KR20230054417A - 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도 - Google Patents

헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20230054417A
KR20230054417A KR1020237009354A KR20237009354A KR20230054417A KR 20230054417 A KR20230054417 A KR 20230054417A KR 1020237009354 A KR1020237009354 A KR 1020237009354A KR 20237009354 A KR20237009354 A KR 20237009354A KR 20230054417 A KR20230054417 A KR 20230054417A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
independently
compound represented
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020237009354A
Other languages
English (en)
Inventor
제홍 완
지아콴 펑
융치 우
준 진
빙청 저우
지징 후
신젠 지앙
쯔진 펑
Original Assignee
슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드
지앙수 엔화 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드, 지앙수 엔화 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 슈징 바이오파마 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20230054417A publication Critical patent/KR20230054417A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 및 이의 제조 방법, 중간체 및 이의 용도에 관한 것이며, 구체적으로 일반식(I)으로 표시되는 화합물 구조를 가지며, 이러한 화합물은 신경 정신 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 사용될 수 있다.

Description

헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도
본 출원은 출원일자가 2020년 10월 9일 인 중국 특허출원 202011075840.6의 우선권, 및 출원일자가 2020년 10월 9일 인 중국 특허출원 202011074344.9의 우선권을 주장한다. 본 출원은 상기 중국 특허출원의 전문을 인용한다.
본 발명은 의약 화학 분야에 속한 것으로, 구체적으로 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 합성 및 이의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 및 이의 제조 방법, 중간체, 상기 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 신경 정신 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 헤테로사이클로로 치환된 γ-카르볼린 유도체 및 이의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
정신분열증은 인지력 및 정서가 깊게 분열하는 것을 특징으로 하는 질환이며, 예를 들어 언어, 사고, 인식 및 자기 인식과 같은 가장 기본적인 인간 행동에 영향을 미치는 것으로 나타난다. 상기 질환의 증상은 포함하는 범위가 비교적 넓으며 가장 흔하게 환각, 망상증 및 착각과 같은 정신적인 장애로 나타난다.
전 세계적으로 약 1%의 사람들이 정신분열증을 앓고 있으며, 치료를 받은 모든 환자의 5%만이 최종적으로 완전히 회복될 수 있다. 또한 정신분열증은 일반적으로 불안 장애, 우울증 또는 향정신성 약물 남용과 같은 합병증을 유발한다.
전통적으로 도파민 D2 수용체를 차단하여 약리학적 효과를 발휘하는 항정신병 약물을 1세대 항정신병 약물, 즉 “전형적인” 항정신병 약물(예를 들어 할로페리돌)로 불리는데 이는 정신분열증 양성 증상 치료에 획기적인 발전을 이루었지만 음성 증상 및 인지 장애의 치료에는 실패했다. 전형적인 항정신병 약물은 일반적으로 심각한 EPS 부작용이 있으며 정신분열증 환자의 3분의 1에게는 효과가 없다.
1960년대 이후, 지프라시돈(Ziprasidone), 리스페리돈(Risperidone)을 포함한 일련의 차세대 항정신병 약이 연달아 개발되었으며, 이는 2세대 항정신병 약물, 즉 새로운 항정신병 약으로 불리우며, 이들 각각의 약리학적 효과는 완전히 동일하지는 않지만 공통된 약리학적 특성을 가지고 있어, 즉 5-하이드록시트립타민(5-HT) 수용체(5-HT1A, 2A, 2c) 및 노르에피네프린(NA) 수용체(α1, α2)에 대한 친화력이 D2 수용체보다 훨씬 높으므로 D2/5-HT2A의 비율이 비교적 높다. 이의 임상적 효과는 1세대 항정신병 약물에 비해 더 많은 우세를 가지고 있으며 양성 증상에 대해 기존의 항정신병 약물만큼 효과적일 뿐만 아니라 음성 증상과 인지 장애 증상에도 효과가 있어 작용 범위가 더 넓지만 이러한 약물은 QT간격 연장, 고프로락틴혈증 및 체중 증가와 같은 부작용이 있다. 따라서 정신분열증의 양성, 음성 증상 및 인지 장애를 치료하는 데 효과적이고 부작용이 적은 약물을 찾는 것이 현재 연구의 핫스팟이다.
5-하이드록시트립타민계는 감정 조절, 인지 행동 및 작업 기억을 포함하여 전두엽 피질(PFC)의 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다. PFC의 피라미드 뉴런 및 GABA 중간 뉴런은 매우 높은 밀도를 가지는 여러 개의 5-하이드록시트립타민 수용체 아형 5-HT1A 및 5-HT2A를 포함한다. 최근에 PFC 및 NMDA 수용체 채널이 5-HT1AR의 표적이라는 것이 입증되었으며 이러한 두 개의 수용체는 대뇌 피질의 흥분성 뉴런을 조절하여 인지 기능에 영향을 미친다. 실제로, 다양한 전임상 데이터는 5-HT1AR이 항정신병 약물 개발의 새로운 표적이 될 수 있음을 시사하였다. 5-HT1AR에 대한 비정형 항정신성 약물(예를 들어 올란자핀(olanzapine), 아리피프라졸(aripiprazole) 등이다)의 높은 친화력과 낮은 EPS 부작용은 모두 5-하이드록시트립타민계가 감정 조절, 인지 행동 및 작업 기억을 포함하여 전두엽 피질(PFC)의 기능을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 시사하였다. PFC의 피라미드 뉴런 및 GABA 중간 뉴런은 매우 높은 밀도를 가지는 여러 개의 5-하이드록시트립타민 수용체 아형 5-HT1A 및 5-HT2A를 포함한다. 최근 연구에 따르면 5-HT1A 작용제는 비정형 항정신병 약물 치료와 관련이 있으며 음성 증상 및 인지 장애를 개선할 수 있는 것으로 나타났다. 비정형 항정신병 약물인 클로자핀을 정신분열증 치료에 적용할 때 5-HT2A가 인지, 감정 조절 및 운동 조절의 각 측면에서 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 5-HT2A 수용체를 차단하면 도파민의 분비가 정상화되어 항정신병 효과를 나타낼 수 있다. 또한 5-HT2C 수용체는 체중 증가와 밀접히 관련된다.
뇌에서 D3 수용체의 분포는 주로 변연계에 선택적으로 분포되며, 뇌에는 두 개의 주요 DA 신경 경로가 있는데, 하나는 운동 기능을 조절하는 흑질 선조체 경로이고, 다른 하나는 복측 피개 영역 측좌핵 전두엽 피질 DA 경로로 학습 인지 및 감정 활동과 밀접한 관련이 있으며, 이 기능의 이상은 정신분열증을 유발할 수 있고, 상기 DA 경로 또한 뇌내 보상 효과(reward efects)의 주요 경로이기도 하며, D3R은 두 개의 DA 신경 경로 모두에 분포되어 있고, 다른 DA 수용체 아형과 복잡한 상호작용이 있어 항정신병 약물 치료의 표적 역할을 할 수 있으며, 선택적 D3 수용체의 길항작용은 정신분열증의 음성 및 인지 증상을 감소시킬 수 있고 추가로 지발성 운동이상증, 파킨슨병을 포함하는 추체 외로 부작용을 예방할 수 있다. 따라서 부작용이 적은 다중 수용체 결합의 항정신분열증 약물을 찾는 것은 임상적 치료에 큰 의미를 가진다.
2019년 FDA는 5-HT2A 수용체의 길항제로서 여러 도파민 수용체 아형(D1, D2 및 D4)을 길항하는 항정신분열증 약물 루마테페론(개발 코드 ITI-007)을 새로 승인하였다. 이는 적당한 5-HT 수송 단백질을 재흡수하고 억제하는 효과를 가진다. 이는 α-1 수용체에 대해 추가적인 비표적 길항작용을 가지고 있으며 유의한 항무스카린 또는 항히스타민 특성이 없으며 이의 구체적인 구조는 하기의 식으로 나타내는 바와 같다.
Figure pct00001
특허 PCT/US2017/015178에는 수용체 5-HT2A, D2, D1 및 SERT(세로토닌 재흡수 수송 단백질)와 같은 수용체에 작용하고 잠재적인 정신분열증, 파킨슨병의 치료 활성을 가지고 있는 마쿠쉬 일반식 화합물이 개시되어 있다.
Figure pct00002
항정신분열증의 치료에 사용되는 약물은 많지만 현재 임상적으로 사용되는 정신분열증 약물은 여전히 다양한 부작용이 있으며, 예를 들어 현재 매우 널리 사용되는 비정형 항정신분열증 약물인 아리피프라졸을 복용하는 환자 중 10% 이상이 체중 증가, 두통, 정좌불능증, 불면증 및 위장 불편감 등 부작용이 나타나 환자가 약물 복용을 중단하여 증상이 재발하게 된다. 또한, 현재 항정신분열증의 음성 증상(정상적인 감정 반응 및 기타 사고 과정에 결함이 존재하는 것을 말한다) 약물이 이미 임상에 적용되어 일부 환자의 음성 증상이 개선되고 있지만 전반적으로 효과가 제한적이며, 여전히 많은 환자들이 음성 증상으로 인해 정상적인 사회적 기능의 회복 및 완쾌가 불가능하여 정상적인 사회 활동 재개가 어렵게 된다. 또한 인지장애의 치료는 현재 정신분열증 치료의 핵심 포인트로 대부분의 정신분열증 환자의 언어 기억, 의미 처리 능력 및 주의력 기능에 영향을 미치나, 현재 개발 중이거나 시판 중인 항정신분열증 약물은 인지 기능의 개선에 있어서 매우 제한적이다.
현재의 항정신분열증 약물은 상기 언급된 문제 외에, 난치성 정신분열증의 치료에서도 여전히 어려움을 겪고 있다. 난치성 정신분열증은 일반적인 방법에 따라 치료를 해도 이상적인 치료 효과를 얻을 수 없는 환자군을 지칭하며, 이러한 유형의 환자들은 3가지 상이한 활성 성분의 항정신병 약물의 치료를 받았고 충분한 치료 과정을 거쳤지만 치료 반응이 좋지 않거나 항정신병 약물의 부작용을 견딜수 없거나 적절한 유지관리 또는 예방 치료를 받았음에도 불구하고 증상이 재발 또는 악화되므로 항난치성 정신분열증의 치료 약물은 현재 임상 약물 연구의 난제이자 시급히 극복해야 할 방향이다.
요약하면, 우수하고 지속적으로 유효한 음성 증상 치료에 효과적이고, 환자의 인지 기능을 향상시키며, 난치성 정신분열증을 효과적으로 치료할 수 있고, 또한 약물 부작용(추체 외로 반응, 체중 증가, 메스꺼움 및 구토와 같은 약물 부작용)이 비교적 낮고, 다중 표적에 작용하는 항정신분열증 약물은 중추신경 분야에서 여전히 뜨거운 연구 방향이다.
본 발명은 5-하이드록시트립타민 수용체 및/또는 도파민 수용체에 작용하는 새로운 항정신분열증 약물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 이는 5-HT2A 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체에 대해 우수한 길항 활성을 가지고 있어, 정신분열증을 효과적으로 치료하고 개선할 수 있다.
