JP5567349B2 - 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの合成 - Google Patents

Description

関連出願
本願は、２００７年３月１２日に出願された米国仮出願第６０／９０６，４７３号（その内容は、全体として引用により本明細書中に包含される）からの優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそのような中間体の製造方法に関する。

発明の背景
置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンは、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、偏頭痛、頭痛に関連した疾患、社会恐怖症、および胃腸管運動の機能不全のような消化器障害を含む、中枢神経系障害の処置における、５−ＨＴ２受容体（特に５−ＨＴ２Ａおよび５−ＨＴ２Ｃ受容体）のアゴニストまたはアンタゴニストとして有用である。

エナンチオマー的に純粋な置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの伝統的な製造方法は、適当に置換された環式ケトン（例えば、ピペリジン−４−オン）を用いるアリールヒドラジン（例えば、ジヒドロキノキサリン−１−（２Ｈ）−アミン、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（３Ｈ）−アミンまたは２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアジン−４（３Ｈ）−アミン）のＦｉｓｃｈｅｒインドール環化によって、四環インドール化合物（例えば、１，３，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン）を得ることを含む。次いで、このインドール核を還元して、シスまたはトランス四環ジヒドロインドール（すなわち、シスまたはトランス四環インドリン）生成物を得る。該生成物は、エナンチオマー的に純粋な生成物を得るために、キラルカラムクロマトグラフィーのような徹底的な精製方法を必要とする。この方法は全体として非効率である。なぜなら、ラセミ生成物を製造するために過剰の反応剤および反応中間体が必要とされ、このようなラセミ生成物を最終工程で精製すると、せいぜい２５−５０％の収率しか与えないからである。したがって、エナンチオマー的に純粋な置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンを製造するための、より効率的な方法が必要とされている。

発明の要旨
本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの製造方法、該製造方法に使用される中間体、例えば、エナンチオマー的に純粋な２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール系中間体、および該中間体の製造方法を提供する。そして、該置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンは、本発明中に開示される。

本発明により製造される置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンおよびそれらの薬学的に許容される塩は、式１Ｊ：

に示される核構造によって表される。

本発明の化合物並びにＲ^１、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、ｋ、ｍおよびｎの例は、米国特許第６，５５２，０１７号；同第６，５４８，４９３号；同第６，７１３、４７１号；および同第６，８４９，６１９号、米国再発行特許第３９，６８０号および同第３８，６７９号、並びに米国出願第１０／７８７，９４１号および同第１０／７８６，９３５号（各々の内容は全て、引用により本明細書中に包含される）に記載されている。これらの化合物は、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、偏頭痛、頭痛に関連した疾患、社会恐怖症、および胃腸管運動の機能不全のような消化器障害を含む、中枢神経系障害の処置に使用される５−ＨＴ２受容体のアゴニストおよびアンタゴニストとして有用であることが見出されている。

したがって、本発明は、下記式１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’および１Ｇ’で示される、実質的にエナンチオマー的に純粋なシス−ジヒドロインドール（またはインドリン）系化合物、例えば、それらの他の全ての立体異性体に対して、少なくとも７０％の、好ましくは８０％の、より好ましくは少なくとも９０％の、非常に好ましくは９５％を超える、遊離形または薬学的に許容される塩形の下記式（例えば、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’および１Ｇ’）のシス化合物を提供する。これらは、例えば、式１Ｊの化合物の製造用中間体として有用である。

１．１： 式１Ｃの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
（ｉｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕

１．２： 式１Ｄの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕

１．３： 式１Ｅ’の化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）Ｂは保護基であり；
（ｉｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕

１．４： 式１Ｅの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
（ｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
（ｖｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、ＨＯ−ＣＨ_２−、ＨＳ−ＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕

１．５： 式１Ｆ’’の化合物

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
（ｖｉ）−Ｘ−Ｙ−は、−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕

１．６： 式１Ｇ’の化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
（ｖｉ）Ｒ^１０はＣ_１−４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕

さらに、本発明は、下記式の化合物を提供する：
２．１． 式中、Ｒ^１０が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、式１Ｇ’。
２．２． 式中、Ｒ^１０がメチルである、式１Ｇ’。
２．３． 式中、−Ｘ−Ｙ−が、−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である、式１Ｆ’’。
２．４． 式中、ｎが、１、２または３である、式１Ｆ’’、１Ｇ’または２．１−２．３のいずれか。
２．５． 式中、ｎが１である、式１Ｆ’’、１Ｇまたは２．１−２．３のいずれか。
２．６． 式中、Ｘ−Ｙ−が、ＨＯ−ＣＨ_２−、ＨＳ−ＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ’が、ＨまたはＣ_１−４アルキルである、式１Ｅ。
２．７． 式中、Ｘ−Ｙ−が、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−であり、およびＲ’が、ＨまたはＣ_１−４アルキルである、式１Ｅ。
２．８． 式中、Ｂが保護基である、式１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’、１Ｇ’または２．１−２．７のいずれか。
２．９． 式中、Ｂが一般式：−Ｐ−Ｚ［式中、Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、およびＺは、アルキルまたはアリールアルキルである。］を有する、式１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’、１Ｇ’または２．１−２．７のいずれか。
２．１０． 式中、Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである、式１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’、１Ｇ’または２．１−２．７のいずれか。
２．１１． 式中、Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔまたは−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒである、式１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’’、１Ｇ’または２．１−２．７のいずれか。
２．１２． 式中、Ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである、式１Ｃ、１Ｄまたは２．８−２．１１のいずれか。
２．１３． 式中、ＡがＣｌである、式１Ｃ、１Ｄまたは２．８−２．１１のいずれか。
２．１４． 式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、式１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’、１Ｇ’または２．１−２．１３のいずれか。
２．１５． 式中、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９がＨである、式１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’、１Ｇ’または２．１−２．１３のいずれか。
２．１６． 式中、ｋおよびｍが、独立して、０、１、２または３である、式１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’、１Ｇ’または２．１−２．１５のいずれか。
２．１７． 式中、ｋおよびｍが１である、式１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’、１Ｇ’または２．１−２．１５のいずれか。
２．１８． 式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロアルキルが、独立して、１−６個の炭素原子を含む、上記式のいずれか。
２．１９． 式中、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアルキルが、独立して、１−６個の炭素原子である、上記式のいずれか。
２．２０． 式中、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、独立して、３−１０個の炭素原子である、上記式のいずれか。
２．２１． 該化合物が、それらの他の全ての立体異性体に対して、少なくとも７０％の、好ましくは８０％の、より好ましくは少なくとも９０％の、非常に好ましくは９５％を超える、遊離形または薬学的に許容される塩形の上記式（例えば、１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’および１Ｇ’）のシス化合物である、上記式のいずれか。

さらに、本発明は、下記式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’’および２Ｇ’で示される、実質的に光学的に純粋なシス−ジヒドロインドール（またはインドリン）系化合物、例えば、それらの全てのトランス異性体に対して、少なくとも７０％の、好ましくは８０％の、より好ましくは少なくとも９０％の、非常に好ましくは９５％を超える、遊離形または薬学的に許容される塩形のシス異性体を提供する。これらは、例えば、式１Ｊの化合物の製造用中間体として有用である。

１．７： 式２Ｃの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
（ｉｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕

１．８： 式２Ｄの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕

１．９： 式２Ｅ’の化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）Ｂは保護基であり
（ｉｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕

１．１０： 式２Ｅの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
（ｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖｉ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；および
（ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、ＨＯ−ＣＨ_２−、ＨＳ−ＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。］である。〕

１．１１： 式２Ｆ’’の化合物

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；および
（ｖｉｉ）−Ｘ−Ｙ−は、−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。］である。〕

１．１２： 式２Ｇの化合物：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；および
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。〕

さらに、本発明は、遊離形または塩形の下記式の化合物を提供する：
２．２２． 式中、Ｒ^１０が、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、式２Ｇ；
２．２３． 式中、Ｒ^１０がＨである、式２Ｇまたは２．２２；
２．２４． 式中、Ｒ^１０がメチルである、式２Ｇまたは２．２２；
２．２５． 式中、−Ｘ−Ｙ−が、−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である、式２Ｆ’’；
２．２６． 式中、−Ｘ−Ｙ−が、−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、Ｈまたはメチルである。］である、式２Ｆ’’または２．２５；
２．２７． 式中、Ｘ−Ｙ−が、ＨＯ−ＣＨ_２−、ＨＳ−ＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、およびＲ’が、ＨまたはＣ_１−４アルキルである、式２Ｅ；
２．２８． 式中、Ｘ−Ｙ−が、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−であり、およびＲ’が、ＨまたはＣ_１−４アルキルである、式２Ｅまたは２．２７；
２．２９． 式中、Ｘ−Ｙ−が、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−であり、およびＲ’がＨである、式２Ｅまたは２．２７−２．２８のいずれか；
２．３０． 式中、Ｘ−Ｙ−が、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−であり、およびＲ’がメチルである、式２Ｅまたは２．２７−２．２９のいずれか；
２．３１． 式中、Ｂが保護基である、式２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．２２−２．３０のいずれか；
２．３２． 式中、Ｂが一般式：−Ｐ−Ｚ［式中、Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、およびＺは、アルキルまたはアリールアルキルである。］である、式２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．２２−２．３１のいずれか；
２．３３． 式中、Ｂが−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルである、式２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．２２−２．３２のいずれか；
２．３４． 式中、Ｂが、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔまたは−Ｃ（Ｏ）ＯｉＰｒである、式２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．１−１．７のいずれか；
２．３５． 式中、ｎが、１、２または３である、式２Ｅ、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．２２−２．３４のいずれか；
２．３６． 式中、ｎが１である、式２Ｅ、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．２２−２．３５のいずれか；
２．３７． 式中、Ａが、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩである、式２Ｃ、２Ｄまたは２．３１−２．３６のいずれか；
２．３８． 式中、Ａが、ＣｌまたはＢｒである、式２Ｃ、２Ｄまたは２．３１−２．３７のいずれか；
２．３９． 式中、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルである、式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’’、２Ｇまたは２．２２−２．３８のいずれか；
２．４０．式中、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９がＨである、式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’、２Ｇまたは２．２２−２．３９のいずれか；
２．４１． 式中、ｋおよびｍが、独立して、０、１、２または３である、式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’、２Ｇまたは２．２２−２．４０のいずれか；
２．４２． 式中、ｋおよびｍが１である、式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ’、２Ｇまたは２．２２−２．４１のいずれか；
２．４３． 式中、ｋが１であり、およびｍが１である、上記式のいずれか；
２．４４． 式中、Ｒ^５が、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである、上記式のいずれか；
２．４５． 式中、Ｒ^５がＨである、上記式のいずれか；
２．４６． 式中、アルキルが、アルキル、アルケニルおよび／またはアルキニルを含む、上記式のいずれか；
２．４７． 式中、二つのキラル炭素原子の二つの水素原子が互いにシスであり、それにより以下の一般構造式を有する、上記式のいずれか：

；および；
２．４８． シス異性体が、式２Ｃ−１、２Ｄ−１、２Ｅ−１、２Ｅ’−１、２Ｆ’’−１、および２Ｇ−１から選択される、上記式のいずれか。

方法
別の局面において、本発明は、上記の遊離形または塩形の式１Ｃ：

または２．１２−２．２１のいずれかの化合物の製造方法であって、
ａ）式１Ａ：

の化合物を、式１Ｂ：

の化合物に還元する工程；および
ｂ）キラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーによって、式１Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、方法（方法１Ｃ）を提供する。

別の態様において、本発明は、上記の遊離形または塩形の式２Ｃ：

または２．３７−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、
ａ）式２Ａ：

の化合物を、式２Ｂ：

の化合物に還元する工程；および
ｂ）キラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、方法（方法２Ｃ）を提供する。

式１Ａの化合物の式１Ｂの化合物への還元は、限定されないが、酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下、シラン；金属（例えば、亜鉛）および鉱酸（例えば、塩酸）；ナトリウムおよび液体アンモニア；エタノール中のナトリウムを含む、還元剤を用いることによって、或いはボラン−アミン錯体（例えば、テトラヒドロフラン中のボラン−トリエチルアミン）；または酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下、ナトリウムシアノボロハイドライドを用いることによって、達成され得る。また、式１Ａの化合物の式１Ｂの化合物への変換は、触媒的水素化によっても達成され得る。ここで、式１Ａの化合物は、酸化パラジウム、パラジウム−炭素または酸化白金のような触媒の存在下、水素で処理される（Hudlicky, M., “Reductions in Organic Chemistry”, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, UK, 1984参照）。式２Ａの化合物の式２Ｂの化合物への還元は、式１Ａの化合物の式１Ｂの化合物への還元について記載されたものと同様の薬剤を用いることによって、例えば、酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下、シラン（例えば、トリエチルシラン）；金属（例えば、亜鉛）および鉱酸（例えば、塩酸）；ナトリウムおよび液体アンモニア；エタノール中のナトリウムを用いることによって、或いはボラン−アミン錯体（例えば、テトラヒドロフラン中のボラン−トリエチルアミン）；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３；または酸（例えば、酢酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下、ナトリウムシアノボロハイドライドを用いることによって、達成され得る。また、式１Ａの化合物の式１Ｂの化合物への変換は、触媒的水素化によっても達成され得る。ここで、式１Ａの化合物は、酸化パラジウム、パラジウム−炭素または酸化白金のような触媒の存在下、水素で処理される。特に好適な態様において、還元は、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いることによって達成される。

