WO2024093956A1 - 多环类聚(adp核糖)聚合酶选择性抑制剂 - Google Patents

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WO2024093956A1
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alkylthio
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PCT/CN2023/128071
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刘斌
陈博
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山东轩竹医药科技有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medical technology, and specifically relates to a class of polycyclic poly (ADP ribose) polymerase selective inhibitor compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, pharmaceutical compositions and preparations containing the compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, methods for preparing the compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, and uses of the compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.
  • ADP ribose polycyclic poly (ADP ribose) polymerase selective inhibitor compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, pharmaceutical compositions and preparations containing the compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, methods for preparing the compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof, and uses of the compounds, pharmaceutically acceptable salts or stereoisomers thereof.
  • PARP1 poly(ADP-ribose)polymerase 1
  • PARP1 is the most typical member of the PARP family and plays more than 90% of the functions in the PARP family.
  • PARP1 is a ribozyme that regulates a variety of cellular processes through PARylation (i.e., Poly(ADP-ribosyl)ation, poly ADP-ribosylation modification), including DNA damage signals, chromatin remodeling, transcription, stable replication forks, sensing unconnected Okazaki fragments during replication, inflammation, and metabolism.
  • PARP1 is composed of 1014 amino acid residues, including three domains, the N-terminal DNA binding domain (DBD), the intermediate self-regulatory domain (AD), and the C-terminal catalytic domain (CAT).
  • the N-terminal DNA binding domain includes three zinc finger motifs (ZnI, ZnII, ZnIII) and a DNA strand break sensitive element (NLS). ZnI and ZnII recognize damaged DNA, and ZnIII participates in the connection between domains and activates proteins.
  • the intermediate self-regulatory domain includes a BRCA1 (Breast Cancer 1, breast cancer gene 1) carboxyl terminus (DNA repair and cell signal transduction) and has Capase-3 enzyme cleavage function.
  • the C-terminal catalytic domain includes a tryptophan-glycine-arginine-rich domain (WGR), an ⁇ -helical domain (HD) and an ADP ribosyltransferase domain (ART).
  • WGR tryptophan-glycine-arginine-rich domain
  • HD ⁇ -helical domain
  • ART ADP ribosyltransferase domain
  • PARP1 is essential for timely and accurate repair of single-strand DNA damage. When DNA is damaged, PARP1 is rapidly recruited to single-strand breaks (SSBs), and through binding to single-stranded DNA (ssDNA), it achieves self-polymerization with other proteins and completes the recruitment of downstream DNA repair factors.
  • SSBs single-strand breaks
  • ssDNA single-stranded DNA
  • Homologous recombination repair is one of the core repair methods for double-strand DNA damage.
  • BRCA1 and BRCA2 Breast Cancer 2
  • BRCA1 and BRCA2 Breast Cancer 2
  • BRCA1 initiates HR by promoting the end resection of DSBs (Double-strand breaks), and then works with BRCA2 and PALB2 (Partner and Localizer of BRCA2) to stimulate RAD51 to aggregate to the resected single-stranded DNA, and then use sister chromatids as templates to accurately repair DNA damage.
  • BRCA1 and BRCA2 are also important in the S phase, protecting stalled replication forks from degradation by nucleases.
  • the molecular mechanism of action of PARP inhibitors includes two aspects.
  • PARP1 inhibitors inhibit the catalytic activity of PARP-1 by competitively binding to the CAT (catalytic domain, C-terminal catalytic domain), so that SSB cannot be repaired in time and DSB is generated;
  • PARP-1 inhibitors inhibit the self-PARylation of PARP1, bind to CAT, cause PARP1 conformational change, enhance the binding strength of PARP1 with damaged DNA, and "capture" PARP1. It binds to damaged DNA, making it difficult for other PARP1 in the cell nucleus to bind to damaged DNA, further blocking possible repair pathways of DSB and promoting cell apoptosis.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a polycyclic compound with novel structure and good selective inhibitory effect on PARP1. Furthermore, the compound can be used to prevent and/or treat PARP-related diseases.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • X, Y, and Z are each independently selected from N, C, or CH;
  • Ring A and Ring B are independently selected from 5-7 membered cycloalkyl, 5-7 membered heterocyclyl, phenyl or 5-7 membered heteroaryl;
  • Ring C is selected from 3-11 membered cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclyl, 6-11 membered aryl or 5-11 membered heteroaryl;
  • Ar is selected from 3-11 membered cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclyl, 6-11 membered aryl or 5-11 membered heteroaryl, which are optionally substituted with 1-3 substituents Q; each Q is independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p -3-10 membered cycloalkyl, -(CH 2 ) p -3-10 membered heterocycloalkyl, -(CH 2 ) p -N(R a )(R b ), -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -P(
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl; or R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are commonly attached together form a 3-7 membered cycloalkyl or a 3-7 membered heterocyclyl;
  • R 1 ', R 2 ' are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, Hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy , amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl;
  • each R 3 , each R 4 , and each R 5 are independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkyloxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, and C 1-6 alkoxy- C 1-6 alkyl ;
  • Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, hydroxyl C1-6 alkyl, amino C1-6 alkyl, cyano C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy- C1-6 alkyl, 3-10 membered cycloalkyl or 3-10 membered heterocyclyl;
  • n is selected from 0, 1 or 2, and when m is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • n and t are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p and k are independently selected from 0, 1 or 2;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X, Y, and Z are each independently selected from N or C.
  • X, Y, and Z are each independently selected from N or C; and at most one of X, Y, and Z is N.
  • X is N
  • Y and Z are C
  • Y is N, and X and Z are C.
  • Z is N, and X and Y are C.
  • X, Y, and Z are all C.
  • Ring A, Ring B are independently selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl.
  • Ring A and Ring B are independently selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatoms, phenyl or 5-6 membered heteroaryl containing 1-2 heteroatoms; the heteroatom is selected from nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • Ring A is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl, or 5-6 membered heteroaryl; Ring B is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl.
  • ring A is selected from a 5-6 membered cycloalkyl, a 5-6 membered heterocyclyl containing 1-2 heteroatoms, a phenyl, or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-2 heteroatoms;
  • ring B is selected from a phenyl or a 5-6 membered heteroaryl containing 1-2 heteroatoms; and the heteroatom is selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • Ring B is selected from phenyl or a 6-membered heteroaryl containing 1-2 nitrogen atoms.
  • Ring A and Ring B are each independently selected from cyclopentane, cyclohexane, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, dihydropyrazolyl, pyrazolidinyl, dihydroimidazolyl, imidazolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, piperidinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, dihydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, piperazinyl, dihydropyridazinyl, tetrahydropyrid
  • Ring A is selected from cyclopentane, cyclohexane, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, dihydropyrazolyl, pyrazolidinyl, dihydroimidazolyl, imidazolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, piperidinyl, dihydropyrimidinyl, tetrahydropyrimidinyl, hexahydropyrimidinyl, dihydropyrazinyl, tetrahydropyrazinyl, piperazinyl, dihydropyridazinyl, tetrahydropyridazinyl,
  • Ring B is selected from phenyl, pyrrolyl, dihydropyrrolyl, pyrazolyl, dihydropyrazolyl, imidazolyl, dihydroimidazolyl, pyridinyl, dihydropyridinyl, pyrimidinyl, dihydropyrimidinyl, pyrazinyl, dihydropyrazinyl, pyridazinyl, dihydropyridazinyl, piperidinyl, dihydropiperidinyl, piperazinyl, dihydropiperazinyl, furanyl, pyranyl, dihydropyranyl, thiazolyl, oxazolyl or triazole.
  • ring A, ring B, and X, Y, and Z together form the following group:
  • ring A, ring B, and X, Y, and Z together form the following group:
  • ring A, ring B, and X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 8-11 membered cyclocyclyl, 8-11 membered spirocyclyl, 7-9 membered bridged cyclyl, 8-11 membered fused heterocyclyl, 8-11 membered spiroheterocyclyl, or 7-9 membered bridged heterocyclyl.
  • ring C is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 8-11 membered fused cycloalkyl, 8-11 membered spirocyclic group, 7-9 membered bridged cyclic group, 8-11 membered fused heterocyclic group, 8-11 membered spiroheterocyclic group or 7-9 membered bridged heterocyclic group.
  • Ring C is selected from a 5-6 membered cycloalkyl, a 5-6 membered heterocyclyl, a 7-9 membered bridged cyclyl, or a 7-9 membered bridged heterocyclyl.
  • Ring C is selected from a 5-6 membered cycloalkyl, a 5-6 membered heterocyclyl, a 7-8 membered bridged cyclyl, or a 7-8 membered bridged heterocyclyl.
  • Ring C is selected from the following groups:
  • Ring C is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl.
  • Ring C is selected from the following groups:
  • Ar is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted with 1-2 Q; each Q is independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl , hydroxyC 1-6 alkyl , aminoC 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, hydroxyC 1-6 alkoxy, aminoC 1-6 alkoxy , - ( CH 2 ) p -N(R a )(R b ), -(CH 2 ) p -OR a , -(CH 2 ) p -P(O)(R a )(R b ), -(CH 2 ) p -S(O)(R a ), -(CH 2 ) p -S
  • Ra and Rb are each independently selected from hydrogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, hydroxyl C1-6 alkyl, amino C1-6 alkyl, cyano C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy- C1-6 alkyl, cyclopropyl or cyclobutyl.
  • Ar is selected from phenyl optionally substituted with 1-2 Q or 5-6 membered heteroaryl.
  • Ar is selected from phenyl optionally substituted with 1-2 Q or a 5-6 membered nitrogen-containing heteroaryl.
  • Ar is selected from phenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or pyridazinyl, optionally substituted with 1-2 Q.
  • Ar is selected from phenyl optionally substituted with 1-2 Q or 6-membered heteroaryl.
  • Ar is selected from phenyl optionally substituted with 1-2 Q or a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl.
  • Ar is selected from phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or pyridazinyl, optionally substituted with 1-2 Q.
  • X, Y, and Z are each independently selected from N or C;
  • Ring A, Ring B, X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is selected from 5-6 membered cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl;
  • Ar is selected from pyridinyl optionally substituted by 1-2 Q; each Q is independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, aminoC 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, hydroxyC 1-6 alkoxy, aminoC 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p -C(O)N(R a )(R b ), -(CH 2 ) p -N(R b )-C(O)(R a );
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl; or R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are commonly attached together form a 3-4 membered cycloalkyl or a 3-4 membered heterocyclyl;
  • R 1 ' and R 2 ' are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl;
  • each R 3 , each R 4 , and each R 5 are independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, and C 1-6 alkoxy- C 1-6 alkyl ;
  • R a and R b are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxyl C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl or cyclopropyl;
  • n is selected from 0 or 1;
  • n and t are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p and k are independently selected from 0, 1 or 2;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X, Y, and Z are each independently selected from N or C;
  • Ring A, Ring B, X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is selected from the following groups:
  • Ar is selected from pyridinyl optionally substituted by 1-2 Q; each Q is independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, C 1-6 alkyl, haloC 1-6 alkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, aminoC 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, haloC 1-6 alkoxy, hydroxyC 1-6 alkoxy, aminoC 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) p -C(O)N(R a )(R b ), -(CH 2 ) p -N(R b )-C(O)(R a );
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl; or R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are commonly attached together form a 3-4 membered cycloalkyl or a 3-4 membered heterocyclyl;
  • R 1 ' and R 2 ' are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl;
  • each R 3 , each R 4 , and each R 5 are independently selected from H, halogen, hydroxy, amino, cyano, C 1-6 alkyl, halo C 1-6 alkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, halo C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkylthio, hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, and C 1-6 alkoxy- C 1-6 alkyl ;
  • R a and R b are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, hydroxyl C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl or cyclopropyl;
  • n is selected from 0 or 1;
  • n and t are independently selected from 0, 1, 2 or 3;
  • p and k are independently selected from 0, 1 or 2;
  • q is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Ring C is The a end is connected to Ar, and the other end is connected to the para position of X in ring B through an alkylene group.
  • X, Y, and Z are each independently selected from N or C;
  • Ring A, Ring B, X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is The a end is connected to Ar, and the other end is connected to the para position of X in ring B through an alkylene group;
  • Ar is selected from pyridyl optionally substituted by 1-2 Q; each Q is independently selected from H, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, fluorinated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, fluorinated C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, -C(O)N(R a )(R b );
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio , halo C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkylthio, hydroxy C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, hydroxy C 1-4 alkylthio, amino C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl; or R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are commonly attached together form a cyclopropyl or cyclobutyl group;
  • R 1 ' and R 2 ' are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, halo C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkylthio, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkylthio , amino C 1-4 alkylthio , C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • each R 3 , each R 4 , and each R 5 are independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, halo C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkylthio, hydroxy C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, hydroxy C 1-4 alkylthio, amino C 1-4 alkylthio, and C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
  • n is selected from 0 or 1;
  • n, t are independently selected from 0, 1 or 2;
  • k 1;
  • q is selected from 0 or 1;
  • ring A, ring B, and X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is The a end is connected to Ar, and the other end is connected to the para position of X in ring B through an alkylene group;
  • Ar is selected from pyridyl optionally substituted by 1-2 Q; each Q is independently selected from H, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, fluorinated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, fluorinated C 1-4 alkoxy, hydroxy C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, -C(O)N(R a )(R b );
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are attached together form a cyclopropyl group or a cyclobutyl group;
  • R 1 ' and R 2 ' are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy- C 1-4 alkyl ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, halo C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkylthio, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkylthio, amino C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
  • n is selected from 0 or 1;
  • n and t are independently selected from 0 or 1;
  • k 1;
  • ring A, ring B, and X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is The a end is connected to Ar, and the other end is connected to the para position of X in ring B through an alkylene group;
  • Ar is selected from pyridyl optionally substituted by 1-2 Q; each Q is independently selected from H, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, fluorinated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, fluorinated C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, -C(O)N(R a )(R b );
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are attached together form a cyclopropyl group or a cyclobutyl group;
  • R 1 ' and R 2 ' are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy- C 1-4 alkyl ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, halo C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkylthio, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkylthio, amino C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
  • n is selected from 0 or 1;
  • n and t are independently selected from 0 or 1;
  • k 1;
  • ring A, ring B, and X, Y, and Z together form the following group:
  • Ring C is The a end is connected to Ar, and the other end is connected to the para position of X in ring B through an alkylene group;
  • Ar is selected from pyridinyl optionally substituted by 1-2 Q; each Q is independently selected from H, fluorine, chlorine, hydroxyl, amino, C 1-4 alkyl, fluorinated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, fluorinated C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, -C(O)N(R a )(R b );
  • Each R 1 and each R 2 are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • R 1 , R 2 and the carbon atom to which they are attached together form a cyclopropyl group or a cyclobutyl group;
  • R 1 ' and R 2 ' are independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy- C 1-4 alkyl ;
  • R 3 and R 4 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl, amino, cyano, C 1-4 alkyl, halo C 1-4 alkyl, hydroxyl C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, cyano C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio, halo C 1-4 alkoxy, halo C 1-4 alkylthio, hydroxyl C 1-4 alkoxy, amino C 1-4 alkoxy, hydroxyl C 1-4 alkylthio, amino C 1-4 alkylthio, C 1-4 alkoxy-C 1-4 alkyl;
  • Ra and Rb are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl or cyclopropyl;
  • n is selected from 0 or 1;
  • n and t are independently selected from 0 or 1;
  • k 1;
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • R 1 , R 2 , R 1 ', R 2 ', R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, X, Y, Z, Ring A, Ring B, m, n, t, k, q, is defined as in any of the previous schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • R 1 , R 2 , R 1 ', R 2 ', R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Y, ring A, m, n, t, k, q, is defined as in any of the previous schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-2), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • R 1 , R 2 , R 1 ', R 2 ', R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Y, ring A, m, n, t, k, q, is defined as in any of the previous schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-3), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Y, Ring A, Ring B, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-4), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Y, Ring A, Ring B, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-5), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • m' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond; represents a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Ring A, Ring B, n, t, k and q are defined as described in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-6), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • m' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond; Indicates a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Ring A, Ring B, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-7), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Ring A, Ring B, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (II-8), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, Ring A, Ring B, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (III), a pharmaceutically acceptable salt thereof or Stereoisomers,
  • n' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (III-1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n' is selected from 1 or 2, and when m' is selected from 2, two adjacent ring carbon atoms are connected by a single bond or a double bond;
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, n, t, k and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (IV), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, n, t and q are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (IV-1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ra , R b , Q, n and t are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (IV-2), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ra , R b , n and t are defined as described in any of the above embodiments.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (IV-3), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , n and t are defined as described in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (V), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n is selected from 0 or 1; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, t and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (V-1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n is selected from 0 or 1; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ra , R b , Q and t are defined as described in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (V-2), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n is selected from 0 or 1; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ra , R b , and t are defined as described in any of the above embodiments.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (V-3), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof,
  • n is selected from 0 or 1; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and t are defined as described in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (VI) or (VII), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof:
  • n is selected from 0 or 1; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Ra , R b , Q, t and q are as defined in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (VI-1) or (VII-1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof:
  • n is selected from 0 or 1; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ra , R b , Q and t are defined as described in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (VI-2) or (VII-2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof:
  • n is selected from 0 or 1; and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , Ra , R b , and t are defined as described in any of the above embodiments.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (VI-3) or (VII-3), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof:
  • n is selected from 0 or 1; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and t are defined as described in any of the above schemes.
