KR20200033307A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20200033307A
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펑 리
웨이 야오
로버트 데이비스
샤론 메이츠
킴벌리 배노버
그렛첸 스나이더
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인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
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Abstract

본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리 고체의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린, 이들의 전구약물, 및 이의 약학 조성물, 및 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 도파민 D1 및 D2 수용체 신호 전달 시스템을 수반하는 경로, 및/또는 μ-오피오이드 수용체와 관련된 질환의 치료에 있어서의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

유기 화합물
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2017년 7월 26일자로 출원된 미국 가출원 제62/537,287호; 2018년 3월 6일자로 출원된 제62/639,244호; 및 2018년 6월 8일자로 출원된 제62/682,546호의 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 유리 고체의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 실질적으로 순수한 형태의 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린, 이들의 전구약물, 및 이의 약학 조성물에 관한 신규 방법 및 용도, 예를 들어, 5-HT2A 수용체, 세로토닌 수송체(SERT), 도파민 D1 및 D2 수용체 신호 전달 시스템을 수반하는 경로, 및/또는 μ-오피오이드 수용체와 관련된 질환, 예를 들어 불안, 정신병, 조현병, 수면 장애, 성기능 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장관 장애 및 비만; 정신병 또는 파킨슨병과 관련된 우울증 및 기분 장애; 우울증과 관련된 조현병과 같은 정신병; 양극성 장애; 기분 장애; 오피오이드 의존증 및 알코올 의존증과 같은 약물 의존증, 약물 금단 증상, 및 기타 정신 및 신경학적 병태와 같은 질환 또는 장애의 치료에 있어서의 사용 방법, 게다가 다른 약물과의 조합에 관한 것이다. 또한, 상기 화합물 및 조성물은 강박 장애(OCD: obsessive-compulsive disorder), 강박성 성격 장애(OCPD: obsessive-compulsive personality disorder), 및 관련 장애의 치료 방법에 유용하다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 치료 저항성 우울증, 코카인 의존증, 및/또는 암페타민 의존증, 오피오이드 사용 장애 및 오피오이드 금단 증상을 포함할 수 있다.
치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린은 중추 신경계 장애의 치료에서 5-HT2 수용체, 특히 5-HT2A 및 5-HT2C 수용체의 아고니스트 또는 길항제인 것으로 알려져 있다. 이들 화합물은 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 RE39680호, 및 미국 RE39679호에서 5-HT2A 수용체 조절과 관련된 장애, 예를 들어 비만, 불안, 우울증, 정신병, 조현병, 수면 장애, 성기능 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장관 장애, 및 비만의 치료에 유용한 신규 화합물로서 개시되었다, 또한, PCT/US08/03340호(WO 2008/112280호), 및 이에 상응하는 미국 US 2010/113781호, 및 미국 출원 일련번호 10/786,935호(US 2004/209864호로 공개됨)는 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 제조 방법 및 중독성 행동 및 수면 장애와 같은 중추 신경계 장애의 제어 및 예방에 유용한 세로토닌 아고니스트 및 길항제로서 이들 감마-카르볼린의 용도를 개시한다.
또한, WO/2009/145900호(및 이에 상응하는 US 2011/071080호)는 정신병 또는 파킨슨병 환자에서의 정신병 및 우울 장애뿐만 아니라 수면, 우울 및/또는 기분 장애의 조합의 치료를 위한 특정 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 용도를 개시한다. 정신병 및/또는 우울증과 관련된 장애 이외에, 본 특허 출원은 도파민 D2 수용체에 영향을 미치지 않거나 최소한으로 미치면서 5-HT2A 수용체를 선택적으로 길항함으로써 도파민 D2 경로의 높은 점유와 관련된 부작용 또는 통상적인 진정 최면제(예를 들어, 벤조디아제핀)와 관련된 다른 경로(예를 들어, GABAA 수용체)의 부작용(약물 의존증, 근육 긴장저하, 허약, 두통, 흐린 시력, 현기증, 메스꺼움, 구토, 상복부 불쾌감, 설사, 관절통, 및 흉통의 발생을 포함하지만 이에 제한되지는 않음)이 없이 수면 장애의 치료에 유용한 저용량의 이들 화합물의 용도를 개시하고 청구한다. WO 2009/114181호(및 이에 상응하는 US 2011/112105호)는 또한 이들 치환된 헤테로사이클 융합 감마-카르볼린의 톨루엔술폰산 부가 염 결정의 제조 방법을 개시한다.
또한, 최근의 증거는 상기 언급된 치환된 융합 헤테로사이클 감마 카르볼린이 부분적으로, mTOR1 신호 전달을 통한 NMDA 수용체 길항 작용을 통해 케타민과 유사한 방식으로 작동할 수 있음을 보여준다. 케타민은 선택적 NMDA 수용체 길항제이다. 케타민은 일반적인 정신성 모노아민(세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민)과 관련이 없는 시스템을 통해 작용하며, 이는 훨씬 더 빠른 효과의 주요 원인이다. 케타민은 직접적으로 시냅스 외 글루타메이트성 NMDA 수용체를 길항하고, 이는 또한 간접적으로 AMPA형 글루타메이트 수용체의 활성화를 초래한다. 하류 효과는 뇌 유래 신경 영양 인자(BDNF: brain-derived neurotrophic factor) 및 mTORC1 키나아제 경로를 포함한다. 케타민과 유사하게, 최근의 증거는 본 개시내용의 화합물과 관련된 화합물이 D1 수용체의 활성화를 통해 래트 내측 전전두 피질 추체 뉴런에서 NMDA 및 AMPA 유도 전류를 모두 향상시키고, 이는 증가한 mTORC1 신호 전달과 관련됨을 시사한다.
상기 언급된 공보에 개시된 화합물의 대사 물질 및 관련 화합물은 또한 WO 2017/132408호 및 US 2017/319580호에 개시되어 있다.
강박 장애(OCD) 및 관련 장애는 매우 일반적이고 치료하기가 어렵다. OCD는 일생의 어떤 시점에서 약 2.3%의 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추정되며, 주어진 일년 동안 전 세계 사람들의 1.2%가 이 장애를 겪는 것으로 추정된다. OCD를 겪는 사람들의 절반은 20세 전에 증상을 나타내기 시작하는데, 이는 적절하고 효과적인 교육을 받는 능력에 심각한 영향을 줄 수 있다. 그러나 효과적인 치료가 없다면 질환은 수십 년 동안 지속할 수 있다. 약리학적 OCD 치료의 주요 중심은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor)의 사용이다. 차선의 치료법은 클로미프라민, 리스페리돈, 퀘티아핀 및 올란자핀과 같은 항정신병제의 사용이다. 상당수의 환자가 이러한 약물에 반응하지 않거나 이러한 약물로 인한 부작용을 다룰 수 없다. 보다 최근에, 오피오이드 진통제 트라마돌이 OCD 치료에 효과적일 수 있다고 보고되었다. 오피에이트는 전통적인 OCD 치료제와 완전히 다른 경로로 작동하므로 전통적인 세로토닌성 약물을 복용할 수 없거나 이러한 약물이 효과가 없는 사람들에게 치료 가능성을 제공한다. 그러나 강한 오피에이트 약물은 중독성이 있을 수 있으며, 그 사용은 일부 환자에게는 금기될 수 있다. 따라서 통증, OCD 및 기타 장애에 대한 새로운 치료법이 시급하게 요구된다.
오피에이트 사용 장애(OUD: opiate use disorder)와 같은 약물 의존성 장애는 성공적으로 치료하기 어려운 또 다른 장애 그룹이다. 오피오이드 과다 복용은 매일 미국에서 대략 100명의 목숨을 앗아가고 있으며 미국에서는 오피오이드 보급이 계속 증가한다. 메타돈, 부프레노르핀, 및 날트렉손은 OUD에 가장 빈번하게 사용되는 치료법이다. 메타돈은 뮤-오피오이드 수용체(MOP) 아고니스트이고, 부프레노르핀은 MOP 부분 아고니스트이며, 날트렉손은 MOP 길항제이다. 이들 각각의 약물은 성공이 제한적이었으며, OUD에 대해 처방된 요법에 대한 장기간의 준수율은 여전히 낮다. 또한, 이러한 치료는 종종 기분 및 불안 장애와 같은 OUD와 관련된 일반적인 동반 질환을 악화시켜 완화의 위험을 더욱 증가시킨다. 갑작스러운 오피오이드 남용 금단(즉, 약물의 갑작스런 중단(going "cold turkey"))은 또한 불쾌감, 우울증 및 불안을 포함한 심각한 부작용과 관련이 있으며, 일반적인 치료제는 이러한 문제를 해결하지 못하고, 이들을 악화시킬 수 있다. 따라서 개선된 OUD 치료법이 시급하다.
발명의 요약
본 개시내용의 화합물이 세로토닌 수용체(예를 들어, 5-HT2A), 세로토닌 수송체(SERT), 도파민 수용체(예를 들어, D1 및/또는 D2), 및 뮤-오피에이트 수용체에서 강력한 활성을 갖는다는 것은 예기치 않게 밝혀졌으며, 이들은 또한 편향된 리간드의 고유한 뮤-오피에이트 수용체 활성을 나타낸다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 그의 D1 수용체 활성을 통해 mTOR 경로를 통한 NMDA 및 AMPA 매개 신호 전달을 향상시킬 수도 있는 것으로 생각된다.
본 개시내용은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 제1 측면에서, 본 개시내용은 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물(화합물 I)에 관한 것이다:
Figure pct00001
식에서,
X는 -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
L은 O, NH, NRa, 및 S로부터 선택되고;
Z는 -CH(O-R1)-, -O- 또는 -C(=O)-이고;
R1은 H, -C(O)-C1-21 알킬(예를 들어, -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬)이고, 바람직하게는 상기 알킬은 직쇄이고, 경우에 따라 포화 또는 불포화되고, 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시) 기로 치환되고, 예를 들어 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15 알킬이고;
Ra는
할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 최대 3개의 독립적으로 선택된 Rb 기로 독립적으로 치환될 수 있고, 예를 들어 C1-3 할로알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나; 또는
최대 5개의 독립적으로 선택된 Rb로 경우에 따라 치환된 아릴이고;
각 Rb는 H, 할로겐, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
1.1 L은 -O-인, 화합물 I;
1.2 Z는 -CH(O-R1)-인, 화합물 I 또는 1.1;
1.3 Z는 -C(=O)-인, 화합물 I 또는 1.1;
1.4 L은 NH인, 화합물 I;
1.5 L은 NRa인, 화합물 I;
1.6 L은 S인, 화합물 I;
1.7 고체 형태, 예를 들어 고체 염 형태의 화합물 I 또는 1.1 내지 1.6 중 어느 하나의 화합물;
1.8 Z는 -CH(O-R1)-인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.7 중 어느 하나의 화합물;
1.9 Z는 -C(=O)-인, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.7 중 어느 하나의 화합물;
1.10 Z는 -O-인, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.7 중 어느 하나의 화합물;
1.11 X는 -NH-인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.10 중 어느 하나의 화합물;
1.12 X는 -N(CH3)-인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.10 중 어느 하나의 화합물;
1.13 L은 -O-이고 X는 -N(CH3)-인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나의 화합물;
1.14 L은 -O-이고 X는 -NH-인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.12 중 어느 하나의 화합물;
1.15 Z는 -C(=O)-인, 화합물 1.13;
1.16 Z는 -C(=O)-인, 화합물 1.14;
1.17 Z는 -CH(O-R1)-이고 R1은 H인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.14 중 어느 하나의 화합물;
1.18 Z는 -CH(O-R1)-이고 R1은 -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.14 중 어느 하나의 화합물;
1.19 Z는 -CH(O-R1)-이고 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된, 예를 들어, R1은 아세틸, 에틸카르보닐, 또는 프로필카르보닐인, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.14 중 어느 하나의 화합물;
1.20 L은 NRa이고 Ra는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 최대 3개의 독립적으로 선택된 Rb 기로 독립적으로 치환될 수 있고; 또는 Ra는 최대 5개의 독립적으로 선택된 Rb로 경우에 따라 치환된 아릴이고; Rb는 H, 할로겐, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.12 또는 1.17 내지 1.19 중 어느 하나의 화합물;
1.21 Ra는, 최대 3개의 독립적으로 선택된 Rb 기로 경우에 따라 치환된, C1-4 알킬 또는 C3-6 시클로알킬인, 화합물 1.20;
1.22 Ra는, 최대 5개의 독립적으로 선택된 Rb 기로 경우에 따라 치환된, 아릴인 화합물 1.20;
1.23 Ra는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 또는 페닐로 이루어진 군에서 선택된, 화합물 1.20;
1.24 Z는 -CH(O-R1)-이고; 기 -CH(O-R1)-에서 상기 탄소 원자 CH는 R 배열 또는 S 배열, 또는 이들의 혼합물을 갖는, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.14 또는 1.17 내지 1.23 중 어느 하나의 화합물;
1.25 탄소 원자 CH는 실질적으로 R 배열 또는 S 배열로 존재하고, 예를 들어, 이 탄소에서 R 배열 또는 S 배열을 갖는 부분 입체 이성질체는 70% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량, 예를 들어 75% 초과, 또는 80% 초과, 또는 85% 초과, 또는 90% 초과, 또는 95% 초과, 또는 97% 초과, 또는 98% 초과 또는 99% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량으로 존재하는, 화합물 I,24.
1.26 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.25 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00002
;
1.27 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.25 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00003
;
1.28 화합물은 유리 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염 형태)의
Figure pct00004
인, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나의 화합물;
1.29 화합물은 유리 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염 형태)의
1.30
Figure pct00005
인, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나의 화합물;
1.31 화합물은 유리 또는 염 형태(예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염 형태)의
1.32
Figure pct00006
인, 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나의 화합물;
1.33 유리 형태의 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.32 중 어느 하나의 화합물;
1.34 염 형태, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 I, 또는 1.1 내지 1.32 중 어느 하나의 화합물;
1.35 고체 형태의 화합물 I 또는 1.1 내지 1.34 중 어느 하나의 화합물.
제2 측면에서, 본 개시내용은 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물(화합물 II)에 관한 것이다:
Figure pct00007
식에서,
X는 -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
Y는 -CH(O-R1)- 또는 -C(=O)-이고;
R1은 H, -C(O)-C1-21 알킬(예를 들어, -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬)이고, 바람직하게는 상기 알킬은 직쇄이고, 경우에 따라 포화 또는 불포화되고, 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시) 기로 치환되고, 예를 들어 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15 알킬이다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 II의 화합물의 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
2.1 X는 -NH-인, 화합물 II;
2.2 X는 -N(CH3)-인, 화합물 II;
2.3 Y는 -C(=O)-인, 화합물 II 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나의 화합물;
2.4 Y는 -CH(O-R1)-인, 화합물 II; 즉, 화학식 II-A를 갖는 화합물 II:
Figure pct00008
;
2.5 Y는 -CH(O-R1)-인, 화합물 II, 또는 2.1 내지 2.4 중 어느 하나의 화합물;
2.6 X는 NH이고 Y는 -C(= O)-인, 화합물 II; 즉, 화학식 II-B를 갖는 화합물 II:
Figure pct00009
;
2.7 X는 -NH-이고 Y는 -CH(O-R1)-인, 화합물 II;
2.8 X는 -NH-이고 Y는 -CH(O-R1)-이고, R1은 H인, 화합물 II; 즉, 화학식 II-C를 갖는 화합물 II:
Figure pct00010
;
2.9 X는 -N(CH3)-이고 Y는 -C(=O)-인, 화합물 II; 즉, 화학식 II-D를 갖는 화합물 II:
Figure pct00011
;
2.10 X는 -N(CH3)-이고 Y는 -CH(O-R1)-인, 화합물 II;
2.11 X는 -N(CH3)-이고 Y는 -CH(O-R1)-이고, R1은 H인, 화합물 II; 즉, 화학식 II-E를 갖는 화합물 II:
Figure pct00012
2.12 고체 형태, 예를 들어 고체 염 형태의 화합물 II 또는 2.1 내지 2.11 중 어느 하나의 화합물.
제3 측면에서, 본 개시내용은 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 III의 화합물(화합물 III)에 관한 것이다:
Figure pct00013
식에서,
X는 -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
R1은 H, -C(O)-C1-21 알킬(예를 들어, -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬)이고, 바람직하게는 상기 알킬은 직쇄이고, 경우에 따라 포화 또는 불포화되고, 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시) 기로 치환되고, 예를 들어 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15이다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 III의 화합물의 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
3.1. R1은 H인, 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화합물 III; 즉, 화학식 III-A를 갖는 화합물 III:
Figure pct00014
;
3.2 X는 -NH-인, 화합물 III 또는 3.1;
3.3 X는 -N(CH3)-인, 화합물 III 또는 3.1;
3.4 X는 -NH-인, 화합물 3.1; 즉, 화학식 III-B를 갖는 화합물 3.1:
Figure pct00015
;
3.5 X는 -N(CH3)-인, 화합물 3.1; 즉, 화학식 III-C를 갖는 화합물 3.1:
Figure pct00016
;
3.6 화합물은 70% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.5 중 어느 하나의 화합물;
3.7 화합물은 80% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.6 중 어느 하나의 화합물;
3.8 화합물은 90% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.7 중 어느 하나의 화합물;
3.9 화합물은 95% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.8 중 어느 하나의 화합물;
3.10 화합물은 실질적으로 순수한 부분 입체 이성질체 형태(즉, 다른 부분 입체 이성질체가 실질적으로 없음)의 화합물 III 또는 3.1 내지 3.9 중 어느 하나의 화합물;
3.11 고체 형태, 예를 들어 고체 염 형태의 화합물 III 또는 3.1 내지 3.10 중 어느 하나의 화합물.
제4 측면에서, 본 개시내용은 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 IV의 화합물(화합물 IV)에 관한 것이다:
Figure pct00017
식에서,
X는 -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
R1은 H, -C(O)-C1-21 알킬(예를 들어, -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬)이고, 바람직하게는 상기 알킬은 직쇄이고, 경우에 따라 포화 또는 불포화되고, 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시)기로 치환되고, 예를 들어 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15 알킬이다.