본 발명은 정신 신경 질환을 치료하는 활성을 가지는 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 약학 조성물 및 의료 분야에서의 이의 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00003
,
상기 식에서,
R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3알콕시기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록실기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기, C3-C5사이클로알킬기에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬기이고;
R2는 독립적으로 -R7-R8-R9-이고;
R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고;
R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, C1-C3알콕시기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록실기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기에 의해 임의로 치환되는 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고;
R7은 독립적으로 C1-C5알킬렌기이고;
R8은 독립적으로 -C(=O)-, -CH2- 또는 -O- 중 어느 하나이고;
R9는 독립적으로 C1-C3알킬렌기 또는 비존재 중 어느 하나이며;
A는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 임의로 치환되는 페닐기이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3알콕시기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록실기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기, C3-C5사이클로알킬기에 의해 임의로 치환되는 C1-C3알킬기이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬기 중 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물에서 R4는 -CH2-이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R4는 -C(=O)-이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 비치환된 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물에서 R4는 -CH2-이고, 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 A는 독립적으로 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 치환되는 페닐기이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R1은 독립적으로 비치환된 C1-C3알킬기이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 R3은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C3알킬기 중 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 임의로 치환된 C1-C3알킬기에서 C1-C3알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 비치환된 C1-C3알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기에서 선택되는 어느 하나이다,
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C1-C5알킬렌기는 C3-C5알킬렌기에서 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C1-C3알킬렌기는 C1-C2알킬렌기에서 선택된다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-A)으로 표시되는 화합물에서 선택되며,
Figure pct00004
,
상기 식에서,
X는 할로겐이고; 상기 X는 벤젠 고리의 임의의 치환 가능한 위치에서 치환되고, X는 단일 치환 또는 다중 치환 중 어느 하나이며, 바람직하게는 단일 치환이고;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 어느 하나이며, 바람직하게는 불소이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-B)으로 표시되는 화합물에서 선택된다.
Figure pct00005
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 X는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-B)으로 표시되는 화합물에서 선택되며,
Figure pct00006
,
상기 식에서,
R1은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
R3은 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고;
R7은 독립적으로 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 중 어느 하나이고;
R8은 독립적으로 -C(=O)-, -CH2- 또는 -O- 중 어느 하나이고;
R9는 독립적으로 -CH2-CH2-, -CH2- 또는 비존재 중 어느 하나이고;
X는 독립적으로 불소 또는 염소 중 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C2-C4알케닐기는 -CH2=CH2, -CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH2, -CH=CH-CH2-CH2, -CH2-CH=CH-CH2, -CH2-CH-CH=CH 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C2-C4알케닐기는 바람직하게 C2-C3알케닐기이며, -CH2=CH2, -CH2-CH=CH2 또는 -CH=CH-CH2에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C2-C4알키닐기는 -C≡C, -CH2-C≡C, -C≡C-CH2, -C≡C-CH2-CH2, -CH2-C≡C-CH2, -CH2-CH-C≡C 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C2-C4알키닐기는 바람직하게 C2-C3알키닐기이며, -C≡C, -CH2-C≡C 또는 -C≡C-CH2에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 C1-C3알콕시기는 -O-CH3, -O-CH2-CH3, -O-CH2-CH2-CH3, -O-CH(CH3)-CH3에서 선택되는 어느 하나이며, 바람직하게는 -O-CH3 또는 -O-CH2-CH3 중 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 알킬렌기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가진 포화 지방족 직쇄 탄화수소기이며, 본 발명에서 상기 C1-C5알킬렌기는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 중 어느 하나이고; 상기 C1-C3알킬렌기는 -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2- 중 어느 하나이며; 상기 C1-C2알킬렌기는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 중 어느 하나이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-C)으로 표시되는 화합물에서 선택되며,
Figure pct00007
,
상기 식에서,
R1은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
R3은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식으로 표시되는 구체적인 화합물에서 선택되는 어느 하나이다.
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 임의의 일반식(I)으로 표시되는 화합물의 약?e적으로 허용 가능한 염이며, 상기 염은 푸마르산염, 말레산염, 인산염, 질산염, 황산염, 벤젠술폰산염 또는 옥살산염에서 선택된다.
본 발명은 또한 일반식(I-D)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
Figure pct00029
,
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 일반식(I-D)으로 표시되는 화합물에서,
R1은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
R3은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성한다.
본 발명은 일반식(I), 일반식(I-A), 일반식(I-B) 또는 일반식(I-C)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하며, 이는 일반식(I-D)으로 표시되는 화합물을 출발 물질 또는 중간체로 사용되며; 이는 하기의 단계를 포함할 수 있다.
Figure pct00030
일반식(I-D)으로 표시되는 화합물과 일반식(I-E)으로 표시되는 화합물의 친핵성 치환 반응에 의해 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로;
상기 식에서,
X1은 할로겐이고, 불소, 염소 브롬 또는 요오드에서 선택되며, 바람직하게는 염소이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 일반식(I-C)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다.
Figure pct00031
일반식(I-D)으로 표시되는 화합물과 일반식(I-E’)으로 표시되는 화합물의 친핵성 치환 반응에 의해 일반식(I-C)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로;
상기 식에서,
X1은 할로겐이고, 불소, 염소 브롬 또는 요오드에서 선택되며, 바람직하게는 염소이고;
R1, R3, R4, R5 및 R6은 상기에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 약학 조성물은 하나 또는 복수의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구 투여, 경구 함유 투여, 비강 내, 비경구(예를 들어, 정맥 내, 근육 내 또는 피하) 또는 직장 투여 제형으로 제조되거나 흡입 또는 취입을 통해 투여하기에 적합한 제형으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 지속 방출형 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 유효 투여량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 불활성 희석제 또는 특정 담체와 함께 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시 형태에 따르면, 본 발명의 화합물은 젤라틴 캡슐에 포장되거나 정제로 압착될 수 있다. 경구 요법의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 부형제와 함께 사용될 수 있으며 정제, 로젠지, 캡슐, 현탁액, 시럽 등의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, 상기 제형은 적어도 0.5%(w/w)의 본 발명의 활성 화합물을 포함하되, 이는 특정 투여 형태에 따라 달라질 수 있으며, 여기서 단위 중량의 4% 내지 약 70%를 차지하는 것이 편리하다. 이러한 약학 조성물에서 활성 화합물의 양은 적절한 투여량에 도달하여야 한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 경구 투여와 관련하여, 본 발명의 활성 화합물은 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 통상적인 방법에 의해 정제 또는 캡슐로 제조될 수 있으며, 부형제는 예를 들어 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 습윤제이다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예를 들어 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있고, 또는 휘발시킨 건조 제품으로 사용 전에 물 또는 기타 적합한 담체로 재생할 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제, 유화제, 비수성 담체 및 방부제와 같은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 본 발명의 활성 화합물이 비경구 투여에 사용되는 경우, 본 발명에서 제공하는 화합물은 멸균수 또는 유기 매체와 조합하여 주사 가능한 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 직장 조성물로 제형화될 수 있으며, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세리드 등과 같은 통상적인 좌약 베이스가 포함되어 있는 좌약 또는 정체 관장제이다.
본 발명은 또한 5-히드록시트립타민 수용체, 5-히드록시트립타민 수송 단백질(SERT) 및/또는 도파민 수용체를 수반하거나 조절하는 약물의 제조에 있어서의 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 약학 조성물의 용도를 제공하며, 바람직하게는 5-HT2A 수용체, 5-히드록시트립타민 수송 단백질, 도파민 D1 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체를 수반하거나 조절하는 약물의 제조에 있어서의 용도이고, 더 바람직하게는 5-HT2A 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체를 수반하거나 조절하는 약물의 제조에 있어서의 용도이다. 여기서 상기 약물은 포유류의 신경계를 조절하거나 정신 질환을 완화시키는 하나 또는 복수의 활성제를 임의로 포함한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 제어(조절)는 수용체에 대한 억제 활성 또는 길항 활성을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 본 발명은 또한 신경 정신 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 신경 정신 질환은 우울증(예를 들어 대우울증성 장애(major depressive disorder, MDD)이다), 불안증, 치매, 정신분열증, 수면 장애, 운동 장애, 치매 환자의 행동 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 편두통, 과잉 행동 장애(예를 들어 주의력 결핍 과잉 행동 장애), 강박증, 대인기피증, 신경 퇴행성 질환, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 증후군, 중독성 질환, 금단 증후군 또는 주의력 결핍에서 선택되는 하나 또는 복수이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 본 발명에서 상기 신경 정신 질환은 바람직하게는 우울증(예를 들어 대우울증성 장애, MDD이다), 불안증, 치매, 정신분열증, 수면 장애, 운동 장애, 치매 환자의 행동 장애, 신경 퇴행성 질환, 양극성 장애에서 선택되는 하나 또는 복수이며, 더 바람직하게는 우울증, 불안증, 정신분열증, 신경 퇴행성 질환에서 선택되는 하나 또는 복수이다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 신경 정신 질환은 바람직하게는 정신분열증이다.
본 발명은 또한 5-히드록시트립타민 수용체, 5-히드록시트립타민 수송 단백질(SERT) 및/또는 도파민 수용체와 관련된 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효 투여량의 본 발명의 상기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하며, 바람직하게는 5-HT2A 수용체, 5-히드록시트립타민 수송 단백질, 도파민 D1 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체와 관련된 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효 투여량의 본 발명의 상기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 5-히드록시트립타민 수용체는 바람직하게는 5-HT2A 수용체이고, 상기 도파민 수용체는 바람직하게는 도파민 D2 수용체이다. 상기 방법은 치료 효과가 뛰어나고 부작용이 적은 것으로 나타났다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 본 발명은 신경 정신 질환을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 치료적 유효 투여량의 본 발명의 상기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시 형태에 있어서, 상기 신경 정신 질환은 우울증(예를 들어 대우울증성 장애), 불안증, 치매, 정신분열증, 수면 장애, 운동 장애, 치매 환자의 행동 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 편두통, 과잉 행동 장애(주의력 결핍 과잉 행동 장애), 강박증, 대인기피증, 신경 퇴행성 질환, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 증후군, 중독성 질환, 금단 증후군 또는 주의력 결핍에서 선택되는 하나 또는 복수이며, 바람직하게는 우울증(예를 들어 대우울증성 장애), 불안증, 치매, 정신분열증, 수면 장애, 운동 장애, 치매 환자의 행동 장애, 신경 퇴행성 질환, 양극성 장애에서 선택되는 하나 또는 복수이다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 상충하는 경우, 본 출원에 제공된 정의를 우선으로 한다. 본문에서 상품 명칭이 나타나면 이는 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 나타낸다. 본문에서 인용된 모든 특허, 공개된 특허 출원 및 간행물은 참조를 통해 본문에 통합된다.
용어 “선택적”, “임의로” 또는 “선택적으로 존재”는 후술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭하며, 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 발생되지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, “선택적으로 존재하는 결합”은 상기 결합은 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있는 것을 지칭하며, 또한 상기 서술은 단일 결합, 이중 결합 또는 삼중 결합 등을 포함한다.
용어 “포함하는”, “포괄하는”, “가지는”, “함유하는” 또는 “관련된”은 개방형 표현으로서 본 발명에 명시된 내용을 포함하되 다른 측면의 내용을 배제하는 것은 아니다. “포함하는”과 같은 상기 용어는 폐쇄적인 의미, 즉 “
Figure pct00032
로 이루어진”을 포함할 수 있음을 이해되어야 한다.
본 발명에 서술된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 상기 일반식으로 표시되는 화합물 또는 실시 형태에서 특정 실시예, 서브클래스이다. 용어 “임의로 치환된” 및 용어 “치환된 또는 비치환된”은 상호 교환하여 사용할수 있는 것으로 이해되어야 한다. 일반적으로 용어 “치환된”은 주어진 구조에서 하나 또는 복수의 수소 원자가 특정 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 임의로 치환된 기는 상기 기의 각각 치환 가능한 위치에서 치환될 수 있다. 주어진 구조식에서 하나 이상의 위치가 특정 기에서 선택된 하나 또는 복수의 치환기에 의해 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각 위치에서 동일하거나 상이하게 치환될 수 있다.
