ES2602503T3 - Compuestos orgánicos - Google Patents

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Peng Li
John Charles Tomesch
Robert Davis
Lawrence P. Wennogle
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que: X es -N(H)- o -N(CH3) e Y es -C(H)(OH)-; o X es -O- e Y es -C(H)(OH); en forma libre o de sal y en forma sólida.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos organicos
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. 61/327.049, presentada el 22 de abril de 2010, y la solicitud provisional de EE.UU. 61/367.609, presentada el 26 de julio de 2010.
Campo de la invencion
La invencion se refiere a gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas particulares, a sus profarmacos, en forma libre, solida, de sal farmaceuticamente aceptable y/o sustancialmente pura como se describe en el presente documento, a composiciones farmaceuticas de las mismas, y a metodos de uso en el tratamiento de enfermedades que implican al receptor de 5-HT2A, al transportador de la serotonina (SERT) y/o a vias que implican a los sistemas de senalizacion del receptor de dopamina D2, por ejemplo, enfermedades o trastornos tales como ansiedad, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueno, trastornos sexuales, migrana, afecciones asociadas al dolor cefalico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfuncion de la motilidad del tracto gastrointestinal y obesidad; depresion y trastornos del estado de animo asociados a psicosis o enfermedad de Parkinson; psicosis tales como esquizofrenia asociada a depresion; trastorno bipolar; y otras afecciones psiquiatricas y neurologicas, asi como a combinaciones con otros agentes.
Antecedentes de la invencion
Se sabe que las gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas son agonistas o antagonistas de los receptores de 5-HT2, particularmente los receptores de 5-HT2A y 5-HT2C, en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos se han desvelado en las patentes de EE.UU. N.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680 y U.S. RE39679, como compuestos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos asociados a la modulacion del receptor de 5-HT2A tal como obesidad, ansiedad, depresion, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueno, trastornos sexuales, migrana, afecciones asociadas a dolor cefalico, fobias sociales, trastornos gastrointestinales tales como disfuncion de la motilidad del tracto gastrointestinal, y obesidad. El documento PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) y la solicitud de EE.UU. N.° de serie 10/786.935 tambien desvelan metodos de preparacion de gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas y usos de estas gamma-carbolinas como agonistas y antagonistas de la serotonina utiles para el control y la prevencion de trastornos del sistema nervioso central tales como comportamiento adictivo y trastornos del sueno.
Ademas, el documento WO/2009/145900 desvela el uso de gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas particulares para el tratamiento de una combinacion de psicosis y trastornos depresivos, ademas de trastornos del sueno, depresivos y/o del estado de animo en pacientes con psicosis o enfermedad de Parkinson. Ademas de los trastornos asociados a la psicosis y/o depresion, la presente solicitud de patente desvela y reivindica el uso de estos compuestos a una dosis baja para antagonizar selectivamente los receptores de 5-HT2A sin afectar o afectando minimamente los receptores de dopamina D2, asi utiles para el tratamiento de trastornos del sueno sin los efectos secundarios de las vias de la dopamina D2 o efectos secundarios de otras vias (por ejemplo, receptores de GABAa) asociados a agentes sedantes-hipnoticos tradicionales (por ejemplo, benzodiazepinas) que incluyen, pero no se limitan a, el desarrollo de dependencia de farmacos, hipotonia muscular, debilidad, cefalea, vision borrosa, vertigo, nauseas, vomitos, malestar epigastrico, diarrea, artralgias y dolores toracicos. El documento WO 2009/114181 tambien desvela metodos de preparacion de cristales de sales de adicion de acido toluenosulfonico de estas gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas.
Sumario de la invencion
Aunque se conocen las gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas y sus usos, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que las gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas particulares ("compuestos de Formula I" como se describen en lo sucesivo), aunque son menos activas en ensayos ex vivo que un primer farmaco ("compuestos de Formula Q", como se describen en lo sucesivo), se interconvierten a y desde el primer farmaco dentro del plasma y el cerebro. Debido a que estos compuestos de Formula I se convierten in vivo a y desde los compuestos de Formula Q, pueden considerarse profarmacos para los compuestos de Formula Q, ademas de metabolitos de los compuestos de Formula Q, y pueden servir de deposito para los compuestos de Formula Q, prolongando su duracion de la accion. La duracion de la accion y el metabolismo de estos compuestos de Formula I pueden modificarse ademas mediante la union de restos fisiologicamente hidrolizables y aceptables y/o el uso de formulaciones de liberacion prolongada. Los presentes inventores han proporcionado asi ademas profarmacos de gamma-carbolinas condensadas heterodclicas sustituidas particulares que tienen un perfil farmacocinetico alterado, por ejemplo, mecanismos y/o tasa de absorcion y distribucion alterados y, por tanto, pueden ser utiles para una formulacion mejorada y/o para controlar la duracion del efecto del farmaco en el cuerpo (por ejemplo, para liberacion sostenida o controlada). La invencion, por tanto, proporciona compuestos y sus profarmacos, su composicion farmaceutica, para su uso como se expone en el presente documento.
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Se descubre ademas que los compuestos de Formula I tienen ademas una interesante actividad de union al receptor del neurotransmisor diferente de los compuestos de Formula Q. En particular, se muestra que los compuestos de Formula I como se describen en lo sucesivo, en la que Y es -CH(OH)-, tienen alta selectividad por el transportador de la serotonina (SERT) con respecto a los compuestos de Formula Q, y asi pueden potenciar el efecto de los compuestos de Formula Q sobre SERT. Este perfil unico ofrece utilidad particular en el tratamiento de enfermedades mediadas por SERT, tales como depresion, ansiedad y psicosis con depresion o ansiedad.
Sin pretender quedar ligado a teoria, se cree que mientras que los compuestos de Formula I donde Y es -C(H)(OH)- se convierten en los compuestos de Formula Q in vivo, la administracion de los compuestos de Formula I podria tener ciertas ventajas con respecto a la administracion de compuestos de Formula Q directamente, porque los compuestos de Formula I proporcionarian una duracion mas larga de la accion, debido a su estabilidad metabolica y conversion continua en compuestos de Formula Q, y ademas potenciaria la actividad inhibidora de SERT en comparacion con la actividad en otros receptores, debido a su actividad relativamente alta en el receptor de SERT.
La invencion se refiere a un compuesto de Formula I:
imagen1
en la que:
X es -N(H)- o -N(CH3) e Y es -C(H)(OH)-; o
X es -O- e Y es -C(H)(OH)-; en forma libre o de sal.
En el primer aspecto, la invencion proporciona el compuesto de Formula I, en forma libre o de sal como se describe en las siguientes formulas:
1.1 el compuesto de Formula I, siempre y cuando el compuesto no se produzca en un mamifero por metabolismo del compuesto de Formula Q:
imagen2
en la que
X es -N(H)- o -N(CH3)- y/o Y es -C(=O); o
X es -O- e Y es -C(=O)-; o X es -O- e Y es -C(=o)-;
1.2 Compuesto de Formula I o 1.1, en la que dicho compuesto esta en forma solida;
1.3 el compuesto de Formula I, 1.1 o 1.2, en la que dicho compuesto esta en forma de sal;
1.4 el compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.3, en la que dicho compuesto esta en forma de sal farmaceuticamente aceptable;
1.5 la formula 1.4, en la que la sal farmaceuticamente aceptable esta seleccionada de un grupo que consiste en clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, nitrico, acetico, propionico, succinico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicilico, sulfamlico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico,
etanodisulfonico, oxalico, isetionico, y similares;
1.6 la formula 1.5, en la que la sal es una sal de adicion de acido fumarico;
1.7 la formula 1.5, en la que la sal es una sal de adicion de acido fosforico;
1.8 la formula 1.5, en la que la sal es una sal de adicion de acido toluenosulfonico;
5 1.9 el compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.8, en la que el compuesto es:
imagen3
1.10 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.1-1.9, en la que el compuesto es:
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1.11 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.1-1.9, en la que el compuesto es:
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1.12 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.1-1.11, en la que X es -N(CH3);
1.13 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.1-1.11, en la que X es -N(H)-;
1.14 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.1-1.12, en la que el compuesto es:
imagen6
1.15 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.1-1.11, en la que X es -O-;
1.16 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.9-1.15, en la que el compuesto esta en forma diaestereomerica sustancialmente pura (es decir, sustancialmente libre de otros diaestereomeros);
1.17 el compuesto de Formula I o cualquiera de 1.9-1.16, en la que el compuesto tiene un exceso diaestereomerico superior al 70 %, preferentemente superior al 80 %, mas preferentemente superior al 90 % y lo mas preferentemente superior al 95 %;
1.18 el compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.8, en la que el compuesto es
imagen7
1.19 el compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.18, en la que dicho compuesto esta sustancialmente libre del compuesto de Formula Q como se define anteriormente en este documento;
35 1.20 la formula 1.19, en la que el compuesto de Formula I es:
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imagen8
sustancialmente libre de un compuesto de Formula Q en la que Y es -C(=O) y/o X es -N(CH3)-; 1.21 la formula 1.19, en la que el compuesto de Formula I es:
imagen9
sustancialmente libre de un compuesto de Formula Q en la que Y es -C(=O) y/o X es -N(CH3)- o -N(H)-;
1.22 cualquiera de las formulas 1.19-1.21, en la que el compuesto de Formula I esta mas del 70 %, preferentemente mas del 80 %, mas preferentemente mas del 90 %, todavia mas preferentemente mas del 95 %, todavia mas preferentemente mas del 98 %, todavia mas preferentemente mas del 99 % libre del compuesto de Formula Q como se describe en cualquiera de las formulas 1.1-1.21,
en forma libre o de sal
En el segundo aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula II-A:
imagen10
en la que X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-, en forma libre o de sal. En otra realizacion del segundo aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula II-A en la que X es -N(CH3)-. Aun en otra realizacion adicional del segundo aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula II-A en la que X es -N(H)-.
En el tercer aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula II-B:
imagen11
en la que X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-, en forma libre o de sal. En otra realizacion del tercer aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula II-B, en la que X es -N(CH3)-. Aun en otra realizacion adicional del tercer aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula II-B, en la que X es -N(H)-.
En el cuarto aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula III:
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en la que:
X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-; y
Ri es -C(O)-alquilo C1-21 (por ejemplo, -C(O)-alquilo C1-5, -C(O)-alquilo C6-15 o-C(O)-alquilo C16-21), preferentemente dicho alquilo es una cadena lineal, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-22 (por ejemplo, etoxi), por ejemplo, Ri es -C(O)-alquilo C6, - C(O)-alquilo C7, -C(O)-alquilo C9, -C(O)-alquilo C11, -C(O)-alquilo C13 o -C(O)-alquilo C15 y tal compuesto se hidroliza para formar el residuo de un acido graso natural o no natural, saturado o insaturado, por ejemplo, el compuesto se hidroliza para formar el compuesto de hidroxi por una parte y acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido tetradecanoico o acido hexadecanoico por otra parte),
en forma libre o de sal.
