JP2023544653A - 複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その製造方法、中間体及び使用 - Google Patents

複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その製造方法、中間体及び使用 Download PDF

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Abstract

複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その製造方法、中間体及びその使用に関し、式（Ｉ）で表される化合物の構造を有し、当該化合物は神経精神疾患の治療のための医薬の製造に使用できる。JPEG2023544653000084.jpg9877

Description

本出願は出願日が２０２０年１０月９日である中国特許出願２０２０１１０７５８４０．６の優先権、出願日が２０２０年１０月９日である中国特許出願２０２０１１０７４３４４．９の優先権を主張する。本出願は上記の中国特許出願の全文を引用する。
本発明は、医薬品化学の分野に属し、具体的には、複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、合成及びその使用に関する。より具体的には、本発明は、複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その製造方法、中間体、当該複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体を含む医薬組成物、及び神経精神疾患を予防及び／又は治療するための医薬の製造における、当該複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体及びその医薬組成物の使用に関する。
統合失調症は、例えば、言語、思考、知覚及び自己認識などの最も基本的な人間の行動に影響を与えることで表される、認知と感情の深度分裂を特徴とする疾患である。当該疾患の症状は多岐にわたり、最も一般的なのは幻覚、妄想及び錯覚などの精神障害である。
全世界で約１％の人が統合失調症に罹患しているが、治療を受けた患者の５％のみが最終的に完全回復することができる。更に、統合失調症は通常、不安症、うつ病又は精神病薬の乱用などの合併症を引き起こす。
ドーパミンＤ２受容体を切断することによって薬理効果を発揮する抗精神病薬を伝統的に第一世代の抗精神病薬、即ち「古典的な」抗精神病薬（ハロペリドールなど）と呼び、それらは統合失調症の陽性症状の治療には画期的であるが、陰性症状及び認知機能障害を治療することはできなかった。典型的な抗精神病薬は一般に深刻なＥＰＳの副作用を有し、統合失調症患者の３分の１には効果がない。
１９６０年代以降、ジプラシドン（Ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、リスペリドン（Ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）などを含む、第二世代抗精神病薬、即ち新しい抗精神病薬と呼ばれる一連の新世代の抗精神病薬が連続して開発され、それぞれの薬理効果は完全に一致していないが、共通の薬理特徴を有し、即ち５－ヒドロキシトリプタミン（５－ＨＴ）受容体（５－ＨＴ１Ａ、２Ａ、２ｃ）及びノルエピネフリン（ＮＡ）受容体（α１、α２）に対してＤ２受容体よりもはるかに高い親和性を有し、その結果、Ｄ２／５－ＨＴ２Ａの比率が高い。その臨床効果は第一世代の抗精神病薬より優れており、従来の抗精神病薬と同様に陽性症状に効果的であるだけではなく、陰性症状、認知不足症状にも効果的であり、作用範囲がより広いが、これらの薬物にはＱＴギャップ延長、高プロラクチン血症及び体重増加などの副作用を有している。従って、統合失調症の陽性、陰性症状及び認知障害に効果的であり、副作用が少ない薬物を見つけることは、現在の研究のホットスポットである。
５－ヒドロキシトリプタミン系は、感情のコントロール、認知行動及び作業記憶を含む、前頭前野（ＰＦＣ）機能の調節に重要な役割を果たしている。ＰＦＣ錐体ニューロン及びＧＡＢＡ介在ニューロンには、特に高密度の５－ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ａが含まれている。最近、ＰＦＣ及びＮＭＤＡ受容体通路は５－ＨＴ１ＡＲの標的であり、これらの２つの受容体は大脳皮質の興奮性ニューロンを調節して、認知機能に影響を与えることが証明された。実際、様々な前臨床データは、５－ＨＴ１ＡＲが抗精神病薬の薬物開発の新たな標的であり得ることが示唆されている。非定型抗精神病薬（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ、ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅなど）の５－ＨＴ１ＡＲに対する高い親和性及び低いＥＰＳ副作用は、いずれも５－ヒドロキシトリプタミンシステムが感情制御、認知行動、作業記憶などの前頭前野（ＰＦＣ）機能の調節に重要な役割を果たしていることを示している。ＰＦＣの錐体ニューロン及びＧＡＢＡ介在ニューロンには、特に高密度の５－ヒドロキシトリプタミン受容体サブタイプ５－ＨＴ１Ａ及び５－ＨＴ２Ａが含まれている。最近の研究は、５－ＨＴ１Ａアゴニストが非定型抗精神病薬治療に関連しており、陰性症状及び認知障害を改善できることを示した。統合失調症の治療における非定型抗精神病薬クロザピンの使用において、５－ＨＴ２Ａは知覚、感情調節及び運動制御のあらゆる面で重要な役割を果たすことが分かった。５－ＨＴ２Ａ受容体を切断することで、ドーパミンの放出を正常化して抗精神病効果を発揮する。更に、５－ＨＴ２Ｃ受容体は体重増加と密接に関係している。
脳内のＤ３受容体の分布は、主に大脳辺縁系に選択的に分布しおり、脳内には２つの主要なＤＡ神経経路があり、１つは運動機能を調節するための黒質線条体経路であり、もう１つは学習認知及び感情活動に深く関わる中脳腹側被蓋野の前頭葉のＤＡ経路であり、その機能障害は統合失調症につながる、当該ＤＡ経路は脳の報酬効果（ｒｅｗａｒｄ ｅｆｅｃｔｓ）の主な経路でもあり、Ｄ３Ｒは２つのＤＡ神経経路に分布し、他のＤＡ受容体サブタイプと複雑な相互作用を有し、抗精神病薬治療の標的となる可能性があり、選択的Ｄ３受容体拮抗作用は、統合失調症の陰性及び認知症状を軽減することができ、更に、パークンソン病などの遅発性ジスキネジアを含む錐体外路運動系副作用を防ぐことができる。従って、多受容体結合の副作用が少ない抗統合失調症薬を探すことは、臨床治療にとって非常に重要である。
２０１９年、ＦＤＡは、５－ＨＴ２Ａ受容体の拮抗薬として作用し、複数のドーパミン受容体サブタイプ（Ｄ１、Ｄ２及びＤ４）を拮抗する抗精神病薬であるＬｕｍａｔｅｐｅｒｏｎｅ（開発コードＩＴＩ－００７）を承認した。それは適切な５－ＨＴ運搬体タンパク質の再取り込み阻害効果を有している。それはα－１受容体に対してオフターゲット拮抗作用を有し、明らかな抗ムスカリン又は抗ヒスタミン特性がなく、その具体的な構造は下記に示された通りである。
特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１５１７８は、受容体５－ＨＴ２Ａ、Ｄ２、Ｄ１及びＳＥＲＴ（セロトニン再取り込み運搬体タンパク質）などの受容体に作用し、潜在的な統合失調症、パーキンソン病の治療活性を有する、マーカッシュ形式の一般式の化合物を開示した。
統合失調症に使用されている医薬はたくさんあるが、現在臨床で使用されている統合失調症治療薬には依然として様々な副作用があり、例えば、現在非常に広く使用されている非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールを服用した患者においては、１０％以上の患者に体重増加、頭痛、アカシジア、不眠及び胃腸の不快感などの副作用を起こし、患者が投与を中止する場合病状は再発する。また、現在の抗統合失調症による陰性症状（通常の感情反応及び他の思考過程の欠陥があることを指す）薬物が臨床で使用されており、一部の患者の陰性症状の改善が見られるものの、全体としての効果は限定的で、依然として多くの患者が陰性症状により正常な社会機能の治癒・回復ができず、通常の社会活動の再開が困難になっている。また、認知障害の治療も統合失調症の治療における重要なポイントであり、多くの統合失調症患者の言語記憶、意味処理能力及び注意機能に影響を与えており、現在開発中又は市販されている抗統合失調症薬は、認知機能の改善に非常に限られている。
現在の抗統合失調症に関する医薬は上記の問題に加えて、難治性統合失調症の治療にも依然としてジレンマに陥っている。難治性統合失調症とは、一般的な方法で治療しても理想的な治療効果が得られない患者群を指し、当該患者群は、有効成分の異なる３種類の抗精神病薬ですでに治療を受け、十分な量、十分な期間投与しても治療反応が不十分であるか、又は抗精神病薬の副作用に耐えられなく、あるいは十分な維持又は予防治療を受けても病状が再発又は悪化し、従って、抗難治性統合失調症治療薬は現在の臨床薬剤研究の難題であり、早急に克服すべき方向でもある。
要約すると、良好で継続的、効果的陰性症状の治療効果を有し、患者の認知機能を改善し、難治性統合失調症を効果的に治療することができ、比較的に低い薬物副作用（例えば、錐体外路症状、体重増加、吐き気・嘔吐などの副作用）を備え、複数の標的に作用する抗統合失調症薬は、中枢神経分野で依然として注目されている研究の方向である。
本発明は、５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又はドーパミンＤ２受容体に良好な拮抗活性を有し、統合失調症を有効に治療及び改善できる、５－ヒドロキシトリプタミン受容体及び／又はドーパミン受容体に作用する、新規な抗統合失調症薬物を提供することを要旨とする。
本発明は、精神神経疾患を治療する活性を有する複素環置換の縮合γ－カルボリン誘導体、その医薬組成物及び医療分野におけるその使用を提供することを目的とする。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１は、独立して任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２～Ｃ４のアルケニル、Ｃ２～Ｃ４のアルキニル、Ｃ３～Ｃ５のシクロアルキルにより置換されるＣ１～Ｃ６のアルキルであり、
Ｒ２は、独立して－Ｒ７－Ｒ８－Ｒ９－であり、
Ｒ３は、独立して水素、又はＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、
Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、又は任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２～Ｃ４のアルケニル、Ｃ２～Ｃ４のアルキニルにより置換されるＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
Ｒ７は、独立してＣ１～Ｃ５のアルキレンであり、
Ｒ８は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－又は－Ｏ－のいずれか１つであり、
Ｒ９は、独立してＣ１～Ｃ３のアルキレンであるか、又は存在しなく、
Ａは、任意選択で１つ又は複数のハロゲンにより置換されるフェニルである。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ１は、独立して任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２～Ｃ４のアルケニル、Ｃ２～Ｃ４のアルキニル、Ｃ３～Ｃ５のシクロアルキルにより置換されるＣ１～Ｃ３のアルキルである。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ３は、独立して水素、又はＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４は、－ＣＨ２－である。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）－である。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、又は非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成する。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素である。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ４は、－ＣＨ２－であり、前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素である。
本発明の一実施形態において、Ａは、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるフェニルである。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ１は、独立して非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルである。
本発明の一実施形態において、前記Ｒ３は、独立して水素、又は非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３のアルキルにおけるＣ１～Ｃ３のアルキルは、メチル、エチル又はプロピルから選択されるいずれか１つであり。
本発明の一実施形態において、前記非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルは、メチル、エチル又はプロピルから選択されるいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ１～Ｃ５のアルキレンは、Ｃ３～Ｃ５のアルキレンから選択される。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ１～Ｃ３のアルキレンは、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンから選択される。
本発明の一実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ａ）で表される化合物から選択される。
ただし、
Ｘは、ハロゲンであり、前記Ｘは、ベンゼン環のいずれか置換可能な位置で置換され、Ｘは、単置換又は多置換のいずれか１つであり、好ましくは単置換であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、上記で定義された通りである。