또한, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 서술 방법 “각각 독립적으로”는 넓은 의미로 이해되어야 하며, 이는 상이한 기에서 동일한 기호로 표현된 특정 옵션이 서로 영향을 미치지 않는 것을 지칭할수 있고, 동일한 기에서 동일한 기호로 표현된 특정 옵션이 서로 영향을 미치지 않는 것을 지칭할 수도 있다.
본문에서, “Z” 및 “-Z-”는 모두 통일한 특정 기를 나타내며, 상호 교환하여 사용할 수 있다.
본문에서 사용되는 표현 ”X는 A, B 또는 C에서 선택된다”, “X는 A, B 및 C에서 선택된다”, “X는 A, B 또는 C이다”, “X는 A, B 및 C이다” 등 상이한 용어는 모두 동일한 의미를 나타내며, 즉 X는 A, B, C 중 어느 하나 또는 여러 개가 될 수 있음을 나타낸다.
임의의 변수(예를 들어 R) 및 레이블이 있는 변수(예를 들어 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 등)가 화합물의 조성 또는 구조에서 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 예를 들어, 만약 하나의 기가 0, 1, 2, 3 또는 4 개의 R치환기에 의해 치환되면, 상기 기는 선택적으로 네 개 이하의 R치환기에 의해 치환 될 수 있고, 각각의 경우에서의 R치환기는 모두 독립적인 선택항이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한” 물질은 정상적인 의학 판단 범위 내에서 그러한 물질은 환자의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 등이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 가지며 이의 의도된 용도에 효과적으로 사용될 수 있는 물질을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명 화합물의 염을 의미하며, 이러한 염은 포유동물에 사용될 때 안전하고 효과적이며 적절한 생물학적 활성을 가진다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 담체”는 유기체에 명백한 자극 효과가 없고, 활성 화합물의 생물학적 활성 및 성능을 손상시키지 않는 물질을 의미한다. “약학적으로 허용 가능한 담체”에는 유동화제, 감미료, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 교미제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 안정제, 용매 또는 유화제를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “투약” 또는 “투여” 등은 화합물 또는 조성물을 원하는 생물학적 작용 부위로 전달될 수 있도록 하는 방법을 의미한다. 이러한 방법은 경구 또는 비경구(뇌실내, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입을 포함한다), 국소, 직장 투여 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 특히는 주사 또는 경구이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 “치료”는 질환 또는 증상을 완화, 경감 또는 개선하고, 다른 증상을 예방하고, 증상의 근본적인 대사 요인을 개선 또는 예방하고, 질환 또는 증상을 억제하는 것을 포함하며, 예를 들어, 질환 또는 증상의 진행을 저지하고, 질환 또는 증상을 경감하고, 질환 또는 증상의 완화를 촉진하고, 또는 질환 또는 증상의 병증을 중지시키고, 및 확장되어 예방하는 것을 포함한다. "치료"는 또한 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 구현하는 것을 포함한다. 치료적 이점은 치료 중인 증상을 근절하거나 개선하는 것을 의미한다. 또한, 치료적 이점은 기저 질환과 관련된 하나 또는 복수의 생리학적 증상을 근절하거나 개선함으로써 달성되며, 환자는 여전히 기저 질환을 앓고 있을 수 있지만 환자의 질환의 개선이 관찰될 수 있다. 예방적 이점은 환자가 특정 질병의 위험을 예방하기 위해 조성물을 사용하거나, 질병이 아직 진단되지 않았지만 환자가 하나 또는 복수의 질환의 생리학적 증상을 보일 때 복용하는 것을 의미한다.
용어 “활성 성분”, “치료제”, “활성 물질” 또는 “활성제”는 표적 장애 질환 또는 질병을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 화학적 실체를 의미한다.
용어 “신경 정신 질환”은 신경계 질환과 정신계 질환의 총칭을 의미하며 신경계 질환 및/또는 정신계 질환을 포함한다.
약물, 약물 단위 또는 활성 성분의 경우, 용어 "유효량", "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"은 허용 가능한 부작용이 있지만 원하는 효과를 달성할 수 있는 약물 또는 제제의 충분한 복용량을 의미한다. 유효량의 결정은 개체의 연령 및 전반적인 상태에 따라 사람마다 다르며 또한 구체적인 활성 물질에 따라서 달라지며, 각각의 경우에 적절한 유효량은 통상의 실험에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본문에서 사용된 바와 같이 “개체”는 인간 또는 비인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질환(예를 들어 본문에서 서술된 질환)을 앓고 있는 인간 개체(환자라고 함) 또는 정상 개체를 포함한다. 본 발명에서 "비인간 동물"은 모든 척추동물을 포함하며, 예를 들어 비포유동물(예를 들어 조류, 양서류, 파충류) 및 표유동물, 예를 들어 비인간 영장류, 가축 및/또는 길 들여진 동물(예를 들어 양, 개, 고양이, 젖소, 돼지 등)이다.
본 명세서의 각 부분에서, 본 발명에 개시된 화합물의 치환기는 기의 유형 또는 범위에 따라 개시된다. 특히, 본 발명은 이러한 기의 유형 및 범위의 각 구성원의 각각의 독립적인 서브조합을 포함한다. 예를 들어, 용어 “C1-C6알킬기"는 구체적으로 독립적으로 개시된 메틸기, 에틸기, C3알킬기, C4알킬기, C5알킬기 및 C6알킬기를 의미한다. 알킬기의 예로는 메틸기(Me, -CH3), 에틸기(Et, -CH2CH3), n-프로필기(n-Pr, -CH2CH2CH3), 이소프로필기(i-Pr, -CH(CH3)2), n-부틸기(n-Bu, -CH2CH2CH2CH3), 이소부틸기(i-Bu, -CH2CH(CH3)2), sec-부틸기(s-Bu, -CH(CH3)CH2CH3), tert-부틸기(t-Bu, -C(CH3)3), n-펜틸기(-CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸기(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸기(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸기(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸기(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸기(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸기(-CH2CH(CH3)CH2CH3), n-헥실기(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실기(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실기(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸기(-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸기(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸기(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸기(-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸기(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸기(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸기(-CH(CH3)C(CH3)3), n-헵틸기, n-옥틸기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “수소(H)”는 단일 수소 원자를 의미한다. 이러한 원자단은 다른 기와 연결될 수 있으며, 예를 들어 산소 원자와 연결되어 하이드록실기를 형성할 수 있다.
용어 “할로겐”은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 의미한다.
용어 “아릴기”는 6 내지 14개의 고리 원자, 또는 6 내지 12개의 고리 원자, 또는 6 내지 10개의 고리 원자를 포함한 단일 고리, 이중 고리 및 삼중 고리의 탄소 고리계를 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 아릴기는 반드시 그런 것은 아니지만 일반적으로 아릴기의 방향족 고리를 통해 모분자와 연결된다. 아릴기의 예로는 페닐기, 나프틸기 및 안트라센기를 포함할 수 있다. 상기 아릴기는 본 발명에서 서술된 하나 또는 복수의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
알콕시기의 예로는 메톡시기(MeO, -OCH3), 에톡시기(EtO, -OCH2CH3), 1-프로폭시(n-PrO, n-프로폭시, -OCH2CH2CH3), 2-프로폭시(i-PrO, i-프로폭시, -OCH(CH3)2), 1-부톡시(n-BuO, n-부톡시, -OCH2CH2CH2CH3), 2-메틸-l-프로폭시(i-BuO, i-부톡시, -OCH2CH(CH3)2), 2-부톡시(s-BuO, s-부톡시, -OCH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로폭시(t-BuO, t-부톡시, -OC(CH3)3), 1-펜틸옥시(n-펜틸옥시, -OCH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸옥시(-OCH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸옥시(-OCH(CH2CH3)2)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
용어 “-C(=O)-”는 카르보닐기를 의미한다.
본 발명의 상세한 설명은 비 한정적인 실시 형태를 예시하여, 기타 당업자가 본 발명의 기술적 수단, 이의 원리 및 이의 실제 용도를 보다 완전하게 이해할 수 있도록 하여, 특정 용도의 요건에 잘 적용될 수 있도록 다양한 형태로 본 발명을 수정하고 구현하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에서 제공하는 화합물은 5-HT2A수용체 및/또는 D2수용체에 작용하는 길항제로서, 5-HT2A수용체 및/또는 D2(D2L, D2s)수용체에 대해 우수한 길항 효과를 가지고; 및/또는 D2/5-HT2A 비율이 비교적 높고, 우수한 선택성을 가지며; 및/또는 우수한 약동학적 특성을 가지고; 및/또는 우수한 생체 내 약력학적 효과를 가지며; 및/또는 양성 증상에 대해 기존의 항정신병 약물과 동일한 효과가 있을 뿐만 아니라 음성 증상 및 인지 장애 증상에 대한 개선 효과가 더 강하며 부작용이 더 적다(예를 들어 EPS 반응을 유발하는 가능성을 감소시킨다).
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 아래 구체적인 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 예시일 뿐이며, 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안 된다, 달리 명시되지 않는 한, 본문에서 언급된 비율, 백분율 등은 모두 중량 기준이다.
합성 실시예
실시예 1, 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온(화합물 1)
제1 단계: 4-니트로소-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온의 제조(중간체 1-2)
Figure pct00033
원료 3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온(2.3g, 16mmol)을 아세트산 및 물(25/12mL)의 혼합용매에 용해시키고, 빙욕 조건 하에 아질산나트륨(1.1g, 16mmol)의 수용액(12mL)을 천천히 적가하고, 2시간 동안 보온하며 반응시킨 후 반응 용액을 흡인 여과하고 케이크를 물(12mL)로 세척한 후 건조시켜 중간체 1-2를 수득하였으며, 2.2g의 황색 고체이고, 수율은 81%였다. LCMS m/z (M+H) + ：178.1.
제2 단계: 4-아미노-3,4-디하이드로퀴녹살린-2(1H)-온 염산염의 제조(중간체 1-3)
Figure pct00034
중간체 1-2(1.5g, 8.47mmol)를 빙초산 및 물(25/25mL)의 혼합용매에 용해시키고 빙욕 조건 하에 아연 분말(3.0g, 46.1mmol)을 천천히 가하고, 30분 동안 보온하며 반응시킨 후, 실온으로 옮겨 2시간 동안 계속 교반하여 반응시키고, 반응 용액을 여과하고 농축한 후, 농축물을 다시 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고 30분 동안 교반하고, 반응 용액을 다시 여과하여, 여액을 건조시킨 후 농도가 4N인 염화수소의 다이옥세인 용액(3mL)을 가하고, 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축하여 중간체 1-3을 수득하였고, 1.5g의 황색 고체의 조질의 생성물이며, 더 정제할 필요 없이 직접 다음 단계의 원료로 사용하였다.
제3 단계: 6b-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-des]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 1-5)
Figure pct00035
중간체 1-3(1.5g, 7.54mmol) 및 중간체 1-4(1.4g, 6.78mmol)를 이소프로판올(50mL)에 가하고, 110℃ 조건 하에 15시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음 농축하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=1/20)로 분리하고 정제하여 중간체 1-5를 수득하였으며, 620mg의 황색 고체이고, 수율은 27%였다. LCMS m/z (M+H) +:340.1.