En otra realizacion del cuarto aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula III, en forma libre o de sal como se describe en las siguientes formulas:
4.1. el compuesto de Formula III, en la que la sal esta seleccionada de un grupo que consiste en clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, nitrico, acetico, propionico, succinico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, dtrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salicNico, sulfamlico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanodisulfonico, oxalico, isetionico, y similares;
4.2. el compuesto de Formula III o formula 4.1, en la que la sal es la sal de adicion de acido fumarico;
4.3. el compuesto de Formula III o formula 4.1, en la que la sal es la sal de adicion de acido fosforico;
4.4. el compuesto de Formula III o formula 4.1, en la que la sal es una sal de adicion de acido toluenosulfonico;
4.5. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.4, en la que el compuesto es:
imagen13
imagen14
4.7. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.6, en la que el compuesto esta en forma diaestereomerica sustancialmente pura (es decir, sustancialmente libre de otros diaestereomeros);
4.8. el compuesto de Formula III o cualquiera de 4.1-4.7, en la que el compuesto tiene un exceso diaestereomerico superior al 70 %, preferentemente superior al 80 %, mas preferentemente superior al 90 % y lo mas preferentemente superior al 95 %;
4.9. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.8, en la que X es -N(CH3);
4.10. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.8, en la que X es -N(H)-;
4.11. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.10, en la que Ri es -C(O)-alquilo C1-21 (por ejemplo, -C(O)-alquilo C1-5, -C(O)-alquilo C6-15 o-C(O)-alquilo C16-21), preferentemente dicho alquilo es una cadena lineal, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-22 (por ejemplo, etoxi), por ejemplo, Ri es -C(O)-alquilo C6, -C(O)-alquilo C7, -C(O)-alquilo C9, -C(O)- alquilo C11, -C(O)-alquilo C13 o -C(O)-alquilo C15 y tal compuesto se hidroliza para formar el residuo de un acido graso natural o no natural, saturado o insaturado, por ejemplo, el compuesto se hidroliza para formar el compuesto de hidroxi por una parte y acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido tetradecanoico o acido hexadecanoico por otra parte);
4.12. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la que Ri es -C(O)-alquilo C1-21 (por ejemplo, -C(O)-alquilo Ci-5, -C(O)-alquilo C6-i5 o -C(O)-alquilo Ci6-2i), preferentemente dicho alquilo es una cadena lineal, opcionalmente saturada o insaturada;
4.13. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la que Ri es -C(O)-alquilo Ci-2i (por ejemplo, -C(O)-alquilo Ci-5, -C(O)-alquilo C6-i5 o -C(O)-alquilo Ci6-2i);
4.14. el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la que Ri esta seleccionado de - C(O)-alquilo C6, -C(O)-alquilo C7, -C(O)-alquilo C9, -C(O)-alquilo Cii, -C(O)-alquilo Ci3 y -C(O)-alquilo Ci5;
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4.15. el compuesto de Formula I
4.16. el compuesto de Formula I
4.17. el compuesto de Formula I
4.18. el compuesto de Formula I
4.19. el compuesto de Formula I
4.20. el compuesto de Formula I
4.21. el compuesto de Formula I
4.22. el compuesto de Formula I
4.23. el compuesto de Formula I
4.24. el compuesto de Formula
o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4.11, en la o cualquiera de las formulas 4.1-4,8 o 4.11-
III o cualquiera de las formulas 4.1-4.23, sustancialmente libre del compuesto de Formula Q como en cualquiera de las 4.25. la formula 4.24, en la que el compuesto de Formula III es:
que Ri es -C(O)-alquilo C6; que R, es -C(O)-alquilo C7; que Ri es -C(O)-alquilo C9; que Ri es -C(O)-alquilo C11; que Ri es -C(O)-alquilo C13; que Ri es -C(O)-alquilo C15; que Ri es -C(O)-alquilo Ci7; que Ri es -C(O)-alquilo C2;
1.14, en la que X es -O-;
en la que dicho compuesto esta
formulas 1.1-1.21;
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sustancialmente libre de un compuesto de Formula Q en la que Y es -C(=O) y/o X es -N(CH3)-;
4.26. la formula 4.24, en la que el compuesto de Formula III es:
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sustancialmente libre de un compuesto de Formula Q en la que Y es -C(=O) y/o X es -N(CH3)- o -N(H)-;
4.27. cualquiera de las formulas 4.24-4.26, en la que el compuesto de Formula III esta mas del 70 %, preferentemente mas del 80 %, mas preferentemente mas del 90 %, todavia mas preferentemente mas del 95 %, todavia mas preferentemente mas del 98 %, todavia mas preferentemente mas del 99 % libre del compuesto de Formula Q como se describe en cualquiera de las formulas 1.1-1.21;
documento WO 2011/133224 PCT/US2011/000719 en forma libre o de sal.
En otra realizacion del cuarto aspecto, la invencion proporciona un compuesto de Formula III, en forma libre o de sal como se describe en una cualquiera de las siguientes formulas:
4.28. el compuesto de Formula III, o cualquiera de 4.1-4.13 o 4.23-4.27, en la que Ri es -C(O)-alquilo C3;
4.29. el compuesto de Formula III, o cualquiera de 4.1-4.13 o 4.23-4.27, en la que Ri es -C(O)-alquilo C9;
4.30. el compuesto de Formula III, en la que dicho compuesto esta seleccionado de una cualquiera de las siguientes:
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y
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en forma libre o de sal.
En el quinto aspecto, la invencion proporciona una composition farmaceutica como se describe en las siguientes formulas:
5.1 Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas
1.1- 1.22 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 5.1);
5.2 Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula II-A como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 5.2);
5.3 Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula II-B como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 5.3); o
5.4 Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas
4.1- 4.27 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 5.4);
5.4P Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.28-4.30 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 5.4P).
En una realization preferida, la composicion farmaceutica de la invencion comprende un compuesto de Formula I en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(OH)-, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion, la composicion farmaceutica de la invencion comprende un compuesto de formula 1.14, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion adicional, la composicion farmaceutica de la invencion comprende un compuesto de formula 4.26, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables. En otra realizacion mas, la composicion farmaceutica de la invencion comprende un compuesto de formula 4.20, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
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En otra realizacion del quinto aspecto, la composition farmaceutica de la invention es para liberation sostenida o retardada, por ejemplo, formulation de liberacion prolongada. En una realizacion, la formulation de liberacion prolongada es la composicion farmaceutica 5.4 (composicion de liberacion prolongada 5.5). En otra realizacion, la composicion de liberacion prolongada 5.5 comprende un compuesto de Formula III, en la que Ri es -C(O)-alquilo C6- 15, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable (composicion de liberacion prolongada 5.6). Por ejemplo, la formulacion de liberacion prolongada es una composicion farmaceutica que comprende:
5.7 1-(4-Fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalin-8-il)-butano-1-enantrato (es decir, compuesto de Formula III, en la que X es -N(CH3)- y Ri es - C(O)-alquilo C6); (composicion de liberacion prolongada 5.7);
5.8 1-(4-Fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalin-8-il)-butano-1-decanoato, (es decir, compuesto de Formula III, en la que X es -N(CH3)- y Ri es - C(O)-alquilo C19) (composicion de liberacion prolongada 5.8); o
5.9 1-(4-Fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,l0,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalin-8-il)-butano-1-palmitato (es decir, compuesto de Formula III, en la que X es -N(CH3)- y Ri es - C(O)-alquilo C15); (composicion de liberacion prolongada 5.9),
en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
En otra realizacion del quinto aspecto, la formulacion de liberacion prolongada es la composicion farmaceutica 5.4P (composicion de liberacion prolongada 5.10). Por ejemplo, la formulacion de liberacion prolongada es una composicion farmaceutica que comprende:
5.11 1-(4-Fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-
de]quinoxalin-8-il)-butano-1-butanoato (es decir, compuesto de Formula III, en la que X es -N(CH3)- y Ri es - C(O)-alquilo C3); (composicion de liberacion prolongada 5.11),
en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
En el sexto aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende un compuesto de la invencion como se describe en las siguientes formulas:
6.1. de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.22, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable) (composicion 6,1);
6.2. de Formula II-A, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable) (composicion 6.2);
6.3. de Formula II-B, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable) (composicion 6.3); o
6.4. de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable) (composicion 6.4);
6.5. de Formula III o cualquiera de las formulas 4.28-4.30 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable) (composicion 6.5),
en una matriz polimerica. En una realizacion, los compuestos de la invencion se dispersan o disuelven dentro de la matriz polimerica. En otra realizacion, la matriz polimerica comprende polimeros estandar usados en formulaciones de liberacion prolongada tales como polimeros seleccionados de un poliester de un acido hidroxigraso y derivados del mismo, o un polimero de un alfa-cianoacrilato de alquilo, un poli(oxalato de alquileno), un poliortoester, un policarbonato, un poliorto-carbonato, un poliaminoacido, un ester de acido hialuronico, y mezclas de los mismos. En otra realizacion, el polimero esta seleccionado de un grupo que consiste en polilactida, poli-d,l-lactida, poli-glicolida, polimero PLGA 50:50, PLGA 85:15 y PLGA 90:10. En otra realizacion, el polimero esta seleccionado de poli(acido glicolico), acido poli-D,L-lactico, acido poli-L-lactico, copolimeros de los anteriores, poli(acidos carboxilicos alifaticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto-carbonatos), poli(acetales), poli(acido lactico-caprolactona), poliortoesteres, poli(acido glicolico-caprolactona), polianhidridos, y polimeros naturales que incluyen albumina, caseina y ceras, tales como, mono- y diestearato de glicerol, y similares. En una realizacion preferida, la matriz polimerica comprende poli(d,l-lactida-co-glicolida). Por ejemplo, la composicion de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 en la que el compuesto de la invencion es el compuesto de Formula I, en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(OH)-, en forma libre o de sal. En otro ejemplo, la composicion de formula 6.5, en la que el compuesto de la invencion es el compuesto de Formula III, en la que X es -N(CH3)- y Ri es -C(O)-alquilo C3 o -C(O)-alquilo C9, en forma libre o de sal. En otra realizacion, el compuesto de la invencion es el compuesto de formula 1.14, 4.26 o 4.20, en forma libre o de sal y la matriz polimerica comprende una poli(d,l-lactida-co-glicolida). Cualquiera de las composiciones de formulas 6.1-6.4 como se ha descrito anteriormente en este documento puede ser una composicion farmaceutica en la que dicha composicion este en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 6.1-6.4). De manera similar, cualquiera de las composiciones de formula 6.5 como se ha descrito anteriormente en este documento puede ser una composicion farmaceutica en la que dicha composicion esta en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables (composicion farmaceutica 6.5).
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Las composiciones (farmaceuticas) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 son particularmente utiles para la liberacion sostenida o retardada, en las que el compuesto de la invencion se libera tras la degradacion de la matriz polimerica. Estas composiciones pueden formularse para liberacion controlada y/o sostenida de los compuestos de la invencion (por ejemplo, como una composicion de liberacion controlada) durante un periodo de hasta 180 dias, por ejemplo, de aproximadamente 14 a aproximadamente 30 a aproximadamente 180 dias. Por ejemplo, la matriz polimerica puede degradarse y liberar los compuestos de la invencion durante un periodo de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 dias. En otro ejemplo, la matriz polimerica puede degradarse y liberar los compuestos de la invencion durante un periodo de aproximadamente 120, o aproximadamente 180 dias.
Aun en otra realizacion adicional, las composiciones farmaceuticas de la invencion, particularmente la composicion de liberacion prolongada de la invencion (por ejemplo, composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9 o composicion (farmaceutica) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 o 6.5) se formula para administracion por inyeccion.
En el septimo aspecto, la invencion proporciona el compuesto de la invencion como se ha descrito anteriormente en este documento, por ejemplo,
un compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.22 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
un compuesto de Formula II-A como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
un compuesto de Formula II-B como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable; o
un compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.30 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
en un sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada (OROS), que se describe en los documentos WO 2000/35419 y EP 1 539 115 (publicacion de EE.UU. N.° 2009/0202631). Por tanto, en una realizacion del septimo aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica o dispositivo que comprende (a) una capsula de gelatina que contiene un compuesto de la invencion en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica de la invencion, como se ha descrito anteriormente en este documento; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la capsula de gelatina que comprende, en orden hacia afuera desde la capsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expansible, y (iii) una capa semipermeable; y (c) y orificio formado o que puede formarse a traves de la pared.
(Composicion P.1)
En otra realizacion del septimo aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende una capsula de gelatina que contiene un liquido, el compuesto de la invencion en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica de la invencion, por ejemplo, cualquiera de la composicion farmaceutica 6.1-6.5, estando la capsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que esta en contacto con la superficie externa de la capsula de gelatina, una capa expansible que esta en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que engloba la capa expansible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la pared.
(Composicion P.2)
En otra realizacion adicional del septimo aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende una capsula de gelatina que contiene un liquido, el compuesto de la invencion en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica de la invencion, por ejemplo, cualquiera de la composicion farmaceutica
6.1- 6.5, estando la capsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que esta en contacto con la superficie externa de la capsula de gelatina, una capa expansible que esta en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que engloba la capa expansible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la pared, en la que la capa de barrera forma un sello entre la capa expansible y el entorno en el orificio de salida.
(Composicion P.3)
En otra realizacion adicional del septimo aspecto, la invencion proporciona una composicion que comprende una capsula de gelatina que contiene un liquido, el compuesto de la invencion en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable o una composicion farmaceutica de la invencion, por ejemplo, cualquiera de la composicion farmaceutica
6.1- 6.5, estando la capsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que esta en contacto con la superficie externa de la capsula de gelatina, una capa expansible que esta en contacto con una porcion de la capa de barrera, una capa semipermeable que engloba al menos la capa expansible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la forma de dosificacion que se extiende desde la superficie externa de la capsula de gelatina hasta el entorno de use (Composicion P.4). La capa expansible puede formarse en una o mas secciones discretas, tales
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como, por ejemplo, dos secciones localizadas en lados o extremos opuestos de la capsula de gelatina.
En una realization particular del septimo aspecto, el compuesto de la invention en el sistema osmotico de administration oral de liberation controlada (es decir, en la Composition P.1-P.4) esta en una formulation liquida, formulation que puede ser agente activo liquido puro, agente activo Kquido en una solution, suspension, emulsion o composicion auto-emulsionante.
Information adicional sobre la composicion del sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada que incluye caracteristicas de la capsula de gelatina, capa de barrera, una capa expansible, una capa semi-permeable; y orificio puede encontrarse en el documento WO 2000/3541.
