlorbenzyl, 3-Fluorbenzyl, 3-Brombenzyl, 3-Methylbenzyl, 3-Trifluormethylbenzyl, 3-Methoxybenzyl, 3-Trifluormethoxybenzyl, 4-Chlorbenzyl, 4-Fluorbenzyl, 4-Brombenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzylund 4-Trifluormethoxybenzyl; m für 1 oder 2 steht; und n für 1 oder 2 steht.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter den in der Tabelle 1 offenbarten Verbindungen.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon zur Anwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Obesitas.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 15 oder einespharmazeutischakzeptablenSalzesdavonzurHerstellungeines Medikaments zur Behandlung von Depressionen.