本発明の一実施形態において、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれか１つであり、好ましくはフッ素である。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物から選択される。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＸは、いずれも上記で定義された通りである。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物から選択される。
ただし、
Ｒ１は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
Ｒ３は、独立して水素、メチル、エチル、又はプロピルのいずれか１つであり、
Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、又はエチルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
Ｒ７は、独立して－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
Ｒ８は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－又は－Ｏ－のいずれか１つであり、
Ｒ９は、独立して－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－であるか、又は存在しなく、
Ｘは、独立してフッ素又は塩素のいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ２～Ｃ４のアルケニルには、－ＣＨ２＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ２～Ｃ４のアルケニルは、好ましくはＣ２～Ｃ３のアルケニルであり、－ＣＨ２＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ２又は－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２から選択されるいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ２～Ｃ４のアルキニルには、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－ＣＨ２、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ－Ｃ≡Ｃなどが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ２～Ｃ４のアルキニルは、好ましくはＣ２～Ｃ３のアルキニルであり、－Ｃ≡Ｃ、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ又は－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２から選択されるいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記Ｃ１～Ｃ３のアルコキシは、－Ｏ－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ３から選択されるいずれか１つであり、好ましくは－Ｏ－ＣＨ３又は－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３のいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記アルキレンは、１～２０個の炭素原子を含む飽和脂肪族直鎖炭化水素基であり、本発明の前記Ｃ１～Ｃ５のアルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－のいずれか１つであり、前記Ｃ１～Ｃ３のアルキレンは、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－のいずれか１つであり、前記Ｃ１～Ｃ２のアルキレンは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－のいずれか１つである。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物から選択される。
ただし、
Ｒ１は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
Ｒ３は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、又はエチルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成する。
本発明の一実施形態において、前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩は、下記の式で表される具体的な化合物のいずれか１つから選択される。
本発明の一実施形態において、前記に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩において、前記塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はシュウ酸塩から選択される。
本発明はまた、一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義された通りである。
本発明の好ましい一実施形態において、一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物において、
Ｒ１は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
Ｒ３は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、又はエチルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成する。
本発明は、一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物を開始原料又は中間体とする、下記のステップが含まれる一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ－Ｂ）又は一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する。
一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物と一般式（Ｉ－Ｅ）で表される化合物を、求核置換反応させて式（Ｉ）で表される化合物を製造し、
ただし、
Ｘ１は、ハロゲンであり、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択され、好ましくは塩素であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、上記で定義された通りである。
本発明の一実施形態において、一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩を製造する方法は、下記のステップを含む。
一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物と一般式（Ｉ－Ｅ’）で表される化合物を、求核置換反応させて式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物を製造し、
ただし、
Ｘ１は、ハロゲンであり、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択され、好ましくは塩素であり、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義された通りである。
本発明はまた、治療有効量の前記一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の一実施形態において、医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を使用して従来の方法で製造することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口投与、経口含有投与、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）又は直腸投与、あるいは吸入又は吹送による投与に適した製剤に製造されることができる。本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、持続放出剤形として製造されることもできる。
本発明の一実施形態において、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、不活性希釈剤又は特定の担体と共に経口投与することができる。本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、ゼラチンカプセルに封入するか又は錠剤に圧縮することができる。経口治療の目的で、本発明の化合物は、賦形剤と共に錠剤、ロゼンジ、カプセル、懸濁液、シロップなどの形態で投与することができる。本発明の一実施形態において、上記製剤は少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）の本発明の活性化合物を含むべきであるが、特定の剤形によって変化することができ、ここで、単位重量の４％～約７０％を占めるが便利である。このような医薬組成物における活性化合物の量は、適切な投与量に達しなければならない。
本発明の一実施形態において、経口投与に関して、本発明の活性化合物は、例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤又は湿潤剤などの従来の手段及び薬学的に利用可能な賦形剤と共に錠剤又はカプセルに製造することができる。錠剤は、当技術分野で通常の方法によってコーティングすることができる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液であってもよく、又は使用前に水又は他の適切な担体で再生できる揮発された乾燥生成物であってもよい。このような液体製剤は、薬学的に許容される添加剤を使用して、通常の手段によって製造することができ、添加剤は例えば、懸濁剤、乳化剤、非水性担体及び防腐剤である。
本発明の一実施形態において、本発明の活性化合物を非経口投与で使用する場合、本発明によって提供される化合物を滅菌水又は有機媒体と組み合わせて、注射可能な溶液又は懸濁液を形成させることができる。
本発明の一実施形態において、本発明の活性化合物は直腸組成物として製造することができ、例えば、ココアバター又は他のグリセリドなどの通常の坐剤基質を含む坐剤又は保持浣腸剤である。
本発明はまた、５－ヒドロキシトリプタミン受容体、５－ヒドロキシトリプタミントランスポーター（ＳＥＲＴ）及び／又はドーパミン受容体に関するか又は調節する医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の使用を提供し、好ましくは、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ヒドロキシトリプタミントランスポーター、ドーパミンＤ１受容体及び／又はドーパミンＤ２受容体に関するか又は調節する医薬の製造における使用であり、より好ましくは、５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又はドーパミンＤ２受容体に関するか又は調節する医薬の製造における使用である。ここで、前記医薬は、任意選択で他の１つ又は複数の哺乳動物の神経系を調節するか又は精神疾患を緩和するための活性剤を含む。
本発明の一実施形態において、前記制御（調節）には受容体に対する阻害活性又は拮抗活性などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の一実施形態において、本発明はまた、神経精神疾患の治療のための医薬の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本発明の一実施形態において、前記精神神経疾患は、うつ病（例えば、大うつ病性障害（ｍａｊｏｒ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＭＤＤ））、不安症、認知症、統合失調症、睡眠障害、運動障害、認知症患者の行動障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、片頭痛、注意欠如・多動症（例えば、注意欠陥多動性障害）、強迫性障害、社交不安障害、神経変性疾患、双極性障害、外傷後ストレス障害、依存性疾患、禁断症候群又は注意力不足の１つ又は複数から選択される。
本発明の一実施形態において、本発明に記載の精神神経疾患は、好ましくはうつ病（例えば、大うつ病性障害、ＭＤＤ）、不安症、認知症、統合失調症、睡眠障害、運動障害、認知症、認知症患者の行動障害、神経変性疾患又は双極性障害のいずれか１つ又は複数であり、より好ましくはうつ病、不安障害、統合失調症又は神経変性疾患の１つ又は複数である。
本発明の一実施形態において、前記精神神経疾患は、好ましくは統合失調症である。
本発明は更に、５－ヒドロキシトリプタミン受容体、５－ヒドロキシトリプタミントランスポーター（ＳＥＲＴ）及び／又はドーパミン受容体に関する疾患を治療、緩和及び／又は予防する方法に関し、当該方法は、必要とする患者に治療有効用量の本発明の前記一般式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、好ましくは５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ヒドロキシトリプタミントランスポーター、ドーパミンＤ１受容体及び／又はドーパミンＤ２受容体に関する疾患を治療、緩和又は予防する方法に関し、当該方法は、必要とする患者に治療有効用量の本発明の前記一般式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。本発明の一実施形態において、前記５－ヒドロキシトリプタミン受容体は、好ましくは５－ＨＴ２Ａ受容体であり、前記ドーパミン受容体は、好ましくはドーパミンＤ２受容体である。当該方法は、優れた治療効果、少ない副作用を示す。
本発明のいくつかの実施形態において、本発明は、精神神経疾患を治療、緩和及び／又は予防する方法に関し、当該方法は、必要とする患者に治療有効用量の本発明の前記一般式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
本発明のいくつかの好ましい実施形態において、前記精神神経疾患は、うつ病（例えば、大うつ病性障害）、不安症、認知症、統合失調症、睡眠障害、運動障害、認知症患者の行動障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、片頭痛、注意欠如・多動症（例えば、注意欠陥多動性障害）、強迫性障害、社交不安障害、神経変性疾患、双極性障害、外傷後ストレス障害、依存性疾患、禁断症候群、又は注意力不足の１つ又は複数から選択され、好ましくはうつ病（例えば、大うつ病性障害）、不安症、認知症、統合失調症、睡眠障害、運動障害、認知症患者の行動障害、神経変性疾患又は双極性障害のいずれか１つ又は複数である。
特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味と同様である。矛盾する場合は、本出願で提供される定義を優先する。本明細書で商品名が現れる場合、相応の商品又はその活性成分を指す。本明細書で引用されたすべての特許、すでに開示された特許出願及び出版物は、引用により本明細書に組み込まれている。
用語「任意」、「任意に」又は「任意に存在する」とは後記の事項又は状況によって現れる可能性があるが必ずしも現れるわけではないことを指し、また当該記述に記載される事項又は状況が生じる場合とその事項又は状況が生じない場合を含むことを指す。例えば、「任意選択で存在する結合」とは、当該結合が存在してもしなくてもよいことを指し、且つ当該記載には単結合、二重結合又は三重結合などが含まれる。
用語「含む」、「含まれる」、「有する」、「含有する」又は「関する」とは、開放式表現であり、即ち本発明で特定された内容を含むが、他の側面を排除するものではない。上記の用語、例えば「含む」は、閉鎖形意味、即ち「で…構成する」をカバーする場合があることが理解されるべきである。
本発明に記載されるように、本発明の化合物は、上記の一般式で表される化合物又は実施例の特定の例、サブクラスなどの任意選択で１つ又は複数の置換基によって置換されてもよい。用語「任意選択に置換される」及び用語「置換又は非置換」は、交換して使用してもよいことが理解されるべきである。一般に、用語「置換された」とは、所与の構造中の１つ又は複数の水素原子が特定の置換基で置換されていることを指す。特に明記しない限り、任意選択で置換される基は、当該基の各置換可能な位置で置換されてもよい。所定の構造式の複数の位置が、特定の基から選択される１つ又は複数の置換基により置換され得る場合、置換基は、同じ又は異なる方法で各位置で置換されてもよい。
また、別途に定義しない限り、本発明で使用される「それぞれ独立して…である」という記載方法は、広い意味で理解されるべきであり、異なる基において同じ記号で表される特定の選択肢が互いに影響しない場合を表し、また、同じ基団において、同じ記号で表される特定の選択肢が互いに影響を与えないことも表す。
本明細書において、「Ｚ」及び「－Ｚ－」は両方とも同じ特定の基を表し、交換して使用してもよい。
本明細書で使用される「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣから選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ及びＣから選択される」、「Ｘは、Ａ、Ｂ又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ及びＣである」などの表現はいずれも同じ意味を表し、即ちＸは、Ａ、Ｂ、Ｃのいずれか１つ又は複数であり得ることを表す。
任意の変量（例えばＲ）、及び標識のある変量（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７など）が化合物の組成又は構造で１回以上現れた場合、その定義は出るたび、いずれの場合においても独立である。例えば、一つの基が０、１、２、３又は４つのＲ置換基により置換される場合、前記の基は任意選択で４つ以下のＲにより置換され得、且ついずれの場合においても各Ｒ置換基の選択肢はお互いに独立している。
用語「薬学的に許容される」物質とは、通常の医学判断の範囲内で、患者の組織との接触に適し、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応などがなく、合理的な利益／リスク比を有し、意図した目的に有効に使用できる物質を指す。
用語「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物体内に使用する場合に安全でかつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する本発明の化合物の塩を指す。
用語「薬学的に許容される担体」とは、生物に対して明らかな刺激効果がなく、当該活性化合物の生物活性及び性能を損なわない物質を指す。「薬学的に許容される担体」には、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、安定剤、溶媒又は乳化剤などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「投与」又は「投与する」とは、化合物又は組成物を所望の生物学的の作用部位に送達することを可能にする方法を指す。これらの方法には、経口投与又は非経口投与（脳室内、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内注射又は注入を含む）、局所投与、直腸投与などが含まれるが、これらに限定されない。特に、注射又は経口投与である。
本明細書の使用のように、用語「治療」には、疾患又は症状の緩和、軽減又は改善、他の症状の予防、症状の潜在的代謝因子の改善又は予防、疾患又は症状の阻害を含み、例えば、疾患又は症状の進行を阻害し、疾患又は症状を緩和させ、疾患又は症状の緩和を促進させ、又は疾患又は症状を停止させ、及び予防を含むように拡張することである。「治療」には、治療的利益及び／又は予防的利益を実現することも含まれる。治療的利益とは、治療を受けている病症の根絶又は改善を指す。更に、治療的利益は、潜在的疾患に関連する１つ又は複数の生理的病状を根絶又は改善することによって達成され、患者は依然として潜在的疾患有している可能性があるが、患者の疾患の改善が観察できる。予防的利益とは、疾患がまだ診断されていないにもかかわらず、患者が特定の疾患のリスクを予防するために組成物を使用すること、又は患者が疾患の１つ又は複数の生理学的症状を発症した場合に服用することを指す。
用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」又は「活性剤」とは、対象の紊乱、疾患又は状態の治療又は予防に有効な化学物質を指す。
用語「神経精神疾患」とは、神経疾患及び／又は精神疾患を含む、神経疾患及び精神疾患の総称を指す。
医薬、医薬単位又は有効成分に関する、用語「有効量」、「治療有効量」又は「予防的有効量」とは、許容可能な副作用を有するが、所望の効果を達成できる医薬又は薬剤の十分な量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、個体の年齢及び一般状態に依存し、また特定の活性物質にも依存し、個々の場合の適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定され得る。
本明細書で使用される「個体」には、ヒト又は非ヒト動物が含まれる。例示的な個体には、疾患（例えば、本明細書に記載の疾患）を患っているヒト個体（患者と呼ばれる）又は正常な個体が含まれる。本発明における「非ヒト動物」には、すべての脊椎動物が含まれ、例えば非哺乳類（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）と例えば非ヒト霊長類、家畜及び／又は家畜化動物（例えば、メリノ、犬、猫、乳牛、豚など）などの哺乳類である。
本明細書の各部分において、本発明で開示される化合物の置換基は、基の種類又は範囲に従って開示されている。特に指摘したいことは、本発明は、これらの基の種類及び範囲の各メンバーのそれぞれの独立したサブコンビネーションを含むことである。例えば、用語「Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、特に、独立して開示されたメチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを指す。アルキル基の実例には、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（ｉ－Ｐｒ、－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（ｉ－Ｂｕ、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル（ｓ－Ｂｕ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－Ｂｕ、－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－アミル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－ヘキシル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎーヘプチル、ｎ－オクチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
用語「水素（Ｈ）」とは、単一の水素原子を指す。このような原子団は、他の基と結合することができ、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシルを形成することができる。
用語「ハロゲン」とは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）又はヨウ素（Ｉ）を指す。
用語「アリール」とは、６～１４個の環原子、又は６～１２個の環原子、又は６～１０個の環原子を含む単環、二環式及び三環式炭素環系を表し、ここで、少なくとも１個の環は芳香族である。アリールは通常、アリール基の芳香環を介して親分子に結合しているが、必ずしもそうであるとは限らない。アリール基の実例には、フェニル、ナフチル及びアントラセニルなどが含まれる。前記アリール基は、任意選択で１つ又は複数の本発明に記載の置換基により置換される。
アルコキシ基の実例にはメトキシ（ＭｅＯ、－ＯＣＨ３）、エトキシ（ＥｔＯ、－ＯＣＨ２ＣＨ３）、１－プロポキシ（ｎ－ＰｒＯ、ｎ－プロポキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－プロポキシ（ｉ－ＰｒＯ、ｉ－プロポキシ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２）、１－ブトキシ（ｎ－ＢｕＯ、ｎ－ブトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－ｌ－プロポキシ（ｉ－ＢｕＯ、ｉ－ブトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－ブトキシ（ｓ－ＢｕＯ、ｓ－ブトキシ、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２－メチル－２－プロポキシ（ｔ－ＢｕＯ、ｔ－ブトキシ、－ＯＣ（ＣＨ３）３）、１－ペントキシ（ｎ－ペントキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペントキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペントキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）などが含まれるが、これらに限定されない。
用語「－Ｃ（＝Ｏ）－」とは、カルボニルを表す。
以下の本発明の詳細な説明は、非限定的な実施形態を説明して、当技術分野の他の技術者が本発明の技術的解決策、その原理及びその実際の使用をより完全に理解できるようにして、特定の使用の要件に最適に適合させることができるように、多くの形態で本発明を修正及び実施することができるようにさせることを目的とする。
本発明の有益な技術的効果
本発明により提供される化合物は、５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又はＤ２受容体に作用するアンタゴニストであり、５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又はＤ２（Ｄ２Ｌ、Ｄ２ｓ）受容体に対して良好な拮抗作用を有し、及び／又はより高いＤ２／５－ＨＴ２Ａ比率を有し、良好な選択性を有し、及び／又は良好な薬物動態学的特性を有し、及び／又は良好な体内薬力学的効果を有し、及び／又は陽性症状に対して通常の抗精神病薬と同等の効果を示し、陰性症状、認知障害症状に対してより強い改善効果を示し、副作用がより低い（例えば、ＥＰＳ反応を誘発する可能性を減らす）。
以下、本発明の実施例について詳細に説明する。以下に説明する実施例は、本発明を説明するための実施例にすぎず、本発明を限定するものとして解釈してはならない。特に明記しない限り、本明細書で言及される比率、パーセンテージなどはいずれも重量により計算される。
合成実施例
実施例１、８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オン（化合物１）
ステップ１：４－ニトロソ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オンの製造（中間体１－２）
原料３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を酢酸及び水（２５／１２ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷浴の条件で亜硝酸ナトリウム（１．１ｇ、１６ｍｍｏｌ）の水溶液（１２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、２時間保温して反応させた後、反応溶液を吸引濾過し、ケーキを水（１２ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて中間体１－２を得、２．２ｇの黄色固体であって、収率：８１％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：１７８．１。
ステップ２：４－アミノ－３，４－ジヒドロキノキサリン－２（１Ｈ）－オン塩酸塩の製造（中間体１－３）
中間体１－２（１．５ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を氷酢酸及び水（２５／２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、氷浴の条件で亜鉛粉末（３．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間保温して反応させた後、室温に移して２時間撹拌して反応を続け、反応溶液を濾過して濃縮した後、濃縮物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再び溶解させた後３０分間撹拌し、反応溶液を再び濾過し、濾液を乾燥させた後４Ｎの濃度の塩化水素のジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、反応溶液を濃縮して中間体１－３を得、１．５ｇの黄色固体粗生成物であって、更に精製せず次のステップの原料に使用した。
ステップ３：６ｂ－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体１－５）
中間体１－３（１．５ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）及び中間体１－４（１．４ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に加え、１１０℃の条件で１５時間反応させ、反応溶液を室温に冷却させた後濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／２０）で分離・精製して中間体１－５を得、６２０ｍｇの黄色固体であって、収率：２７％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：３４０．１。
ステップ４：３，６ｂ－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体１－６）
中間体１－５（０．６２ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴の条件で水素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間保温して反応させた後、ヨードメタン（３９０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加え、次に反応溶液を室温に移して、２時間撹拌し、反応完了後、反応溶液を再び氷浴に置き、反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物をカラムクロマトグラフィーで分離・精製して標的中間体１－６を得、５００ｍｇの黄色固体であって、収率：７７％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：３５４．１。
ステップ５：３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体１－７）
中間体１－６（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン及び水（５０／５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム（１１３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、反応溶液を４０℃の条件で１５時間反応させた後、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。残留物をジクロロメタン及びメタノールの混合溶媒（１０／１、２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１～５／１）で精製した後標的中間体１－７を得、２００ｍｇの黄色固体であって、収率：５５％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：２５８．２。
ステップ６：８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物１）
中間体１－７（１．１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、中間体１－８（１．７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．４ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に加え、反応溶液を７８℃で３時間反応させた後、室温に冷却させ、反応溶液を直接に濃縮し、生成物を分取液相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）＝１０～７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ １５ｍＬ／分）で製造して化合物１を得、２４５ｍｇのオフホワイト固体であって、収率：１３％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：４２２．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０６－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８－６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１－３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５（ｓ， １Ｈ）， ２．７１－２．２８ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９－１．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７－１．５０ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例１－Ａ、（６ｂＲ，１０ａＳ）－８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物１－Ａ）
化合物１（１．６ｇ）をキラル分離して、化合物１－Ａ（４２７．７ｍｇ）を得た。キラル分離条件は下記に示された通りである。
ｔＲ＝６．９６８分
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：４２２．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０２－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例１－Ｂ、（６ｂＳ，１０ａＲ）－８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物１－Ｂ）
化合物１（１．６ｇ）をキラル分離して、化合物１－Ｂ（４６７．８ｍｇ）を得た。キラル分離条件は下記に示された通りである。
ｔＲ＝８．０３０分
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：４２２．２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０２－７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．１９ （ｍ， ３Ｈ）， １．９８－１．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５－１．４６ （ｍ， ４Ｈ）．
実施例２、６ｂ－エチル－８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物２）
ステップ１：６ｂ－エチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体２－２）
中間体２－１（８００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び中間体１－３（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を１１０℃で１５時間反応させ、反応溶液を室温に冷却させた後減圧下でスピン蒸発させて粗生成物を得、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）で分離・精製して中間体２－２を得、３６０ｍｇ黄色固体であって、収率：２８．４％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：３５４．２。
ステップ２：６ｂ－エチル－３－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体２－３）
氷浴の条件で、中間体２－２（４００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＮａＨ（６８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間保温して反応させ、次に、反応体系にＣＨ３Ｉ（２４１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応溶液を室温に移して１６時間反応させ、氷浴の条件で水（１５ｍＬ）でクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、ｖ／ｖ）で中間体２－３を得、２００ｍｇの黄色固体であって、収率４８％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：３６８．３。
ステップ３：６ｂ－エチル－３－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オン（中間体２－４）
室温の条件で中間体２－３（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応溶液を７０℃で４時間反応させ、反応溶液を室温に冷却させた後水（１０ｍＬ）を加え、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン蒸発させて粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、ｖ／ｖ）で中間体２－４を得、１２０ｍｇの黄色油状物であって、収率：６５％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：２７２．２。
ステップ４：６ｂ－エチル－８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物２）
中間体２－４（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、中間体１－８（５９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２４５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１９０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を、７８℃で１６時間撹拌して反応させ、反応溶液を室温に冷却させた後水１０ｍＬを加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン蒸発させて粗生成物を得、分取液相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）＝４０～８０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ １５ｍＬ／分）で分離・精製して化合物２を得、４５．０ｍｇであって、収率：２３％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：４３６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０３－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８３－６．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０－３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３、３－エチル－８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－６ｂ－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物３）
ステップ１：３－エチル－６ｂ－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体３－１）
氷浴の条件で、中間体１－５（０．２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、実施例１のステップ３に記載の方法を参照して製造）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間保温して反応させた後ヨウ化エチル（１４８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、室温に移して１時間撹拌し、反応溶液を再び氷浴に移し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で中間体３－１を得、１５０ｍｇの黄色固体であって、収率：６９％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：３６８．２。
ステップ２：３－エチル－６ｂ－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体３－２）
中間体３－１（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水（１０ｍＬ／２ｍＬ）溶液に水酸化ナトリウム（３２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後、反応溶液を４０℃の条件で２時間反応させ、溶媒を減圧してスピン乾燥させた後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３Ｈ２Ｏ＝１００／１０／１）で分離・精製して中間体３－２を得、９１ｍｇの黄色油状物であって、収率：８２％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：２７２．２。
ステップ３：３－エチル－８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－６ｂ－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物３）
中間体３－２（９１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に中間体１－８（１３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、添加完了後反応溶液を７８℃で３時間反応させ、反応溶液を室温に冷却させた後濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取液相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）＝１０～６０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ １５ｍＬ／分）で分離・精製して化合物３を得、４２．３ｍｇであって、収率：２８％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋： ４３６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０４－８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７－７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｓ， １Ｈ）， ２．６８－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７－１．８４ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３０－１．２７ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例４、８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－１，１，３，６ｂ－テトラメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物４）
ステップ１：３，６ｂ－ジメチル－２－オキソ－２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－８（７Ｈ）－カルボン酸の製造（中間体４－１）
中間体１－７（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、実施例１のステップ５の製造方法を参照して製造）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を順次に加え、室温で２時間反応させた後水（１５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、分離して有機相を得た後、乾燥させて濃縮してられた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）で分離・精製して中間体４－１を得、１．６ｇの白色固体であって、収率：６８％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ－５６＋Ｈ） ＋ ： ３０２．２。
ステップ２：１，１，３，６ｂ－テトラメチル－２－オキソ－２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－８（７Ｈ）－カルボン酸の製造（中間体４－２）
中間体４－１（０．６６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃の低温反応器に置き、アルゴンガス保護の条件でＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド、２．０Ｍ、３．７ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後１時間保温して反応させた。次に、ヨードメタン（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、添加完了後２時間保温して反応させ、反応溶液を室温に移した後水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、反応溶液を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を乾燥させた後濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／２）で分離・精製して中間体４－２を得、４１０ｍｇの黄色油状物であって、収率：５８％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：３８６．２。
ステップ３：１，１，３，６ｂ－テトラメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（中間体４－３）
氷浴の条件で、中間体４－２（０．４４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び１，６－ルチジン（０．２４ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液にＴＭＳＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、３８０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間保温して反応させた後、反応溶液を塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチングさせ、分離した後、有機相を乾燥させて濃縮して粗生成物を得、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝１０／１）で分離・精製して中間体４－３を得、２００ｍｇの黄色油物であって、収率：６１％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：２８６．２。
ステップ４：８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－１，１，３，６ｂ－テトラメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オン（化合物４）
中間体４－３（１８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、中間体１－８（２５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２４４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に順次に加え、７８℃で５時間反応させ、反応完了後反応溶液を減圧濃縮し、直接に分取液相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）＝１０～７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ １５ｍＬ／分）で分離・精製して化合物４を得、１００ｍｇであって、収率：３８％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：４５０．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０２－７．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５－２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８－１．９２ （ｍ， １０Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例５、８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－１，２（３Ｈ）－ジオン（化合物５）
ステップ１：３，６ｂ－ジメチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－１，２（３Ｈ）－ジオンの製造（中間体５－１）
中間体１－６（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２０ｍＬ）溶液にＲｕＯ２（３７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４８時間反応させた後、反応溶液を直接に濃縮して粗生成物を得た。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）で中間体５－１を得、１１４ｍｇの黄色固体であって、収率：５４％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：３６８．２。
ステップ２：３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－１，２（３Ｈ）－ジオン（中間体５－２）
中間体５－１（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のメタノール／水（２ｍＬ、ｖ／ｖ＝１０／１）溶液に炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で３時間反応させ、反応完了後、濃縮して中間体５－２を得、１５０ｍｇの黄色油状物であって、生成物は更に精製せず直接に次のステップの原料に使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：２７２．２。
ステップ３：８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－オキソブチル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－１，２（３Ｈ）－ジオンの製造（化合物５）
中間体５－２（１５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、中間体１－８（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、添加完了後、反応溶液を７８℃で３時間反応させ、反応完了後、反応溶液を直接に減圧濃縮して得られた残留物を分取液相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）＝１０～７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ １５ｍＬ／分）で分離・精製して化合物５を得、３５ｍｇであって、収率：１５％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：４３６．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０２－７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９－６．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０７－２．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６－２．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３－１．９７ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例６、８－（３－（４－フルオロフェノキシ）プロピル）－３，６ｂ－ジメチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの製造（化合物６）
中間体１－７（２．０ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、実施例１のステップ５に記載の方法を参照して製造）、中間体６－１（２．９ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．０ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に順次に加え、７８℃で３ｈ時間反応させた。反応完了後反応溶液を直接に濃縮し、得られた粗生成物を分取液相で分離・精製して化合物６を得、１．５ｇであって、収率：４７％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：４１０．２。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ６．９８－６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０３－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ） ，２．６８－２．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６－１．８９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７、４－（３，６ｂ－ジメチル－２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－８（７Ｈ）－イル）－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１－オンの製造（化合物７）
ステップ１：３，６ｂ－ジメチル－２，３，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリンの製造（中間体７－１）
中間体１－７（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｍの濃度のボランのテトラヒドロフラン溶液（１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応溶液を室温で１５時間撹拌した後、氷浴の条件で１Ｎの塩酸水溶液（２ｍＬ）を滴下してクエンチングさせ、クエンチングさせた後の反応溶液を直接に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで中間体７－１を得、８０ｍｇであって、収率：４２％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ：２４４．２。
ステップ２：４－（３，６ｂ－ジメチル－２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－８（７Ｈ）－イル）－１－（４－フルオロフェニル）ブタン－１－オンの製造（化合物７）
中間体７－１（７５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、中間体１－８（１８４ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０１ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１１９ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、反応溶液を７８℃で３時間反応させた。反応溶液を室温に冷却させた後、直接に濃縮してＤＭＦを除去し、生成物を分取液相（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）＝１０～７０％、ＵＶ：２１４ｎｍ、ｆｌｏｗ ｒａｔｅ １５ｍＬ／分）で分離・精製して標的化合物７を得、３２ｍｇであって、収率：２５％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋：４０７．９。
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３， ４００ ＭＨｚ）： δ ８．０６－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３－６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４９－６．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６－３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０－２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７１－２．０７ （ｍ， １０Ｈ）， １．３０ （ｓ， ３Ｈ）．
比較例１、８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－カルボニルブチル）－３－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オン
ステップ１：８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－７，８，９，１０－テトラヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの合成（中間体Ｄ１－２）
中間体１－３（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、中間体Ｄ１－１（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）、イソプロパノール（３０ｍＬ）を１００ｍＬの一口フラスコに順次に加え、還流するまで昇温させ、一晩反応させ、完全に反応させた後、反応溶液を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）で中間体Ｄ１－２を得、１．８ｇであって、収率：３０％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ： ３２４．２。
ステップ２：８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの合成（中間体Ｄ１－３）
中間体Ｄ１－２（１ｇ、３１ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴でシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で２時間反応させ、完全に反応させた後、反応溶液を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＰＨ～７に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで減圧濃縮して、中間体Ｄ１－３を得、７００ｍｇであって、収率：７０％であった。
ステップ３：３－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの合成（中間体Ｄ１－４）
中間体Ｄ１－３（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び重水素化ヨードメタン（３４０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、氷浴で１時間反応させ、完全に反応させた後、反応溶液を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで減圧濃縮して、中間体Ｄ１－４を得、５００ｍｇであって、収率：６９％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ： ３４０．１。
ステップ４：３－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの合成（中間体Ｄ１－５）
中間体Ｄ１－４（３００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２３５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間反応させ、完全に反応させた後、減圧濃縮し、水（１５ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して中間体Ｄ１－５を得、２００ｍｇであって、収率：９３％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ： ２４４．０。
ステップ５：８－（４－（４－フルオロフェニル）－４－カルボニルブチル）－３－メチル－６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－２（３Ｈ）－オンの合成
中間体Ｄ１－５（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｄ１－６（３２４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させ、反応が完了後、吸引して濾過し、乾燥するまで減圧濃縮し、Ｐｒｅ ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０：６０）で製造して最終生成物比較例１を得、５６ｍｇであって、収率：１８％であった。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ） ＋ ： ４０８．２。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ ８．０８ － ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３０－ ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）。
比較例２、１－（４－フルオロフェニル）－４－（３－メチル－２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン－８（７Ｈ）－イル）ブタン－１－オン
３－メチル－２，３，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３－ｄｅ］キノキサリン（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬの無水アセトニトリルに溶解させ、次に炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び１－（４－フルオロフェニル）－４－ヨードブタン－１－オン（９５５．２７ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温の条件で４時間撹拌し、ＬＣＭＳで生成物の形成を検出した。反応溶液を水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で２回抽出し、収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び濃縮し、粗生成物を分取高速カラムマシーン（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：４）で精製して比較例２を得、６００ｍｇであって、２．１８ｍｍｏｌ、収率：６９．９３％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （６００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ： ８．０６－８．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４５ － ３．２２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ２．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９０ － ２．８４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．７３－２．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．６， ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５５－２．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３２ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８５ － １．７６ （ｍ， ３ Ｈ）， １．７３ （ｔ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６７ － １．５９ （ｍ， １ Ｈ）。
生物試験例
本発明の下記のＩＴＩ－００７は以下に示された通りであり、特許ＰＣＴ／ＵＳ２０００／０１６４９８の実施例２６１の方法を参照して製造した。
本発明の下記の比較例１－Ａは以下に示された通りであり、特許ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０１５１７８明細書段落［０３３９］スキーム１の方法を参照して製造した。
試験例１．受容体に対する各化合物の機能活性試験（凍結保存細胞）
１、材料及び設備
細胞
実験試薬消耗品
機器設備
試験薬物
２．実験方法
１日目：細胞プレイティング
（１）液体窒素タンクから細胞を取り出し、キャップを緩めてチューブを反転させ、液体窒素をチューブから流出させた後、再度凍結保存チューブを締め付けた。
（２）凍結保存チューブを３７℃で高速振とうし、氷が完全に溶けた後、７５％のアルコールで凍結保存チューブの表面を拭き、安全キャビネットに入れた。
（３）細胞懸濁液を１０ｍＬの予め予熱した増殖培地（スクリーニング抗生物質を含まない）を加えた５０ｍＬの遠心管に移した。
（４）１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
（５）上清を除去し、８ｍＬの増殖培地（スクリーニング抗生物質を含まない）を加え、軽く吹き飛ばした。２０μＬを取り出し、セルカウンターを使用してカウントした。
（６）指定された条件に従って希釈を実行した：１×１０６細胞／ｍＬ、細胞プレートの各ウェルに２０μＬの細胞懸濁液を加え、各ウェルの最終濃度はそれぞれ２００００細胞／ウェルであった。
（７）細胞プレートを５％のＣＯ２で、３７℃のインキュベーターで１６～２４時間培養した。
２日目：実験検出
検出試薬の製造：
（１）２５０ｍＭのプロベネシド溶液の製造：１ｍＬの実験緩衝液を取り、７７ｍｇの粉末を含むチューブにを加え、ボルテックス振動しで溶解させた。
（２）２×蛍光プローブ溶液の製造：蛍光プローブ乾燥粉末１本を取って室温に平衡化させ、１０ｍＬの実験緩衝液及び２５０ｍＭのプロベネシド溶液２００μＬを加え、ボルテックスした後５分間静置し、完全に溶解したことを確認し、再度ボルテックスした。
実験操作ステップ：
（１）化合物の製造。
ａ）アゴニスト化合物プレートの製造（試験ＥＣ８０）：ドーパミン及びセロトニンを化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１２８０）で、実験緩衝液を使用して、１．２μＭの開始濃度で、３０μＬ／各ウェルになるように１０個の濃度で３倍希釈し、ＤＭＳＯ濃度は３％未満であった。
ｂ）アンタゴニスト陽性化合物及び試験化合物プレートの製造：試験化合物を化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１２８０）で、実験緩衝液を使用して、３μＭの開始濃度で、３０μＬ／各ウェルになるように１０個の濃度で３倍希釈し、アンタゴニスト陽性化合物スピペロン及びケタンセリン１０を実験緩衝液を使用して１μＭの開始濃度、３０μＬ／各ウェルになるように１０個の濃度で３倍希釈した。ＤＭＳＯの濃度は３％未満であった。
（２）細胞の製造：インキュベーターから細胞を取り出し、２０μＬの製造した２×蛍光プローブ溶液を加え、３７℃で５０分間培養した後、室温で１０分間平衡化させた。
（３）アゴニストＥＣ８０試験
ａ）細胞プレート及びアゴニスト化合物プレートを機器に入れ、プレート読み取りプログラムを実行した。
ｂ）アゴニスト化合物プレートから細胞プレートに１０μＬを移し、蛍光信号を読み取った。
ｃ）ＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓソフトでアゴニストのＥＣ８０を計算し、６×ＥＣ８０濃度に製造して準備した。
（４）化合物ＥＣ５０及びＩＣ５０試験
ａ）細胞プレート、試験化合物プレートを機器に入れ、プレート読み取りプログラムを実行した。
ｂ）試験化合物プレートから細胞プレートに１０μＬを移し、蛍光信号を読み取った。
ｃ）更に６×ＥＣ８０アゴニストプレートを入れ、１０μＬを細胞プレートに移し、蛍光信号を読み取った。
ｄ）１～最大回数までの「Ｍａｘ－Ｍｉｎ」値を出力して生データとして分析し、化合物のＥＣ５０値及びＩＣ５０値を算出した。
３、実験結果：具体的な結果は表１に示された通りである。
４、実験結論：
現在の研究により、５－ＨＴ２Ａ受容体の高い活性は、非定型及び定型抗精神病薬の臨床効果を改善することができ、また、Ｄ２／５－ＨＴ２Ａに対して高い選択性（Ｄ２／５－ＨＴ２Ａの比率が大きいほど選択性が高い）有して、ＥＰＳ応答を誘発する可能性を減らすことができ、抗統合失調症薬の重要な設計目標であることが分かった。
上記の表１の結果により、本発明の化合物は、５－ＨＴ２Ａ及び／又はＤ２に対して良好な機能活性を有し、Ｄ２／５－ＨＴ２Ａの比率が比較的に高く、本発明の化合物は良好な統合失調症治療効果を有し、ＥＰＳを誘発する可能性を減らしていることが分かった。
試験例２．５－ＨＴ２Ａ受容体の機能検出実験（培養細胞）
１．実験目的：
細胞レベルでのカルシウムイオン流入検出法を通じて、本発明化合物の５－ＨＴ２Ａ受容体に対する拮抗作用を検出することである。
２、実験プロトコル
２．１実験材料：
（１）試験化合物：本発明の実施例化合物であって、自作したものであった。
（２）対象化合物：セロトニン塩酸塩５－ヒドロキシトリプタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｈ９５２３）、ケタンセリン（Ｔａｒｇｅｔｍｏｌ、Ｔ１０６６）。
（３）安定した細胞株：
（４）実験試薬：
（５）実験消耗品：
（６）実験機器：
２．２溶液の製造：
（１）試験化合物の製造：本発明の実施例の化合物をそれぞれＤＭＳＯで溶解させて１０ｍＭの母液に製造し、使用するために窒素キャビネットに保存した。
（２）対照化合物の製造：対照化合物をＤＭＳＯで溶解させて１０ｍＭの母液に製造し、使用するために積み分けて－８０℃の冷蔵庫に保存した。
（３）２５０ｍＭのプロベネシド溶液の製造：７７ｍｇの粉末を含むチューブに１ｍＬの実験緩衝液を加え、ボルテックス振動して溶解させた。
（４）２×蛍光プローブ溶液の製造：蛍光プローブ乾燥粉末１本を取って室温に平衡化させ、１０ｍＬの実験緩衝液及び２５０ｍＭのプロベネシド溶液２００μＬを加え、完全に溶解させるためにボルテックスした後５分間静置した。
（５）実験緩衝液ＨＢＳＳ：ＨＢＳＳ及びＨＥＰＥＳを５０：１の比率で均一に混合し、４℃の冷蔵庫に保存し、使用時に３７℃に加熱した。
２．３実験方法：
細胞の蘇生：
（１）液体窒素タンクから細胞を取り出し、３７℃のウォーターバスで解凍した後、７５％のアルコールで凍結保存チューブの表面を拭き、安全キャビネットに入れた。
（２）細胞懸濁液を４ｍＬの予熱したプレート培地を含む１５ｍＬの遠心分離チューブに移し、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
（３）上清を捨て、１０ｍＬのプレート培地を加え、軽く吹き飛ばし、培養皿に移して成長させた。細胞を２４時間壁に接着させた後、増殖培地に交換して培養を続けた。
細胞プレイティング：
（１）対数増殖期の細胞を取り、約８５％～９０％まで成長させ、下記の操作を実行した：細胞を洗浄し、消化させ、消化終了後、１５ｍＬの遠心分離チューブに移し、室温の条件で、１０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
（２）上清を捨て、所定のプレーティング培地を加え、軽く吹き飛ばした。２０μＬの細胞懸濁液を取り出してカウントした。
（３）細胞を１×１０６細胞／ｍＬに希釈し、細胞プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１９４６）の各ウェルに２０μＬの細胞懸濁液を加え、各ウェルの密度が２×１０４細胞／ウェルになるようにした。
（４）細胞プレートを５％のＣＯ２、３７℃のインキュベーターで１６～２４時間培養した。
実験検出ステップ：
（１）化合物の製造
ａ）アゴニスト化合物プレートの製造（試験ＥＣ８０）：アゴニストを化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１２８０）で、実験緩衝液を使用して３０μＬ／各ウェルになるように１０個の濃度で４倍希釈した。
ｂ）試験化合物及び陽性化合物プレートの製造：試験化合物及び陽性化合物をいずれも化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１２８０）で、実験緩衝液を使用して３０μＬ／各ウェルになるように１０個の濃度で４倍希釈した。
（２）細胞の製造：インキュベーターから細胞を取り出し、２０μＬ／ウェルの２×蛍光プローブ溶液を加え、３７℃で５０分間培養し、室温で１０分間平衡化させた。
（３）アゴニストのＥＣ８０試験
ａ）細胞プレート及びアゴニスト化合物プレートを装置に入れ、プログラムを実行させた。
ｂ）アゴニスト化合物プレートから細胞プレートに１０μＬを移し、蛍光信号を読み取った。
ｃ）ＳｃｒｅｅｎｗｏｒｋｓソフトでアゴニストのＥＣ８０を計算し、６×ＥＣ８０濃度に製造して準備した。
（４）化合物のＩＣ５０試験
ａ）細胞プレート及び試験化合物を装置に入れ、対応するプログラムを実行させた。
ｂ）試験化合物プレートから細胞プレートに１０μＬを移し、蛍光信号を読み取った。
ｃ）化合物プレートを取り出して、６×ＥＣ８０アゴニストプレートに入れ、６×ＥＣ８０アゴニストプレートから細胞プレートに１０μＬを移し、蛍光信号を読み取った。
ｄ）１～最大読み取り値までの「Ｍａｘ―Ｍｉｎ」値を出力して生データとして分析し、化合物のＩＣ５０値を算出した。
３、実験結果：表２に示された通りである。
４、実験結論：
上記のプロトコルより、本発明の化合物は５－ＨＴ２Ａ受容体に対してより良好な拮抗作用を有していることが分かった。
試験例３：本発明の化合物のＤ２Ｌ、Ｄ２ｓ受容体に対する機能活性試験
１．実験目的：
細胞レベルの環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）検出方法によって、Ｄ２Ｌ、Ｄ２ｓ受容体に対する本発明の化合物の拮抗作用検出することである。
２、実験プロトコル
２．１実験材料：
（１）試験化合物：本発明の実施例化合物であって、自作した物であった。
（２）対象化合物：ドーパミン塩酸塩ブタクラモール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、Ｈ８５０２）、（＋）－ブタクラモール（＋）－ブタクラモール塩酸塩（Ｓｉｇｍａ、Ｄ０３３）。
（３）安定した細胞株：
（４）実験試薬：
（５）実験消耗品：
（６）実験機器：
２．２溶液の製造：
（１）試験化合物の製造：本発明の実施例の化合物をそれぞれＤＭＳＯで溶解させて１０ｍＭの母液に製造し、使用するために窒素キャビネットに保存した。
（２）対照化合物の製造：対照化合物をＤＭＳＯで溶解させて１０ｍＭの母液に製造し、使用するために積み分けて－８０℃の冷蔵庫に保存した。
（３）ＩＢＭＸはＤＭＳＯを使用して溶解させて０．５Ｍのストック溶液に製造し、－８０℃で凍結保存した。
（４）ＦｏｒｓｋｏｌｉｎはＤＭＳＯを使用して溶解させ１Ｍのストック溶液に製造し、使用のために－８０℃で凍結保存した。
（５）実験緩衝液：ｄｄＨ２Ｏで５×ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを１×に希釈し、最終濃度０．５ｍＭのＩＢＭＸを加え、使用のために均一に混合した。
２．３実験方法（Ｇｉアンタゴニスト試験）：
（１）化合物の製造：試験化合物及び陽性対照化合物（＋）－ブタクラモール塩酸塩を化合物プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ－７８１２８０）で、Ｂｒａｖｏを使用して勾配希釈し、作業溶液の開始濃度は２０μＭであり、実験緩衝液を使用して１０個の濃度に４倍希釈し、使用のために１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
（２）凍結保存したＤ２Ｌ細胞：液体窒素タンクから取り出し、３７℃のウォーターバスで解凍させ、細胞懸濁液をＨＢＳＳ緩衝液を含む遠心分離チューブに移し、７５０ｒｐｍで５分間遠心分離した。
培養したＤ２Ｓ細胞：培地を吸引し、３ｍＬのＰＢＳで細胞を洗浄し、完全に吸引し、０．０５％のトリプシンで３分間消化させ、等体積の培地で停止させ、遠心分離チューブに移し、７５０ｒｐｍで５分間遠心分離した。液体を完全に吸引した後、ＨＢＳＳを含む緩衝液を加えて再懸濁し、７５０ｒｐｍで５分間遠心分離した。
（３）上清を捨て、沈殿物を適切な量の実験緩衝液で再懸濁し、２０μＬを取って細胞カウントに使用した。
（４）適切な量の細胞懸濁液を取り、実験緩衝液で２×１０５細胞／ｍＬに希釈し、細胞プレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－６００８２８０）に５μＬ／ウェルの細胞懸濁液を加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
（５）Ｂｒａｖｏで５μＬ／ウェルを細胞プレートに移し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、細胞プレートを密封した後、室温で１５分間培養した。
（６）Ｔｅｃａｎ－Ｄ３００ｅを使用してＦｏｒｓｋｏｌｉｎを細胞プレートに移し、最終濃度がＥＣ９０のドーパミン塩酸塩を細胞プレートに移した。
（７）細胞プレートを１０００ｒｐｍの条件下で１分間遠心分離した後密閉し、室温で４５分間培養した。
（８）標準曲線：ストック溶液濃度２８４８ｎＭのｃＡＭＰを最大開始濃度７１２ｎＭに従って８点で４倍連続希釈し、１０μＬ／ウェルを取って細胞プレートに加えた。
（９）１０μＬ／ウェルのｃＡＭＰ－ｄ２及びＡｎｔｉ－ｃＡＭＰ－Ｃｒｙｐｔａｔｅを含む検出溶液（溶解緩衝液で１：２０に希釈）を細胞プレートに加え、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、室温で光を避けて１時間培養した。
（１０）検出：細胞プレートを１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（励起光は３４０ｎｍであり、放出光は６２０ｎｍ及び６６５ｎｍである）を使用してプレートを読み取った。２つのチャネル信号（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）の比率に１００００を乗じたものを最終生データとして分析して、化合物のＩＣ５０値を計算した。
３、実験結果：表３に示された通りである。
４、実験結論：
上記のプロトコルより、本発明の化合物はＤ２Ｌ及びＤ２ｓ受容体に対していずれも優れた拮抗作用を有していることが分かった。
試験例４、ＩＣＲマウスにおける本発明化合物のＰＫ試験
１．試験目的：
オスＩＣＲマウスに胃内投与して、マウスにおける本発明の化合物の血薬濃度を測定し、ＰＫパラメータを算出して、本発明の化合物の薬物動態を評価することである。
２．実験材料：
（１）試験医薬：本発明の実施例化合物であって、自作したものであった。
（２）実験動物：ＩＣＲマウス、ＳＰＦ級、オス、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｌａｃｋ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
（３）主な試験機器：
（４）主な試験試薬：
３、試験プロトコル：
（１）投与情報：
医薬の製造：試験化合物を取り、生理食塩水を加えて超音波処理した。
投与経路及び投与量：経口胃内投与、投与量：５ｍｇ／ｋｇ、投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ。
投与頻度及び投与期間：単回投与。
（２）試験方法：
ＩＣＲマウスを体重に従って無作為で群分けし、群当たり３匹のマウスで、試験前に一晩絶食させた。それぞれ経口胃内投与し、０、０．０３３、０．０８３、０．５、１、２、４、６及び８時間後に、マウスの下顎静脈又は伏在静脈から２５０μＬの血液を採取し、抗凝固剤であるヘパリンナトリウムを含むサンプルチューブに入れてウェットアイスに置き、４０００ｒ・ｍｉｎ－１で１０分間遠心分離し、血漿を分離し、試験まで－８０℃の冷凍庫に保存した。
４、試験結果及び分析：
胃内投与によって測定された本発明の化合物の血薬濃度－時間データをＷｉｎｎｏｎｌｉｎ ８．２プログラムに代入して、主要な薬物動態パラメータを算出した。Ｔｍａｘ及びＣｍａｘは実測値を使用し、台形法を使用してＡＵＣ０－ｔ値及びＡＵＣ０－∞値を算出し、半対数プロット法で消去相末端濃度点からｔ１／２を計算した。具体的な結果は表４に示された通りである。
５、試験結論：
表のマウスにおける薬物動態実験結果より、本発明の化合物は投与後速やかに吸収され、良好な代謝特性を示し、曝露量ＡＵＣ及び最大血薬濃度Ｃｍａｘはいずれも良好であることが分かった。
試験例５、ＭＫ－８０１によって誘発されるマウスの多動行動に対する本発明の化合物の影響試験
１．実験目的：
ＭＫ－８０１を腹腔内に注射してマウス動行モデルを誘導することにより、本発明の化合物の薬効を評価することである。
２、実験プロトコル
（１）実験材料：
試験化合物：本発明の実施例化合物であって、自作したものであった。
ＭＫ－８０１（マレイン酸ジゾシルピン、（＋）－ＭＫ－８０１マレイン酸水素）、ＳＩＧＭＡ、Ｍ１０７－２５０ＭＧ。
溶媒：純水、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｗａｔｓｏｎｓ Ｆｏｏｄ ＆ Ｂｅｖｅｒａｇｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．、２０２００９２８ Ｃ。
生理食塩水、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｈｕａｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ Ｌｔｄ、ＳＤ２００８０８０６．
（２）実験の主な機器：
（３）実験動物：
実験動物：ＩＣＲマウス、オス、８匹／群、Ｓｐｅｌｆｏｒｄ （Ｂｅｉｊｉｎｇ） Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．
（４）投与情報：
医薬の製造：試験化合物を取り、純水を加えて超音波処理した。
投与経路及び方法：胃内投与、１０ｍＬ／ｋｇの体重。
投与頻度及び期間：単回投与。
動物は体重によって無作為でブランク群、モデル群、及び投与群に群分けし、詳細な投与情報は下記の表に示された通りである。
（５）実験方法：
マウスを体重によって無作為にモデル群、ブランク群及び各投与群に分けた。溶媒又は薬物を胃内投与して１時間後、０．３ｍｇ／ｋｇのＭＫ－８０１を腹腔内に注射し（ブランク群には同体積の生理食塩水を注射）、更にマウスを自立活動ボックス（２９ｃｍ×２９ｃｍ×３０ｃｍ仕様の黒色ポリエチレンボックス）に入れてビデオで記録し、ビデオ記録時間は６０分であり、ビデオ記録が完了した後、ビデオを分析し、マウスの活動を評価した。