一態様において、式１Ｂの化合物のエナンチオマー的分離は、キラル酸分割によって達成され得る。ここで、キラル酸（例えば、キラルスルホン酸）またはそのモノ若しくはジカルボン酸または誘導体が使用される。このような酸の例には、限定されないが、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−アセチル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−ベンゾイル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−ピバロイル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）マンデル酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）アセトキシフェニル酢酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）メトキシフェニル酢酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）ヒドロキシマンデル酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）ハロマンデル酸（例えば、４−フルオロマンデル酸）、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）乳酸、および（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）カンファースルホン酸が含まれる。同様に、式２Ｂの化合物のエナンチオマー的分離は、キラル酸分割によって達成され得る。ここで、キラル酸（例えば、キラルスルホン酸）またはそのモノ若しくはジカルボン酸または誘導体が使用される。このような酸の例には、限定されないが、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−アセチル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−ベンゾイル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−ピバロイル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）マンデル酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）アセトキシフェニル酢酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）メトキシフェニル酢酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）ヒドロキシマンデル酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）ハロマンデル酸（例えば、４−フルオロマンデル酸）、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）乳酸、および（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）カンファースルホン酸が含まれる。好ましくは、式１Ｂまたは２Ｂの化合物の分割は、マンデル酸を用いて達成される。特に好適な態様において、該酸は（Ｓ）−（＋）−マンデル酸である。所望されないエナンチオマーが最初に除去される場合、該分割は最適化され得る。したがって、特に好適な態様において、該分割は、（Ｒ）−（−）−マンデル酸を添加して所望されないエナンチオマーを最初に除去し、続いて、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を添加して所望の生成物を得ることによって達成される。

別の態様において、式１Ｂの化合物のエナンチオマー的分離は、キラルクロマトグラフィー、例えば、商品名“ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ（登録商標）”のもと市販されるアミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）カラムを使用して達成され得る。式１Ｂのラセミ体化合物は、エタノールのような移動相を１００−４５０ｍＬ／ｍｉｎの流速で用いて溶出され得る。さらに別の態様において、式１Ｂのラセミ体化合物は、メタノールまたはイソプロピルアルコールのような移動相を用いて溶出され得る。所望の化合物、好ましくは式１Ｃまたは２Ｃの化合物の画分は、収集され、そして単離され得る。一態様において、キラルクロマトグラフィーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ（登録商標）（２０μｍ、５ｃｍ ＩＤ ｘ ５０ｃｍ Ｌ）カラム、および１００％エタノール移動相を１５０ｍＬ／ｍｉｎの流速で、用いることを含む。別の態様において、キラルクロマトグラフィーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ（登録商標）（２０μｍ、１１ｃｍ ＩＤ ｘ ２５ｃｍ Ｌ）カラム、および１００％エタノール移動相を４００ｍＬ／ｍｉｎの流速で、用いることを含む。

別の態様において、式２Ｂの化合物のエナンチオマー的分離は、式１Ｂの化合物の分離方法において記載されたキラルクロマトグラフィーを用いて達成され得る。

別の局面において、本発明は、上記の遊離形または塩形の式１Ｄ：

または２．８−２．２１のいずれかの化合物の製造方法であって、式１Ｃ：

の化合物のピペリジノ−アミンを、塩基の存在下、保護剤で保護する工程を含む、方法（方法１Ｄ）を提供する。

さらなる態様において、方法１Ｄの保護剤は、一般式：

〔式中、
（ｉ）Ｙは、ハロゲン、イミダゾイル、ベンゾトリアゾール、Ｎ−（オキシ）スクシンイミド、アルコキシ、−Ｏ−アルキルアリールまたは−Ｏ−アリールであり；
（ｉｉ）Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。］であり；
（ｉｉｉ）Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ）_２である。〕
を含む。

別の態様において、本発明はまた、上記の遊離形または塩形の式２Ｄ：

または２．３１−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、式２Ｃ：

の化合物のピペリジノ−アミンを、保護剤で保護する工程を含む、方法（方法２Ｄ）を提供する。

さらなる態様において、方法２Ｄの保護剤は、一般式：

〔式中、
（ｉ）Ｙは、ハロゲン、イミダゾイル、ベンゾトリアゾール、Ｎ−（オキシ）スクシンイミド、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−Ｏ−アルキルアリールまたは−Ｏ−アリールであり；
（ｉｉ）Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシカルボニル、または−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。］であり；
（ｉｉｉ）Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−またはＳ（Ｏ）_２である。〕
を含む。

式１Ｃまたは２Ｃの化合物の保護剤の例には、限定されないが、塩化ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ−Ｃｌ）、塩化トリフェニルメチル、エチルクロロホルメート、ｔ−ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ_２）、ベンジル Ｎ−スクシンイミジルカーボネート、またはハロゲン化ベンゾイル（例えば、塩化ベンゾイルまたは臭化ベンゾイル）、（ベンジルオキシカルボニル）−ベンゾトリアゾール、ハロゲン化ベンジル（例えば、塩化ベンジルまたは臭化ベンジル）、塩化１−アレーンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルが含まれる。式１Ｃまたは２Ｃの化合物の保護剤の別の例は、ｐ−メトキシベンジルエーテルである。本明細書中に記載された保護剤は、網羅的であることを意図しない。アミン保護剤のさらなる例について、多くの一般的な文献の一つ、例えば、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”（発行者:John Wiley & Sons）（その開示は, 引用により本明細書中に包含される。）を参照のこと。したがって、式１Ｃの化合物への保護剤の添加に際して、置換基Ｂは、一般式：

〔式中、
（ｉ）Ｚは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは−ＯＲ［式中、Ｒは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。］であり；
（ｉｉ）Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＳ（Ｏ）_２である。〕
を含む。

この態様の保護工程は、通常、ブチルリチウムまたは金属水素化物（例えば、水素化カリウム）、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）、または有機アミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の添加を必要とする。好ましくは、式１Ｄまたは２Ｄの化合物の保護剤は、エチルクロロホルメートまたはＢＯＣ無水物である。特に好適な態様において、該保護剤はエチルクロロホルメートであり、および該塩基はトリエチルアミンである。

別の局面において、本発明はまた、上記の遊離形または塩形の式１Ｅ：

または２．６−２．２１のいずれかの化合物の製造方法であって、式１Ｄ：

の化合物を、（ａ）一般式：

〔式中、
（ｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
（ｉｉ）Ｘ−Ｙは、−Ｈ’ＯＣＨ_２−、−ＨＳＣＨ_２−、−Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３である。〕
の求核性ハロゲン化アルキルおよび（ｂ）塩基を用いて、Ｎ−アルキル化する工程を含む、方法（方法１Ｅ）を提供する。

別の態様において、本発明はまた、上記の遊離形または塩形の式２Ｅ：

または２．２７−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、式２Ｄ：

の化合物を、（ａ）一般式：

〔式中、
（ｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
（ｉｉ）Ｘ−Ｙは、−Ｈ’ＯＣＨ_２−、−ＨＳＣＨ_２−、−Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３である。〕
の求核性ハロゲン化アルキルおよび（ｂ）塩基を用いて、Ｎ−アルキル化する工程を含む、方法（方法２Ｅ）を提供する。

方法１Ｅまたは２Ｅのための求核性ハロゲン化アルキルの例には、限定されないが、２−クロロアセトアミド、２−ブロモアセトアミド、クロロ酢酸、クロロプロピオン酸、２−クロロエタンチオＳ−酸が含まれる。方法１Ｅまたは２Ｅに有用な塩基の例には、限定されないが、有機塩基、例えば、アミン塩基（例えば、アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ））；または無機塩基、例えば、水素化物（例えば、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムｔ−ブトキシドおよびＫ（ＯＡｒ）、Ｎａ（ＯＡｒ））、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウムまたはバリウムの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩）が含まれる。所望により、このようなＮ−アルキル化反応は、ヨウ化物源（例えば、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム、好ましくはヨウ化カリウム）の存在下、達成され得る。好適な態様において、式中、Ｘ−Ｙ−が、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−であり、Ｒ’がＨであり、およびｎが１である、式１Ｅまたは２Ｅの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化カリウムの存在下、２−クロロアセトアミドを用いて製造される。別の好適な態様において、ジオキサン(dixoane)溶媒中、クロロアセトアミド、ヨウ化カリウム、イソプロピルエチルアミンが使用される。

別の局面において、本発明また、式１Ｆ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護剤であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
（ｖｉ）Ｘ−Ｙは、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
または２．３−２．２１の化合物の製造方法であって、上記式１Ｅ：

の化合物を、
（ａ）周期表第８−１１族からなる群から選択される遷移金属触媒；および
（ｂ）塩基
で処理する工程を含む、方法（方法１Ｆ）を提供する。

別の態様において、本発明は、式２Ｆ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；および
（ｖｉｉ）−Ｘ−Ｙ−は、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
または２．２５−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、上記式２Ｅ：

の化合物を、
（ａ）周期表第８−１１族からなる群から選択される遷移金属触媒；および
（ｂ）塩基
で処理する工程を含む、方法（方法２Ｆ）を提供する。

方法１Ｆまたは２Ｆの遷移金属触媒は、周期表第８−１１族から選択される遷移金属（例えば、パラジウム、銅、ニッケル、白金、ルテニウム、またはロジウム）の原子、イオン、塩または錯体であり得る。このような遷移金属触媒の例には、限定されないが、銅触媒、例えばＣｕＩ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ_２、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｕ_２Ｃｌ_２、Ｃｕ_２Ｏ、Ｃｕ、または米国特許第６，７５９，５５４Ｂ２号；同第６，３９５，９１６Ｂ１号；同第６，３０７，０８７Ｂ１号（それらの全体は、引用により本明細書中に包含される）に記載されるパラジウムまたはニッケル触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_２、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、（ＣＨ_３ＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３］_４、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］、Ｎｉ（アセチルアセトネート）_２、ＮｉＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）］_２およびＮｉ（１，５−シクロオクタジエン）_２が含まれる。好適な態様において、該遷移金属触媒は銅触媒である。特に好適な態様において、該触媒はＣｕＩである。

方法１Ｆまたは２Ｆに有用な塩基は、一例として、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ））、水素化物（例えば、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、炭酸塩（例えば、炭酸または重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはセシウム）またはリン酸塩（例えば、リン酸カリウム）を含む、当該分野において周知のブレーンステッド塩基またはルイス塩基であり得る。好適な態様において、該塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属（例えば、ナトリウム、カリウム、セシウム、バリウムなど）の炭酸塩である。特に、該塩基は炭酸カリウムである。

さらに別の態様において、方法１Ｆは、遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドで、式１Ｅの化合物を処理する工程をさらに含む。このようなリガンドの例には、限定されないが、以下のものが含まれる：
（１）フェノールまたはアミンリガンド、例えば、置換されていてもよいアリールアルコール、１，２−ジアミン、１，２−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、および５−ニトロ−１，１０−フェナントロリン；
（２）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび１−メチル−２−ピロリジノン；

（３）構造式１：

〔式中、
・ＡおよびＢは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に４ないし８個の原子を有し；
・Ｘは、ＮＲ_２、Ｐ（アルキル）_２、Ｐ（シクロアルキル）_２、ＡｓＲ_２、またはＯＲを示し；
・Ｙは、Ｈ、アルキル、ＮＲ_２、またはＡｓＲ_２を示し；
・ＸおよびＹは、同一ではなく；
・Ｒ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・ＡおよびＢは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ｅおよびＲ_ｆで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂ、またはＲ_ｃおよびＲ_ｄ、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計５−７個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に０、１または２個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（４）構造式２：

〔式中、
・ＸはＰＲ_２を示し；
・Ｙは、Ｈ、ＮＲ_２、ＯＲ、またはＳＲを示し；
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｈは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｈからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計５−７個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に０、１または２個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（５）構造式３：

〔式中、
・Ｘは、ＮＲ_２、Ｐ（アルキル）_２、Ｐ（シクロアルキル）_２、ＡｓＲ_２、またはＯＲを示し；
・Ｙは、Ｈ、アルキル、ＮＲ_２、ＡｓＲ_２、またはＯＲを示し；
・ＸおよびＹは、同一ではなく；
・Ｒ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・ビナフチル核の環ＢおよびＢ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ｅおよびＲ_ｆで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂ、またはＲ_ｃおよびＲ_ｄ、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計５−７個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に０、１または２個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（６）構造式４：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・ビナフチル核の環ＡおよびＡ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａおよびＲ_ｂで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（７）構造式５：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・ビナフチル核の環Ａ、Ｂ、Ａ’、およびＢ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄで置換されており；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Ｒがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、またはＲ_ｄの少なくとも一つが存在する、
リガンド；

（８）構造式６：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を含む群から選択され；
・ビナフチル核の環Ａ’およびＡ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａおよびＲ_ｂで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を含む群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド；および

（９）構造式７：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｐ（Ｒ）_２は、Ｐ（アルキル）_２、またはＰ（シクロアルキル）_２を示し；
・ビナフチル核の環Ａ、Ｂ、Ａ’、およびＢ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄで置換されており；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド。

フェノールまたはアミンリガンドの例には、限定されないが、米国特許第６，７５９，５５４Ｂ２号；同第６，３９５，９１６Ｂ１号；同第６，３０７，０８７Ｂ１号、Klapars, A. et al., J. Am. Chem. Soc. (2002)124, 7421-7428; Kang, S., et al., Synlett, 3, 427-430(2002); Sugahara, M. and Ukita, T., Chem. Pharm. Bull. (1997)45, 719-721（引用により本明細書中に包含される）に記載されるような、２−フェニルフェノール、２，６−ジメチルフェノール、２−イソプロピルフェノール、１−ナフトール、８−ヒドロキシキノリン、８−アミノキノリン、ＤＢＵ、２−（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド、２−（ジメチルアミノ）グリシン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、５−ニトロ−１，１０−フェナントロリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、（メチルイミノ）二酢酸、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物、エタノールアミン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、（２−ヒドロキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ビフェニル−２−オール、２−ピリジルフェノール、１，２−ベンゼンジアミン、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび１−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。