본 개시내용은 하기를 포함하는 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화학식 IV의 화합물의 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
4.1 R1은 H인, 유리 또는 염 형태, 예를 들어 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 화합물 IV; 즉, 화학식 IV-A를 갖는 화합물 IV:
Figure pct00018
;
4.2 X 또는 -NH-인, 화합물 IV 또는 4.1;
4.3 X 또는 -N(CH3)-인, 화합물 IV 또는 4.1;
4.4 X는 -NH-인, 화합물 4.1; 즉, 화학식 IV-B를 갖는 화합물 4.1:
Figure pct00019
4.5 X는 -N(CH3)-인, 화합물 4.1; 즉, 화학식 IV-C를 갖는 화학식 4.1:
Figure pct00020
;
4.6 화합물은 70% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.5 중 어느 하나의 화합물;
4.7 화합물은 80% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.6 중 어느 하나의 화합물;
4.8 화합물은 90% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.7 중 어느 하나의 화합물;
4.9 화합물은 95% 초과의 부분 입체 이성질체 초과량을 갖는, 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.8 중 어느 하나의 화합물;
4.10 화합물은 실질적으로 순수한 부분 입체 이성질체 형태(즉, 다른 부분 입체 이성질체가 실질적으로 없음)의 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.9 중 어느 하나의 화합물;
4.11 고체 형태, 예를 들어 고체 염 형태의 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.10 중 어느 하나의 화합물.
제5 측면에서, 본 발명은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 상기 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35, 화합물 II 또는 2.1 내지 2.12, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.11, 또는 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.11(이하, 통틀어 "화학식 I-IV 등의 화합물" 또는 "본 개시내용의 화합물") 각각을 제공한다. 본 개시내용은 하기를 포함하는 화학식 I-IV 등의 화합물의 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
5.1 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 선택된 산 부가 염인 화학식 I-IV 등의 화합물;
5.2 염은 푸마르산 부가 염인, 화학식 I-IV 등의 화합물;
5.3 염은 인산 부가 염인, 화학식 I-IV 등의 화합물;
5.4 염은 톨루엔술폰산 부가 염인, 화학식 I-IV 등의 화합물;
5.5 염은 고체 형태의 5.1 내지 5.4 중 어느 하나의 화합물.
제6 측면에서, 본 개시내용은, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35, 화합물 II 또는 2.1 내지 2.12, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.11, 또는 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.11(통틀어, 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물) 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물(약학 조성물 6)을 제공한다. 본 개시내용은 하기를 포함하는 약학 조성물 6의 추가의 예시적인 실시양태를 제공한다:
6.1 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물 6;
6.2 화합물 II 또는 2.1 내지 2.12 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물 6;
6.3 화합물 III 또는 3.1 내지 3.11 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물 6;
6.4 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.11 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
6.5 화학식 I-IV 등의 화합물은 고체 형태인, 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.4 중 어느 하나의 약학 조성물;
6.6 화학식 I-IV 등의 화합물은 화합물 5.1 내지 5.5에 기재된 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 형태인, 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.5 중 어느 하나의 약학 조성물;
6.7 화학식 I-IV 등의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.6 중 어느 하나의 약학 조성물.
바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, 또는 II-C의 화합물을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물을 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물은 지속 또는 지연 방출, 예를 들어 데포 제제를 위한 것이다. 일 실시양태에서, 데포 제제(데포 제제 6.8)는 예를 들어 주사 가능한 데포로서 지속 또는 지연 방출을 제공하는, 바람직하게는 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 6.1 내지 6.7 중 어느 하나의 약학 조성물이다.
추가의 실시양태에서, 데포 조성물(데포 조성물 6.9)은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의, R1이 -C(O)-C6-15 알킬인 6.1 내지 6.7 중 어느 하나의 약학 조성물을 포함한다.
추가의 실시양태에서, 본 개시내용은 화학식 I-IV 등의 화합물이 중합체 매트릭스에 존재하는 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.9 중 어느 하나의 약학 조성물인 약학 조성물 6.10을 제공한다. 일 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 중합체 매트릭스 내에 분산되거나 용해된다. 추가의 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 히드록시 지방산의 폴리에스테르 및 그의 유도체, 또는 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리오르토 에스테르, 폴리카르보네이트, 폴리오르토-카보네이트, 폴리아미노산, 히알루론산 에스테르, 및 이들의 혼합물의 중합체로부터 선택된 중합체와 같은 데포 제제에 사용되는 표준 중합체를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 중합체는 폴리락티드, 폴리 d,l-락티드, 폴리 글리콜리드, PLGA 50:50, PLGA 85:15 및 PLGA 90:10 중합체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 중합체는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리(오르토 카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토 에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리산 무수물, 및 천연 중합체(알부민, 카제인, 및 왁스, 예를 들어 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트 등 포함)으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)를 포함한다.
예를 들어, 약학 조성물 6.10의 일 실시양태에서, 화합물은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의, X가 -NH- 또는 -N(CH3)-이고 Y는 -C(=O)- 또는 -C( H)(OH)-인 화학식 I의 화합물이다. 약학 조성물 6.10의 다른 예에서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, 또는 II-C의 화합물이다. 약학 조성물 6.10의 다른 예에서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물이다. 약학 조성물 6.10의 다른 예에서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물이다. 약학 조성물 6.10의 상기 각각의 예의 다른 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)를 포함한다.
(약학) 조성물 6 및 6.1 내지 6.10은 본 개시내용의 화합물이 중합체 매트릭스의 분해시 방출되는 지속 또는 지연 방출에 특히 유용하다. 이들 조성물은 최대 180일, 예를 들어, 약 14일에서 내지 약 30일 내지 약 180일까지의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물의 제어 방출 및/또는 서방출을 위해 (예를 들어, 데포 조성물로서) 제제화될 수 있다. 예를 들어, 중합체 매트릭스는 약 30일, 약 60일 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물을 분해하고 방출할 수 있다. 다른 예에서, 중합체 매트릭스는 약 120일, 또는 약 180일의 기간에 걸쳐 본 개시내용의 화합물을 분해하고 방출할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물, 예를 들어 본 개시내용의 데포 조성물, 예를 들어 약학 조성물 6.10은 주사 투여용으로 제제화된다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 WO 2000/35419호 및 EP 1 539 115호(미국 공개 제2009/0202631호)에 기재된 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템(OROS: osmotic controlled release oral delivery system)에서, 전술한 바와 같은 화학식 I-IV 등의 화합물을 제공하며, 상기 출원의 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함된다. 따라서, 제7 측면의 일 실시양태에서, 본 개시내용은 (a) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 I-IV 등 중 어느 하나의 화합물 또는 전술한 바와 같은 본 발명의 약학 조성물을 함유하는 젤라틴 캡슐; (b) 캡슐로부터 바깥으로 향하는 순서로: (i) 장벽 층, (ii) 팽창성 층, 및 (iii) 반투과성 층을 포함하는 젤라틴 캡슐 상에 겹쳐진 다중 층 벽; 및 (c) 벽을 통과하여 형성되거나 형성될 수 있는 오리피스(orifice)를 포함하는 약학 조성물 또는 장치(약학 조성물 P.1)를 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 액체인 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물, 예를 들어 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.10 중 어느 하나를 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 약학 조성물로서, 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 장벽 층, 장벽 층과 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 포함하는 반투과성 층, 및 벽에 형성되거나 형성될 수 있는 출구 오리피스를 포함하는 복합 벽으로 둘러싸인, 약학 조성물(약학 조성물 P.2)을 제공한다.
제7 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체인 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물, 예를 들어 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.10 중 어느 하나를 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 약학 조성물로서, 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 장벽 층, 장벽 층과 접촉하는 팽창성 층, 팽창성 층을 포함하는 반투과성 층, 및 벽에 형성되거나 형성 가능한 출구 오리피스를 포함하는 복합 벽으로 둘러싸이고, 장벽 층은 출구 오리피스에서 팽창성 층과 환경 사이에 밀봉을 형성하는, 약학 조성물(약학 조성물 P.3)을 제공한다.
제7 측면의 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 액체인 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 본 발명의 약학 조성물, 예를 들어 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.10 중 어느 하나를 함유하는 젤라틴 캡슐을 포함하는 약학 조성물로서, 젤라틴 캡슐은 젤라틴 캡슐의 외부 표면과 접촉하는 장벽 층, 장벽 층의 일부와 접촉하는 팽창성 층, 최소한 팽창성 층을 포함하는 반투과성 층, 및 제형에 형성되거나 형성될 수 있는, 젤라틴 캡슐의 외부 표면으로부터 사용 환경으로 돌출된 출구 오리피스로 둘러싸인, 약학 조성물(약학 조성물 P.4)을 제공한다. 팽창성 층은 하나 이상의 분리된 섹션, 예를 들어 젤라틴 캡슐의 마주하는 측면 또는 말단에 위치한 2개의 섹션에 형성될 수 있다.
제7 측면의 특정 실시양태에서, 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템(즉, 약학 조성물 P.1 내지 P.4)에서 본 개시내용의 화합물은 액체 제제이고, 이 제제는 니트(neat) 액상 활성제, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 자기 유화 조성물 등 중의 액상 활성제일 수 있다.
젤라틴 캡슐, 장벽 층, 팽창성 층, 반투과성 층, 및 오리피스의 특성을 포함하는 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물에 관한 추가 정보는 WO 2000/35419호 및 US 2001/0036472호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 내용은 그 전문이 참고로 포함된다.
화학식 I-IV 등의 화합물 또는 본 개시내용의 약학 조성물을 위한 다른 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템은 EP 1 539 115호(미국 공개 제2009/0202631호)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 내용은 그 전문이 참고로 포함된다. 따라서, 제7 측면의 다른 실시양태에서, 본 발명은 (a) 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 I-IV 등의 화합물, 또는 본원에서 전술한 바와 같은 약학 조성물을 포함하는 제1층 및 중합체를 포함하는 제2층을 포함하는 2개 이상의 층; (b) 상기 2개 이상의 층을 둘러싸는 외벽; 및 (c) 상기 외벽 내 오리피스를 포함하는 조성물 및 장치(약학 조성물 P.5)를 제공한다.
조성물 P.5는 바람직하게는 3층 코어를 둘러싸는 반투과성 막을 사용한다: 이들 실시양태에서, 제1층은 제1 약물 층으로 지칭되며 소량의 약물(예를 들어, 화학식 I-IV 등의 화합물) 및 염과 같은 삼투제를 함유하고, 제2 약물 층으로 지칭되는 중간층은 더 많은 양의 약물, 부형제를 함유하고 염을 함유하지 않고; 푸시(push) 층으로 지칭되는 제3층은 삼투제를 함유하고 약물을 함유하지 않는다(약학 조성물 P.6). 캡슐형 정제의 제1 약물 층 말단에 막을 통과하는 하나 이상의 오리피스가 뚫린다.
조성물 P.5 또는 P.6은 구획을 한정하는 막으로 내부 보호 서브 코트를 둘러싸고, 그 안에 하나 이상의 출구 오리피스가 형성되거나 형성될 수 있고 막의 적어도 일부가 반투과성인 막; 출구 오리피스로부터 먼 구획 내에 위치하고 막의 반투과성 부분과 유체 연통하는 팽창성 층; 출구 오리피스에 인접하게 위치한 제1 약물 층; 및 제1 약물 층과 팽창성 층 사이의 구획 내에 위치한 제2 약물 층을 포함할 수 있으며, 약물 층은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 본 발명의 화합물을 포함한다(약학 조성물 P.7). 제1 약물 층 및 제2 약물 층의 상대 점도에 따라, 상이한 방출 프로파일이 수득된다. 각 층에 대한 최적 점도를 확인하는 것은 필수적이다. 본 발명에서, 염, 염화나트륨을 첨가하여 점도를 조절한다. 코어로부터의 전달 프로파일은 각각의 약물 층의 중량, 제제 및 두께에 따라 결정된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 제1 약물 층이 염을 포함하고 제2 약물 층이 염을 함유하지 않는 약학 조성물 P.7을 제공한다. 약학 조성물 P.5 내지 P.7은 경우에 따라 막과 약물 층 사이에 유동 촉진 층을 포함할 수 있다.
약학 조성물 P.1 내지 P.7은 일반적으로 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물로 지칭될 것이다.
제8 측면에서, 본 발명은 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법(방법 1)으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.10 또는 P.1 내지 P.7을 투여하는 단계를 포함하는 방법, 예를 들어 투여되는 화합물 또는 조성물이 하기인 방법 1을 제공한다:
1.1 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35 중 어느 하나의 화합물;
1.2 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 II 또는 2.1 내지 2.12 중 어느 하나의 화합물;
1.3 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 III 또는 3.1 내지 3.11 중 어느 하나의 화합물;
1.4 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.11 중 어느 하나의 화합물;
1.5 실시양태 5 또는 5.1 내지 5.5 중 어느 하나의 화합물;
1.6 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, 또는 II-C의 화합물;
1.7 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물;
1.8 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물;
1.9 약학 조성물 6 및 6.1 내지 6.10 중 어느 하나에 의해 기재된 바와 같은 약학 조성물;
1.10 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, 또는 II-C의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
1.11 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
1.12 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
1.13 데포 조성물 6.09 또는 6.10에 기재된 바와 같은 데포 조성물;
1.14 약학 조성물 P.1 내지 P.7;
1.15 전술한 바와 같은 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물;
제8 측면의 추가 실시양태에서, 본 개시내용은 하기와 같이 추가로 기재된 바와 같은 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.15 중 어느 하나의 방법을 제공한다:
1.16 중추 신경계 장애는 비만, 불안, 우울증(예를 들어 난치성 우울증 및 MDD), 정신병(치매와 관련된 정신병, 예를 들어 진행된 파킨슨병에서의 환각 또는 편집 망상 포함), 조현병, 수면 장애(특히 조현병 및 기타 정신 및 신경 질환과 관련된 수면 장애), 성기능 장애, 편두통, 두부 통증과 관련된 병태, 사회 공포증, 치매에서의 초조(예를 들어, 알츠하이머병에서의 초조), 자폐증 및 관련 자폐성 장애에서의 초조, 위장관 운동 기능 장애와 같은 위장관 장애, 및 치매, 예를 들어 알츠하이머병의 치매 또는 파킨슨병의 치매; 기분 장애; 및 약물 의존증, 예를 들어, 오피에이트 의존증 및/또는 알코올 의존증, 또는 약물 또는 알코올 의존증(예를 들어, 오피에이트 의존증)으로부터의 금단; 또는 폭식 장애; 또는 오피에이트 과다 복용; 또는 오피에이트 사용 장애(OUD)로 이루어진 군으로부터 선택된 장애인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.15 중 어느 하나의 방법;
1.17 중추 신경계 장애는 WO/2009/145900호 및 US 2011/071080호(이들 내용은 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 유사하게 기재된 바와 같이 세로토닌 5-HT2A, 도파민 D2 및/또는 D1 수용체 시스템 및/또는 세로토닌 재흡수 수송체(SERT) 경로와 관련된 장애인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.16 중 어느 하나의 방법;
1.18 중추 신경계 장애는 μ-오피오이드 수용체와 관련된 장애인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.17 중 어느 하나의 방법;
1.19 중추 신경계 장애는 (i) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신병, 예를 들어 조현병; (2) 정신병, 예를 들어 조현병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신병, 예를 들어, 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; (4) 정신병, 예를 들어, 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애; 및 (5) 물질 중독, 물질 사용 장애 및/또는 물질 유도성 장애로부터 선택된 장애이고, 경우에 따라 환자가 불안 또는 불안 장애의 잔류 증상을 겪는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.18 중 어느 하나의 방법;
1.20 중추 신경계 장애는 정신병, 예를 들어 조현병이고 상기 환자는 우울증을 앓고 있는 환자인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.18 중 어느 하나의 방법;
1.21 상기 환자는 통상적인 항정신병 약물, 예를 들어, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진 몰린돈, 퍼페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.20 중 어느 하나의 방법;
1.22 상기 환자는 통상적인 항정신병 약물, 예를 들어, 할로페리돌, 아리피프라졸, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 및 지프라시돈의 부작용을 견딜 수 없는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.20 중 어느 하나의 방법;
1.23 상기 장애는 우울증이고 상기 환자는 정신병, 예를 들어 조현병, 또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.22 중 어느 하나의 방법;
1.24 상기 장애는 수면 장애이고 상기 환자는 우울증을 앓고 있는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.22 중 어느 하나의 방법;
1.25 상기 하나 이상의 장애는 수면 장애이고 상기 환자는 정신병, 예를 들어 조현병을 앓고 있는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.22 중 어느 하나의 방법;
1.26 상기 하나 이상의 장애는 수면 장애이고 상기 환자는 파킨슨병을 앓고 있는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.22 중 어느 하나의 방법;
1.27 상기 하나 이상의 장애는 수면 장애이고 상기 환자는 우울증 및 정신병, 예를 들어 조현병, 또는 파킨슨병을 앓고 있는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.22 중 어느 하나의 방법;
1.28 상기 환자는, 경우에 따라 임의의 선행 장애와 함께, 약물 의존성 장애를 앓고 있고, 예를 들어 상기 환자는 오피에이트 의존증 및/또는 알코올 의존증을 겪거나, 약물 또는 알코올 의존증으로부터 금단을 겪고, 경우에 따라 환자는 불안 또는 불안 장애의 잔류 증상을 겪고; 추가로 경우에 따라 환자는 오피에이트 과다 복용을 겪는, 방법 1 또는 1.1 내지 1.27 중 어느 하나의 방법;
1.29 유효량은 1 mg 내지 1000mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
1.30 유효량은 하루에 1 mg 내지 100mg, 바람직하게는 하루에 2.5mg 내지 50mg인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
1.31 예를 들어 도파민성 약물, 예를 들어, 레보도파 및 레보도파 보조제(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 아고니스트, 및 항콜린제로부터 선택된 약물, 예를 들어, 레보도파를 투여받는 환자에서, 치료되는 병태는 이상 운동증인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
1.32 환자는 파킨슨병을 앓는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
물질 사용 장애 및 물질 유도성 장애는 DSM(the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)(정신 장애의 진단 및 통계 매뉴얼) 5판(또는 DSM-V)에 의해 정의된 2가지 카테고리의 물질 관련 장애이다. 물질 사용 장애는 결과적으로 문제를 경험함에도 개인이 계속 복용하는 물질의 사용으로 인한 증상의 양상이다. 물질 유도성 장애는 물질의 사용에 의해 유도되는 장애이다. 물질 유도성 장애에는 물질 유도 정신병, 물질 유도 양극성 및 관련 장애, 물질 유도 우울 장애, 물질 유도 불안 장애, 물질 유도 강박 장애 및 관련 장애, 물질 유도 수면 장애, 물질 유도 성기능 장애, 물질 유도 섬망 및 물질 유도 신경인지 장애를 포함하는 물질 유도 정신 장애, 금단, 중독이 포함된다.
DSM-V는 물질 사용 장애를 경증, 중등도 또는 중증으로 분류하기 위한 기준을 포함한다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 경증 물질 사용 장애, 중등도의 물질 사용 장애 또는 중증 물질 사용 장애로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 경증 물질 사용 장애이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 중등도의 물질 사용 장애이다. 일부 실시양태에서, 물질 사용 장애는 중증 물질 사용 장애이다.