（６）データの処理及び統計：
実験データは

±ＳＤで表され、ＳＰＳＳ統計ソフトウェアを使用して、まず分散均一性検定を実行し、分散が均一である場合、一元配置分散分析を実行し、二元比較にはＤｕｎｎｅｔｔ ｔ検定が使用された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍｉｓ５ソフトウェアを使用した非線形フィッティング法によってＥＤ５０を計算した。
３、実験結果：表５に示された通りである。
注：ＥＤ５０は半数有効量であり、ＭＥＤは最低有効量である。
４、実験結論：
上記のプロトコルより、本発明の化合物は、ＭＫ－８０１によって誘導される多動を有意に阻害することができ、比較例と比較して本発明の化合物の最低有効量がより低く、阻害効果がより高いことが分かった。
試験例６、ＤＯＩによって誘導されるマウスの首振り行動に対する本発明の化合物の影響試験
１．実験目的：
（±）ＤＯＩ（抗統合失調症動物モデルを複製するために使用される幻覚剤）を腹腔内注射してマウスの首振り行動を誘導し、本発明の化合物に対して薬効評価を実行することである。
２、実験プロトコル：
（１）実験材料：
試験化合物：本発明の実施例化合物であって、自作したのもであった。
（±）－ＤＯＩ塩酸塩、ＳＩＧＭＡ、Ｄ１０１－１００ＭＧ。
溶媒：純水、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｗａｔｓｏｎｓ Ｆｏｏｄ ＆ Ｂｅｖｅｒａｇｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、２０２００９２８Ｃ。
生理食塩水、Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｈｕａｌｕ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ，ＳＤ２００８０８０６。
（２）実験の主な機器：
（３）実験動物：
実験動物：ＩＣＲマウス、オス、８匹／群、Ｓｐｅｌｆｏｒｄ（Ｂｅｉｊｉｎｇ）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ。
（４）投与情報：
医薬の製造：試験化合物を取り、溶媒を加えて超音波処理を実行した。
投与経路及び方法：経口胃内投与、１０ｍＬ／ｋｇ体重。
投与頻度及び期間：単回投与。
動物は体重によって無作為でブランク群、モデル群、及び投与群に群分けし、詳細な投与情報は下記の表に示された通りである。
（５）実験方法：
マウスを体重によって無作為にモデル群、ブランク群及び各投与群に分けた。溶媒又は薬物を動物に胃内投与してから１時間後、動物を新鮮なパットを入れたビーカー（直径は１３ｃｍ、高さは１９ｃｍ）に入れ、１ｍｇ／ｋｇの投与量でモデリング薬物であるＤＯＩを腹腔内注射し、ＤＯＩの腹腔内注射後０～２０分以内のマウスの首振り回数を記録した。
首振り行動は、マウスの頭の急速な回転の痙攣又は濡れた犬のように揺れることと定義され、当該行動は通常のグルーミング又はプロービング行動とは区別されるべきである。
（６）データの処理及び統計：
実験データは

±ＳＤで表され、ＳＰＳＳ統計ソフトウェアを使用して、まず分散均一性検定を実行し、分散が均一である場合、一元配置分散分析を実行し、二元比較にはＤｕｎｎｅｔｔ ｔ検定が使用された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｍｉｓ５ソフトウェアを使用した非線形フィッティング法によってＥＤ５０を計算した。
３、実験結果：表６に示された通りである。
注：ＥＤ５０は半数有効量である。
４、実験結論：
上記のプロトコルにより、本発明の化合物はＤＯＩ誘発性首振り行動を有意に阻害できるという結論が得られた。
以上、本発明の実施例を示して説明したが、上記の実施例は例示的なものであり、本発明を限定するものと解釈されるものではなく、当業者は本発明の範囲内で上記の実施例を変更、修正、置換及び変形することができる。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｒ１は、独立して任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２～Ｃ４のアルケニル、Ｃ２～Ｃ４のアルキニル、Ｃ３～Ｃ５のシクロアルキルにより置換されるＣ１～Ｃ６のアルキルであり、
    Ｒ２は、独立して－Ｒ７－Ｒ８－Ｒ９－であり、
    Ｒ３は、独立して水素、又はＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、
    Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、又は任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２～Ｃ４のアルケニル、Ｃ２～Ｃ４のアルキニルにより置換されるＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
    Ｒ７は、独立してＣ１～Ｃ５のアルキレンであり、
    Ｒ８は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－又は－Ｏ－のいずれか１つであり、
    Ｒ９は、独立してＣ１～Ｃ３のアルキレンであるか、又は存在しなく、
    Ａは、任意選択で１つ又は複数のハロゲンにより置換されるフェニルである。）
  2. （１）前記Ｒ１は、独立して任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ２～Ｃ４のアルケニル、Ｃ２～Ｃ４のアルキニル、Ｃ３～Ｃ５のシクロアルキルにより置換されるＣ１～Ｃ３のアルキルであり、
    （２）前記Ｒ３は、独立して水素、又はＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、
    （３）前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、又は非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
    （４）Ａは、独立して１つ又は複数のハロゲンにより置換されるフェニルであり、
    （５）Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）－である、
    上記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  3. （１）前記Ｒ１は、独立して非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルであり、
    （２）前記Ｒ３は、独立して水素、又は非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルのいずれか１つである、
    上記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項２に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  4. （１）前記非置換のＣ１～Ｃ３のアルキルは、メチル、エチル又はプロピルから選択されるいずれか１つであり、
    （２）前記Ｃ１～Ｃ５のアルキレンは、Ｃ３～Ｃ５のアルキレンから選択され、
    （３）前記Ｃ１～Ｃ３のアルキレンは、Ｃ１～Ｃ２のアルキレンから選択され、
    （４）前記任意選択で置換されるＣ１～Ｃ３のアルキルにおけるＣ１～Ｃ３のアルキルは、メチル、エチル又はプロピルから選択されるいずれか１つであり、
    （５）前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれか１つである、
    上記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項３に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ａ）で表される化合物から選択されることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｘは、ハロゲンであり、前記Ｘは、ベンゼン環のいずれか置換可能な位置で置換され、Ｘは、単置換又は多置換のいずれか１つであり、好ましくは単置換であり、
    前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素のいずれか１つであり、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、請求項１～４のいずれか一項で定義された通りである。）
  6. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  7. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ｂ）で表される化合物から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｒ１は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
    Ｒ３は、独立して水素、メチル、エチル、又はプロピルのいずれか１つであり、
    Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、又はエチルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成し、
    Ｒ７は、独立して－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
    Ｒ８は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨ２－又は－Ｏ－のいずれか１つであり、
    Ｒ９は、独立して－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－であるか、又は存在しなく、
    Ｘは、独立してフッ素又は塩素のいずれか１つである。
  8. 前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の一般式（Ｉ－Ｃ）で表される化合物から選択されることを特徴とする、請求項１～７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｒ１は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
    Ｒ３は、独立してメチル、エチル又はプロピルのいずれか１つであり、
    Ｒ４は、独立して－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－ＣＨ２－のいずれか１つであり、
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、メチル、又はエチルのいずれか１つであり、又はＲ５、Ｒ６は、それらと直接に連結された炭素原子と共に－Ｃ（＝Ｏ）－を形成する。）
  9. （１）前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記の具体的な化合物から選択されるいずれか１つであり、


    （２）前記塩は、フマル酸塩、マレイン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、又はシュウ酸塩から選択される、
    上記の条件の１つ又は複数を満たすことを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
  10. 一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１～９のいずれか一項で定義された通りである。）
  11. 一般式（Ｉ－Ｄ）で表される化合物及び一般式（Ｉ－Ｅ）で表される化合物の求核置換反応により式（Ｉ）で表される化合物を製造するステップを含むことを特徴とする、請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の製造方法。

    （ただし、
    Ｘ１は、ハロゲンであり、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択され、好ましくは塩素であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＡは、請求項１～９のいずれか一項で定義された通りである。）
  12. 治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  13. ５－ヒドロキシトリプタミン受容体、５－ヒドロキシトリプタミントランスポーター及び／又はドーパミン受容体に関するか又は調節する医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物の使用であって、
    好ましくは、５－ＨＴ２Ａ受容体、５－ヒドロキシトリプタミントランスポーター、ドーパミンＤ１受容体及び／又はドーパミンＤ２受容体に関するか又は調節する医薬の製造おける使用であり、
    より好ましくは、５－ＨＴ２Ａ受容体及び／又はドーパミンＤ２受容体に関するか又は調節する医薬の製造における、使用。
  14. 神経精神疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１～９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１２に記載の医薬組成物の使用。
  15. 前記神経精神疾患は、うつ病、不安症、認知症、統合失調症、睡眠障害、運動障害、認知症患者の行動障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、片頭痛、注意欠如・多動症障害、強迫性障害、社交不安障害、神経変性疾患、双極性障害、外傷後ストレス障害、依存性疾患、禁断症候群又は注意力不足から選択される１つ又は複数であり、好ましくは、うつ病、不安症、認知症、統合失調症、睡眠障害、運動障害、認知症患者の行動障害、神経変性疾患又は双極性障害のいずれか１つ又は複数であり、前記のうつ病は、例えば、大うつ病性障害であり、前記の注意欠如・多動症障害、例えば、注意欠陥多動性障害であることを特徴とする、請求項１４に記載の使用。
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