さらに別の態様において、方法２Ｆは、遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドで、式２Ｅの化合物を処理する工程をさらに含む。このようなリガンドの例には、限定されないが、方法１Ｆにおいて記載されたリガンドが含まれる。好適な態様において、方法１Ｆまたは２Ｆのリガンドは、置換されていてもよい１，２−ジアミンリガンドである。特に好適な態様において、該リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン(ethyane)、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、Ｎ−ブチルエチレンジアミンである。最も好適な態様において、該リガンドは、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタンである。理論はともかく、該リガンドは、該金属触媒を安定化および可溶化することによって、該反応を促進すると考えられる。

別の態様において、本発明はまた、上記式１Ｅ’：

または２．８−２．２１のいずれかの化合物の製造方法であって、（ａ）ベンゾフェノンイミン；（ｂ）周期表第８−１１族から選択される遷移金属触媒；（ｃ）塩基；および（ｄ）以下のリガンドからなる群から選択されるリガンドで、式１Ｄの化合物を処理する工程を含む、方法（方法１Ｅ’）を提供する：

（１）フェノールまたはアミンリガンド、例えば、置換されていてもよいアリールアルコール、１，２−ジアミン、１，２−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、および５−ニトロ−１，１０−フェナントロリン；

（２）構造式１：

〔式中、
・ＡおよびＢは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に４ないし８個の原子を有し；
・Ｘは、ＮＲ_２、Ｐ（アルキル）_２、Ｐ（シクロアルキル）_２、ＡｓＲ_２、またはＯＲを示し；
・Ｙは、Ｈ、アルキル、ＮＲ_２、またはＡｓＲ_２を示し；
・ＸおよびＹは、同一ではなく；
・Ｒ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・ＡおよびＢは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ｅおよびＲ_ｆで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂ、またはＲ_ｃおよびＲ_ｄ、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計５−７個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に０、１または２個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（３）構造式２：

〔式中、
・ＸはＰＲ_２を示し；
・Ｙは、Ｈ、ＮＲ_２、ＯＲ、またはＳＲを示し；
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｈは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、Ｒ_ｄ、Ｒ_ｅ、Ｒ_ｆ、Ｒ_ｇ、およびＲ_ｈからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計５−７個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に０、１または２個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（４）構造式３：

〔式中、
・Ｘは、ＮＲ_２、Ｐ（アルキル）_２、Ｐ（シクロアルキル）_２、ＡｓＲ_２、またはＯＲを示し；
・Ｙは、Ｈ、アルキル、ＮＲ_２、ＡｓＲ_２、またはＯＲを示し；
・ＸおよびＹは、同一ではなく；
・Ｒ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・Ｒ_ｅおよびＲ_ｆは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を示し；
・ビナフチル核の環ＢおよびＢ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ｅおよびＲ_ｆで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂ、またはＲ_ｃおよびＲ_ｄ、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計５−７個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に０、１または２個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（５）構造式４：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・ビナフチル核の環ＡおよびＡ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａおよびＲ_ｂで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；

（６）構造式５：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・ビナフチル核の環Ａ、Ｂ、Ａ’、およびＢ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄで置換されており；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Ｒがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、またはＲ_ｄの少なくとも一つが存在する、
リガンド；

（７）構造式６：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を含む群から選択され；
・ビナフチル核の環Ａ’およびＡ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａおよびＲ_ｂで置換されており；
・Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０を含む群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド；

（８）構造式７：

〔式中、
・Ｒは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｐ（Ｒ）_２は、Ｐ（アルキル）_２、またはＰ（シクロアルキル）_２を示し；
・ビナフチル核の環Ａ、Ｂ、Ａ’、およびＢ’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のＲ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄで置換されており；
・Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_ｃ、およびＲ_ｄは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−ＳｉＲ_３、および−−（ＣＨ_２）_ｍ−−Ｒ_８０からなる群から選択され；
・Ｒ_８０は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し；
・ｍは、０ないし８（これらの数を含む）の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド；および
（９）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル。

別の態様において、本発明はまた、上記式２Ｅ’：

または２．３１−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、（ａ）ベンゾフェノンイミン；（ｂ）周期表第８−１１族から選択される遷移金属触媒；（ｃ）塩基；および（ｄ）方法１Ｅにおいて記載されたリガンドからなる群から選択されるリガンドで、式２Ｄの化合物を処理する工程を含む、方法（方法２Ｅ’）を提供する。

方法１Ｅ’および２Ｅ’に有用な遷移金属触媒には、周期表第８−１１族から選択される遷移金属（例えば、パラジウム、銅、ニッケル、白金、ルテニウム、またはロジウム）の原子、イオン、塩または錯体が含まれる。このような遷移金属触媒の例には、限定されないが、銅触媒（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ_２、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｕ_２Ｃｌ_２、Ｃｕ_２Ｏ、Ｃｕ）が含まれる。有用な遷移金属触媒の他の例には、限定されないが、米国特許第６，７５９，５５４Ｂ２号；同第６，３９５，９１６Ｂ１号；同第６，３０７，０８７Ｂ１号（それらの全体は、引用により本明細書中に包含される）に記載されたような、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、（ＣＨ_３ＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３］_４、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２］、Ｎｉ（アセチルアセトネート）_２、ＮｉＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）］_２およびＮｉ（１，５−シクロオクタジエン）_２を含む、パラジウムまたはニッケルの錯体が含まれる。

方法１Ｅ’または２Ｅ’に有用な塩基の例には、例えば、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ））および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）；無機塩基、例えば水素化物（例えば、水素化ナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムｔ−ブトキシド、Ｋ（ＯＡｒ）またはＮａ（ＯＡｒ））、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウム、バリウムの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物およびリン酸塩）およびカリウムヘキサメチルジシラザンが含まれる。特に好適な態様において、方法１Ｅ’は、（１）ベンゾフェノンイミン；（２）Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２；（３）ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；および（４）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて、化合物１Ｄを処理する工程を含む。

別の局面において、本発明はまた、上記式１Ｆ’’：

または２．３−２．２１のいずれかの化合物の製造方法であって、上記の遊離形または塩形の式１Ｅ’：

の化合物を、（１）一般式：

〔式中、
（ｉ）ＡはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；および
（ｉｉ）Ｒ^１２はＣ_１−４アルキルである。〕
を有するハロ酢酸アルキルおよび（２）塩基で処理する工程を含む、方法（方法１Ｆ’’）を提供する。

方法１Ｅ’のさらに別の態様において、ハロ酢酸アルキルを用いて式１Ｅ’の化合物を処理する場合、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが存在する。特に好適な態様において、方法１Ｅ’は、（１）ブロモ酢酸エチル；（２）炭酸ナトリウム；および（３）ヨウ化カリウムを用いて、式１Ｄの化合物を処理する工程を含む。

さらに別の態様において、本発明はまた、上記式２Ｆ’’：

または２．２５−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、上記の遊離形または塩形の式２Ｅ’：

の化合物を、（１）一般式：

〔式中、
（ｉ）ＡはＣｌ、ＢｒまたはＩであり；および
（ｉｉ）Ｒ^１２はＣ_１−４アルキルである。〕
を有するハロ酢酸アルキルおよび（２）塩基で処理する工程を含む、方法（方法２Ｆ’’）を提供する。

方法２Ｅ’のさらに別の態様において、ハロ酢酸アルキルを用いて式２Ｅ’の化合物を処理する場合、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが存在する。

別の局面において、本発明はまた、遊離形または塩形の式１Ｇ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
（ｖｉ）Ｘ−Ｙは、

であり；および
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
または２．１−２．２１のいずれかの化合物の製造方法であって、式１Ｆ’：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護剤であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；および
（ｖｉ）Ｘ−Ｙは、−（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’はＨである。］である。〕
の化合物をＮ−アルキル化する工程を含む、方法（方法１Ｇ）を提供する。

別の局面において、本発明はまた、遊離形または塩形の式２Ｇ’：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｘ−Ｙは、

であり；および
（ｖｉｉｉ）Ｒ^１０はＣ_１−４アルキルである。〕
または２．２２−２．４８のいずれかの化合物の製造方法であって、式２Ｆ’：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；および
（ｖｉ）−Ｘ−Ｙ−は、−（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’はＨである。］である。〕
の化合物をＮ−アルキル化する工程を含む、方法（方法２Ｇ）を提供する。

方法１Ｇまたは２ＧのＮ−アルキル化は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下、置換されていてもよいハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨードエタン）を用いて、式２Ｆ’の化合物を処理することによって達成され得る。

別の局面において、本発明は、式２Ｇの化合物の製造方法であって、（ｉ）遷移金属触媒、（ｉｉ）塩基、および（ｉｉｉ）所望により、方法２Ｆ’’に記載された単座または二座リガンドで、式中、Ｘ−ＹがＨＮ（Ｒ’）ＣＨ_２またはＨＮ（Ｒ’）−Ｃ（Ｏ）−である式２Ｅ’’の化合物を処理する工程を含む、方法（方法３Ｇ’）を提供する。

さらに別の態様において、本発明はまた、上記式２Ｇの化合物の製造方法であって、ａ）上記の遊離形または塩形の式２Ｄの化合物を、溶媒（例えば、ジオキサン）中、（ｉ）上記一般式：

の求核性ハロゲン化アルキル、（ｉｉ）塩基および（ｉｉｉ）ヨウ化カリウムで処理する工程；および
ｂ）（ｉ）周期表第８−１１族からなる群から選択される遷移金属触媒；（ｉｉ）塩基；および（ｉｉｉ）所望により、遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドを添加する工程を含む、方法３Ｇを提供する。

方法３Ｇの工程（ａ）の求核性ハロゲン化アルキル、塩基およびカリウムは、方法１Ｅおよび２Ｅにおいて記載されたものであり得る。好適な態様において、該求核性ハロゲン化アルキルは、クロロアセトアミドまたはＮ−メチルクロロアセトアミドであり、および該塩基は、イソプロピルエチルアミンである。方法３Ｇの工程（ｂ）の遷移金属触媒の例は、方法１Ｆおよび２Ｆにおいて記載されたものであり得る（例えば、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒ_２、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｕ_２Ｃｌ_２、Ｃｕ_２Ｏ、Ｃｕのような銅触媒、またはＰｄ_２（ｄｂａ）_２、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、（ＣＨ_３ＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３］_４、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］、Ｎｉ（アセチルアセトネート）_２、ＮｉＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）］_２およびＮｉ（１，５−シクロオクタジエン）_２のようなパラジウムまたはニッケル触媒）。特定の態様において、該触媒はＣｕＩである。方法３Ｇの遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドの例には、方法１Ｆおよび２Ｆにおいて記載されたものが含まれる。

別の局面において、本発明はまた、式１Ｈ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
（ｖｉ）ＸはＮであり；および
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；および
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、Ｈからなる群から選択される。〕
の化合物の製造方法であって、式１Ｇ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
（ｖｉ）Ｘ−Ｙは

であり；および
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、Ｃ_１−４アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
の化合物のケトンを、メチレンに還元する工程を含む、方法（方法１Ｈ）を提供する。
このような還元は、金属水素化物（例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）またはナトリウムシアノボロハイドライド）；ボラン（例えば、ＢＨ_３−ＴＨＦ）；または有機ボラン（例えば、ビス（ベンジルオキシ）ボラン）からなる群から選択される還元剤を使用することによって達成され得る。或いは、このような変換はまた、触媒（例えば、パラジウム−炭素、酸化パラジウムなど）の存在下、水素を使用することによる触媒的水素化；水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基の存在下、ヒドラジン水和物を用いて該ケトンを加熱することによるＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元（Todd, Org. React. 4, 378-422(1948)参照）；または亜鉛アマルガムおよび塩酸のような水性鉱酸を用いて該ケトンを加熱することによるＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元（Vedejs, Org. React. 22, 401-422(1975)参照）を通じて達成され得る。また、このような還元を達成し得る他の反応剤には、トリイソプロピルホスフェート、硫酸の存在下の銅、および塩酸の存在下の錫が含まれる。

別の局面において、本発明はまた、式２Ｈ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護基であり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
（ｖｉｉ）ＸはＮであり；および
（ｖｉｉｉ）Ｒ^１０は、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり；および
（ｉｘ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂは、独立して、Ｈからなる群から選択される。〕
の化合物の製造方法であって、上記の遊離形または塩形の式２Ｇ’：

の化合物のケトンをメチレンに還元する工程を含む、方法（方法２Ｈ）を提供する。
このような還元は、方法１Ｈにおいて記載された群から選択される還元剤を使用することによって達成され得る。別の態様において、ケトンの還元は、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）を使用することを含む。

別の局面において、本発明はまた、式１Ｉ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
（ｖ）Ｘは、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（ｖｉ）Ｒ^１０は、ＸがＮである場合、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、またはＲ^１０は、ＸがＯまたはＳである場合、存在せず；および
（ｖｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはＨである。〕
の化合物の製造方法であって、式１Ｈ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｂは保護剤であり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
（ｖｉ）Ｘは、Ｎ、ＯまたはＳであり；および
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、ＸがＮである場合、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、またはＲ^１０は、ＸがＯまたはＳである場合、存在せず；および
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはＨである。〕
の化合物を脱保護する工程を含む、方法（方法１Ｉ）を提供する。

別の態様において、本発明は、式２Ｉ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
（ｖｉ）Ｘは、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、ＸがＮである場合、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、またはＲ^１０は、ＸがＯまたはＳである場合、存在せず；および
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはＨである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式２Ｈ：

の化合物を脱保護することを含む、方法（方法２Ｉ）を提供する。

方法１Ｉまたは２Ｉの保護基のための脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に変動し、および酸または塩基触媒反応または触媒的水素化を含み得る。したがって、例えば、保護剤がアルカノイルまたはアルコキシカルボニル基（例えば、エトキシカルボニル）またはアロイル基のようなアシル基である場合、脱保護は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウム）のような塩基を用いる加水分解によって、達成され得る。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基のようなアシル保護剤は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸のような適当な酸で処理することによって、除去され得る。ベンジルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル保護剤は、例えば、触媒（例えば、パラジウム−炭素）を用いる水素化によって、またはホウ素トリス（トリフルオロアセテート）のようなルイス酸を用いる処理によって、除去され得る。該脱保護工程に有用な反応剤のさらなる例については、Theodora Green（発行者：John Wiley & Sons）による“Protective Groups in Organic Synthesis”を参照のこと。