불안은 물질 사용 또는 물질 남용의 치료를 받는 환자에서 매우 일반적인 동반 장애이다. 물질 남용 장애에 대한 일반적인 치료법은 부분 오피오이드 아고니스트 부프레노르핀과 오피오이드 길항제 날록손의 조합이지만, 이들 약물 중 어느 것도 불안에 유의한 영향을 미치지 않으므로, 벤조디아제핀 계 항불안제와 같은 제3의 약물이 요구되는 일반적인 결과를 초래한다. 이는 치료 요법 및 환자 순응을 더욱 어렵게 만든다. 대조적으로, 본 개시내용의 화합물은 세로토닌 길항 작용 및 도파민 조절과 함께 오피에이트 길항 작용을 제공한다. 이는 불안과 동반되는 물질 사용 또는 남용 장애 환자의 치료를 크게 향상시킬 수 있다. 우울증은 물질 사용 또는 물질 남용 치료를 받는 환자에서도 매우 일반적인 장애이다. 따라서 SSRI와 같은 항우울제는 또한 종종 물질 남용 치료를 받는 환자에서 동시에 사용된다. 본 개시내용의 화합물은 또한 불안 및 우울증뿐만 아니라 물질 사용 또는 물질 남용에 대한 치료를 제공함으로써 이러한 환자에서의 치료를 향상시킬 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 동반 질환인 불안을 앓는 환자를 항불안제로 치료할 필요성을 개선하는 항불안 특성을 가질 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 방법 1, 또는 방법 1.1 내지 1.32 중 어느 하나에 따른 방법으로서, 중추 신경계 장애는, 예를 들어, 불안 증상을 겪고 있거나 동반 장애로서, 또는 잔류 장애로서 불안을 진단받은 환자에서, 물질 중독, 물질 사용 장애 및/또는 물질 유도성 장애, 또는 물질 남용 장애이고 벤조디아제핀과 같은 항불안제의 추가 투여를 포함하지 않는 방법을 제공한다. 벤조디아제핀은 하기 방법 3.1 및 3.2와 관련하여 논의된 것들을 포함하는 GABA 조절 화합물이다.
제8 측면의 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기와 같이 추가로 기재된 바와 같은 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.15 중 어느 하나의 방법을 제공한다:
1.33 중추 신경계 장애는 강박 장애(OCD), 강박성 성격 장애(OCPD), 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 강박적 도박 장애, 강박적 섭식 장애, 신체 변형 장애, 건강 염려증, 병적 몸단장 장애(pathological grooming disorder), 병적 도벽, 방화벽, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD: attention deficit-hyperactivity disorder), 주의력 결핍 장애(ADD: attention deficit disorder), 충동 조절 장애, 및 관련 장애, 및 이들의 조합으로부터 선택된 장애인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.32 중 어느 하나의 방법.
1.34 중추 신경계 장애는 강박 장애(OCD), 강박성 성격 장애(OCPD), 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 강박적 도박 장애, 강박적 섭식 장애, 신체 변형 장애 및 충동 조절 장애로부터 선택되는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.33 중 어느 하나의 방법.
1.35 중추 신경계 장애는 강박 장애(OCD) 또는 강박성 성격 장애(OCPD)인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.33 중 어느 하나의 방법.
1.36 상기 환자는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 예를 들어 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 설트랄린에 의한 치료에 무반응성이거나 그로 인한 부작용을 견딜 수 없는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
1.37 상기 환자는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 예를 들어 벤라팍신, 시부트라민, 둘록세틴, 아토목세틴, 데스벤라팍신, 밀나시프란, 및 레보밀나시프란에 의한 치료에 무반응성이거나 그로 인한 부작용을 견딜 수 없는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
1.38 상기 환자는 항정신병제, 예를 들어 클로미프라민, 리스페리돈, 퀘티아핀 및 올란자핀에 의한 치료에 무반응성이거나 그로 인한 부작용을 견딜 수 없는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
1.39 중추 신경계 장애는 통증 장애, 예를 들어, 통증과 관련된 병태, 예를 들어 두부 통증, 특발성 통증, 신경성 통증, 만성 통증(예를 들어, 다른 질병에 대한 24시간 연장 치료가 필요한 환자에서, 예를 들어, 중등도 내지 중등도 중증 만성 통증), 섬유 근육통, 치통, 외상성 통증, 또는 만성 피로인, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.33 중 어느 하나의 방법.
1.40 환자는 비마취성 진통제 및/또는 오피에이트 및 오피오이드 약물의 부작용에 반응하지 않거나 이를 견딜 수 없거나, 예를 들어, 모르핀, 코데인, 테바인, 오리파빈, 모르핀 디프로피오네이트, 모르핀 디니코티네이트, 디히드로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파-메틸펜탄틸, 알펜타닐, 트레판티닐, 브리펜타닐, 레미펜타닐, 옥트펜타닐, 수펜타닐, 카르펜타닐, 메페리딘, 프로딘, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 메타돈, 디페녹실레이트, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 트라마돌, 타펜타돌, 및 아닐레리딘, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 오피에이트 및 오피오이드 약물과 같은 선행 물질 남용 또는 물질 남용에 대한 높은 가능성으로 인해 상기 환자에서 오피에이트 약물의 사용이 금기되는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
1.41 중추 신경계 질환 또는 장애는 약물 의존증(예를 들어, 오피에이트 의존증(즉, 오피오이드 사용 장애), 코카인 의존증, 암페타민 의존증, 및/또는 알코올 의존증), 또는 약물 또는 알코올 의존증(예를 들어, 오피에이트, 코카인, 또는 암페타민 의존증)으로부터의 금단이고, 환자는 또한 불안, 우울증 또는 정신병과 같은 동반 질환을 앓고; 경우에 따라 환자는 또한 오피에이트 과다 복용을 겪는, 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.40 중 어느 하나의 방법;
1.42 유효량은 1mg 내지 1000mg, 바람직하게는 2.5mg 내지 50mg인 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
1.43 유효량은 하루에 1 mg 내지 100mg, 바람직하게는 하루에 2.5mg 내지 50mg인 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.32 중 어느 하나의 방법 또는 방법 1.33 내지 1.43 중 어느 하나의 방법으로서, 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 약학적 조성물 6 또는 6.1 내지 6.10 또는 P.1 내지 P.7은 하기를 포함하는 것인 방법을 제공한다:
1.44 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물;
1.45 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물; 또는
1.46 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물.
제8 측면의 다른 실시양태에서, 본 발명은 방법 1 또는 방법 1.1 내지 1.46 중 어느 하나의 방법, 예를 들어 통증 치료의 어느 하나의 방법으로서, 환자는 위장 장애 및/또는 폐질환을 앓는 것인 방법을 제공한다. 전통적인 오피오이드 진통제는 위장 장애(메스꺼움, 구토 및 변비 포함)와 호흡 억제라는 두 가지 주요 부작용을 겪는다. 장기간 통증 치료를 위해 오피오이드를 복용하는 환자의 90 내지 95%는 심각한 변비로 발전하고, 이는 완하제 및/또는 관장제의 장기 사용을 필요로 한다. 모르핀, 옥시코돈 및 히드로모르폰과 같은 더 강한 오피오이드는 다른 오피오이드보다 더 심한 변비를 일으킨다. 호흡 억제는 특히 환자가 처방된 오피오이드 진통제를 다른 합법 또는 불법 호흡 억제제(알코올 포함)와 병용(의도적 또는 부주의하게)할 경우 사망 위험을 초래하므로 오피오이드 치료의 가장 심각한 부작용이다. 따라서 통증 치료, 특히 만성 통증 치료가 필요한 환자는 기존의 위장관 장애 또는 폐질환을 앓는 경우 특히 부작용이 발생할 위험이 있다. 전통적인 오피오이드 진통제와는 달리, 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 I의 화합물, 예를 들어 화학식 1.31의 화합물)은 유의한 위장관 부작용 및 유의한 호흡 억제 없이 진통 완화를 제공한다. 따라서, 상기 화합물은 이들 통증 치료를 필요로 하는 기존 GI 장애 및 폐질환 환자에게 개선된 안전성 및 효능을 제공할 것이다. 추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 전통적인 오피에이트 약물과 조합하여 전통적인 오피에이트 약물에 대한 용량 절약 효과(및 동시에 부작용의 위험 감소)를 갖는 개선된 통증 조절을 제공할 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명은 추가로 다음을 제공한다:
1.47 환자는 기존 또는 동반 위장 장애 및/또는 폐질환을 앓는, 방법 1 또는 1.1 내지 1.46 중 어느 하나의 방법;
1.48 기존 및 동반 장애는 과민성 대장 증후군, 골반 저 장애, 게실염, 염증성 장 질환, 결장암 또는 결장 직장암, 셀리악병, 비-셀리악 글루텐 민감성, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 호흡 곤란, 폐렴, 울혈성 심부전, 간질성 폐질환, 기흉, 기관지염, 폐색전증, 및 외상성 흉부 손상(예를 들어, 흉골 또는 갈비뼈 부러짐, 늑간근 타박상)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1.47;
1.49 중추 신경계 장애는 통증 장애, 예를 들어, 통증과 관련된 병태, 예를 들어 두부 통증, 특발성 통증, 신경성 통증, 만성 통증(예를 들어, 다른 질병에 대한 24시간 연장 치료가 필요한 환자에서, 예를 들어, 중등도 내지 중등도 중증 만성 통증), 섬유 근육통, 치통, 외상성 통증, 또는 만성 피로인, 방법 1.47 또는 1.48;
1.50 중추 신경계 장애는 오피에이트 사용 장애, 오피에이트 금단 또는 오피에이트 의존증이고, 방법은 금단 유발 증상(예를 들어, 설사와 같은 위장 증상, 불안, 우울증, 통증, 수면 장애 또는 이들의 임의의 조합)으로부터의 완화를 제공하는, 방법 1 또는 1.1 내지 1.49 중 어느 하나의 방법;
1.51 방법은, 예를 들어 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, 다른 오피에이트 또는 오피오이드 약물의 병행 투여를 추가로 포함하는, 방법 1 또는 1.1 내지 1.50 중 어느 하나의 방법;
1.52 추가의 오피에이트 또는 오피오이드 약물은 모르핀, 코데인, 테바인, 오리파빈, 모르핀 디프로피오네이트, 모르핀 디니코티네이트, 디히드로코데인, 부프레노르핀, 에토르핀, 히드로코돈, 히드로모르폰, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타닐, 알파-메틸펜탄틸, 알펜타닐, 트레판티닐, 브리펜타닐, 레미펜타닐, 옥트펜타닐, 수펜타닐, 카르펜타닐, 메페리딘, 프로딘, 프로메돌, 프로폭시펜, 덱스트로프로폭시펜, 메타돈, 디페녹실레이트, 데조신, 펜타조신, 페나조신, 부토르파놀, 날부핀, 레보르파놀, 레보메토르판, 트라마돌, 타펜타돌, 및 아닐레리딘, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1.51;
1.53 방법은 예를 들어 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는, NMDA 수용체 길항제의 병행 투여를 추가로 포함하는, 방법 1 또는 1.1 내지 1.52 중 어느 하나의 방법;
1.54 NMDA 수용체 길항제는 케타민(예를 들어, S-케타민 및/또는 R-케타민), 히드록시노르케타민, 메만틴, 덱스트로메토르판, 덱스트로알로르판, 덱스트로르판, 아만타딘, 및 아그마틴, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1.53;
1.55 화합물은 X가 -NH-이고, L이 O이고, Z가 -O-인 화학식 I의 화합물인, 방법 1.47 내지 1.54 중 어느 하나의 방법;
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 전술한 방법 1 또는 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법으로서, 장애는 조현병 또는 수면 장애인 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 조현병은 우울증과 관련이 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 방법 1 또는 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법으로서, 본 발명의 데포 조성물(예를 들어, 화학식 6.8 내지 6.10 중 어느 하나의 데포 조성물) 또는 (약학) 조성물 6 또는 6.1 내지 6.7, 또는 약학 조성물 P.1 내지 P.7은 약 14일, 약 30일 내지 약 180일의 기간에 걸쳐, 바람직하게는 약 30일, 약 60일 또는 약 90일의 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 투여되는 것인 방법을 제공한다. 제어 방출 및/또는 지속 방출은 치료의 조기 중단을 방지하는데, 특히 항정신병제 요법에 특히 유용하다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 전술한 방법 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법으로서, 본 개시내용의 데포 조성물은 일정 기간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 제어 방출 및/또는 지속 방출을 위해 투여되는 것인 방법을 제공한다.
제9 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 수면 장애의 예방 또는 치료 방법(방법 2)으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 화학식 I-IV 등의 화합물 또는 약학 조성물 6 또는 6.1 내지 6.10 또는 P.1 내지 P.7를 투여하는 단계를 포함하는 방법(방법 2), 예를 들어 투여되는 화합물 또는 조성물은 하기인 방법 2를 제공한다:
2.1 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35;
2.2 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 II 또는 2.1 내지 2.12;
2.3 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 III 또는 3.1 내지 3.11;
2.4 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.11;
2.5 화합물 5 또는 5.1 내지 5.5;
2.6 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, II-C 또는 II-D의 화합물;
2.7 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물;
2.8 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된, 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물;
2.9 조성물 6 및 6.1 내지 6.10 중 어느 하나에 의해 기재된 바와 같은 약학 조성물;
2.10 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B 또는 II-C의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
2.11 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
2.12 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물을 포함하는 약학 조성물;
2.13 데포 조성물 6.09 또는 6.10에 기재된 바와 같은 데포 조성물;
2.14 약학 조성물 P.1 내지 P.7;
2.15 전술한 바와 같은 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물;
제9 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 방법 2 또는 2.1 내지 2.15 중 어느 하나의 방법으로서, 수면 장애는 수면 유지 불면증, 빈번한 각성, 및 기분이 상쾌하지 않은 기상을 포함하는 것인 방법, 예를 들어 다음을 제공한다:
2.16 수면 장애는 수면 유지 불면증인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
2.17 유효량은 하루에 1 mg 내지 5mg, 바람직하게는 2.5 내지 5mg인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
2.18 유효량은 하루에 2.5mg 또는 5mg인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
2.19 수면 장애는 이상 운동증을 앓고 있거나 또는 이상 운동증의 위험이 있는 환자, 예를 들어, 레보도파 및 레보도파 보조제(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 아고니스트, 및 항콜린제로부터 선택된 도파민성 약물을 투여받는 환자, 예를 들어 레보도파를 투여받는 환자에 존재하는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
2.20 환자는 파킨슨병을 앓는, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
제9 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 방법 2 또는 2.1 내지 2.20 중 어느 하나의 방법으로서, 수면 장애는 수면 유지 불면증, 빈번한 각성, 및 기분이 상쾌하지 않은 기상을 포함하는 것인 방법을 제공한다.
본 개시내용의 화합물, 본 개시내용의 약학 조성물 또는 본 개시내용의 데포 조성물은 제2 치료제와 조합하여, 특히 일반적으로 통상적인 단일 요법에서 발생하는 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않으면서 조합된 약물의 치료 활성을 향상시키기 위해서 개별 약물이 단일 요법으로서 사용될 때보다 더 낮은 투여량으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 다른 항우울제, 항정신병제, 다른 최면제 및/또는 파킨슨병 또는 기분 장애를 치료하는데 사용되는 약물과 동시에, 순차적으로 또는 같은 시기에 투여될 수 있다. 다른 예에서, 유리 또는 염 형태의 하나 이상의 제2 치료제와 조합하여 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써 부작용이 감소하거나 최소화될 수 있으며, 여기서 (i) 제2 치료제(들) 또는 (ii) 본 개시내용의 화합물 및 제2 치료제 둘 다의 투여량은 약물/화합물이 단일 요법으로서 투여되는 경우보다 낮다. 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 예를 들어 파킨슨병의 치료에 사용되는 바와 같이, 예를 들어 레보도파 및 레보도파 보조제(카르비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 아고니스트, 및 항콜린제로부터 선택된, 도파민성 약물을 투여받는 환자에서 이상 운동증을 치료하는 데 유용하다.
본 개시내용의 일부 추가의 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 조성물 또는 본 개시내용의 데포 조성물은 제2 치료제와 조합하여, 특히 바람직하지 않은 부작용을 유발하지 않으면서 조합된 약물의 치료 활성을 향상시키기 위해서 개별 약물이 단일 요법으로서 사용될 때보다 더 낮은 투여량으로 사용될 수 있으며, 여기서 제2 치료제는 오피에이트 길항제(예를 들어, 날록손)이다. 본 개시내용의 화합물은 이러한 오피에이트 길항제와 동시에, 순차적으로 또는 같은 시기에 투여될 수 있다.
따라서, 제10 측면에서, 본 개시내용은 방법 1, 또는 방법 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법, 또는 방법 2 또는 2.1 내지 2.20 중 어느 하나의 방법으로서, GABA 활성을 조절하는(예를 들어, 활성을 향상시키고 GABA 전달을 촉진하는) 화합물, GABA-B 아고니스트, 5-HT 수용체 조절제(예를 들어, 5-HT1A 아고니스트, 5-HT2A 길항제, 5-HT2A 역 아고니스트 등), 멜라토닌 수용체 아고니스트, 이온 통로 조절제(예를 들어, 차단제), 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI), 오렉신 수용체 길항제, H3 아고니스트 또는 길항제, 노르아드레날린성 아고니스트 또는 길항제, 갈라닌 아고니스트, CRH 길항제, 인간 성장 호르몬, 성장 호르몬 아고니스트, 에스트로겐, 에스트로겐 아고니스트, 뉴로키닌-1 약물, 항우울제, 오피에이트 아고니스트 및/또는 부분 오피에이트 아고니스트, 오피에이트 길항제 및/또는 오피에이트 역 아고니스트, 및 항정신병제, 예를 들어, 비정형의 항정신병제로부터 선택되는 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 하나 이상의 치료제의 환자에게 투여를 추가로 포함하는 방법(각각 방법 1-A 및 2-A; 통틀어, "방법 3")을 제공한다.
제10 측면의 추가 실시양태에서, 본 개시내용은 방법 1, 또는 방법 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법, 또는 방법 2 또는 2.1 내지 2.20 중 어느 하나의 방법으로서, 상기로부터 선택되고 뮤-오피에이트, 카파-오피에이트, 델타-오피에이트, 및/또는 노시셉틴/오르파닌 수용체의 아고니스트 또는 부분 아고니스트, 또는 역 아고니스트 또는 길항제로부터 추가로 선택된 하나 이상의 치료제의 환자에게 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다. 제10 측면의 추가 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 방법 1, 또는 방법 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법 또는 방법 2 또는 2.1 내지 2.20 중 어느 하나의 방법으로서, 세로토닌 HT6 수용체 길항제, 및 mGluR-2, -3 또는 -5 수용체 아고니스트 또는 길항제(양성 및 음성 조절제 둘 다 및 부분 아고니스트 포함)로부터 선택된 하나 이상의 치료제의 환자에게 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다.