  • the present invention provides a compound as shown below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof:
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomer, and one or more pharmaceutically acceptable excipients, and the pharmaceutical composition can be in any pharmaceutically acceptable dosage form.
  • a pharmaceutically acceptable excipient is a substance that is non-toxic, compatible with the active ingredient, and otherwise biologically suitable for use in an organism. The choice of a specific excipient will depend on the specific patient to be treated. Mode of administration or disease type and status.
  • the pharmaceutical composition can be administered to patients or subjects in need of such treatment by oral, parenteral, rectal or transpulmonary administration.
  • oral administration the pharmaceutical composition can be made into oral preparations, for example, conventional oral solid preparations, such as tablets, capsules, pills, granules, etc.; it can also be made into oral liquid preparations, such as oral solutions, oral suspensions, syrups, etc.
  • parenteral administration the pharmaceutical composition can also be made into injections, including injections, sterile powders for injection and concentrated solutions for injection.
  • the pharmaceutical composition can be made into suppositories, etc.
  • transpulmonary administration the pharmaceutical composition can be made into inhalation preparations, aerosols, powder sprays or sprays, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises the aforementioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, and may further comprise one or more second therapeutically active agents.
  • the present invention also relates to the use of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomer in the preparation of a medicament for preventing and/or treating diseases related to PARP overexpression, wherein the diseases are selected from: neuropathic pain, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, schizophrenia, chronic and acute pain, ischemia, post-hypoxic neuronal damage, neurodegenerative diseases, atherosclerosis, hyperlipidemia, cardiac tissue damage, coronary artery disease, myocardial infarction, cardiogenic shock, diabetic neuropathy, osteoarthritis and osteoporosis.
  • diseases are selected from: neuropathic pain, epilepsy, stroke, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, schizophrenia, chronic and acute pain, ischemia, post-hypoxic neuronal damage, neurodegenerative diseases, atherosclerosis, hyperlipidemia, cardiac
  • the present invention also relates to the use of the above-mentioned compound, its pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomer in the preparation of a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the present invention also relates to the use of a pharmaceutical composition containing the aforementioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof in the preparation of a drug for preventing and/or treating cancer associated with PARP overexpression.
  • the cancer lacks an HR-dependent DNA DSB repair pathway.
  • the cell comprises one or more cancer cells having reduced or abolished ability to repair DNA DSBs via HR relative to normal cells.
  • the cancer comprises one or more cancer cells that lack BRCA1 and/or BRCA2.
  • the cancer comprises one or more cancer cells having a BRCA1 and/or BRCA2 deficient phenotype.
  • the present invention also provides a method for treating a disease associated with PARP, comprising administering an effective amount of the aforementioned compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, or the aforementioned pharmaceutical composition to a patient in need thereof.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, which comprises administering an effective amount of the aforementioned compound, a pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof, or the aforementioned pharmaceutical composition to a patient in need thereof.
  • the cancer lacks an HR-dependent DNA DSB repair pathway.
  • the cell comprises one or more cancer cells having reduced or abolished ability to repair DNA DSBs via HR relative to normal cells.
  • the cancer comprises one or more cancer cells that lack BRCA1 and/or BRCA2.
  • the cancer comprises one or more cancer cells having BRCA1 and/or or BRCA2-deficient phenotype.
  • the present invention also provides a kit comprising an effective amount of one or more of the above-mentioned compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof or stereoisomers thereof.
  • the present invention also provides a kit comprising:
  • the "effective amount” of the present invention refers to the dosage of the drug that can prevent, alleviate, delay, inhibit or cure the subject's disease.
  • the size of the dosage is related to the drug administration method, the pharmacokinetics of the drug, the severity of the disease, the individual characteristics of the subject (gender, weight, height, age), etc.
  • halogen refers to a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group containing 1 to 6 carbon atoms, including, for example, “C 1-4 alkyl”, “C 1-3 alkyl”, “C 1-2 alkyl”, “C 2-6 alkyl”, “C 2-5 alkyl”, “C 2-4 alkyl”, “C 2-3 alkyl”, etc.
  • C 1-4 alkyl group described in the present invention refers to a specific example of the C 1-6 alkyl group containing 1 to 4 carbon atoms.
  • C 1-6 alkoxy refers to “C 1-6 alkyl-O-", and the “C 1-6 alkyl” is as defined above.
  • C 1-4 alkoxy refers to “C 1-4 alkyl-O-”, and the “C 1-4 alkyl” is as defined above.
  • C 1-6 alkylthio refers to “C 1-6 alkyl-S-", and the “C 1-6 alkyl” is as defined above.
  • C 1-4 alkylthio refers to “C 1-4 alkyl-S-”, and the “C 1-4 alkyl” is as defined above.
  • hydroxy C 1-6 alkyl, amino C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, cyano C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl refers to one or more hydrogen atoms in the C 1-6 alkyl group being replaced by one or more hydroxyl, amino, halogen, cyano or C 1-6 alkoxy groups.
  • C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy groups are as defined above.
  • hydroxy C 1-6 alkoxy, amino C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, cyano C 1-6 alkoxy means that one or more hydrogen atoms in the “C 1-6 alkoxy” are replaced by one or more hydroxyl, amino, halogen or cyano groups.
  • hydroxy C 1-6 alkylthio, amino C 1-6 alkylthio, halogenated C 1-6 alkylthio means that one or more hydrogen atoms in the “C 1-6 alkylthio” are replaced by one or more hydroxyl atoms, amino atoms or halogen atoms.
  • fluorinated C 1-6 alkyl and fluorinated C 1-6 alkoxy mentioned in the present invention refer to “C 1-6 alkyl” and “C 1-6 alkoxy” respectively, in which one or more hydrogen atoms are replaced by one or more fluorine atoms.
  • the "3-11 membered heterocyclic group" of the present invention refers to a saturated or partially saturated, non-aromatic monocyclic or polycyclic cyclic group containing at least one heteroatom or group (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) and 3-11 ring atoms, wherein the heteroatom or group is selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms, and optionally, the ring atoms (e.g., carbon atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) in the ring structure may be oxo-substituted.
  • the heteroatom or group is selected from nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms
  • the ring atoms e.g., carbon atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms
  • the invention includes but is not limited to "3-10 membered heterocyclic group", "3-8 membered monoheterocyclic group”, “8-11 membered condensed heterocyclic group”, “8-11 membered spiroheterocyclic group” and "7-9 membered bridged heterocyclic group”.
  • the "3-8 membered monoheterocyclic group” of the present invention refers to a saturated or partially saturated monocyclic group without aromaticity, containing at least one heteroatom (e.g., 1, 2, 3, 4 or 5) and having 3-8 ring atoms, wherein the heteroatom is a nitrogen atom, an oxygen atom and/or a sulfur atom, and optionally, the ring atoms (e.g., carbon atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) in the ring structure may be oxidized.
  • the "3-8 membered monoheterocyclic group” of the present invention includes “3-8 membered saturated monoheterocyclic group” and "3-8 membered partially saturated monoheterocyclic group”.
  • the "3-8 membered monoheterocyclic group" of the present invention contains 1-3 heteroatoms; preferably, the "3-8 membered monoheterocyclic group” of the present invention contains 1-2 heteroatoms, and the heteroatoms are selected from nitrogen atoms and/or oxygen atoms; preferably, the "3-8 membered monoheterocyclic group” of the present invention contains 1 heteroatom, and the heteroatom is a nitrogen atom, an oxygen atom and/or a sulfur atom.
  • the “3-8 membered monoheterocyclic group” is preferably a “3-7 membered monoheterocyclic group”, “3-6 membered monoheterocyclic group”, “4-7 membered monoheterocyclic group”, “4-6 membered monoheterocyclic group”, “6-8 membered monoheterocyclic group”, “5-7 membered monoheterocyclic group”, “5-7 membered saturated monoheterocyclic group”, “5-7 membered partially saturated monoheterocyclic group”, “5-6 membered monoheterocyclic group”, “5-6 membered saturated monoheterocyclic group”, “5-6 membered partially saturated monoheterocyclic group”, “3-6 membered saturated monoheterocyclic group”, “5-6 membered saturated monoheterocyclic group”, “3-6 membered saturated monoheterocyclic group”, “5-6 membered saturated monoheterocyclic group”, “3-6 membered nitrogen-containing monoheterocyclic group”, “3-6 membered
  • 3-8 membered monocyclic heterocyclic group include, but are not limited to: aziridine, 2H-aziridine, diaziridine, 3H-diaziridine, azetidinyl, oxetanyl, 1,4-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, 1,4-dioxadienyl, tetrahydrofuranyl, dihydropyrrolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, 4,5-di ...
  • oxazolidinyl 4,5-dihydropyrazolyl, 2,5-dihydrothiophenyl, tetrahydrothiophenyl, 4,5-dihydrothiazolyl, thiazolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyridinyl, piperidonyl, tetrahydropyridonyl, dihydropiperidonyl, piperazinyl, morpholinyl, 4,5-dihydrooxazolyl, 4,5-dihydroisoxazolyl, 2,3-dihydroisoxazolyl, oxazolidinyl, 2H-1,2-oxazinyl, 4H-1,2-oxazinyl, and the like.
  • the "8-11 membered fused heterocyclic group" described in the present invention refers to a saturated or partially saturated, non-aromatic cyclic group containing 8-11 ring atoms, at least one of which is a heteroatom, formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent atoms.
  • One of the rings in the fused ring may be an aromatic ring, but the fused ring as a whole does not have aromaticity, and the heteroatom is a nitrogen atom, an oxygen atom and/or a sulfur atom.
  • the ring atoms (such as carbon atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) in the cyclic structure may be optionally oxidized.
  • Specific examples include but are not limited to: dihydrofuranopyridine, 3,4-dihydro-2H-pyranopyridine, 3,4-dihydro-2H-oxazinopyridine, dihydrooxazinopyrimidine, benzodihydrofuranyl, wait.
  • the "8-11 membered spiro heterocyclic group" of the present invention refers to a saturated or partially saturated cyclic structure containing 8-11 ring atoms formed by two or more cyclic structures sharing one ring atom, wherein at least one ring atom is a heteroatom or group, such as N, NH, O, S, CO, SO, SO2 , etc., preferably the number of heteroatoms or groups is 1, 2, 3, 4 or 5, more preferably 1 or 2.
  • “9-11 membered spiro heterocyclic group” “9-11 membered saturated Spiro heterocyclic group”
  • 9-11 membered partially saturated spiro heterocyclic group etc. Specific examples include but are not limited to:
  • the "7-9-membered bridged heterocyclic group” described in the present invention refers to a saturated or partially saturated cyclic structure containing 7-9 ring atoms formed by two or more cyclic structures sharing two non-adjacent ring atoms, wherein at least one ring atom is a heteroatom or group, such as N, NH, O, S, CO, SO, SO2 , etc., preferably the number of heteroatoms or groups is 1, 2, 3, 4 or 5, and more preferably 1 or 2.
  • it includes "7-8-membered bridged heterocyclic group", "7-8-membered saturated bridged heterocyclic group", “8-membered bridged heterocyclic group”, “8-membered saturated bridged heterocyclic group”, etc. Specific examples include, but are not limited to:
  • the "3-11-membered cycloalkyl” of the present invention refers to a saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic group containing 3-11 ring atoms and not aromatic.
  • the "3-11-membered cycloalkyl” of the present invention includes but is not limited to "3-10-membered cycloalkyl", “3-8-membered monocyclic cycloalkyl", “5-7-membered monocyclic cycloalkyl”, “5-6-membered monocyclic cycloalkyl”, “8-11-membered condensed cycloalkyl", “8-11-membered spirocyclic group", and "7-9-membered bridged ring group”.
  • "3-8-membered monocyclic cycloalkyl” includes but is not limited to cyclopentyl, cyclohexyl,
  • the "8-11-membered spirocyclic group" described in the present invention refers to a saturated or partially saturated cyclic structure containing 8-11 ring carbon atoms formed by two or more cyclic structures sharing one ring atom, such as "9-11-membered spirocyclic group”, “9-11-membered saturated spiro heterocyclic group”, “9-11-membered partially saturated spiro heterocyclic group”, etc. Specific examples include but are not limited to:
  • the "7-9-membered bridged ring group” described in the present invention refers to a saturated or partially saturated ring structure containing 7-9 ring carbon atoms formed by two or more ring structures sharing two non-adjacent ring atoms, including, for example, "7-8-membered bridged ring group”, “7-8-membered saturated bridged ring group”, “8-membered bridged heterocyclic group”, “8-membered saturated bridged ring group”, “8-membered partially saturated bridged ring group”, etc.
  • Specific examples include, but are not limited to:
  • the "8-11-membered fused cycloalkyl" of the present invention refers to a saturated or partially saturated, non-aromatic cyclic group containing 8-11 ring carbon atoms, formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent atoms.
  • One of the fused rings may be an aromatic ring, but the fused ring as a whole does not have aromaticity. Examples include but are not limited to Limited to:
  • the definition of "8-11 membered cycloalkyl" is the same as that of "8-11 membered fused cycloalkyl".
  • the "6-11 membered aryl group" described in the present invention includes “6-8 membered monocyclic aryl group” and "8-11 membered condensed ring aryl group”.
  • the "6-8 membered monocyclic aromatic group" described in the present invention refers to a monocyclic aromatic group containing 6-8 ring carbon atoms, examples of which include but are not limited to: phenyl, cyclooctatetraenyl, etc.; preferably phenyl.
  • the “5-11 membered heteroaryl group” described in the present invention includes “5-8 membered monocyclic heteroaryl group” and “8-11 membered fused heteroaryl group”.
  • the "5-8 membered monocyclic heteroaryl" of the present invention refers to a monocyclic cyclic group with aromaticity containing 5-8 ring atoms (at least one of which is a heteroatom, such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom).
  • a heteroatom such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the ring atoms (such as carbon atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) in the ring structure can be oxo-substituted.
  • 5-8 membered monocyclic heteroaryl includes, for example, "5-7 membered monocyclic heteroaryl", “5-6 membered monocyclic heteroaryl”, “5-6 membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl”, “6 membered nitrogen-containing monocyclic heteroaryl”, etc., and the heteroatom in the "nitrogen-containing heteroaryl” contains at least one nitrogen atom, for example, only 1 or 2 nitrogen atoms, or, contains one nitrogen atom and other 1 or 2 heteroatoms (such as oxygen atoms and/or sulfur atoms), or, contains 2 nitrogen atoms and other 1 or 2 heteroatoms (such as oxygen atoms and/or sulfur atoms).
  • 5-8 membered monocyclic heteroaryl include, but are not limited to, furanyl, thienyl, pyrrolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, pyridyl, 2-pyridonyl, 4-pyridonyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,4,5-tetrazinyl, azacycloheptatrienyl, 1,3-diazacycloheptatrienyl
  • the "8-10 membered fused heteroaryl" described in the present invention refers to an unsaturated aromatic cyclic structure formed by two or more cyclic structures sharing two adjacent atoms, containing 8-10 ring atoms (at least one of which is a heteroatom, such as a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom).
  • the ring atoms (such as carbon atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms) in the cyclic structure may be oxo-substituted.
  • Including "9-10 membered fused heteroaryl", “8-9 membered fused heteroaryl”, etc., and the fusion mode can be benzo 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroaryl and 5-6 membered heteroaryl, etc.; specific examples include but are not limited to: pyrrolopyrrole, pyrrolofuran, pyrazolopyrrole, pyrazolothiophene, furathiophene, pyrazolooxazole, benzofuranyl, benzisofuranyl, benzothiophenyl, indolyl, isoindolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazolyl, quinolyl, 2-quinolinone, 4-quinolinone, 1-isoquinolinone, isoquinolyl, acridinyl, phenanthridinyl, benzopyridazinyl, phthalaziny
  • the "DSB” mentioned in the present invention is the full name of Double-strand breaks, which refers to the double-strand breaks of DNA.
  • the "HR” mentioned in the present invention refers to Homologous Recombination.
  • each R 1 mentioned in the present invention means that when m is 2, 3 or 4, each R 1 in a plurality of R 1 is independently selected from the groups described in the above technical scheme.
  • each R 2 mentioned in the present invention means that when n is 2, 3 or 4, each R 2 in a plurality of R 2 is independently selected from the groups described in the above technical scheme.
  • ring A contains NH
  • the H in the NH on its ring may be substituted by R 1 .
  • ring B is selected from a nitrogen-containing heterocyclic ring or a heteroaryl group, and contains NH
  • the H in the NH on the ring may be substituted by R 2 .
  • salts formed between acidic functional groups such as -COOH, -OH, -SO 3 H, etc.
  • suitable inorganic or organic cations bases
  • bases including salts formed with alkali metals or alkaline earth metals, ammonium salts, and salts formed with nitrogen-containing organic bases
  • salts formed between basic functional groups such as -NH 2 , etc.
  • suitable inorganic or organic anions acids
  • salts formed with inorganic acids or organic acids such as carboxylic acids, etc.
  • stereoisomer refers to compounds of the present invention that contain one or more asymmetric centers and thus can exist as racemates and racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric mixtures and single diastereomers.