別の局面において、本発明はまた、式１Ｊ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｘは、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^１０は、ＸがＮである場合、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、またはＲ^１０は、ＸがＯまたはＳである場合、存在せず；
（ｖｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはＨであり：および
（ｖｉｉｉ）Ｒ^１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル（例えば、４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル））、アリールオキシアルキル（例えば、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル））、ヘテロ(hero)アリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式１Ｉ：

の化合物を、（ａ）一般式：

〔式中、
（ｉ）Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、またはＳ（Ｏ）_２−であり；
（ｉｉ）Ｒ^１３は、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり；および
（ｉｉｉ）Ｇは、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８アルキル（例えば、塩化プロピル）である。〕
の化合物、および（ｂ）塩基を用いてＮ−アルキル化する工程を含む、方法（方法１Ｊ）を提供する。

別の態様において、本発明はまた、式２Ｊ：

〔式中、
（ｉ）ｋは、１または２であり；
（ｉｉ）ｍは、０、１または２であり；
（ｉｉｉ）ｎは、１、２または３であり；
（ｉｖ）Ｘは、Ｎ、ＳまたはＯであり；
（ｖ）Ｒ^５は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
（ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、独立して、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
（ｖｉｉ）Ｒ^１０は、ＸがＮである場合、ＨまたはＣ_１−４アルキルであり、またはＲ^１０は、ＸがＯまたはＳである場合、存在せず；
（ｖｉｉｉ）Ｒ^６ａおよびＲ^６ｂはＨであり：および
（ｉｘ）Ｒ^１は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ_１−Ｃ_６アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールオキソＣ_１−Ｃ_６アルキル（例えば、４−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル））、アリールオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル（例えば、３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル））、ヘテロアリールオキソＣ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリールオキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、アリールスルフィニルＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはヘテロアリールスルフィニルＣ_１−Ｃ_６アルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式２Ｉ：

の化合物を、（ａ）一般式：

〔式中、
（ｉ）Ｚは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、またはＳ（Ｏ）_２−であり；
（ｉｉ）Ｒ^１３は、置換されていてもよいアリール、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；および
（ｉｉｉ）Ｇは、ハロゲン化Ｃ_１−Ｃ_８アルキル（例えば、塩化プロピル）である。〕
の化合物、および（ｂ）塩基を用いてＮ−アルキル化する工程を含む、方法（方法２Ｊ）を提供する。

方法１Ｊまたは２Ｊに有用な塩基は、ブレーンステッドまたはルイス塩基であり得る。このような塩基の例には、限定されないが、アミン塩基（例えば、アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ））；または水素化物（例えば、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウム）、アルコキシド（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムｔ−ブトキシドおよびＫ（ＯＡｒ）、Ｎａ（ＯＡｒ））、またはアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウムまたはバリウムの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩）が含まれる。所望により、方法１Ｉは、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを使用することをさらに含む。好適な態様において、式１Ｉの化合物は、トリエチルアミンおよびヨウ化カリウムの存在下、４−クロロ−４’−フルオロ−ブチロフェノンによってアルキル化されている。

別の局面において、本発明は、上記式１Ｊまたは２Ｊ：

の化合物の薬学的に許容される塩の製造方法であって、式１Ｊまたは２Ｊの化合物の遊離塩基を、水もしくは有機溶媒またはこれら二つの混合物中、適当な酸と反応させて、本発明の式１Ｊまたは２Ｊの薬学的に許容される酸付加塩を得る工程を含む、方法（方法１Ｋ）を提供する。
通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などであり得る。

さらに、本発明は、以下のような式１Ｃ−１Ｊ（例えば、式１Ｃ、１Ｄ、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｆ’’、１Ｇ’、１Ｇ、１Ｈ、１Ｉおよび１Ｊ）の化合物のための方法を提供する：
３．１ 式１Ｉの化合物を、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンおよび塩基で処理する工程を含む、式１Ｊの任意の化合物の製造方法。
３．２ 式１Ｉの化合物を、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンで処理する工程を含む、式１Ｊの任意の化合物の製造方法。
３．３ 式１Ｉの化合物を、４−クロロ−４’−フルオロ−ブチロフェノンおよび塩基で処理する工程を含む、式１Ｊの任意の化合物の製造方法。
３．４ 式１Ｉの化合物を、４−クロロ−４’−フルオロ−ブチロフェノンおよびトリエチルアミンで処理する工程を含む、式１Ｊの任意の化合物の製造方法。
３．５ 式１Ｈの化合物を脱保護する工程を含む、式１Ｊまたは１Ｉの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．４のいずれか。
３．６ 式１Ｈの化合物を、水酸化ナトリウムを用いて脱保護する工程を含む、式１Ｊまたは１Ｉの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．４のいずれか。
３．７ 式１Ｈの化合物を、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護する工程を含む、式１Ｊまたは１Ｉの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．４のいずれか。
３．８ 式１Ｇ’の化合物を還元剤で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｈの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．７のいずれか。
３．９ 式１Ｇ’の化合物をボラン−ＴＨＦで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｈの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．７のいずれか。
３．１０ 式１Ｆの化合物を、ハロゲン化アルキルおよび塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｇの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．９のいずれか。

３．１１ 式１Ｆの化合物を、ヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｇの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．９のいずれか。
３．１２ 式１Ｅ’の化合物を、（ａ）Ａ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ〔式中、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。〕；および（ｂ）塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｇおよび１Ｆ’’の任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１３ 式１Ｅ’の化合物を、ブロモ酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｇおよび１Ｆ’’の任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１４ 式１Ｅ’の化合物を、ブロモ酢酸エチル、炭酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｇおよび１Ｆ’’の任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１５ 式１Ｅの化合物を、周期表第８−１１族から選択される遷移金属触媒および塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１６ 式１Ｅの化合物を、銅触媒および塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１７ 式１Ｅの化合物を、ＣｕＩおよび塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１８ 式１Ｅの化合物を、ＣｕＩおよびブレーンステッド塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．１９ 式１Ｅの化合物を、ＣｕＩおよび炭酸カリウムで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．２０ 式１Ｅの化合物を、第８−１１族から選択される遷移金属触媒、塩基および単座または二座リガンドで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。

３．２１ 式１Ｅの化合物を、ＣｕＩ、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．１１のいずれか。
３．２２ 式１Ｄの化合物を、（ａ）上記一般式Ｘ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａの化合物；および（ｂ）塩基で処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆおよび１Ｅの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２１のいずれか。
３．２３ 式１Ｄの化合物を、２−クロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆおよび１Ｅの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２１のいずれか。
３．２４ 式１Ｄの化合物を、２−クロロアセトアミド、ジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆおよび１Ｅの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２１のいずれか。
３．２５ 式１Ｄの化合物を、ベンゾフェノンイミン；パラジウム触媒；塩基および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’または１Ｅ’の任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２１のいずれか。
３．２６ 式１Ｄの化合物を、ベンゾフェノンイミン；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２；ナトリウムｔ−ブトキシド；および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルで処理する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’または１Ｅ’の任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２１のいずれか。
３．２７ 式１Ｃの化合物を、保護剤で保護する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’および１Ｄの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２６のいずれか。
３．２８ 式１Ｃの化合物を、塩基の存在下、上記一般式Ｙ−Ｐ−Ｚを有する保護剤で保護する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’および１Ｄの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２６のいずれか。
３．２９ 式１Ｃの化合物を、エチルクロロホルメートおよび塩基を用いて保護する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’および１Ｄの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２６のいずれか。
３．３０ 式１Ｃの化合物を、エチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを用いて保護する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’および１Ｄの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２６のいずれか。

３．３１ 式１Ｃの化合物を、Ｂｏｃ無水物および塩基を用いて保護する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’および１Ｄの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．２６のいずれか。
３．３２ （ａ）式１Ａの化合物を、還元剤を用いて還元する工程、および（ｂ）式１Ｂの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３３ （ａ）式１Ａの化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元する工程、および（ｂ）式１Ｂの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３４ （ａ）式１Ａの化合物を、酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程、および（ｂ）式１Ｂの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３５ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式１Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３６ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式１Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３７ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）キラルクロマトグラフィーによって、式１Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３８ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）アミロース(amylase)−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）カラムを使用して、式１Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．３９ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）アミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）カラムを使用し、エタノール移動相を用いて所望の生成物を溶出することによって、式１Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．４０ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）式１Ｂの化合物を、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。

３．４１ （ａ）式１Ａの化合物を、還元剤を用いて還元する工程；および（ｂ）式１Ｂの化合物を、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。
３．４２ （ａ）式１Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）式１Ｂの化合物を、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式１Ｊ−１Ｆ、１Ｆ’’、１Ｅ、１Ｅ’、１Ｄおよび１Ｃの任意の化合物の製造方法または方法３．１−３．３１のいずれか。

さらに、本発明は、以下のような式２Ｃ−２Ｊ（例えば、式２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｆ、２Ｇ’、２Ｇ、２Ｈ、２Ｉおよび２Ｊ）の化合物のための方法を提供する：
４．１ 式２Ｊの化合物の遊離塩基を、酸で処理し、本発明の式１Ｊまたは２Ｊの薬学的に許容される酸付加塩を得る工程を含む、式２Ｊの任意の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造方法。
４．２ 該酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸からなる群から選択される、方法４．１。
４．３ 式２Ｉの化合物を、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンおよび塩基で処理する工程を含む、式２Ｊの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２。
４．４ 式２Ｉの化合物を、１−（３−クロロプロポキシ）−４−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式２Ｊの任意の化合物の製造方法。
４．５ 式２Ｉの化合物を、４−クロロ−４’−フルオロ−ブチロフェノンおよび塩基で処理する工程を含む、式２Ｊの任意の化合物の製造方法。
４．６ 式２Ｉの化合物を、４−クロロ−４’−フルオロ−ブチロフェノンおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式２Ｊの任意の化合物の製造方法。
４．７ 式２Ｈの化合物を脱保護する工程を含む、式２Ｊまたは２Ｉの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．６のいずれか。
４．８ 式２Ｈの化合物を、塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）を用いて脱保護する工程を含む、式２Ｊまたは２Ｉの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．７のいずれか。
４．９ 式２Ｈの化合物を、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護する工程を含む、式２Ｊまたは２Ｉの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．７のいずれか。
４．１０ 式２Ｇ’の化合物を、還元剤で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｈの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．９のいずれか。

４．１１ 式２Ｇ’の化合物を、ボラン−ＴＨＦで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｈの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．９のいずれか。
４．１２ 式２Ｆの化合物を、ハロゲン化アルキルおよび塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｇの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１１のいずれか。
４．１３ 式２Ｆの化合物を、ヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｇの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１１のいずれか。
４．１４ 式１Ｅ’の化合物を、（ａ）Ａ−（ＣＨ_２）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ〔式中、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。〕；および（ｂ）塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｇおよび２Ｆ’’の任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．１５ 式２Ｅ’の化合物を、ブロモ酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｇおよび２Ｆ’’の任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１４のいずれか。
４．１６ 式２Ｅ’の化合物を、ブロモ酢酸エチル、炭酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｇおよび２Ｆ’’の任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．１７ 式２Ｅの化合物を、周期表第８−１１族から選択される遷移金属触媒および塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．１８ 式２Ｅの化合物を、銅触媒および塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．１９ 式２Ｅの化合物を、ＣｕＩおよび塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．２０ 式２Ｅの化合物を、ＣｕＩおよびブレーンステッド塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。

４．２１ 式２Ｅの化合物を、ＣｕＩおよび炭酸カリウムで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．２２ 単座または二座リガンドをさらに含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２１のいずれか。
４．２３ 式２Ｅの化合物を、第８−１１族から選択される遷移金属触媒、塩基および単座または二座リガンドで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．１３のいずれか。
４．２４ 式３Ｅの化合物を、ＣｕＩ、炭酸カリウムおよびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２３のいずれか。
４．２５ 式２Ｄの化合物を、（ａ）上記一般式Ｘ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ａの化合物；および（ｂ）塩基で処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆおよび２Ｅの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２４のいずれか。
４．２６ 式２Ｄの化合物を、２−クロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆおよび２Ｅの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２４のいずれか。
４．２７ 式２Ｄの化合物を、２−クロロアセトアミド、ジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆおよび２Ｅの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２４のいずれか。
４．２８ 式２Ｄの化合物を、ベンゾフェノンイミン；パラジウム触媒；塩基および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’または２Ｅ’の任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２４のいずれか。
４．２９ 式２Ｄの化合物を、ベンゾフェノンイミン；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２；ナトリウムｔ−ブトキシド；および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルで処理する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’または２Ｅ’の任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２４のいずれか。
４．３０ 式２Ｃの化合物を、保護剤で保護する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’および２Ｄの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．２９のいずれか。

４．３１ 式２Ｃの化合物を、塩基の存在下、上記一般式Ｙ−Ｐ−Ｚを有する保護剤で保護する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’および２Ｄの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３０のいずれか。
４．３２ 式２Ｃの化合物を、エチルクロロホルメートおよび塩基を用いて保護する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’および２Ｄの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３０のいずれか。
４．３３ 式２Ｃの化合物を、エチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを用いて保護する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’および２Ｄの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３２のいずれか。
４．３４ 式１Ｃの化合物を、Ｂｏｃ無水物および塩基を用いて保護する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’および２Ｄの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３１のいずれか。
４．３５ （ａ）式２Ａの化合物を還元剤で還元する工程および（ｂ）キラル酸を用いて、またはキラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物を分割する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５のいずれか。
４．３６ （ａ）式２Ａの化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元する工程および（ｂ）キラル酸を用いて、またはキラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物を分割する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５のいずれか。
４．３７ （ａ）式２Ａの化合物を、酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程および（ｂ）キラル酸を用いて、またはキラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物を分割する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５のいずれか。
４．３８ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３３または４．３７のいずれか。
４．３９ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５または４．３７−４．３８のいずれか。
４．４０ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）式２Ｂの化合物を、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３９のいずれか。