제4 단계: 3,6b-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 1-6)
Figure pct00036
중간체 1-5(0.62g, 1.83mmol)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 빙욕 조건 하에 수소나트륨(110mg, 2.75mmol)을 가하고, 30분 동안 보온하며 반응시킨 후, 아이오딘화메틸(390mg, 2.75mmol)을 가하고, 그 다음 반응 용액을 실온으로 옮겨 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 반응 용액을 다시 빙욕에 넣고 반응 용액에 물(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출한 후, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제하여 표적 중간체 1-6을 수득하였으며, 500mg의 황색 고체이고, 수율은 77%였다. LCMS m/z (M+H) +:354.1.
제5 단계: 3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 1-7)
Figure pct00037
중간체 1-6(0.5g, 1.41mmol)을 테트라히드로푸란 및 물(50/5mL)의 혼합용매에 용해시키고, 상기 용액에 수산화나트륨(113mg, 2.82mmol)을 가하고, 반응 용액을 40℃ 조건 하에 15시간 동안 반응시킨 후, 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔여물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합용매로 추출(10/1, 20mL×3)하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1 내지 5/1)로 정제하여 표적 중간체 1-7을 수득하였으며, 200mg의 황색 고체이고, 수율은 55%였다. LCMS m/z (M+H) + :258.2.
제6 단계: 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 1)
Figure pct00038
중간체 1-7(1.1g, 4.28mmol), 중간체 1-8(1.7g, 8.56mmol), 요오드화칼륨(1.4g, 8.56mmol) 및 DIEA(1.1g, 8.56mmol)를 DMF(20mL)에 가하고, 반응 용액을 78℃에서 3시간 동안 반응시킨 후 실온으로 냉각시키고, 반응 용액을 직접 농축하고, 생성물을 분취용 액상(CH3CN:H2O (0.1% NH4HCO3)=10 내지 70%, UV:214nm, flow rate 15mL/분)으로 제조하여 화합물 1을 수득하였으며. 245mg의 오프 화이트 고체이고, 수율은 13%였다. LCMS m/z (M+H) + :422.2.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.88-6.76 (m, 3H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.41-3.37 (m, 4H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.95（s, 1H）, 2.71-2.28 (m, 5H), 1.99-1.87 (m, 4H), 1.67-1.50 (m, 4H).
실시예 1-A, (6bR,10aS)-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 1-A)
Figure pct00039
화합물 1(1.6g)을 키랄 분리하여 화합물 1-A(427.7mg)를 수득하였다. 키랄 분리의 조건은 하기와 같다:
Figure pct00040
tR= 6.968분
LCMS m/z (M+H) + : 422.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.83-6.73 (m, 3H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.40-2.19 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 4H).
실시예 1-B, (6bS,10aR)-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 1-B)
Figure pct00041
화합물 1(1.6g)을 키랄 분리하여 화합물 1-B(467.8mg)를 수득하였다. 키랄 분리의 조건은 하기와 같다:
Figure pct00042
tR= 8.030분
LCMS m/z (M+H) + ：422.2.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02-7.99 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.84-6.73 (m, 3H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.67-2.55 (m, 2H), 2.40-2.19 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 4H), 1.55-1.46 (m, 4H).
실시예 2, 6b-에틸-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 2)
제1 단계: 6b-에틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-디]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 2-2)
Figure pct00043
중간체 2-1(800mg, 3.58mmol) 및 중간체 1-3(1.5g, 9.2mmol)을 이소프로판올(50mL)에 용해시키고, 반응 용액을 110℃에서 15시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 감압하에 회전 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/2)로 분리하고 정제하여 중간체 2-2를 수득하였으며, 360mg의 황색 고체이고, 수율은 28.4%였다. LCMS m/z (M+H) + :354.2.
제2 단계: 6b-에틸-3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 2-3)
Figure pct00044
빙욕 조건 하에 중간체 2-2(400mg, 1.13mmol)의 DMF(15mL) 용액에 NaH(68mg, 1.70mmol)를 가하고, 30분 동안 보온하며 반응시킨 후, 반응계에 CH3I(241mg, 1.70mmol)를 가하고, 첨가 완료 후, 반응 용액을 실온으로 옮겨 16시간 동안 반응시키고, 빙욕 조건 하에 물(15mL)로 퀀칭시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=5:1, v/v)로 중간체 2-3을 수득하였으며, 200mg의 황색 고체이고, 수율은 48%였다. LCMS m/z (M+H) +:368.3.
제3 단계: 6b-에틸-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-디]퀴녹살린-2(3H)-온(중간체 2-4)
Figure pct00045
실온 조건 하에 중간체 2-3(200mg, 0.54mmol)의 MeOH/H2O(10mL/1mL) 용액에 K2CO3(150mg, 1.09mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응 용액을 70℃에서 4시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 물(10mL)을 가하고, 그 다음 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 회전 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1, v/v)로 중간체 2-4를 수득하였으며, 120mg의 황색 오일 상태의 물질이고, 수율은 65%였다. LCMS m/z (M+H) +:272.2.
제4 단계: 6b-에틸-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 2)
Figure pct00046
중간체 2-4(100mg, 0.37mmol), 중간체 1-8(590mg, 2.95mmol), KI(245mg, 1.48mmol) 및 DIEA(190mg, 1.48mmol)의 DMF(10mL) 용액을 78℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 10mL의 물을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압하에 회전 증발시켜 조질의 생성물을 수득하였고, 분취용 액상(CH3CN:H2O (0.1% NH4HCO3)=40 내지 80%, UV:214nm, flow rate 15mL/분)으로 분리하고 정제하여 화합물 2를 수득하였으며, 45.0mg이고, 수율은 23%였다. LCMS m/z (M+H) + :436.2.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.03-7.95 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.74 (m, 2H), 6.74-6.68 (m, 1H), 4.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.10-3.04 (m, 1H), 2.98 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69-2.51 (m, 2H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.30-2.15 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.97-1.76 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 3, 3-에틸-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-6b-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 3)
제1 단계: 3-에틸-6b-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 3-1)
Figure pct00047
빙욕 조건 하에, 중간체 1-5(0.2g, 0.59mmol, 실시예 1의 제3 단계에 서술한 방법을 참조하여 제조함)의 DMF(10mL) 용액에 수소화나트륨(28mg, 0.71mmol)을 가하고, 30분 동안 보온하며 반응시킨 후 아이오딘화에틸(148mg, 0.89mmol)을 가하고, 첨가 완료 후, 실온으로 옮겨 1시간 동안 교반하고, 반응 용액을 다시 빙욕에 옮겨 물(5mL)을 가하여 퀀칭시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 합병한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축하고, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 중간체 3-1을 수득하였으며, 150mg의 황색 고체이고, 수율은 69%였다. LCMS m/z (M+H) +:368.2.
제2 단계: 3-에틸-6b-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 3-2)
Figure pct00048
중간체 3-1(150mg, 0.41mmol)의 테트라히드로푸란/물(10mL/2mL) 용액에 수산화나트륨(32mg, 0.82mmol)을 가하고, 첨가 완료 후, 반응 용액을 40℃ 조건 하에 2시간 동안 반응시키고, 용매를 감압하에 회전하여 건조시킨 후, 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3H2O=100/10/1)로 분리하고 정제하여 중간체 3-2를 수득하였으며, 91mg의 황색 오일 상태의 물질이고, 수율은 82%였다. LCMS m/z (M+H) +:272.2.
제3 단계: 3-에틸-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-6b-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3’,4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 3)
Figure pct00049
중간체 3-2(91mg, 0.34mmol)의 DMF(10mL) 용액에 중간체 1-8(136mg, 0.68mmol), 요오드화칼륨(10mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(88mg, 0.68mmol)을 가하고, 첨가 완료 후 반응 용액을 78℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 조질의 생성물을 분취용 액상(CH3CN:H2O(0.1% NH4HCO3)=10 내지 60%, UV:214nm, flow rate 15mL/분)으로 분리하고 정제하여 화합물 3을 수득하였으며, 42.3mg이고, 수율은 28%였다. LCMS m/z (M+H) +: 436.2.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.86-6.76 (m, 3H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.37 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.03-2.99 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.68-2.56 (m, 2H), 2.43-2.21 (m, 3H), 1.97-1.84 (m, 5H), 1.47 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 3H).
실시예 4, 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-1,1,3,6b-테트라메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 4)
제1 단계: 3,6b-디메틸-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-카르복실레이트의 제조(중간체 4-1)
Figure pct00050
중간체 1-7(1.2g, 4.6mmol, 실시예 1의 제5 단계의 제조 방법을 참조하여 제조함)의 DCM(20mL) 용액에 트리에틸아민(1.3g, 13.2mmol), 디-tert-부틸디카보네이트(4.3g, 19.8mmol)를 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후, 물(15mL)을 가하여 퀀칭시키고, 분리하여 유기상을 수득한 후 건조시키고 농축하여 수득한 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/3)로 분리하고 정제하여 중간체 4-1을 수득하였으며, 1.6g의 백색 고체이고, 수율은 68%였다. LCMS m/z (M-56+H) + : 302.2.
제2 단계: 1,1,3,6b-테트라메틸-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-카르복실레이트의 제조(중간체 4-2)
Figure pct00051
중간체 4-1(0.66g, 1.85mmol)을 테트라히드로푸란(20mL)에 용해시키고 -78℃의 저온 반응기에 넣고, 아르곤 가스 보호 조건 하에 LDA(리튬 디이소프로필아미드, 2.0M, 3.7mL, 7.4mmol)를 천천히 적가하고, 적가 완료 후 1시간 동안 보온하며 반응시켰다. 그 다음 아이오딘화메틸(2.1g, 14.8mmol)을 천천히 적가하고, 적가 완료 후 2시간 동안 보온하며 반응시키고, 반응 용액을 실온으로 옮긴 후 물(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 건조시킨 후 농축하여 수득한 조질의 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/2)로 분리하고 정제하여 중간체 4-2를 수득하였으며, 410mg의 황색 오일 상태의 물질이고, 수율은 58%였다. LCMS m/z (M+H) +:386.2.
제3 단계: 1,1,3,6b-테트라메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(중간체 4-3)
Figure pct00052
빙욕 조건 하에 중간체 4-2(0.44g, 1.14mmol) 및 1,6-루티딘(0.24g, 2.28mmol)의 DCM(50mL) 용액에 TMSOTf(트리메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트, 380mg, 1.71mmol)를 가하고, 30분 동안 보온하면서 반응시킨 후, 반응 용액을 염화암모늄 수용액(15mL)으로 퀀칭시키고, 분리한 후 유기상을 건조시키고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=10/1)로 분리하고 정제하여 중간체 4-3을 수득하였으며, 200mg의 황색 오일이고, 수율은 61%였다. LCMS m/z (M+H) + :286.2.