Otro sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada para el compuesto o la composicion farmaceutica de la invencion puede encontrarse en el documento EP 1 539 115 (publication de EE.UU. N.° 2009/0202631). Por tanto, en otra realizacion del septimo aspecto, la invencion proporciona una composicion o dispositivo que comprende (a) dos o mas capas, comprendiendo dichas dos o mas capas una primera capa y una segunda capa, dicha primera capa comprende el compuesto de la invencion, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica como se ha descrito antes en el presente documento, dicha segunda capa comprende un polimero; (b) una pared externa que rodea dichas dos o mas capas; y (c) un orificio en dicha pared externa.
(Composicion P.5)
La Composicion P.5 utiliza preferentemente una membrana semi-permeable que rodea un nucleo de tres capas: en estas realizaciones, la primera capa se denomina una primera capa de farmaco y contiene bajas cantidades de farmaco (por ejemplo, el compuesto de la invencion) y un agente osmotico tal como sal, la capa intermedia denominada la segunda capa de farmaco contiene mayores cantidades de farmaco, excipientes y sin sal; y la tercera capa denominada la capa de empuje contiene agentes osmoticos y sin farmaco. Se perfora al menos un orificio a traves de la membrana sobre el extremo de la primera capa de farmaco del comprimido en forma de capsula.
(Composicion P.6)
La Composicion P.5 o P.6 puede comprender una membrana que define un compartimento, rodeando la membrana una subcapa protectora interna, al menos un orificio de salida formado o que puede formarse en su interior y al menos una portion de la membrana que es semi-permeable; una capa expansible situada dentro del compartimento remota del orificio de salida y en comunicacion fluida con la porcion semi-permeable de la membrana; una primera capa de farmaco situada adyacente al orificio de salida; y una segunda capa de farmaco situada dentro del compartimento entre la primera capa de farmaco y la capa expansible, comprendiendo las capas de farmaco el compuesto de la invencion en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Dependiendo de la viscosidad relativa de la primera capa de farmaco y la segunda capa de farmaco, se obtienen diferentes perfiles de liberacion. Es fundamental identificar la viscosidad optima para cada capa. En la presente invencion, la viscosidad se modula mediante la adicion de sal, cloruro sodico. El perfil de administracion del nucleo depende del peso, formulacion y espesor de cada una de las capas de farmaco.
(Composicion P.7)
En una realizacion particular, la invencion proporciona la Composicion P.7 en la que la primera capa de farmaco comprende sal y la segunda capa de farmaco no contiene sal. La Composicion P.5-P.7 puede comprender opcionalmente una capa promotora del flujo entre la membrana y las capas de farmaco.
Las Composiciones P.1-P.7 generalmente se denominaran composicion del sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada.
En el octavo aspecto, la invencion proporciona una composicion para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central (composicion para su uso I), que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo:
7.1 un compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.22, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.2 el compuesto de Formula II-A, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.3 el compuesto de Formula II-B, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.4 el compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
7.5 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.1;
7.6 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.2;
7.7 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.3;
7.8 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.4;
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7.9 la composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9; o
7.10 la composicion (farmaceutica) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 como se ha descrito anteriormente en este documento;
En otra realizacion del octavo aspecto, la invencion proporciona la composicion para su uso (I) I o cualquiera de las formulas 7.1-7.10, en la que I es adicionalmente como se describe en las siguientes formulas:
7.11 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.10, en la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresion (por ejemplo, depresion refractaria y MDD), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueno (particularmente trastornos del sueno asociados a esquizofrenia y otras enfermedades psiquiatricas y neurologicas), trastornos sexuales, migrana, afecciones asociadas al dolor cefalico, fobias sociales, nerviosismo en demencia (por ejemplo, nerviosismo en enfermedad de Alzheimer), nerviosismo en autismo y trastornos autisticos relacionados, y trastornos gastrointestinales tales como disfuncion de la motilidad del tracto gastrointestinal;
7.12 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.10, en la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno que implica a la serotonina 5-HT2A, sistema de receptores de la dopamina D2 y/o vias del transportador de la recaptacion de serotonina (SERT) como se ha descrito de manera similar en el documento WO/2009/145900,
7.13 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.12, en la que el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno seleccionado de los siguientes: (i) psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, en un paciente que padece depresion; (2) depresion en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de animo asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueno asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson;
7.14 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.13, en la que el trastorno del sistema nervioso central es psicosis, por ejemplo, esquizofrenia y dicho paciente es un paciente que padece depresion;
7.15 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.14, en la que dicho paciente es incapaz de tolerar los efectos secundarios de farmacos antipsicoticos convencionales, por ejemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona;
7.16 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.15, en la que dicho paciente es incapaz de tolerar los efectos secundarios de farmacos antipsicoticos convencionales, por ejemplo, haloperidol, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona;
7.17 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.16, en la que dicho trastorno es depresion y dicho paciente es un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson;
7.18 Composicion para su uso I o cualquiera de las formulas 7.1-7.13, en la que dicho trastorno es trastorno del sueno y dicho paciente padece depresion;
7.19 Composicion para su uso I o cualquiera de 7.1-7.13, en la que dicho uno o mas trastornos es trastorno del sueno y dicho paciente padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia;
7.20 Composicion para su uso I o cualquiera de 7.1-7.13, en la que dicho uno o mas trastornos es trastorno del sueno y dicho paciente padece enfermedad de Parkinson;
7.21 Composicion para su uso I o cualquiera de 7.1-7.13, en la que dicho uno o mas trastornos es trastorno del sueno y dicho paciente padece depresion y psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson.
7.22 Cualquiera de los usos anteriores, en los que la cantidad eficaz es 1 mg-1000 mg, preferentemente 2,5 mg-50 mg;
7.23 Cualquiera de los usos anteriores, en los que la cantidad eficaz es 1 mg-100 mg por dia, preferentemente
2,5 mg-50 mg por dia;
7.24 Cualquiera de los usos anteriores, en los que una afeccion que va a tratarse es discinesia, por ejemplo, en un paciente que recibe medicaciones dopaminergicas, por ejemplo, medicaciones seleccionadas de levodopa y auxiliares de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de dopamina y anticolinergicos, por ejemplo, levodopa;
7.25 Cualquiera de los usos anteriores, en los que el paciente padece enfermedad de Parkinson.
En una realizacion particular del octavo aspecto, la invencion proporciona una composicion para su uso (Ip) para el tratamiento o la profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo:
7.4P un compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.28-4.30 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable);
7.8P una composicion farmaceutica como se describe en 5.4P;
7.9P composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.10-5.11;
7.10P composicion (farmaceutica) de formula 6.5 como se ha descrito anteriormente en este documento;
7.11P P composicion del sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada como se ha descrito anteriormente en este documento.
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En otra realizacion del octavo aspecto, la invencion proporciona Ip descrita adicionalmente en una cualquiera de las formulas 7.11-7.25.
En una realizacion preferida del octavo aspecto, la invencion proporciona I o cualquiera de 7.1-7.25, en la que el compuesto es un compuesto de Formula I, en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(OH)-, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable. En otra realizacion preferida, la invencion proporciona I o cualquiera de 7.1-7.25, en la que el compuesto es un compuesto de formula 1.14, 4.26 o 4.20, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable. En otra adicional realizacion preferida, la invencion proporciona el metodo como se ha descrito anteriormente en este documento en el que el trastorno es esquizofrenia o trastorno del sueno.
En otra realizacion preferida adicional del octavo aspecto, la invencion proporciona I o cualquiera de 7.1-7.25, en la que la composicion de liberacion prolongada de la invencion (composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9; o composicion (farmaceutica) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4) se administra para liberacion controlada y/o sostenida de los compuestos de la invencion durante un periodo de aproximadamente 14 dias, aproximadamente 30 a aproximadamente 180 dias, preferentemente durante el periodo de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 dias. La liberacion controlada y/o sostenida es particularmente util para eludir la retirada prematura de la terapia, particularmente para terapia con farmacos antipsicoticos donde el no cumplimiento o la no adherencia a los regimenes de medicacion es una manifestation comun.
En otra realizacion preferida adicional del octavo aspecto, la invencion proporciona Ip como se ha descrito anteriormente en este documento, en la que la composicion de liberacion prolongada de la invencion se administra para liberacion controlada y/o sostenida de los compuestos de la invencion durante un periodo de tiempo.
En el noveno aspecto, la invencion proporciona una composicion para su uso (II) para la profilaxis o el tratamiento de uno o mas trastornos del sueno que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto como se describe en las siguientes formulas:
8.1 un compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.22, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
8.2 compuesto de Formula II-A, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
8.3 compuesto de Formula II-B, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
8.4 compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
8.5 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.1;
8.6 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.2;
8.7 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.3;
8.8 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.4;
8.9 composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9; o
8.10 composicion (farmaceutica) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 como se ha descrito anteriormente en este documento
En otra realizacion del noveno aspecto, la invencion proporciona II, 8.1-8.10, en la que el trastorno del sueno incluye insomnio de mantenimiento del sueno, despertares frecuentes y levantarse sintiendose poco descansado;
8.11 Cualquiera de los usos anteriores, en los que el trastorno del sueno es insomnio de mantenimiento del sueno;
8.12 Cualquiera de los usos anteriores, en los que la cantidad eficaz es 1 mg-5 mg, preferentemente 2,5-5 mg, por dia;
8.13 Cualquiera de los usos anteriores, en los que la cantidad eficaz es 2,5 mg o 5 mg, por dia;
8.14 Cualquiera de los usos anteriores, en los que el trastorno del sueno es en un paciente que padece o en riesgo de discinesia, por ejemplo, un paciente que recibe medicaciones dopaminergicas, por ejemplo, seleccionadas de levodopa y auxiliares de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de la dopamina y anticolinergicos, por ejemplo, que reciben levodopa;
8.15 Cualquiera de los usos anteriores, en los que el paciente padece enfermedad de Parkinson.
En otra realizacion del noveno aspecto, la invencion proporciona una composicion para su uso (IIp) para la profilaxis o tratamiento de uno o mas trastornos del sueno que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto como se describe en las siguientes formulas:
8.4P Formula III o cualquiera de las formulas 4.28-4.30 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable);
8.8P una composicion farmaceutica como se describe en 5.4P;
8.9P composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.10-5.11;
8.1 OP composicion (farmaceutica) de formula 6.5 como se ha descrito anteriormente en este documento;
8.11P composicion del sistema osmotico de administration oral de liberacion controlada como se ha descrito anteriormente en este documento.
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En otra realizacion del noveno aspecto, la invencion proporciona IIp, o cualquiera de 8.4P, 8.8P-8.11P, en la que el trastorno del sueno incluye insomnio de mantenimiento del sueno, despertares frecuentes, y levantarse sintiendose poco descansado. En otra realizacion adicional del noveno aspecto, el Metodo IIp es como se describe en cualquiera de las formulas 8.11-8.15.
Los compuestos de la invencion, tras la conversion en el compuesto de Formula Q como se ha descrito anteriormente en este documento, proporcionan tratamiento eficaz de 5-HT2A, SERT y/o trastornos relacionados con el receptor de D2 sin o con efectos secundarios extrapiramidales minimos como se ha desvelado de manera similar y reivindicado en el documento WO 2009/145900. Por tanto, los compuestos de la invencion, las composiciones farmaceuticas de la invencion o las composiciones de liberation prolongada de la invencion pueden usarse en combination con un segundo agente terapeutico, particularmente a dosificaciones mas bajas que cuando los agentes individuales se usan como monoterapia para potenciar las actividades terapeuticas de los agentes combinados sin causar los efectos secundarios no deseables que comunmente se producen en la monoterapia convencional. Por tanto, los compuestos de la invencion pueden administrarse simultaneamente, secuencialmente, o contemporaneamente, con otros agentes antidepresivos, antipsicoticos, otros hipnoticos, y/o el uso de agentes para tratar enfermedad de Parkinson o trastornos del estado de animo. En otro ejemplo, los efectos secundarios pueden reducirse o minimizarse administrando un compuesto de la invencion en combinacion con uno o mas segundos agentes terapeuticos en forma libre o de sal, en los que las dosificaciones de (i) el (los) segundo(s) agente(s) terapeutico(s) o (ii) tanto el compuesto de la invencion como los segundos agentes terapeuticos, son inferiores a si los agentes/compuestos se administran como monoterapia. En una realizacion particular, los compuestos de la invencion son utiles para tratar discinesia en un paciente que recibe medicaciones dopaminergicas, por ejemplo, seleccionados de levodopa y auxiliares de levodopa (carbidopa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B), agonistas de la dopamina y anticolinergicos, por ejemplo, tal como se usa en el tratamiento de enfermedad de Parkinson.