４．４１ （ａ）式２Ａの化合物を還元剤で還元する工程；および（ｂ）式２Ｂの化合物を、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３９のいずれか。
４．４２ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）式２Ｂの化合物を、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３９のいずれか。
４．４３ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）キラルクロマトグラフィーによって、式２Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５のいずれか。
４．４４ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）アミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）カラムを使用することによって、式２Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５または４．４３のいずれか。
４．４５ （ａ）式２Ａの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程；および（ｂ）アミロース−トリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）カラムを使用し、エタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコール移動相を用いて所望の生成物を溶出することによって、式２Ｂの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式２Ｊ−２Ｆ、２Ｆ’’、２Ｅ、２Ｅ’、２Ｄおよび２Ｃの任意の化合物の製造方法または方法４．１−４．３５または４．４３−４．４４のいずれか。

本発明の詳細な説明
本明細書中に記載された化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書中に記載された方法および例示された方法並びにそれらと同様の方法および化学分野で既知の方法を使用して製造され得る。本明細書中に記載された合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間および後処理方法の選択を含む提示された全ての反応条件は、その反応に標準的な条件となるように選択されると理解されるべきである。これらの反応条件は、当業者に容易に認識されるであろう。したがって、場合により、反応は、高温で、またはより長い時間もしくはより短い時間の間、行われることが必要とされ得る。分子の種々の部分に存在する官能基は、意図された反応剤および反応に適合可能でなければならないことが有機合成分野における当業者に理解される。市販されていない場合、これらの方法の出発物質は、既知の化合物の合成と同様のまたは類似した手法を使用する化学技術から選択される方法によって製造され得る。本明細書中に引用された全ての文献は、引用によりその全体が本明細書中に包含される。

本明細書中に記載された四環式環系の番号付けは、ｋが１であり、ｍが１であり、およびｎが１である場合を例にして、以下に示す。

本明細書中に記載されたヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール誘導体の番号付けは、ｋが１であり、ｍが１であり、およびｎが１である場合を例にして、以下に示す。

本明細書中に使用される用語は、態様について特に定義されていない限り、通常、以下のように定義される。

用語“薬学的に許容される塩”は、その親化合物が、その酸または塩基の塩を製造することによって変性されている、記載された化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、限定されないが、塩基性残基（例えば、アミン）の鉱酸または有機酸の塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩；などが含まれる。該薬学的に許容される塩には、例えば非毒性の無機酸または有機酸から形成された、その親化合物の慣習的な非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような慣習的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸から誘導された塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などのような有機酸から製造された塩が含まれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、慣習的な化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。通常、このような塩は、水もしくは有機溶媒またはこれら二つの混合物（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。）中、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を、化学量論的量の適当な塩基または酸と反応させることによって、製造され得る。適当な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. , 1985, p. 1418（その開示内容は、引用により本明細書中に包含される）中に記載されている。

用語“アルキル”または“アルキレン”は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される。例えば、“Ｃ_１−Ｃ_６アルキル”は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキルの例には、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルなどが含まれる。

“アルケニル”または“アルケニレン”は、特定数の炭素原子を有し、かつ、一以上の炭素−炭素二重結合（これは、該鎖に沿った任意の安定点に存在し得る）を有する、直鎖または分岐鎖構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。アルケニルの例には、限定されないが、エテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが含まれる。

“アルキニル”または“アルキニレン”は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのような、特定数の炭素原子を有し、かつ、一以上の炭素−炭素三重結合（これは、該鎖に沿った任意の安定点に存在し得る）を有する、直鎖または分岐鎖構造のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。

“アルコキシ”または“アルキルオキシ”は、酸素架橋を通じて結合した、上記の数の炭素原子を有する、上記定義のアルキル基を示す。アルコキシの例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが含まれる。同様に、“アルキルチオ”は、硫黄架橋を通じて結合した、上記の数の炭素原子を有する、上記定義のアルキル基を示す。

本明細書中に使用される“ハロ”、“ハロゲン”または“ハライド”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。したがって、本明細書中の“ハロゲン化アルキル”は、ヨウ化メチルまたはヨードブタンのような、上記定義のアルキル基に結合したハロゲン基を意味する。

“シクロアルキル”は、少なくとも一つの脂肪族環を含む単環式または多環式の環系を含むことが意図される。したがって、“シクロアルキル”は、単に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルなどを示し得る。シクロアルキルが多環系である場合、このような系は、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンまたは５，６，７，８−テトラヒドロキノリンのような、芳香環、非芳香環、ヘテロ芳香環またはヘテロ非芳香環に縮合した脂肪族環を含有し得る。

本明細書中の用語“ヘテロシクロアルキル”は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する少なくとも一つの脂肪族環を含む単環式または多環式系を意味する。したがって、ヘテロシクロアルキルは、ピペリジニル、ピペラジニル、２−ピロリドニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリルまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを意味し得る。

本明細書中に使用されるように、用語“アリール”は、少なくとも一つの芳香環（すなわち、４ｎ＋２（ここでｎは整数である）個のＰｉ電子を含有する平面環）を含む、安定な５−ないし７−員の単環式または多環式或いは７−ないし１４−員の多環式環系を意味することが意図される。したがって、用語“アリール”には、フェニル、ナフチルおよびそれらの誘導体が含まれる。また、用語“アリール”は、一以上の芳香環または非芳香環またはヘテロ芳香環に縮合した、少なくとも一つの芳香環を含有する多環式環系（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）を含むことが意図される。

本明細書中に使用されるように、用語“ヘテロ環”、“ヘテロ環式環”または“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも一つのヘテロ原子を含有する少なくとも一つの芳香環を含む、安定な５−ないし７−員の単環式または多環式或いは７−ないし１４−員の多環式環を意味することが意図される。したがって、“ヘテロ環”または“ヘテロ環式環”または“ヘテロアリール”には、単環式のヘテロ芳香環、または他のヘテロ芳香環または非ヘテロ芳香族環或いは非芳香環に縮合したヘテロ芳香環が含まれ得る。該ヘテロ環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子にて、そのペンダント基に結合され得、その結果、安定構造が生じ得る。本明細書中に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素原子上または窒素原子上で置換され得る。ヘテロ環またはヘテロアリール基の例には、限定されないが、１Ｈ−インダゾール、チアゾリル、フリル、ピリジル、キノリニル、ピリル、インドールまたは５，６，７，８−テトラヒドロキノリンが含まれる。

用語“多環式の”または“多環”は、一以上の芳香族環、非芳香族環（すなわち、脂環式）、ヘテロ芳香族環またはヘテロ非芳香族環（ヘテロ−脂環式）環が一緒に縮合した縮合環系を意味することが意図される。

本明細書中に使用される用語“置換された”は、指定された原子上の任意の一以上の水素が、指定された基からの選択物によって置換されていることを意味する。但し、指定された原子の通常の価数は超えず、および置換の結果、安定な化合物が生じる。したがって、置換されていてもよいアルキルは、一以上の水素が、限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２Ｂｒなど）、アミン、アミド、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、シリル、アルキルアミノ、アルキルアミド、ニトロ、シアノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキル、Ｒ−シクロアルキル、Ｒ−ヘテロシクロアルキル、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、Ｒ−Ｏ−Ｒ’、−Ｎ（Ｒ）（Ｒ’）［式中、ＲおよびＲ’は、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。］を含む指定された基からの選択物で置換されている上記定義のアルキル基を意味し得る。

用語“分割”は、専門用語であり、および有機酸または塩基をラセミ混合物の成分と反応させてジアステレオマー(diasteromeric)塩を形成させ、そして該塩を、例えば、結晶化技術によって分離することによる、ラセミ混合物のそのエナンチオマーへの分離を意味する。用語“キラル酸分割”は、キラル酸を使用することによる、ラセミ混合物のそのエナンチオマーへの分離を意味する。

用語“クロマトグラフィー”は、当該分野で周知であり、および混合物を固定相と相互作用させ、そして混合物の成分を、移動相（例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、水またはそれらの混合物）で溶出することによる、混合物の分離技術を意味する。用語“キラルクロマトグラフィー”は、固定相がキラルであるクロマトグラフィーを意味する。

用語“キラル酸”は、式１Ｂの化合物とジアステレオマー塩を形成し得る任意の光学活性酸を意味する。本明細書中の用語“モノまたはジ−カルボン酸”または“スルホン酸”は、各々、一つまたは二つのカルボキシル官能基およびスルホン酸基を含有する任意の化合物を意味する。このような酸の例には、限定されないが、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−アセチル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−ベンゾイル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）（モノ−またはジ−ピバロイル）酒石酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）マンデル酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）アセトキシフェニル酢酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）メトキシフェニル酢酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）ヒドロキシマンデル酸、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）ハロマンデル酸（例えば、４−フルオロマンデル酸）、（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）乳酸、および（＋／−）／（Ｒ／Ｓ）カンファースルホン酸が含まれる。

用語“保護剤”は、その官能性を遮断または隠蔽するために、保護が所望される原子と反応する任意の化合物を意味する。典型的に、保護剤は、潜在的に反応性の官能基を、所望されない化学的変換から該官能基を保護するために、一時的に変性するために使用される。望ましい保護剤は、反応条件に適合可能であるか、または安定性であり、および保護がもはや所望されないその後の時点において、容易に開裂されるものである。保護剤の例について、Theodora Greenによる“Protective Groups in Organic Synthesis”（発行者：John Wiley & Sons）（その開示内容は、引用により本明細書中に包含される）を参照のこと。

用語“脱保護”または“脱保護する(deprotect)”または“脱保護する(deprotecting)”は、保護基を除去または開裂する行為を意味する。上記保護基についての脱保護条件は、保護基の選択に伴って必然的に変動し、および酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸またはトリフルオロ酢酸またはルイス酸、例えばホウ素トリス（トリフルオロアセテート））または塩基（アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、カリウムまたはナトリウム）触媒反応または触媒的水素化条件（例えば、水素およびパラジウム炭素）を含み得る。

本明細書中の用語“触媒”は、それ自身消費されることなく、化合物の反応性または反応に影響を及ぼし得る、誘導し得る、増大させ得る、左右し得る、または促進し得る任意の物質または薬剤を意味する。用語“遷移金属触媒”は、ｄ−軌道中に電子を有する任意の金属、例えば、周期表第３−１２族の一つまたはランタニド系列から選択される金属を意味する。本発明の方法に有用な触媒には、周期表第８−１１族からの遷移金属の原子、イオン、塩または錯体が含まれる。“周期表第第３−１２族”は、ＩＵＰＡＣ方式にしたがって番号が付された周期表の族を意味する。したがって、第８−１１族からの遷移金属には、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銅、銀および金が含まれる。このような触媒の例には、限定されないが、ＣｕＩ、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢＲ^２、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）、Ｃｕ_２Ｃｌ_２、Ｃｕ_２Ｏ、Ｃｕ、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_２、Ｐｄ／Ｃ、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、（ＣＨ_３ＣＮ）_２ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）_３］_４、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム［Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３］、Ｎｉ（アセチルアセトネート）_２、ＮｉＣｌ_２［Ｐ（Ｃ_６Ｈ_５）］_２およびＮｉ（１，５−シクロオクタジエン）_２が含まれる。触媒は、典型的に、しかしながら必然的ではなく、反応体に対して準化学量論的量で使用される。反応体に対して、好ましくは０．５−２０ｍｏｌ％、最も好ましくは１０ｍｏｌ％の遷移金属触媒が使用される。

本明細書中の用語“塩基”は、有機または無機塩基、例えば、アミン塩基（例えば、アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンまたは４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）；１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−５−エン（ＤＢＵ））；水素化物（例えば、水素化ナトリウム、リチウムまたはカリウム）；アルコキシド（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムｔ−ブトキシドおよびＫ（ＯＡｒ）、Ｎａ（ＯＡｒ））；またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物（例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウム、カリウム、セシウムまたはバリウムの炭酸塩、重炭酸塩、水酸化物またはリン酸塩）を意味する。

用語“ブレーンステッド塩基”は、当該分野において認識されており、および水素受容体である、非荷電または荷電原子または分子、例えば、酸化物、アミン、アルコキシド、または炭酸塩を意味する。ブレーンステッド塩基の例には、限定されないが、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｔｌ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ（ＯｔＢｕ）、Ｌｉ（ＯｔＢｕ）、Ｎａ（ＯｔＢｕ）、Ｋ（ＯＰｈ）、およびＮａ（ＯＰｈ）、またはそれらの混合物が含まれる。

用語“ルイス塩基”は、当該分野において認識されており、および所定の反応条件下、電子対を与え得る化学的部分を意味する。ルイス塩基の例には、限定されないが、非荷電化合物、例えば、アルコール、チオール、オレフィン、およびアミン（例えば、アンモニア、トリエチルアミン）、および荷電部分、例えば、アルコキシド、チオレート、カルボアニオン、および種々の他の有機アニオンが含まれる。

本明細書中の用語“酸”は、ルイス酸またはブレーンステッド酸を意味する。ルイス酸は、専門用語であり、および電子対を受け取り得る化学的部分を意味する（例えば、三フッ化ホウ素）。ブレーンステッド酸は、陽子を与え得る任意の化学的部分を意味する（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸ならびに当該分野で既知の他の有機酸）。

用語“リガンド”は、別の中心原子（典型的に金属）との配位結合および／または共有結合を通じて、一以上の電子を与え得るか、または共有し得る任意の原子、分子またはイオンを意味する。“単座リガンド”は、中心原子に対する一つの結合部位を有するリガンド（例えば、ピリジンまたはアンモニア）を意味する。“二座リガンド”は、二つの結合部位を有するリガンド（例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンまたは１，１０−フェナントロリン(phenathroline)）を意味する。第８−１１族の遷移金属のための有用なリガンドの例には、限定されないが、２−フェニルフェノール、２，６−ジメチルフェノール、２−イソプロピルフェノール、１−ナフトール、８−ヒドロキシキノリン、８−アミノキノリン、ＤＢＵ、２−（ジメチルアミノ）エタノール、Ｎ，Ｎ−ジエチルサリチルアミド、２−（ジメチルアミノ）グリシン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン、４，７−ジメチル−１，１０−フェナントロリン、５−メチル−１，１０−フェナントロリン、５−クロロ−１，１０−フェナントロリン、５−ニトロ−１，１０−フェナントロリン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン、（メチルイミノ）二酢酸、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサンの混合物、エタノールアミン、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ヒドロキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、クロロ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−２−ヒドロキシベンズアミド、（２−ヒドロキシフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、ビフェニル−２−オール、２−ピリジルフェノール、１，２−ベンゼンジアミン、アンモニア、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンまたはそれらの混合物ならびに上記のビフェニルおよびビナフチルリガンドが含まれる。特定の態様において、使用されるリガンドの量は、化学量論的量または過剰量であり得る。他の態様において、リガンドは、該反応のための溶媒として使用し得る。したがって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリジノンまたは他の液体アミンのような反応剤は、反応のための溶媒ならびにリガンドとして役立ち得る。

用語“Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン”は、“Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン”と互換される。

用語“求核性ハロゲン化アルキル”は、分子の一部分上にハロゲン化アルキル官能基、および分子の他の部分上に求核性基を有する任意の化合物を意味する。用語“求核性”または“求核的反応剤”は、当該分野においてよく認識されており、および反応性電子対を有する化学的部分を意味する。したがって、求核性ハロゲン化アルキルの例には、限定されないが、２−クロロアセトアミド、クロロ酢酸、クロロプロピオン酸ならびに一般式：

〔式中、Ａはハロ基であり、およびＸは求核性基、例えば−Ｎ−、−Ｏ−または−Ｓ−基である。〕
を有するものが含まれる。

用語“還元”または“還元する”は、分子中の官能基を、一つの酸化状態からより低い酸化状態に変換することを意味する。用語“還元(reducing)剤”または“還元(reductive)剤”は、分子中の官能基を、一つの酸化状態からより低い酸化状態に変換する効果が当該分野で知られている任意の化合物または錯体を意味する。還元は、電子、水素化物または水素−原子の直接移動を介して達成され得る。方法１Ｃに有用な典型的な還元剤には、金属水素化物（例えば、リチウムアルミニウムハイドライド、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシアノボロハイドライド）、および触媒（例えば、ラネーニッケル、パラジウム炭(chracoal)、ホウ化ニッケル、白金金属またはその酸化物、酸化ロジウム、酸化ルテニウムおよび酸化亜鉛、ペンタシアノコバルテート（ＩＩ）Ｃｏ（ＣＮ）_５ ^３−）の存在下での水素が含まれる。触媒的水素化は、典型的に、室温および大気圧超にて行われるが、より高い温度および圧力が、より耐性の二重結合に必要とされ得る。二重結合を単結合に変換するのに有用な他の還元剤には、シランおよび酸；ナトリウムシアノボロハイドライドおよび酸；亜鉛および酸；ナトリウムおよび液体アンモニア；エタノール中のナトリウム；およびボラン−トリエチルアミンが含まれる。方法１Ｈにおけるようなケトンをメチレンに還元するのに有用である典型的な還元剤には、限定されないが、金属水素化物（例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａｌ）またはナトリウムシアノボロハイドライド）；ボラン（例えば、ＢＨ_３−ＴＨＦ）；または有機ボラン（例えば、ビス（ベンジルオキシ）ボラン）が含まれる。或いは、このような変換はまた、触媒（例えば、ニッケル、パラジウム炭、ホウ化ニッケル、白金金属、酸化白金、酸化パラジウム、酸化ロジウム、酸化ルテニウムまたは酸化亜鉛）の存在下、水素を使用することによる触媒的水素化；塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム）の存在下、ケトンをヒドラジン水和物と共に加熱することによるＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｈｎｅｒ還元（Todd, Org. React. 4, 378-422(1948)参照）；またはケトンを亜鉛アマルガムおよび水性鉱酸（例えば、塩酸）と共に加熱することによるＣｌｅｍｍｅｎｓｅｎ還元（Vedejs, Org. React. 22, 401-422(1975)参照）を通じて、達成され得る。また、このような還元を達成し得る他の反応剤には、トリイソプロピルホスフェート、硫酸の存在下での銅、および塩酸の存在下での錫が含まれる。還元剤のさらなる例については、Jerry Marchによる“Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure”, p. 771-790, John Wiley & Sons, Inc. (Fourth Edition）を参照のこと。

用語“アルキル化”は、置換または付加による、有機化合物へのアルキルラジカルの導入を意味する。したがって、用語“Ｎ−アルキル化”は、有機化合物の窒素原子上へのアルキルラジカルの導入を意味する。

本発明の化合物は、以下の反応スキームを通じて製造され得る：

実施例１：６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩［Ｉｎｔ−１］の製造
６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩は、（２−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５０．０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）、４−ピペリドン一水和物塩酸塩（３６．０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）、エタノール（５００ｍｌ）および塩酸（５０ｍｌ）を混合することにより製造され得る。得られた混合物を、還流まで６時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、そして固体まで乾燥する。

実施例２：［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの製造
［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、６−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール塩酸塩を、トリフルオロ酢酸（６３０ｍｌ、８．４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１７２ｍｌ）と混合することによって製造され得る。該混合物を、窒素下、室温で１９時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを、真空中で除去する。ヘキサン（５５０ｍｌ）を残留オイルに添加し、そして室温で１時間撹拌する；該ヘキサンをデカンテーションする。さらなる２５０ｍｌのヘキサンを添加し、１時間撹拌し、そしてデカンテーションする。２Ｎ 水酸化ナトリウムを、ｐＨ＝１０まで残留オイルに添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。該有機層を合わせ、塩水で洗浄し、そして乾燥する（Ｎａ_２ＳＯ_４）。

［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールのエナンチオマー的分離は、ラセミ体６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を、５０℃（油浴）にてメタノール（１６０ｍＬ）中に溶解させ、そして（Ｒ）−マンデル酸（４．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加することによって行われ得る。得られた透明溶液を５０℃にて数分間撹拌し、そしてエーテル（８０ｍＬ）を滴下する。得られた溶液を室温まで冷却し、そして白色沈殿（Ｒ−マンデル酸塩(Mandelate sale)、３．７ｇ）を濾過する。ＨＰＬＣ分析は＞９９％ｅｅを示す。濾液を濃縮し、１Ｎ 水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、そしてジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で２回抽出する。ジクロロメタン層を合わせ、塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥する。ジクロロメタン溶液をオイル（５．５９ｇ）まで濃縮し、そして５０℃にてメタノール（９０ｍＬ）中に再溶解する。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（３．５３ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加する。得られた透明溶液を５０℃にて数分間撹拌し、そしてエーテル（４５ｍＬ）を滴下する。得られた溶液を室温まで冷却し、そして白色沈殿（Ｓ−マンデル酸塩、４．１９ｇ）を濾過する。ＨＰＬＣ分析は、＞９９％ｅｅを示す。Ｒ−マンデル酸塩：［α］_Ｄ ^２５＝−９８．１、Ｓ−マンデル酸塩：［α］_Ｄ ^２５＝＋１０２、溶媒：ＤＭＳＯ。或いは、該分割は、メタノールおよびｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）の混合物中で行われ得る。

或いは、［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールは、ラセミ体６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（９．６１ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を５０℃にてメタノール（１９０ｍＬ）中に溶解し、そして（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（５．７８ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加することによって、分離され得る。得られた透明溶液を５０℃にて数分間撹拌し、そしてエーテル（９５ｍＬ）を滴下する。得られた溶液を室温まで冷却する。白色沈殿（Ｓ−マンデル酸塩、４．１ｇ）を濾過する。ＨＰＬＣ分析は、＞９９％ｅｅを示す。

また、［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールのエナンチオマー的分離は、ラセミ体６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（１７１０ｇｍ“そのまま”、理論上１５７０ｇｍ、６．２１ｍｏｌ）を、４０−５０℃（窒素下）に加温してメタノール（２４ｌ）中に溶解させることによって行われ得る。該混合物に（Ｒ）−（−）−マンデル酸（９４４ｇ、６．２ｍｏｌ）を一度に加える。加熱マントルへの電力供給を止め、そしてＭＴＢＥ（１３Ｌ）を混合物に加える。得られた溶液を撹拌しながら室温まで放冷し、そして撹拌しながら１５−２５℃にて３０−４０時間熟成させる。生成物を濾過により白色ないしオフ・ホワイト色沈殿として単離し、そして環境温度にて一夜空気乾燥する。これにより５８０ｇｍ（２３％）のＩｎｔ−２ Ｒ−マンデル酸塩を得る。キラルＨＰＬＣ分析は、所望されないより遅く移動するエナンチオマー（＞９９％ｅｅ）が単一ピークとして存在することを示す。

該濾液を濃縮し、水（２５Ｌ）で希釈し、撹拌し、そしてｐＨ試験紙により測定される約１４のｐＨまで５０％のＮａＯＨ（８００ｍｌ）で処理する。該遊離塩基をジクロロメタン（２ｘ１７Ｌおよび１ｘ６Ｌ）で抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して固体遊離塩基（約１１５０ｇ）を得る。該遊離塩基を、Ｎ_２下で４０−５０℃に加温してメタノール（１７Ｌ）中に溶解し、そして（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（６９２ｇ、４．５５ｍｏｌ）を添加する。加熱マントルのスイッチを切り、そして該溶液にＭＴＢＥ（８．５Ｌ）を一度に添加する。得られた溶液を撹拌しながら室温まで放冷し、そして３０−４０時間熟成させる。生成物を濾過により白色ないしオフ・ホワイト色沈殿として単離し、そして環境温度にて一夜空気乾燥する。これにより、８２８ｇｍ（３３％）のＳ−マンデル酸塩を得る。キラルＨＰＬＣ分析は、各々約１％で存在する二つの他の不純物（これらは、所望されないエナンチオマーの直前に溶出する）と共に、より早く移動するエナンチオマー（＞９９％ｅｅ）が存在することを示した。Ｒ−マンデル酸塩：［α］_Ｄ ^２５＝−９８．１、Ｓ−マンデル酸塩：［α］_Ｄ ^２５＝＋１０２、溶媒：ＤＭＳＯ（３ｍｌのＤＭＳＯ中約１０ｍｇ）。キラルＨＰＬＣ条件：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ、２５０ｘ４．６ｍｍ、０．１％のジエチルアミンを含有するヘキサン中の３０％のＩＰＡ、流速０．８ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍでのＵＶ検出。サンプルは、該塩をＩＰＡ中で超音波処理することによって調製される。

キラル分割の代わりに、［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールのエナンチオマー的分離は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ（登録商標） カラム（２０μｍ、５ｃｍ ｉｄ ｘ ５０ｃｍ Ｌ）を使用する分取クロマトグラフィーによっても達成され得る。２６．４ｇ、２３．０ｇおよび１４．８ｇのラセミ体６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを、撹拌しながら、（所望により低温加熱しながら）１００％エタノール中に別々に溶解させ、次いで、０．４μｍフィルターを通じて濾過する。供給液を別々に２５ｍＬ体積で注入し、そして１５０ｍＬ／ｍｉｎの流速で１００％エタノールを用いて２５℃にて溶出する。或いは、４２０ｇのラセミ体６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールを同様に溶解し、濾過し、そして４００ｍＬ／ｍｉｎの流速のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標） ＡＤ（登録商標） カラム（２０μｍ、１１ｃｍ ＩＤ ｘ ２５ｃｍ Ｌ）に５５ｍＬ体積で注入する。生成物を３３０ｎｍの紫外線波長にて検出する。生成物を収集し、そして溶媒をロータリーエバポレーターで５０−７０ｍｂａｒの真空下、４０℃にて蒸発させる。生成物を、ＡＤ−Ｈ ４．６ｍｍ ＩＤ ｘ ２５０ｍｍ カラムを３０℃のカラム温度にて０．７ｍＬ／ｍｉｎの流速の１００％エタノール移動相で使用するキラルＨＰＬＣ分析によって分析し、そして２００ｎｍ、２３０ｎｍ、２５０ｎｍ、２８０ｎｍまたは３２５ｎｍにて検出する。また、生成物を、Ｅｃｌｉｐｓｅ（５μｍ ＸＤＢ−Ｃ８、４．６ｍｍ ＩＤ ｘ ２５０ ｍｍ）カラムを３０℃のカラム温度にて１ｍＬ／ｍｉｎの流速の７５：２５ メタノール／０．１％水性ジエチルアミンで使用するキラルＨＰＬＣ分析によって分析し、そして２５０ｎｍ、２００ｎｍ、２３０ｎｍ、２８０ｎｍまたは３２５ｎｍにて検出する。分離される生成物は、＞９８％ｅｅである。

実施例３：（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートの製造
（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートは、最初に５０％水酸化ナトリウム水溶液を使用して遊離塩基として［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（３６．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ））を得て、そして生成物をＭＴＢＥ中に抽出することによって製造され得る。次いで、（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートへの変換は、ＴＨＦ（３００ｍｌ）およびトリエチルアミン（２４ｍｌ）中の［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの化合物（３６．０ｇ、０．１４２ｍｏｌ））の懸濁液を、氷水浴中で冷却することによってなされ得る。エチルクロロホルメートを、シリンジポンプを介して１時間に亘って滴下する（１３．５ｍｌ、０．１４２ｍｏｌ）。氷水浴を取り除き、そして反応混合物を室温にてさらに１時間撹拌する。反応混合物をセライトのパッドを通過させ、そして溶媒を蒸発させて、（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレート）を得る。¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz):1.20-1.35(m,3H), 1.73-1.85(m, 1H), 1.85-1.99(m, 1H), 3.22-3.52(m, 3H), 3.52-3.66(m, 1H), 3.66-3.95(br, 1H), 3.95-4.21(m, 4H), 6.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.1 Hz, 1H).