제4 단계: 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-1,1,3,6b-테트라메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온(화합물 4)
Figure pct00053
중간체 4-3(180mg, 0.63mmol), 중간체 1-8(252mg, 1.26mmol), 요오드화칼륨(20mg, 0.12mmol) 및 DIEA(244mg, 1.89mmol)를 DMF(10mL)에 순차적으로 가하고, 78℃에서 5시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 감압 농축하고 직접 분취용 액상(CH3CN:H2O(0.1% NH4HCO3)=10 내지 70%, UV:214nm, flow rate 15mL/분)으로 분리하고 정제하여 화합물 4를 수득하였으며, 100mg이고, 수율은 38%였다. LCMS m/z (M+H) +:450.2.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02-7.95 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.79-6.70 (m, 3H), 3.52 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.95-2.94 (m, 2H), 2.78-1.92 (m, 10H), 1.72 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
실시예 5, 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-1.2(3H)-디온(화합물 5)
제1 단계: 3,6b-디메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-1,2(3H)-디온의 제조(중간체 5-1)
Figure pct00054
중간체 1-6(200mg, 0.50mmol)의 사염화탄소(20mL) 용액에 RuO2(37mg, 0.28mmol), NaIO4(300mg, 1.4mmol)를 가하고, 실온 하에 48시간 동안 반응시킨 후, 반응 용액을 직접 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/1)로 중간체 5-1을 수득하였으며, 114mg의 황색 고체이고, 수율은 54%였다. LCMS m/z (M+H) + :368.2.
제2 단계: 3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-1,2(3H)-디온(중간체 5-2)
Figure pct00055
중간체 5-1(180mg, 0.49mmol)의 메탄올/물(2mL, v/v=10/1) 용액에 탄산칼륨(136mg, 0.98mmol)을 가하고, 반응 용액을 70℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 농축하여 중간체 5-2를 수득하였으며, 150mg의 황색 오일 상태의 물질이고, 생성물은 더 정제할 필요 없이 직접 다음 단계의 원료로 사용하였다. LCMS m/z (M+H) +:272.2.
제3 단계: 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-1,2(3H)-디온의 제조(화합물 5)
Figure pct00056
중간체 5-2(150mg, 0.55mmol)의 DMF(3mL) 용액에 중간체 1-8(150mg, 0.75mmol), 탄산칼륨(37mg, 0.27mmol)을 순차적으로 가하고, 첨가 완료 후 반응 용액을 78℃에서 3시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후 반응 용액을 직접 감압 농축하여 수득한 잔여물을 분취용 액상(CH3CN:H2O(0.1% NH4HCO3)=10 내지 70%, UV:214nm, flow rate 15mL/분)으로 분리하고 정제하여 화합물 5를 수득하였으며, 35mg이고, 수율은 15%였다. LCMS m/z (M+H) + :436.2.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.02-7.98 (m, 2H), 7.15-7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59-6.56 (m, 3H), 4.32-4.29 (m, 2H), 4.32-4.29 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.07-2.99 (m, 5H), 2.66-2.45 (m, 5H), 2.12 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03-1.97 (m, 4H).
실시예 6, 8-(3-(4-플루오로페녹시)프로필)-3,6b-디메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 제조(화합물 6)
Figure pct00057
중간체 1-7(2.0g, 7.78mmol, 실시예 1의 제5 단계에서 서술한 방법을 참조하여 제조함), 중간체 6-1(2.9g, 15.56mmol), 요오드화칼륨(2.0g, 15.56mmol) 및 DIEA(2.0g, 15.56mmol)를 DMF(40mL)에 순차적으로 가하고, 78℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 직접 농축하여, 수득한 조질의 생성물을 분취용 액상으로 분리하고 정제하여 화합물 6을 수득하였으며, 1.5g이고, 수율은 47%였다. LCMS m/z (M+H) + :410.2.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.98-6.93 (m, 2H), 6.84-6.28 (m, 5H), 4.03-3.96 (m, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.92 (s, 1H) ,2.68-2.22 (m, 5H), 1.96-1.89 (m, 5H), 1.49 (s, 3H).
실시예 7, 4-(3,6b-디메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온의 제조(화합물 7)
제1 단계: 3,6b-디메틸-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린의 제조(중간체 7-1)
Figure pct00058
중간체 1-7(0.2g, 0.78mmol)을 THF(10mL)에 용해시키고, 농도가 1M인 보란의 테트라히드로푸란 용액(1.56mL, 1.56mmol)을 천천히 가하고, 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 빙욕 조건 하에 1N의 염산 수용액(2mL)을 적가하여 퀀칭시키고, 퀀칭된 후의 반응 용액을 직접 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 중간체 7-1을 수득하였으며, 80mg이고, 수율은 42%였다. LCMS m/z (M+H) + :244.2.
제2 단계: 4-(3,6b-디메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-일)-1-4-플루오로페닐)부탄-1-온의 제조(화합물 7)
Figure pct00059
중간체 7-1(75mg, 0.308mmol), 중간체 1-8(184mg, 0.924mmol), 요오드화칼륨(101mg, 0.616mmol), DIEA(119mg, 0.924mmol)를 DMF(3mL)에 가하고, 반응 용액을 78℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후 직접 농축하여 DMF를 제거하고, 생성물을 분취용 액상(CH3CN:H2O(0.1% NH4HCO3)=10 내지 70%, UV:214nm, flow rate 15mL/분)으로 분리하고 정제하여 표적 화합물 7을 수득하였으며, 32mg이고, 수율은 25%였다. LCMS m/z (M+H) +:407.9.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.06-8.03 (m, 2H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 5H), 2.71-2.07 (m, 10H), 1.30 (s, 3H).
비교예 1, 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-카르보닐부틸)-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온
제1 단계: 8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-7,8,9,10-테트라히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)온의 합성(중간체 D1-2)
Figure pct00060
중간체 1-3(3g, 15mmol), 중간체 D1-1(2.9g, 15mmol), 이소프로판올(30mL)을 100mL의 단일구 플라스크에 순차적으로 가하고, 환류하도록 가열하여 밤새 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음물(5mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 중간체 D1-2를 수득하였으며, 1.8g이고, 수율은 30%였다. LCMS m/z (M+H) + : 324.2.
제2 단계: 8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)온의 합성(중간체 D1-3)
Figure pct00061
중간체 D1-2(1g, 31mmol)를 트리플루오로아세트산(10mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 시아노수소화붕소나트륨(388mg, 6.2mmol)을 가하고, 빙욕에서 2시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음물(50mL)에 붓고, PH를 약 7로 조절하고, 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시켜 중간체 D1-3을 수득하였으며, 700mg이고, 수율은 70%였다.
제3 단계: 3-메틸-8-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)온의 합성(중간체 D1-4)
Figure pct00062
중간체 D1-3(700mg, 2.15mmol)을 DMF(10mL)에 용해시키고, 빙욕 하에 수소화나트륨(100mg, 2.58mmol) 및 중수소화 요오드메탄(340mg, 2.37mmol)을 가하고, 빙욕에서 1시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음물(5mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(15mL)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 건조시켜 중간체 D1-4를 수득하였으며, 500mg이고, 수율은 69%였다. LCMS m/z (M+H) + : 340.1.
제4 단계: 3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 합성(중간체 D1-5)
Figure pct00063
중간체 D1-4(300mg, 0.88mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(235mg, 1.7mmol)을 가하고, 80℃에서 2시간 동안 반응시키고, 반응이 완료된 후, 감압 농축하고, 물(15mL)을 가하고, 디클로로메탄(10mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 중간체 D1-5를 수득하였으며, 200mg이고, 수율은 93%였다. LCMS m/z (M+H) + : 244.0.
제5 단계: 8-(4-(4-플루오로페닐)-4-카르보닐부틸)-3-메틸-6b,7,8,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4’:4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-2(3H)-온의 합성
Figure pct00064
중간체 D1-5(200mg, 0.82mmol) 및 중간체 D1-6(324mg, 1.23mmol)을 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고, 탄산세슘(400mg, 1.23mmol)을 가하고, 실온에서 밤새 반응시키고, 반응이 끝난 후, 흡인 여과하고, 감압 농축하여 건조시키고, Pre HPLC(MeCN:H2O=40:60)로 제조하여 최종 생성물인 비교예 1을 수득하였으며, 56mg이고, 수율은 18%였다. LCMS m/z (M+H) + : 408.2.
1H NMR (600 MHz, CD3OD): δ 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 6.97 - 6.85 (m, 3H), 4.03 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.13 - 3.08 (m, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 3H), 2.30- 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 3H).
비교예 2, 1-(4-플루오로페닐)-4-(3-메틸-2,3,6b,9,10,10a-헥사하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린-8(7H)-일)부탄-1-온
Figure pct00065
3-메틸-2,3,6b,7,8,9,10,10a-옥타하이드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-de]퀴녹살린(500mg, 2.18mmol)을 15mL의 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산세슘(1.42g, 4.36mmol) 및 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도부탄-1-온(955.27mg, 3.27mmol)을 가하고, 반응 용액을 실온 조건 하에 4시간 동안 교반하고, 생성물의 형성을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 용액을 물(50mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 2회 추출하고, 수집된 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하고, 조질의 생성물을 신속하게 제조하고 컬럼 머신으로 정제(석유 에테르:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:4)하여 비교예 2를 수득하였으며, 600mg이고, 2.18mmol이며, 수율은 69.93%였다.
1H NMR (600MHz ,DMSO-d 6) δ: 8.06-8.01 (m, 2 H), 7.33 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.49 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.45 - 3.22 (m, 3 H), 3.03 (br. s., 1 H), 2.98 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.90 - 2.84 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.73-2.68 (m, 1 H), 2.65 (dt, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 2.55-2.50 (m, 1 H), 2.32 - 2.20 (m, 2 H), 2.06 (dt, J = 11.4, 2.4 Hz, 1 H), 1.85 - 1.76 (m, 3 H), 1.73 (t, J = 10.8 Hz, 1 H), 1.67 - 1.59 (m, 1 H).
생물학적 시험예
본 발명의 후술되는 ITI-007은 하기의 식으로 표시되는 바와 같고, 특허 PCT/US2000/016498의 실시예 261의 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure pct00066
본 발명의 후술되는 비교예 1-A는 하기의 식으로 표시되는 바와 같고, 특허 PCT/US2017/015178의 명세서 제0339단락의 방안 1의 방법을 참조하여 제조하였다.
Figure pct00067
시험예 1, 수용체에 대한 각 화합물의 기능 활성 시험(냉동 보존 세포)
1, 재료 및 설비
세포
Figure pct00068
실험 시약 및 소모품
Figure pct00069
기기 설비
Figure pct00070
시험 약물
Figure pct00071
2, 실험 방법
1일 차: 세포의 플레이팅
(1) 액체 질소 탱크에서 세포를 꺼내고 튜브의 캡을 풀고 거꾸로 놓아 액체 질소가 튜브 밖으로 흘러 나오도록 한 다음 냉동 보존 튜브를 다시 조였다.
(2) 냉동 보존 튜브를 37℃에서 빠르게 흔들어 얼음이 완전히 녹은 후, 냉동 보존 튜브의 표면을 75%의 알코올로 닦고 생물학적 안전 캐비닛에 넣었다.
(3) 세포 현탁액을 미리 예열된 10mL의 성장 배지(선별 항생제가 포함되지 않음)가 포함된 50mL의 원심분리 튜브로 옮겼다
(4) 1000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
(5) 상층액을 버리고, 8mL의 성장 배지(선별 항생제가 포함되지 않음)를 가하고 부드럽게 불어 흩어지게 하였다. 20μL를 꺼내 세포 카운터를 사용하여 계수하였다.
(6) 지정된 조건에 따라 희석을 수행하였다: 1×106세포/mL, 세포 플레이트의 각 웰에 20μL의 세포 현탁액을 가하고, 각 웰의 최종 농도는 순차적으로 20,000개/웰이었다.
(7) 세포 플레이트를 5% CO2, 37℃의 인큐베이터에 배치하고 16 내지 24시간 동안 배양하였다.
2일 차: 실험 검출
검출 시약의 제조:
(1) 250mM의 프로베네시드 용액의 제조: 1mL의 실험 완충액을 77mg의 분말이 포함된 튜브에 가하고 볼텍싱하고 진동하여 용해시켰다.