  • Compounds of the present invention may have asymmetric centers, each of which independently produces two optical isomers.
  • the scope of the present invention includes all possible optical isomers and mixtures thereof.
  • the compounds of the present invention if containing olefin double bonds, include cis-isomers and trans-isomers unless otherwise specified.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of tautomers (a kind of functional group isomers), which have different hydrogen attachment points through one or more double bond displacements, for example, a ketone and its enol form are keto-enol tautomers. Each tautomer and mixtures thereof are included within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by enantiospecific synthesis or by resolution from enantiomeric mixtures to give individual enantiomers.
  • Conventional resolution techniques include resolution of mixtures of enantiomers of either the starting materials or the final products using various well-known chromatographic methods.
  • stereochemistry of a disclosed compound is named or depicted by structure
  • the named or depicted stereoisomer is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, or 99.9% pure by weight relative to the other stereoisomers.
  • the depicted or named enantiomer is at least 60%, 70%, 80%, 90%, 99%, or 99.9% pure by weight.
  • Optical purity wt% is the ratio of the weight of an enantiomer to the weight of the enantiomer plus the weight of its optical isomer.
  • the compounds of the present invention have excellent PARP1 inhibitory effects, can effectively inhibit the growth of tumor cells, have good pharmacokinetic properties in vivo (such as mice, rats, dogs, etc.), have long-lasting effects and high bioavailability.
  • the compounds of the present invention have good therapeutic effects on cancer and have high liver microsome stability.
  • the compound of the present invention has a simple preparation process, high drug purity, stable quality, and is easy to carry out large-scale industrial production.
  • NBS N-bromosuccinimide
  • TBSCl tert-butyldimethylsilyl chloride
  • TBAF tetrabutylammonium fluoride
  • Prep-TLC preparative thin layer chromatography
  • Xphos Pd G2 chloro(2-dicyclohexylphosphino-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl)[2-(2'-amino-1,1'-biphenyl)]palladium(II); DIPEA: N,N-diisopropylethylamine; DIEA: N,N-diisopropylethylamine; DMF: N,N-dimethylformamide; DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene; Xantphos: 4,5-bis(diphenylphosphino-9,9-dimethylxanthene); Tf 2 O
  • Methyl 6-fluoro-7-nitro-1H-indole-5-carboxylate (3.6 g, 15.1 mmol) was dissolved in methanol (20 mL), Pd/C (550 mg, N/A) was added, the mixture was ventilated with hydrogen for 3 times, and the mixture was reacted at 25°C under hydrogen for 3 h. After the reaction was completed, the product (3.0 g, yield 95.1%) was obtained by filtration.
  • the crude product is purified by silica gel column chromatography (n-heptane and ethyl acetate as mobile phases, the proportion of ethyl acetate is from 0% to 55%) to obtain the product (24.5g, yield 38.4%).
  • Tri-n-butyl(methoxy)tin (10.5 g, 32.7 mmol), isopropenyl acetate (5.5 g, 54.9 mmol), palladium acetate (245 mg, 1.1 mmol) and tri(o-tolyl)phosphine (332 mg, 1.1 mmol) were added to a toluene (20 mL) solution of methyl 4-amino-5-bromo-2-fluoro-3-nitrobenzoate (3.2 g, 10.9 mmol). The mixture was reacted at 90°C for 1 hour under nitrogen protection and microwave.
  • Methyl 6-fluoro-2-methyl-7-nitro-1H-indole-5-carboxylate 800 mg, 3.2 mmol was dissolved in methanol (50 mL), Pd/C (350 mg, N/A) was added, the mixture was ventilated with hydrogen for 3 times, and the mixture was reacted at 25°C under hydrogen for 3 h. After the reaction was completed, the solid was collected by filtration to obtain a crude product (600 mg).
  • 6-Fluoro-N-methyl-5-(piperazin-1-yl)pyridineamide hydrochloride 55 mg, 0.20 mmol
  • Example 11 The method of Example 11 was used to prepare the product, except that the raw material (D)-alanine methyl ester hydrochloride was replaced by (L)-alanine methyl ester hydrochloride.
  • 6-Fluoro-8-(hydroxymethyl)-3-methyl-1H-pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline-2(3H)-one 50 mg, 0.21 mmol was dissolved in dichloromethane (10 mL) and acetonitrile (10 mL), and thionyl chloride (150 mg, 1.3 mmol) and DMF (0.1 mL) were added at 0°C. The mixture was reacted at 30°C for 5 h. After the reaction was complete, the mixture was concentrated and used directly in the next step.
  • Iron powder (6.1 g, 109.5 mmol) and ammonium chloride (5.9 g, 109.5 mmol) were added to a solution of 3-(3-bromo-5-nitrophenyl)propionic acid (10.0 g, 36.5 mmol) in ethanol/water (100 mL/20 mL).
  • the mixture was reacted at 80°C for 12 h.
  • the reaction solution was concentrated and purified by column chromatography (SiO 2 , 100% ethyl acetate) to obtain the product (6.4 g, yield 71.9%).
  • 6-Bromo-5-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one (7.0 g, 30.6 mmol) was added to trifluoroacetic acid (80 mL), and then triethylsilane (80 mL) was added, and the mixture was reacted at 25° C. for 18 hours.
  • the reaction solution was concentrated and purified by column chromatography (eluted with n-heptane) to obtain the product (5.5 g, yield 83.7%).
  • Test sample the compound of the present invention, its structural formula and preparation method are shown in the examples.
  • DMEM Dulbecco's modified eagle medium
  • ITS-G insulin-transferrin-selenium supplement
  • FBS fetal bovine serum
  • MDA-MB-436 BRCA1 mutant human breast cancer cells.
  • MDA-MB-436 cells are adherent cells, and the culture medium is DMEM + 10% FBS + 1% ITS-G + 16 ⁇ g/ml glutathione.
  • test compound stock solution 10mM was diluted 10-fold with DMSO to 1mM, and then 3-fold continuous gradient dilution was used with DMSO, for a total of 9 concentrations. Then 2 ⁇ L of the DMSO gradient diluted compound was added to 198 ⁇ L of culture medium (DMEM+10% FBS+1% ITS-G+16 ⁇ g/ml glutathione) to form the test compound working stock solution (the compound working stock solution concentration was 10 times the final concentration, and the highest working stock solution concentration was 10 ⁇ M)
  • culture medium DMEM+10% FBS+1% ITS-G+16 ⁇ g/ml glutathione
  • the final concentrations of the tested compounds were: 1000.00 nM, 333.33 nM, 111.11 nM, 37.04 nM, 12.35 nM, 4.11 nM, 1.37 nM, 0.46 nM, 0.15 nM.
  • Solvent control 0.1% DMSO (2 ⁇ L of DMSO was diluted in 198 ⁇ L of culture medium, and 10 ⁇ L was added to the well plate).
  • Blank control 96-well plate test reading at 0h after drug addition
  • Inhibition rate (%) (DMSO solvent control well reading - test substance well reading) / (DMSO solvent control well reading - blank control well reading) ⁇ 100%;
  • the compounds of the present invention can effectively inhibit the proliferation of MDA-MB-436 cells, indicating that the compounds of the present invention can significantly inhibit the growth of cells with DNA repair defect and have clinical application potential for treating cancerous diseases with DNA repair defect.
  • Test sample the compound of the present invention, its structural formula and preparation method are shown in the examples.
  • the compound of the present invention was prepared to 20 mM using DMSO as a test stock solution.
  • the final concentrations of the test compounds were 1000 nM, 250 nM, 62.5 nM, 15.6 nM, 3.9 nM, 0.98 nM, 0.24 nM, 0.061 nM, 0.015 nM, and 0.0038 nM.
  • the inhibition rate (%inh) was calculated using the following formula:
  • Max represents: the luminescent signal intensity of the positive control well without adding the compound
  • Min the luminescent signal intensity of the negative control well without enzyme
  • Signal means it indicates the luminescent signal intensity of the test compound
  • the IC 50 was calculated using the following formula:
  • Y represents: %inhibition
  • X represents: the concentration of the compound
  • HillSlope The absolute value of the maximum slope of the curve (i.e. the midpoint of the curve).

Landscapes

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的多环类聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。

Description

多环类聚(ADP核糖)聚合酶选择性抑制剂 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类多环聚(ADP核糖)聚合酶选择性抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
抑制PARP1(poly(ADP-ribose)polymerase 1,多聚(ADP核糖)聚合酶1)的靶向治疗是现阶段国内外研究的热点之一。PARP1是最典型的PARP家族成员，在PARP家族中发挥90％以上的功能。PARP1是一种核酶，通过PARylation(即Poly(ADP-ribosyl)ation，多聚ADP-核糖基化修饰)调节多种细胞过程，包括DNA损伤信号、染色质重构、转录、稳定复制叉、感应复制过程中未连接的冈崎(Okazaki)片段、炎症和代谢等。PARP1由1014个氨基酸残基组成，包括3个结构域，N端DNA结合域(DBD)、中间自调节域(AD)、C端催化域(CAT)。其中N端DNA结合域包括3个锌指基序(ZnⅠ、ZnⅡ、ZnⅢ)和DNA链断裂敏感元件(NLS)。ZnⅠ、ZnⅡ识别损伤DNA，ZnⅢ参与结构域之间的联系，活化蛋白。中间自调节域包括一个BRCA1(Breast Cancer 1,乳腺癌1号基因)的羧基端(DNA修复和细胞信号转导)并有Capase-3酶切功能。C端催化域包括一个富含色氨酸-甘氨酸-精氨酸域(WGR)、α螺旋结构域(HD)以及ADP核糖转移酶结构域(ART)。PARP1对于及时准确修复DNA单链损伤至关重要，DNA损伤时PARP1迅速招募至单链断裂(SSBs)处，通过与单链DNA(ssDNA)结合实现自身和其他蛋白聚合，完成招募下游DNA修复因子。
DNA同源重组修复(Homologous Recombination Repair,HRR)是DNA双链损伤的核心修复方式之一。BRCA1和BRCA2(Breast Cancer 2,乳腺癌2号基因)被招募后，对同源重组修复进行调节，BRCA1通过促进DSBs(Double-strand breaks,双链断裂)末端切除启动HR，然后与BRCA2和PALB2(Partner and Localizer of BRCA2,BRCA2伴侣及定位蛋白基因)共同作用于下游，刺激RAD51聚集至切除的单链DNA处，之后使用姐妹染色单体作为模板精确修复DNA损伤。除了在HR中的作用，BRCA1和BRCA2在S期也很重要，可以保护停止的复制叉不被核酸酶降解。鉴于BRCA1和BRCA2的上述作用，突变都会增加乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的发生，源于剩余野生等位基因的丢失以及HR缺陷导致的高水平基因组不稳定性。HR缺陷的BRCA1/2突变肿瘤依赖代偿性DNA修复途径，药物抑制这些途径的关键成分(如PARP1)可致DNA损伤，在缺少BRCA1/2情况下引发关键基因组不稳定、有丝分裂灾难和细胞死亡，最终BRCA1/2和PARP导致协同致死。
PARP抑制剂分子作用机理包括2个方面。一方面，PARP1抑制剂通过与PARP-1的CAT(catalytic domain，C端催化域)竞争性结合，抑制其催化活性，使SSB得不到及时修复，产生DSB；另一方面，PARP-1抑制剂通过抑制PARP1的自身PARylation，与CAT结合导致PARP1变构，增强PARP1与损伤DNA的结合强度，将PARP1“捕获” 于损伤DNA上，使细胞核中其他PARP1难以与损伤DNA结合，进一步阻断DSB的可能修复途径，促进细胞凋亡。
自2014年奥拉帕利被批准用于BRCA突变卵巢癌以来，多款PARP抑制剂已经被开发上市，并取得了广泛的成功。然而药物的不良反应限制了它们与化疗药物联合使用的能力。大多数第一代PARP抑制剂是在PARP1-DNA捕获的概念被发现之前开发和优化的，这是PARP抑制剂对BRCAm细胞施加合成致死效应的机制。此外，由于第一代PARP抑制剂没有在PARP家族中进行选择性优化，这可能导致不良副作用，包括端锚聚合酶(tankyrase)抑制引起的肠道毒性或PARP2抑制导致的血液毒性。因此，开发具有捕获能力，对PARP1具有高选择性的抑制剂，以期在保证药效的同时降低现有PARP抑制剂的毒性，成为PARP抑制剂研究的新方向。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对PARP1具有良好选择抑制作用的多环类化合物。进一步的，该类化合物可用于预防和/或治疗PARP相关的疾病。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X、Y、Z分别独立地选自N、C或CH；
环A、环B分别独立地选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基；
环C选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、6-11元芳基或5-11元杂芳基；
Ar选自任选被1-3个取代基Q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基、6-11元芳基或5-11元杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成3-7元环烷基或3-7元杂环基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、 羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1- 6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m选自0、1或2，且当m选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
n、t分别独立地选自0、1、2或3；
p、k分别独立地选自0、1或2；
q选自0、1、2、3或4；
表示单键或者双键。
在某些实施方案中，X、Y、Z分别独立地选自N或C。
在某些实施方案中，X、Y、Z分别独立地选自N或C；并且X、Y、Z中至多有一个为N。
在某些实施方案中，X为N，Y、Z为C。
在某些实施方案中，Y为N，X、Z为C。
在某些实施方案中，Z为N，X、Y为C。
在某些实施方案中，X、Y、Z均为C。
在某些实施方案中，环A、环B独立地选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，环A、环B独立地选自5-6元环烷基、5-6元含1-2个杂原子的杂环基、苯基或5-6元含1-2个杂原子的杂芳基；所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
在某些实施方案中，环A选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；环B选自苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自5-6元环烷基、5-6元含1-2个杂原子的杂环基、苯基或5-6元含1-2个杂原子的杂芳基；环B选自苯基或5-6元含1-2个杂原子的杂芳基；所述杂原子选自氮原子、氧原子或硫原子。
在某些实施方案中，环B选自苯基或含1-2个氮原子的6元杂芳基。
在某些实施方案中，环A、环B分别独立地选自环戊烷、环己烷、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢吡咯基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、六氢哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噁唑基、三氮唑、二氢噻唑基、四氢噻唑基、 二氢噁唑基或四氢噁唑基。
在某些实施方案中，环A选自环戊烷、环己烷、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢吡咯基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、二氢哒嗪基、四氢哒嗪基、六氢哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噁唑基、三氮唑、二氢噻唑基、四氢噻唑基、二氢噁唑基或四氢噁唑基；
环B选自苯基、吡咯基、二氢吡咯基、吡唑基、二氢吡唑基、咪唑基、二氢咪唑基、吡啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡嗪基、二氢吡嗪基、哒嗪基、二氢哒嗪基、哌啶基、二氢哌啶基、哌嗪基、二氢哌嗪基、呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、噻唑基、噁唑基或三氮唑。
在某些实施方案中，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
在某些实施方案中，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
在某些实施方案中，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
在某些实施方案中，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、 8-11元稠环烷基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、7-9元桥环基或7-9元桥杂环基。
在某些实施方案中，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、7-8元桥环基或7-8元桥杂环基。
在某些实施方案中，环C选自如下基团：
且a端与Ar相连。
在某些实施方案中，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基。
在某些实施方案中，环C选自如下基团：
且a端与Ar相连。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或6元杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或6元含氮杂芳基。
在某些实施方案中，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在某些实施方案中，X、Y、Z分别独立地选自N或C；
环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：

环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基；
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成3-4元环烷基或3-4元杂环基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1- 6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m选自0或1；
n、t分别独立地选自0、1、2或3；
p、k分别独立地选自0、1或2；
q选自0、1、2、3或4；
表示单键或者双键。
在某些实施方案中，X、Y、Z分别独立地选自N或C；
环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
环C选自如下基团：
且a端与Ar相连；
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成3-4元环烷基或3-4元杂环基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1- 6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
m选自0或1；
n、t分别独立地选自0、1、2或3；
p、k分别独立地选自0、1或2；
q选自0、1、2、3或4；
表示单键或者双键。
在某些实施方案中，环C为且a端与Ar相连，另一端通过亚烷基连接于环B中X的对位。
在某些实施方案中，X、Y、Z分别独立地选自N或C；
环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
环C为且a端与Ar相连，另一端通过亚烷基连接于环B中X的对位；
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成环丙基或环丁基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1- 4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m选自0或1；
n、t分别独立地选自0、1或2；
k为1；
q选自0或1；
表示单键或者双键。
在某些实施方案中，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
环C为且a端与Ar相连，另一端通过亚烷基连接于环B中X的对位；
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、 C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成环丙基或环丁基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1- 4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R3、R4分别独立地选自H、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m选自0或1；
n、t分别独立地选自0或1；
k为1；
q为0；
表示单键或者双键。
在某些实施方案中，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
环C为且a端与Ar相连，另一端通过亚烷基连接于环B中X的对位；
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成环丙基或环丁基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1- 4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R3、R4分别独立地选自H、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m选自0或1；
n、t分别独立地选自0或1；
k为1；
q为0；
表示单键或者双键。
在某些实施方案中，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
环C为且a端与Ar相连，另一端通过亚烷基连接于环B中X的对位；
Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
每一R1、每一R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成环丙基或环丁基；
R1’、R2’分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1- 4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基；
R3、R4分别独立地选自H、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
m选自0或1；
n、t分别独立地选自0或1；
k为1；
q为0；
表示单键或者双键。
在一方面，本发明提供了如下通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R1’、R2’、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、X、Y、Z、环A、环B、m、n、t、k、q、的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R1’、R2’、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、Y、环A、m、n、t、k、q、的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R1’、R2’、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、Y、环A、m、n、t、k、q、的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、Y、环A、环B、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-4)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、Y、环A、环B、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-5)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；表示单键或者双键；R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、环A、环B、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-6)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；表示单键或者双键；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、环A、环B、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-7)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、环A、环B、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(II-8)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、环A、环B、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其 立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(III-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，m’选自1或2，且当m’选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、n、t、k、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、n、t、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(IV-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Q、n、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(IV-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、n、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(IV-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R1、R2、R3、R4、n、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(V)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、t、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(V-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Q、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(V-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(V-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(VI)或(VII)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Q、t、q的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(VI-1)或(VII-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Q、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(VI-2)或(VII-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下通式(VI-3)或(VII-3)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，n选自0或1；R1、R2、R3、R4、t的定义如前文任一方案所述。
在一方面，本发明提供了如下所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：



在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物组合物可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的 给药方式或疾病类型和状态。
在某些实施方案中，上述药物组合物可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。用于肠胃外给药时，上述药物组合物也可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一个方面，本发明所述药物组合物，包含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，还可以包含一种或多种第二治疗活性剂。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