［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール（式１Ｃの化合物）遊離塩基を使用する代わりに、該反応はまた、［４ａＳ，９ｂＲ］−６−ブロモ−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドールの（Ｓ）−マンデル酸塩を用いて開始することによってなされ得る。１００ｍＬの丸底フラスコは、磁気撹拌バー、等圧滴下ロート、および該滴下ロートの頂部上のＮ_２注入口を備える。該フラスコに、該Ｓ−マンデル酸塩出発物質（５ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．８８ｇ、２７．１７ｍｍｏｌ）、および２５ｍＬのＴＨＦを充填する。該黄色反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチルクロロホルメート（１．６４ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃（加熱ブロック温度）にて約７０分間に亘って滴下する。該バッチを２５℃にてさらに１０分間撹拌し、そしてＨＰＬＣによって調べる。ＨＰＬＣによって２％未満の出発物質が観察され、所望の生成物は約９８％と認定される。該バッチに、１２．５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、そして該バッチを減圧下に濃縮して約３０ｍＬの溶媒（大部分ＴＨＦ）を除去する。次いで、該バッチに、３７．５ｍＬのＨ_２Ｏを添加する。得られた混合物は、ｐＨ試験紙によって＞９のｐＨを示す。次いで、該黄色混合物を室温にて約１時間撹拌し、そして濾過する。該固体を２５ｍＬのＨ_２Ｏで濯ぐ。真空オーブン中で５８℃にて約１６時間乾燥した後、３．９４４２ｇの黄色固体を得る（収率９８％）。該固体の^１Ｈ ＮＭＲは合致し、（ｓ）−マンデル酸を示さなかった。生成物のＨＰＬＣ分析は、＞９９％の純度の所望の生成物を示す。ＬＣ−ＭＳは、Ｍ／ｅ＝３２６（Ｍ＋１）を有するピークを示した。

実施例４：［４ａＳ，９ｂＲ］−エチル ５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートの製造
（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートは、アセトニトリル（８０ｍＬ）中の（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレート（５．６４８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、２−クロロアセトアミド（７．３２ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１９．２ｇ、７７．７ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流まで２７時間加熱することによって製造され得る。該溶媒を真空中で除去し、水（２００ｍＬ）を残渣に添加し、そして１時間撹拌する。得られた白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥する。

実施例５：（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートの製造
ジオキサン（２０ｍＬ）中の［４ａＳ，９ｂＲ］−エチル ５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレート（２５４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２５４ｍｇ、１．３４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３１ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流にて４．５時間加熱する。ヨウ化第一銅（２５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の別の部分およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３３ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を、還流までさらに３時間加熱し、次いで、７３℃にて約６６時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、そして１００：３：３のジクロロメタン：トリエチルアミン：メタノールを使用して短いアルミナカラムを通過させる。該カラムから得られた溶媒を固体まで蒸発させ、そしてジクロロメタン中に再溶解する。該ジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、リン酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして固体（３．７ｇ、９５％、ＨＰＬＣによる純度８３％）まで濃縮する。

実施例５−Ａ：（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートの製造
上記実施例５の代わりに、（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートはまた、式１Ｄの化合物から出発するワンポット法で製造され得る。２リットルの四つ口丸底フラスコは、機械式撹拌機、還流凝縮器、Ｎ_２注入口、コントローラーを有するテフロン被覆Ｋタイプ温度プローブ、および加熱マントルを備える。該フラスコに、（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレート（２５０ｇ、７６９ｍｍｏｌ）、クロロアセトアミド（１２４ｇ、１１５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化カリウム（１９１．５ｇ、１１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２６６ｍＬ、１５３１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびジオキサン（６２５ｍＬ）を充填する。該反応物を、ＨＰＬＣによって３％未満の出発物質が観察されるまで、約１０３℃の還流温度まで加熱する（約４８時間）。Ｎ−メチルクロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンのさらなる充填物が必要であり得る。次いで、該反応物を約８０℃まで冷却し、そしてこの温度にて、ヨウ化銅（２９．２ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（２３２．５ｇ、１６８２ｍｍｏｌ、２．２当量）、ジメチルエチレンジアミン（４９．６ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ、０．６当量）、およびさらなるジオキサン（３７５ｍＬ）を添加する。次いで、該反応物を還流まで再加熱し、そしてＨＰＬＣによって監視する。還流は約１０３℃で生じる。該反応はＨＰＬＣによって監視される。

実施例６：（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートの製造
（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（１７．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１５．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（６６ｍｌ、１０６０ｍｍｏｌ）を２Ｌの耐圧ボトル中に置き、そして５００ｍｌのアセトンを添加する。該ボトルを、油浴中１０９℃にて５．５時間加熱し、そして室温まで冷却する。アセトンおよび過剰のヨウ化メチルを真空中で除去し、２００ｍｌの水を添加し、次いで、ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、そして塩水で洗浄し、乾燥する（Ｎａ_２ＳＯ_４）。溶媒の蒸発により、（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートが生じる。

実施例６−Ａ：（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートの製造
上記実施例６に代えて、（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートはまた、式１Ｄの化合物から出発するワンポット方法で製造され得る。２リットルの四つ口丸底フラスコは、機械式撹拌機、還流凝縮器、Ｎ_２注入口、コントローラーを有するテフロン被覆Ｋタイプ温度プローブ、および加熱マントルを備える。該フラスコに、（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレート（２５０ｇ、７６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルクロロアセトアミド（１２４ｇ、１１５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化カリウム（１９１．５ｇ、１１６０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２６６ｍＬ、１５３１ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびジオキサン（６２５ｍＬ）を充填する。該反応物を、ＨＰＬＣによって３％未満の出発物質が観察されるまで、約１０３℃の還流温度まで加熱する（約４８時間）。Ｎ−メチルクロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンのさらなる充填物が必要であり得る。次いで、該反応物を約８０℃まで冷却し、そしてこの温度にて、ヨウ化銅（２９．２ｇ、１５３．８ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（２３２．５ｇ、１６８２ｍｍｏｌ、２．２当量）、ジメチルエチレンジアミン（４９．６ｍＬ、４６１ｍｍｏｌ、０．６当量）、およびさらなるジオキサン（３７５ｍＬ）を添加する。次いで、該反応物を還流まで再加熱し、そしてＨＰＬＣによって監視する。還流は約１０３℃で生じる。該反応はＨＰＬＣによって監視される。

反応完了後、該反応物を約４０℃まで冷却し、そしてフラッシュ等級のシリカゲルのプラグ（６２５ｇ、２．５ｇ／ｇ）上に注ぐ。該反応物を、（真空下）６．２５Ｌの酢酸エチルで溶出する。該溶出液を固体残渣（３２０ｇｍ）まで濃縮し、次いで、熱エタノール（８００ｍｌ）中に溶解する。この混合物を環境温度まで放冷し、そして一夜撹拌する。次の日、該混合物を０−５℃に冷却し、１時間熟成させ、そして濾過する。該ケーキを冷エタノール（１５０ｍｌ）で洗浄し、そして空気乾燥させて白色固体として１７０グラム（７０％）の生成物を得る。この生成物は、ＨＰＬＣによる純度が＞９９Ａ％である。ＨＰＬＣ １０：９０ないし９０：１０ ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ １５分間。９０：１０にて２分間保持、０．０２５％ＴＦＡ緩衝液、１．５ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ２２０ｎｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ１８ カラム ４．６ ｍｍ ｘ ２５０ ｍｍ。該生成物は、全イオンクロマトグラム中、ＬＣ／ＭＳによる純度が７５Ａ％である。¹H-NMR(300MHz, CDCl₃) 1.28(t, J = 6.9Hz, 3H), 1.86-1.96(m, 2H), 2.72(br, 1H), 3.09-3.48(m, 7H), 3.86-4.21(m, 5H), 6.75(dd, J = 1.2, 7.8Hz, 1H), 6.82(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.90(dd, J = 1.2, 7.2Hz, 1H).

実施例７：（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートの製造
（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートは、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１４３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（１８．０ｇ、約５７ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温にて１５分間に亘って滴下することによって製造され得る。得られた混合物を還流まで３時間加熱する。該反応混合物を氷水浴中で冷却し、そして１５０ｍｌの６Ｎ ＨＣｌを滴下する。ＴＨＦを真空中で除去した後、２Ｎ ＮａＯＨをｐＨ＝９まで添加し、続いて、５００ｍｌのＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を塩水で洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥する。溶媒の蒸発により、粗（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］−キノキサリン−８−カルボキシレートを得る。

或いは、（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリンは、以下のように製造され得る：
頭上撹拌機、Ｎ_２注入口、およびＫタイプテフロン被覆温度プローブを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（約５０ｍＬ）を使用して（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（２１８ｇ、６９１．３ｍｍｏｌ）を充填する。該反応容器を、三回真空にし／Ｎ_２パージし、次いで、ＴＨＦ中のＢＨ_３−ＴＨＦ錯体の１ Ｍの溶液（１９６２ｍＬ、１９６２ｍｍｏｌ、２．８当量）を、滴下ロートを通じてゆっくりと添加する。次いで、得られた透明溶液を６０℃に加熱する。次いで、得られたバッチを６０℃にて約１７時間撹拌する。該バッチは、ＨＰＬＣによって、８９．０％の所望の生成物および約３．０％の未反応基質を示した。該バッチを６０℃にてさらに３時間撹拌し、次いで、氷浴中で約１０℃まで冷却する。該バッチに、ＭｅＯＨ（３２７ｍＬ、８０７３ｍｍｏｌ、１１．７当量）を、内部温度を２５℃未満に維持しながら、滴下ロートを通じてゆっくりと添加する。得られたバッチを氷浴中で約３０分間撹拌し、そして真空中で濃縮して黄色ペーストを得る。次いで、該粗ペーストを、ＥｔＯＡｃ（２１８０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２１８０ｍＬ）の間に分配する。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して２２７．６ｇの黄色液体を得る。該液体のＨＰＬＣ分析は、８９％の所望の生成物、ＲＲｔ ０．６２での２．６％の不純物質、および２．５％の出発物を示した。¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ 1.28(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.79-1.95(m, 2H), 2.74-2.92(m, 5H), 3.02-3.22(m, 2H), 3.22-3.38(m, 3H), 3.54-3.64(m, 1H), 3.78-4.24(m, 4H), 6.41(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.54(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.66(t, J = 7.7Hz, 1H); ¹³C-NMR(CDCl₃, 75 MHz) δ 14.9, 24.7, 37.7, 39.9, 41.4, 44.4, 45.8, 50.7, 61.4, 65.0, 109.3, 113.3, 120.6, 128.8, 135.1, 138.2, 155.6.

実施例８：（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリンの製造
（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレート（約１８．５ｇ、５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１２．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）およびｎ−ブタノールを、３００ｍｌの耐圧ボトル中に置き、そして油浴中１２０℃にて３時間加熱する。ｎ−ブタノールを真空中で除去し、そして３００ｍｌの水を添加し、次いで、ＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）する。溶媒の蒸発により、（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル−３−メチル−２，３，６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリンを得る。

或いは、５−Ｌの三つ口丸底フラスコにおいて、残りのＩｎｔ−７を未精製のまま濃ＨＣｌ（１０９０ｍＬ）中に溶解させ、その後、（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートを５Ｌの反応容器に添加する。得られた溶液を９５℃にて１５時間加熱する。次いで、該バッチを氷浴中で約１０℃まで冷却し、そしてＭＴＢＥ（１０９０ｍＬ）を添加する。次いで、該バッチに、２５％ＮａＯＨ溶液（１３０８ｍＬ）を、内部温度を３０℃未満に維持しながら、滴下ロートを通じてゆっくりと添加する。水層は、ＮａＯＨ溶液の添加後、＞１４のｐＨを示す。次いで、該バッチに、ＥｔＯＡｃ（１０９０ｍＬ）を添加し、そして得られた暗色混合物を、氷浴中、約５分間撹拌する。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１０９０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１０９０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、そして減圧下で濃縮して１６６．８ｇの暗褐色液体（理論収量１５８．５ｇ）を得る。該液体のＨＰＬＣ分析は、８８．１％の所望の生成物を示した。生成物の^１Ｈ ＮＭＲは合致し、そして５％を超える単一の不純物を示さない。ＬＣ−ＭＳ分析は、Ｍ／ｅ＝２３０（Ｍ＋１）を有する約９３％の主ピークを示す。該生成物を、Ｎ_２下、冷室中に貯蔵する。¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 1.71-1.97(m, 2 H), 2.58-2.70(m, 1 H), 2.80-2.92(m, 6 H), 2.98-3.12(m, 2 H), 3.26-3.37(m, 3 H), 3.55-3.64(m, 1 H), 6.41(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.51(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.65(t, J = 7.8 Hz, 1 H).