(2) 2×형광 프로브 용액의 제조: 형광 프로브 건조 분말 한 병을 취하여 실온으로 평형화시키고, 10mL의 실험 완충액 및 250mM의 프로베네시드 용액 200μL를 가하고, 볼텍싱한 후 완전히 용해되도록 5분 동안 방치한 다음 다시 볼텍싱하였다.
실험 작업 단계:
(1) 화합물의 제조.
a) 작용제 화합물 플레이트의 제조(시험 EC80): 도파민 및 세로토닌을 화합물 플레이트(Greiner-781280)에서 실험 완충액을 사용하여 10개의 농도 포인트로 3배 희석하였고, 초기 농도는 1.2μM이고, 웰당 30μL이며, DMSO의 농도는 3% 이하였다.
b) 길항제 양성 화합물 및 시험 화합물 플레이트의 제조: 시험 화합물을 화합물 플레이트(Greiner-781280)에서 실험 완충액을 사용하여 10개의 농도 포인트로 3배 희석하였고, 초기 농도는 3μM이고, 웰당 30μL이며; 길항제 양성 화합물 스피페론 및 케탄세린은 실험 완충액을 사용하여 10개의 농도 포인트로 3배 희석하였고, 초기 농도는 3μM이고, 웰당 30μL였다. DMSO의 농도는 3% 이하였다.
(2) 세포의 제조: 인큐베이터에서 세포를 꺼내, 준비된 20μL의 2×형광 프로브 용액을 가하고, 37℃에서 50분 동안 배양한 다음 실온에서 10분 동안 평형화시켰다.
(3) 작용제 EC80 시험
a) 세포 플레이트 및 작용제 화합물 플레이트를 기기에 넣고 플레이트를 판독하는 프로그램을 실행하였다.
b) 작용제 화합물 플레이트에서 10μL를 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.
c) Screenworks 소프트웨어를 사용하여 작용제의 EC80을 계산하였고, 6×EC80의 농도로 제조하여 준비하였다.
(4) 화합물의 EC50 및 IC50 시험
a) 세포 플레이트 및 시험 화합물 플레이트를 기기에 넣고 플레이트를 판독하는 프로그램을 실행하였다.
b) 시험 화합물 플레이트에서 10μL를 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.
c) 그 다음 다시 6×EC80 작용제 플레이트에 넣고, 10μL를 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.
d) 1부터 최대 횟수까지의 "Max-Min" 값을 원시 데이터로 출력하여 분석하고, 화합물의 EC50 및 IC50 값을 계산하였다.
3. 실험 결과: 구체적인 결과는 표 1에 나타내는 바와 같다.
표 1 각 화합물의 체외 기능 활성 시험 결과
Figure pct00072
4. 실험 결론:
현재 연구에 따르면 5-HT2A 수용체에 대한 높은 활성은 비정형 및 전형적인 항정신병 약물의 임상 효능을 향상시킬 수 있으며; 또한, D2/5-HT2A에 대한 높은 선택성(D2/5-HT2A 비율이 클수록 더 높은 선택성을 가진다)은 EPS 반응을 유발할 가능성을 감소시킬 수 있으며, 이는 항정신분열증 약물의 중요한 설계 목표이기도 하다.
상기 표 1의 결과에 따르면, 본 발명의 화합물은 5-HT2A 및/또는 D2에 대해 우수한 기능 활성을 가지고, D2/5-HT2A의 비율이 비교적 높음을 알 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물이 정신분열증에 대해 우수한 치료 효과를 가지고, EPS 생성을 유도하는 가능성을 감소시킨다는 것을 제시하였다.
시험예 2, 5-HT2A 수용체의 기능성 검출 실험(배양 세포)
1, 실험 목적:
세포 수준에서 칼슘 이온 유입을 검출하는 방법에 의해 5-HT2A 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 길항 효과를 검출하는 것이다.
2, 실험 방법:
2.1 실험 재료:
(1) 시험 화합물: 본 발명의 실시예의 화합물이고, 자체 제조하였다.
(2) 대조군 화합물: 세로토닌 하이드로클로라이드5-하이드록시트립타민(Sigma, H9523), 케탄세린(Targetmol, T1066).
(3) 안정적인 세포주:
Figure pct00073
(4) 실험 시약:
Figure pct00074
(5) 실험 소모품:
Figure pct00075
(6) 실험 기기:
Figure pct00076
2.2 용액의 제조:
(1) 시험 화합물의 제조: 본 발명의 실시예의 화합물을 각각 DMSO로 용해시켜 10mM의 모액으로 제조하고, 질소 가스 캐비닛에 보관하여 준비하였다.
(2) 대조군 화합물의 제조: 대조군 화합물을 DMSO로 용해시켜 10mM의 모액으로 제조하고, -80℃의 냉장고에 여러 개로 나누어 보관하여 준비하였다.
(3) 250mM의 프로베네시드 용액의 제조: 1mL의 실험 완충액을 77mg의 분말이 포함된 튜브에 가하고 볼텍싱하고 진동하여 용해시켰다.
(4) 2×형광 프로브 용액의 제조: 형광 프로브 건조 분말 한 병을 취하여 실온으로 평형화시키고, 10mL의 실험 완충액 및 200μL의 250mM의 프로베네시드 용액을 가하고, 볼텍싱한 후 완전히 용해되도록 5분 동안 방치하였다.
(5) 실험 완충액 HBSS: HBSS와 HEPES를 50:1 비율로 균일하게 혼합하고 4℃의 냉장고에 보관하고 사용 시 37℃에서 가열하였다.
2.3 실험 방법:
세포의 소생:
(1) 액체 질소 탱크에서 세포를 꺼내 37℃의 수욕에서 녹인 후 냉동 보존 튜브 표면을 75%의 알코올로 닦고 생물학적 안전 캐비닛에 넣었다.
(2) 세포 현탁액을 미리 예열된 4mL의 플레이팅 배지의 15mL의 원심분리 튜브로 옮기고 1000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
(3) 상층액을 버리고, 10mL의 플레이팅 배지를 가하고 부드럽게 불어 흩어지게 하고 배양접시에 옮겨 배양하였다. 24시간 동안 세포를 벽에 부착시킨 후 성장 배지로 교체하여 계속하여 배양하였다.
세포의 플레이팅:
(1) 대수 성장기의 세포를 취하여, 약 85% 내지 90%로 성장시키고 하기의 작업을 수행하였다. 세포를 세척하고, 소화시키고, 중지시키고, 그 다음 15mL의 원심분리 튜브로 옮기고 실온 조건 하에 1000rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
(2) 상층액을 버리고, 소정의 플레이팅 배지를 가하고 부드럽게 불어 흩어지게 하였다. 20μL의 세포 현탁액을 꺼내 계수하였다.
(3) 세포를 1×106세포/mL로 희석하고, 세포 플레이트(Greiner-781946)의 각 웰에 20μL의 세포 현탁액을 가하여, 각 웰의 밀도가 2×104세포/웰이 되도록 하였다.
(4) 세포 플레이트를 5% CO2, 37℃의 인큐베이터에 배치하고 16 내지 24시간 동안 배양하였다.
실험 검출 단계:
(1) 화합물의 제조
a) 작용제 화합물 플레이트의 제조(시험 EC80): 작용제를 화합물 플레이트(Greiner-781280)에서 실험 완충액을 사용하여 10개의 농도 포인트로 4배 희석하였고, 웰당 30μL이었다.
b) 시험 화합물 및 양성 화합물 플레이트의 제조: 시험 화합물 및 양성 화합물을 화합물 플레이트(Greiner-781280)에서 실험 완충액을 사용하여 10개의 농도 포인트로 4배 희석하였고, 웰당 30μL이었다.
(2) 세포의 제조: 인큐베이터에서 세포를 꺼내, 20μL/웰의 2×형광 프로브 용액을 가하고, 37℃에서 50분 동안 배양하고, 실온에서 10분 동안 평형시켰다.
(3) 작용제의 EC80 시험
a) 세포 플레이트 및 작용제 화합물 플레이트를 기기에 배치하고 프로그램을 실행하였다.
b) 작용제 화합물 플레이트에서 10μL를 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.
c) Screenworks 소프트웨어를 사용하여 작용제의 EC80을 계산하였고, 6×EC80의 농도로 제조하여 준비하였다.
(4) 화합물의 IC50 시험
a) 세포 플레이트 및 시험 화합물 플레이트를 기기에 배치하고 대응되는 프로그램을 실행하였다.
b) 시험 화합물 플레이트에서 10μL를 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.
c) 화합물 플레이트를 꺼내 6×EC80 작용제 플레이트에 넣고, 6×EC80 작용제 플레이트에서 10μL를 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.
d) 1부터 최대 횟수까지 판독된 "Max-Min" 값을 원시 데이터로 도출하여 분석하고, 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
3, 실험 결과: 표 2에 나타내는 바와 같다.
표 2 5-HT2A수용체에 대한 본 발명의 화합물의 기능 활성 시험 결과
Figure pct00077
4. 실험 결론:
상기 방법을 통해, 본 발명의 화합물이 5-HT2A수용체에 대해 비교적 우수한 길항 효과를 가진다는 것을 알 수 있다.
시험예 3, D 2L 및 D 2s 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 기능 활성 시험
1, 실험 목적:
세포 수준에서 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 검출 방법에 의해 D2L, D2s수용체에 대한 본 발명의 화합물의 길항 효과를 검출하는 것이다.
2, 실험 방안:
2.1 실험 재료:
(1) 시험 화합물: 본 발명의 실시예의 화합물이고, 자체 제조하였다.
(2) 대조군 화합물: Dopamine hydrochloride 도파민 염산염(Sigma, H8502) 및 (+)-Butaclamol hydrochloride (+)-부타클라몰 염산염(Sigma, D033).
(3) 안정적인 세포주:
Figure pct00078
(4) 실험 시약:
Figure pct00079
（5） 실험 소모품:
Figure pct00080
（6） 실험 기기:
Figure pct00081
2.2 용액의 제조:
(1) 시험 화합물의 제조: 본 발명의 실시예의 화합물을 각각 DMSO로 용해시켜 10mM의 모액으로 제조하고, 질소 가스 캐비닛에 보관하여 준비하였다.
(2) 대조군 화합물의 제조: 대조군 화합물을 DMSO로 용해시켜 10mM의 모액으로 제조하고, -80℃의 냉장고에 나누어 보관하여 준비하였다.
(3) IBMX는 DMSO를 사용하여 용해시켜 0.5M의 원액으로 제조하고, -80℃에서 냉동 보존하였다.
(4) 포스콜린은 DMSO를 사용하여 용해시켜 1mM의 원액을 제조하고, -80℃에서 냉동 보존하여 준비하였다.
(5) 실험 완충액: ddH2O를 사용하여 5×자극 완충액을 1×로 희석하고, 최종 농도가 0.5Mm인 IBMX를 가하고, 균일하게 혼합하여 준비하였다.
2.3 실험 방법(Gi 길항제 시험):
(1) 화합물의 제조: 시험 화합물 및 양성 대조군 화합물 (+)-부타클라몰 염산염을 화합물 플레이트(Greiner-781280)에 Bravo를 사용하여 구배 희석하고, 작업 용액의 초기 농도는 20μM이고, 실험 완충액은 10개 농도로 4배 희석하고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하여 준비하였다.