Por tanto, en el decimo aspecto, la presente invencion proporciona I, por ejemplo, o cualquiera de las formulas 7.17.25, o II o cualquiera de 8.1-8.15, comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos seleccionados de compuestos que modulan la actividad de GABA (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmision de GABA), un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT (por ejemplo, un agonista de 5-HTIa, un antagonista de 5- HT2A, un agonista inverso de 5-HT2a, etc.), un agonista de melatonina, un modulador de los canales de iones (por ejemplo, bloqueante), un antagonista / inhibidor de la recaptacion de serotonina-2 (SARIs), un antagonista del receptor de la orexina, un agonista o antagonista de H3, un agonista o antagonista noradrenergico, un agonista de galanina, un antagonista de CRH, hormona de crecimiento humana, un agonista de la hormona de crecimiento, estrogeno, un agonista de estrogenos, un farmaco de neurocinina-I, un antidepresivo y un agente antipsicotico, por ejemplo, un agente antipsicotico atipico, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable (IA y II-A, respectivamente).
En otra realizacion del decimo aspecto, la invencion proporciona I-A o II-A del siguiente modo, que comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos.
9.1 I-A o II-A, en el que el (los) agente(s) terapeutico(s) es compuestos que modulan la actividad de GABA (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmision de GABA);
9.2 I-A o II-A o 9.1, en el que el compuesto de GABA esta seleccionado de un grupo que consiste en uno o mas de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) y estazolam;
9.3 I-A o II-A, en el que el agente terapeutico es un antagonista de 5HT2a adicional;
9.4 I-A o II-A o 9.3, en el que dicho antagonista de 5HT2a adicional esta seleccionado de uno o mas de ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA) y AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia);
9.5 I-A o II-A, en el que el agente terapeutico es un agonista de melatonina;
9.6 I-A o II-A o 9.5, en el que el agonista de melatonina esta seleccionado de un grupo que consiste en uno o mas de melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japon), VEC- 162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery) y agomelatina;
9.7 I-A o II-A, en el que el agente terapeutico es un bloqueante de los canales de iones;
9.8 I-A o II-A o 9,7, en el que dicho bloqueante de los canales de iones es uno o mas de lamotrigina, gabapentina y pregabalina;
9.9 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un antagonista del receptor de la orexina;
9.10 I-A o II-A o 9.9, en el que el antagonista del receptor de la orexina esta seleccionado de un grupo que consiste en orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, RU), GW649868 (GIaxoSmithKline) y un derivado de benzamida;
9.11 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es el antagonista / inhibidor de la recaptacion de la serotonina-2 (SARI);
9.12 I-A o II-A o 9.11, en la que el antagonista / inhibidor de la recaptacion de la serotonina-2 (SARI) esta
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9.13 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es el agonista de 5HTIa;
9.14 Metodo I-A o II-A o 9.13, en la que el agonista de 5HTIa esta seleccionado de un grupo que consiste en uno o mas de repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona y MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);
9.15 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es el farmaco neurocinina-I;
9.16 I-A o II-A o 9.15, en la que el farmaco neurocinina-I es Casopitant (GlaxoSmithKline);
9.17 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un agente antipsicotico;
9.18 I-A o II-A o 9.17, en la que el agente antipsicotico esta seleccionado de un grupo que consiste en clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona;
9.19 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un antidepresivo;
9.20 I-A o II-A o 9.19, en la que el antidepresivo esta seleccionado de amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protiptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina y velafaxina;
9.21 I-A o II-A, 9.17 o 9.18, en la que el agente antipsicotico es un agente antipsicotico atipico;
9.22 I-A o II-A, o cualquiera de 9.17-9.21, en la que el agente antipsicotico atipico esta seleccionado de un grupo que consiste en clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona;
9.23 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico esta seleccionado de cualquiera de los metodos 9.1-9.22, por ejemplo, seleccionado de un grupo que consiste en modafinilo, armodafinilo, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Phamaceuticals), estazolam, ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, mDl 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia), repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japon), VEC- 162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, RU), GW649868 (GlaxoSmithKline), un derivado de benzamida, Org 50081 (Organon - Los Paises Bajos), ritanserina, nefazodona, serzona, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protiptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, velafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona y paliperidona;
9.24 I-A o II-A en la que el agente terapeutico es un agonista de H3;
9.25 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un antagonista de H3;
9.26 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un agonista o antagonista noradrenergico;
9.27 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un agonista de galanina;
9.28 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un antagonista de CRH;
9.29 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es una hormona de crecimiento humana;
9.30 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un agonista de la hormona de crecimiento;
9.31 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es estrogeno;
9.32 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un agonista de estrogeno;
9.33 I-A o II-A, en la que el agente terapeutico es un farmaco neurocinina-1;
9.34 I-A o II-A, en la que un agente terapeutico se combina con compuestos de formula (I) y el agente terapeutico es un agente antiparkinsoniano tal como L-dopa, co-careldopa, duodopa, estalova, Symmetrel, benzotropina, biperideno, bromocriptina, entacapona, pergolida, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina y tolcapona;
9.35 I-A o II-A, en la que los compuestos de formula (I) pueden usarse para tratar trastornos del sueno, depresion, psicosis, o cualquier combinacion de los mismos, en pacientes que padecen las enfermedades enumeradas y/o enfermedad de Parkinson;
9.36 I-A o II-A, en la que el trastorno esta seleccionado de al menos uno o mas de psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, depresion, trastornos del estado de animo, trastornos del sueno (por ejemplo, mantenimiento del sueno y/o aparicion del sueno) o cualquier combinacion de trastornos de los mismos;
9.37 Cualquiera de los usos anteriores, en los que el trastorno es trastorno del sueno;
9.38 Cualquiera de los usos anteriores, en los que el trastorno es trastorno del sueno asociado a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion del decimo aspecto, la presente invention proporciona Ip o IIp como se ha descrito anteriormente en este documento, comprende ademas uno o mas agentes terapeuticos seleccionados de compuestos que modulan la actividad de GABA (por ejemplo, potencia la actividad y facilita la transmision de GABA), un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT (por ejemplo, un agonista de 5-HTIa, un antagonista de 5-HT2A, un agonista inverso
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de 5-HT2a, etc.), un agonista de melatonina, un modulador de los canales de iones (por ejemplo, bloqueante), un antagonista / inhibidor de la recaptacion de la serotonina-2 (SARIs), un antagonista de receptor de la orexina, un agonista o antagonista de H3, un agonista o antagonista noradrenergico, un agonista de galanina, un antagonista de CRH, hormona de crecimiento humana, un agonista de la hormona de crecimiento, estrogeno, un agonista de estrogeno, un farmaco neurocinina-1, un antidepresivo y un agente antipsicotico, por ejemplo, un agente antipsicotico atipico, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable (Metodo Ip-A y IIp-A, respectivamente). En otra realizacion de este aspecto, la invention proporciona el metodo Ip-A o IIp-A como se ha descrito de manera similar en una cualquiera de las formulas 9.1-9.38.
En el undecimo aspecto de la invencion, la combination de un compuesto de la invencion y uno o mas segundos agentes terapeuticos como se describe en los Metodos I-A, II-A o cualquiera de 9.1-9.38, pueden administrarse como una composition farmaceutica o una composition de liberation prolongada como se ha descrito anteriormente en este documento. De manera similar, la combinacion de un compuesto de la invencion, y uno o mas segundos agentes terapeuticos como se describen en los Metodos Ip-A, IIp-A o cualquiera de 9.1-9.38, pueden administrarse como una composicion farmaceutica o una composicion de liberacion prolongada como se ha descrito anteriormente en este documento. Las composiciones de combinacion pueden incluir mezclas de los farmacos combinados, ademas de dos o mas composiciones separadas de los farmacos, composiciones individuales que pueden ser, por ejemplo, co-administradas juntas a un paciente.
En una realizacion particular, I-A, II-A, Ip-A, IIp-A o cualquiera de 9.1-9.38, comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la invencion en combinacion con un agente antipsicotico atipico, por ejemplo, un compuesto seleccionado de clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona o paliperidona, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, por ejemplo, en la que la dosificacion del agente antipsicotico atipico se reduce y/o se reducen los efectos secundarios.
En otra realizacion, I-A, II-A, Ip-A, IIp-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la invencion en combinacion con un antidepresivo, por ejemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protiptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina o velafaxina, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable. Alternativamente, el antidepresivo puede usarse como una medication complementaria, ademas del compuesto de la invencion.
En otra realizacion adicional, I-A, II-A, Ip-A, IIp-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la invencion en combinacion con un compuesto que modula la actividad de GABA, por ejemplo, un compuesto seleccionado de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, o cualquier combinacion de los mismos, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
En otra realizacion preferida, I-A, II-A, Ip-A, IIp-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la invencion en combinacion con doxepina en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable. Las dosificaciones de doxepina pueden variar en cualquier intervalo conocido para un experto habitual en la materia. En un ejemplo, puede combinarse una dosis de 10 mg de doxepina con cualquier dosificacion de un compuesto de la invencion.
En otra realizacion, I-A, II-A, Ip-A, IIp-A o cualquiera de 9.1-9.38 comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo un compuesto de la invencion en combinacion (incluyendo como parte de una pauta diaria de dosificacion) con un estimulante atipico, por ejemplo, un modafinilo, adrafinilo o armodafinilo. Un regimen que incorpora un compuesto de la invencion con tales farmacos promueve sueno mas regular, y evita efectos secundarios tales como psicosis o mania asociados a niveles mas altos de tales farmacos, por ejemplo, en el tratamiento de depresion bipolar, cognition asociada a esquizofrenia, y sueno y fatiga excesivos en afecciones tales como enfermedad de Parkinson y cancer.
En el duodecimo aspecto, la invencion proporciona el uso de un compuesto como se describe en las siguientes formulas:
11.1 compuesto de Formula I o cualquiera de las formulas 1.1-1.22, en forma libre o de sal farmaceuticamente
aceptable;
11.2 compuesto de Formula II-A, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
11.3 compuesto de Formula II-B, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
11.4 compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 como se ha descrito anteriormente en este
documento, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable;
11.5 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.1;
11.6 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.2;
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11.7 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.3;
11.8 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.4;
11.9 composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9; o
11.10 composicion (farmaceutica) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 como se ha descrito anteriormente en este documento,
11.4P compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.28-4.30 como se ha descrito anteriormente en este documento, en forma libre o de sal (farmaceuticamente aceptable);
11.8P una composicion farmaceutica como se describe en 5.4P;
11.9P composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.10-5.11;
11.1 OP composicion (farmaceutica) de formula 6.5 como se ha descrito anteriormente en este documento; 8.11P composicion del sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada como se ha descrito anteriormente en este documento,
(en la fabricacion de un medicamento) para el tratamiento o la profilaxis de uno o mas trastornos como se ha desvelado anteriormente en este documento, por ejemplo, en cualquier I, cualquiera de 7.1-7.25, II, cualquiera de
8.1- 8.15, I-A, II-A, cualquiera de 9.1-9.38, Ip, iIp, Ip-A, IIp-A, o cualquier uso descrito en el undecimo aspecto de la invention.
En el decimotercer aspecto, la invencion proporciona una composicion farmaceutica como se ha descrito anteriormente en este documento, por ejemplo, en las siguientes formulas:
12.1 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.1;
12.2 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.2;
12.3 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.3;
12.4 una composicion farmaceutica como se describe en la formula 5.4;
12.5 composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9; o
12.6 composicion (farmaceutica) de cualquiera de las formulas 6.1-6.4 como se ha descrito anteriormente en este documento,
12.8P una composicion farmaceutica como se describe en 5.4P;
12.9P composicion de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.10-5.11;
12.1 OP composicion (farmaceutica) de formula 6.5 como se ha descrito anteriormente en este documento;
12.11 P composicion del sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada como se ha descrito anteriormente en este documento,
para su uso en el tratamiento o la profilaxis de uno o mas trastornos como se ha desvelado anteriormente en este documento, por ejemplo, en cualquiera de I, cualquiera de 7.1-7.25, II, cualquiera de 8.1-8.1, I-A, II-A, cualquiera de
9.1- 9.38 Ip, IIp, Ip-A, IIp-A, o cualquier uso descrito en el undecimo o duodecimo aspecto de la invencion.
Breve descripcion de los dibujos
La Figura 1 ilustra la inhibition de sacudidas de la cabeza inducidas por DOI en ratones por el compuesto del Ejemplo 1 como se describe en el Ejemplo 8.
La Figura 2 ilustra la inhibicion de la latencia de descenso en ratones despues de la administracion por via oral del compuesto del Ejemplo 1 como se describe en el Ejemplo 9.
Descripcion detallada de la invencion
Si no se especifica de otro modo o es claro del contexto, los siguientes terminos como se usan en el presente documento tienen los siguientes significados:
a. "Alquilo", como se usa en el presente documento, es un resto de hidrocarburo saturado o insaturado, por ejemplo, uno a veintiun atomos de carbono de longitud, que puede ser lineal o ramificado (por ejemplo, n-butilo o terc-butilo), preferentemente lineal, a menos que se especifique de otro modo. Por ejemplo, "alquilo C1-21" indica alquilo que tiene 1 a 21 atomos de carbono. En una realization, alquilo esta opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-22 (por ejemplo, etoxi). En otra realizacion, alquilo contiene 1 a 21 atomos de carbono, preferentemente cadena lineal y opcionalmente saturado o insaturado, por ejemplo, Ri es una cadena de alquilo que contiene 1 a 21 atomos de carbono, preferentemente 6-15 atomos de carbono, 16-21 atomos de carbono, por ejemplo, de manera que junto con el -C(O)- al que se une, por ejemplo, cuando se escinde del compuesto de Formula III, forme el residuo de un acido graso natural o no natural, saturado o insaturado.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion, por ejemplo, compuestos de Formula I o cualquiera de 1.1-1.22, Formula II-A, Formula II-B, o Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 o 4.28-4.30, pueden existir en forma libre o de sal, por ejemplo, como sales de adicion de acido. Una sal de adicion de acido de un compuesto de la invencion que es suficientemente basico, por ejemplo, una sal de adicion de acido con, por ejemplo, un acido inorganico u organico, por ejemplo, acido clorhidrico, bromhidrico, sulfurico, fosforico, acido
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acetico, trifluoroacetico, dtrico, acido maleico, toluenosulfonico, propionico, succrnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, citrico, ascorbico, pamoico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, sulfarnlico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanodisulfonico, oxalico, isetionico, y similares. Ademas, una sal de un compuesto de la invencion que es suficientemente acido es una sal de metal alcalino, por ejemplo, una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinoterreo, por ejemplo, una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base organica que proporciona un cation fisiologicamente aceptable, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)- amina. En una realizacion particular, la sal de los compuestos de la invencion es una sal de adicion de acido de toluenosulfonico. En otra realizacion particular, la sal de los compuestos de la invencion es una sal de adicion de acido fumarico. En una realizacion particular, la sal de los compuestos de la invencion es una sal de adicion de acido fosforico.
Los compuestos de la invencion estan previstos para su uso como productos farmaceuticos, por tanto se prefieren sales farmaceuticamente aceptables. Sales que no son adecuadas para usos farmaceuticos pueden ser utiles, por ejemplo, para el aislamiento o la purificacion de compuestos libres de la invencion, y, por tanto, tambien estan incluidas.
Los compuestos de la invencion pueden comprender uno o mas atomos de carbono quirales. Los compuestos asi existen en forma isomerica individual, por ejemplo, enantiomerica o diaestereomerica o como mezclas de formas individuales, por ejemplo, mezclas racemicas/diaestereomericas. Puede estar presente cualquier isomero en el que el centro asimetrico este en la configuracion (R), (S) o (R,S). La invencion debe entenderse como que engloba tanto isomeros opticamente activos individuales, ademas de mezclas (por ejemplo, mezclas racemicas/diaestereomericas) de los mismos. Por consiguiente, los compuestos de la invencion pueden ser una mezcla racemica o pueden estar predominantemente, por ejemplo, en forma isomerica pura, o sustancialmente pura, por ejemplo, superior al 70 % de exceso enantiomerico/diaestereomerico ("ee"), preferentemente superior al 80 % de ee, mas preferentemente superior al 90 % de ee, lo mas preferentemente superior al 95 % de ee. La purificacion de dicho isomeros y la separacion de dichas mezclas isomericas puede llevarse a cabo por tecnicas convencionales conocidas en la tecnica (por ejemplo, cromatografia en columna, CCF preparativa, HPLC preparativa, lecho movil simulado y similares).
Los isomeros geometricos por naturaleza de los sustituyentes alrededor de un doble enlace o un anillo pueden estar presentes en forma cis (Z) o trans (E), y ambas formas isomericas estan englobadas dentro del alcance de la presente invencion.
Los compuestos de la invencion tambien pueden existir en algunos casos en forma de profarmaco. El termino "profarmaco" es un termino reconocido en la tecnica y se refiere a un precursor de farmaco antes de la administracion, pero genera o libera el metabolito activo in vivo tras la administracion, mediante algun quimico o fisiologico. Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que los compuestos de la invencion, particularmente los compuestos que llevan el grupo hidroxi libre, por ejemplo, el compuesto de Formula I, en la que X es -N(CH3) e Y es-C(H)(OH)-, es un compuesto relativamente inactivo, en el que el grupo hidroxi en dicho compuesto se oxida in vivo para formar la 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butan-1-ona activa (es decir, Formula Q, en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(=O)-). Este compuesto parental activo que lleva el grupo cetona tambien puede ser metabolizado de nuevo al metabolito/profarmaco de hidroxi relativamente inactivo (por ejemplo, Formula I en la que X es -N(CH3)- e Y es - C(H)(OH)). Sin pretender quedar ligado a teoria particular alguna, se cree que el compuesto activo de Formula Q en la que -N(CH3)- e Y es -C(=O) se forma continuamente a partir de los compuestos de la invencion en la que X es - N(CH3)- e Y es -C(H)(OH). Administrando los compuestos de la invencion, se logra un perfil farmacocinetico superior (por ejemplo, tiempo de resistencia mas largo del compuesto activo en el cuerpo, particularmente en el cerebro) con respecto a cuando se administra el compuesto activo de Formula Q.
En la que X es -N(CH3)-, los compuestos de la invencion pueden ser adicionalmente metabolizados in vivo para formar el derivado de des-metilo (es decir, en el que X es -N(H)-). En particular, el compuesto de Formula I, en la que X es -N(CH3) e Y es -C(H)(OH)- o-C(=O), puede ser metabolizado para formar el derivado de des-metilo (por ejemplo, en la que X es -N(H)- e Y es -C(H)(OH) o -C(=O)- respectivamente), en la que el compuesto de hidroxi puede entonces oxidarse in vivo para formar el compuesto de Formula Q de des-metilo activo respectivo, en el que X -N(H)- e Y es -C(=O).
Ademas de la caracteristica unica de los compuestos de la invencion, los compuestos de Formula I, en la que Y es - C(H)(OH)-, tambien pueden esterificarse para formar profarmacos de ester fisiologicamente hidrolizables y aceptables. Como se usa en el presente documento, "esteres fisiologicamente hidrolizables y aceptables" significa esteres de compuestos de la invencion que son hidrolizables bajo condiciones fisiologicas para dar hidroxi por una parte y acido, por ejemplo, acido carboxilico por la otra, que ellos mismo son fisiologicamente tolerables a las dosis que van a administrarse. Por ejemplo, el compuesto de Formula I, en la que Y es -C(H)(OH), puede esterificarse para formar un profarmaco, es decir, un compuesto de Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 o 4.28-4.30. Por ejemplo, el compuesto de Formula I, en la que Y es -C(H)(OH)- o cualquiera de 1.1-1.17 o 1.19-1.22, puede esterificarse para formar un compuesto de Formula III, que puede hidrolizarse in vivo para formar el compuesto de
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Formula I, en la que Y es -C(H)(OH)- y entonces oxidarse in vivo al compuesto de Formula Q activo respectivo. En particular, el compuesto de Formula III, en la que Ri es -C(O)-alquilo C1-21, por ejemplo, esteres de acidos de acilo, por ejemplo, ester del acido heptanoico, octanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico o hexadecanoico, puede hidrolizarse en el cuerpo para formar el compuesto de Formula I en la que Y es -C(H)(OH)- por una parte y HO- C(O)-alquilo C1-21 por la otra (por ejemplo, acido heptanoico, octanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico o hexadecanoico, respectivamente), compuesto de hidroxi que entonces se convertira en el compuesto activo de Formula Q en la que Y es -C(=O)-.
De manera similar, en la que los compuestos de la invencion contienen un grupo amina, profarmaco de tal amina, por ejemplo, tambien pueden existir profarmacos de metilamina en los que el profarmaco se escinde para liberar el metabolito de amina in vivo tras la administracion.
Los profarmacos de los compuestos de la invencion, es decir, los compuestos de Formula III, particularmente cuando Ri es -C(O)-alquilo C1-21, preferentemente -alquilo C6-21, mas preferentemente alquilo C6-15, mas preferentemente lineal, saturado o insaturado y opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi, es particularmente util para la liberation sostenida y/o retardada para lograr un efecto de action prolongada, por ejemplo, en los que los compuestos de la invencion se liberan durante un periodo de aproximadamente 14 a aproximadamente 30 a aproximadamente 180 dias, preferentemente durante aproximadamente 30 o aproximadamente 60 o aproximadamente 90 dias, por ejemplo, como se describe en cualquiera de la composition de liberacion prolongada de cualquiera de las formulas 5.5-5.9 o 5.10-5.11. Preferentemente, la formulation sostenida y/o de liberacion retardada es una formulacion inyectable.
Alternativamente y/o adicionalmente, los compuestos de la invencion (por ejemplo, compuestos de Formula I o cualquiera de 1.1-1.22, Formula II-A, Formula II-B, o Formula III o cualquiera de las formulas 4.1-4.27 o 4.28-4.30) pueden incluirse como una formulacion de liberacion prolongada, por ejemplo, dispersando, disolviendo o encapsulando los compuestos de la invencion en una matriz polimerica como se describe en cualquiera de la composicion 6.1-6.4 o 6.5, de forma que el compuesto sea continuamente liberado a medida que el polimero se degrada con el tiempo. La liberacion de los compuestos de la invencion de la matriz polimerica proporciona la liberacion controlada y/o retrasada y/o sostenida de los compuestos, por ejemplo, de la composicion de liberacion prolongada farmaceutica, en un sujeto, por ejemplo, un animal de sangre caliente tal como el hombre, al que se administra el deposito farmaceutico. Asi, la composicion de liberacion prolongada farmaceutica administra los compuestos de la invencion al sujeto a concentraciones eficaces para el tratamiento de la enfermedad particular o afeccion medica durante un periodo de tiempo sostenido, por ejemplo, 14-180 dias, preferentemente aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 dias.
Polimeros utiles para la matriz polimerica en la composicion de la invencion (por ejemplo, composicion de liberacion prolongada de la invencion) pueden incluir un poliester de un acido hidroxigraso y derivados del mismo u otros agentes tales como acido polilactico, acido poliglicolico, acido policitrico, acido polimalico, acido poli-beta.- hidroxibutirico, polimero de abertura del anillo de epsilon.-capro-lactona, copolimero de acido lactico-acido glicolico, copolimero de acido 2-hidroxibutmco-acido glicolico, copolimero de acido polilactico-polietilenglicol o copolimero de acido poliglicolico-polietilenglicol), un polimero de un alfa-cianoacrilato de alquilo (por ejemplo, poli(2-cianoacrilato de butilo)), un poli(oxalato de alquileno) (por ejemplo, poli(oxalato de trimetileno) o poli(oxalato de tetrametileno)), un poliortoester, un policarbonato (por ejemplo, poli(carbonato de etileno) o poli(carbonato de etilen-propileno), un poliorto-carbonato, un poliaminoacido (por ejemplo, poli-gamma.-L-alanina, acido poli-.gamma.-bencil-L-glutamico o acido poli-y-metil-L-glutamico), un ester de acido hialuronico, y similares, y pueden usarse uno o mas de estos polimeros.
Si los polimeros son copolimeros, pueden ser cualquiera de copolimeros al azar, de bloque y/o de injerto. Cuando los acidos alfa-hidroxicarboxilicos, acidos hidroxidicarboxilicos y acidos hidroxitricarboxilicos anteriores tienen actividad optica en sus moleculas, puede usarse uno cualquiera de los isomeros D, isomeros L y/o isomeros DL. Entre otros, pueden usarse polimero de acido alfa-hidroxicarboxilico (preferentemente polimero de acido lactico- acido glicolico), su ester, esteres de acido poli-alfa-cianoacrilico, etc., y se prefieren copolimero de acido lactico- acido glicolico (tambien denominado poli(lactida-alfa-glicolida) o poli(acido lactico-co-glicolico), y se denomina en lo sucesivo PLGA). Asi, en un aspecto, el polimero util para la matriz polimerica es PLGA. Como se usa en el presente documento, el termino PLGA incluye polimeros de acido lactico (tambien denominados polilactida, poli(acido lactico), o PLA). Lo mas preferentemente, el polimero es el polimero biodegradable de poli(d,l-lactida-co-glicolida).
En una realization preferida, la matriz polimerica de la invencion es un material polimerico biocompatible y biodegradable. El termino "biocompatible" se define como un material polimerico que no es toxico, no es carcinogenico, y no induce significativamente inflamacion en tejidos del cuerpo. El material de la matriz debe ser biodegradable, en el que el material polimerico debe ser degradado por procesos corporales dando productos facilmente desechables por el cuerpo y no deben acumularse en el cuerpo. Los productos de la biodegradation tambien deben ser biocompatibles con el cuerpo en el que la matriz polimerica es biocompatible con el cuerpo. Ejemplos utiles particulares de materiales de la matriz polimerica incluyen poli(acido glicolico), acido poli-D,L-lactico, acido poli-L-lactico, copolimeros de los anteriores, poli(acidos carboxilicos alifaticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(orto-carbonatos), poli(acetales), poli(acido lactico-caprolactona),
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poliortoesteres, poli(acido glicolico-caprolactona), polianhidridos, y poKmeros naturales que incluyen albumina, casema y ceras, tales como mono- y diestearato de glicerol, y similares. El polimero preferido para su uso en la practica de la presente invencion es dl(polilactida-co-glicolida). Se prefiere que la relacion molar de lactida con respecto a glicolida en un copoKmero tal este en el intervalo de aproximadamente 75:25 a 50:50.
PoKmeros de PLGA utiles pueden tener un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 5.000 a 500.000 dalton, preferentemente aproximadamente 150.000 dalton. Dependiendo de la tasa de degradacion que vaya a lograrse, puede usarse diferente peso molecular de los polimeros. Para un mecanismo por difusion de liberacion de farmaco, el polimero debe permanecer intacto hasta que todo el farmaco sea liberado de la matriz polimerica y entonces se degrade. El farmaco tambien puede ser liberado de la matriz polimerica a medida que se bioerosiona el excipiente polimerico.
El PLGA puede prepararse por cualquier metodo convencional, o puede estar comercialmente disponible. Por ejemplo, el PLGA puede producirse por polimerizacion por apertura de anillo con un catalizador adecuado de lactida ciclica, glicolida, etc. (vease el documento EP-0058481 B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure).
Se cree que PLGA es biodegradable por medio de la degradacion de toda la composicion de polimero solido, debido a la rotura de los enlaces ester hidrolizables y enzimaticamente escindibles en condiciones biologicas (por ejemplo, en presencia de agua y enzimas biologicas encontradas en tejidos de animales de sangre caliente tales como seres humanos) para formar acido lactico y acido glicolico. Tanto el acido lactico como el acido glicolico son solubles en agua, productos no toxicos del metabolismo normal, que pueden biodegradarse adicionalmente para formar dioxido de carbono y agua. En otras palabras, se cree que el PLGA se degrada por medio de la hidrolisis de sus grupos ester en presencia de agua, por ejemplo, en el cuerpo de un animal de sangre caliente tal como el ser humano, para producir acido lactico y acido glicolico y crear el microclima acido. El acido lactico y glicolico son subproductos de diversas vias metabolicas en el cuerpo de un animal de sangre caliente tal como el hombre bajo condiciones fisiologicas normales y, por tanto, son bien tolerados y producen toxicidad sistemica minima.
En otra realizacion, la matriz polimerica util para la invencion puede comprender un polimero en estrella en el que la estructura del poliester tiene forma de estrella. Estos poliesteres tienen un unico residuo de poliol como resto central rodeado por cadenas de residuos acidos. El resto de poliol puede ser, por ejemplo, glucosa o, por ejemplo, manitol. Estos esteres son conocidos y se describen en los documentos GB 2.145.422 y en la patente de EE.UU. N.° 5.538.739,
Los polimeros en estrella pueden prepararse usando compuestos de polihidroxi, por ejemplo, poliol, por ejemplo, glucosa o manitol como iniciador. El poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000 Dalton, con al menos 1, preferentemente al menos 2, por ejemplo, estando como media 3 de los grupos hidroxi del poliol en forma de grupos ester, que contienen cadenas de polilactida o co-polilactida. Los poliesteres ramificados, por ejemplo, poli (d,l-lactida-co-glicolida) tienen un resto de glucosa central que tiene haces de cadenas de polilactida lineales.
La composicion de liberacion prolongada de la invencion (por ejemplo, composiciones de cualquiera de las formulas
6.1-6.4 o 6.5) como se ha descrito anteriormente en este documento puede comprender el polimero en forma de microparticulas o nanoparticulas, o en una forma liquida, con los compuestos de la invencion dispersos o encapsulados en su interior. "Microparticulas" indica particulas solidas que contienen los compuestos de la invencion tanto en solucion como en forma solida en las que tal compuesto se dispersa o disuelve dentro del polimero que sirve de matriz de la particula. Por una seleccion apropiada de materiales polimericos, puede prepararse una formulacion de microparticulas en la que las microparticulas resultantes presentan propiedades de liberacion tanto por difusion como por biodegradacion.
Cuando el polimero esta en forma de microparticulas, las microparticulas pueden prepararse usando cualquier metodo apropiado, tal como por un metodo de evaporacion del disolvente o extraccion con disolvente. Por ejemplo, en el metodo de evaporacion del disolvente, los compuestos de la invencion y el polimero pueden disolverse en un disolvente organico volatil (por ejemplo, una cetona tal como acetona, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, un hidrocarburo aromatico halogenado, un eter ciclico tal como dioxano, un ester tal como acetato de etilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, o un alcohol tal como etanol) y dispersarse en una fase acuosa que contiene un estabilizador de la emulsion adecuado (por ejemplo, poli(alcohol vinilico), PVA). El disolvente organico se evapora entonces para proporcionar microparticulas con los compuestos de la invencion encapsulados en su interior. En el metodo de extraccion con disolvente, los compuestos de la invencion y el polimero pueden disolverse en un disolvente polar (tal como acetonitrilo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o formiato de metilo) y entonces dispersarse en una fase acuosa (tal como una solucion de agua/PVA). Se produce una emulsion para proporcionar microparticulas con los compuestos de la invencion encapsulados en su interior. El secado por pulverizacion es una tecnica de fabricacion alternativa para preparar las microparticulas.
Otro metodo de preparacion de las microparticulas de la invencion tambien se describe en tanto la patente de EE.UU. N.° 4.389.330 como la patente de EE.UU. N.° 4.530.840.
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La micropartfcula de la presente invencion puede prepararse por cualquier metodo capaz de producir micropartfculas en un intervalo de tamano aceptable para su uso en una composicion inyectable. Un metodo preferido de preparacion es el descrito en la patente de EE.UU. N.° 4.389.330. En este metodo, el agente activo se disuelve o dispersa en un disolvente apropiado. Al medio que contiene agente se anade el material de la matriz polimerica en una cantidad con respecto al principio activo que proporciona un producto que tiene la carga deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los componentes del producto en microparticulas pueden mezclarse conjuntamente en el medio disolvente.
Como disolventes para los compuestos de la invencion y el material de matriz polimerica que pueden emplearse en la practica de la presente invencion se incluyen disolventes organicos, tales como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno, y similares; compuestos de hidrocarburo aromatico; compuestos de hidrocarburos aromaticos halogenados; eteres dclicos; alcoholes, tales como, alcohol bencilico; acetato de etilo; y similares. En una realizacion, el disolvente para su uso en la practica de la presente invencion puede ser una mezcla de alcohol bencilico y acetato de etilo. En la publicacion de patente de EE.UU. Numero 2008/0069885 puede encontrarse informacion adicional para la preparacion de microparticulas utiles para la invencion.
La cantidad de los compuestos de la invencion incorporada en las microparticulas normalmente oscila de aproximadamente el 1 % en peso a aproximadamente el 90 % en peso, preferentemente del 30 al 50 % en peso, mas preferentemente del 35 al 40 % en peso. El % en peso indica partes de los compuestos de la invencion por peso total de microparticula.
El deposito farmaceutico puede comprender un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables, tal como un diluyente o un vehiculo miscibles con agua.
En los documentos EP 1 539 115 (publicacion de EE.UU. N.° 2009/0202631) y WO 2000/35419, pueden encontrarse detalles de la composicion del sistema osmotico de administracion oral de liberacion controlada.
Una "cantidad terapeuticamente eficaz" es cualquier cantidad de los compuestos de la invencion (por ejemplo, como estan contenidas en el deposito farmaceutico) que, cuando se administra a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, es eficaz para producir una reduccion, remision o regresion de la enfermedad o trastorno durante el periodo de tiempo que se preve para el tratamiento.
Dosificaciones empleadas en la practica de la presente invencion variaran, por supuesto, dependiendo, por ejemplo, de la enfermedad particular o afeccion que va a tratarse, el compuesto particular de la invencion usado, el modo de administracion y la terapia deseada. A menos que se indique lo contrario, una cantidad del compuesto de la invencion para administracion (si se administra como una base libre o como una forma de sal) se refiere a o se basa en la cantidad del compuesto de la invencion en forma de base libre (es decir, el calculo de la cantidad se basa en la cantidad de base libre).
Los compuestos de la invencion pueden administrarse por cualquier via satisfactoria, que incluye por via oral, por via parenteral (por via intravenosa, intramuscular o subcutanea) o por via transdermica, pero se administran preferentemente por via oral. En cierta realizacion, los compuestos de la invencion, por ejemplo, en formulacion de liberacion prolongada, se administran preferentemente por via parenteral, por ejemplo, por inyeccion.
En general, se indica que se obtienen resultados satisfactorios para I o cualquiera de las formulas 7.1-7.25 o Ip o uso de los compuestos de la invencion como se ha descrito anteriormente en este documento, por ejemplo, para el tratamiento de una combination de enfermedades tales como una combination de al menos depresion, psicosis, por ejemplo, (1) psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, en un paciente que padece depresion; (2) depresion en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de animo asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueno asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, o enfermedad de Parkinson, como se expone anteriormente, en la administracion por via oral a dosificaciones del orden de aproximadamente 1 mg a 100 mg una vez al dia, preferentemente 2,5 mg-50 mg, por ejemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg o 50 mg, una vez al dia, preferentemente mediante administracion por via oral.
Se indica que se obtienen resultados satisfactorios II o cualquiera de 8.1-8.15, IIp o uso de los compuestos de la invencion como se ha descrito anteriormente en este documento, por ejemplo, para el tratamiento de trastorno del sueno solo en la administracion por via oral a dosificaciones del orden de aproximadamente 2,5 mg-5 mg, por ejemplo, 2,5 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg, de un compuesto de la invencion, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, una vez al dia, preferentemente mediante administracion por via oral.
Se indica que se obtienen resultados satisfactorios para I-A o cualquiera de 9.1-9.38 o Ip-A a menos de 100 mg, preferentemente menos de 50 mg, por ejemplo, menos de 40 mg, menos de 30 mg, menos de 20 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 2,5 mg, una vez al dia. Se indica que se obtienen resultados satisfactorios para II-A o cualquiera de 9.1-9.3 a menos de 5 mg, preferentemente menos de 2,5 mg.
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Para el tratamiento de los trastornos desvelados en el presente documento en los que la composition de liberation prolongada se usa para lograr duration de la action mas larga, las dosificaciones seran mas altas con respecto a la composicion de accion mas corta, por ejemplo, superior a 1-100 mg, por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1.000 mg, o superior a 1000 mg. La duracion de la accion de los compuestos de la invention puede controlarse manipulando la composicion del polimero, es decir, la relation de polimero:farmaco y tamano de microparticula. En el que la composicion de la invencion, que es una composicion de liberacion prolongada, se prefiere para su administration por inyeccion.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de la invencion pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto basico o acido por metodos quimicos convencionales. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica del acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Mas detalles para la preparation de estas sales, por ejemplo, sal toluenosulfonica en forma amorfa o cristalina, pueden encontrarse en el documento PCT/US08/03340 y/o la solicitud provisional de EE.UU. N.° 61/036.069.
Pueden prepararse composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos de la invencion usando diluyentes o excipientes convencionales (un ejemplo incluye, pero no se limita a, aceite de sesamo) y tecnicas conocidas en la tecnica galenica. Asi, las formas de dosificacion oral pueden incluir comprimidos, capsulas, soluciones, suspensiones y similares.
Metodos de preparacion de los compuestos de la invencion:
Los compuestos de la invencion en los que Y es -C(H)(OH)- pueden prepararse haciendo reaccionar un agente reductor con el compuesto de Formula Q, en la que Y es -C(=O) como se ha descrito anteriormente en este documento, cuyo compuesto de partida de Formula Q puede prepararse como se describe en mas detalle en el documento WO PCT/US08/03340 (WO 2008/112280); solicitud de EE.UU. N.° de serie 10/786.935; la patente de EE.UU. N.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; documentos U.S. RE39680 y U.S. RE39679. El agente reductor puede ser un hidruro metalico, por ejemplo, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio, hidruro de aluminio, hidruro de diisobutilaluminio, preferentemente borohidruro de sodio. Reactivos adicionales para la reduction de cetonas pueden encontrarse en Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, p. 910-911. (1992, John Wiley & Sons, Inc.), Cuarta Edition, cuyo contenido se incorpora por referencia.
En los que X es -N(H)- e Y es -C(H)(OH), los compuestos de la invencion (por ejemplo, Formula I) se preparan alternativamente haciendo reaccionar el compuesto de Formula I en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(OH)- con los agentes reductores como se ha descrito anteriormente para la reduccion del grupo cetona de Formula Q, por ejemplo, usando borohidruro de sodio.
El aislamiento o la purification de los diastereomeros de los compuestos de la invencion puede lograrse por metodos convencionales conocidos en la tecnica, por ejemplo, purificacion en columna, cromatografia preparativa en capa fina, HPLC preparativa, cristalizacion, trituration, lechos moviles simulados y similares.
Los compuestos o de Formula III o cualquiera de 4.1-4.27 o 4.28-4.30 pueden prepararse por varios metodos de esterification comunmente usados tales como alcoholisis de haluros de acilo, anhidridos o esteres activos. Por ejemplo, el compuesto de Formula III, en la que Ri es -C(O)-alquilo, puede prepararse haciendo reaccionar:
(a) L-C(O)-alquilo C1-21, en la que L es un grupo saliente tal como un grupo halo (por ejemplo, cloro o bromo), grupo trifluorometilsulfoniloxi (-OSO2CF3), tosiloxi (-O-S(O)2-C6H4-CH3), metilsulfoniloxi (-O-S(O)2-CH3), 1H- benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloxi o succinimidiloxi,
con
(b) el compuesto de Formula I en la que Y es -C(H)(OH),
preferentemente en presencia de una base (por ejemplo, diisopropilamina, trietilamina o piridina). Por ejemplo L- C(O)-alquilo C1-21 es un haluro de acetilo, haluro de decanoilo o haluro de heptanoilo, que puede prepararse haciendo reaccionar HO-C(O)-alquilo C1-21, por ejemplo, con cloruro de tionilo, P(X')3 o P(X')5 en la que X' es Cl o Br. En la que L es tosiloxi-C(O)-alquilo C1-21 o metilsulfoniloxi-C(O)-alquilo C1-21, estos compuestos pueden prepararse haciendo reaccionar HO-C(O)-alquilo C1-21 con cloruro de tosilo o cloruro de mesilo, preferentemente en presencia de una base tal como piridina. La sintesis del compuesto de Formula II puede resumirse en el esquema de reaction a continuation:
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imagen21
Formula III como se ha descrito anteriormente
Formula I en la que Y es -C(H)(OH) y
X como se ha descrito anteriormente
L-C(0)-alquilo
base
Alternativamente, la smtesis del compuesto de Formula III puede lograrse haciendo reaccionar HO-C(O)-alquilo C1-21 con (i) un compuesto de Formula I en la que Y es -C(H)(OH) en presencia de una base tal como DIEPA y NEt3, y (ii) un reactivo deshidratante o de acoplamiento tal como tetrafluoroborato de 2-fluoro-1 -etilpiridinio (FEP), hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio (TFFH) o hexafluorofosfato de 1,1,3,3-bis(tetrametilen)clorouronio (PyCIU).
Pueden prepararse sales de los compuestos de la invencion como se ha descrito de manera similar en la patente de EE.UU. N.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; documentos U.S. RE39680; U.S. RE39679; y WO 2009/114181.
EJEMPLO 1
Smtesis de 1 -(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H,7H-
pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butano-1 -ol
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Se disuelve la sal de tosilato de 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butan-1-ona (8,58 g, 15,2 mmoles) en 150 ml de metanol. La solucion marron obtenida se enfria a -10 °C, y entonces se anade NaBH4 (1,72 g, 45,5 mmoles) lentamente. Despues de completarse la adicion, la mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante una hora, y entonces se extingue anadiendo 20 ml de agua. Despues de eliminar el disolvente mediante evaporacion rotatoria, el residuo se trata con 50 ml de solucion acuosa 1 N de NaOH, y entonces se extrae con cloruro de metileno cuatro veces. La fase organica combinada se lava con agua, se seca con sulfato de sodio anhidro, y entonces se evapora a sequedad a vacio dando 6 g de solidos espumosos blancos con una pureza del 97,8 % y rendimiento del 99 %. EM (ESI) m/z 396,1 [M+H]+.
Los diaestereomeros de este compuesto se separan por HPLC usando CHIRALPAK® AY-H, 5 |j, 30 x 250 mm a temperatura ambiente y se eluyen con 10 % de etanol / 90 % de hexano / 0,1 % de dimetiletilamina. Los picos se detectan a 230 nm produciendo el 98-99,9 % de ee del diaestereomero.
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Ejemplo 2:
Sintesis de 1 -(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalin-8-il)-butano-1 -ol
imagen23
Se suspende sal de HCl de 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butan-1-ona (500 mg, 1.20 mmoles) en 20 ml de metanol. Se anade lentamente NaBH4 (136 mg, 3,60 mmoles) a la suspension a temperatura ambiente. La suspension cambio a una solucion transparente durante la adicion de NaBH4. Despues de una hora, se anadieron 90 mg adicionales de NaBH4 a la mezcla para empujar la reaccion hacia la completitud. La mezcla de reaccion se inactiva anadiendo 10 ml de agua. Despues de eliminar el disolvente mediante evaporacion rotatoria, el residuo se trata con 10 ml de solucion acuosa 1 N de NaOH, y entonces se extrae con cloruro de metileno tres veces. La fase organica combinada se lava con agua, se seca con sulfato de sodio anhidro, y entonces se evapora a sequedad a vacio dando 434 mg de solidos espumosos blanquecinos con una pureza del 98 % y rendimiento del 95 %. EM (ESI) m/z 382,2 [M+H]+
Ejemplo 3:
Sintesis de 1 -(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H,7H-
pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butano-1 -decanoato
imagen24
Se disuelven ciento setenta y dos mg de acido decanoico (1,0 equivalente) en 1,0 ml de diclorometano (DCM) a temperatura ambiente, y se anade gota a gota cloruro de oxalilo (1,0 equivalente) seguido de 2 gotas de N,N- dimetilformamida (DMF). La solucion transparente se agita durante 1,0 h para preparar cloruro de acido decanoico, que se usa directamente para la siguiente etapa.
Trescientos noventa y seis mg de 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butano-1-ol (1,0 equiv.) como se preparo de manera similar en el Ejemplo 1, y 1,5 equiv. de N,N-dimetil-4-aminopiridina (DMAP) se disuelven en 3,0 ml de DCM con agitacion. La solucion de cloruro de acido decanoico recien preparada se anade gota a gota lentamente a temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante 2,0 h adicionales hasta que la cromatografia en capa fina (CCF) indica que todo el material de partida se ha consumido. Tras completarse la reaccion, se anaden gota a gota dos mililitros de agua para extinguir la reaccion y el pH se ajusta a >9 con 30 % de NaOH. La fase organica se separa y se concentra. El producto en bruto se purifica por cromatografia en columna (acetato de etilo : metanol = 5:1) dando 160 mg de base libre de ester decanoico como un aceite marron. Rt (UPLC-EM) = 3,42 min, HRMS para C34H48FN3O2 (M++1) 550,1024.
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Ejemplo 4:
Sintesis de 1 -(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1 H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butano-1 -butanoato
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Este compuesto se sintetiza usando un procedimiento similar a como se describe en el Ejemplo 3 dando base libre de 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-
de]quinoxalin-8-il)-butano-1-butanoato como un aceite marron. Rt (UPLC-EM) = 2,54 min, HRMs para C28H36FN3O2 (M++1) 466,0489.
Ejemplo 5: Biodisponibilidad oral de dosis unica y estudio farmacocinetico en ratas Sprague-Dawley
Animales usados para el estudio:
Cepa/especie: Rata Sprague-Dawley (Crl:CD®(SD)BR)
Sexo: Macho y hembra
Edad en la recepcion: 7 -8 semanas
Intervalo de peso: 225 - 300 g
Numero de animales en el estudio: 3 machos y 3 hembras
Preparacion de la formulacion de dosificacion
Se prepara la suspension de 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido- [3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butano-1-ol (es decir, el compuesto del Ejemplo 1) usando agua desionizada que contiene 0,5 % de metilcelulosa. La suspension se prepara disponiendo la cantidad requerida de metilcelulosa en agua desionizada en un recipiente de vidrio. La suspension se mantiene con agitacion con un agitador magnetico hasta que se completa la dosificacion diaria. Las suspensiones de dosis se preparan el dia de la dosificacion para cada grupo de articulos de prueba.
Se dosifican un total de 3 ratas macho y 3 hembras a 30 mg/kg. Se recogen muestras de sangre a 0,30 min, 1,4 y 8 h despues de la dosificacion. Se analizan las muestras de plasma para determinar concentraciones plasmaticas del compuesto del Ejemplo 1, el compuesto de Formula Q en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(=O), y el compuesto de Formula Q en la que X es -N(H)- e Y es -C(=O). El perfil farmacocinetico se determina usando WinNonlin.
Los animales se anestesian con isoflurano, y se recoge sangre completa (~0,5 ml/momento de tiempo) del seno orbital utilizando un tubo capilar de vidrio el primer dia de tratamiento en los siguientes momentos: 0,30 min, 1,4 y 8 h despues de la dosificacion. Se recoge sangre completa (~ 0,5 ml) en tubos de plastico enfriados que contienen heparina sodica como se suministra por el fabricante. Los tubos de extraccion de sangre se mezclan varias veces por inversion manual o agitacion con vortex suave y se guardan sobre hielo humedo hasta la centrifugacion. La sangre se centrifuga (~2700 g, ~10 min, ~5 °C). El plasma se transfiere con pipetas de plastico desechables a viales de plastico y se guarda a aproximadamente -70 °C hasta que se analiza. Los resultados se resumen en la Tabla 2:
Tabla 2
Sexo
Parametro Ejemplo 1 Formula Q, en la que X es -N(H)- e Y es C(=O) Formula Q, en la que X es -N(CH3)- e Y es C(=O)
Media
DE Media DE Media DE
Macho
tmax (h) 0,83 0,29 1 0 0,75 0,35
Cmax (ng/ml)
91,63 63,46 5,84 5,52 4,85 5,31
ABCuitima (ng^h/ml)
421,38 373,72 37,42 42,03 54,53 -
ti/2 (h)
5,83 1,04 17,77 12,61 12,09 -
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Hembra
tmax (h) 3,33 4,04 5,33 2,31 1 0
Cmax (ng/ml)
144,37 119,62 12,78 10,64 11,76 4,16
ABCuitima (ng^h/ml)
766,82 652,95 89,73 75,20 71,01 28,44
ti/2 (h)
11,58 3,04 - - 23,37 11,06
Como se observa en la Tabla 2, la concentration del compuesto del Ejemplo 1 en el plasma generalmente disminuye con el tiempo mientras que la concentracion del compuesto de Formula Q en la que X es -N(CH3)- e Y es -C(=O) o X es -N(H)- e Y es -C(=O)- se mantiene durante 8 horas.
Ejemplo 6: Actividad de SERT
Se mide la inhibition de la actividad del transporte de recaptacion de serotonina (SERT) y la union a SERT por 1-(4- fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)- butano-1-ol usando imipramina como referencia, usando los metodos descritos en el documento WO/2009/145900. Se encuentra que el compuesto tiene potente actividad inhibidora de SERT, similar a la del compuesto de Formula Q de ceto correspondiente.
Se mide la inhibicion de la captation de serotonina en un ensayo de plaquetas humano, usando serotonina tritiada. Las plaquetas se diluyen en tampon KRH libre de Ca que contenia EDTA 0,5 mM, pH 7,4, y se anaden a muestras de control y de prueba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Entonces, los tubos se equilibran en un bano de agua de 37 °C antes de la adicion de sustrato. La reaction se detiene por filtration rapida a vacio despues de una incubation de 15 minutos. Se determina la radiactividad atrapada sobre los filtros y se compara con los valores de control con el fin de determinar cualquier interaction del compuesto de prueba con la captacion de serotonina. La Kt (afinidad de union de serotonina tritiada) en este ensayo es 970 nM. La Vmax (velocidad de transporte) es 25 pmol/min/mg de proteina. El compuesto de prueba tiene una Ki de 1,5 micromolar. En este ensayo, el control positivo, imipramina, tiene una Ki de 0,1 micromolar.
Usando citalopram tritiado como competidor se mide la inhibicion de la union a SERT. La fuente del receptor en este ensayo es membranas de plaquetas humanas. El radioligando es [3H]-citalopram, N-metilo (70-87 Ci/mmol). La concentracion de ligando final es [0,7 nM]. Clomipramina - [1,0 |jM] es un determinante no especifico y el control positivo en imipramina. Las reacciones se llevan a cabo en TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4), que contiene NaCl 120 mM y KCl 5 mM a 25 °C durante 60 minutos. La reaccion se termina por filtracion rapida a vacio sobre filtros de fibra de vidrio. Se determina la radiactividad atrapada sobre los filtros usando espectrometria de centelleo liquido y se compara con valores de control con el fin de determinar cualquier interaccion del compuesto de prueba con el sitio de union del transportador de la serotonina. La Kd (afinidad de union de citalopram) en este ensayo es 2,5 nM y el Bmax (numero de receptor) es 425 fmol/mg de proteina. El compuesto de prueba tiene una Ki de 71 nM, en comparacion con una Ki de 3 nM para el control positivo de imipramina.
Ejemplo 7: Hidrolisis del Ejemplo 4 en sangre completa de rata
Se mide la tasa de hidrolisis de 1-(4-fluoro-fenil)-4-((6bR,10aS)-3-metil-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-butano-1-butanoato (o el compuesto del Ejemplo 4) en sangre completa de rata que contenia EDTA por incubacion de la muestra con sangre completa de rata a la temperatura de 37 grados durante diversas veces, tomando muestras a intervalos cada cinco minutos, se miden la concentracion restante de farmaco de partida y el ester hidrolizado por HPLC-EM despues de la extraction de la sangre con acetonitrilo. Los resultados se muestran en la Tabla 3 a continuation:
Tabla 3
Concentracion/jM
0 min
5 min 10 min 15 min 30 min 60 min 90 min
Ejemplo 4
52,84 24,92 18,51 9,21 7,06 2,74 1,75
Ejemplo 1
8,43 12,02 13,42 19,21 24,66 33,31
Como puede apreciarse de la Tabla 3, el compuesto del Ejemplo 4 se escinde continuamente de nuevo al compuesto del Ejemplo 1 con la evidencia de concentracion creciente del compuesto del Ejemplo 1 en la sangre durante 90 minutos.
Ejemplo 8: Prueba de sacudida de la cabeza inducida por DOI (DOI (R(-)-2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina)) en ratones
DOI es un agonista de la familia de receptores de la serotonina 5-HT2. Cuando se administra a ratones, produce un perfil de comportamiento asociado a frecuentes sacudidas de la cabeza. La frecuencia de estas sacudidas de la
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cabeza durante un periodo de tiempo predeterminado puede tomarse como un calculo estimado del agonismo del receptor de 5-HT2 en el cerebro. En cambio, puede usarse este ensayo de comportamiento para determinar el antagonismo del receptor de 5-HT2 en el cerebro administrando la DOI con o sin un antagonista y registrando la reduccion en las sacudidas de la cabeza inducidas por DOI despues de la administracion del antagonista.
Se usa el metodo de Darmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901-906 con algunas modificaciones. Se inyecta HCl de (±)-DOI por via subcutanea y los ratones se disponen inmediatamente en una jaula de plastico convencional. Se cuenta el numero de sacudidas de la cabeza durante 6 min, empezando 1 min despues de la administracion de DOI. El compuesto del Ejemplo 1 se administra por via oral 0,5 h antes de la inyeccion de DOI. Los resultados se muestran en la Figura 1.
Como puede apreciarse en la Figura 1, la administracion por via oral del compuesto del Ejemplo 1 antes de DOI redujo significativamente y dependientemente de la dosis las sacudidas de la cabeza, indicativo de actividad como antagonista del receptor de 5-HT2. La CI50 del compuesto del Ejemplo 1 para reducir las sacudidas de la cabeza inducidas por DOI en este ensayo es 0,31 mg/kg.
Ejemplo 9: Prueba de latencia de descenso
Los farmacos que antagonizan los receptores de dopamina en el cerebro ralentizan el comportamiento motor y pueden inducir un estado cataleptico. Esta actividad puede evaluarse en ratones usando una prueba de latencia de descenso simple. En esta prueba, los ratones se sujetan por la cola, y las patas delanteras de los roedores se ponen sobre una barra y sus patas traseras se ponen sobre la mesa. Entonces se mide el tiempo para que las patas delanteras desciendan desde la barra. Se deja un maximo de 2 min, momento en el que el animal se quita de la barra y se devuelve a la jaula hogar. El compuesto del Ejemplo 1 o haloperidol (usado como control positivo) se administra por via oral 120 minutos antes de la primera prueba. Se realizan pruebas de latencia de descenso 120, 180, 240 y 360 minutos despues de la administracion del compuesto del Ejemplo 1 o haloperidol. Despues de cada prueba, los ratones se devuelven a sus jaulas. Los resultados se muestran en la Figura 2.
Como puede apreciarse en la Figura 2, la administracion por via oral del compuesto del Ejemplo 1 aumento significativamente y dependientemente de la dosis la latencia de descenso, indicativo de actividad como antagonista del receptor de dopamina.

Claims (21)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula I:
    imagen1
    en la que:
    X es -N(H)- o -N(CH3) e Y es -C(H)(OH)-; o
    X es -O- e Y es -C(H)(OH); en forma libre o de sal y en forma solida.
  2. 2. Un compuesto de Formula I:
    imagen2
    en la que:
    X es -N(H)- o -N(CH3) e Y es -C(H)(OH)-; o
    X es -O- e Y es -C(H)(OH);
    en forma libre o de sal, siempre y cuando el compuesto no se produzca en un mamifero por metabolismo del compuesto de Formula Q:
    imagen3
    Formula Q
    en la que
    X es -N(H)- o -N(CH3)- e Y es -C(=O);
    X es -N(CH3)- e Y es -O-; o X es -O- e Y es -C(=O)-.
  3. 3. El compuesto segun las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho compuesto esta en una forma de sal, por ejemplo, seleccionada del grupo que consiste en forma de sal de adicion de acidos clorhidrico, bromddrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, mtrico, acetico, propionico, succmico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, dtrico, ascorbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, sulfanflico, 2- acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etanodisulfonico, oxalico, isetionico; seleccionada preferentemente de forma de sal de adicion de acidos toluenosulfonico, fumarico y fosforico.
  4. 4. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde compuesto de Formula I es:
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    imagen4
  5. 5. El compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde dicho compuesto esta sustancialmente libre de un compuesto de Formula Q:
    imagen5
    Formula Q
    en la que
    X es -N(H)- o -N(CH3)- e Y es -C(=O);
    X es -N(CH3)- e Y es -O-; o
    X es -O- e Y es -C(=O)-, preferentemente sustancialmente libre de un compuesto de
    imagen6
    Formula Q
    Formula Q:
    en la que Y es -C(=O) y/o X es -N(CH3)- 6. Un compuesto de Formula II-A:
    imagen7
    en la que X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-, preferentemente X es -N(CH3)-, en forma libre o de sal. 7. Un compuesto de Formula II-B:
    imagen8
    en la que X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-, preferentemente X es -N(CH3)-, en forma libre o de sal
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  6. 8. Un compuesto de Formula III:
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    en la que:
    X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-, preferentemente X es -N(CH3)-; y
    Ri es -C(O)-alquilo C1-21 (por ejemplo, -C(O)-alquilo C1-5, -C(O)-alquilo C6-15 o -C(O)-alquilo C16-21), preferentemente dicho alquilo es una cadena lineal, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-22 (por ejemplo, etoxi), por ejemplo, Ri es -C(O)-alquilo C3, - C(O)-alquilo C6, -C(O)-alquilo C7, -C(O)-alquilo C9, -C(0)-alquilo C11, -C(0)-alquilo C13 o -C(O)-alquilo C15 y tal compuesto se hidroliza para formar el residuo de un acido graso natural o no natural, saturado o insaturado, por ejemplo, el compuesto se hidroliza para formar el compuesto de hidroxi por una parte y acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido tetradecanoico o acido hexadecanoico por otra parte), en forma libre o de sal.
  7. 9. El compuesto segun la reivindicacion 8, en donde dicho compuesto es un compuesto de Formula III seleccionado del grupo que consiste en:
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    y
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    45
    50
    imagen13
    en forma libre o de sal.
  8. 10. Una composition farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en mezcla con un diluyente o un veticulo farmaceutico aceptables.
  9. 11. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 10, en la que el compuesto es un compuesto de Formula III:
    imagen14
    en la que:
    X es -N(CH3)-, -N(H)- o -O-; y
    Ri es -C(O)-alquilo C1-21 (por ejemplo, -C(O)-alquilo C1-5, -C(O)-alquilo C6-15 o -C(O)-alquilo C16-21), preferentemente dicho alquilo es una cadena lineal, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-22 (por ejemplo, etoxi), por ejemplo, R1 es -C(O)-alquilo C3, - C(O)-alquilo C6, -C(O)-alquilo C7, -C(O)-alquilo C9, -C(O)-alquilo C11, -C(O)-alquilo C13 o -C(O)-alquilo C15 y tal compuesto se hidroliza para formar el residuo de un acido graso natural o no natural, saturado o insaturado, por ejemplo, el compuesto se hidroliza para formar el compuesto de hidroxi por una parte y acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido tetradecanoico o acido hexadecanoico por otra parte),
    en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable.
  10. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable en una matriz polimerica.
  11. 13. La composicion farmaceutica segun la reivindicacion 12, en la que la matriz polimerica es una microesfera de poli(d,l-lactida-co-glicolida) biodegradable.
  12. 14. La composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 12 o 13, en mezcla con un diluyente o un vehiculo farmaceuticamente aceptables.
  13. 15. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-14, en donde dicha composicion esta formulada para liberation controlada y/o sostenida del compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1114 durante un periodo de aproximadamente 30 dias, aproximadamente 60 dias o aproximadamente 90 dias.
  14. 16. La composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en donde dicha composicion esta formulada para administration por inyeccion.
  15. 17. Una composicion o un dispositivo que comprende (a) una capsula de gelatina que contiene el compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o la composicion farmaceutica segun las reivindicaciones 10 u 11; (b) una pared multicapa superpuesta sobre la capsula de gelatina que comprende, en orden hacia afuera desde la capsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expansible y (iii) una capa semipermeable; y (c) y un orificio formado o que puede formarse a traves de la pared.
  16. 18. Una composicion o un dispositivo que comprende (a) dos o mas capas, comprendiendo dichas dos o mas capas una primera capa y una segunda capa, comprendiendo dicha primera capa el compuesto segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 10-11, comprendiendo dicha segunda capa un polimero; (b) una pared externa que rodea dichas dos o mas capas; y (c) un orificio en dicha pared externa.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
  17. 19. La composicion segun las reivindicaciones 17 o 18, en donde dicha composicion esta formulada para administracion por v^a oral.
  18. 20. Un compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones 10-19 para su uso en un metodo de tratamiento o de profilaxis de un trastorno del sistema nervioso central o un trastorno que implica a serotonina 5-HT2A, dopamina D2 y/o via del transportador de la recaptacion de serotonina (SERT), por ejemplo, trastorno seleccionado de un grupo que consiste en obesidad, ansiedad, depresion (por ejemplo, depresion refractaria y MDD), psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueno (particularmente trastornos del sueno asociados a esquizofrenia y otras enfermedades psiquiatricas y neurologicas), trastornos sexuales, migrana, afecciones asociadas a dolor cefalico, fobias sociales, inquietud en demencia (por ejemplo, inquietud en enfermedad de Alzheimer), inquietud en autismo y trastornos autisticos relacionados, y trastornos gastrointestinales tales como disfuncion de la motilidad del tracto gastrointestinal.
  19. 21. El compuesto en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 20, en donde dicho trastorno es un trastorno seleccionado de los siguientes: (i) psicosis, por ejemplo, esquizofrenia, en un paciente que padece depresion; (2) depresion en un paciente que padece psicosis, por ejemplo, esquizofrenia; (3) trastornos del estado de animo asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson; y (4) trastornos del sueno asociados a psicosis, por ejemplo, esquizofrenia o enfermedad de Parkinson.
  20. 22. El compuesto en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 20-21, en donde el trastorno es psicosis, esquizofrenia o depresion.
  21. 23. El compuesto en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, o una composicion farmaceutica para su uso segun cualquiera de las reivindicaciones 20-22, en donde el compuesto es:
    imagen15
    en forma libre o de sal farmaceuticamente aceptable, en la que R1 es -C(O)-alquilo C1-21 (por ejemplo, -C(O)-alquilo C1-5, -C(O)-alquilo C6-15 o-C(O)-alquilo C16-21), preferentemente dicho alquilo es una cadena lineal, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o mas grupos hidroxi o alcoxi C1-22 (por ejemplo, etoxi), por ejemplo, R1 es -C(O)-alquilo C3, -C(O)-alquilo C6, -C(O)-alquilo C7, -C(O)-alquilo C9, -C(O)-alquilo C11, -C(O)- alquilo C13 o-C(O)-alquilo C15 y tal compuesto se hidroliza para formar el residuo de un acido graso natural o no natural, saturado o insaturado, por ejemplo, el compuesto se hidroliza para formar el compuesto de hidroxi por una parte y acido octanoico, acido decanoico, acido dodecanoico, acido tetradecanoico o acido hexadecanoico por otra parte.
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