在另一方面，本发明还涉及前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步的，本发明还涉及含有前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗与PARP相关的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
进一步的，本发明还提供了一种癌症的治疗方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前文所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，或前述药物组合物。
在某些实施方案中，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径。
在某些实施方案中，包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞相对于正常细胞具有降低的或消除的通过HR修复DNA DSB的能力。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2。
在某些实施方案中，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞具有BRCA1和/ 或BRCA2缺陷表型。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体。
在另一方面，本发明还提供了一种试剂盒，包含：
(a)有效量的一种或多种前文所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
和(b)有效量的一种或多种抗癌剂。
本发明所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等相关。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好地理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素、氰基或C1-6烷氧基所取代。C1-6烷基、C1-6烷氧基如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基、卤素或氰基所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代C1-6烷基”、“氟代C1-6烷氧基”分别指“C1-6烷基”、“C1-6烷氧基”中一个或多个氢被一个或多个氟原子所取代。
本发明所述的“3-11元杂环基”是指至少含有一个杂原子或基团(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-11个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或者多环环状基团，所述杂原子或基团选自氮原子、氧原子、硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-11元杂环基”包 括但不限于“3-10元杂环基”、“3-8元单杂环基”、“8-11元稠杂环基”、“8-11元螺杂环基”、“7-9元桥杂环基”。
本发明所述的“3-8元单杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个杂原子，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-7元饱和单杂环基”、“5-7元部分饱和单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“5-6元部分饱和单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元部分饱和含氮单杂环基”、“6元饱和单杂环基”、“6元饱和含氮单杂环基”等。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基等。
本发明所述的“8-11元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-11个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子。其中，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)任选可以被氧代。其具体实例包括但不仅限于：二氢呋喃并吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃并吡啶、3,4-二氢-2H-噁嗪并吡啶、二氢噁嗪并嘧啶、苯并二氢呋喃基、等。
本发明所述“8-11元螺杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“9-11元螺杂环基”、“9-11元饱和 螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-9元桥杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环原子的饱和或部分饱和的环状结构，其中至少一个环原子为杂原子或基团，例如N、NH、O、S、CO、SO、SO2等，优选杂原子或基团的个数为1、2、3、4或5个，进一步优选1个或2个。例如包括“7-8元桥杂环基”、“7-8元饱和桥杂环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“3-11元环烷基”是指含有3-11个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环环状基团，本发明所述的“3-11元环烷基”包括但不限于“3-10元环烷基”、“3-8元单环环烷基”、“5-7元单环环烷基”、“5-6元单环环烷基”、“8-11元稠环烷基”、“8-11元螺环基”、“7-9元桥环基”。其中，“3-8元单环环烷基”包括但不限于环戊基、环己基、
本发明所述的“8-11元螺环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用1个环原子所形成的含有8-11个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如“9-11元螺环基”、“9-11元饱和螺杂环基”、“9-11元部分饱和螺杂环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“7-9元桥环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的含有7-9个环碳原子的饱和或部分饱和的环状结构，例如包括“7-8元桥环基”、“7-8元饱和桥环基”、“8元桥杂环基”、“8元饱和桥环基”、“8元部分饱和桥环基”等。具体实例包括但不限于：
本发明所述的“8-11元稠环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-11个环碳原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，其实例包括但不 限于：等。“8-11元并环基”的定义同“8-11元稠环烷基”。
本发明所述的“6-11元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-11元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“5-11元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-11元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“氧代基”是指被取代的位置为碳原子、氮原子或硫原子时，所述的碳原子、氮原子或硫原子可以被氧代形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“DSB”英文全称为Double-strand breaks，是指DNA双链断裂。
本发明所述的“HR”是指Homologous Recombination，即同源重组。
本发明所述的“CH”是指以下结构：
本发明所述的“N”是指以下结构：
本发明所述的“C”是指以下结构：
本发明所述的“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”是指本发明中其他相似基团的定义同“-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)”。
本发明所述“每一R1”是指当m为2、3或4时，多个R1中每一个R1独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“每一R2”是指当n为2、3或4时，多个R2中每一个R2独立的选自上述技术方案中所描述的基团。
本发明所述“任选被取代”是指被取代的基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基“取代”或者“不取代”的两种情形。
当环A中含有NH时，例如其环上NH中的H可以被R1取代。
当环B选自含氮杂环或杂芳基，且含有NH时，其环上NH中的H可以被R2取代。
本发明所述的“药学上可接受的盐”是指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐、与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。
所有化合物的立体异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的PARP1抑制作用，可有效抑制肿瘤细胞生长，其在生物体内(例如小鼠、大鼠、犬等)具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对癌症具有较好的治疗作用，且肝微粒体稳定性高。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
缩写：
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；TBSCl:叔丁基二甲基氯硅；TBAF:四丁基氟化铵；Prep-TLC：制备薄层层析；Xphos Pd G2:氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；DIEA:N,N-二异丙基乙胺；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；Xantphos：4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；Tf2O：三氟甲磺酸酐；select F:1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐；LDA:二异丙基氨基锂；Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯；RuPhosPdG3:甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；DAST:二乙胺基三氟化硫；T3P:1-丙基磷酸环酐；DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯。
实施例一：6-氟-5-(4-((9-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物1)的制备
1、4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯的制备
将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(20.0g，118.3mmol)溶于乙腈(300mL)中，0℃加入NBS(19.0g，106.5mmol)，0℃反应1小时。后转移至25℃反应8小时，反应完成。旋干柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得产物(21.0g，收率：71.9％)。
2、4-氨基-5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将4-氨基-5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(21.0g，85.0mmol)溶于浓硫酸(300mL)中，0℃下缓慢加入硝酸钾(9.5g，93.5mmol)，继续反应0.5小时，反应完毕，反应液加入到冰水中淬灭反应，乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)纯化，得目标化合物(24.0g，收率：96.4％)。
3、(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
将4-氨基-5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(12.0g，41.0mmol)和(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(9.7g，49.2mmol)溶于二氧六环(200mL)和水(40mL)中，加入碳酸钠(13.0g，123.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.0g，4.1mmol)，在氮气保护下，100℃反应6h。反应完成，用水(200mL)和乙酸乙酯(200mLx2)萃取，收集有机相，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝3:1)，得产物(6.0g，收率51.3％)。
4、6-氟-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
将(E)-4-氨基-5-(2-乙氧基乙烯基)-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(6.0g，21.0mmol)溶于冰醋酸(70mL)中，125℃下反应0.5小时，反应完成，浓缩，粗品乙酸乙酯打浆得产物(3.6g，收率71.3％)。
5、7-氨基-6-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
将6-氟-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(3.6g，15.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入Pd/C(550mg，N/A)，用氢气换气3次，在氢气下25℃反应3h，反应完成，过滤得产物(3.0g，收率95.1％)。
6、(7-氨基-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲醇的制备
将7-氨基-6-氟-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(700mg，3.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入氢化铝锂(380mg，10.0mmol)。70℃下反应1h，反应完毕，用水淬灭反应，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得产物(400mg，收率67.3％)。
7、5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-胺的制备
将(7-氨基-6-氟-1H-吲哚-5-基)甲醇(350mg，1.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入咪唑(258mg，3.8mmol)，TBSCl(437mg，2.9mmol)。25℃下反应1h。反应完毕，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)，得目标化合物(400mg，收率：71.5％)。
8、N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)-2-氯乙酰胺的制备
将5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-胺(350mg，1.2mmol)，溶于二氯甲烷(8mL)中，0℃加入吡啶(142mg，1.8mmol)，氯乙酰氯(203mg，1.8mmol)，25℃下反应1小时，反应完成。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)，得产物(300mg，收率67.4％)。
9、8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-9-氟-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)-2-氯乙酰胺(250 mg，0.67mmol)溶于DMF(5mL)中，加入NaH(60％)(80mg，2.0mmol)。25℃下反应0.5h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-50％)，得产物(100mg，收率44.5％)。
10、9-氟-8-(羟甲基)-1H吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-9-氟-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(80mg，0.24mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中，加入TBAF(0.50mL)。25℃反应1h，反应完毕，浓缩，用水洗涤，过滤得产物(40mg，收率75.4％)。
11、8-(溴甲基)-9-氟-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将9-氟-8-(羟甲基)-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(20mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，0℃下加入三苯基膦(37mg，0.14mmol)，四溴化碳(46mg，0.14mmol)。0℃反应6h，反应完毕，浓缩，直接用于下一步。
12、6-氟-5-(4-((9-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(39mg，0.14mmol)和8-(溴甲基)-9-氟-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上一步粗品)溶于乙腈(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)。25℃反应2h，反应完毕，浓缩，TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10)纯化，得产物(5.8mg,两步收率：14.6％)。
分子式:C22H22F2N6O2分子量:440.2LC-MS(M/e):441.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.08(s,1H),8.41-8.39(m,1H),7.83(d,1H,J＝7.64),7.31-7.30(m,1H),7.29(s,1H),7.10-7.09(m,1H),6.46-6.45(m,1H),4.99(s,2H),3.61(s,2H),3.17-3.14(m,4H),2.77-2.75(m,3H),2.50-2.47(s,4H).
实施例二：6-氟-5-(4-(9-氟-3-甲基-2-氧-2,3-二氢-1h-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺(化合物3)的制备
1、2-溴-N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)丙酰胺的制备
将5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-胺(500mg，1.7mmol)，溶于乙酸乙酯(50mL)中，加入吡啶(500mg，6.3mmol)和2-溴丙酸(550mg，3.6mmol)，-50℃下加入1-丙基磷酸酐(w50％3.3g,5.2mmol)反应2小时加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得产物(300mg，收率41.2％)。
2、8-((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-9-氟-3-甲基-1h-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-1酮的制备
将2-溴-N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)丙酰胺(250mg，0.58mmol)溶于DMF(5mL)中，加入NaH(60％)(50mg，1.3mmol)。25℃下反应0.5h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
3、9-氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将上步粗品溶于四氢呋喃(10mL)中，加入TBAF(5mL)。25℃反应1h，反应完毕，浓缩，用水洗涤，经柱层析(EA:PE＝100％)纯化得产物(100mg，两步收率73.3％)。
4、8-(氯甲基)-9-氟-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将9-氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1h-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(80mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入氯化亚砜(450mg，3.8mmol)，DMF(0.1mL)。30℃反应1h，反应完毕，浓缩，直接用于下一步。
5、6-氟-5-(4-(9-氟-3-甲基-2-氧-2,3-二氢-1h-吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-甲基吡啶酰胺的制备
将6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(200mg，0.73mmol)和8-(氯甲基)-9-氟-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上一步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(250mg，1.9mmol)。25℃反应2h，反应完毕，浓缩，TLC(甲醇:二氯甲烷＝10％)纯化，后经反相柱层析(MeOH:H2O＝70％)纯化得产物(7mg，两步收率为4.7％)。分子式:C23H24F2N6O2分子量:454.5LC-MS(M/e):455.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.09(s,1H),7.99(d,J＝7.88Hz,1H),7.50(d,J＝4.68Hz,1H),7.28-7.32(m,1H),7.14-7.19(m,2H),6.54(d,J＝2.88Hz,1H),5.13-5.18(m,1H),3.71-3.77(m,2H),3.22-3.26(m,4H),3.00-3.05(m,3H),2.65-2.72(s,4H),1.85-1.87(m,3H).
实施例三：6-氟-N-甲基-5-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物8)的制备
1、2-(5-溴-7-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯的制备
将5-溴-7-硝基-1H-吲唑(3.0g，12.4mmol)和溴乙酸甲酯(2.3g，15.0mmol)溶于乙腈(100mL)加入碳酸钾(5.1g，36.9mmol),50℃反应3小时。过滤除去固体，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝3:1)，得产物(800mg，收率20.5％)。
2、2-(7-氨基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯的制备
将2-(5-溴-7-硝基-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(800mg，2.5mmol)溶于甲醇/水(20mL/2mL)，加入锌粉(1.3g，19.9mmol)和氯化铵(1.1g，20.6mmol)，50℃反应3h。过滤除去固体，浓缩，用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，干燥，浓缩，得粗品(500mg)。
3、8-溴-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将2-(7-氨基-5-溴-1H-吲唑-1-基)乙酸甲酯(500mg，粗品)溶于甲醇(10mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)(2mL)。25℃反应1h。浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝3:1)，得产物(300mg,两步收率46.7％)。
4、4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将8-溴-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮(350mg，1.4mmol)和(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸钾(560mg，1.8mmol)溶于1,4-二氧六环/水(15mL/2.5mL)中，加XPhos Pd G2(112mg，0.14mmol)和碳酸铯(910mg，2.8mmol)，用氮气换气，在氮气下80℃反应2小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(270mg,收率：52.4％)。
5、8-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(270mg，0.73mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)(1mL)。25℃反应1h。浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝12:1)，得产物(50mg，收率25.4％)。
6、6-氟-5-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯的制备
将8-(哌嗪-1-基甲基)-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮(50mg，0.18mmol)，和5-溴-6-氟吡啶甲酸甲酯(65mg，0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加RuPhos Pd G3(10mg，0.026mmol)和碳酸铯(179mg，0.55mmol)，用氮气换气，在氮气下140℃微波反应1小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得产物(15mg，收率19.2％)。
7、6-氟-N-甲基-5-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备
将6-氟-5-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(15mg，0.035mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入甲胺水溶液(0.5mL)。25℃下反应3h。反应完毕，浓缩，用Prep-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝12:1)，得粗品(5mg)，后用Prep-HPLC纯化(水:甲醇＝1:8)，得产物(3.5mg，收率23.4％)。分子式:C21H22FN7O2分子量:423.5LC-MS(M/e):424.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.07(s,1H),8.40(s,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(s,1H),6.74(s,1H),5.19(s,2H),3.60-3.40(m,2H),3.20-3.15(m,4H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.60-2.40(m,4H)
实施例四：6-氟-N-甲基-5-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲 基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物11)的制备
1、1-(5-溴吲哚-1-基)乙烷-1-酮的制备
将5-溴吲哚啉(3.9g，19.8mmol)溶于乙酸(20mL)降温至0℃，缓慢加入乙酸酐(20mL)，25℃反应1小时，反应完成。浓缩得产物(4.0g)，直接用于下一步。
2、1-(5-溴-7-硝基吲哚-1-基)乙-1-酮的制备
将1-(5-溴吲哚-1-基)乙烷-1-酮(3.7g，粗品)溶于浓硫酸(50mL)中，0℃加入硝酸钾(1.9g，18.5mmol)，0℃反应1小时，倒入冷水中，析出固体，过滤，干燥，得粗品(3.6g)，直接用于下一步。
3、5-溴-7-硝基吲哚啉的制备
将1-(5-溴-7-硝基吲哚-1-基)乙-1-酮(3.4g，11.9mmol)和氢氧化钠(4.8g，119mmol)溶于THF(40mL)中，加入MeOH(8mL)，25℃反应4h。反应完成，浓缩，水洗残留物，过滤，干燥，得产物(2.9g)，直接用于下一步。
4、5-溴-7-硝基-1H-吲哚的制备
5-溴-7-硝基吲哚啉(2.9g，粗品)溶于DCM(50mL)，加入二氧化锰(9.5g，106.6mmol)，25℃下反应1小时，反应完成，硅藻土过滤，滤液浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝5:1)，得产物(2.4g)。
5、2-(5-溴-7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯的制备
将5-溴-7-硝基-1H-吲哚(2.1g，8.7mmol)溶于乙腈(40mL)中，加入碳酸钾(1.8g，13.0mmol)，溴乙酸乙酯(2.2g，13.2mmol)，50℃反应2h，反应完成，用水(30mL)和乙酸乙酯(40mLx2)萃取，合并有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-70％)，得产物(2.4g，收率84.1％)。
6、8-溴-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将2-(5-溴-7-硝基-1H-吲哚-1-基)乙酸乙酯(2.2g，6.7mmol)和锌粉(4.3g，66.1mmol)加入到甲醇(30mL)中，加入水(3mL)和氯化铵(3.7g，66.0mmol)。50℃下反应1h，反应完毕，硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)，得产物(260mg，收率15.4％)。
7、8-(羟甲基)-1H吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-溴-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(230mg，0.92mmol)溶于二氧六环(10 mL)，加入Ruphos Pd G 2(79mg，0.085mmol)和羟甲基三正丁基锡(518mg，1.6mmol)，氮气保护，75℃下反应3h，反应完毕，冷却，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-100％)，得产物(90mg，收率48.4％)。
8、8-(溴甲基)-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-(羟甲基)-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(70mg，0.35mmol)，三苯基膦(136mg，0.52mmol)和四溴化碳(172mg，0.52mmol)溶于DCM(10mL)中，25℃下反应1小时，反应完成，25℃浓缩，粗品直接用于下一步。
9、6-氟-N-甲基-5-(4-((2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备
将8-(溴甲基)-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)溶于乙腈(5mL)中，加入DIPEA(4M)(90mg，0.70mmol)和6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺(83mg,0.35mmol)。25℃下反应2h，，LCMS检测反应结束，浓缩。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得目标化合物(12mg，收率14.6％)。
分子式:C22H23FN6O2分子量:422.25LC-MS(M/e):423.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.79(s,1H),8.41(s,1H),7.85(m,1H),7.58-7.56(m,1H),7.29(s,1H),7.05(s,1H),6.57(s,1H),6.44-6.43(m,1H),5.33(s,2H),3.46(s,2H),3.29-3.15(m,4H),2.77(s,3H),2.57-2.47(m,4H)
实施例五：6-氟-5-(4-((10-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-9-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物15)的制备
1、N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)-3-氯丙烷酰胺的制备
将5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-胺(350mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，降温至0℃，加3-氯丙烷酰氯(226mg,1.8mmol)，0℃反应30分钟。LCMS检测反应结束。加入饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，二氯甲烷(30mL)萃取，干燥，浓缩得产物(粗品，400mg)。
2、9-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-10-氟-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮的制备
将N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-1H-吲哚-7-基)-3-氯丙烷酰胺(400mg，上步粗品)溶于DMF(10mL)，降温至0℃，加入氢化钠(60％)(125mg,5.2mmol)，25℃反应20分钟。加水淬灭，加入水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相用水(30mL)洗涤，浓缩得粗品(400mg)，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝6:1)， 得产物(200mg，两步收率48.3％)。
3、10-氟-9-(羟甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮的制备
将9-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-10-氟-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮(200mg,0.57mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入TBAF(1.4mL,1.4mmol)。25℃反应2h，反应完毕，浓缩，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:2)，得产物(120mg，收率89.3％)。
4、9-(氯甲基)-10-氟-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮的制备
将10-氟-9-(羟甲基)-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮(60mg，0.26mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(6mg,0.082mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，降温至-5℃，加入氯化亚砜(60mg,0.50mmol)，-5℃反应20分钟。LCMS检测反应结束。浓缩，粗品直接用于下一步。
5、6-氟-5-(4-((10-氟-2-氧代-1,2,3,4-四氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-9-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将9-(氯甲基)-10-氟-3,4-二氢-[1,4]二氮杂卓[3,2,1-hi]吲哚-2(1H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(72mg,0.26mmol)溶于乙腈(10mL)，加入DIEA(170mg,1.3mmol)，加毕，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，得粗品(48mg)，用Prep-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝25:1)，得产物(37mg，两步收率31.8％)。
分子式:C23H24F2N6O2分子量:454.5LC-MS(m/z):455.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.71(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.39-7.20(m,3H),6.49(s,1H),4.11-4.08(m,2H),3.73(s,2H),3.25-3.20(m,6H),3.01(d,J＝5.2Hz,3H),2.77-2.69(m,4H)。
实施例六：5-(4-((3-乙基-9-氟-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物24)的制备
参照实施例二的制备，将原料2-溴丙酸替换为2-溴丁酸。
分子式:C24H26F2N6O2分子量:468.5LC-MS(M/e):469.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.14(s,1H),7.99-77(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.18(s,1H),7.11(s,1H),6.55(s,1H),5.22-5.20(m,1H),3.75-3.71(m,2H),3.25-3.22(m,4H),3.00(s,3H),2.73-2.71(s,4H),2.44-2.39(m,1H),2.16-2.13(m,1H),0.85(t,J＝6.8,3H).
实施例七：6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]喹啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物25)的制备

1、2-(二乙氧基磷酰基)丙酸的制备
将2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯(5.0g，21.0mmol)溶于乙醇/水(100mL/20mL)，加入氢氧化钠(1.7g,42.5mmol)，25℃反应2小时。反应结束。浓缩除去乙醇，用2M盐酸调节Ph＝1～2，加入乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥，浓缩得产物(4.7g)。
2、7-羟基-8-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
将7-羟基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(50g,308.3mmol)溶于浓硫酸(400mL)，冷却混合物至-5℃，向其中分批加入硝酸钾(32g,316.5mmol)，维持该温度反应2小时后，将反应液倾入冰水中，以乙酸乙酯萃取，分液，得有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到55％)，得产物(24.5g,收率38.4％)。
3、7-羟基-6-碘-8-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
将7-羟基-8-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(20g,96.5mmol)溶于乙腈(300mL)，向其中加入N-碘代丁二酰亚胺(21.8g,96.9mmol)，80℃反应24小时后，将反应液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷和乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到45％)，得产物(12.4g,收率38.6％)。
4、3-羟基-4-硝基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸乙酯的制备
将7-羟基-6-碘-8-硝基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(6.0g，18.0mmol)溶于乙醇(50mL)/N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入醋酸钯(410mg,1.8mmol)，XantPhos(1.0g,1.7mmol)和三乙胺(5.5g,54.3mmol)，用CO换气，在CO下90℃反应4小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(1.5g，收率29.8％)。
5、4-硝基-5-氧代-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸乙酯的制备
将3-羟基-4-硝基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸乙酯(500mg,1.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(910mg,7.0mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，降温至-10℃，加入三氟甲磺酸酐(760mg,2.7mmol)，-10℃反应1小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:2)，得产物(500mg，收率67.9％)。
6、4-氨基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸乙酯的制备
将4-硝基-5-氧代-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸乙酯(500mg, 1.2mmol)乙醇(20mL)，加入钯/碳(500mg)，用氢气换气，在氢气下，25℃反应3小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝3:1)，得产物(60mg，收率21.2％)。
7、4-(2-(二乙氧基磷酰基)丙酰胺)-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸乙酯的制备
将4-氨基-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸乙酯(60mg,0.26mmol)和2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(216mg,1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入EDCI(210mg,1.1mmol)，25℃反应2小时。反应结束。加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mLx2)，有机相用水(20mLx2)洗涤，干燥，浓缩，得粗品(100mg)。粗品直接用于下一步。
8、3-甲基-2-氧代-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]喹啉-8-羧酸乙酯的制备
将4-(2-(二乙氧基磷酰基)丙酰胺)-5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-羧酸乙酯(100mg,粗品)溶于四氢呋喃(8mL)，加入DBU(140mg,0.92mmol)，25℃搅拌5分钟，加入氯化锂(20mg,0.47mmol)，25℃反应1小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(33mg，两步收率47.3％)。
9、8-(羟甲基)-3-甲基-5,6-二氢-1H-苯并[de]喹啉-2(4H)-酮的制备
将3-甲基-2-氧代-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]喹啉-8-羧酸乙酯(33mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(7mL)，降温至0℃，加入四氢铝锂(33mg,0.87mmol)，0℃反应1小时。反应结束。加水淬灭，加入无水硫酸钠搅拌10分钟，过滤，浓缩，粗品用制备TLC纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:2)，得产物(15mg，收率54.1％)。
10、8-(氯甲基)-3-甲基-5,6-二氢-1H-苯并[de]喹啉-2(4H)-酮的制备
将8-(羟甲基)-3-甲基-5,6-二氢-1H-苯并[de]喹啉-2(4H)-酮(15mg,0.065mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(9mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，加入氯化亚砜(78mg,0.66mmol)，25℃反应16小时。浓缩，粗品直接用于下一步。
11、6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,4,5,6-四氢-1H-苯并[de]喹啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的制备
将8-(氯甲基)-3-甲基-5,6-二氢-1H-苯并[de]喹啉-2(4H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(27mg,0.098mmol)溶于乙腈(7mL)，加入DIEA(63mg,0.49mmol)和碳酸钾(33mg,0.24mmol)，85℃反应10小时。LCMS检测反应结束。浓缩，粗品用制备-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝16:1)，得粗品(20mg)，用制备-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝16:1和乙酸乙酯分离2次)得产物(17mg，两步收率54.4％)。
分子式:C25H28FN5O2分子量:449.5LC-MS(m/z):450.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.05(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.05(s,1H),6.99(s,1H),3.62(s,2H),3.26(t,J＝6.0Hz,4H),3.01(d,J＝5.2Hz,3H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,4H),2.23(s,3H),2.04(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例八：6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物26)的制备
1、2-溴-N-(5-溴-1H-吲哚-7-基)丙酰胺的制备
将5-溴-1H-吲哚-7-胺(279mg，1.3mmol)，溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入吡啶(411mg，5.2mmol)和2-溴丙酸(367mg，2.4mmol)，-10℃下加入1-丙基磷酸酐(2.5g，50％的乙酸乙酯溶液，3.9mmol)反应0.5小时加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得产物(300mg，收率65.6％)。
2、8-溴-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将2-溴-N-(5-溴-1H-吲哚-7-基)丙酰胺(300mg，0.9mmol)溶于DMF(5mL)中，加入NaH(60％)(72mg，1.8mmol)。25℃下反应0.5h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)，得产物(212mg，92.2％)。
3、8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-溴-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(186mg，0.7mmol)，三正丁基锡甲醇(257mg,0.8mmol)，Xphos Pd G2(55mg,0.07mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，80℃反应2小时。有机相干燥浓缩经柱层析(SiO2，二氯甲烷：甲醇＝15:1)得目标化合物(150mg，收率91.7％)。
4、8-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(150mg，0.7mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，0℃下加入氯化亚砜(333mg，2.8mmol)，DMF(0.1mL)。30℃反应1h，反应完毕，浓缩，直接用于下一步。
5、6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备
将6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(383mg，1.6mmol)和8-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上一步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(724mg，5.6mmol)。80℃反应8h，反应完毕，浓缩，TLC(甲醇:二氯甲烷＝10％)纯化，在经反相柱层析(MeOH:H2O＝70％)得产物(10mg，两步收率为3.3％)。
分子式:C23H25FN6O2分子量:436.5LC-MS(M/e):437.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.18(s,1H),8.00-7.96(d,1H),7.55-7.45(s,1H),7.32-7.26(m,1H),7.23-7.19(s,1H),7.15-7.11(s,1H),6.65(s,1H),6.55(s,1H),5.19-5.10(m,1H),3.66-3.63(m,2H),3.30-3.23(m,4H),3.00-2.99(s,3H),2.67(s,4H),1.88(d,3H).
实施例九：6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3,6,7-四氢-1H,5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-9-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物32)的制备
1、2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯的制备
将1,2,3,4-四氢喹啉(2.6g，19.5mmol)，2-溴丙酸乙酯(4.2g,23.4mmol)，DIEA(7.5g,58.5mmol)溶于DMF(50mL)，加毕，100℃反应16h。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝5:1)纯化得目标化合物(2.0g，收率44.0％)。
2、2-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯的制备
将2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(2.0g，8.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，0℃下加入DMF(6.3g,86.0mmol)和氧氯化磷(4.0g,25.8mmol)。加毕，15℃反应2h。加水淬灭，氢氧化钠水溶液调pH＝7，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩硅胶柱纯化(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得目标化合物(1.5g，收率67.0％)。
3、2-(6-甲酰基-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯的制备
将2-(6-甲酰基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(1.5g,5.7mmol)溶于浓硫酸(10mL)，0℃下加入硝酸钾(688mg,6.8mmol)，加毕，0℃反应1h。倒入水中稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩直接用于下一步。
4、2-(6-(羟甲基)-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯的制备
将2-(6-甲酰基-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(上步粗品)，溶于甲醇(30mL)，加入硼氢化钠(650mg,17.1mmol)，加毕，10℃反应2小时。浓缩经柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得目标化合物(150mg，收率8.6％)。
5、2-(6-(氯甲基)-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯的制备
将2-(6-(羟甲基)-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(150mg,0.49mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，0℃下加入氯化亚砜(583mg,4.9mmol)加毕，0℃反应1小时。LCMS检测反应结束。浓缩直接用于下一步。
6、2-(6-((4-(2-氟-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯的制备
将2-(6-(氯甲基)-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(134mg,0.49mmol)溶于乙腈(25mL)，加入DIEA(194mg,1.5mmol)，加毕，80℃反应2小时。LCMS检测反应结束。有机相浓缩经硅胶板(SiO2，100％乙酸乙酯)纯化得目标化合物(200mg，收率77.8％)。
7、6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3,6,7-四氢-1H，5H-吡啶并[1,2,3-de]喹喔啉-9-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备
将2-(6-((4-(2-氟-6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)-8-硝基-3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸乙酯(200mg,0.38mmol)溶于甲醇(30mL)，加入钯碳(40mg)，加毕，25℃反应1小时。LCMS检测反应结束。硅藻土过滤，滤液浓缩C18柱纯化(MeCN-0-40％)后高压液相制备纯化(MeCN-0-40％)得目标化合物(3.8mg，收率2.2％)。
分子式:C24H29FN6O2分子量:452.5LC-MS(m/z):453.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.49-7.53(m,1H),6.72(s,1H),6.66(s,1H),3.81-3.83(m,1H),3.46(s,2H),332-3.43(m,1H),3.23-3.43(m,4H),3.08-3.16(m,1H),2.92(s,3H),2.68-2.82(m,2H),2.59-2.65(m,4H),1.95-2.10(m,2H),1.19-1.26(m,3H).
实施例十：6-氟-5-(4-((9-氟-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物34)的制备
1、6-氟-2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
于4-氨基-5-溴-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(3.2g，10.9mmol)的甲苯(20mL)溶液中，加入三正丁基(甲氧基)锡(10.5g，32.7mmol)，乙酸异丙烯酯(5.5g，54.9mmol)，醋酸钯(245mg，1.1mmol)和三(邻甲苯基)膦(332mg，1.1mmol)，氮气保护，微波90℃下反应1小时。体系加入饱和氟化钾溶液搅拌30分钟，过滤，乙酸乙酯洗涤固体。乙酸乙酯萃取滤液，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：石油醚＝1:1)，得产物(650mg，收率23.6％)。
2、7-氨基-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
将6-氟-2-甲基-7-硝基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(800mg，3.2mmol)溶于甲醇(50mL)中，加入Pd/C(350mg，N/A)，用氢气换气3次，在氢气下25℃反应3h，反应完成，过滤收集固体，得产物粗品(600mg)。
3、(7-氨基-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇的制备
将7-氨基-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(600mg，2.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃下加入氢化铝锂(308mg，8.1mmol)。50℃下反应1h，反应完毕，用水淬灭反应，加入无水硫酸钠搅拌，抽滤将滤液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得产物(280mg，两步收率45.5％)。
4、5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-胺的制备
将(7-氨基-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)甲醇(260mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入咪唑(266mg，3.9mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(294mg，2.0mmol)。25℃下反应1h。反应完毕，体系加水，二氯甲烷萃取有机相，浓缩，柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)，得产物(370mg，收率：89.6％)。
5、2-溴-N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-基)丙酰胺的制备
将5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-胺(330mg，1.1 mmol)，溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入吡啶(331mg，4.2mmol)和2-溴丙酸(252mg，1.6mmol)，-50℃下加入1-丙基磷酸酐(w50％,2.0g,3.1mmol)，反应2小时。体系加水淬灭乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:6)，得产物(465mg，收率98.3％)。
6、8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-9-氟-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将2-溴-N-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-氟-2-甲基-1H-吲哚-7-基)丙酰胺(440mg，1.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入NaH(60％)(80mg，2.0mmol)。25℃下反应0.5h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，粗品直接用于下一步反应。
7、9-氟-8-(羟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-9-氟-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)溶于四氢呋喃(6mL)中，加入四丁基氟化胺的四氢呋喃溶液(1M,5.5mL)。25℃反应3h，反应完毕，体系加水，乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，粗品经柱层析(EA:PE＝100％)纯化得产物(240mg，两步收率97.1％)。
8、8-(氯甲基)-9-氟-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮盐酸盐的制备
将9-氟-8-(羟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(50mg，0.20mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3.0mL)，25℃下反应1h，反应完毕，浓缩，直接用于下一步。
9、6-氟-5-(4-((9-氟-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(55mg，0.20mmol)和8-(氯甲基)-9-氟-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮盐酸盐(上步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)。80℃反应2h，反应完毕，体系加水，乙酸乙酯萃取有机相，浓缩，粗品经柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得产物(30mg，两步收率31.8％)。
分子式:C24H26F2N6O2分子量:468.5LC-MS(M/e):469.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99-7.96(m,1H),7.82(s,1H),7.50-7.48(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.23(s,1H),5.14-5.09(m,1H),3.76-3.70(m,2H),3.24-3.20(m,4H),3.02-2.99(m,3H),2.71-2.69(m,4H),2.43(s,3H),1.69-1.67(m,3H).
实施例十一：(R)-6-氟-5-(4-((9-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物36)的制备
1、(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(2.5g，10.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，向其中加入(D)-丙氨酸甲酯盐酸盐(1.6g，11.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.6g，27.9mmol)，50℃反应5小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(2.0g，收率59.3％)。
2、(3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(1.6g，5.0mmol)，三正丁基锡甲醇(1.8g,5.6mmol)，Xphos Pd G2(390mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)，用氮气换气，在氮气下80℃反应5小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(1.1g，收率81.1％)。
3、(6-溴-3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(1.1g，4.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.1g,6.2mmol)，25℃反应5小时。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mLx2)萃取，有机相用水(100mLx2)洗涤，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(790mg，收率55.7％)。
4、(R)-5-溴-8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(6-溴-3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(400mg，1.1mmol)溶于甲醇(10mL)/四氢呋喃(20mL)/水(4mL)中，加入铁粉(370mg,6.6mmol)和氯化铵(590mg,11.0mmol)，70℃反应2小时。过滤除去固体，浓缩，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(300mg，收率91.1％)。
5、(R,E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(R)-5-溴-8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(300mg，1.0mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)/水(2mL)，加入2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(300mg,1.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(75mg,0.10mmol)和碳酸钠(320mg,3.0mmol)，用氮气换气，在氮气下90℃反应5小时。浓缩，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(260mg，收率89.4％)。
6、(R)-8-(氯甲基)-9-氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(R,E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(20mg,0.071mmol)溶于乙腈(3mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)(0.3mL)。25℃反应1h。浓缩，粗品直接用于下一步。
7、(R)-6-氟-5-(4-((9-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将(R)-8-(氯甲基)-9-氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(20mg,0.073mmol)溶于乙腈(7mL)，加入DIEA(46mg,0.36mmol)，70℃反应5小时。浓缩，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，粗品用制备-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝16:1)，得产物(20mg，两步收率61.7％)。
分子式:C23H24F2N6O2分子量:454.5LC-MS(m/z):455.0(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝7.0Hz,1H),7.78(s,1H),7.54-7.41(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝2.8Hz,1H),6.54(d,J＝2.8Hz,1H),5.15 (t,J＝7.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.26-3.22(m,4H),3.05-3.00(m,3H),2.76-2.65(m,4H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例十二：(S)-6-氟-5-(4-((9-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物35)的制备
参照实施例十一的方法制备，将原料(D)-丙氨酸甲酯盐酸盐替换为(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐。
分子式:C23H24F2N6O2分子量:454.5LC-MS(m/z):454.9(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.55-7.42(m,1H),7.32-7.25(m,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),7.14(d,J＝3.0Hz,1H),6.54(d,J＝3.0Hz,1H),5.15(q,J＝6.9Hz,1H),3.73(s,2H),3.28-3.22(m,4H),3.05-3.00(m,3H),2.76-2.65(m,4H),1.85(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例十三：6-氟-5-(4-((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物41)的制备
1、N-(5-溴-1H-吲哚-7-基)乙酰胺的制备
将5-溴-1H-吲哚-7-胺(1.4g，6.6mmol)溶于DCM(50mL)中，向反应混合物中加入三乙胺(2.0g，19.8mmol)，向其中滴加乙酰氯(0.67g，8.5mmol)，15℃反应1小时后。反应液浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯和石油醚为流动相，乙酸乙酯比例由0％到50％)，得产物(1.1g，收率65.5％)。
2、N-(5-溴-3-氟-1H-吲哚-7-基)乙酰胺的制备
将N-(5-溴-1H-吲哚-7-基)乙酰胺(900mg，3.6mmol)，溶于乙腈(15mL)和水(3mL)中，加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.9g，5.4mmol)，10℃反应2小时，加水淬灭。经浓缩，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)，得粗品(1.0g)。
3、5-溴-3-氟-1H-吲哚-7-胺的制备
将N-(5-溴-3-氟-1H-吲哚-7-基)乙酰胺(1.0g，3.7mmol)，溶于甲醇(50mL)中，加入氯化亚砜(2.5g，21.0mmol)，60℃反应1小时后经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得产物(700mg，收率82.8％)。
4、2-溴-N-(5-溴-3-氟-1H-吲哚-7-基)丙酰胺的制备
将5-溴-3-氟-1H-吲哚-7-胺(650mg，2.8mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，加入吡啶(460mg,5.8mmol)和2-溴丙酸(800mg，5.2mmol)，-50℃下滴加1-环丙基磷酸酐(50％,3.6g,5.7mmol)，反应2小时后加水淬灭。经浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得产物(700mg，收率67.8％)。
5、8-溴-6-氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将2-溴-N-(5-溴-3-氟-1H-吲哚-7-基)丙酰胺(700mg，1.9mmol)溶于DMF(10mL)中，加入NaH(60％)(160mg，4.0mmol)。25℃下反应1.5h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，经薄层制备板纯化(乙酸乙酯:石油醚＝2:3)得产物(500mg，收率为91.8％)。
6、6-氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-溴-6-氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(300mg,1.1mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入(三丁基锡)甲醇(710mg,2.2mmol)和氯(2-二环己基膦基-2己基膦基,2.三异丙基-1,1膦基联苯基)[2-(2,氨基-1,1(2联苯)]钯(II)(100mg,0.13mmol)。于80℃反应1h，反应完毕，浓缩经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝3:2)纯化得产物(200mg，收率为80.6％)。
7、8-(氯甲基)-6-氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将6-氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(50mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)和乙腈(10mL)中，0℃下加入氯化亚砜(150mg，1.3mmol)和DMF(0.1mL)。30℃反应5h，反应完毕，浓缩，直接用于下一步。
8、6-氟-5-(4-((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(60mg，0.22mmol)和上一步粗品溶于乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(55mg，0.43mmol)。70℃反应2h，反应完毕，浓缩，TLC(甲醇:二氯甲烷＝1:10纯化得产物(13mg，两步收率为13.4％)。
分子式:C23H24F2N6O2分子量:454.5LC-MS(M/e):455.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.11(s,1H),8.00(d,J＝7.84Hz,1H),7.51(d,J＝4.68Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,1H),6.95(s,1H),6.67(s,1H),5.05-5.03(m,1H),3.63-3.50(m,2H),3.23(m,4H),3.01-2.98(m,3H),2.66(m,4H),1.81-1.79(m,3H).
9、手性柱拆分，得到异构体化合物41-1和化合物41-2，表征如下：
1)化合物41-1：
HPLC，保留时间：14.2min；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.11(s,1H),8.00(d,J＝7.84Hz,1H),7.51(d,J＝4.68Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,1H),6.95(s,1H),6.67(s,1H),5.05-5.03(m,1H),3.63-3.50(m,2H),3.23(m,4H),3.01-2.98(m,3H),2.66(m,4H),1.81-1.79(m,3H).
2)化合物41-2：
HPLC，保留时间：16.2min；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)8.11(s,1H),8.00(d,J＝7.84Hz,1H),7.51(d,J＝4.68Hz,1H),7.33-7.30(m,1H),7.28-7.18(m,1H),6.95(s,1H),6.67(s,1H),5.05-5.03(m,1H),3.63-3.50(m,2H),3.23(m,4H),3.01-2.98(m,3H),2.66(m,4H),1.81-1.79(m,3H).实施例十四：(R)-6-氟-5-(4-((9-氟-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺(化合物44)的制备
1、(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将1-溴-2,4-二氟-3-硝基苯(10g，42.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，向其中加入D-丙氨酸甲酯盐酸盐(5.9g，42.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(16.8g，0.13mol)，50℃反应5小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(7.5g，收率56.0％)。
2、(3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(4-溴-3-氟-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(7.5g，23.4mmol)，(三正丁基锡)甲醇(8.2g,25.7mmol)，Xphos Pd G2(1.8g,2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)，用氮气换气，在氮气下80℃反应3小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(4.6g，收率72.4％)。
3、(6-溴-3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(4.6g，16.9mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(3.3g,18.6mmol)，25℃反应16小时。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mLx2)萃取，有机相用水(100mLx2)洗涤，干燥，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝3:1)，得产物(3.5g，收率59.3％)。
4、(R)-5-溴-8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(6-溴-3-氟-4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(390mg，1.1mmol)溶于甲醇(15mL)/四氢呋喃(15mL)/水(5mL)，加入铁粉(622mg,11.1mmol)和氯化铵(1.2g,22.2mmol)，70℃反应1小时。过滤除去固体，浓缩，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相干燥浓缩得产物(300mg，收率93.2％)。
5、(R)-9-氟-8-(羟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(R)-5-溴-8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(300mg，1.0mmol)溶于甲苯(11mL)，加入三丁基(甲氧基)锡(995mg,3.1mmol)，乙酸异丙烯酯(520mg,5.2mmol)，Pd(OAc)2(23mg,0.1mmol)和三邻甲苯基磷(32mg,0.1mmol)，用氮气换气，在氮气下100℃微波反应1小时。浓缩硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(100mg，收率38.9％)。
6、(R)-8-(氯甲基)-9-氟-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(R)-9-氟-8-(羟甲基)-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg,0.4mmol)溶于二氯甲烷(12mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(1.2mL)。5℃反应1h。浓缩，粗品直接用于下一步。
7、(R)-6-氟-5-(4-((9-氟-3,5-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将(R)-8-(氯甲基)-9-氟-3,5-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)， 6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(110mg,0.4mmol)溶于乙腈(15mL)，加入DIEA(157mg,1.2mmol)，80℃反应1小时。浓缩，硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得粗品，粗品用Prep-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得目标化合物(25mg，两步收率13.1％)。
分子式:C24H26F2N6O2分子量:468.5LC-MS(m/z):469.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.86-8.3(m,1H),7.90(s,1H),7.45-7.53(m,1H),7.25-7.32(m,1H),7.03-7.12(m,1H),6.23(s,1H),5.12-5.26(m,1H),3.65-3.75(m,2H),3.20-3.30(m,4H),3.00-3.05(m,3H),2.65-2.75(m,4H),2.45(s,3H),1.62-1.74(m,3H).
实施例十五：(R)-6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物27)的制备
1、(4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(25.0g，146.1mmol)溶于四氢呋喃(500mL)，向其中加入(D)-丙氨酸甲酯盐酸盐(30.6g，219.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(46.6g，438.3mmol)，80℃反应16小时。LCMS检测反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(20.0g，收率53.9％)。
2、(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(12.0g，47.2mmol)，TBSCl(10.7g,70.8mmol)溶于DCM(200mL)，加咪唑(6.4g,94.4mmol)，10℃反应0.5小时。倒入水中，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(13.6g，收率78.2％)。
3、(2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(13.0g，35.3mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(7.5g,42.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，加毕，40℃反应1小时。直接用于下一步。
4、(2-溴-4-(羟甲基)-6-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯的制备
将(2-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(上步粗品)加入TBAF(1M,35.3mL)，加毕，16℃反应1小时。粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(9.0g，两步收率76.6％)。
5、(R)-5-溴-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(2-溴-4-(羟甲基)-6-硝基苯基)-D-丙氨酸甲酯(10.8g，32.4mmol)溶于甲醇(90mL)/四氢呋喃(90mL)/水(30mL)，加入铁粉(9.0g,161.2mmol)和氯化铵(17.3g,323.3mmol)，70℃反应2小时。过滤除去固体，浓缩，加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相干燥浓缩得目标化合物(7.2g，收率81.9％)。
6、(R,E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(R)-5-溴-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(7.1g，26.2mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)和水(20.0mL)，加入2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(7.8g,39.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.9g,2.6mmol)，碳酸钠(5.6g,52.4mmol)，用氮气换气，在氮气下100℃反应2小时。LCMS检测，反应结束。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:3)，得产物(4.6g，收率67.0％)。
7、(R)-8-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(R,E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(1.9g)溶于二氯甲烷(100mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(16mL)。5℃反应10分钟。浓缩，粗品直接用于下一步。
8、(R)-6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备
将(R)-8-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(1.97g,7.2mmol)溶于乙腈(200mL)，加入DIEA(9.3g,71.8mmol)，80℃反应2小时。浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)，得产物(600mg，收率19.0％)。
分子式:C23H25FN6O2分子量:436.5LC-MS(m/z):437.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95-8.05(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.41-7.58(m,1H),7.12-7.28(m,2H),6.49-6.58(m,2H),5.09-5.20(m,1H),3.64(s,2H),3.15-3.30(m,4H),2.90-3.05(m,3H),2.55-2.70(m,4H),1.85-1.92(m,3H).
实施例十六：(S)-6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物28)的制备
1、(4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-L-丙氨酸甲酯的制备
将(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(10.3g，60.2mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，向其中加入(L)-丙氨酸甲酯盐酸盐(12.6g，90.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(23.3g，0.18mol)，80℃反应16小时。LCMS检测反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(10.0g，收率65.4％)。
2、(2-溴-4-(羟甲基)-6-硝基苯基)-L-丙氨酸甲酯的制备
将(4-(羟甲基)-2-硝基苯基)-L-丙氨酸甲酯(10.0g，39.4mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(7.7g,43.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，加毕，10℃反应16小时。倒入水中，乙酸乙酯萃取。有机相浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(7.0g，收率53.6％)。
3、(S)-5-溴-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(2-溴-4-(羟甲基)-6-硝基苯基)-L-丙氨酸甲酯(7.0g，21.1mmol)溶于甲醇(40mL)/四氢呋喃(40mL)/水(10mL)，加入铁粉(7.3g,0.13mol)和氯化铵(13g,0.25mol)，70℃反应2小时。过滤除去固体，浓缩，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相干燥浓缩得目标化合物(4.0g，收率70.2％)。
4、(S,E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将(S)-5-溴-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(70mg，0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，加入2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(61mg,0.31mmol)，Pd(dppf)Cl2(19mg,26.0μmol)，碳酸钠(55mg,0.52mmol)，用氮气换气，在氮气下90℃反应2小时。LCMS检测，反应结束。加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:3)，得产物(40mg，收率58.8％)。
5、(S)-8-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(S,E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-7-(羟甲基)-3-甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(40mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(0.8mL)。5℃反应10分钟。浓缩，粗品直接用于下一步。
6、(S)-6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备
将(S)-8-(氯甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(41mg,0.15mmol)溶于乙腈(10mL)，加入DIEA(58mg,0.45mmol)，80℃反应2小时。浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取，有机相干燥浓缩，硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得产物(11mg，两步收率16.7％)。
分子式:C23H25FN6O2分子量:436.5LC-MS(m/z):437.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95-8.05(m,1H),7.70-7.82(m,1H),7.41-7.58(m,1H),7.12-7.28(m,2H),6.49-6.58(m,2H),5.09-5.20(m,1H),3.64(s,2H),3.15-3.30(m,4H),2.90-3.05(m,3H),2.55-2.70(m,4H),1.85-1.92(m,3H).
实施例十七：6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢环戊烷[de]喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物31)的制备
1、5-(3-溴-5-硝基苄基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮的制备
0℃下,向三乙胺(100mL)中滴加甲酸(130mL)，搅拌30分钟，加入3-溴-5-硝基苯甲醛(9.0g，39.1mmol)，2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(5.6g，39.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)。25℃反应12h。反应完成后，加水(200mL)淬灭反应，用乙酸乙酯 (100mL*3)萃取。收集有机相，旋干得粗品(20.0g)。直接用于下一步反应。
2、3-(3-溴-5-硝基苯基)丙酸的制备
向5-(3-溴-5-硝基苄基)-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(20.0g，粗品)的乙腈(100mL)溶液中加入水(10mL)。120℃反应6h。反应完成后，旋干反应液，加入水(100mL)，用2M盐酸溶液调pH至1。用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，收集有机相，旋干，柱层析(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(10.0g，两步收率93.2％)。
3、3-(3-氨基-5-溴苯基)丙酸的制备
向3-(3-溴-5-硝基苯基)丙酸(10.0g，36.5mmol)的乙醇/水(100mL/20mL)溶液中加入铁粉(6.1g，109.5mmol)和氯化铵(5.9g，109.5mmol)。80℃反应12h。反应完成后，浓缩反应液，柱层析(SiO2,100％乙酸乙酯)纯化，得产物(6.4g，收率71.9％)。
4、3-(3-乙酰氨基-5-溴苯基)丙酸的制备
向乙酸酐(50mL)中加入3-(3-氨基-5-溴苯基)丙酸(6.4g，26.2mmol)，25℃反应1小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得产物(2.4g，收率32.0％)。
5、N-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺的制备
向氯磺酸(20mL)中加入3-(3-乙酰氨基-5-溴苯基)丙酸(2.4g，8.4mmol)。0℃反应3小时。反应结束。将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯(50mL*2)萃取，收集有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝4:1)，得产物(898mg，收率39.9％)。
6、7-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
向N-(6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)乙酰胺(898mg，3.4mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(286mg，6.8mmol)。25℃反应1小时。反应结束。旋干反应液，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得产物(600mg，收率79.2％)。
7、(1-((6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)膦酸二乙酯的制备
将7-氨基-5-溴-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(300mg,1.3mmol)和2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(307mg,1.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入EDCI(633mg,3.3mmol)，25℃反应2小时。反应结束。加入水(10mL)和乙酸乙酯(15mLx2)，有机相用水(20mLx2)洗涤，干燥，浓缩，得粗品(500mg)。粗品直接用于下一步。
8、7-溴-3-甲基-4,5-二氢环戊烷[de]喹啉-2(1H)-酮的制备
将(1-((6-溴-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)膦酸二乙酯(500mg,粗品)溶于超干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入NaH(60％)(156mg,3.9mmol)，100℃微波反应30分钟。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得产物(200mg，两步收率57.1％)。
9、7-(羟甲基)-3-甲基-4,5-二氢环戊烷[de]喹啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-3-甲基-4,5-二氢环戊烷[de]喹啉-2(1H)-酮(200mg,0.76mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入(三丁基锡基)甲醇(365mg,1.1mmol)，XPhos Pd G2(60mg，0.076mmol)，90℃反应2小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得产物(80mg，收率49.1％)。
10、7-(氯甲基)-3-甲基-4,5-二氢环戊烷[de]喹啉-2(1H)-酮的制备
将7-(羟甲基)-3-甲基-4,5-二氢环戊烷[de]喹啉-2(1H)-酮(80mg,0.37mmol)和N,N-二 甲基甲酰胺(9mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(7mL)，加入氯化亚砜(78mg,0.66mmol)，25℃反应1小时。浓缩，粗品直接用于下一步。
11、6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢环戊烷[de]喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备
将7-(氯甲基)-3-甲基-4,5-二氢环戊烷[de]喹啉-2(1H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(90mg,0.37mmol)溶于乙腈(7mL)，加入DIEA(143mg,1.1mmol)和碳酸钾(152mg,1.1mmol)，85℃反应10小时。反应结束。浓缩，粗品用Prep-TLC纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得产品(25mg，两步收率15.5％)。
分子式:C24H26FN5O2分子量:435.2LC-MS(m/z):436.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.33(s,1H),8.38(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(t,J＝9.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(s,1H),3.57(s,2H),3.32-3.07(m,8H),2.76(s,3H),2.65-2.50(m,4H),2.00(s,3H).
实施例十八：6-氟-5-(4-((8-氟-3-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢环戊基[de]喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物6)的制备
1、6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
将5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(24g，159.5mmol)的1,2-二氯乙烷(100mL)溶液，加入至三氯化铝(53.3g,399.8mmol)的1,2-二氯乙烷(400mL)溶液中，25℃反应10分钟，然后向反应液中滴加溴素(38g,237.8mmol)，加热至70℃反应2小时。将反应液倒入冰水和1M盐酸溶液中(300mL)，再加入乙酸乙酯(300mL)，垫硅藻土过滤，滤液分液，有机相浓缩，柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(11.1g，收率30.3％)。
2、5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚的制备
将6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(7.0g，30.6mmol)加入至三氟乙酸(80mL)中，再加入三乙基硅烷(80mL)，25℃反应18小时。反应液浓缩，柱层析纯化(正庚烷洗脱)，得产物(5.5g，收率83.7％)。
3、6-溴-5-氟-4-碘-2,3-二氢-1H-茚的制备
将5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚(5.75g，26.75mmol)溶于四氢呋喃(125mL)中，降温至-75℃搅拌10分钟。缓慢滴加LDA(20.4mL,40.8mmol)，-65～-75℃反应30分钟，然后向反应液中加入饱和亚硫酸钠(70mL)淬灭反应，再加入乙酸乙酯(150mL)萃取，有机 相浓缩，反相柱层析纯化(乙腈/水＝10％～90％)，得产物(3.7g，收率40.4％)。
4、(6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-5-氟-4-碘-2,3-二氢-1H-茚(2.7g，7.92mmol)、NH2Boc(0.93g，7.94mmol)、XantPhos(0.46g,0.80mmol)、Pd2(dba)3(0.36g,0.39mmol)和碳酸铯(5.2g,16.0mmol)，依次加入到甲苯(100mL)中，N2保护下105℃反应18小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0％～30％)，得产物(1.1g，收率42.1％)。
5、(6-溴-5-氟-3-氧-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将(6-溴-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3mmol)溶于丙酮(60mL)中，加入硫酸镁水溶液(6.4g,15％)和高锰酸钾(1.5g,9.5mmol)，25℃反应18小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0％～33％)，得产物(0.9g，收率86.3％).
6、7-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的制备
将(6-溴-5-氟-3-氧-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酸叔丁酯(900mg,2.6mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，加入HCl/EA(9mL，36mmol)，25℃反应16小时。反应结束。浓缩，得产物(700mg，收率95.4％)。
7、(1-((6-溴-5-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)磷酸二乙酯的制备
将2-(二乙氧基磷酰基)丙酸(810mg,3.8mmol)溶于DCM(20mL)中，加入草酰氯(800mg,6.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，25℃反应0.5小时得溶液备用。
7-氨基-5-溴-6-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(600mg,2.1mmol)和DIEA(1.1g,8.5mmol)溶于THF(20mL)中，然后上述溶液加入至反应液中，25℃反应2小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，得产物(1.0g，收率93.2％)。
8、7-溴-8-氟-3-甲基-4,5-二氢环戊二烯[de]喹啉-2(1H)-酮的制备
将(1-((6-溴-5-氟-3-氧代-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)磷酸二乙酯(500mg,1.15mmol)和NaH(124mg,3.1mmol)溶于DMF(15mL)中，微波100℃搅拌20分钟。反应结束，将反应液倒入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10％～50％)，得产物(100mg，收率30.9％)。
9、8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-4,5-二氢环戊二烯[de]喹啉-2(1H)-酮的制备
将7-溴-8-氟-3-甲基-4,5-二氢环戊二烯[de]喹啉-2(1H)-酮(150mg,0.53mmol)、(乙酰氧基甲基)三氟硼酸钾(150mg,1.06mmol)、碳酸钠(170mg,1.6mmol)、RuPhosPdG3(46mg,0.05mmol)依次加入到二氧六环(25mL)和水(1mL)中，N2保护下95℃反应16小时。反应结束。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝20％～100％)，得产物(50mg，收率40.3％)。
10、7-(氯甲基)-8-氟-3-甲基-4,5-二氢环戊二烯[de]喹啉-2(1H)-酮的制备
将8-氟-7-(羟甲基)-3-甲基-4,5-二氢环戊二烯[de]喹啉-2(1H)-酮(50mg,0.21mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(200mg)溶于二氯甲烷(7mL)，加入氯化亚砜(250mg,2.1mmol)，20℃反应2小时。浓缩，粗品直接用于下一步。
11、6-氟-5-(4-((8-氟-3-甲基-2-氧代-1,2,4,5-四氢环戊基[de]喹啉-7-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将7-(氯甲基)-8-氟-3-甲基-4,5-二氢环戊二烯[de]喹啉-2(1H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(82mg,0.3mmol)溶于乙腈(40mL)，加入DIEA(257mg,1.99mmol)，85℃反应2小时。反应完毕后析出固体，过滤，滤饼用乙腈(5mL)洗涤，收集滤饼得产物(35mg，两步收率36.0％)。
分子式:C24H25F2N5O2分子量:453.5LC-MS(m/z):454.3(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.59(s,1H),8.37(d,J＝4.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.7Hz,1H),7.01(d,J＝4.2Hz,1H),3.63(s,2H),3.30(s,2H),3.12-3.17(m,6H),2.74(d,J＝4.5Hz,3H),2.56(s,4H),1.96(s,3H)。
实施例十九：(R)-6-氟-N-甲基-5-(4-((4-甲基-5-氧代-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物29-1)的制备
1、5-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑的制备
将5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(4.0g，17.2mmol)溶于HCl(4M,50mL)中，加入甲酸(950mg,20.7mmol)，体系于120℃反应1小时后用氨水调pH至7，析出固体，过滤并旋干滤饼，得产物(3.8g，收率为91.1％)。
2、(R)-2-(5-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯的制备
将5-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑(1.2g，5.0mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入三苯基膦(2.0g,7.5mmol)、(S)-2-羟基丙酸甲酯(885mg,7.5mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(1.5g,7.5mmol)，体系在20℃反应1小时后浓缩，经水洗，乙酸乙酯萃取浓缩后粗品经柱层析(EA:PE＝1：1)纯化得产物(600mg，收率为35.3％)。
3、(R)-8-溴-4-甲基-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-5(6H)-酮的制备
将(R)-2-(5-溴-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙酸甲酯(300mg,0.91mmol)、锌粉(572mg,8.8mmol)和氯化铵(466mg,8.8mmol)溶于甲醇(20mL)水(5mL)和四氢呋喃(20mL)中于70℃下反应2h，乙酸乙酯萃取后浓缩有机相，直接用于下一步。
4、(R)-8-(羟甲基)-4-甲基-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-5(6H)-酮的制备
将(R)-8-溴-4-甲基-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-5(6H)-酮(上步粗品)、三丁基锡甲醇(282mg,0.88mmol)和XPhos Pd G2(69mg,88.0μmol)溶于二氧六环(10mL)，加毕，80℃下反应2h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，经柱层析(MeOH:DCM＝1:10)纯化得产物(60mg，收率为31.6％)。
5、(R)-8-(氯甲基)-4-甲基-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-5(6H)-酮的制备
将(R)-8-(羟甲基)-4-甲基-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-5(6H)-酮(60mg,0.28mmol)溶于DCM(10mL)中，加入氯化亚砜(322mg,2.8mmol)和DMF(21mg，0.28mmol)，加 毕，20℃下反应6h，反应完毕后浓缩粗品直接用于下一步反应。
6、(R)-6-氟-N-甲基-5-(4-((4-甲基-5-氧代-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺的制备
将(R)-8-(氯甲基)-4-甲基-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-5(6H)-酮(上步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入DIEA(98mg,0.76mmol)和6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(77mg,0.28mmol)于70℃下反应2h，反应完毕浓缩经柱层析(MeoH:DCM＝1:10)纯化得产物(30mg两步收率为：24.8％)。
分子式:C22H24FN7O2分子量:437.5LC-MS(M/e):438.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(m,2H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),6.75(s,1H),5.27-5.25(m,1H),3.65(s,2H),3.21-3.09(m,4H),2.99-2.98(m,3H),2.65-2.61(m,4H),1.93-1.92(m,3H).
实施例二十：(S)-6-氟-N-甲基-5-(4-((4-甲基-5-氧代-5,6-二氢-4H-咪唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物29-2)的制备
参考实施例十九的方法制备，其手性中间体由(S)-2-羟基丙酸甲酯替换为(R)-2-羟基丙酸甲酯。
分子式:C22H24FN7O2分子量:437.5LC-MS(M/e):438.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(m,2H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),6.75(s,1H),5.27-5.25(m,1H),3.65(s,2H),3.21-3.09(m,4H),2.99-2.98(m,3H),2.65-2.61(m,4H),1.93-1.92(m,3H).
实施例二十一：(化合物38)的制备
1、5-溴-6-氟吲哚-2,3-二酮的制备
将6-氟吲哚-2,3-二酮(10.0g,60.6mmol)溶于DMF(150mL)中，加入NBS(12.0g,67.4mmol)，10℃反应16h。将反应液缓慢倾入冰水中，固体析出，过滤除去滤液，干燥得粗品(8.0g)。用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:四氢呋喃＝9:1)，得产物(4g。收率27.1％)。
2、5-溴-3,3,6-三氟吲哚-2-酮的制备
将5-溴-6-氟吲哚-2,3-二酮(4.0g，16.4mmol)溶于二氯甲烷(110mL)中，加入 DAST(7.9g,49.0mmol)，15℃反应3小时。加水淬灭，萃取，用硅胶柱层析纯化
(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(2.2g，收率50.5％)。
3、5-溴-3,3,6-三氟-7-硝基吲哚-2-酮的制备
将5-溴-3,3,6-三氟吲哚-2-酮(2.2g，8.3mmol)溶于浓硫酸(30mL)，硝酸钾(1.3g,12.9mmol)，0℃反应1小时。将反应液缓慢倾入冰水中，固体析出，过滤除去滤液，干燥得产物(2.0g。收率77.8％)。
4、5-溴-3,6-二氟-1H-吲哚-7-胺的制备
将5-溴-3,3,6-三氟-7-硝基吲哚-2-酮(2.0g，6.4mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入硼烷-四氢呋喃溶液(1M，30mL)，70℃反应2小时。加甲醇淬灭，浓缩，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得粗品(1.2g)，用C18柱纯化(甲醇:水＝0～46％)，得产物(700mg，收率44.1％)。
5、2-溴-N-(5-溴-3,6-二氟-1H-吲哚-7-基)丙酰胺的制备
将5-溴-3,6-二氟-1H-吲哚-7-胺(700mg，2.8mmol)，2-溴丙酸(875mg，5.7mmol)和吡啶(890mg，11.3mmol)溶于乙酸乙酯(40mL)，降温至-10℃，加入1-环丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(50％,5.4g,8.5mmol)，-10℃反应1小时。用入水和乙酸乙酯萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(1.0g，收率92.4％)。
6、8-溴-6,9-二氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将2-溴-N-(5-溴-3,6-二氟-1H-吲哚-7-基)丙酰胺(1.0g,2.6mmol)溶于DMF(30mL)，加入60％的氢化钠(266mg,6.7mmol)。20℃反应0.5h。加水淬灭，用入水和乙酸乙酯萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，得产物(68mg，收率86.3％)。
7、6,9-二氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将8-溴-6,9-二氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(680mg,2.3mmol)和三正丁基锡甲醇(872mg,2.7mmol)，Xphos Pd G2(182mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)，85℃反应2小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:2)，得产物(440mg，收率77.3％)。
8、8-(氯甲基)-6,9-二氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将6,9-二氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(100mg,0.40mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，依次滴加N,N-二甲基甲酰胺(74mg,1.0mmol)和氯化亚砜(240mg,2.0mmol)，20℃反应2小时。浓缩，粗品直接用于下一步。
9、5-(4-((6,9-二氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶甲酰胺的制备
将8-(氯甲基)-6,9-二氟-3-甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)和6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(110mg,0.40mmol)溶于乙腈(20mL)，加入DIEA(260mg,2.0mmol)，80℃反应16小时。浓缩，加入水和(二氯甲烷：甲醇＝10:1)萃取，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)，得产物(130mg，两步收率69.4％)。
分子式:C23H23F3N6O2分子量:472.5LC-MS(m/z):473.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),6.94(d,J＝3.2Hz,1H),5.03(t,J＝6.8Hz,1H),3.73(s,2H),3.24(t,J＝4.8Hz,4H),3.00(d,J＝5.0Hz,3H),2.71(t,J＝4.8Hz,4H),1.79(d,J＝7.0Hz,3H)
实施例二十二：5-(4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺(化合物46)的制备
1、2-((2-溴-4-甲酰基-6-硝基苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
将3-溴-4-氟-5-硝基苯甲醛(3.0g,12.1mmol)溶于DMF(50mL)中，加入2-氨基-2-甲基丙酸甲酯盐酸盐(1.9g,12.1mmol)，DIEA(4.7g,36.3mmol)，加毕，体系于15℃反应16小时。倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得标题化合物(1.4g，收率：33.7％)。
2、2-((2-溴-4-(羟甲基)-6-硝基苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯的制备
将2-((2-溴-4-甲酰基-6-硝基苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(1.4g，4.1mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入硼氢化钠(234mg,6.1mmol)，加毕，20℃反应1小时后直接浓缩，经水洗，乙酸乙酯萃取浓缩后，粗品经柱层析(EA:PE＝3：1)纯化得产物(810mg，收率为57.4％)。
3、5-溴-7-(羟甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将2-((2-溴-4-(羟甲基)-6-硝基苯基)氨基)-2-甲基丙酸甲酯(200mg,0.57mmol)、铁粉(319mg,5.7mmol)和氯化铵(302mg,5.7mmol)溶于甲醇(15mL)、水(3mL)和四氢呋喃(15mL)中，于70℃下反应3h。硅藻土过滤，滤液浓缩，加水和乙酸乙酯稀释，有机相浓缩得标题化合物(130mg，收率：79.2％)。
4、(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-7-(羟甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮的制备
将5-溴-7-(羟甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(130mg,0.46mmol)、2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(137mg,0.69mmol)和Pd(dppf)Cl2(34mg,46.0μmol)，碳酸钠(98mg,0.92mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(1ml)中，加毕，90℃下反应1h，反应完毕，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得产物(80mg，收率为63.5％)。
5、8-(氯甲基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(E)-5-(2-乙氧基乙烯基)-7-(羟甲基)-3,3-二甲基-3,4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(80mg,0.29mmol)溶于DCM(10mL)中，加入盐酸/乙酸乙酯(0.5mL)，加毕，20℃下反应0.5h，反应完毕后浓缩粗品直接用于下一步反应。
6、5-(4-((3,3-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-6-氟-N-甲基吡啶酰胺的制备
将8-(氯甲基)-3,3-二甲基-1H-吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入DIEA(112mg,0.87mmol)和6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺盐酸盐(80mg,0.29mmol)于70℃下反应2h，反应完毕浓缩经硅胶板纯化(MeoH:DCM＝1:15) 得产物(2.5mg两步收率为：1.9％)。
分子式:C24H27FN6O2分子量:450.5LC-MS(M/e):451.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCL3)δ:7.98-8.08(m,2H),7.45-7.52(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.15-7.20(m,2H),6.63(s,1H),6.53(s,1H),3.65(s,2H),3.21-3.27(m,4H),2.98-2.99(m,3H),2.61-2.67(m,4H),1.81(s,6H).