(2) 냉동 보존된 D2L 세포: 액체 질소 탱크에서 꺼내 37℃의 수욕기에서 해동시키고, 세포 현탁액을 HBSS 완충액이 포함된 원심분리 튜브로 옮기고 750rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
배양된 D2S 세포: 배지를 흡인한 후 세포를 3mL의 PBS로 세척하고, 모두 흡인하여, 0.05%의 트립신으로 3분 동안 소화시키고, 동일한 체적의 배지로 정지시키고, 원심분리 튜브에 옮기고, 750rpm에서 5분 동안 원심분리하였다. 액체를 모두 흡수한 후, HBSS가 포함된 완충액을 가하여 재현탁하고 750rpm에서 5분 동안 원심분리하였다.
(3) 상층액을 버리고, 침전물을 적절한 양의 실험 완충액으로 재현탁하고 20μL를 취하여 세포를 계수하였다.
(4) 적절한 양의 세포 현탁액을 피펫팅하여 실험 완충액으로 2×105세포/mL로 희석하고 세포 플레이트(PerkinElmer-6008280)에 5μL/웰의 세포 현탁액을 가하고 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하였다.
(5) Bravo를 사용하여 5μL/웰을 세포 플레이트로 옮기고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하고 세포 플레이트를 차단한 후 실온에서 15분 동안 배양하였다.
(6) Tecan-D300e를 사용하여 포스콜린을 세포 플레이트로 옮기고 최종 농도가 EC90인 도파민 염산염을 세포 플레이트로 옮겼다.
(7) 세포 플레이트를 1000rpm 조건 하에 1분 동안 원심분리한 후 플레이트를 밀봉하고 실온에서 45분 동안 배양하였다.
(8) 표준 곡선: 원액의 농도가 2848nM인 cAMP를 초기 최대 농도 712nM에 따라, 8개 포인트로 4배 연속 희석하고 10μL/웰을 취하여 세포 플레이트에 가하였다.
(9) 10 μL/웰의 cAMP-d2 및 Anti-cAMP-Cryptate(용해 완충액으로 1:20의 비율로 희석함)가 포함된 검출 용액을 세포 플레이트에 가하고, 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하고, 실온에서 1시간 동안 빛을 차단하고 배양하였다.
(10) 검출: 세포 플레이트를 1000rpm에서 1분 동안 원심분리하고, Envision을 사용하여 플레이트를 판독(여기광은 340nm이고, 방출광은 620nm 및 665nm이다)하였다. 두 개의 채널 신호의 비율(665nm/620nm)에 10000을 곱하여 최종 원시 데이터로하여 분석하고, 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
3, 실험 결과: 표 3에 나타내는 바와 같다.
표 3 D2L 및 D2s수용체에 대한 본 발명의 화합물의 기능 활성 시험 결과
Figure pct00082
4. 실험 결론:
상기 방법을 통해, 본 발명의 화합물은 D2L 및 D2s수용체에 대해 모두 비교적 우수한 길항 효과를 가진다는 것을 알 수 있다.
시험예 4, ICR 마우스에서의 본 발명 화합물의 PK 시험
1, 시험 목적:
수컷 ICR 마우스에 대해 경구 위관 투여하여, 본 발명 화합물이 마우스에서의 혈장 농도를 측정하고, PK 파라미터를 계산하고, 본 발명 화합물에 대해 약동학적 평가를 수행하는 것이다.
2, 시험 재료:
(1) 시험 약품: 본 발명의 실시예의 화합물이고, 자체 제조하였다.
(2) 시험 동물: ICR 마우스, SPF 등급, 수컷, Shanghai Slac Laboratory Animal Co., Ltd..
(3) 주요 시험 기기:
Figure pct00083
(4) 주요 시험 시약:
Figure pct00084
3, 시험 방안:
(1) 투여 정보:
약물의 제조: 시험 화합물을 취하여 생리 식염수를 가하고 초음파를 수행하였다.
투여 경로 및 용량: 경구 위관으로 투여하고, 투여량은 5mg/kg이며, 투여 체적은 10mL/kg이었다.
투여 빈도 및 기간: 1회 투여하였다.
(2) 시험 방법:
ICR 마우스를 체중에 따라 계층화하고 무작위로 군을 나누고, 군당 3마리의 마우스이며, 실험 전에 밤새 금식시켰다. 각각 경구 위관으로 투여 후, 0, 0.033, 0.083, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간에 마우스의 하악정맥 또는 복재정맥에서 250μL의 혈액을 항응고제 헤파린 나트륨이 포함된 샘플 튜브에 채취하고 젖은 얼음에 넣고, 4000r·min-1에서 10분 동안 원심분리하고 혈장을 분리하여 실험 전까지 -80℃의 냉장고에 냉동 보존하였다.
4. 시험 결과 및 분석:
위내 투여에 의해 측정된 본 발명의 화합물의 혈장 농도-시간 데이터를 Winnonlin 8.2 프로그램에 대입하여 주요 약동학적 파라미터를 계산하였다. Tmax 및 Cmax는 측정된 값을 사용하고, 사다리꼴 방법을 사용하여 AUC0-t 값과 AUC0-∞ 값을 계산하고, 반로그 그래프 방법을 사용하여 제거단계 말기의 농도점의 t1/2를 계산하였다. 구체적인 결과는 표 4에 나타내는 바와 같다.
표 4 마우스의 약동학적 실험 결과
Figure pct00085
5, 시험 결론:
상기 표의 마우스의 약동학적 실험 결과로부터, 본 발명의 화합물은 투여 후 빠르게 흡수될 수 있고, 우수한 대사 특성을 나타내며, 노출량 AUC 및 최대 혈중 농도 Cmax가 모두 우수하게 나타난 것을 알 수 있다.
시험예 5, MK-801에 의해 유도된 마우스의 과잉 행동에 대한 본 발명의 화합물의 영향 시험
1, 실험 목적:
MK-801을 복강내 주사하여 마우스 과잉 행동 모델을 유도하여, 본 발명 화합물의 약효과를 평가하는 것이다.
2, 실험 방법:
(1) 실험 재료:
시험 화합물: 본 발명의 실시예의 화합물이고, 자체 제조하였다.
MK-801(디조실핀(Diozcilpine) 말레산염, (+)-MK-801 수소 말레산염), SIGMA, M107-250MG.
용매: 순수한 물, Guangzhou Watsons Food & Beverage Co., Ltd., 20200928 C;
생리 식염수, Shandong Hualu Pharmaceutical Co., Ltd., SD20080806.
(2) 실험 주요 기기:
Figure pct00086
(3) 실험 동물:
실험 동물: ICR 마우스, 수컷, 8마리/군, SPF(Beijing)Biotechnology Co., Ltd..
(4) 투여 정보:
약물의 제조: 시험 화합물을 취하고 순수한 물을 가하여 초음파를 수행하였다.
투여 경로 및 방법: 10mL/kg 체중으로 위내 투여하였다.
투여 빈도 및 기간: 1회 투여하였다.
동물을 체중별로 계층화하고 무작위로 블랭크군, 모델군, 및 약물투여군으로 나누었으며, 상세한 투여 정보는 하기 표에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00087
(5) 실험 방법:
마우스를 체중에 따라 계층화하고 무작위로 모델군, 블랭크군 및 각 투여군으로 나누었다. 용매 또는 약물을 위내 투여한 1시간 후, 0.3mg/kg의 MK-801을 복강내 주사하고(블랭크군에 동일한 체적의 생리 식염수를 주사함), 다시 마우스를 자율 활동 상자(규격이 29cm×29cm×30cm인 검은색 폴리에틸렌 상자)에 넣어 동영상을 녹화하고, 녹화 시간은 60분이며, 녹화가 끝난 후 영상 분석을 통해 마우스의 활동성을 평가하였다.
(6) 데이터 처리 및 통계:
실험 데이터는
Figure pct00088
±SD로 나타내고, SPSS 통계 소프트웨어를 이용하여 분산 균일성 검정을 먼저 수행하고, 분산이 균일한 경우 일원 분산 분석을 수행하고 쌍대 비교를 위해 Dunnett t검정을 사용하였다. GraphPad Primis5 소프트웨어를 사용하여 비선형 피팅 방법으로 ED50을 계산하였다.
3, 실험 결과: 표 5에 나타내는 바와 같다.
표 5 MK-801에 의해 유도된 마우스의 과잉 행동에 미치는 본 발명의 화합물의 영향에 대한 시험 결과
Figure pct00089
참고: ED50은 절반 유효량이고， MED는 최소 유효 용량이다.
4, 실험 결론:
상기 방법을 통해 본 발명의 화합물이 MK-801에 의해 유도된 과잉행동을 유의하게 억제할 수 있으며, 또한 비교예에 비해 본 발명의 화합물의 최소 유효 용량이 더 낮고 억제 효과가 더 강한 것을 알 수 있다.
시험예 6, DOI에 의해 유도된 마우스의 머리 흔들기 행동에 대한 본 발명의 화합물의 영향 시험
1, 실험 목적:
(±)DOI(항정신분열증의 동물 모델을 복제하는 데 일반적으로 사용되는 환각제)의 복강내 주사에 의해 마우스의 머리 흔들기 행동을 유도하여, 본 발명의 화합물의 약효과를 평가하는 것이다.
2, 실험 방법:
(1) 실험 재료:
시험 화합물: 본 발명의 실시예의 화합물이고, 자체 제조하였다.
(±)-DOI 염산염, SIGMA, D101-100MG.
용매: 순수한 물, Guangzhou Watsons Food & Beverage Co., Ltd., 20200928 C;
생리 식염수, Shandong Hualu Pharmaceutical Co., Ltd., SD20080806.
(2) 실험 주요 기기:
Figure pct00090
(3) 실험 동물:
실험 동물: ICR 마우스, 수컷, 8마리/군, SPF(Beijing)Biotechnology Co., Ltd..
(4) 투여 정보:
약물의 제조: 시험 화합물을 취하고 용매를 가하여 초음파를 수행하였다.
투여 경로 및 방법: 10mL/kg 체중으로 경구 위관 투여하였다.
투여 빈도 및 기간: 1회 투여하였다.
동물을 체중별로 계층화하고 무작위로 블랭크군, 모델군, 및 약물투여군으로 나누었으며, 상세한 투여 정보는 하기 표에 나타내는 바와 같다.
Figure pct00091
(5) 실험 방법:
마우스를 체중에 따라 계층화하고 무작위로 모델군, 블랭크군 및 각 투여군으로 나누었다. 동물에게 용매 또는 약물을 위내 투여하여 1시간 후, 동물을 새로운 패드가 깔린 비커(직경은 13cm이고, 높이는 19cm이다)에 넣고, 1mg/kg의 용량의 모델 약물 DOI를 복강내 주사하고, DOI를 복강내 주사한 후 0 내지 20분 이내에 머리를 흔드는 횟수를 기록하였다.
머리 흔들기 행동은 마우스 머리의 빠른 회전성 경련 또는 젖은 개처럼 흔드는 것으로 정의되며, 이 행동은 정상적인 그루밍 또는 탐색 행동과 구별되어야 한다.
(6) 데이터 처리 및 통계:
실험 데이터는
Figure pct00092
±SD로 나타내고, SPSS 통계 소프트웨어를 이용하여 분산 균일성 검정을 먼저 수행하고, 분산이 균일한 경우 일원 분산 분석을 수행하고 쌍대 비교를 위해 Dunnett t검정을 사용하였다. GraphPad Primis5 소프트웨어를 사용하여 비선형 피팅 방법으로 ED50을 계산하였다.
3, 실험 결과: 표 6에 나타내는 바와 같다.