実施例９：４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンの製造
ジオキサン（６５ｍｌ）およびトルエン（６５ｍｌ）中の（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン（約１１．８ｇ、約５０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン（１５．０ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３０ｍＬ、２１４ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（１２．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流まで７時間加熱する。濾過および溶媒の蒸発後、２００ｍｌのＤＣＭを添加する。該ＤＣＭ溶液を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして約５５ｍｌまで濃縮する。濃縮した溶液を６００ｍｌの０．５Ｎ ＨＣｌエーテル溶液に滴下する。該固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、水中に溶解する。得られた水溶液を２Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、そしてＤＣＭで抽出する。ＤＣＭ層を合わせ、塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）する。溶媒の蒸発およびシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーにより、４−（（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−（７Ｈ）−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ブタノンを得る。

ジオキサンの使用に代えて、該反応は、３−ペンタノン中で行われ得る。機械式撹拌機、Ｎ_２注入口、還流凝縮器、および温度プローブを備えた５Ｌの三つ口丸底フラスコに、２３０ｇの（６ｂＲ，１０ａＳ）−３−メチル−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド−［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン（１ｍｏｌ）、２４９．７８ｇのＫＩ（１．５ｍｏｌ、１．５当量）、１９４．１２ｇの^ｉＰＲ_２ＮＥｔ（１．５ｍｏｌ、１．５当量）、３０１．７６ｇの４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン（１．５ｍｏｌ、１．５当量）、および２３００ｍＬの３−ペンタノンを充填する。次いで、得られた混合物を９５℃（内部温度）にて１７時間加熱し、そしてＨＰＬＣによって反応完了について調べる。次いで、該バッチを氷浴によって約１０℃まで冷却し、そして５％ＮａＯＨ溶液（２３００ｍＬ）を添加する。次いで、分離した水層をＥｔＯＡｃ（２３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を、ＥｔＯＡｃが予め充填されているシリカゲルのパッド（１１５ｇ）を通じて濾過する。次いで、シリカゲルをＥｔＯＡｃ（２３００ｍＬ）でフラッシュする。合わせた濾液を減圧下で濃縮して暗褐色液体を得る。次いで、該液体にＥｔＯＡｃ（２３００ｍＬ）を添加し、そして１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２３００ｍＬ）を添加する。該バッチを室温にて約２０分間撹拌し、そして層を分離する。分離した有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（１１５０ｍＬ）で抽出し、そして該層を分離する。合わせた水層を氷浴中で約１０℃まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（２３００ｍＬ）を添加する。次いで、該撹拌混合物に、２５％ＮａＯＨ溶液（１０００ｍＬ）を、２５℃未満に内部温度を維持しながら、滴下ロートを通じて添加する。得られた混合物を氷浴中で約２０分間撹拌し、そして該層を分離する。該水層は、ｐＨ試験紙によって１１ないし１２の間のｐＨを示す。該水層をＥｔＯＡｃ（１１５０ｍＬ）で逆抽出し、そして該層を分離する。合わせた有機層を塩水（１１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４（２３０ｇ）で乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して３６８．８ｇの暗褐色液体を得る。該粗遊離塩基を、Ｎ_２下、暗冷室中で貯蔵する。

Claims (35)

1. 遊離形または塩形の式２Ｃ：
   

   

   〔式中、
   （ｉ）ｋは、１であり；
   （ｉｉ）ｍは、１であり；
   （ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
   （ｉｖ）Ｒ^５は、Ｈであり；
   （ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨである。〕
   の化合物の製造方法であって、
   （ａ）遊離形または塩形の式２Ａ：
   

   

   〔式中、ｋ、ｍ、Ａ、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式２Ｃに記載した通りである。〕
   の化合物を、遊離形または塩形の式２Ｂ：
   

   

   〔式中、ｋ、ｍ、Ａ、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式２Ｃに記載した通りである。〕
   の化合物
   に還元する工程；および
   （ｂ）マンデル酸を使用するキラル酸分割によって、式２Ｂの化合物を分離する工程
   を含む、方法。
2. 上記工程（ａ）が、
   ａ）シランおよび酸；
   ｂ）ナトリウムシアノボロハイドライドおよび酸；
   ｃ）亜鉛および酸；
   ｄ）ナトリウムおよび液体アンモニア；
   ｅ）エタノール中のナトリウム；
   ｆ）ボラン−トリエチルアミン；および
   ｇ）水素、およびニッケル、パラジウム炭、ホウ化ニッケル、白金金属、酸化白金、酸化ロジウム、酸化ルテニウムおよび酸化亜鉛からなる群から選択される金属触媒
   からなる群から選択される剤を使用することを含む、請求項１に記載の方法。
3. 上記工程（ａ）が、シランおよび酸を使用することを含む、請求項２に記載の方法。
4. 上記工程（ａ）が、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸を使用することを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 上記工程（ｂ）が、（Ｓ）−（＋）−マンデル酸を使用することを含む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 上記式２Ｃの化合物が、遊離形または塩形の式１Ｃ：
   

   

   〔式中、
   （ｉ）ｋは、１であり；
   （ｉｉ）ｍは、１であり；
   （ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
   （ｉｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨである。〕
   の化合物であり、
   上記式２Ａの化合物が、遊離形または塩形の式１Ａ：
   

   

   〔式中、ｋ、ｍ、Ａ、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式１Ｃに記載した通りである。〕
   の化合物であり、
   上記式２Ｂの化合物が、遊離形または塩形の式１Ｂ：
   

   

   〔式中、ｋ、ｍ、Ａ、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、式１Ｃに記載した通りである。〕
   の化合物である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 上記ＡがＣｌである、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 式２Ｆ：
   

   

   〔式中、
   （ｉ）ｋは、１であり；
   （ｉｉ）ｍは、１であり；
   （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
   （ｉｖ）Ｂは、一般式：
   

   

   （式中、
   (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
   (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
   を有する保護基であり；
   （ｖ）Ｒ^５は、Ｈであり；
   （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈであり；および
   （ｖｉｉ）−Ｘ−Ｙ−は、−ＯＣＨ_２−、−ＳＣＨ_２−、−（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
   の化合物の製造方法であって、式２Ｅ：
   

   

   〔式中、
   （ｉ）ｋは、１であり；
   （ｉｉ）ｍは、１であり；
   （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
   （ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
   （ｖ）Ｂは、一般式：
   

   

   （式中、
   (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
   (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
   を有する保護基であり；
   （ｖｉ）Ｒ^５は、Ｈであり；
   （ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈであり；および
   （ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、ＨＯ−ＣＨ_２−、ＨＳ−ＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。］である。〕
   の化合物を、
   （ａ）周期表第８−１１族からなる群から選択される遷移金属触媒；および
   （ｂ）塩基
   で処理する工程を含む、方法。
9. 上記金属触媒が銅触媒である、請求項８に記載の方法。
10. 遷移金属触媒がＣｕＩである、請求項８または９に記載の方法。
11. 上記リガンドが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン混合物、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン混合物、シス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン混合物、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン，１，２−ベンゼンジアミンおよびＮ−ブチルエチレンジアミンからなる群から選択されるリガンドをさらに使用することを含む、請求項８〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 上記リガンドが、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタンである、請求項１１に記載の方法。
13. 上記塩基が、炭酸カリウムである、請求項８〜１２のいずれかに記載の方法。
14. 遊離形または塩形の式２Ｄ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｉｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖ）Ｒ^５は、Ｈであり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨである。〕
    の化合物を、
    （ａ）一般式：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
    （ｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、ＨＯＣＨ_２−、ＨＳＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］であり；および
    （ｉｉｉ）ｎは、１である。〕
    の求核性ハロゲン化アルキル；および
    （ｂ）塩基
    で処理して、請求項８に記載の式２Ｅの化合物を得る工程をさらに含む、請求項８〜１３のいずれかに記載の方法。
15. 上記式２Ｆの化合物が、遊離形または塩形の式１Ｆ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨであり；
    （ｖｉ）Ｘ−Ｙは、−（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−または−（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
    の化合物であり、
    上記式２Ｅの化合物が、遊離形または塩形の式１Ｅ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨであり；
    （ｖｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
    の化合物である、請求項８〜１４のいずれかに記載の方法。
16. Ｒ’がＨであり、上記求核性ハロゲン化アルキルが２−クロロアセトアミドである、請求項１５に記載の方法。
17. 遊離形または塩形の式２Ｅ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖｉ）Ｒ^５は、Ｈであり；
    （ｖｉｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈであり；および
    （ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、ＨＯ−ＣＨ_２−、ＨＳ−ＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。］である。〕
    の化合物。
18. 上記化合物が、式１Ｅ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨであり；
    （ｖｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
    の化合物である、請求項１７の化合物。
19. 請求項１７に記載の式２Ｅの化合物の製造方法であって、
    遊離形または塩形の式２Ｄ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｉｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖ）Ｒ^５は、Ｈであり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨである。〕
    の化合物を、
    （ａ）一般式：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
    （ｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、ＨＯＣＨ_２−、ＨＳＣＨ_２−、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−ＣＨ_２−またはＨ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］であり；および
    （ｉｉｉ）ｎは、１である。〕
    の求核性ハロゲン化アルキル；および
    （ｂ）塩基
    で処理する工程を含む、方法。
20. 上記塩基が、Ｎ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１９に記載の方法。
21. 上記式２Ｅの化合物が、遊離形または塩形の式１Ｅ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨであり；
    （ｖｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ_１−４アルキルである。］である。〕
    の化合物であり；上記式２Ｄの化合物が、式１Ｄの化合物：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｉｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ） _２ −である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖ）Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、Ｈである。〕であり；および、上記求核性ハロゲン化アルキルが、一般式：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩであり；
    （ｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、ＨまたはＣ _１−４ アルキルである。］であり；および
    （ｉｉｉ）ｎは、１である。〕
    である、請求項１９または２０に記載の方法。
22. Ｒ’がＨであり、上記求核性ハロゲン化アルキルが２−クロロアセトアミドである、請求項１９に記載の方法。
23. ヨウ化カリウムを使用することをさらに含む、請求項１９〜２２のいずれかに記載の方法。
24. 遊離形または塩形の式２Ｇ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖ）Ｒ^５は、Ｈであり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９はＨであり；
    （ｖｉｉ）Ｒ^１０はＨまたはメチルである。〕
    の化合物の製造方法であって、
    （ａ）遊離形または塩形の式２Ｄ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｉｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖ）Ｒ^５は、Ｈであり；
    （ｖｉ）Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、Ｈである。〕
    の化合物を、
    （１）クロロアセトアミドまたはＮ−メチルクロロアセトアミド；
    （２）塩基；および
    （３）溶媒中のヨウ化カリウム
    で処理して、式２Ｅ：
    

    

    〔式中、
    （ｉ）ｋは、１であり；
    （ｉｉ）ｍは、１であり；
    （ｉｉｉ）ｎは、１であり；
    （ｉｖ）Ａは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩであり；
    （ｖ）Ｂは、一般式：
    

    

    （式中、
    (i)Ｚは、アルキルまたはアルキルアリールであり；
    (ii)Ｐは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｓ（Ｏ） _２ −である。）
    を有する保護基であり；
    （ｖｉ）Ｒ ^５ は、Ｈであり；
    （ｖｉｉ）Ｒ ^７ 、Ｒ ^８ およびＲ ^９ は、Ｈであり；および
    （ｖｉｉｉ）Ｘ−Ｙ−は、Ｈ（Ｒ’）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−［式中、Ｒ’は、Ｈまたはメチルである。］である。〕
    の化合物を得る工程と、
    （ｂ）（１）周期表第８−１１族からなる群から選択される遷移金属触媒；
    （２）塩基；および
    （３）必要に応じて、遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンド
    を、上記工程（ａ）で得られた式２Ｅの化合物に添加して、式２Ｇの化合物を得る工程を含む、方法。
25. 上記工程（ａ）の塩基がイソプロピルエチルアミンである、請求項２４に記載の方法。
26. 上記工程（ｂ）の遷移金属触媒が銅触媒である、請求項２４または２５に記載の方法。
27. 上記工程（ｂ）の遷移金属触媒がＣｕＩである、請求項２４〜２６のいずれかに記載の方法。
28. 上記工程（ｂ）が、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，２−ジアミノエタン、シス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン混合物、シス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン混合物、シス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、トランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−Ｎ−トリル−１，２−ジアミノシクロヘキサン混合物、１，２−ジアミノエタン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン，１，２−ベンゼンジアミンおよびＮ−ブチルエチレンジアミンからなる群から選択されるリガンドを使用することを含む、請求項２６〜２７のいずれかに記載の方法。
29. 上記工程（ｂ）のリガンドが、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタンである、請求項２４〜２８のいずれかに記載の方法。
30. 遊離形または塩形の化合物［４ａＳ，９ｂＲ］−エチル ５−（２−アミノ−２−オキソエチル）−６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートを、ヨウ化銅、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタンおよび塩基で処理することを含む、
    遊離形または塩形の（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートを製造するための、請求項８に記載の方法。
31. 塩基が炭酸カリウムである、請求項３０に記載の方法。
32. 反応混合物を７３℃に加熱することをさらに含む、請求項３０または３１に記載の方法。
33. （ａ）遊離形または塩形の化合物（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル ６−ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートを、
    （ｉ）Ｎ−メチルクロロアセトアミド；
    （ｉｉ）ジイソプロピルエチルアミン；
    （ｉｉｉ）ヨウ化カリウム；
    と反応させて、（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル−５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６―ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレートを得る工程と、
    （ｂ）（ｉ）ヨウ化銅；
    （ｉｉ）炭酸カリウム；
    （ｉｉｉ）Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−ジアミノエタン
    を、上記工程（ａ）で得られた（４ａＳ，９ｂＲ）−エチル−５−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−６―ブロモ−３，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］インドール−２（９ｂＨ）−カルボキシレート添加して、（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートを得る工程を含む、
    遊離形または塩形の化合物（６ｂＲ，１０ａＳ）−エチル ２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−８−カルボキシレートを製造するための、請求項２４に記載の方法。
34. 工程（ａ）が、反応混合物を１０３℃に加熱することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
35. 工程（ｂ）が、反応混合物を８０℃に加熱することをさらに含む、請求項３３または３４に記載の方法。