实施例二十三：(R)-6-氟-5-(4-(((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰(化合物49-2)的制备
1、5-溴-3-氟-7-硝基-1H-吲唑的制备
将5-溴-7-硝基-1H-吲唑(350mg，1.4mmol)溶于乙腈(7mL)，加入Select F(1.0g,2.8mmol)，125℃微波反应1小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝9:1)，得产物(120mg，收率31.9％)。
其余合成步骤参考实施例十九。
化合物49-2表征数据：
分子式:C22H23F2N7O2分子量:455.5LC-MS(m/z):456.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.17(s,1H),6.83(s,1H),5.18(t,J＝7.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.25-3.15(m,4H),3.00(d,J＝5.0Hz,3H),2.76-2.65(m,4H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例二十四：(S)-6-氟-5-(4-(((6-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物49-1)的制备
参考实施例二十三，表征数据：
分子式:C22H23F2N7O2分子量:455.5LC-MS(m/z):456.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),7.99(d,J＝7.2Hz,1H),7.50(d,J＝4.8Hz, 1H),7.32-7.29(m,1H),7.17(s,1H),6.83(s,1H),5.18(t,J＝7.0Hz,1H),3.60(s,2H),3.25-3.15(m,4H),3.00(d,J＝5.0Hz,3H),2.76-2.65(m,4H),1.86(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例二十五：(R)-6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物63-1)的制备
参考实施例二十三，5-溴-7-硝基-1H-吲唑直接与(S)-2-羟基丙酸乙酯反应。
化合物63-1表征数据：
分子式:C22H24FN7O2分子量:437.5LC-MS(m/z):438.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.22(s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.79(s,1H),5.37(t,J＝7.0Hz,1H),3.62(s,2H),3.27-3.15(m,4H),2.99(d,J＝5.0Hz,3H),2.70-2.60(m,4H),1.94(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例二十六：(S)-6-氟-N-甲基-5-(4-((3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物63-2)的制备
参考实施例二十三和二十五，5-溴-7-硝基-1H-吲唑直接与(R)-2-羟基丙酸乙酯反应。
分子式:C22H24FN7O2分子量:437.5LC-MS(m/z):438.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.08(s,1H),8.00-7.94(m,2H),7.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),6.79(s,1H),5.37(t,J＝7.0Hz,1H),3.62(s,2H),3.27-3.15(m,4H),2.99(d,J＝5.0Hz,3H),2.70-2.60(m,4H),1.94(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例二十七：(R)-6-氟-5-(4-((9-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物64-1)的制备
1、5-溴-6-氟-7-硝基-1H-吲唑的制备
将5-溴-6-氟-1H-吲唑(2.0g，9.3mmol)溶于浓硫酸(50mL)，降温至0℃，加入硝酸钾(1.1g,10.9mmol)，15℃反应16小时。将反应液倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝2:1)，粗品用C18柱纯化(甲醇:水＝3:2)，得产物(1.2g，收率49.6％)
2、(R)-2-(5-溴-6-氟-7-硝基-1H-吲唑-1-基)丙酸乙酯的制备
将5-溴-6-氟-7-硝基-1H-吲唑(500mg，1.9mmol)，(S)-2-羟基丙酸乙酯(340mg,2.9mmol)，三苯基膦(760mg,2.9mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入DIAD(580mg,2.9mmol)，15℃反应1小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝10:1)，得(产物100mg，收率14.4％)。
3、(R)-2-(7-氨基-5-溴-6-氟-1H-吲唑-1-基)丙酸乙酯的制备
将(R)-2-(5-溴-6-氟-7-硝基-1H-吲唑-1-基)丙酸乙酯(100mg，0.28mmol)溶于四氢呋喃/甲醇/水(8/8/2mL)，加入锌粉(272mg,4.2mmol)和氯化铵(297mg,5.6mmol)。70℃反应3小时。过滤除去固体，滤液直接用于下一步。
4、(R)-8-溴-9-氟-3-甲基-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
向上一步滤液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,1mL)。15℃反应1小时。浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8～9，用水和乙酸乙酯萃取，有机相干燥，浓缩，得产物(90mg)。
5、(R)-9-氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(R)-8-溴-9-氟-3-甲基-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮(90mg，0.32mmol)和(三丁基锡)甲醇(122mg，0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入Xphos Pd G2(49mg,0.062mmol)，80℃反应2小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得产物(45mg，收率60.4％)。
6、(R)-8-(氯甲基)-9-氟-3-甲基-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮的制备
将(R)-9-氟-8-(羟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮(45mg，0.19mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(45mg，0.62mmol)溶于二氯甲烷(13mL)，加入氯化亚砜(182mg,1.5mmol)，20℃反应1小时。浓缩，粗品直接用于下一步。
7、(R)-6-氟-5-(4-((9-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺的制备
将(R)-8-(氯甲基)-9-氟-3-甲基-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-2(3H)-酮(上步粗品)，6-氟-N-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(68mg,0.25mmol)溶于乙腈(15mL)，加入DIEA(160mg,1.2mmol)，80℃反应3小时。浓缩，粗品用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)，得产物(35mg，两步收率40.2％)。
分子式:C22H23F2N7O2分子量:455.5LC-MS(m/z):456.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00-7.95(m,2H),7.91(s,1H),7.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),5.34(t,J＝7.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.23-3.21(m,4H),2.99(d,J＝5.0Hz,3H),2.72-2.68(m,4H),1.93(d,J＝7.0Hz,3H)
实施例二十八：(S)-6-氟-5-(4-((9-氟-3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-吡唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-甲基吡啶酰胺(化合物64-2)的制备
参考实施例二十七，将手性中间体(S)-2-羟基丙酸乙酯替换为(R)-2-羟基丙酸乙酯。
表征数据：
分子式:C22H23F2N7O2分子量:455.5LC-MS(m/z):456.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.00-7.95(m,2H),7.93(s,1H),7.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.31-7.25(m,2H),5.34(t,J＝7.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.23-3.21(m,4H),2.99(d,J＝5.0Hz,3H),2.72-2.68(m,4H),1.93(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例二十九：(R)-6-氟-N-甲基-5-(4-((4-甲基-5-氧代-5,6-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物68-1)的制备
1、5-溴-7-硝基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑的制备
将5-溴-3-硝基苯-1,2-二胺(3.6g，15.5mmol)溶于乙酸(80mL)，加入亚硝酸钠(1.18g,17.1mmol)，升温至60℃反应2小时。倒入水(200mL)中，过滤，滤饼水(200mL)洗，50℃真空干燥5小时，得产物(3.6g，收率95.5％)。
其余步骤参考实施例二十七，化合物68-1表征数据：
分子式:C21H23FN8O2分子量:438.5LC-MS(m/z):439.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),6.95(s,1H),5.59-5.64(m,1H),3.67(s,2H),3.21(s,4H),3.00(d,J＝4.5Hz,3H),2.60-2.65(m,4H),2.08(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例三十：(S)-6-氟-N-甲基-5-(4-((4-甲基-5-氧代-5,6-二氢-4H-[1,2,3]三唑并[1,5,4-de]喹喔啉-8-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺(化合物68-2)的制备
参考实施例二十九和二十七，将手性中间体替换为(R)-2-羟基丙酸乙酯。
表征数据：
分子式:C21H23FN8O2分子量:438.5LC-MS(m/z):439.2(M+H+)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.53(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.28-7.31(m,1H),6.94(s,1H),5.59-5.64(m,1H),3.67(s,2H),3.21(s,4H),3.00(d,J＝5.0Hz,3H),2.66(s,4H),2.08(d,J＝7.0Hz,3H).
按照上述制备例相同或相似的方法制备以下化合物：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物的体外细胞学抑制活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验所用试剂及细胞株：
DMEM：dulbecco's modified eagle medium改良型基础培养基；
ITS-G：胰岛素-转铁蛋白-硒添加剂；
CTG：CellTiter-Glo细胞活力检测试剂盒；
Glutathione：谷胱甘肽
FBS：胎牛血清；
MDA-MB-436：BRCA1突变人乳腺癌细胞。
实验方法(CelltiterGlo assay)
1.准备细胞
1.1细胞培养：
MDA-MB-436细胞为贴壁细胞，培养液为DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/ml glutathione。
1.2细胞悬液制备：
收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。调整到合适浓度，分别添加90μL细胞悬液至96孔板中。
表1.细胞接种数目
2.配制测试化合物
2.1配制测试化合物DMSO储备液，测试化合物的储备液浓度为10mM
2.2配制测试化合物工作储备液
测试化合物储备液10mM用DMSO 10倍稀释至1mM，随后使用DMSO 3倍连续梯度稀释，共9个浓度。然后分别取2μL的DMSO梯度稀释的化合物加到198μL的培养液(DMEM+10％FBS+1％ITS-G+16μg/ml glutathione)中，为测试化合物工作储备液(化合物工作储备液浓度为终浓度的10倍，最高工作储备液浓度为10μM)
2.3化合物处理
在接种有细胞的96孔板中每孔加入10μL化合物工作储备液(10倍稀释，DMSO终浓度为0.1％)。
测试化合物的终浓度为：1000.00nM，333.33nM，111.11nM，37.04nM，12.35nM，4.11nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM。
2.4对照孔设置
溶剂对照：0.1％DMSO(2μL的DMSO加入198μL的培养液中稀释后，取10μL加入孔板中)。
空白对照：加药0h时，96孔板检测读数
2.5将96孔板置于37℃、5％CO2细胞培养箱中培养7天。
3.检测
融化CTG试剂并平衡96孔板至室温30分钟，每孔加入60μL试剂(Celltiter Glo assay kit)，振荡器震摇2min混匀(避光)，室温孵育20分钟(避光)。多功能酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
1)抑制率(％)＝(DMSO溶剂对照孔读数-测试物孔读数)/(DMSO溶剂对照孔读数-空白对照孔读数)×100％；
2)作图，得到曲线及IC50。
实验结果及结论
表2.本发明化合物的体外细胞学活性
由表2可知，本发明化合物可以有效地抑制MDA-MB-436细胞的增殖，表明本发明化合物能够显著抑制具有DNA修复能力缺陷的细胞的生长，具有治疗DNA修复缺陷的癌性疾病的临床应用潜力。
实验例2本发明化合物的体外酶学活性
供试品：本发明化合物，其结构式、制备方法见实施例。
实验试剂：

实验耗材：
实验方法：
1、制备组蛋白包被的384孔板
在384孔板中每孔加入5μL组蛋白(Histone)溶液，4℃孵育过夜。
2、用PBST缓冲液冲洗组蛋白包被的384孔板3次。用50μL封闭缓冲液室温孵育1小时。用PBST缓冲液清洗孔板3次。
3、化合物稀释
1)使用DMSO配制本发明化合物至20mM，作为试验储备液。
2)将本发明化合物储备液4倍梯度稀释至10个浓度，最高浓度为20mM。
3)在96孔板中每孔加入50nL稀释好的化合物溶液，再每孔加入19.95μL的工作液，1000rpm离心震荡1min。转移5μL化合物至处理好的384孔板中。
4、酶反应实验
1.在阴性对照孔中加入10μLDNA溶液，在除对照孔中加入10μL PARP1&DNA(或PARP2&DNA)混合液，然后再每孔加入10μL的NAD+试剂，25℃孵育60min。
2.使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次；
3.测试化合物终浓度为1000nM、250nM、62.5nM、15.6nM、3.9nM、0.98nM、0.24nM、0.061nM、0.015nM、0.0038nM。
5、检测
1.每孔加入20μL anti-Poly/Mono-ADP Ribose Rabbit mAb，室温孵育1.5h后使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次；
2.使用封闭缓冲液2000倍稀释anti-rabbit IgG，HRP-linked Antibody，每孔加入200μL稀释后的抗体，室温孵育1h，使用PBST缓冲液洗涤384孔板3次。
3.每孔加入25μL SuperSignal ELISA Femto Substrate进行化学发光检测。
6、数据分析
使用如下公式计算抑制率inhibition(％inh)：
其中，Max表示：不加化合物的阳性对照孔的发光信号强度；
Min表示：不加酶的阴性对照孔的发光信号强度；
Signal表示：表示供试品化合物的发光信号强度；
采用如下公式计算IC50：
其中，Y表示：％inhibition；
X表示：化合物的浓度；
Top：最大抑制率；Bottom：最小抑制率；
HillSlope：曲线最大斜率的绝对值(即曲线中点)。
实验结果：
表3本发明化合物酶学抑制活性

注：+:100-1000nM；++:10-100nM；+++:3-10nM；++++:1-3nM；+++++:小
于1nM。
实验结论：
从表3可以看出，本发明化合物对PARP1具有较好的抑制活性和选择性，是具有高选择性的有效的PARP1抑制剂。

Claims (10)

  1. 通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
    其中，
    X、Y、Z分别独立地选自N、C或CH；
    环A、环B分别独立地选自5-7元环烷基、5-7元杂环基、苯基或5-7元杂芳基；
    环C选自3-11元环烷基、3-11元杂环基、6-11元芳基或5-11元杂芳基；
    Ar选自任选被1-3个取代基Q取代的3-11元环烷基、3-11元杂环基、6-11元芳基或5-11元杂芳基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-3-10元环烷基、-(CH2)p-3-10元杂环烷基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
    每一R1、每一R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成3-7元环烷基或3-7元杂环基；
    R1’、R2’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
    m选自0、1或2，且当m选自2时，相邻两个环碳原子之间以单键连接或者以双键连接；
    n、t分别独立地选自0、1、2或3；
    p、k分别独立地选自0、1或2；
    q选自0、1、2、3或4；
    表示单键或者双键。
  2. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
    环A、环B独立地选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
    优选地，环A、环B分别独立地选自环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、二氢吡咯基、吡咯烷基、二氢吡唑基、吡唑烷基、二氢咪唑基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、六氢嘧啶基、二氢吡嗪基、四氢吡嗪基、哌嗪基、二氢哒嗪基、 四氢哒嗪基、六氢哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、噻唑基、噁唑基、三氮唑、二氢噻唑基、四氢噻唑基、二氢噁唑基或四氢噁唑基；
    更优选地，环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
  3. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
    环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、8-11元并环基、8-11元螺环基、7-9元桥环基、8-11元稠杂环基、8-11元螺杂环基或7-9元桥杂环基；
    优选地，环C选自5-6元环烷基、5-6元杂环基、7-9元桥环基或7-9元桥杂环基；
    更优选地，环C选自如下基团：
    且a端与Ar相连。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
    Ar选自任选被1-2个Q取代的5-6元环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
    优选地，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基或5-6元杂芳基；
    更优选地，Ar选自任选被1-2个Q取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
    每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-O-Ra、-(CH2)p-P(O)(Ra)(Rb)、-(CH2)p-S(O)(Ra)、-(CH2)p-S(O)2(Ra)、-(CH2)p-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)O(Ra)、-(CH2)p-O-C(O)(Ra)、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
    Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、环丙基或环丁基。
  5. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
    X、Y、Z分别独立地选自N或C；
    环A、环B及X、Y、Z一起构成如下基团：
    环C选自如下基团：
    且a端与Ar相连；
    Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、-(CH2)p-C(O)N(Ra)(Rb)、-(CH2)p-N(Rb)-C(O)(Ra)；
    R1、R2分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成3-4元环烷基或3-4元杂环基；
    R1’、R2’分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基；
    Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基或环丙基；
    m选自0或1；
    n、t分别独立地选自0、1、2或3；
    p、k分别独立地选自0、1或2；
    q选自0、1、2、3或4；
    表示单键或者双键。
  6. 如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
    环C为且a端与Ar相连，另一端通过亚烷基连接于环B中X的对位；
    Ar选自任选被1-2个Q取代的吡啶基；每一Q分别独立地选自H、氟、氯、羟基、氨基、C1-4烷基、氟代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟代C1-4烷氧基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、-C(O)N(Ra)(Rb)；
    R1、R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；或R1、R2及与其共同相连的碳原子一起构成环丙基或环丁基；
    R1’、R2’分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1- 4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
    每一R3、每一R4、每一R5分别独立地选自H、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、C1- 4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基、羟基C1- 4烷硫基、氨基C1-4烷硫基、C1-4烷氧基-C1-4烷基；
    Ra、Rb分别独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基或环丙基；
    n、t分别独立地选自0、1或2；
    k为1；
    q选自0或1。
  7. 如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：


  8. 一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
  9. 权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关疾病的药物中的用途，所述疾病选自：神经性疼痛、癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿氏症、精神分裂症、慢性和急性疼痛、缺血症、缺氧后神经元损伤、神经退行性疾病、动脉粥样硬化、高血脂、心脏组织损伤、冠状动脉疾病、心肌梗死、心源性休克、糖尿病性神经病变、骨关节炎和骨质疏松症。
  10. 权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗与PARP过度表达相关的癌症的药物中的用途；
    优选的，所述癌症缺乏HR依赖性DNA DSB修复途径；
    更优选地，所述癌症包含一种或多种癌细胞，所述癌细胞缺乏BRCA1和/或BRCA2，或者所述癌细胞具有BRCA1和/或BRCA2缺陷表型。
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