표 6 DOI에 의해 유도된 마우스의 머리 흔들기 행동에 대한 본 발명의 화합물의 영향에 대한 시험 결과
Figure pct00093
참고: ED50은 절반 유효량이다.
4, 실험 결론:
상기 방법을 통해 본 발명의 화합물은 DOI에 의해 유도된 머리 흔들기 행동을 유의하게 억제할 수 있음을 알 수 있다.
이상에서 본 발명의 실시예를 제시하고 설명하였으나, 상기 실시예는 예시적인 것으로 이해되어야 하며, 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 아니되며, 본 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 범위 내에서 상기 실시예에 대해 변경, 수정, 대체 및 변형을 할 수 있다.

Claims (15)

  1. 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00094
    ,
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3알콕시기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록실기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기, C3-C5사이클로알킬기에 의해 임의로 치환되는 C1-C6알킬기이고;
    R2는 독립적으로 -R7-R8-R9-이고;
    R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고;
    R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 할로겐, C1-C3알콕시기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록실기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기에 의해 임의로 치환되는 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고;
    R7은 독립적으로 C1-C5알킬렌기이고;
    R8은 독립적으로 -C(=O)-, -CH2- 또는 -O- 중 어느 하나이고;
    R9는 독립적으로 C1-C3알킬렌기 또는 비존재 중 어느 하나이며;
    A는 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 임의로 치환되는 페닐기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 조건의 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 상기 R1은 독립적으로 할로겐, C1-C3알콕시기, 시아노기, 아미노기, 니트로기, 하이드록실기, C2-C4알케닐기, C2-C4알키닐기, C3-C5사이클로알킬기에 의해 임의로 치환되는 C1-C3알킬기이고;
    (2) 상기 R3은 독립적으로 수소 또는 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고;
    (3) 상기 R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 또는 비치환된 C1-C3알킬기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고;
    (4) 상기 A는 독립적으로 하나 또는 복수의 할로겐에 의해 임의로 치환되는 페닐기이고;
    (5) 상기 R4는 -C(=O)-이다.
  3. 제2항에 있어서,
    하기 조건의 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 상기 R1은 독립적으로 비치환된 C1-C3알킬기이고;
    (2) 상기 R3은 독립적으로 수소 또는 비치환된 C1-C3알킬기 중 어느 하나이다.
  4. 제3항에 있어서,
    하기 조건의 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 상기 비치환된 C1-C3알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기에서 선택되는 어느 하나이고;
    (2) 상기 C1-C5알킬렌기는 C3-C5알킬렌기에서 선택되고;
    (3) 상기 C1-C3알킬렌기는 C1-C2알킬렌기에서 선택되고;
    (4) 상기 임의로 치환된 C1-C3알킬기에서 C1-C3알킬기는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기에서 선택되는 어느 하나이고;
    (5) 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 어느 하나이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-A)으로 표시되는 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00095
    ,
    상기 식에서,
    X는 할로겐이고; 상기 X는 벤젠 고리의 임의의 치환 가능한 위치에서 치환되고, X는 단일 치환 또는 다중 치환 중 어느 하나이며, 바람직하게는 단일 치환이고;
    상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 중 어느 하나이며;
    R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-B)으로 표시되는 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00096
  7. 제6항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-B)으로 표시되는 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00097
    ,
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
    R3은 독립적으로 수소, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
    R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성하고;
    R7은 독립적으로 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 또는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 중 어느 하나이고;
    R8은 독립적으로 -C(=O)-, -CH2- 또는 -O- 중 어느 하나이고;
    R9는 독립적으로 -CH2-CH2-, -CH2- 또는 비존재 중 어느 하나이고;
    X는 독립적으로 불소 또는 염소 중 어느 하나이다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반식(I-C)으로 표시되는 화합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00098
    ,
    상기 식에서,
    R1은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
    R3은 독립적으로 메틸기, 에틸기 또는 프로필기 중 어느 하나이고;
    R4는 독립적으로 -C(=O)- 또는 -CH2- 중 어느 하나이고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 에틸기 중 어느 하나이고, 또는 R5, R6은 이와 직접 연결된 탄소원자와 함께 -C(=O)-를 형성한다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 조건의 하나 또는 복수를 만족시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    (1) 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 하기 식으로 표시되는 구체적 화합물에서 선택되는 어느 하나이고:
    Figure pct00099
    ,
    Figure pct00100
    ,
    Figure pct00101
    ,
    Figure pct00102
    ,
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    ,
    Figure pct00107
    ,
    Figure pct00108
    ,
    Figure pct00109
    ,
    Figure pct00110
    ,
    Figure pct00111
    ,
    Figure pct00112
    ,
    Figure pct00113
    ,
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    ,
    Figure pct00116
    ,
    Figure pct00117
    ,
    Figure pct00118
    ,
    Figure pct00119
    ,
    (2) 상기 염은 푸마르산염, 말레산염, 인산염, 질산염, 황산염, 벤젠술폰산염 또는 옥살산염에서 선택된다.
  10. 일반식(I-D)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00120
    ,
    상기 식에서,
    R1, R3, R4, R5 및 R6은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  11. 일반식(I-D)으로 표시되는 화합물과 일반식(I-E)으로 표시되는 화합물의 친핵성 치환 반응에 의해 일반식(I)으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법:
    Figure pct00121
    ,
    상기 식에서,
    X1은 할로겐이고, 불소, 염소 브롬 또는 요오드에서 선택되며, 바람직하게는 염소이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 A는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물.
  13. 5-히드록시트립타민 수용체, 5-히드록시트립타민 수송 단백질 및/또는 도파민 수용체를 수반하거나 조절하는 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항에 따른 약학 조성물의 용도:
    바람직하게는 5-HT2A 수용체, 5-히드록시트립타민 수송 단백질, 도파민 D1 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체를 수반하거나 조절하는 약물의 제조에 있어서의 용도이고;
    더 바람직하게는 5-HT2A 수용체 및/또는 도파민 D2 수용체를 수반하거나 조절하는 약물의 제조에 있어서의 용도이다.
  14. 신경 정신 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 일반식(I)으로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제12항에 따른 약학 조성물의 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 신경 정신 질환은 우울증, 불안증, 치매, 정신분열증, 수면 장애, 운동 장애, 치매 환자의 행동 장애, 파킨슨병, 알츠하이머병, 편두통, 과잉 행동 장애, 강박증, 대인기피증, 신경 퇴행성 질환, 양극성 장애, 외상 후 스트레스 증후군, 중독성 질환, 금단 증후군 또는 주의력 결핍에서 선택되는 하나 또는 복수이고;
    바람직하게는 우울증, 불안증, 치매, 정신분열증, 수면 장애, 운동 장애, 치매 환자의 행동 장애, 신경 퇴행성 질환, 양극성 장애에서 선택되는 하나 또는 복수이며; 상기 우울증은 예를 들어 대우울증성 장애이고, 상기 과잉 행동 장애는 예를 들어 주의력 결핍 과잉 행동 장애인 용도.
KR1020237009354A 2020-10-09 2021-10-08 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도 KR20230054417A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011075840.6 2020-10-09
CN202011074344 2020-10-09
CN202011075840 2020-10-09
CN202011074344.9 2020-10-09
PCT/CN2021/122546 WO2022073470A1 (zh) 2020-10-09 2021-10-08 杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物、其制备方法、中间体及应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20230054417A true KR20230054417A (ko) 2023-04-24

Family

ID=81125599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020237009354A KR20230054417A (ko) 2020-10-09 2021-10-08 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230339949A1 (ko)
EP (1) EP4227306A4 (ko)
JP (1) JP7561285B2 (ko)
KR (1) KR20230054417A (ko)
CN (1) CN116568302A (ko)
AU (1) AU2021356875B2 (ko)
BR (1) BR112023005443A2 (ko)
CA (1) CA3194682A1 (ko)
IL (1) IL301847A (ko)
MX (1) MX2023004102A (ko)
WO (1) WO2022073470A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024088285A1 (zh) * 2022-10-26 2024-05-02 上海枢境生物科技有限公司 一种杂环取代的稠合γ-咔啉类衍生物的甲磺酸盐、晶型及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2223536T3 (es) * 1999-06-15 2005-03-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Gamma-carbolinas condensadas con heterociclos sustituidas.
US6720316B2 (en) 2001-08-06 2004-04-13 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
USRE48839E1 (en) * 2008-05-27 2021-12-07 Intra-Cellular Therapies, Inc Methods and compositions for sleep disorders and other disorders
PT3125893T (pt) 2014-04-04 2023-11-21 Intra Cellular Therapies Inc Gama-carbolinas fusionadas com heterociclo deuterado como antagonistas de recetores 5-ht2a
WO2017117514A1 (en) * 2015-12-31 2017-07-06 Tung Roger D Deuterated iti-007
KR20180099905A (ko) 2016-01-26 2018-09-05 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
WO2018175969A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
WO2022073470A1 (zh) 2022-04-14
JP7561285B2 (ja) 2024-10-03
CA3194682A1 (en) 2022-04-14
BR112023005443A2 (pt) 2023-05-09
AU2021356875A9 (en) 2024-02-08
EP4227306A4 (en) 2024-02-28
US20230339949A1 (en) 2023-10-26
EP4227306A1 (en) 2023-08-16
MX2023004102A (es) 2023-04-27
AU2021356875B2 (en) 2023-11-23
CN116568302A (zh) 2023-08-08
IL301847A (en) 2023-06-01
AU2021356875A1 (en) 2023-05-25
JP2023544653A (ja) 2023-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107849040B (zh) 三环衍生化合物、其制备方法、和含有其的药物组合物
JP5820921B2 (ja) １，２−二置換複素環式化合物
CN111712496B (zh) 作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物
CN112110918A (zh) 螺环取代的嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
WO2022206723A1 (zh) 杂环类衍生物、其制备方法及其医药上的用途
JP2003528096A (ja) デカヒドロ−イソキノリン
WO2016050165A1 (zh) 氮杂双环衍生物、其制法与医药上的用途
KR20230019431A (ko) Enpp1의 이미노 설파논 억제제
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2015058661A1 (zh) Bcr-abl激酶抑制剂及其应用
WO2023134647A1 (zh) 含哌嗪并环类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用
WO2019076336A1 (zh) 含吡唑基的三并环类衍生物、其制备方法和应用
WO2024041606A1 (zh) 具有抗kras突变肿瘤活性的化合物
CN115427407B (zh) 一种新型n-杂环bet溴结构域抑制剂、其制备方法及医药用途
KR20230054417A (ko) 헤테로사이클로로 치환된 융합 γ-카르볼린 유도체, 이의 제조 방법, 중간체 및 용도
JP6345651B2 (ja) ヘテロアリール化合物及びその使用方法
TWI789217B (zh) 雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物、其製備方法、中間體及應用
CN117980293A (zh) 具有enpp1抑制活性的异羟基肟酸类化合物及其用途
TW202029963A (zh) 1,2,3,4-四氫喹㗁啉衍生物及其製備方法和應用
US20240132490A1 (en) Inhibitors of protein kinase a
RU2818456C1 (ru) Соединение, используемое в качестве ингибитора бромодоменсодержащих белков, и композиция
WO2024093956A1 (zh) 多环类聚(adp核糖)聚合酶选择性抑制剂
CN117263944A (zh) 泛素特异性蛋白酶1抑制剂及其用途
WO2022199170A1 (zh) 四环类衍生物、其制备方法和其医药上的用途
WO2022206724A1 (zh) 杂环类衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination