TWI789217B

TWI789217B - 雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物、其製備方法、中間體及應用

Info

Publication number: TWI789217B
Application number: TW111102580A
Authority: TW
Inventors: 萬澤紅; 馮加權; 吳永奇; 秦俊; 周炳城; 胡志京; 姜新劍; 馮子晉
Original assignee: 大陸商上海樞境生物科技有限公司; 大陸商江蘇恩華藥業股份有限公司
Priority date: 2022-01-21
Filing date: 2022-01-21
Publication date: 2023-01-01
Also published as: TW202330528A

Abstract

本發明屬於醫療領域，具體涉及一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物、及其製備方法、中間體及其應用，其具有如式(I)所示化合物結構，該類化合物可用於製備治療神經精神疾病的藥物。

Description

雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物、其製備方法、中間體及應用

本發明屬於藥物化學領域，具體涉及一種雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物、合成及其應用。更具體地，本發明涉及雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物、及其製備方法、中間體、包含該雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物的藥物組合物，以及該雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物和其藥物組合物在製備預防和/或治療神經精神類疾病藥物中的用途。

思覺失調症是以認知力和情感深度分裂為特徵的一種疾病，表現為最基本的人類行為受到影響，例如語言、思想、知覺和自我感知等。該疾病的症狀所包含的範圍較廣，最常見的為精神方面的障礙，比如產生幻覺、妄想症和錯覺等。

全球範圍內約有1%的人患思覺失調症，而在所有接受治療的患者中只有5%最終能夠得以完全康復。此外，由於思覺失調症通常會引發併發症，例如焦慮障礙、抑鬱或精神性藥物濫用等。

傳統上習慣把通過阻斷多巴胺D2受體發揮藥理作用的抗精神病藥物稱為第一代抗精神病藥物，即“典型”抗精神病藥物 (如氟哌啶醇)，它們治療思覺失調症陽性症狀有突破性，但未能治療陰性症狀和認知障礙。典型抗精神病藥物一般有嚴重的EPS副作用，並且對三分之一的思覺失調症病人無效。

20世紀60年代以後，又陸續開發了一系列新一代抗精神病藥，包括齊拉西酮(Ziprasidone)、利培酮(Risperidone)等，被稱為第二代抗精神病藥物，即新型抗精神病藥，雖然它們各自的藥理作用不完全一致，但卻具有共同的藥理特徵，即對5-羥色胺(5-HT)受體(5-HT1A、2A、2c)和去甲腎上腺素(NA)受體(α1、α2)的親和力遠比對D2受體的要高，導致D2/5-HT2A的比值較高。其臨床效果與第一代抗精神病藥物相比有更多優勢，不但對陽性症狀與傳統抗精神病藥同樣有效，而且對陰性症狀、認知缺陷症狀有效，作用譜更廣，但是這些藥物有QT間隙延長，高泌乳素血症和體重增加等不良反應。因此尋找能對思覺失調症陽性、陰性症狀和認知障礙有效，而且副作用小的藥物是現在研究的熱點。

5-羥色胺系統在調節前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制，認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度的5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近得到證明PFC和NMDA受體通道是5-HT1AR的目標，這兩個受體調節大腦皮層興奮性神經元，從而影響認知功能。實際上，各種臨床前數據表明5-HT1AR可能是抗精神病藥發展藥物的新目標。非典型抗精神藥物(如olanzapine,aripiprazole等)對5-HT1AR的高親和力及其低的EPS副作用均說明5-羥色胺系統在調節的前額葉皮層(PFC)的功能中起著重要作用，包括情緒控制、認知行為和工作記憶。PFC的錐體神經元和GABA中間神經元包含了幾個具有特別高密度5-羥色胺受體亞型5-HT1A和5-HT2A。最近研究表明5-HT1A激動劑與非典型抗精神病藥物治療相關，能改善陰性症狀和認知障礙。在應用非典型抗精神病藥物氯氮平治療思覺失調症中，人們發現5-HT2A在其中起著很重要的作用，涉及到感知、情緒調節以及運動控制的各個方面。阻斷5-HT2A受體可使多巴胺的釋放正常化，而起到抗精神病作用。另外，5-HT2C受體與體重增加密切相關。

D3受體在腦內的分佈情況主要選擇性分佈於邊緣系統，腦內有兩條主要DA神經通路，一條是黑質紋狀體通路調控運動功能，另一條是中腦腹側被蓋區伏隔核前額葉皮層DA通路與學習認知和情感活動密切相關，其功能異常將導致思覺失調症，該DA通路也是腦內獎賞效應(reward efects)的主要通路，D3R在兩條DA神經通路中都有分佈，並和其他DA受體亞型間存在著複雜相互作用，可能作為抗精神病藥物治療的一個目標，選擇性D3受體的拮抗作用能減少思覺失調症的消極和認知症狀，此外能阻止錐體外系副作用，包括遲發性運動障礙，帕金森病。因此，尋找一個多受體結合副作用小的抗思覺失調症藥物對臨床治療具有重要意義。

2019年FDA新批准抗思覺失調症藥物Lumateperone(研發代號ITI-007)，其作為5-HT2A受體的拮抗劑並拮抗幾種多巴胺受體亞型(D1，D2和D4)。它具有適度的5-HT轉運蛋白再攝取抑制作用。它對α-1受體具有額外的脫靶拮抗作用，沒有明顯的抗毒蕈鹼或抗組胺能特性，其具體結構如下所示：

專利PCT/US2017/015178公開馬庫西通式化合物，其作用於受體5-HT2A，D2，D1以及SERT(血清素再攝取轉運蛋白)等受體，具有潛在的思覺失調症，帕金森症的治療活性，

儘管用於抗思覺失調症的治療藥物較多，但目前臨床應用的思覺失調症藥物依然存在著多種多樣的不良反應，如在目前應用非常廣泛的非典型抗思覺失調症藥物阿立哌唑的用藥患者中，有超過10%的患者會發生包括體重增加，頭痛，靜坐不能，失眠和胃腸道不適等不良反應，導致患者停藥使病情反復。此外，雖然目前的抗思覺失調症陰性症狀(指存在正常情緒反應和其他思維過程的缺陷)藥物已經應用於臨床，使部分患者的陰性症狀得到改善，但總體而言效果有限，仍然有許多患者因陰性症狀而無法痊癒和修復正常的社交功能，導致難以恢復正常的社會勞動。另外，認知障礙治療也是目前思覺失調症治療的一個重點，影響大多數思覺失調症患者的言語記憶、語義處理能力和注意力功能，而目前在研或上市的抗思覺失調症藥物對認知功能的改善也非常有限。

目前的抗精神分裂藥物除了上述問題，難治性思覺失調症的治療依然處於困境之中。難治性思覺失調症指按照通用方法進行治療而不能獲得理想療效的一類患者，該類患者已經經過了三種不同活性成分的抗精神病藥物治療，足量足療程但治療反應不佳或者無法耐受抗精神病藥物的不良反應，或者即便得到充分的維持或預防治療依然病情反復或惡化，因此抗難治性思覺失調症治療藥物一直是當下臨床藥物研究的難題，也是一直亟需攻克的方向。

綜上所述，具備良好且持續有效的陰性症狀治療效果，改善患者認知功能，能夠有效治療難治性思覺失調症，此外還需具備較低的藥物不良反應(如椎體外系反應，體重增加，噁心嘔吐等藥物不良反應)，且作用於多靶點的抗思覺失調症藥物仍然是中樞神經領域的熱點研究方向。

因此本發明旨在提供一種全新的作用於5-羥色胺受體和/或多巴胺受體的抗思覺失調症藥物，對5-HT2A受體和/或多巴胺D2受體有良好的拮抗活性，能夠有效治療和改善思覺失調症。

本發明的目的在於提供一種具有治療精神神經疾病活性的雜環取代的稠合γ-咔啉類衍生物，其藥物組合物及其在醫療領域的應用。

本發明提供一種如通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽：

其中，R₁獨立地為被鹵素，C1-C3的烷氧基，氰基，胺基，硝基，羥基，C2-C4的烯基，C2-C4的炔基，C3-C5的環烷基任選取代的C1-C6的烷基；R₂獨立地為-R₇-R₈-R₉-；R₃獨立地為氫，或C1-C3的烷基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，或被鹵素、C1-C3的烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基任選取代的C1-C3的烷基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-；R₇獨立地為C1-C5的亞烴基；R₈獨立地為-C(=O)-，-CH₂-或-O-中的任意一種；R₉獨立地為C1-C3的亞烴基或不存在中的任意一種；A為被一個或多個鹵素任選取代的苯基。

本發明的一個實施例方案中，所述R₁獨立地為被鹵素，C1-C3的烷氧基，氰基，胺基，硝基，羥基，C2-C4的烯基，C2-C4的炔基，C3-C5的環烷基任選取代的C1-C3的烷基。

本發明的一個實施例方案中，所述R₃獨立地為氫，或C1- C3的烷基中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述通式(I)所示的化合物中R₄為-CH₂-。

本發明的一個實施例方案中，所述R₄為-C(=O)-。

本發明的一個實施例方案中，所述R₅和R₆各自獨立地為氫，或非取代的C1-C3的烷基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-。

本發明的一個實施例方案中，所述R₅和R₆各自獨立地為氫。

本發明的一個實施例方案中，所述通式(I)所示的化合物中R₄為-CH₂-，所述R₅和R₆各自獨立地為氫。

本發明的一個實施例方案中，A獨立地為被一個或多個鹵素取代的苯基。

本發明的一個實施例方案中，所述R₁獨立地為非取代的C1-C3的烷基。

本發明的一個實施例方案中，所述R₃獨立地為氫，或非取代的C1-C3的烷基中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述任選取代的C1-C3的烷基中的C1-C3的烷基選自甲基、乙基或丙基中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述非取代的C1-C3的烷基選自甲基、乙基或丙基中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述C1-C5的亞烴基選自C3-C5的亞烴基。

本發明的一個實施例方案中，所述C1-C3的亞烴基選自 C1-C2的亞烴基。

本發明的一個實施例方案中，所述鹵素為氟，氯，溴或碘中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-A)所示的化合物：

其中，X為鹵素；所述X在苯環的任意可取代位置進行取代；X為單取代或多取代的任意一種情形，優選單取代；R₁，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和R₉如上述所定義。

本發明的一個實施例方案中，所述鹵素為氟，氯，溴或碘中的任意一種，優選氟。

本發明的一個實施例方案中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-B)所示的化合物：

其中， R₁，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈，R₉和X均如上述所定義。

其中，R₁獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₃獨立地為氫，甲基，乙基，或丙基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-，或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，甲基，或乙基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-；R₇獨立地為-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-中的任意一種；R₈獨立地為-C(=O)-，-CH₂-或-O-中的任意一種；R₉獨立地為-CH₂-CH₂-，-CH₂-或不存在中的任意一種；X獨立地為氟或氯中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述C2-C4的烯基包括但不限於-CH₂=CH₂，-CH₂-CH=CH₂，-CH=CH-CH₂，-CH=CH-CH₂-CH₂，-CH₂-CH=CH-CH₂，-CH₂-CH-CH=CH等。

本發明的一個實施例方案中，所述C2-C4的烯基優選C2-C3的烯基，選自-CH₂=CH₂，-CH₂-CH=CH₂或-CH=CH-CH₂ 中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述C2-C4的炔基包括但不限於-C≡C，-CH₂-C≡C，-C≡C-CH₂，-C≡C-CH₂-CH₂，-CH₂-C≡C-CH₂，-CH₂-CH-C≡C等。

本發明的一個實施例方案中，所述C2-C4的炔基優選C2-C3的炔基，選自-C≡C，-CH₂-C≡C或-C≡C-CH₂中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述C1-C3的烷氧基選自-O-CH₃，-O-CH₂-CH₃，-O-CH₂-CH₂-CH₃，-O-CH(CH₃)-CH₃中的任意一種，優選-O-CH₃或-O-CH₂-CH₃中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述亞烴基為具有1-20個碳原子的飽和脂肪烴直鏈基團，本發明所述的C1-C5的亞烴基為-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂，-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-中的任意一種；所述的C1-C3的亞烴基為-CH₂-，-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-中的任意一種；所述的C1-C2的亞烴基為-CH₂-或-CH₂-CH₂-中的任意一種。

本發明的一個實施例方案中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-C)所示的化合物：

其中，R₁獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₃獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-，或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，甲基，或乙基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-。

本發明的一個實施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽選自如下所示具體化合物的任意一個：

本發明的一個實施例方案中，如上所述的任一如通式(I)所示的化合物的可藥用的鹽，所述鹽選自富馬酸鹽，馬來酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，苯磺酸鹽，或草酸鹽。

本發明還提供了一種如通式(I-D)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽：

其中：R₁，R₃，R₄，R₅和R₆如上所定義。

在本發明的一個優選的實施方式中，如通式(I-D)所示的化合物中，R₁獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₃獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-，或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，甲基，或乙基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-。

本發明提供了一種製備如通式(I)、通式(I-A)、通式 (I-B)或通式(I-C)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用鹽的方法，其使用如通式(I-D)所示的化合物作為起始原料或中間體；其可包括如下步驟：

通式化合物(I-D)與通式化合物(I-E)通過親核取代反應製備得到式(I)所示的化合物；其中：X₁為鹵素，選自氟、氯、溴或碘，優選氯；R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆和A如上述所定義。

本發明的一個實施例方案中，製備通式(I-C)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽的方法，包括如下步驟：

通式化合物(I-D)與通式化合物(I-E’)通過親核取代反應製備得到式(I-C)所示的化合物；其中： X₁為鹵素，選自氟、氯、溴或碘，優選氯；R₁，R₃，R₄，R₅和R₆如上述所定義。

本發明還提供了一種藥物組合物，其包含治療有效量的、如上所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，和藥學上可接受的載體。

本發明的一個實施例方案中，藥物組合物可以利用一種或多種可藥用的載體按照常規的方式加以配製。因此，本發明的活性化合物可以被配製成口服、口腔含化投藥、鼻內、腸胃外(例如靜脈內、肌內或皮下)或直腸投藥的劑型，或者適用於通過吸入或吹入投藥的劑型。本發明的化合物或其可藥用的鹽也可以被配製成持續釋放的劑型。

本發明的一個實施例方案中，有效劑量的本發明的化合物或其可藥用的鹽可與如惰性稀釋劑或某種載體一起口服。根據本發明的一些實施例，可將本發明的化合物包裹於明膠膠囊中或壓製成片。為口服治療的目的，本發明化合物可與賦形劑一起使用並以片劑、錠劑、膠囊、混懸劑、糖漿劑等形式使用。根據本發明的實施例，上述製劑應含有至少0.5%(w/w)的本發明的活性化合物，但可根據特定的劑型變化，其中占單位重量的4%至約70%是便利的。在這樣的藥物組合物中活性化合物的量應達到適當的劑量。

本發明的一個實施例方案中，關於口服投藥，本發明的活性化合物例如可通過常規手段與可藥用的賦形劑加以配製成片劑或膠囊，賦形劑例如粘合劑，填充劑，潤滑劑，崩解劑或潤濕劑。片劑可以通過本領域熟知的方法加以包衣。用於口服投藥的液體製劑，如可以採用溶液、糖漿或懸液，或揮發為乾燥產物，使用前用水或其他合適的載體再生。這類液體製劑可利用藥用的添加劑通過常規手段加以製備，添加劑例如懸浮劑，乳化劑，非水性載體和防腐劑。

本發明的一個實施例方案中，當本發明的活性化合物用於胃腸外施用時，可將本發明提供的化合物與無菌水或有機介質組合形成可注射的溶液或懸液。

本發明的一個實施例方案中，本發明的活性化合物可以被配製成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質，例如可可脂或其他甘油酯。

本發明還提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽或其藥物組合物在製備涉及或調節5-羥色胺受體、5-羥色胺轉運蛋白(SERT)和/或多巴胺受體的藥物中的用途，優選在製備涉及或調節5-HT2A受體、5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺D1受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途，更優選在製備涉及或調節5-HT2A受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途。其中所述藥物任選包含另外一種或多種調節哺乳動物神經系統或緩解精神疾病的活性劑。

本發明的一個實施例方案中，所述調控(調節)包括但不限於對受體的抑制活性或拮抗活性。

本發明的一個實施例方案中，本發明還提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽在製備治療神經精神類疾病的藥物中的用途。

本發明的一個實施例方案中，所述神經精神類疾病選自抑鬱症(例如重度抑鬱症(major depressive disorder，MDD))、焦慮症、癡呆症、思覺失調症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、帕金森病、阿滋海默症、偏頭痛、多動症(例如注意力缺陷多動症)、強迫症、社交恐懼症、神經退行性疾病、雙相情感障礙、創傷後壓力症候群、成癮性疾病、戒斷症候群或注意力缺陷中的一種或多種。

本發明的一個實施例方案中，本發明所述的神經精神類疾病優選抑鬱症(例如重度抑鬱症MDD)、焦慮症、癡呆症、思覺失調症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、神經退行性疾病或雙相情感障礙中的任意一種或多種，更優選抑鬱症、焦慮症、思覺失調症或神經退行性疾病中的一種或多種。

本發明的一個實施例方案中，所述神經精神類疾病優選思覺失調症。

本發明進一步涉及一種治療、緩解和/或預防涉及5-羥色胺受體、5-羥色胺轉運蛋白(SERT)和/或多巴胺受體的疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的前述通式所示的化合物或其可藥用的鹽；優選涉及一種治療、緩解或預防涉及5-HT2A受體、5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺D1受體和/或多巴胺D2受體的疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的前述通式所示的化合物或其可藥用的鹽。在本發明的一些實施方式中，所述5-羥色胺受體優選5-HT2A受體，所述多巴胺受體優選多巴胺D2受體。該方法表現出突出的療效和較少的副作用。

在本發明的一些實施方式中，本發明涉及一種治療、緩解和/或預防神經精神類疾病的方法，該方法包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本發明的前述通式所示的化合物或其可藥用的鹽。

在本發明的一些優選的實施方式中，所述神經精神類疾病選自抑鬱症(例如重度抑鬱症)、焦慮症、癡呆症、思覺失調症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、帕金森病、阿滋海默症、偏頭痛、多動症(例如注意力缺陷多動症)、強迫症、社交恐懼症、神經退行性疾病、雙相情感障礙、創傷後壓力症候群、成癮性疾病、戒斷症候群、或注意力缺陷中的一種或多種，優選抑鬱症(例如重度抑鬱症)、焦慮症、癡呆症、思覺失調症、睡眠障礙、運動障礙、癡呆症患者的行為障礙、神經退行性疾病或雙相情感障礙中的任意一種或多種。

除非另有定義，本文所用所有技術和科學術語與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的含義相同。若存在矛盾，則以本申請提供的定義為准。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。本文引用的所有專利、已經公開的專利申請和出版物均通過引用併入到本文中。

術語“任選”、“任選地”或“任選存在”是指隨後描述的事件或情形可以但不一定出現，並且該描述包括其中所述事件或情形出現的情況和不出現的情況。例如，“任選存在的鍵”是指該鍵可以存在或可以不存在，並且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵等。

術語“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或“涉及”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。應當理解上述術語例如“包含”可以涵蓋封閉式的含義，即“由...組成”。

像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物或者像實施例中特定的實例、子類。應瞭解術語“任選取代的”與術語“取代或未取代的”可以交換使用。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被特定取代基所取代。除非其他方面表明，任選取代的基團可以在該基團各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不只一個位置能被選自特定基團的一個或多個取代基所取代時，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。

另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“分別獨立地為”應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。

在本文中，“Z”和“-Z-”均表示為同一特定的基團，其可以互換使用。

本文所用的表述“X選自A、B或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。

當任何變數(例如R)，以及帶有標記的變數(例如R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇等)在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每次出現時在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團被0、1、2、3或4個R取代基所取代，則所述基團可以任選地至多被四個R取代基所取代，並且每種情況下的每個R取代基的選項都是相互獨立的。

術語“藥學上可接受”的物質指這樣的物質，其在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。

術語“可藥用鹽”指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

術語“藥學上可接受的載體”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些物質。“藥學上可接受的載體”包括但不限於助流劑、增甜劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、矯味劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、崩解劑、穩定劑、溶劑或乳化劑。

術語“投藥”或“給予”等指可以使化合物或組合物能夠遞送至期望的生物作用位點的方法。這些方法包括但不限於口服或腸胃外(包括腦室內、靜脈內、皮下、腹膜內、肌內、血管內注射或輸注)、局部、直腸投藥等。特別是注射或口服。

如本文所用，術語“治療”包括緩解、減輕或改善疾病或症狀，預防其他症狀，改善或預防症狀的潛在代謝因素，抑制疾病或症狀，例如，阻止疾病或症狀發展，減輕疾病或症狀，促進疾病或症狀緩解，或使疾病或症狀的病徵停止，和延伸至包括預防。“治療”還包括實現治療性獲益和/或預防性獲益。治療性獲益是指根除或改善所治療的病症。此外，治療性獲益通過根除或改善一個或多個與潛在疾病相關的生理病徵達到，儘管患者可能仍患有潛在疾病，但可觀察到患者疾病的改善。預防性獲益是指，患者為預防某種疾病風險而使用組合物，或患者出現一個或多個疾病生理病症時服用，儘管尚未診斷此疾病。

術語“活性成分”、“治療劑”、“活性物質”或“活性劑”是指一種化學實體，其可以有效地治療或預防目標紊亂、疾病或病症。

術語“神經精神類疾病”是指神經類疾病與精神類疾病的總稱，包含神經類疾病和/或精神類疾病。

針對藥物、藥物單元或活性成分而言，術語“有效量”、“治療有效量”或“預防有效量”是指副作用可接受的但能達到預期效果的藥物或藥劑的足夠用量。有效量的確定因人而異，取決於個體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的有效量可以由本領域技術人員根據常規試驗確定。

如本文所使用的“個體”包括人或非人動物。示例性人個體包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人個體(稱為患者)或正常個體。本發明中“非人動物”包括所有脊椎動物，例如非哺乳動物(例如鳥類、兩棲動物、爬行動物)和哺乳動物，例如非人靈長類、家畜和/或馴化動物(例如綿羊、犬、貓、奶牛、豬等)。

在本說明書的各部分，本發明公開化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C₁-C₆烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。烷基基團的實例包括但不限於甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)、異丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)、異丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)、第二丁基(s-Bu、-CH(CH₃)CH₂CH₃)、第三丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)、正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)、3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)、2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)、正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)、3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))、2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)、3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)、正庚基、正辛基，等等。

術語“氫(H)”表示單個氫原子。這樣的原子團可以與其他基團連接，譬如與氧原子相連，形成羥基基團。

術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

術語“芳基”表示含有6-14個環原子、或6-12個環原子、或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中至少一個環是芳香族的。芳基基團通常，但不必須地通過芳基基團的芳香性環與母體分子連接。芳基基團的實例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基團任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。

烷氧基基團的實例包括但並不限於甲氧基(MeO、-OCH₃)、乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)、1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)、2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)、1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)、2-甲基-1-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)、2-丁氧基(s-BuO、s- 丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)、2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)、1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)、2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)、3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)。

術語“-C(=O)-”表示羰基。

下述發明詳述旨在舉例說明非限制性實施方案，使本領域其它技術人員更充分地理解本發明的技術方案、其原理及其實際應用，以便本領域其它技術人員可以以許多形式修改和實施本發明，使其可最佳地適應特定用途的要求。

本發明有益的技術效果

本發明提供的化合物為一種作用於5-HT_2A受體和/或D₂受體的拮抗劑，對5-HT_2A受體和/或D2(D_2L、D_2s)受體具有良好的拮抗作用；和/或具有較高的D2/5-HT2A比值，具有良好的選擇性；和/或具有良好的藥代動力學性質；和/或具有良好的體內藥效作用；和/或不但對陽性症狀與傳統抗精神病藥同樣有效，而且對陰性症狀、認知缺陷症狀具有更強的改善作用，副作用更低(例如降低誘發EPS反應的可能性等)。

下面詳細描述本發明的實施例。下面描述的實施例是示例性的，僅用於解釋本發明，而不能理解為對本發明的限制。除非另外指明，本文所指的比例、百分比等均以重量計。

合成實施例

實施例1、8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基- 6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(化合物1)

第一步：4-亞硝基-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮的製備(中間體1-2)

將原料3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮(2.3g,16mmol)溶於乙酸和水(25/12mL)的混合溶劑中，冰浴條件下緩慢滴加亞硝酸鈉(1.1g,16mmol)的水溶液(12mL)，恆溫反應2h後，反應液抽濾，濾餅水洗(12mL)後，乾燥得到中間體1-2，黃色固體2.2g，收率：81%。LCMS m/z(M+H)⁺：178.1。

第二步：4-胺基-3,4-二氫喹喔啉-2(1H)-酮鹽酸鹽的製備(中間體1-3)

將中間體1-2(1.5g,8.47mmol)溶於冰乙酸和水(25/25mL)的混合溶劑中，冰浴條件下緩慢加入鋅粉(3.0g,46.1mmol)，恆溫反應30min後，移至室溫繼續攪拌反應2h，反應液過濾濃縮後，濃縮物重新溶解於乙酸乙酯(100mL)後攪拌30min，反應液再次過濾，濾液乾燥後加入濃度為4N的氯化氫二氧六環溶液(3mL)，攪拌30min後，反應液濃縮得到中間體1-3，黃色固體1.5g粗品，無需進一步純化直接用於下一步原料使用。

第三步：6b-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-2(3H)-酮的製備(中間體1-5)

將中間體1-3(1.5g,7.54mmol)和中間體1-4(1.4g,6.78mmol)加入至異丙醇(50mL)中，於110℃條件下反應15h，反應液冷卻至室溫後濃縮，產物經柱層析(DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)=1/20)分離純化得到中間體1-5，黃色固體620mg，收率：27%。LCMS m/z(M+H)⁺：340.1。

第四步：3,6b-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-2(3H)-酮的製備(中間體1-6)

將中間體1-5(0.62g,1.83mmol)溶於DMF(二甲基甲醯胺)(10mL)中，冰浴條件下加入氫化鈉(110mg,2.75mmol)，恆溫反應30min後，加入碘甲烷(390mg,2.75mmol)，然後將反應液移至室溫攪拌2h，反應完畢後，將反應液重新置於冰浴中，反應液加水(5mL)淬滅，反應液用乙酸乙酯(20mL x 3) 萃取後，有機相用硫酸鈉乾燥，產物經柱層析分離純化得到目標中間體1-6，黃色固體500mg，收率：77%。LCMS m/z(M+H)⁺：354.1。

第五步：3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-2(3H)-酮的製備(中間體1-7)

將中間體1-6(0.5g,1.41mmol)溶於四氫呋喃和水(50/5mL)的混合溶劑中，氫氧化鈉(113mg,2.82mmol)加入至上述溶液中，反應液於40℃條件下反應15h後，濃縮去除四氫呋喃。殘餘物用二氯甲烷和甲醇的混合溶劑萃取(10/1,20mL x 3)，有機相經硫酸鈉乾燥，柱層析(DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)=10/1-5/1)純化後得到目標中間體1-7，黃色固體200mg，收率：55%。LCMS m/z(M+H)⁺：258.2。

第六步：8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物1)

將中間體1-7(1.1g,4.28mmol)，中間體1-8(1.7g,8.56mmol)，碘化鉀(1.4g,8.56mmol)和DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(1.1g,8.56mmol)加入至DMF(二甲基甲醯胺)(20mL)中，反應液於78℃反應3h後冷卻至室溫，反應液直接濃縮，產物經製備液相(CH₃CN(乙腈)：H₂O(水)(0.1% NH₄HCO₃(碳酸氫銨))=10-70%，紫外光(UV)：214nm，流速(flow rate)15mL/min)製備得到化合物1，類白色固體245mg，收率：13%。LRMS m/z(M+H)⁺：422.2。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.06-8.03(m,2H),7.19-7.15(m,2H),6.88-6.76(m,3H),4.45(d,J=14.4Hz,1H),3.41-3.37(m,4H),3.05-3.02(m,2H),2.95(s,1H),2.71-2.28(m,5H),1.99-1.87(m,4H),1.67-1.50(m,4H)。

實施例1-A、(6bR,10aS)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物1-A)

化合物1(1.6g)通過手性拆分，得到化合物1-A(427.7mg)。手性拆分條件如下：

t_R=6.968min；LCMS m/z(M+H)⁺：422.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.02-7.99(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.83-6.73(m,3H),4.01(d,J=14.0Hz,1H),3.35(d,J=14.0Hz,1H),3.33(s,3H),3.00-2.91(m,3H),2.67-2.55(m,2H),2.40-2.19(m,3H),1.98-1.81(m,4H),1.55-1.46(m,4H)。

實施例1-B、(6bS,10aR)-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物1-B)

化合物1(1.6g)通過手性拆分，得到化合物1-B(467.8mg)。手性拆分條件如下：

t_R=8.030min；LCMS m/z(M+H)⁺：422.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.02-7.99(m,2H),7.16-7.10(m,2H),6.84-6.73(m,3H),4.01(d,J=14.0Hz,1H),3.36(d,J=14.0Hz,1H),3.33(s,3H),3.00-2.91(m,3H),2.67-2.55(m,2H),2.40-2.19(m,3H),1.98-1.81(m,4H),1.55-1.46(m,4H)。

實施例2、6b-乙基-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物2)

第一步：6b-乙基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-2(3H)-酮的製備(中間體2-2)

中間體2-1(800mg,3.58mmol)和中間體1-3(1.5g,9.2mmol)溶於異丙醇(50mL)中，反應液於110℃反應15h，反應液冷卻至室溫後減壓旋蒸得到粗品，產物經柱層析(EA(乙酸乙酯)/PE(石油醚)=1/2)分離純化得到中間體2-2，黃色固體360mg，收率28.4%。LRMS m/z(M+H)⁺：354.2。

第二步：6b-乙基-3-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(中間體2-3)

冰浴條件下向中間體2-2(400mg,1.13mmol)的DME(二甲基甲醯胺)(15mL)溶液中加入NaH(氫化鈉)(68mg,1.70mmol)，恆溫反應30min，然後向反應體系中加入CH₃I(碘甲烷)(241mg,1.70mmol)，加畢，反應液移至室溫反應16h，冰浴條件下用水(15mL)淬滅，反應液用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓濃縮，粗品經柱層析(PE(石油醚)/EA(乙酸乙酯)=5：1,v/v)得到中間體2-3，黃色固體200mg，收率48%。LCMS m/z(M+H)⁺：368.3。

第三步：6b-乙基-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-2(3H)-酮(中間體2-4)

室溫條件下中間體2-3(200mg,0.54mmol)的MeOH(甲醇)/H₂O(水)(10mL/1mL)溶液中加入K₂CO₃(碳酸鉀)(150mg,1.09mmol)，加畢後反應液在70℃反應4h，反應液降溫至室溫後加水(10mL)，然後用二氯甲烷(20mL x 3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液經減壓旋蒸得到粗品，經柱層析(DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)=20：1,v/v)得到中間體2-4，黃色油狀物120mg，收率：65%。LCMS m/z(M+H)⁺：272.2。

第四步：6b-乙基-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物2)

中間體2-4(100mg,0.37mmol)，中間體1-8(590mg,2.95mmol)，KI(碘化鉀)(245mg,1.48mmol)和DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(190mg,1.48mmol)的DMF(二甲基甲醯胺)(10mL)溶液，在78℃攪拌反應16h，反應液降溫至室溫後加水10mL，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓旋蒸得到粗品，經製備液相分離純化(CH₃CN(乙腈)：H₂O(水)(0.1% NH₄HCO₃(碳酸氫銨))=40-80%,UV：214nm,flow rate 15mL/min)得到化合物2，45.0mg，收率23%。LCMS m/z(M+H)⁺：436.2。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.03-7.95(m,2H),7.13(t,J=8.4Hz,2H),6.83-6.74(m,2H),6.74-6.68(m,1H),4.01 (d,J=14.0Hz,1H),3.37(d,J=14.4Hz,1H),3.32(s,3H),3.10-3.04(m,1H),2.98(t,J=7.2Hz,2H),2.69-2.51(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.30-2.15(m,2H),2.11-1.99(m,1H),1.97-1.76(m,6H),0.88(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例3、3-乙基-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-6b-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物3)

第一步：3-乙基-6b-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-2(3H)-酮的製備(中間體3-1)

冰浴條件下，向中間體1-5(0.2g,0.59mmol，參照實施例1第三步所述方法製備)的DMF(二甲基甲醯胺)(10mL)溶液中，加入氫化鈉(28mg,0.71mmol)，恆溫反應30分鐘後加入碘乙烷(148mg,0.89mmol)，加畢，移至室溫攪拌1小時，反應液再次移至冰浴中加水(5mL)淬滅，反應液用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後濃縮，粗品柱層析(DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)=20/1)得到中間體3-1，黃色固體150mg，收率：69%。LCMS m/z(M+H)⁺：368.2。

第二步：3-乙基-6b-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(中間體3- 2)

向中間體3-1(150mg,0.41mmol)的四氫呋喃/水(10mL/2mL)溶液中加入氫氧化鈉(32mg,0.82mmol)，加畢後，反應液於40℃條件下反應2h，減壓旋干溶劑後，粗品經柱層析(DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)/NH₃H₂O(氨水)=100/10/1)分離純化得到中間體3-2，黃色油狀物91mg，收率82%。LCMS m/z(M+H)⁺：272.2。

第三步：3-乙基-8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-6b-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物3)

向中間體3-2(91mg,0.34mmol)的DMF(二甲基甲醯胺)(10mL)溶液中加入中間體1-8(136mg,0.68mmol)，碘化鉀(10mg)和N,N-二異丙基乙胺(88mg,0.68mmol)，加畢後反應液於78℃反應3h，反應液降至室溫後濃縮得到粗品，粗品用製備液相(CH₃CN(乙腈)：H₂O(水)(0.1% NH₄HCO₃(碳酸氫銨))=10-60%，紫外光(UV)：214nm，流速(flow rate)15mL/min)分離純化得到化合物3，42.3mg，收率：28%。LCMS m/z(M+H)⁺：436.2。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.04-8.01(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.86-6.76(m,3H),4.06-3.98(m,2H),3.90-3.84(m,1H),3.37(d,J=14.4Hz,1H),3.03-2.99(m,2H),2.91(s,1H),2.68-2.56(m,2H),2.43-2.21(m,3H),1.97-1.84(m,5H),1.47(s,3H),1.30-1.27(m,3H)。

實施例4、8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-1,1,3,6b-四甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物4)

第一步：3,6b-二甲基-2-氧代-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸酯的製備(中間體4-1)

向中間體1-7(1.2g,4.6mmol，參照實施例1第五步製備方法製備)的DCM(二氯甲烷)(20mL)溶液中依次加入三乙胺(1.3g,13.2mmol)，二碳酸二第三丁酯(4.3g,19.8mmol)，室溫反應2h後加入水(15mL)淬滅，分液得到有機相後乾燥濃縮得到的粗品經柱層析(EA(乙酸乙酯)/PE(石油醚)=1/3)分離純化得到中間體4-1，白色固體1.6g，收率：68%。LCMS m/z(M-56+H)⁺：302.2。

第二步：1,1,3,6b-四甲基-2-氧代-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-羧酸鹽的製備(中間體4-2)

將中間體4-1(0.66g,1.85mmol)溶於四氫呋喃(20mL)中，置於-78℃的低溫反應器中，氬氣保護條件下緩慢滴加LDA(二異丙基胺基鋰，2.0M,3.7mL,7.4mmol)，滴畢恆溫反應1h。然後緩慢滴加碘甲烷(2.1g,14.8mmol)，加畢恆溫反應2h，反應液移至室溫後加入水(20mL)淬滅，反應液用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)，有機相乾燥後濃縮得到的粗品經柱層析(EA(乙酸乙酯)/PE(石油醚)=1/2)分離純化中間體4-2，黃色油狀410mg，收率：58%。LCMS m/z(M+H)⁺：386.2。

第三步：1,1,3,6b-四甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(中間體4-3)

冰浴條件下向中間體4-2(0.44g,1.14mmol)和1,6-Lutidine(1,6-二甲基吡啶)(0.24g,2.28mmol)的DCM(二氯甲烷)(50mL)溶液中加入TMSOTf(三氟甲磺酸三甲基矽酯， 380mg,1.71mmol)，恆溫反應30min後，反應液用氯化銨水溶液(15mL)淬滅，分液後有機相經乾燥濃縮得到粗品，產物經柱層析(DCM(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)=10/1)分離純化得到中間體4-3，黃色油200mg，收率：61%。LCMS m/z(M+H)⁺：286.2。

第四步：8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-1,1,3,6b-四甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮(化合物4)

將中間體4-3(180mg,0.63mmol)，中間體1-8(252mg,1.26mmol)，碘化鉀(20mg,0.12mmol)和DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(244mg,1.89mmol)依次加入DMF(二甲基甲醯胺)(10mL)，於78℃反應5h，反應完畢後反應液減壓濃縮直接用製備液相(CH₃CN(乙腈)：H₂O(水)(0.1% NH₄HCO₃(碳酸氫銨))=10-70%，紫外光(UV)：214nm，流速(flow rate)15mL/min)分離純化得到化合物4，100mg，收率：38%。LCMS m/z(M+H)⁺：450.2。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.02-7.95(m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.79-6.70(m,3H),3.52(s,1H),3.31(s,3H),2.95-2.94(m,2H),2.78-1.92(m,10H),1.72(s,3H),1.45(s,3H),1.15(s,3H)。

實施例5、8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1,2(3H)-二酮(化合物5)

第一步：3,6b-二甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹噁啉-1,2(3H)-二酮的製備(中間體5-1)

向中間體1-6(200mg,0.50mmol)的四氯化碳(20mL)溶液中加入RuO₂(二氧化釕)(37mg,0.28mmol)，NaIO₄(高碘酸鈉)(300mg,1.4mmol)，在室溫下反應48h後，反應液直接濃縮得到粗品。產物經用柱層析(EA(乙酸乙酯)/PE(石油醚)=1/1)得到中間體5-1，黃色固體114mg，收率：54%。LCMS m/z(M+H)⁺：368.2。

第二步：3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1,2(3H)-二酮(中間體5-2)

向中間體5-1(180mg,0.49mmol)的甲醇/水(2 mL,v/v=10/1)溶液中加入碳酸鉀(136mg,0.98mmol)，反應液於70℃反應3h，反應完畢後，濃縮得到中間體5-2，黃色油狀物150mg，產物無需進一步純化直接用於下一步原料。LCMS m/z(M+H)⁺：272.2。

第三步：8-(4-(4-氟苯基)-4-氧代丁基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-1,2(3H)-二酮的製備(化合物5)

向中間體5-2(150mg,0.55mmol)的DMF(二甲基甲醯胺)(3mL)溶液中，依次加入中間體1-8(150mg,0.75mmol)，碳酸鉀(37mg,0.27mmol)，加畢後反應液於78℃反應3小時，反應完畢後反應液直接減壓濃縮得到的殘餘物經製備液相(CH₃CN(乙腈)：H₂O(水)(0.1% NH₄HCO₃(碳酸氫銨))=10-70%，紫外光(UV)：214nm，流速(flow rate)15mL/min)分離純化得到化合物5，35mg，收率：15%。LCMS m/z(M+H)⁺：436.2。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.02-7.98(m,2H),7.15-7.10(t,J=8.4Hz,1H),6.59-6.56(m,3H),4.32-4.29(m,2H),4.32-4.29(d,J=11.2Hz,2H),3.07-2.99(m,5H),2.66-2.45(m,5H),2.12(t,J=7.6Hz,2H),2.03-1.97(m,4H)。

實施例6、8-(3-(4-氟苯氧基)丙基)-3,6b-二甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的製備(化合物6)

將中間體1-7(2.0g,7.78mmol，參照實施例1第五步所述方法製備)，中間體6-1(2.9g,15.56mmol)，碘化鉀(2.0g,15.56mmol)和DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(2.0g,15.56mmol)依次加入至DMF(二甲基甲醯胺)(40mL)中，於78℃反應3h。反應完畢後反應液直接濃縮，得到粗品經製備液相分離純化得到化合物6，1.5g，收率：47%。LCMS m/z(M+H)⁺：410.2。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 6.98-6.93(m,2H),6.84-6.28(m,5H),4.03-3.96(m,3H),3.38(s,1H),3.33(s,3H),2.92(s,1H),2.68-2.22(m,5H),1.96-1.89(m,5H),1.49(s,3H)。

實施例7、4-(3,6b-二甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮的製備(化合物7)

第一步：3,6b-二甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉的製備(中間體7-1)

將中間體1-7(0.2g,0.78mmol)溶於THF(四氫呋喃)(10mL)中，緩慢加入濃度為1M的硼烷的四氫呋喃溶液(1.56mL,1.56mmol)，反應液室溫攪拌15h後，冰浴條件下滴加1N鹽酸水溶液(2mL)淬滅，淬滅後的反應液直接濃縮柱層析得到中間體7-1，80mg，收率：42%。LCMS m/z(M+H)⁺：244.2。

第二步：4-(3,6b-二甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)-1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮的製備(化合物7)

將中間體7-1(75mg,0.308mmol)，中間體1-8(184mg,0.924mmol)，碘化鉀(101mg,0.616mmol)，DIEA(N,N-二異丙基乙胺)(119mg，0.924mmol)加入至DMF(二甲基甲醯胺)(3mL)中，反應液於78℃反應3h。反應液冷卻至室溫後直接濃縮去除DMF(二甲基甲醯胺)，產物經製備液相(CH₃CN(乙腈)：H₂O(水)(0.1% NH₄HCO₃(碳酸氫銨))=10-70%，紫外光(UV)：214nm，流速(flow rate)15mL/min)分離純化得到目標化合物7，32mg，收率：25%。LCMS m/z(M+H)⁺：407.9。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz)：δ 8.06-8.03(m,2H),7.19-7.15(m,2H),6.73-6.71(m,1H),6.49-6.44(m,2H),3.67-3.61(m,1H),3.36-3.27(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.90-2.83(m,5H),2.71-2.07(m,10H),1.30(s,3H)。

對比例1、8-(4-(4-氟苯基)-4-羰基丁基)-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮

第一步：8-(2,2,2-三氟乙醯基)-7,8,9,10-四氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)酮的合成(中間體D1-2)

將中間體1-3(3g,15mmol)，中間體D1-1(2.9g,15mmol)，異丙醇(30mL)依次加入100mL單口瓶中，升溫至回流反應過夜，反應完全後，將反應液倒入冰水(5mL)中，乙酸乙酯(15mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮用矽膠柱層析(石油醚：乙酸乙酯=2：1)得到中間體D1-2，1.8g，收率：30%。LCMS m/z(M+H)⁺：324.2。

第二步：8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成(中間體D1-3)

將中間體D1-2(1g,31mmol)溶於三氟乙酸(10mL)中，冰浴下加入氰基硼氫化鈉(388mg,6.2mmol)，冰浴反應2小時，反應完全後，將反應液倒入冰水(50mL)中，調節PH~7，乙酸乙酯(15mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至干得到中間體D1-3，700mg，收率：70%。

第三步：3-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成(中間體D1-4)

將中間體D1-3(700mg,2.15mmol)溶於DMF(二甲基甲醯胺)(10mL)中，冰浴下加入氫化鈉(100mg,2.58mmol)和氘代碘甲烷(340mg,2.37mmol)，冰浴反應1小時，反應完全後，將反應液倒入冰水(5mL)中，乙酸乙酯(15mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮至干得到中間體D1-4，500mg，收率：69%。LCMS m/z(M+H)⁺：340.1。

第四步：3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成(中間體D1- 5)

將中間體D1-4(300mg,0.88mmol)溶於甲醇(5mL)中，加入碳酸鉀(235mg,1.7mmol)，80℃反應2小時，反應完全後，減壓濃縮，加入水(15mL)，二氯甲烷(10mL×3)萃取，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得到中間體D1-5，200mg，收率：93%。LCMS m/z(M+H)⁺：244.0。

第五步：8-(4-(4-氟苯基)-4-羰基丁基)-3-甲基-6b,7,8,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-2(3H)-酮的合成

將中間體D1-5(200mg,0.82mmol)和中間體D1-6(324mg,1.23mmol)溶於乙腈(5mL)中，加入碳酸銫(400mg,1.23mmol)，室溫反應過夜，反應結束後，抽濾，減壓濃縮至乾，通過製備型高效液相層析(Pre HPLC)(MeCN(乙腈)：H₂O(水)=40：60)製備得到終產物對比例1，56mg，收率：18%。LCMS m/z(M+H)⁺：408.2。

¹H NMR(600MHz,CD₃OD)：δ 8.08-8.06(m,2H),7.24 -7.21(m,2H),6.97-6.85(m,3H),4.03(d,J=13.8Hz,1H),3.47-3.38(m,4H),3.32(s,3H),3.22-3.20(m,1H),3.13-3.08(m,2H),2.87-2.80(m,3H),2.30-2.20(m,2H),2.11-2.05(m,3H)。

對比例2、1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-2,3,6b,9,10,10a-六氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉-8(7H)-基)丁烷-1-酮

將3-甲基-2,3,6b,7,8,9,10,10a-八氫-1H-吡啶并[3',4'：4,5]吡咯并[1,2,3-de]喹喔啉(500mg,2.18mmol)溶解於15mL無水乙腈中，然後加入碳酸銫(1.42g,4.36mmol)和1-(4-氟苯基)-4-碘丁烷-1-酮(955.27mg,3.27mmol)，反應液在室溫條件下攪拌4個小時，液相層析質譜(LCMS)監測產物生成。將反應液溶於水中(50mL)，乙酸乙酯(50mL×2)萃取兩次，將收集到的有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾和濃縮，粗品經過快速製備過柱機純化(石油醚：乙酸乙酯=10：1~1：4)得到對比例2，600mg，2.18mmol，收率：69.93%。

¹H NMR(600MHz,DMSO-d ₆)δ：806-8.01(m,2 H),7.33(t,J=9.0Hz,2 H),6.49(t,J=7.2Hz,1 H),6.39(d,J=7.2Hz,1 H),6.31(d,J=7.8Hz,1 H),3.45-3.22(m,3 H),3.03(br.s.,1 H),2.98(t,J=6.6Hz,2 H),2.90-2.84 (m,1 H),2.77(s,3 H),2.73-2.68(m,1 H),2.65(dt,J=9.6,3.0Hz,1 H),2.55-2.50(m,1 H),2.32-2.20(m,2 H),2.06(dt,J=11.4,2.4Hz,1 H),1.85-1.76(m,3 H),1.73(t,J=10.8Hz,1 H),1.67-1.59(m,1 H)。

生物測試例

本發明下述ITI-007如下所示，參照專利PCT/US2000/016498實施例261的方法進行製備，

本發明下述對比例1-A如下所示，參照專利PCT/US2017/015178說明書[0339]段的方案1的方法進行製備，

測試例1、各化合物對受體的功能活性測試(凍存細胞)

1、材料和設備

細胞

實驗試劑耗材

儀器設備

測試藥物

2、實驗方法

第一天：細胞鋪盤

(1)從液氮罐中取出細胞，擰鬆管蓋並倒置使液氮從管中流出，然後再擰緊凍存管。

(2)凍存管在37℃迅速晃動，待冰全部融化之後，用75%酒精擦拭凍存管表面，放於生物安全櫃中。

(3)將細胞懸液轉移到預先加入10mL預熱的生長培養基(不含篩選抗生素)的50mL離心管中。

(4)1000rpm離心5分鐘。

(5)棄去上清液，加入8mL生長培養基(不含篩選抗生素)，輕輕吹散。取出20μL使用細胞計數儀進行計數。

(6)按照指定條件進行稀釋：1×10⁶個/mL，細胞盤每孔加入20μL細胞懸液，最終每孔濃度依次為20000個/孔

(7)將細胞盤置於5% CO₂、37℃的培養箱培養16-24小時。

第二天：實驗檢測

檢測試劑準備：

(1)250mM的丙磺舒溶液配製：取1mL的實驗緩衝液加入到含有77mg粉末的管中，渦旋振盪溶解。

(2)2×螢光探針溶液配製：取1瓶螢光探針乾粉平衡至室溫，加入10mL的實驗緩衝液和200μL的250mM丙磺舒溶液，渦旋後靜置5分鐘確保完全溶解，然後再渦旋。

實驗操作步驟：

(1)化合物準備。

a)激動劑化合物盤準備(測試EC₈₀)：將Dopamine和Serotonin在化合物盤(Greiner-781280)中使用實驗緩衝液進行10個濃度點3倍稀釋，起始濃度為1.2μM，每孔30μL，DMSO濃度不高於3%。

b)拮抗劑陽性化合物及待測化合物盤準備：待測化合物在化合物盤(Greiner-781280)中使用實驗緩衝液進行10個濃度點3倍稀釋，起始濃度為3μM，每孔30μL；拮抗陽性化合物Spiperone和Ketanserin使用實驗緩衝液進行10個濃度點3倍稀釋，起始濃度為1μM，每孔30μL。DMSO濃度不高於3%。

(2)細胞準備：從培養箱中取出細胞，加入20μL配製好的2×螢光探針溶液，37℃培育50分鐘然後室溫平衡10分鐘。

(3)激動劑EC₈₀測試

a)將細胞盤和激動劑化合物盤放置到儀器內，運行讀盤的程式。

b)從激動劑化合物盤中轉移10μL到細胞盤中，並讀取螢光訊號。

c)使用Screenworks軟體計算激動劑的EC₈₀，配製6×EC₈₀濃度備用。

(4)化合物EC₅₀和IC₅₀測試

a)將細胞盤、待測化合物盤放入儀器內，運行讀盤的程式。

b)從待測化合物盤中轉移10μL到細胞盤中，並讀取螢光訊號。

c)然後再放入6×EC₈₀激動劑盤，轉移10μL到細胞盤中，讀取螢光訊號。

d)匯出從1-最大次數的“Max-Min”值作為原始數據進行分析，計算化合物的EC₅₀和IC₅₀值。

3、實驗結果：具體結果見表1。

4、實驗結論：

目前研究發現，對5-HT2A受體的高活性可提高非典型和典型抗精神病藥的臨床療效；另外，對D2/5-HT2A具有高選擇性(D2/5-HT2A比值越大越具有高選擇性)可降低誘發EPS反應的可能性，也是抗思覺失調症藥的一個重要設計目標。

根據上表1的結果可知，本發明的化合物對5-HT2A和/或D2具有較好的功能活性，D2/5-HT2A比值較高，提示本發明的化合物具有良好的思覺失調症治療效果，減少誘導產生EPS的可能性。

測試例2、對5-HT _2A 受體的功能性檢測實驗(培養細胞)

1、實驗目的：

通過細胞位準的鈣離子內流檢測方法檢測本發明化合物對5-HT_2A受體的拮抗作用。

2、實驗方案：

2.1實驗材料：

(1)受試化合物：本發明實施例化合物，自製。

(2)對照化合物：Serotonin hydrochloride5-羥色胺(Sigma，H9523)、Ketanserin(Targetmol，T1066)。

(3)穩轉細胞株：

(4)實驗試劑：

(5)實驗耗材：

(6)實驗儀器：

2.2溶液配製：

(1)受試化合物配製：將本發明實施例化合物分別用DMSO溶解配成10mM母液，儲存至氮氣櫃備用。

(2)對照化合物配製：將對照化合物用DMSO溶解配成10mM母液，分裝儲存至-80℃冰箱備用。

(3)250mM的Probenecid溶液配製：取1mL的實驗緩衝液加入到含有77mg粉末的管中，渦旋振盪溶解。

(4)2×螢光探針溶液配製：取1瓶螢光探針乾粉平衡至室溫，加入10mL的實驗緩衝液和200μL的250mM probenecid溶液，渦旋後靜置5分鐘確保完全溶解。

(5)實驗緩衝液HBSS：HBSS與HEPES以50：1進行混勻，置於4℃冰箱保存，用時37℃加熱即可。

2.3實驗方法：

細胞復甦：

(1)從液氮罐中取出細胞，於37℃水浴鍋中融化之後，用75%酒精擦拭凍存管表面，置於生物安全櫃中。

(2)將細胞懸液轉移至4mL預熱的鋪盤培養基的15mL離心管中，1000rpm離心5分鐘。

(3)棄去上清液，加入10mL鋪盤培養基，輕輕吹散，轉移至培養皿中生長。待細胞24h貼壁後更換為生長培養基繼續培養。

細胞鋪盤：

(1)取對數期生長的細胞，生長至85%-90%左右，進行如下操作：細胞清洗、消化、終止，隨後轉移至15mL離心管，在室溫條件下，1000rpm離心5min。

(2)棄去上清液，加入一定的鋪盤培養基，輕輕吹散。取出20μL細胞懸液進行計數。

(3)將細胞稀釋到1×10⁶個/mL，細胞盤(Greiner-781946)中每孔加入20μL細胞懸液，使得每孔的密度為2×10⁴個/孔。

(4)細胞盤置於5% CO₂、37℃的培養箱培養16-24小時。

實驗檢測步驟：

(1)化合物準備

a)激動劑化合物盤準備(測試EC₈₀)：將激動劑在化合物盤(Greiner-781280)中使用實驗緩衝液進行10個濃度點4倍稀釋，每孔30μL。

b)待測化合物及陽性化合物盤準備：待測化合物和陽性化合物均在化合物盤(Greiner-781280)中使用實驗緩衝液進行10個濃度點4倍稀釋，每孔30μL。

(2)細胞準備：從培養箱中取出細胞，加入20μL/well的2×螢光探針溶液，37℃培育50分鐘，室溫平衡10分鐘。

(3)激動劑的EC₈₀測試

a)將細胞盤和激動劑化合物盤放置到儀器內，運行程式。

(4)化合物的IC₅₀測試

a)將細胞盤和待測化合物盤放入儀器內，運行相應程式。

b)從待測化合物盤中轉移10μL到細胞盤中，並讀取螢光訊號。

c)取出化合物盤，放入6×EC₈₀激動劑盤，從6×EC₈₀激動劑盤中轉移10μL到細胞盤中，讀取螢光訊號。

d)匯出從1~最大次數讀數的“Max-Min”值作為原始數據進行分析，計算化合物的IC₅₀值。

3、實驗結果：如表2所示。

表2 本發明化合物對5-HT_2A受體的功能活性測試結果

4、實驗結論：

通過以上方案得出，本發明化合物對5-HT_2A受體具有較好的拮抗作用。

測試例3、本發明化合物對D _2L 、D _2s 受體的功能活性測試

1、實驗目的：

通過細胞位準的環磷腺苷(cAMP)檢測方法檢測本發明化合物對D_2L、D_2s受體的拮抗作用。

2、實驗方案

2.1 實驗材料：

(1)受試化合物：本發明實施例化合物，自製。

(2)對照化合物：Dopamine hydrochloride多巴胺鹽酸鹽(Sigma，H8502)、(+)-Butaclamol hydrochloride(+)-布他拉莫鹽酸鹽(Sigma，D033)。

(3)穩轉細胞株：

(4)實驗試劑：

(5)實驗耗材：

(6)實驗儀器：

2.2 溶液配製：

(3)IBMX使用DMSO溶解配製成0.5M儲備液，凍存於-80℃。

(4)Forskolin使用DMSO溶解配製成1mM儲備液，凍存於-80℃備用。

(5)實驗緩衝液：用ddH₂O將5×stimulation buffer稀釋成1×，並加入終濃度為0.5mM的IBMX，混勻備用。

2.3 實驗方法(Gi拮抗劑測試)：

(1)化合物準備：受試化合物和陽性對照化合物(+)-Butaclamol hydrochloride在化合物盤(Greiner-781280)中使用Bravo進行梯度稀釋，工作液的起始濃度為20μM，採用實驗緩衝液按4倍稀釋10個濃度，1000rpm離心1分鐘備用。

(2)凍存的D_2L細胞：從液氮罐中取出後於37℃水浴鍋中解凍，將細胞懸液轉移至含HBSS緩衝液的離心管中，750rpm離心5分鐘。

培養的D_2S細胞：吸取培養基後用3mL的PBS清洗細胞，吸盡，用0.05% Trypsin進行消化3min，等體積的培養基終止，轉移至離心管中，750rpm離心5分鐘。吸盡液體後，再加入含HBSS緩衝液重懸，750rpm離心5分鐘。

(3)棄去上清液，沉澱用適量的實驗緩衝液重新懸浮，取20μL用於細胞計數。

(4)移取適量的細胞懸液，用實驗緩衝液稀釋至2×10⁵個/mL，在細胞盤(PerkinElmer-6008280)中加入5μL/well的細胞懸液，1000rpm離心1分鐘。

(5)用Bravo轉移5μL/well到細胞盤中，1000rpm離心1分鐘，細胞盤封閉後室溫培育15分鐘。

(6)用Tecan-D300e轉移Forskolin到細胞盤中，並轉移終濃度為EC₉₀的Dopamine hydrochloride到細胞盤中。

(7)細胞盤於1000rpm條件下離心1分鐘後封盤，室溫培育45分鐘。

(8)標準曲線：儲備液濃度為2848nM的cAMP按起始最高濃度為712nM，8個點4倍連續稀釋，取10μL/well加到細胞盤中。

(9)加10μL/well含cAMP-d2和Anti-cAMP-Cryptate的檢測溶液(按1：20用裂解緩衝液稀釋)到細胞盤中，1000rpm離心1分鐘，室溫避光培育1小時。

(10)檢測：細胞盤於1000rpm離心1分鐘，使用Envision進行讀盤(激發光340nm，發射光620nm和665nm)。以兩個通道訊號的比值(665nm/620nm)乘以10000作為最後的原始數據進行分析，計算化合物的IC₅₀值。

3、實驗結果：如表3所示。

4、實驗結論：

通過以上方案得出，本發明化合物對D_2L、D_2s受體均具有較好的拮抗作用。

測試例4、本發明化合物在ICR小鼠上的PK試驗

1、試驗目的：

對雄性ICR小鼠進行經口灌胃投藥，測定本發明化合物在小鼠中的血藥濃度，計算PK參數，對本發明化合物進行藥代動力學評價。

2、試驗材料：

(1)試驗藥品：本發明實施例化合物，自製。

(2)試驗動物：ICR小鼠，SPF級，雄性，上海斯萊克實驗動物有限責任公司。

(3)主要試驗儀器：

(4)主要試驗試劑：

3、試驗方案：

(1)投藥信息：

藥物配製：取受試化合物，加入生理鹽水並進行超聲。

投藥途徑及劑量：經口灌胃投藥，投藥劑量：5mg/kg，投藥體積：10mL/kg。

投藥頻率及期限：單次投藥。

(2)試驗方法：

將ICR小鼠按體重分層後隨機分組，每組3只小鼠，試驗前過夜禁食。分別經口灌胃投藥，在0、0.033、0.083、0.5、1、2、4、6和8小時，於小鼠下頜靜脈或隱靜脈取血250μL至含有抗凝劑肝素鈉的樣品管並置於濕冰中，4000r．min^-1離心10min，分離血漿，冷凍保存在-80℃冰箱中待測。

4、試驗結果與分析：

將灌胃所測得的本發明化合物的血藥濃度-時間數據代入Winnonlin 8.2程式計算主要藥動學參數。T_max和C_max採用實測值，採用梯形法計算AUC_0-t值和AUC_0-∞值，以半對數作圖法，由消除相末端濃度點計算t _1/2。具體結果如表4所示。

5、試驗結論：

從表中小鼠藥代實驗結果可以看出，本發明化合物投藥後能迅速吸收，表現出良好的代謝性質，暴露量AUC和最大血藥濃度C_max都表現良好。

測試例5、本發明化合物對MK-801誘導小鼠高活動行為影響的試驗

1、實驗目的：

通過腹腔注射MK-801導致小鼠高活動模型，對本發明化合物進行藥效評價。

2、實驗方案

(1)實驗材料：

受試化合物：本發明實施例化合物，自製。

MK-801(地卓西平馬來酸鹽，(+)-MK-801 hydrogen maleate)，SIGMA，M107-250MG。

溶媒：純水，廣州屈臣氏食品飲料有限公司，20200928 C；生理鹽水，山東華魯製藥有限公司，SD20080806。

(2)實驗主要儀器：

(3)實驗動物：

實驗動物：ICR小鼠，雄性，8只/組，斯貝福(北京)生物科技有限公司。

(4)投藥信息：

藥物配製：取受試化合物，加入純水並進行超聲。

投藥途徑及方法：灌胃投藥，10mL/kg體重。

投藥頻率及期限：單次投藥。

將動物按體重分層後隨機分為空白組，模型組，及投藥組，詳細投藥資訊見下表：

(5)實驗方法：

小鼠按照體重分層後隨機分為模型組、空白組及各投藥組。在灌胃給予溶媒或藥物後1h，腹腔注射0.3mg/kg的MK-801(空白組注射等體積的生理鹽水)，再將小鼠放入自主活動箱(規格為29cm×29cm×30cm的黑色聚乙烯箱)進行錄影，錄影時間為60min，錄影結束進行視頻分析，評價小鼠活動情況。

(6)數據處理和統計：

實驗數據用

±SD表示，採用SPSS統計軟體，先進行方差齊性檢驗，若方差齊則進行單因素方差分析，兩兩比較採用Dunnett t檢驗。用GraphPad Primis5軟體以非線性擬合的方法計算ED₅₀。

3、實驗結果：如表5所示。

4、實驗結論：

通過以上方案得出，本發明的化合物可明顯抑制MK-801誘導的高活動，且相對於對比例，本發明的化合物最低起效劑量更低，抑制效應更強。

測試例6、本發明化合物對DOI誘導小鼠甩頭行為影響的試驗

1、實驗目的：

通過腹腔注射(±)DOI(一種致幻劑，常用於複製抗思覺失調症動物模型)誘導小鼠甩頭行為，對本發明化合物進行藥效評價。

2、實驗方案：

(1)實驗材料：

受試化合物：本發明實施例化合物，自製。

(±)-DOI hydrochloride，SIGMA，D101-100MG。

(2)實驗主要儀器：

(3)實驗動物：

(4)投藥信息：

藥物配製：取受試化合物，加入溶媒並進行超聲。

投藥途徑及方法：經口灌胃投藥，10mL/kg體重。

投藥頻率及期限：單次投藥。

(5)實驗方法：

小鼠按照體重分層後隨機分為模型組、空白組及各投藥組。動物灌胃給予溶媒或藥物後1h，將動物放入鋪有新鮮墊料的燒杯內(直徑為13cm，高19cm)，按照1mg/kg的劑量腹腔注射造模藥DOI，記錄小鼠腹腔注射DOI後第0-20分鐘內甩頭的次數。

甩頭行為定義為小鼠頭部迅速的旋轉性抽動或濕狗樣抖動，該動作要區別於正常的理毛或探究行為。

(6)數據處理和統計：

實驗數據用

3、實驗結果：如表6所示。

4、實驗結論：

通過以上方案得出，本發明的化合物可明顯抑制DOI誘導的甩頭行為。

儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

無。

Claims

一種如通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽：
其中，R₁獨立地為被鹵素，C1-C3的烷氧基，氰基，胺基，硝基，羥基，C2-C4的烯基，C2-C4的炔基，C3-C5的環烷基任選取代的C1-C6的烷基；R₂獨立地為-R₇-R₈-R₉-；R₃獨立地為氫，或C1-C3的烷基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，或被鹵素、C1-C3的烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、C2-C4的烯基、C2-C4的炔基任選取代的C1-C3的烷基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-；R₇獨立地為C1-C5的亞烴基；R₈獨立地為-C(=O)-，-CH₂-或-O-中的任意一種；R₉獨立地為C1-C3的亞烴基或不存在中的任意一種；A為被一個或多個鹵素任選取代的苯基。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)所述R₁獨立地為被鹵素，C1-C3的烷氧基，氰基，胺基，硝基，羥基，C2-C4的烯基，C2-C4的炔基，C3-C5的環烷基任選取代的C1-C3的烷基；(2)所述R₃獨立地為氫，或C1-C3的烷基中的任意一種；(3)所述R₅和R₆各自獨立地為氫，或非取代的C1-C3的烷基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-；(4)A獨立地為被一個或多個鹵素取代的苯基；(5)R₄為-C(=O)-。
如請求項2所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)所述R₁獨立地為非取代的C1-C3的烷基；(2)所述R₃獨立地為氫，或非取代的C1-C3的烷基中的任意一種。
如請求項3所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)所述非取代的C1-C3的烷基選自甲基、乙基或丙基中的任意一種；(2)所述C1-C5的亞烴基選自C3-C5的亞烴基；(3)所述C1-C3的亞烴基選自C1-C2的亞烴基；(4)所述任選取代的C1-C3的烷基中的C1-C3的烷基選自甲基、乙基或丙基中的任意一種； (5)所述鹵素為氟，氯，溴或碘中的任意一種。
如請求項1-3任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-A)所示的化合物：
其中，X為鹵素；所述X在苯環的任意可取代位置進行取代；X為單取代或多取代的任意一種情形；所述鹵素為氟，氯，溴或碘中的任意一種；R₁，R₃，R₄，R₅，R₆，R₇，R₈和R₉如請求項1-3任一項所定義。
如請求項5所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，X為單取代。
如請求項5所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-B)所示的化合物：
如請求項7所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-B)所示的化合物：
其中，R₁獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₃獨立地為氫，甲基，乙基，或丙基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-，或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，甲基，或乙基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-；R₇獨立地為-CH₂-CH₂-，-CH₂-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-中的任意一種；R₈獨立地為-C(=O)-，-CH₂-或-O-中的任意一種；R₉獨立地為-CH₂-CH₂-，-CH₂-或不存在中的任意一種； X獨立地為氟或氯中的任意一種。
如請求項1-4任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，所述通式(I)所示的化合物選自如下所示通式(I-C)所示的化合物：
其中，R₁獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₃獨立地為甲基，乙基或丙基中的任意一種；R₄獨立地為-C(=O)-，或-CH₂-中的任意一種；R₅和R₆各自獨立地為氫，甲基，或乙基中的任意一種，或R₅、R₆和與其直接相連的碳原子共同形成-C(=O)-。
如請求項1-4任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，其中，其滿足如下條件中的一種或多種：(1)所述的通式(I)所示的化合物選自如下所示具體化合物的任意一個：

(2)所述鹽選自富馬酸鹽，馬來酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，硫酸鹽，苯磺酸鹽，或草酸鹽。
一種如通式(I-D)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽：
其中：R₁，R₃，R₄，R₅和R₆如請求項1-10任一項所定義。
一種製備如請求項1-10任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽的方法，包括如下步驟：
通式化合物(I-D)與通式化合物(I-E)通過親核取代反應製備得到式(I)所示的化合物；其中：X₁為鹵素，選自氟、氯、溴或碘；R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，R₆和A如請求項1-9中任一項所定義。
如請求項12所述的製備通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽的方法，其中，X₁為氯。
一種藥物組合物，包含治療有效量的如請求項1-10中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，和藥學上可接受的載體。
一種如請求項1-10中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，或如請求項14所述的藥物組合物在製備調節5-羥色胺受體、5-羥色胺轉運蛋白和/或多巴胺受體的藥物中的用途。
如請求項15所述的用途，其為在製備調節5-HT2A受體、5-羥色胺轉運蛋白、多巴胺D1受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途。
如請求項16所述的用途，其為在製備調節5-HT2A受體和/或多巴胺D2受體的藥物中的用途。
一種如請求項1-10中任一項所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其可藥用的鹽，或如請求項14所述的藥物組合物在製備治療神經精神類疾病的藥物中的用途。
如請求項18所述的用途，其中，所述神經精神類疾病選自抑鬱症、焦慮症、思覺失調症、睡眠障礙、癡呆症患者的行為障礙、偏頭痛、多動症、強迫症、社交恐懼症、神經退行性疾病、雙相情感障礙、創傷後應激症候群、成癮性疾病或戒斷症候群中的一種或多種。
如請求項19所述的用途，其中，所述神經精神類疾病選自抑鬱症、焦慮症、思覺失調症、睡眠障礙、癡呆症患者的行為障礙、神經退行性疾病或雙相情感障礙中的任意一種或多種。
如請求項19或20所述的用途，其中，所述神經退行性疾病為運動障礙或癡呆症。
如請求項21所述的用途，其中，所述運動障礙為帕金森病，所述癡呆症為阿滋海默症。
如請求項19所述的用途，其中，所述的抑鬱症為重度抑鬱症，所述的多動症為注意力缺陷多動症。