제10 측면의 추가 실시양태에서, 본 발명은 방법 3(즉, 방법 1-A 또는 2-A)으로서, 하기와 같은 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 하나 이상의 치료제의 환자에게 투여를 추가로 포함하는 방법을 제공한다:
3.1 치료제(들)는 GABA 활성을 조절하는 화합물(예를 들어, 활성을 향상시키고 GABA 전달을 촉진하는 화합물)인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.2 GABA 화합물은 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가복사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals) 및 에스타졸람 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.1;
3.3 치료제는 추가의 5HT2a 길항제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.4 상기 추가의 5HT2a 길항제는 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), 프루반세린, MDL 100907(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), HY 10275(Eli Lilly), APD 125(Arena Pharmaceuticals, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), 및 AVE8488(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재) 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.3;
3.5 치료제는 멜라토닌 수용체 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.6 멜라토닌 수용체 아고니스트는 멜라토닌, 라멜테온(로제렘(ROZEREM)®, Takeda Pharmaceuticals, 일본 소재), VEC- 162(Vanda Pharmaceuticals, 미국 메릴랜드주 록빌 소재), PD-6735(Phase II Discovery) 및 아고멜라틴 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.5;
3.7 치료제는 이온 통로 차단제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.8 상기 이온 통로 차단제는 라모트리진, 가바펜틴 및 프레가발린 중 하나 이상인, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.7;
3.9 치료제는 오렉신 수용체 길항제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.10 오렉신 수용체 길항제는 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(GlaxoSmithKline, 영국 소재), GW649868(GlaxoSmithKline) 및 벤자미드 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.9;
3.11 치료제는 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.12 세로토닌-2 길항제/재흡수 억제제(SARI)는 하나 이상의 Org 50081(Organon-네덜란드 소재), 리탄세린, 네파조돈, 세르존 및 트라조돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.11;
3.13 치료제는 5HTIa 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.14 5HTIa 아고니스트는 레피노탄, 사리조탄, 에프타피론, 부스피론 및 MN-305(MediciNova, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재) 중 하나 이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.13;
3.15 치료제는 뉴로키닌-1 약물인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.16 뉴로키닌-1 약물은 카소피탄트(GlaxoSmithKline)인, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.15;
3.17 치료제는 항정신병제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.18 항정신병제는 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 퍼페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.17;
3.19 치료제는 항우울제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.20 항우울제는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 술페이트, 프로트립틸린, 설트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 및 벤라팍신으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A 또는 3.19;
3.21 항정신병제는 비정형의 항정신병제인, 방법 1-A 또는 2-A, 3.17 또는 3.18;
3.22 비정형의 항정신병제는 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A, 또는 3.17 내지 3.21 중 어느 하나의 방법;
3.23 치료제는 방법 3.1 내지 3.22 중 어느 하나의 방법으로부터 선택되는, 예를 들어, 모다피닐, 아르모다피닐, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가복사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals), 에스타졸람, 케탄세린, 리스페리돈, 에플리반세린, 볼리난세린(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), 프루반세린, MDL 100907(Sanofi- Aventis, 프랑스 소재), HY 10275(Eli Lilly), APD 125(Arena Pharmaceuticals, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), AVE8488(Sanofi-Aventis, 프랑스 소재), 레피노탄, 사리조탄, 에프타피론, 부스피론, MN-305(MediciNova, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재), 멜라토닌, 라멜테온(ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, 일본 소재), VEC-162(Vanda Pharmaceuticals, 미국 메릴랜드주 록빌 소재), PD-6735(Phase II Discovery), 아고멜라틴, 라모트리진, 가바펜틴, 프레가발린, 오렉신, 1,3-비아릴우레아, SB-334867-a(GlaxoSmithKline, 영국 소재), GW649868(GlaxoSmithKline), 벤자미드 유도체, Org 50081(Organon -네덜란드 소재), 리탄세린, 네파조돈, 세르존, 트라조돈, 카소피탄트(Casopitant)(GlaxoSmithKline), 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 술페이트, 프로트립틸린, 설트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 클로르프로마진, 할로페리돌, 드로페리돌, 플루페나진, 록사핀, 메소리다진, 몰린돈, 퍼페나진, 피모지드, 프로클로르페라진, 프로마진, 티오리다진, 티오틱센, 트리플루오페라진, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈 및 팔리페리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A;
3.24 치료제는 H3 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.25 치료제는 H3 길항제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.26 치료제는 노르아드레날린성 아고니스트 또는 길항제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.27 치료제는 갈라닌 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.28 치료제는 CRH 길항제인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.29 치료제는 인간 성장 호르몬인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.30 치료제는 성장 호르몬 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.31 방법 1-A 또는 2-A에 있어서, 치료제는 에스트로겐인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.32 치료제는 에스트로겐 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.33 치료제는 뉴로키닌-1 약물인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.34 치료제는 화학식 I의 화합물과 조합되고, 치료제는 항-파킨슨제, 예를 들어 L-도파, 코-칼레도파, 두오도파, 스탈레보, 심메트렐, 벤즈트로핀, 비페리덴, 브로모크립틴, 엔타카폰, 퍼골리드, 프라미펙솔, 프로시클리딘, 로피니롤, 셀레길린 및 톨카폰인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.35 치료제는 혼합된 아고니스트/길항제(예를 들어, 부분 뮤-아고니스트 활성 및 카파-길항제 활성을 갖는 약물)를 포함하여, 오피에이트 아고니스트 또는 부분 오피에이트 아고니스트, 예를 들어, 뮤-아고니스트 또는 부분 아고니스트, 또는 카파-아고니스트 또는 부분 아고니스트인, 방법 1-A 또는 2-A;
3.36 치료제는 부프레노르핀이고, 경우에 따라, 상기 방법은 항불안제, 예를 들어, GABA 화합물 또는 벤조디아제핀과 공동 치료(co-treatment)를 포함하지 않는, 방법 3.35;
3.37 화학식(I)의 화합물은 열거된 질환 및/또는 파킨슨병을 앓고 있는 환자에서의 수면 장애, 우울증, 정신병, 또는 이들의 임의의 조합을 치료하는데 사용될 수 있는, 방법 1-A 또는 2-A;
3.38 장애는 정신병, 예를 들어, 조현병, 우울증, 기분 장애, 수면 장애(예를 들어, 수면 유지 및/또는 수면 개시) 또는 이들의 장애의 임의의 조합 중 적어도 하나 이상으로부터 선택되는, 방법 1-A 또는 2-A;
3.39 치료제(들)는, 예를 들어, 날록손, 날트렉손, 날메펜, 메타돈, 날오르핀, 레발로르핀, 사미도르판, 날로데인, 시프로딤, 또는 노르비날토르피민으로부터 선택된, 오피에이트 수용체 길항제 또는 역 아고니스트, 예를 들어 완전 오피에이트 길항제인, 방법 1-A 또는 2-A.
3.40 장애는 수면 장애인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법;
3.41 장애는 정신병, 예를 들어 조현병 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애인, 상기 방법 중 어느 하나의 방법.
본 발명의 제11 측면에서, 방법 1-A, 2-A 또는 임의의 방법 3 또는 3.1 내지 3.41에 기재된 바와 같이 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 제2 치료제의 조합이 전술한 바와 같은 약학 조성물 또는 데포 조성물로서 환자에게 투여될 수 있다. 조합 조성물은 조합된 약물의 혼합물, 및 약물의 둘 이상의 개별 조성물을 포함할 수 있으며, 이러한 개별 조성물은 예를 들어 환자에게 함께 공동 투여될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41은 이를 필요로 하는 환자에게 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 비정형의 항정신병제, 예를 들어, 클로자핀, 아리피프라졸, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 또는 팔리페리돈으로부터 선택된 화합물과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 항정신병제의 투여량은 감소하고/거나 부작용은 감소한다.
또 다른 실시양태에서, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41은 이를 필요로 하는 환자에게 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 항우울제, 예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 이미프라민, 이소카르복사지드, 마프로틸린, 미르타자핀, 네파조돈, 노르트립틸린, 파록세틴, 페넬진 술페이트, 프로트립틸린, 설트랄린, 트라닐시프로민, 트라조돈, 트리미프라민, 또는 벤라팍신과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 대안적으로, 항우울제는 본 발명의 화합물 이외에 보조 약물로서 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41은 이를 필요로 하는 환자에게 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 GABA 활성을 조절하는 화합물, 예를 들어, 독세핀, 알프라졸람, 브로마제팜, 클로바잠, 클로나제팜, 클로라제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 트리아졸람, 인디플론, 조피클론, 에스조피클론, 잘레플론, 졸피뎀, 가복사돌, 비가바트린, 티아가빈, EVT 201(Evotec Pharmaceuticals), 에스타졸람 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된 화합물과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 GABA 화합물, 벤조디아제핀 또는 임의의 다른 항불안제의 투여를 추가로 포함하지 않는다.
다른 바람직한 실시양태에서, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41은 이를 필요로 하는 환자에게 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 독세핀과 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 독세핀의 투여량은 당업자에게 공지된 임의의 범위에서 변할 수 있다. 일 예에서, 10 mg 용량의 독세핀은 임의의 투여량의 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
다른 실시양태에서, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41은 이를 필요로 하는 환자에게 비정형의 자극제, 예를 들어, 모다피닐, 아드라피닐, 또는 아르모다피닐과 조합하여(일일 투여 요법의 일부로서 포함) 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 화합물을 이러한 약물과 혼입하는 요법은, 예를 들어 파킨슨병 및 암과 같은 병태에서 양극성 우울증, 조현병과 관련된 인지, 및 과도한 졸림 및 피로의 치료에서, 더 규칙적인 수면을 촉진하고, 더 높은 수준의 상기 약물과 관련된 정신병 또는 조증과 같은 부작용을 방지한다.
다른 실시양태에서, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41은 이를 필요로 하는 환자에게, 예를 들어 날록손, 날트렉손, 날메펜, 메타돈, 날오르핀, 레발로르핀, 사미도르판, 날로데인, 시프로딤, 또는 노르비날토르피민으로부터 선택된, 오피에이트 수용체 길항제 또는 역 아고니스트, 예를 들어, 완전 오피에이트 길항제와 조합하여(일일 투여 요법의 일부로서 포함) 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
화학식 I-IV 등의 화합물; 약학 조성물 6 및 6.1 내지 6.8; 데포 조성물 6.9 및 6.10; 약학 조성물 P.1 내지 P.7; 방법 1 및 1.1 내지 1.55; 및 방법 2 및 2.1 내지 2.20의 각각의 전술한 실시양태 중 일부에서, 본 개시내용의 화합물은 화학식 A의 화합물이 실질적으로 없고/거나 화학식 B의 화합물이 실질적으로 없다.
제12 측면에서, 본 발명은
예를 들어, 방법 1 또는 1.1 내지 1.55 중 어느 하나의 방법, 방법 2 및 2.1 내지 2.20 중 어느 하나의 방법, 및 방법 3 또는 3.3 내지 3.41 중 어느 하나의 방법, 또는 본 발명의 제11 측면에 기재된 임의의 방법에서, 상기에 개시된 바와 같은 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방을 위한 (의약의 제조에서)
하기에 기재된 바와 같은 화합물의 용도를 제공한다:
11.1 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35;
11.2 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 II 또는 2.1 내지 2.12;
11.3 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 III 또는 3.1 내지 3.11;
11.4 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.11;
11.5 화합물 5 또는 5.1 내지 5.5;
11.6 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 II-A, II-B, II-C, II-D, 또는 II-E의 화합물;
11.7 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 III-A, III-B 또는 III-C의 화합물;
11.8 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화학식 IV-A, IV-B 또는 IV-C의 화합물;
11.9 약학 조성물 6 및 6.1 내지 6.10;
11.10 약학 조성물 P.1 내지 P.7;
11.11 전술한 바와 같은 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
제13 측면에서, 본 발명은, 예를 들어 방법 1 및 1.1 내지 1.55, 방법 2 및 2.1 내지 2.20, 방법 1-A, 2-A, 3 또는 3.1 내지 3.41 중 어느 하나의 방법 또는 본 발명의 제11 또는 제12 측면에 기재된 임의의 방법에서, 상기에 개시된 바와 같은 하나 이상의 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한
전술한 바와 같은 약학 조성물, 예를 들어 하기를 제공한다:
12.1 약학 조성물 6 및 6.1 내지 6.10;
12.2 약학 조성물 P.1 내지 P.7;
12.3 전술한 바와 같은 삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물.
[도 1]은 실시예 10에 기재된 바와 같이 날록손과 비교한 실시예 3의 화합물의 뮤-수용체 길항제 활성을 나타낸다.
[도 2]는 실시예 10에 기재된 바와 같이 DAMGO 및 부프레노르핀과 비교한 실시예 1 및 3의 화합물의 뮤-수용체 아고니스트 활성을 나타낸다.
달리 명시되거나 문맥상 명백하지 않을 경우, 본원에 사용된 바와 같은 하기 용어는 다음 의미를 갖는다:
본원에 사용된 바와 같이 "알킬"은 포화 또는 불포화 탄화수소 모이어티로, 예를 들어 1 내지 21개의 탄소 원자 길이이며, 이는 달리 명시되지 않는 한, 선형 또는 분지형(예를 들어, n-부틸 또는 tert-부틸), 바람직하게는 선형일 수 있다. 예를 들어, "C1-21 알킬"은 1 내지 21개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 일 실시양태에서, 알킬은 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시) 기로 치환된다. 또 다른 실시양태에서, 알킬은, 바람직하게는 직쇄이고 경우에 따라 포화 또는 불포화된, 1 내지 21개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어 R1이 1 내지 21개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 15개의 탄소 원자, 16 내지 21개의 탄소를 함유하는 알킬 쇄인 일부 실시양태에서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물로부터 절단될 때 그가 부착하는 -C(O)-와 함께 천연 또는 비천연, 포화 또는 불포화 지방산의 잔기를 형성한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체"는 약학 제제에 유용하고, 알레르기성, 발열성 또는 병원성이고 잠재적으로 질병을 유발하거나 촉진하는 것으로 알려진 물질이 없는 희석제 및 담체를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는 혈액, 소변, 척수액, 타액 등과 같은 체액뿐만 아니라 혈액 세포 및 순환 단백질과 같은 그의 구성 성분을 배제한다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 희석제 및 담체는 약학 제제에 대해 잘 알려진 임의의 여러 논문, 예를 들어 문헌[Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Tenth Edition, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Third Edition, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Ninth Edition, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Tenth Edition, McGraw Hill, 2001; Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; and Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Thirty-Second Edition (The Pharmaceutical Press, London, 1999); 이들 모두는 본원에서 그 전문이 참고로 포함됨]에서 찾아 볼 수 있다.
화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리된 및 정제된 형태"는 합성 공정(예를 들어, 반응 혼합물) 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 단리된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다. 따라서, 화합물에 대한 용어 "정제된", "정제된 형태" 또는 "단리된 및 정제된 형태"는 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 공지된 정제 공정 또는 공정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화, LC-MS 및 LC-MS/MS 기술 등)로부터 본원에 기재되거나 당업자에게 널리 알려진 표준 분석 기술에 의해 특성화될 수 있기에 충분한 순도로 수득된 후 상기 화합물의 물리적 상태를 지칭한다.
Z는 -(C=O)- 또는 -(CH(OH))-인 화학식 I의 화합물(예를 들어 화학식 II-B 및 II-C의 화합물을 포함)은 화학식 A의 화합물의 대사 물질 및/또는 화학식 B의 화합물의 대사 물질로서 생성될 수 있다:
Figure pct00021
화학식 A의 화합물은 WO 2009/145900호 및 US 2011/0071080호(이들 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)에 유사하게 개시되고 청구된 바와 같이, 상당한 추체 외 부작용 없이 5-HT2A, SERT 및/또는 D2 수용체 관련 장애의 효과적인 치료를 제공하는 것으로 공지되어 있다. 그러나 화학식 A의 화합물의 대사로부터 생성된 화학식 II-B 및 II-C의 화합물의 혈장 수준은 상당히 낮으며 아마도 화학식 A의 화합물의 치료 활성에 크게 기여하지는 않는다. 화학식 II-D 및 II-E의 화합물은 대사 물질로서 또한 존재할 수 있지만, 이는 아직까지는 확인되지 않았다. 화학식 I의 화합물은 예기치 않게 μ-오피오이드 수용체의 길항제로서 활성을 갖는 것으로 밝혀져 있다. 이는 화학식 A의 화합물이 임의의 μ-오피오이드 수용체 활성 또는 결합을 갖는 것으로 알려지거나 이해되지 않았기 때문에 예상치 못한 것이다. X는 -NH-이고 L은 -O-인 화학식 I의 화합물은 특히 우수한 μ-오피오이드 수용체 길항 작용을 갖는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 화학식 I의 화합물은 불법 약물 투여에 대한 내인성 오피에이트 반응을 억제할 뿐만 아니라 불법 오피에이트 약물 섭취의 직접적인 효과를 억제함으로써 오피에이트 의존증 및/또는 알코올 의존증과 같은 약물 의존증의 치료에 유용할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 A의 화합물의 대사 물질은 화학식 A의 화합물과 상대적인 수용체 결합 친화도가 다소 상이하다. 예를 들어, 화학식 II-B에 대한 화합물의 수용체 결합 프로파일은 5-HT2A, D1 및 뮤 오피에이트 수용체에서의 길항제 활성의 조합으로 인해 매우 고유하며, 이는 화합물을 기분 장애 치료에 매우 흥미롭게 만든다. 화학식 A의 화합물은 예를 들어 뮤 오피에이트 수용체에서 활성적이지 않다.
예상치 못하게 화학식 I에 따른 화합물, 특히 X는 -NH이고, L은 O이고, Z는 -O-인 경우, 중등도의 D1, D2 및 SERT 길항 작용과 함께 강력한 5-HT2A, D1 및 뮤 오피에이트 길항 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 이러한 화합물은 "편향된(biased)" 뮤 오피에이트 리간드로서 작용할 수 있다는 것이 예상치 못하게 발견되었다. 이는 화합물이 뮤 오피에이트 수용체에 결합할 때, 이들은 G 단백질 결합된 신호 전달을 통해 부분 뮤 아고니스트로서 작동할 수 있지만, 베타-어레스틴 신호 전달을 통해 뮤 길항제로서 작용할 수 있음을 의미한다. 이는 G 단백질 신호 전달 및 베타-어레스틴 신호 전달 둘 다를 강력하게 활성화시키는 경향이 있는 전통적인 오피에이트 아고니스트 모르핀 및 펜타닐과 대조적이다. 이러한 약물에 의한 베타-어레스틴 신호 전달의 활성화는 통상적으로 오피에이트 약물에 의해 매개되는 위장 기능 장애 및 호흡 억제를 매개하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물, 특히 화학식 I에 따른 화합물은 기존 오피에이트 진통제보다 덜 심각한 위장관 및 호흡 부작용으로 통증 완화를 초래할 것으로 기대된다. 이 효과는 편향된 뮤 아고니스트 올리세리딘의 전임상 연구 및 II 상 및 III 상 임상 시험에서 나타났다. 올리세리딘은 모르핀과 비교하여 감소한 베타-어레스팅 신호 전달과 함께 G 단백질 결합된 신호 전달을 통해 편향된 뮤 아고니즘을 초래하는 것으로 나타났으며, 이는 모르핀과 비교하여 호흡 부작용이 감소한 진통을 일으키는 능력과 연관되었다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 베타-어레스틴 경로를 길항하기 때문에, 오피에이트 과다 복용을 치료하는데 유용할 것으로 예상되는데, 이는 여전히 통증 완화를 제공하면서 가장 심각한 오피에이트 부작용을 억제할 것이기 때문이다. 또한, 본 개시내용의 화합물은 또한 그의 세로토닌성 활성으로 인해 수면 유지 효과를 갖는다. 만성 통증을 앓고 있는 많은 사람들이 통증으로 인해 수면에 어려움을 겪고 있기 때문에, 이러한 화합물은 세로토닌성 및 오피에이트 수용체 활성의 상승효과로 인해 이러한 환자가 밤새 수면하는 것을 도울 수 있다.
따라서, 특정 실시양태에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 또는 오피에이트 길항제 또는 역 아고니스트(예를 들어, 날록손 또는 날트렉손)와 함께 오피에이트 사용 장애(OUD), 오피에이트 과다 복용, 또는 오피에이트 금단을 치료하는 방법에 사용될 수 있다. 특히 본 개시내용의 화합물(예를 들어, X는 -NH이고, L은 O이고 Z는 -O-인 화학식 I의 화합물)이 약물 금단과 관련된 불쾌감 및 정신과적 동반 질환(예를 들어, 기분 및 불안 장애, 수면 장애)을 완화시키는 강력한 능력을 나타낸다는 것은 주목할 만하고, 또한 이는 강력한 진통을 제공하지만 부작용(예를 들어, GI 영향 및 폐 우울증) 및 다른 오피오이드 치료(예를 들어, 옥시코돈, 메타돈 또는 부프레노르핀)로 나타나는 남용 잠재성이 없이 제공한다. 데이터는 이들 화합물의 고유한 약리학적 프로파일이 또한 불리한 약물-약물 상호 작용(예를 들어, 알코올)의 위험을 완화할 것임을 시사한다. 따라서, 이들 화합물은 오피에이트 사용 장애 및 오피에이트 금단과 관련된 증상을 치료하는데 특히 적합하다. 화합물이 뮤 수용체 활성에 대한 직접적인 영향 이외에, 세로토닌성 경로에 대한 화합물의 효과는 항우울제, 수면 유지, 및 항불안 효과를 초래한다. 우울증과 불안이 감수성 환자를 처음으로 오피오이드 사용으로 이끄는 주요 요인이기 때문에, 본 개시내용의 화합물은 오피에이트 사용을 촉진시키는 정신과적 동반 질환을 감소시키는 동시에 오피에이트 금단 증상을 감소시킬 것이다 - 완화의 위험을 줄이기 위한 양면 전략. 이들 화합물에 의해 제공되는 수면 유지는 OUD 치료를 받는 환자의 삶의 질을 더욱 향상시킬 것이다.
달리 지시하지 않는 한, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어 화합물 I 또는 1.1 내지 1.35, 화합물 II 또는 2.1 내지 2.18, 화합물 III 또는 3.1 내지 3.13, 또는 화합물 IV 또는 4.1 내지 4.13(통틀어, 화학식 I-IV 등의 화합물)은 유리 또는 염, 예를 들어 산 부가 염 형태로 존재할 수 있다. 충분히 염기성인 본 발명의 화합물은 산 부가 염, 예를 들어 무기 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 톨루엔술폰산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과의 산 부가 염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)-아민과의 염이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 톨루엔술폰산 부가 염이다. 다른 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 푸마르산 부가 염이다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 염은 인산 부가 염이다.
본 개시내용의 화합물은 약제로서 사용하기 위한 것이며, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염이 바람직하다. 약학 용도에 부적합한 염은, 예를 들어 본 발명의 유리 화합물의 단리 또는 정제에 유용할 수 있으며, 따라서 또한 본 발명의 화합물의 범위 내에 포함된다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 화합물은 각각의 이성질체, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 형태 또는 각각의 형태의 혼합물, 예를 들어 라세미/부분 입체 이성질체 혼합물로 존재한다. 비대칭 중심이 (R)-, (S)-또는 (R,S)-배열인 임의의 이성질체가 존재할 수 있다. 본 발명은 각각의 광학 활성 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미/부분 입체 이성질체 혼합물)을 모두 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물일 수 있거나, 주로 예를 들어 순수한, 또는 실질적으로 순수한 이성질체 형태, 예를 들어 70% 초과의 거울상 이성질체/부분 입체 이성질체 초과량("ee"), 바람직하게는 80% ee 초과, 보다 바람직하게는 90% ee 초과, 가장 바람직하게는 95% ee 초과로 존재할 수 있다. 상기 이성질체의 정제 및 상기 이성질체 혼합물의 분리는 당업계에 공지된 표준 기술(예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 제조용 TLC, 제조용 HPLC, 모의 이동 층 등)에 의해 달성될 수 있다.
이중 결합 또는 고리에 대한 치환기의 성질에 따른 기하 이성질체는 시스(Z) 또는 트랜스(E) 형태로 존재할 수 있으며, 두 이성질체 형태 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 그의 안정한 및 불안정한 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 안정한 동위 원소는 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종과 비교하여 하나의 추가 중성자를 함유하는 비방사성 동위 원소이다. 이러한 동위 원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지될 것이고, 이러한 화합물은 또한 비 동위 원소 유사체의 약동학을 측정하는 데 유용성을 가질 것으로 기대된다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 상의 특정 위치에서 수소 원자는 중수소(비방사성인 안정한 동위 원소)로 대체될 수 있다. 공지된 안정한 동위 원소의 예는 중수소, 13C, 15N, 18O를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 동일한 종(즉, 원소)의 풍부한 핵종과 비교하여 추가 중성자를 함유하는 방사성 동위 원소인 불안정한 동위 원소, 예를 들어, 123I, 131I, 125I, 11C, 18F는 상응하는 I, C 및 F의 풍부한 종을 대체할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위 원소의 다른 예는 11C 동위 원소이다. 이들 방사성 동위 원소는 본 발명의 화합물의 방사성 영상화 및/또는 약동학적 연구에 유용하다. 또한, 천연 동위 원소가 분포하는 원자의 더 무거운 동위 원소로의 치환은 이들 치환이 대사적으로 불안정한 부위에서 이루어질 때 약동학적 속도의 바람직한 변화를 초래할 수 있다. 예를 들어, 수소 대신에 중수소(2H)의 혼입은 수소의 위치가 효소 또는 대사 활성 부위일 경우 대사 분해를 늦출 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 독특한 특성에 추가하여, Y가 -C(H)(OH)-인 화학식 I의 화합물은 또한 에스테르화되어 생리학적으로 가수 분해 가능하고 허용 가능한 에스테르 전구약물을 형성할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "생리학적으로 가수 분해 가능하고 허용 가능한 에스테르"는 생리학적 조건하에서 가수 분해되어 한편으로는 히드록시, 다른 한편으로는 산, 예를 들어 카르복실산을 생성할 수 있는 본 개시내용의 화합물의 에스테르를 의미하며, 이는 투여되는 용량에서 그 자체가 생리학적으로 용인 가능(tolerable)하다. 예를 들어, Y가 -C(H)(OH)인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 에스테르화되어 전구약물, 즉 R1이 -C(O)-C1-12 알킬인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 형성할 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, R1은 -C(O)-C1-21 알킬, 예를 들어 아실산 에스테르, 예를 들어, 헵탄산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산 또는 헥사데칸산 에스테르이다.
유사하게, 본 개시내용의 화합물이 아민 기를 함유하는 경우, 이러한 아민의 전구약물, 예를 들어 메틸 아민 전구약물이 또한 존재할 수 있으며, 여기서 전구약물은 투여 후 생체 내에서 절단되어 아민 대사 물질을 방출한다.
R1이 -C(O)-C1-21 알킬, 바람직하게는 -C6-21 알킬, 더욱 바람직하게는 C6-15 알킬, 더욱 바람직하게는 선형, 포화 또는 불포화이고 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 알콕시 기로 치환된 본 발명의 화합물의 전구약물은 지속 작용 및/또는 지연 방출에 특히 유용하여, 예를 들어 본원에 기재된 임의의 데포 조성물에 기재된 바와 같이, 예를 들어 본 개시내용의 화합물이 약 14일에서 내지 약 30일 내지 약 180일까지, 바람직하게는 약 30일 또는 약 60일 또는 약 90일 초과의 기간에 걸쳐 방출되는 장기 작용 효과를 달성한다. 바람직하게는, 서방성 및/또는 지연 방출 제제는 주사용 제제이다.
대안적으로 및/또는 추가로, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 조성물 6 및 6.1 내지 6.10 중 어느 하나의 조성물에 기재된 바와 같이 중합체 매트릭스에 본 발명의 화합물을 분산, 용해 또는 캡슐화함으로써, 데포 제제로서 포함될 수 있어, 중합체가 시간이 지남에 따라 분해됨에 따라 화합물이 연속적으로 방출된다. 중합체 매트릭스로부터 본 발명의 화합물의 방출은 예를 들어 약학적 데포 조성물로부터, 약학적 데포가 투여되는 대상체, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물 내로 화합물의 제어 및/또는 지연 및/또는 지속 방출을 제공한다. 따라서, 약학적 데포는 본 발명의 화합물을 지속된 기간, 예를 들어 14일 내지 180일, 바람직하게는 약 30일, 약 60일 또는 약 90일에 걸쳐 특정 질환 또는 의학적 상태의 치료에 효과적인 농도로 대상체에게 전달한다.
본 발명의 조성물(예를 들어, 본 발명의 데포 조성물)에서 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 히드록시지방산 및 이의 유도체의 폴리에스테르 또는 다른 물질, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리시트르산, 폴리말산, 폴리 베타-히드록시부티르산, 엡실론-카프로-락톤 개환 중합체, 락트산-글리콜산 공중합체, 2-히드록시부티르산-글리콜산 공중합체, 폴리락트산-폴리에틸렌글리콜 공중합체 또는 폴리글리콜산-폴리에틸렌글리콜 공중합체, 알킬 알파-시아노아크릴레이트의 중합체(예를 들어, 폴리(부틸 2-시아노아크릴레이트)), 폴리알킬렌 옥살레이트(예를 들어, 폴리트리메틸렌 옥살레이트 또는 폴리테트라메틸렌 옥살레이트), 폴리오르토 에스테르, 폴리카르보네이트(예를 들어, 폴리에틸렌 카르보네이트 또는 폴리에틸렌프로필렌 카르보네이트), 폴리오르토-카르보네이트, 폴리 아미노산(예를 들어 폴리-감마-L-알라닌, 폴리-감마-벤질-L-글루탐산 또는 폴리-y-메틸-L-글루탐산), 히알루론산 에스테르 등을 포함할 수 있으며, 이들 중합체 중 하나 이상이 사용될 수 있다.
중합체가 공중합체일 경우, 이들은 랜덤, 블록 및/또는 그래프트 공중합체 중 어느 하나일 수 있다. 상기 알파-히드록시카르복실산, 히드록시디카르복실산 및 히드록시트리카르복실산이 그들의 분자에서 광학 활성을 갖는 경우, D-이성질체, L-이성질체 및/또는 DL-이성질체 중 어느 하나가 사용될 수 있다. 그 중에서도, 알파-히드록시카르복실산 중합체(바람직하게는 락트산-글리콜산 중합체), 그의 에스테르, 폴리-알파-시아노아크릴산 에스테르 등이 사용될 수 있고, 락트산-글리콜산 공중합체(또한 폴리(락티드)-알파-글리콜리드) 또는 폴리(락트산-코-글리콜산)으로 지칭되며, 이하 PLGA로 지칭됨)이 바람직하다. 따라서, 한 측면에서, 중합체 매트릭스에 유용한 중합체는 PLGA이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 PLGA는 락트산의 중합체(폴리락티드, 폴리(락트산) 또는 PLA로도 지칭됨)를 포함한다. 가장 바람직하게는, 중합체는 생분해성 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 중합체이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 중합체 매트릭스는 생체적합성 및 생분해성 중합체 물질이다. "생체 적합성"이라는 용어는 독성이 없고, 발암성이 아니며, 신체 조직에서 염증을 유의하게 유발하지 않는 중합체 물질로 정의된다. 매트릭스 물질은 생분해성이어야 하며, 여기서 중합체 물질은 신체 공정에 의해 신체에 의해 용이하게 처분될 수 있는 생성물로 분해되어야 하고 체내에 축적되지 않아야 한다. 중합체 매트릭스가 신체와 생체 적합성이라는 점에서 생분해의 생성물도 신체와 생체 적합성이어야 한다. 중합체 매트릭스 물질의 특히 유용한 예는 폴리(글리콜산), 폴리-D,L-락트산, 폴리-L-락트산, 상기의 공중합체, 폴리(지방족 카르복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리디옥사논, 폴리(오르토 카르보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오르토에스테르, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리산 무수물, 및 천연 중합체(알부민, 카제인, 및 왁스, 예를 들어 글리세롤 모노- 및 디스테아레이트 등 포함)를 포함한다. 본 발명의 실시에 사용하기에 바람직한 중합체는 dl(폴리락티드-코-글리콜리드)이다. 이러한 공중합체에서 락티드 대 글리콜리드의 몰비는 약 75:25 내지 50:50의 범위인 것이 바람직하다.
유용한 PLGA 중합체는 약 5,000 내지 500,000 달톤, 바람직하게는 약 150,000 달톤의 중량 평균 분자량을 가질 수 있다. 달성되는 분해 속도에 따라, 상이한 분자량의 중합체가 사용될 수 있다. 약물 방출의 확산 메커니즘의 경우, 모든 약물이 중합체 매트릭스로부터 방출된 후 분해될 때까지 중합체는 온전한 상태로 유지되어야 한다. 약물은 또한 중합체 부형제 생침식물(bioerode)로서 중합체 매트릭스로부터 방출될 수 있다.
PLGA는 임의의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나, 상업적으로 이용 가능할 수 있다. 예를 들어, PLGA는 시클릭 락티드, 글리콜리드 등으로부터 적합한 촉매에 의한 개환 중합에 의해 제조될 수 있다(EP-0058481B2호 참조; PLGA 특성에 미치는 중합 변수의 영향: 분자량, 조성 및 쇄 구조).
PLGA는 생물학적 조건에서(예를 들어, 인간과 같은 온혈 동물의 조직에서 발견되는 물과 생물학적 효소의 존재하에서) 가수 분해 가능하고 효소적으로 절단 가능한 에스테르 결합의 파괴로 인해 전체 고체 중합체 조성물의 분해에 의해 생분해되어 락트산과 글리콜산을 형성하는 것으로 생각된다. 락트산과 글리콜산은 모두 정상적인 대사의 수용성의 비독성 생성물이며, 추가로 생분해되어 이산화탄소와 물을 형성할 수 있다. 다시 말해, PLGA는 물의 존재하에서, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물의 체내에서, 그의 에스테르 기의 가수 분해에 의해 분해되어 락트산 및 글리콜산을 생성하고 산성 미기후를 생성하는 것으로 생각된다. 락트산 및 글리콜산은 정상적인 생리학적 조건하에서 인간과 같은 온혈 동물의 체 내에서 다양한 대사 경로의 부산물이므로 내약성이 우수하고 최소의 전신 독성을 생성한다.
다른 실시양태에서, 본 발명에 유용한 중합체 매트릭스는 폴리에스테르의 구조가 별 모양인 성형 중합체를 포함할 수 있다. 이들 폴리에스테르는 산 잔기 사슬로 둘러싸인 중심 모이어티로서 단일 폴리올 잔기를 갖는다. 폴리올 모이어티는 예를 들어, 글루코오스 또는 예를 들어, 만니톨일 수 있다. 이들 에스테르는 GB 2,145,422호 및 미국 특허 제5,538,739호에 공지되고 기재되어 있으며, 이들의 내용은 참고로 포함된다.
성형 중합체는 개시제로서 폴리히드록시 화합물, 예를 들어 폴리올, 예를 들어 글루코스 또는 만니톨을 사용하여 제조될 수 있다. 폴리올은 3개 이상의 히드록시기를 함유하고 분자량이 약 20,000 달톤 이하이며, 폴리올의 1개 이상, 바람직하게는 2개 이상, 예를 들어 평균 3개의 히드록시 기는 폴리락티드 또는 코-폴리락티드 쇄를 함유하는 에스테르 기 형태이다. 분지형 폴리에스테르, 예를 들어 폴리(d, 1-락티드-코-글리콜리드)는 선형 폴리락티드 쇄의 선을 갖는 중심 글루코스 모이어티를 갖는다.
전술한 바와 같은 본 발명의 데포 조성물(예를 들어, 중합체 매트릭스 내 조성물 6 및 6.1 내지 6.10)은 본 발명의 화합물이 안에 분산 또는 캡슐화된 마이크로입자 또는 나노입자 형태 또는 액체 형태의 중합체를 포함할 수 있다. "마이크로입자"는 용액 또는 고체 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 고체 입자로서, 상기 화합물이 입자의 매트릭스로서 작용하는 중합체 내에 분산되거나 용해된 것을 의미한다. 중합체 물질의 적절한 선택에 의해, 생성된 마이크로입자가 확산 방출 및 생분해 방출 특성 둘 모두를 나타내는 마이크로입자 제제가 제조될 수 있다.
중합체가 마이크로입자 형태인 경우, 마이크로입자는 임의의 적절한 방법, 예를 들어 용매 증발 또는 용매 추출 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 용매 증발 방법에서, 본 발명의 화합물 및 중합체는 휘발성 유기 용매(예를 들어, 아세톤과 같은 케톤, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소, 할로겐화 방향족 탄화수소, 디옥산과 같은 시클릭 에테르, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 에탄올과 같은 알코올)에 용해되거나 적합한 에멀젼 안정화제(예를 들어 폴리비닐 알코올, PVA)를 함유하는 수성 상에 분산될 수 있다. 이어서 유기 용매를 증발시켜 안에 본 발명의 화합물이 캡슐화된 마이크로입자를 제공한다. 용매 추출 방법에서, 본 발명의 화합물 및 중합체는 극성 용매(예를 들어, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 메틸 포르메이트)에 용해된 다음 수성 상(예를 들어, 물/PVA 용액)에 분산될 수 있다. 안에 본 발명의 화합물이 캡슐화된 마이크로입자를 제공하기 위해 에멀젼이 생성된다. 분무 건조는 마이크로입자를 제조하기 위한 대안적인 제조 기술이다.
본 발명의 마이크로입자를 제조하기 위한 다른 방법은 또한 미국 특허 제4,389,330호 및 미국 특허 제4,530,840호에 기재되어 있다.
본 발명의 마이크로입자는 주사용 조성물에 사용하기에 허용되는 크기 범위의 마이크로입자를 제조할 수 있는 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하나의 바람직한 제조 방법은 미국 특허 제4,389,330호에 기재된 방법이다. 이 방법에서, 활성제는 적절한 용매에 용해 또는 분산된다. 중합체 매트릭스 물질을 활성제의 원하는 로딩을 갖는 생성물을 제공하는, 활성 성분에 상대적인 양으로 약물 함유 매질에 첨가한다. 경우에 따라, 마이크로입자 생성물의 모든 성분은 용매 매질에서 함께 블렌딩될 수 있다.
본 발명의 실시에 사용될 수 있는, 본 발명의 화합물 및 중합체 매트릭스 물질에 대한 용매는 유기 용매, 예를 들어 아세톤; 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 방향족 탄화수소 화합물; 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물; 시클릭 에테르; 벤질 알코올과 같은 알코올; 에틸 아세테이트 등을 포함한다. 일 실시양태에서, 본 발명의 실시에 사용하기 위한 용매는 벤질 알코올과 에틸 아세테이트의 혼합물일 수 있다. 본 발명에 유용한 마이크로입자의 제조에 대한 추가 정보는 미국 특허 공개 번호 2008/0069885호에서 찾아 볼 수 있으며, 이들 내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
마이크로입자에 포함되는 본 발명의 화합물의 양은 일반적으로 약 1 중량% 내지 약 90 중량%, 바람직하게는 30 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 40 중량%의 범위이다. 중량%는 마이크로입자의 총 중량당 본 개시내용의 화합물의 부분을 의미한다.
약학적 데포 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체, 예를 들어 수혼화성 희석제 또는 담체를 포함할 수 있다.
삼투 제어 방출 경구 전달 시스템 조성물의 세부 사항은 EP 1 539 115호(미국 공개 번호 2009/0202631호) 및 WO 2000/35419호에서 찾아볼 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함된다.
"치료 유효량"은 질환 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여될 때 치료를 위해 의도된 기간에 걸쳐 질환 또는 장애의 감소, 완화, 또는 퇴행을 일으키는데 효과적인 본 발명의 화합물의 임의의 양(예를 들어, 약학적 데포에 함유된 바와 같음)이다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 투여량은 물론 예를 들어 치료될 특정 질환 또는 병태, 사용된 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 원하는 요법에 따라 결정될 것이다. 달리 지시되지 않는 한, 투여를 위한 본 발명의 화합물의 양(유리 염기 또는 염 형태로 투여되는지 간에)은 유리 염기 형태의 본 발명의 화합물의 양을 의미하거나 이를 기준으로 한다(즉, 양의 계산은 유기 염기 양을 기준으로 한다).
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하) 또는 경피를 포함하는 임의의 만족스러운 경로로 투여될 수 있지만, 바람직하게는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 데포 제제 내 본 발명의 화합물은 바람직하게는, 예를 들어 주사에 의해, 비경구 투여된다.
일반적으로, 예를 들어, 상기에 개시된 바와 같이, 적어도 우울증, 정신병, 예를 들어, (1) 우울증을 앓고 있는 환자에서의 정신병, 예를 들어, 조현병; (2) 정신병, 예를 들어, 조현병을 앓고 있는 환자에서의 우울증; (3) 정신병, 예를 들어, 조현병, 또는 파킨슨병과 관련된 기분 장애; (4) 정신병, 예를 들어, 조현병, 또는 파킨슨병과 관련된 수면 장애; 및 (5) 물질 중독, 물질 사용 장애 및/또는 물질 유도성 장애의 조합과 같은 질환의 조합의 치료를 위해, 방법 1 또는 1.1 내지 1.55, 방법 2 및 2.1 내지 2.20, 및 방법 3 및 3.1 내지 3.40, 전술한 바와 같은 본 개시내용의 화합물의 사용에 대한 만족스러운 결과는 바람직하게는 경구 투여를 통해, 1일 1회 약 1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 1일 1회 2.5 mg 내지 50 mg, 예를 들어, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg 또는 50 mg의 순서의 투여량으로 경구 투여시 수득되는 것으로 나타난다.
예를 들어 수면 장애의 단독 치료를 위해, 방법 2 또는 2.1 내지 2.20 또는 전술한 바와 같은 본 개시내용의 화합물의 사용에 대한 만족스러운 결과는, 바람직하게는 경구 투여를 통해, 1일 1회 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 본 발명의 화합물의 약 2.5mg 내지 5mg, 예를 들어 2.5mg, 3mg, 4mg 또는 5mg의 순서의 투여량으로 경구 투여시 수득되는 것으로 나타난다.
방법 IA 또는 방법 II-A, 또는 3.1 내지 3.40 중 어느 하나의 방법에 대한 만족스러운 결과는 1일 1회 100mg 미만, 바람직하게는 50mg 미만, 예를 들어 40mg 미만, 30mg 미만, 20mg 미만, 10 mg 미만, 5mg 미만, 2.5mg 미만에서 수득되는 것으로 나타난다. 방법 II-A 또는 3.1 내지 3.41 중 어느 하나의 방법에 대한 만족스러운 결과는 5mg 미만, 바람직하게는 2.5mg 미만에서 수득되는 것으로 나타난다.
데포 조성물을 사용하여 더 긴 작용 기간을 달성하는 본원에 개시된 장애의 치료를 위해, 투여량은 더 짧은 작용 조성물에 비해 더 높을 것이다, 예를 들어 1 내지 100mg, 예를 들어 25mg, 50mg, 100mg, 500mg, 1,000mg, 또는 1000mg 초과보다 더 높을 것이다. 본 개시내용의 화합물의 작용 지속 시간은 중합체 조성물, 즉 중합체:약물 비 및 마이크로입자 크기의 조작에 의해 제어될 수 있다. 본 발명의 조성물이 데포 조성물인 경우, 주사에 의한 투여가 바람직하다.
본 개시내용의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물 중에서 반응시켜 제조될 수 있으며; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 이러한 염, 예를 들어 비결정형 또는 결정 형태의 톨루엔술폰산 염의 제조에 대한 추가 세부 사항은 PCT/US08/03340호 및/또는 미국 가출원 제61/036,069호(각각 US 2011/112105에 해당)에서 찾아볼 수 있다.
본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제(예를 들어, 참기름을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및 갈레닉 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐제, 용액제, 현탁제 등을 포함할 수 있다.
치료 용도를 언급할 때 "병행하여(concurrently)"라는 용어는 2개 이상의 활성제가 동일하거나 상이한 횟수로 제공되는지 여부, 또는 동일하거나 상이한 투여 경로로 제공되는지 여부에 관계없이 질환 또는 장애의 치료를 위한 요법의 일부로서 환자에게 2개 이상의 활성 성분을 투여하는 것을 의미한다. 2개 이상의 활성 성분의 병행 투여는 같은 날에 상이한 횟수로, 또는 상이한 날에 상이한 빈도로 일어날 수 있다.
치료 용도를 언급할 때 "동시"라는 용어는 동일한 투여 경로에 의해 동시에 또는 거의 동시에 2개 이상의 활성 성분을 투여하는 것을 의미한다.
치료 용도를 언급할 때 용어 "별도로"는 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 거의 동시에 2개 이상의 활성 성분을 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
X가 -NH- 또는 -N(CH3)-이고 Y가 -C(=O)인 본 개시내용의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 (6bR, 10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린 또는 그의 1-메틸 유사체를 4-클로로-4'-플루오로부티로페논과 반응시켜 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00022
X가 -NH- 또는 -N(CH3)-이고 Y가 -CH(OH)인 본 개시내용의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 반응식 1에서 생성된 4-((6bR, 10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-온(또는 그의 1-메틸 유사체)를 환원제와 반응시켜 제조될 수 있다,
[반응식 2]
Figure pct00023
환원제는 금속 수소화물, 예를 들어 수소화붕소 나트륨, 소듐 시아노보로하이드라이드, 수소화알루미늄리튬, 수소화알루미늄, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드, 바람직하게는 수소화붕소 나트륨일 수 있다. 케톤의 환원을 위한 추가 시약은 문헌[Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, p. 910-911, (1992, John Wiley & Sons, Inc.), Fourth Edition, 그 내용은 참고로 포함됨]에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 화합물의 부분 입체 이성질체의 단리 또는 정제는 당업계에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 칼럼 정제, 제조용 박막 크로마토그래피, 제조용 HPLC, 결정화, 분쇄, 모의 이동 층 등에 의해 달성될 수 있다.
Y가 -CH(O-R1)-이고 R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물은 아실 할라이드, 무수물 또는 활성 에스테르의 알코올 분해와 같은 몇 가지 일반적으로 사용되는 에스테르화 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, R1이 -C(O)-알킬인 화학식 I의 화합물은
바람직하게는 염기(예를 들어, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 또는 피리딘)의 존재하에서,
(a) L-C(O)-C1-21 알킬(여기서, L은 할로 기(예를 들어, 클로로 또는 브로 모), 트리플루오로메틸술포닐옥시(-OSO2CF3), 토실옥시(-OS(O)2-C6H4)-CH3), 메틸술 포닐옥시(-OS-(O)2-CH3), 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일옥시 또는 숙신이미딜옥시 기와 같은 이탈 기임)을
(b) Y가 -C(H)(OH)인 화학식 I의 화합물과
반응시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, L-C(O)-C1-21 알킬은 아세틸 할라이드, 데카노일 할라이드 또는 헵타노일 할라이드이며, 이는 HO-C(O)-C1-21 알킬을 예를 들어 티오닐 클로라이드, P(X')3 또는 P(X')5(여기서 X'는 Cl 또는 Br임)와 반응시켜 제조될 수 있다. L이 토실옥시-C(O)-C1-21 알킬 또는 메틸술포닐옥시 -C(O)-C1-21 알킬인 경우, 이들 화합물은, 바람직하게는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서, HO-C(O)-C1-21 알킬을 토실-클로라이드 또는 메실-클로라이드와 반응시켜 제조될 수 있다. R1이 H가 아닌 화학식 II-A의 화합물의 합성은 하기 반응식 3에 요약될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00024
대안적으로, R1이 H가 아닌 화학식 II-A의 화합물의 합성은 HO-C(O)-C1-21 알킬을 (i) DIEPA 및 NEt3와 같은 염기의 존재 하에서 Y가 -C(H)(OH)인 화학식 I의 화합물, 및 (ii) 2-플루오로-1-에틸 피리디늄 테트라플루오로보레이트(FEP), 테트라메틸플루오로아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH) 또는 1,1,3,3-비스(테트라메틸렌) 클로로우로늄 헥사플루오로포스페이트(PyClU)와 같은 탈수 또는 커플링 시약을 반응시켜 달성될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 염은 미국 특허 제6,548,493호; 제7,238,690호; 제6,552,017호; 제6,713,471호; 제7,183,282호; 미국 RE39680호; 미국 RE39679호; 및 WO 2009/114181호(US 2011/112105호)에 유사하게 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 참고로 포함된다.
제조된 화합물의 부분 입체 이성질체는 예를 들어, 실온에서 키랄팩(CHIRALPAK)® AY-H, 5μ, 30x250mm를 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있고 10% 에탄올/90% 헥산/0.1% 디메틸에틸아민으로 용리될 수 있다. 230 nm에서 피크를 검출하여 98 내지 99.9% ee의 부분 입체 이성질체를 생성할 수 있다.
실시예 1: 4 -(( 6bR , 10aS )-2-옥소-2,3, 6b,9 ,10,10a- 헥사히드로 - 1H,7H - 피리도[3',4':4,5]피롤로 [1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-온의 합성
Figure pct00025
(6bR, 10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-카르복실산 에틸 에스테르(6.4 g, 21.2 mmol)를 HBr 아세트산 용액(64 mL, 33% w/w)에 실온에서 현탁한다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 냉각시키고 에틸 아세테이트(300 mL)로 처리한 후, 혼합물을 여과한다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트(300 mL)로 세척한 후 진공하에 건조한다. 이어서, 수득한 HBr 염을 메탄올(200 mL)에 현탁하고, 이소프로판올에서 드라이아이스로 냉각시킨다. 격렬한 교반 하에서, 암모니아 용액(10 mL, 메탄올 중 7N)을 현탁액에 천천히 첨가하여 혼합물의 pH를 10으로 조정한다. 수득한 혼합물을 추가 정제 없이 진공하에 건조하여 미정제 물질의 (6bR, 10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린(8.0 g)을 얻어, 다음 단계에서 바로 사용한다. MS(ESI) m/z 230.2 [M+H]+.
미정제 물질(6bR, 10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린(1.4 g)을 DMF(14 mL)에 용해시킨 다음, KI(2.15 g) 및 4-클로로-4'-플루오로부티로페논(2 mL)을 연속적으로 첨가한다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA, 2 mL)을 첨가한다. 혼합물을 78℃에서 2시간 동안 가열한다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거한다. 암갈색 잔류물을 디클로로메탄(100 mL)에 현탁한 후 물(30 mL)로 추출한다. 유기 층을 분리하고, K2CO3상에서 건조한다. 여과 후, 용매를 감압하에 제거한다. 수득한 미정제 생성물을 메탄올 중 7N 암모니아 0.1%를 함유하는 에틸 아세테이트 중 0에서 10%까지의 메탄올로 용리시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-((6bR,10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-온을 연황색 고체(767 mg)로서 생성한다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (s, 1H), 8.1 - 8.0 (m, 2H), 7.3 (dd, J = 8.86 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 7.25 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 3.8 (d, J = 14.49 Hz, 1H), 3.3 - 3.3 (m, 1H), 3.2 - 3.2 (m, 1H), 3.1 - 3.0 (m, 1H), 3.0 (t, J = 6.88 Hz, 2H), 2.8 - 2.8 (m, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 1H), 2.3 - 2.2 (m, 2H), 2.1 - 2.0 (m, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 1H), 1.8 (t, J = 6.99 Hz, 2H), 1.6 (t, J = 11.25 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 394.2 [M+H]+.
실시예 2: 4 -(( 6bR,10aS )-2-옥소-2,3, 6b,9 ,10,10a- 헥사히드로 - 1H,7H - 피리도[3',4':4,5]피롤로 [1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-올의 합성
Figure pct00026
4-((6bR,10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-온(50 mg, 0.127 mmol)을 메탄올(5 mL)에 용해시킨다. 교반하면서, NaBH4(31 mg, 0.82 mmol)를 배치에 첨가한다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 메탄올을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후 물(2 x 0.5 mL)로 추출한다. 유기상을 합하여 K2CO3 상에서 건조한다. 여과 후, 여과액을 감압하에 농축한 다음 진공하에 추가로 건조시켜 4-((6bR,10aS)-2-옥소-2,3,6b,9,10,10a-헥사히드로-1H,7H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-8-일)-1-(4-플루오로-페닐)-부탄-1-올을 담황색의 발포성 고체로서 얻는다(45 mg, 수율 90%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.3 (s, 1H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 6.7 (d, J = 7.29 Hz, 1H), 6.7 - 6.6 (m, 1H), 6.6 (d, J = 7.74 Hz, 1H), 5.4 (s, 1H), 4.7 - 4.4 (m, 1H), 3.8 (d, J = 14.49 Hz, 1H), 3.3 - 3.3 (m, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 1H), 3.2 - 3.1 (m, 1H), 2.8 - 2.7 (m, 1H), 2.6 - 2.5 (m, 1H), 2.3 - 2.1 (m, 2H), 2.1 - 2.0 (m, 1H), 2.0 - 1.9 (m, 1H), 1.8 - 1.7 (m, 1H), 1.7 - 1.5 (m, 3H), 1.5 - 1.4 (m, 1H), 1.4 - 1.3 (m, 1H). MS (ESI) m/z 396.2 [M+H]+.
실시예 3: ( 6bR,10aS )-8-(3-(4- 플루오로페녹시 )프로필)- 6b,7 ,8,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-2(3H)-온의 합성
Figure pct00027
DMF(2 mL) 중 (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-헥사히드로-1H-피리도[3',4':4,5]피롤로[1,2,3-데]퀴녹살린-2(3H)-온(100mg, 0.436 mmol), 1-(3-클로로프로폭시)-4-플루오로벤젠(100μL, 0.65 mmol) 및 KI(144mg, 0.87 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 3분간 탈기시키고 DIPEA(150 μL, 0.87 mmol)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 78℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 여과한다. 필터 케이크를 용리액으로 메탄올/메탄올 중 7N NH3(1:0.1 v/v) 혼합물 중 0에서 100%까지의 에틸 아세테이트의 구배를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 부분적으로 정제된 생성물을 생성하고, 이를 16분에 걸쳐 0.1% 포름산을 함유하는 물 중 0에서 60%까지의 아세토니트릴의 구배를 사용하여 반제조용 HPLC 시스템으로 추가로 정제하여 표제 생성물을 고체로서 수득한다(50mg, 수율 30%). MS (ESI) m/z 406.2 [M+1]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.3 (s, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 7.0 - 6.9 (m, 2H), 6.8 (dd, J = 1.03, 7.25 Hz, 1H), 6.6 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 1.07, 7.79 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 6.35 Hz, 2H), 3.8 (d, J = 14.74 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 3H), 2.9 (dd, J = 6.35, 11.13 Hz, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.5 - 2.3 (m, 2H), 2.1 (t, J = 11.66 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 14.50 Hz, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 3H), 1.7 (t, J = 11.04 Hz, 1H).
실시예 4: 세포 및 핵 수용체 기능 분석
문헌[Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett ., 338:217-222]의 절차에 따라 화학식 II-B 및 II-C의 화합물(각각 실시예 1 및 2)에 세포 및 핵 수용체 기능 분석을 수행한다. 화합물은 그의 IC50 또는 EC50을 결정하기 위해 여러 농도로 시험한다. 세포 아고니스트 효과는 각 표적에 대해 공지된 기준 아고니스트에 대한 대조군 반응의 퍼센트로서 계산하고, 세포 길항제 효과는 각각의 표적에 대한 대조군 기준 아고니스트 반응의 퍼센트 억제로서 계산한다.
μ(MOP)(h) 수용체에 대한 화학식 II-B의 화합물의 효과를 결정하기 위해 하기 분석을 수행한다:
Figure pct00028
길항제에 대해, 겉보기 해리 상수(KB)는 변형된 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 방정식을 사용하여 계산한다:
Figure pct00029
식에서, A = 분석에서 기준 아고니스트의 농도, 및 EC50A = 기준 아고니스트의 EC50 값.
화학식 II-B의 화합물은 1.3 x 10-6M의 IC50 및 1.4 x 10-7M의 KB를 갖는 μ(MOP)(h)(길항제 효과)를 갖는 것으로 확인된다; 화학식 II-C의 화합물은 시험한 최고 농도인 1 x 10-5보다 큰 IC50을 갖는 것으로 확인된다.
화학식 II-B 또는 II-C의 화합물의 존재하에 수득한
아고니스트 활성 결과는 대조군 아고니스트 반응의 퍼센트로 표현하고:
Figure pct00030
길항제 활성은 대조군 아고니스트의 최대 반응의 퍼센트 억제로서 표현한다:
Figure pct00031
EC50 값(반수 최대 반응을 생성하는 농도) 및 IC50 값(대조군 아고니스트 반응의 반수 최대 억제를 유발하는 농도)은 힐(Hill) 방정식 곡선 맞춤을 사용하여 평균 복제 값(mean replicate value)으로 생성된 농도-반응 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정한다:
Figure pct00032
식에서, Y = 반응, A = 곡선의 왼쪽 점근선, D = 곡선의 오른쪽 점근선, C = 화합물 농도, 및 C50 = EC50 또는 IC50, nH = 기울기 계수. 분석은 자체 개발한 소프트웨어를 사용하여 수행하고 상용 소프트웨어 윈도우(Windows)®용 시그마플롯(SigmaPlot)® 4.0(SPSS Inc.에 의한 ⓒ1997)에 의해 생성된 데이터와 비교하여 확인한다.
실시예 5: 화학식 II-B, II-C 및 실시예 3의 화합물의 수용체 결합 프로파일.
화학식 A의 화합물의 토실레이트 염을 대조군으로 사용하여 화학식 II-B 및 II-C의 화합물에 대한 수용체 결합을 측정한다. 문헌[5-HT2A: Bryant, H.U. et al. (1996), Life Sci ., 15:1259-1268; D2: Hall, D.A. and Strange, P.G. (1997), Brit. J. Pharmacol ., 121:731-736; D1: Zhou, Q.Y. et al. (1990), Nature, 347:76-80; SERT: Park, Y.M. et al. (1999), Anal. Biochem., 269:94-104; Mu opiate receptor: Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett ., 338:217-222]의 절차를 사용하며, 이들 각각의 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
일반적으로, 결과는 시험 화합물의 존재하에 수득한 대조군 특이적 결합의 퍼센트로서:
Figure pct00033
그리고 대조군 특이적 결합의 퍼센트 억제로서:
Figure pct00034
로 표현한다.
IC50 값(대조군 특이적 결합의 반수 최대 억제를 일으키는 농도) 및 힐 계수(nH)는 힐 방정식 곡선 맞춤을 사용하여 평균 복제 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정한다:
Figure pct00035
식에서, Y = 특이적 결합, A = 곡선의 왼쪽 점근선, D = 곡선의 오른쪽 점근선, C = 화합물 농도, C50 = IC50, 및 nH = 기울기 계수. 이 분석은 자체 개발한 소프트웨어를 사용하여 수행하고 상용 소프트웨어 윈도우®용 시그마플롯® 4.0(SPSS Inc.에 의한 ⓒ1997)에 의해 생성된 데이터와 비교하여 확인하였다. 억제 상수(Ki)는 쳉 프루소프 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00036
식에서, L = 분석에서 방사성 리간드의 농도, KD = 수용체에 대한 방사성 리간드의 친화도. 스캐차드(Scatchard) 플롯을 사용하여 KD를 결정한다.
화학식 A의 화합물의 토실레이트 염을 대조군으로 사용하여 하기 수용체 친화도 결과를 수득한다:
Figure pct00037
실시예 6: 마우스에서 DOI 유도 머리 흔들기(head twitch) 모델
R-(-)-2,5-디메톡시-4-요오도암페타민(DOI)은 세로토닌 5-HT2 수용체 패밀리의 아고니스트이다. 마우스에 투여될 때, 이는 빈번한 머리 흔들기와 관련된 행동 프로파일을 생성한다. 예정된 기간 동안 이들 머리 흔들기의 빈도를 뇌에서 5-HT2 수용체 아고니즘의 추정치로서 취할 수 있다. 반대로, 이 행동 분석을 사용하여 길항제와 함께 또는 길항제 없이 DOI를 투여하고 길항제 투여 후 DOI 유도 머리 흔들기에서 감소를 기록함으로써 뇌에서 5-HT2 수용체 길항 작용을 결정할 수 있다.
문헌[Darmani et al., Pharmacol Biochem Behav . (1990) 36:901-906](그 내용은 그 전문이 참고로 포함됨)의 방법을 약간 변형하여 사용한다. (±)-DOI HCl을 피하 주사하고 마우스를 즉시 통상적인 플라스틱 케이지에 넣는다. 머리 흔들기 횟수를 DOI 투여 후 1분부터 시작하여 6분 동안 계수한다. 시험하는 화합물을 DOI 주사 0.5 시간 전에 경구 투여한다. 결과는 DOI 유도 머리 흔들기를 감소시키기 위한 EC50으로 계산한다. 결과는 다음 표에 제시한다.
Figure pct00038
결과는 실시예 1 및 3의 화합물이 기준 화합물 화학식 A 및 C와 비슷하게 DOI 머리 흔들기를 강력하게 차단하며, 실시예 5에 나타낸 시험관 내 5-HT2A 결과와 일치함을 보여준다. 대조적으로, 실시예 2의 화합물은 본 기능 분석에서 상대적으로 활성적이지 않으며, 이는 이 화합물이 다른 구조적으로 유사한 화합물보다 그의 세로토닌 수용체 길항 작용에서 비교적 더 약하다는 것을 확인해 준다.
실시예 7: 마우스 꼬리 튕기기(Tail Flick) 분석
마우스 꼬리 튕기기 분석은 통제된 마우스의 통증 반사 역치에 의해 나타나는 진통의 척도이다. 수컷 CD-1 마우스를 꼬리가 고강도 적외선 열원의 집중된 빔 아래에 오도록 위치시키고 꼬리를 가열시킨다. 동물은 불편해지면 언제든지 열원에서 꼬리를 빼낼 수 있다. 가열 장치를 켜고 열원의 경로 밖으로 마우스의 꼬리 튕기기 사이의 시간(지연 시간)을 기록한다. 모르핀을 투여하면 진통이 생겨 열에 대한 마우스의 반응을 지연시킨다(지연 시간 증가). 모르핀(MOR) 길항제, 즉 날록손(NAL)의 사전 투여는 상기 효과를 역전시키고 정상적인 지연 시간을 초래한다. 이 시험은 뮤-오피에이트 수용체의 길항 작용을 측정하기 위한 기능 분석으로 사용한다.
실시예 7a: 실시예 1 및 3의 화합물에 의한 모르핀 유도 진통의 길항 작용
10마리의 수컷 CD-1 마우스(약 8주령)를 5개의 처리군 각각에 할당한다. 그룹을 다음과 같이 처리한다: 그룹 (1) [음성 대조군]: 꼬리 튕기기 시험 60분 전에 0.25% 메틸셀룰로스 비히클 p.o., 및 꼬리 튕기기 시험 30분 전에 식염수 비히클 투여; 그룹 (2) [양성 대조군]: 시험 60분 전에 0.25% 메틸셀룰로스 비히클 p.o., 및 시험 30분 전에 식염수 중 5 mg/kg 모르핀 투여; 그룹 (3) [양성 대조군]: 시험 50분 전에 식염수 중 3mg/kg 날록손, 및 시험 30분 전에 식염수 중 5mg/kg 모르핀 투여; 그룹 (4) 내지 (6): 시험 60분 전에 0.25% 메틸셀룰로스 비히클 중 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg 또는 1 mg/kg의 시험 화합물 p.o., 및 시험 30분 전에 5 mg/kg 모르핀 투여. 실시예 1 및 실시예 3의 화합물에 대해 실험을 반복한다. 결과는 초 단위로 측정된 평균 지연 시간으로서 하기 표에 제시한다:
Figure pct00039
결과는 실시예 1 및 실시예 3의 화합물 둘 다가 모르핀 유도 뮤-오피에이트 수용체 활성의 용량 의존적 차단을 나타냄을 입증한다.
실시예 7b: 날록손에 의해 억제된 실시예 3의 화합물에 의한 진통
상기 기재된 바와 같이 마우스 꼬리 튕기기 분석을 이용한 두 번째 연구에서, 3 mg/kg의 날록손을 사전 투여(복강 내)하거나 하지 않고 5 mg/kg의 모르핀에 대해 실시예 3의 화합물을 1.0 mg/kg, 3.0 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량에서 추가로 비교한다. 전처리 그룹에서, 날록손을 꼬리 튕기기 시험 20분 전에 투여한다. 전처리 없는 대조군에서, 식염수를 꼬리 튕기기 시험 20분 전에 투여한다. 각 그룹에서, 비히클, 모르핀 또는 실시예 3의 화합물을 꼬리 튕기기 시험 30분 전에 투여한다. 결과는 초 단위의 평균 지연 시간으로 아래 표에 제시한다.
Figure pct00040
모든 용량에서 실시예 3의 화합물의 투여는 꼬리 튕기기에 대한 지연 시간을 유의하게 증가시켰으며, 이 효과는 날록손의 전처리에 의해 약화됨이 발견된다. 이 결과는 실시예 3의 화합물에 의해 생성된 용량 의존적 진통 효과를 입증하고, 이 효과가 뮤 오피오이드 수용체 아고니즘에 의해 매개됨을 추가로 시사한다.
실시예 7c: 진통에 대한 시간 경과, 실시예 3의 화합물
상기 기재된 바와 같은 꼬리 튕기기 분석을 반복하여 실시예 3의 화합물의 투여로 인한 진통의 시간 경과를 결정한다. 마우스에 (1) 분석 30분 전 비히클, (2) 분석 30분 전 5 mg/kg 모르핀, 또는 (3) 내지 (7) 분석 전 30분, 2시간, 4시간, 8시간 또는 24시간에 1 mg/kg의 실시예 3의 화합물을 s.c. 투여한다. 결과는 초 단위의 평균 지연 시간으로 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00041
결과는 실시예 3의 화합물이 꼬리 튕기기 분석 전 30분 또는 2시간에 투여될 때 효과적인 진통을 생성한다는 것을 보여준다(ANOVA, 비히클에 대한 P <0.001). 꼬리 튕기기 분석 전 4시간, 8시간, 또는 24시간에 투여될 때, 1 mg/kg의 실시예 3의 화합물은 비히클 대조군과 유의하게 다른 진통 효과를 생성하지 않는다. 따라서, 실시예 3의 화합물은 진통을 연장하지 않으며, 이는 다른 오피에이트 진통제에 비해 남용 가능성이 더 낮고 약물-약물 상호 작용의 위험이 더 낮을 것임을 의미한다.
실시예 7d: 실시예 3의 화합물의 만성 투여로 인한 진통
동물이 14일의 만성 치료 요법을 받은 후 꼬리 튕기기 분석 30분 전에 급성 치료를 받은 시험 모델을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 꼬리 튕기기 분석을 반복한다. 마우스를 각각 10마리의 6개의 하위 그룹을 갖는 3개의 넓은 그룹으로 나눈다. 세 그룹은 (A) 비히클, (B) 0.3 mg/kg의 실시예 3의 화합물, 또는 (C) 3.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물을 만성 치료로서 투여받는다. 각 하위 그룹은 급성 치료로서 (1) 비히클, 또는 (2) 내지 (6) 0.01, 0.03, 0.1, 0.3 또는 1.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물을 추가로 투여받는다. 모든 치료는 s.c로 투여한다. 결과는 초 단위의 꼬리 튕기기에 대한 평균 지연 시간으로 아래 표에 제시한다.
Figure pct00042
실시예 3의 화합물을 이용한 0.1, 0.3 및 1.0 mg/kg의 급성 치료는 비히클에 의한 그룹 내 급성 치료와 비교하여 통계적으로 유의한 용량 의존적 진통 효과를 생성하는 것으로 확인된다. 이는 각 만성 그룹 (A), (B) 및 (C)에 해당한다. 비히클에 의한 사전 치료와 비교하여, 0.3 mg/kg 또는 3.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물에 의한 사전 치료는 일반적으로 동일한 급성 치료 하위 군을 비교할 때 꼬리 튕기기 지연 시간에서 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다. 이들 결과는 14일의 만성 치료 후에 실시예 3의 화합물의 진통 효과에 대한 약간의 내성이 발생하지만, 수득한 진통은 만성 사전 처리에도 여전히 유효함을 입증한다.
실시예 8: CNS 인단백질 프로파일
실시예 1 및 실시예 3의 화합물의 중추 신경계(CNS) 프로파일을 조사하기 위해 포괄적인 분자 인산화 연구를 또한 수행한다. 선택된 주요 중추 신경계 단백질에 대한 단백질 인산화의 정도는 마우스 측좌핵(nucleus accumbens)에서 측정한다. 조사한 단백질은 ERK1, ERK2, Glu1, NR2B 및 TH(티로신 히드록실라제)를 포함하고, 실시예 1 및 3의 화합물을 항정신병제 리스페리돈 및 할로페리돌과 비교하였다.
마우스를 실시예 1 또는 3의 화합물 3 mg/kg으로, 또는 할로페리돌 2 mg/kg으로 처리하였다. 주사 후 30분 내지 2시간에 집중된 마이크로파 두개골 조사에 의해 마우스를 사멸시켰으며, 이는 사망시에 뇌 인단백질이 존재할 때 이를 보존한다. 이어서, 측좌핵을 각 마우스 뇌로부터 절제하고, 슬라이스하고 액체 질소에서 동결시켰다. 문헌[Zhu H, et al., Brain Res. 2010 Jun 25; 1342:11-23]에 기재된 바와 같이, SDS-PAGE 전기영동 후 인단백질 특이적 면역 블롯팅을 통한 인단백질 분석을 위해 샘플을 추가로 제조하였다. 각 부위에서의 인산화를 정량하고, 단백질(비-인산화)의 전체 수준에 대해 정규화하고, 비히클 처리된 대조군 마우스에서 인산화 수준의 퍼센트로서 표시하였다.
결과는 티로신 히드록실라제 인산화에서 400% 초과의 증가를 가져온 할로페리돌, 및 500% 초과의 증가를 가져온 리스페리돈과 대조적으로, 실시예 1의 화합물 또는 실시예 3의 화합물이 30분 또는 60분에 Ser40에서 TH 인산화에 유의한 영향을 미치지 않음을 입증한다. 이는 본 발명의 화합물이 도파민 대사를 방해하지 않음을 입증한다.
결과는 실시예 1 또는 실시예 3의 화합물이 30 내지 60분에 Tyr1472에서 NR2B 인산화에 유의한 영향을 미치지 않음을 추가로 입증한다. 상기 화합물은 Ser845에서 GluR1 인산화에서 약간의 증가와 Thr183 및 Tyr185에서 ERK2 인산화의 약간의 감소를 가져온다. 특정 단백질 내 다양한 부위의 단백질 인산화는 단백질 트래피킹, 이온 통로 활성, 시냅스 신호 전달 강도 및 유전자 발현의 변화와 같은 세포의 다양한 활성과 연관되는 것으로 알려져 있다. NMDA 글루타메이트 수용체에서 Tyr1472의 인산화는 신경성 통증의 유지에 필수적인 것으로 나타났다. GluR1 AMPA형 글루타메이트 수용체의 Ser845의 인산화는 수용체의 시냅스 전달 강화 및 시냅스 국소화의 여러 측면과 관련되어 인지 능력과 관련된 장기 강화(long term potentiation)를 지원한다. 이 잔기의 인산화로 인해 통로 개방 가능성이 증가하는 것으로 보고되었다. 잔기 T183 및 Y185에서 MAP 키나아제 캐스케이드의 구성원인 ERK2 키나아제의 인산화는 이 키나아제의 완전한 활성화를 위해 요구되며, ERK2는 세포 성장, 생존 및 전사 조절을 포함한 세포 생리학의 다양한 측면에 관여한다. 이 키나아제는 시냅스 생성 및 인지 기능에서 중요한 것으로 보고되었다.
실시예 9: 마우스 구슬 묻기(Marble-Burying) 연구( OCD 모델)
구슬 묻기 시험은 설치류에서 반복적이고 불안 관련된 행동을 측정하기 위해 사용된다. 이는 래트와 마우스가 잠자리에 유해하거나 무해한 물건을 묻을 것이라는 관찰에 근거하고 있으며, OCD와 같은 반복적인 행동 장애의 치료에서 약리학적 개입의 효과를 측정하기 위한 동물 모델로 사용되어왔다.
마우스는 먼저 4개의 처리군 (1) 비히클 음성 대조군, (2) 0.3 mg/kg 실시예 3의 화합물, (3) 1.5 mg/kg 실시예 3의 화합물, 및 (4) 20 mg/kg MPEP(2-메틸-6-(페닐에티닐)피리딘) 양성 대조군으로 나눈다. MPEP는 선택적 mGluR5 글루타메이트 수용체 길항제이다. 그룹 (2) 및 (3)의 마우스에 시험 30분 전에 0.5% 메틸셀룰로스 수성 비히클 중 명시된 투여량의 실시예 3의 화합물을 경구 투여한다. 그룹 (1)의 마우스에 비히클을 경구 투여하고, 그룹 (4)의 마우스에 시험 시작 직전에 MPEP의 복강 내 주사를 제공한다.
시험은 집중 방해를 최소화하기 위해 창문 가리개를 낮추고 문이 닫힌 방에서 4 내지 5 cm의 우드 칩 잠자리가 있는 직사각형 케이지에서 수행한다. 15개의 깨끗한 구슬을 5개 구슬 3줄로 잠자리 위에 고르게 간격을 둔다. 각 케이지에 한 마리의 마우스를 배치한다. 마우스와 케이지를 30분 동안 방해하지 않고 둔다. 시험이 끝나면 마우스를 꺼내고 2/3 이상의 깊이가 묻힌 구슬의 개수를 계수한다. 결과는 다음 표에 제시한다.
Figure pct00043
결과는 대조군과 비교하여 0.3 mg/kg의 실시예 3의 화합물(p <0.01) 및 1.5 mg/kg의 실시예 3의 화합물(p <0.001)로 처리된 마우스에 대한 구슬 묻기에서 통계적으로 유의한 감소가 있음을 입증한다. 또한, 명확한 용량-반응 관계가 입증된다. 결과는 OCD 치료 징후에서 실시예 3의 잠재적 유용성을 지지한다.
실시예 10: 뮤-오피에이트 수용체 활성 분석
실시예 1 및 3의 화합물을 HTRF 기반 cAMP 분석 키트(Cisbio, # 62AM4PEB의 cAMP Dynamic2 분석 키트)를 사용하여 hOP3(인간 뮤 오피에이트 수용체 μ 아형)을 발현하는 CHO-K1 세포에서 시험한다. 냉동된 세포를 37℃ 수조에서 해동시키고 10% FBS를 함유하는 10 mL의 Ham F-12 배지에 재현탁한다. 세포를 원심 분리에 의해 회수하고 분석 완충액(1mM IBMX가 보충된 5 nM KCl, 1.25 mM MgSO4, 124 mM NaCl, 25 mM HEPES, 13.3 mM 글루코스, 1.25 mM KH2PO4, 1.45 mM CaCl2, 0.5 g/L 프로테아제 무함유단백질 BSA)에 재현탁한다. 뮤-오피에이트 수용체 부분 아고니스트인 부프레노르핀 및 뮤-오피에이트 수용체 길항제인 날록손, 및 합성 오피오이드 펩티드 완전 아고니스트인 DAMGO가 대조군으로서 기능을 하게 한다.
아고니스트 분석의 경우, 12 ㎕의 세포 현탁액(2500 세포/웰)을 6 ㎕의 포스 콜린(10 μM 최종 분석 농도)과 혼합하고, 증가하는 농도의 6 ㎕의 시험 화합물을 384 웰 백색 플레이트의 웰에서 합하고 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 용해 완충제를 첨가하고 1시간의 추가 인큐베이션 후, 키트 지침에 따라 cAMP 농도를 측정한다. 모든 분석 지점은 3회 중복하여 측정한다. XLfit 소프트웨어(IDBS)를 사용하여 곡선 맞춤을 수행하고 4 파라미터 로지스틱 맞춤(4-parameter logistic fit)을 사용하여 EC50 값을 결정한다. 아고니스트 분석은 시험 화합물이 포스콜린 자극된 cAMP 축적을 억제하는 능력을 측정한다.
길항제 분석의 경우, 12 ㎕의 세포 현탁액(2500 세포/웰)을 증가하는 농도로 6 ㎕의 시험 화합물과 혼합하고, 384 웰 화이트 플레이트의 웰에서 합하고 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션한다. DAMGO(D-Ala2-N-MePhe4-Gly-올-엔케펠린, 10 nM 최종 분석 농도) 및 포스콜린(10 μM 최종 분석 농도)의 혼합물 6㎕을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 용해 완충액을 첨가하고 1시간의 추가 인큐베이션 후, 키트 지침에 따라 cAMP 농도를 측정한다. 모든 분석 지점은 3회 중복하여 측정한다. XLfit 소프트웨어(IDBS)를 사용하여 곡선 맞춤을 수행하고 4 파라미터 로지스틱 맞춤을 사용하여 EC50 값을 결정한다. 겉보기 해리 상수(KB)는 변형된 쳉-프루소프 방정식을 사용하여 계산한다. 길항제 분석은 시험 화합물이 DAMGO에 의해서 야기된 포스콜린 유도된 cAMP 축적의 억제를 역전시키는 능력을 측정한다.
결과를 [도 1] 및 [도 2] 및 하기 표에 나타낸다. 결과는 실시예 3의 화합물이 날록손에 비해 훨씬 더 높은 IC50을 나타내는, 뮤 수용체의 약한 길항제이며, (DAMGO에 비해 부프레노르핀의 경우 약 79% 활성과 비교하여) DAMGO에 비해 단지 약 22%의 아고니스트 활성을 나타내는, 중간 정도로 높은 친화도이지만, 부분 아고니스트임을 보여준다. 실시예 1의 화합물은 또한 중간 정도로 강한 부분 아고니스트 활성을 가짐을 보여준다.
Figure pct00044
부프레노르핀은 만성 통증 치료 및 오피에이트 금단에 사용되는 약물이지만, 높은 부분 아고니스트 활성으로 인해 사용자가 중독될 수 있다는 문제를 겪고 있다. 이를 상쇄하기 위해, 부프레노르핀과 날록손의 상용 조합물이 사용된다(서복손(Suboxone)으로 판매됨). 이론에 결부되지 않고, 부프레노르핀보다 약한 부분 뮤 아고니스트이며 약간 중등도의 길항 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 환자가 더 낮은 중독의 위험을 가지며 통증 및/또는 오피에이트 금단에 대해 효과적으로 치료받을 수 있게 할 것으로 생각된다.
재조합 인간 MOP-베타-어레스팅 신호 전달 경로를 사용하는 추가의 관련 연구에서, 실시예 3의 화합물은 10 μM 이하의 농도에서 MOP 수용체를 통해 베타-어레스틴 신호 전달을 자극하지 않지만, 이는 0.189 μM의 IC50 갖는 길항제임이 확인된다. 대조적으로, 완전 오피오이드 아고니스트인 Met-엔케팔린은 0.08 μM의 EC50으로 베타-어레스틴 신호 전달을 자극한다.
실시예 11: 래트 내성/의존성 연구
투약에 대한 약물 효과를 모니터링하고 약리학적 내성이 발생하는지를 결정하기 위해 수컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에 매일 반복되는(28일) 피하 투여 과정에서 실시예 3의 화합물을 평가한다. 또한, 화합물이 금단에 대한 신체적 의존성을 유도하는 지의 여부를 결정하기 위해 반복된 투약의 갑작스러운 중단 후에 래트의 행동, 신체적 및 생리학적 징후를 모니터링한다. 또한, 내성 및 의존성 연구에 사용되는 특정 용량에서 화합물의 혈장 약물 노출 수준을 결정하기 위해 내성 및 의존성 연구와 병행하여 약동학 연구를 수행한다. 모델의 타당성을 보장하기 위해 양성 대조군으로서 그리고 유사한 약리학적 부류로부터의 기준 대조구로서 모르핀을 사용한다.
실시예 3의 화합물은 하루에 4회 피하 투여되는 0.3 및 3 mg/kg의 2가지 용량에서 평가한다. 반복 투여는 0.3 mg/kg 투약에 대해 15 내지 38 ng/mL(평균, n = 3), 3 mg/kg 투약에 대해 70 내지 90 ng/mL(평균, n = 3)의 피크 혈장 농도를 생성하는 것으로 확인된다. 투여 제1일, 제14일 및 제28일에 얻은 결과와 유사하게 투여 후 30분 내지 1.5시간에 피크 농도에 도달한다.
실시예 3의 두 용량에서, 투여 중(on-dose) 또는 금단 단계 중에 동물 체중, 음식 및 물 섭취 또는 체온에 유의한 영향이 없음이 확인된다. 0.3 mg/kg의 반복 투여로 인한 주요한 행동 및 신체적 영향은 투약 단계 중에 구부러진 자세, 스트라우브(Straub) 꼬리 및 털세움인 것으로 확인된다. 고용량에서 관찰된 주요 행동 및 신체적 징후는 구부러진 자세, 가라앉은 행동, 스트라우브 꼬리, 꼬리 래틀(rattle) 및 털세움이다.
연구 제28일에 화합물의 갑작스러운 중단 후 행동 및 신체적 징후의 유사한 프로파일이 관찰된다. 0.3mg/kg의 투여 중 단계 중에 리어링(rearing) 및 신체 긴장 증가가 관찰되지 않았지만, 금단 단계 중에 현저하게 증가하는 것으로 확인된다. 고용량에서는 투여 중 단계 중에 가벼운 리어링이 관찰되지만, 금단 단계 중에 리어링은 더 두드러지고 신체 긴장 증가가 관찰된다.
양성 대조군으로서, 모르핀은 하루에 2회 30 mg/kg의 경구 투여이다. 예상되는 바와 같이, 이 투약 요법은 체중, 음식 및 물 섭취, 직장 온도 및 내성 및 금단 유도 의존성 발생과 일치하는 임상 징후의 변화와 관련이 있는 것으로 관찰된다. 체중은 제2일 및 제3일에 비히클 처리된 대조군 그룹과 비교하여 유의하게 증가하였던 반면, 제5일로부터 유의하게 감소하였다. 모르핀은 제1일 내지 제9일에 음식 섭취를 상당히 감소시켰다. 그 후 음식 섭취는 일반적으로 대조군 그룹에 비해 낮은 것으로 관찰되지만, 제9일, 제13일, 제14일, 제16일, 제18일, 제21일, 제22일 및 제25일에 대조군과 유의하게 다르지 않았다. 체중 및 음식 섭취에 대한 이러한 효과는 모르핀의 효과에 대한 내성을 입증한다.
모르핀 처리된 그룹의 물 섭취는 또한 투여 중 단계 중에 28일 중 25일에 대조군 그룹보다 유의하게 낮은 것으로 확인된다. 체온은 또한 일반적으로 투여 중 단계 중에 대조군 그룹보다 낮으며, 제20일, 제21일 및 제27일에 유의하게 낮다. 투여 중 단계 중에 모르핀에 의해 유도된 주된 행동 효과는 스트라우브 꼬리, 점프, 땅파기, 신체 긴장 증가, 운동 활동 증가, 폭발적인 움직임 및 안구 돌출인 것으로 관찰된다.
또한, 제28일의 모르핀 투여의 금단은 음식 섭취에서 초기의 추가적인 감소 후 반발성 과식증을 초래하고, 제33일에 대조군 그룹에 비해 음식 섭취가 유의하게 증가하는 것으로 관찰된다. 음식 섭취는 제35일까지 대조군 수준으로 복귀한다. 유사하게, 이전에 모르핀을 투여받은 래트는 제29일에 물 섭취의 초기 감소 후 반발성 갈증(물 소비는 제31일까지 대조군 수준으로 복귀함)을 나타내는 것으로 또한 관찰된다. 또한, 투약 중에 직장 체온의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되지만, 체온은 금단 단계 중에 대조군 수준으로 복귀한다.
또한, 모르핀으로부터의 금단 단계 중에 새로운 행동 및 신체적 징후가 관찰되며, 이는 의존성이 존재함을 입증한다. 이 징후에는 털세움, 운동 실조증/롤링 보행, 젖은 개 쉐이크(wet dog shake) 및 복부 꼬임이 포함된다. 투여 중 단계 중에 관찰된 다른 비정상적인 행동은 금단 단계 중에 점차 사라진다. 제35일까지, 리어링은 이전에 모르핀을 투여받은 래트에서 높은 발병률로 관찰된 유일한 행동 또는 신체적 징후였다.
따라서, 반복된 모르핀 투여는 체중, 음식 및 물 섭취, 직장 온도 및 내성 및 금단 유도 의존성의 발생과 일치하는 임상 징후의 변화와 함께 본 연구에서 내성 및 의존성의 명백한 징후를 생성하는 것으로 나타난다. 이는 투여 및 투약 중단 중에 생리학적 변화를 검출하는 연구 방법의 타당성을 입증한다.
대조적으로, 0.3 및 3 mg/kg 모두에서 실시예 3의 화합물의 4회 반복 투여는 28일 동안 피하 투여 중에 내성을 일으키지 않는다. 또한, 금단시, 최고 용량에서 행동 및 신체적 징후의 유사하지만 감소하는 프로파일이 관찰되며, 이는 임상적으로 유의하지 않은 것으로 간주한다. 따라서, 실시예 3의 화합물은 전체적으로 투약 중단에 대한 신체적 의존성의 증후군을 일으키지 않는 것으로 밝혀졌다.
실시예 12: 마우스에서의 옥시코돈 의존적 금단 연구
옥시코돈은 9, 17.8, 23.7, 및 33 mg/kg b.i.d의 증가 용량 요법으로 8일 동안 제1일 내지 제2일, 제3일 내지 제4일, 제5일 내지 제6일 및 제7일 내지 제8일에 각각(주사 간격 7시간) 수컷 C57BL/6J 마우스에 투여한다. 제9일 아침에, 마우스에게 0.3, 1 또는 3 mg/kg의 실시예 3의 화합물을 피하 투여한다. 이에 이어서 30분 후에 비히클 또는 3 mg/kg의 날록손을 주사한다. 다른 코호트의 마우스는 음성 대조군으로서 작용하는데, 옥시코돈 대신에, 이들 마우스에게 제1일 내지 제8일에 식염수를 투여한다. 제9일에, 이들 마우스에게 비히클(상기와 같이 날록손이 뒤따름) 또는 3mg/kg의 실시예 3의 화합물(상기와 같이 날록손이 뒤따름)을 sc 투여한다.
제9일에, 날록손(또는 비히클)의 주사 직후, 마우스를 개별적으로 투명한 플라스틱 케이지에 놓고 30분 동안 연속적으로 관찰한다. 마우스는 점핑, 젖은 개 쉐이크, 발 떨림, 역행, 안검하수, 및 설사를 포함하여 오피에이트 금단의 일반적인 신체 징후에 대해 모니터링한다. 이러한 모든 행동은 1초 이상 분리되거나 정상적인 행동으로 중단될 때 새로운 발병으로 기록한다. 날록손(또는 비히클) 주사 직전 및 30분 후에 동물 체중도 기록한다. ANOVA로 데이터를 분석한 후 적절한 경우 다중 비교를 위한 투키(Tukey) 검정을 수행한다. 유의한 수준은 p <0.05에 설정한다.
결과는 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00045
징후의 총 횟수는 발 떨림, 점프, 및 젖은 개 쉐이크를 포함한다. 옥시코돈 처리된 마우스에서, 날록손은 유의한 횟수의 총 징후, 발 떨림, 점프 및 체중 변화(각각 p ≤ 0.0001)를 유발하는 것으로 확인된다. 시험한 모든 용량에서, 실시예 3의 화합물은 징후의 총 횟수 및 발 떨림의 유의한 감소를 가져온다. 또한, 3.0 mg/kg에서, 화합물은 또한 점프에서 유의한 감소 및 체중 감소의 약화를 가져온다.
이들 결과는 실시예 3의 화합물이 오피에이트 의존증 래트에서 오피에이트 투여의 갑작스러운 중단 후에 오피에이트 금단의 징후 및 증상을 용량 의존적으로 감소시킨다는 것을 입증한다.
실시예 13: 포르말린 발 시험(염증성 통증 모델)
포르말린과 같은 화학적 자극제의 발바닥 밑(sub-plantar) 투여는 마우스에서 즉각적인 통증 및 불편, 이어서 염증을 일으킨다. 뒷발에 2.5% 포르말린 용액(식염수로 희석된 37 중량% 수성 포름알데히드)을 피하 주사하면, 급성 통증 반응 및 지연된 염증 반응으로 이상성(biphasic) 반응이 일어난다. 따라서 이 동물 모델은 동일한 동물에서 급성 통증 및 아급성/강직성 통증 둘 모두에 대한 정보를 제공한다.
C57 마우스를 먼저 관찰 챔버에서 익숙해지게 한다. 포르말린 투여 30분 전에, 마우스에 비히클을 피하 주사로, 5 mg/kg의 모르핀(식염수 중)을 피하 주사로, 또는 0.3, 1.0 또는 3.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물(45% w/v 수성 시클로덱스트린 중)을 피하 주사로 투여한다. 또한, 또 다른 세트의 마우스를 피하 주사보다는 경구 투여를 통해 대조군 비히클 또는 3.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물로 처리한다.
이어서, 마우스에 20 ㎕의 2.5% 포르말린 용액을 좌측 뒷발의 발바닥 표면에 피하 주사한다. 다음 40분에 걸쳐, 처리된 뒷발을 핥거나 무는 데 소비한 총 시간을 기록한다. 처음 10분은 급성 통각 반응을 나타내고, 후반 30분은 지연된 염증 반응을 나타낸다. 한 간격에서, 각 동물의 행동은 "평균 행동 등급"을 사용하여 평가하며, 이는 0에서 4까지의 등급으로 점수 매겨진다.
0: 반응 없음, 잠자는 동물
1: 처리된 발, 예를 들어 발끝으로 가볍게 걷는 동물
2: 처리된 발을 드는 동물
3: 처리된 발을 흔드는 동물
4: 처리된 발을 핥거나 무는 동물
데이터는 ANOVA로 분석한 다음 적절한 경우 피셔(Fisher) 검정에 의한 사후 비교를 수행한다. 유의성은 p <0.05에 설정한다.
결과는 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00046
결과는 초기 단계(0 내지 10분) 및 후기 단계(11 내지 40분) 반응 기간 모두에서 유의한 치료 효과를 입증한다. 사후 비교는 비히클 처리와 비교하여 모르핀 또는 실시예 3의 화합물(3 mg/kg)의 피하 주사가 포르말린 주사에 의해 유도된 통증 행동 등급을 유의하게 약화시킬 뿐 아니라 핥기 시간을 유의하게 감소시킴을 보여준다. 사후 비교는 또한 모르핀 또는 실시예 3의 화합물(3mg/kg)의 피하 주사, 및 경구 실시예 3의 화합물(3mg/kg)이 핥기에 소요한 시간을 유의하게 감소시킴을 보여준다. 피하의 1.0 mg/kg의 화합물 및 경구의 3.0 mg/kg을 사용하여 평균 통증 행동 등급도 감소하였지만, 이러한 효과는 본 연구에서 통계적으로 유의하지 않았다. 1.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물을 피하로 사용하여 핥기 시간을 유사하게 감소시켰지만, 결과는 이 연구에서 통계적으로 유의하지 않았다. 또한, 연구에서 어떤 마우스도 어떤 연구 그룹에서도 체중의 유의한 변화를 겪지 않았음을 확인하였다.
실시예 14: 헤로인 유지 래트에서 자가 투여
헤로인에 중독된 래트가 실시예 3의 화합물을 자가 투여하는 지를 결정하기 위한 연구를 수행하며, 이들은 자가 투여하지 않음이 확인되며, 이는 본 개시내용의 화합물의 비-중독성 특성을 추가로 강조한다.
연구는 3단계로 수행한다. 첫 번째 단계에서, 래트는 먼저 음식용 레버를 누르도록 훈련받은 후, 내재하는 정맥 내 경정맥 카테터를 제공받고, 헤로인을 자가 투여하도록 훈련받는다. 큐(케이지의 빛의 조명)에 반응하여, 동물이 레버를 3번 누르면 카테터를 통해 헤로인이 한 번 주사된다. 헤로인은 0.05 mg/kg/주사의 초기 용량으로 제공하고, 이후 0.015 mg/kg/주사로 증가시킨다. 그 후 이 훈련된 반응은 헤로인 공급을 식염수로 대체함으로써 소거시킨다. 두 번째 단계에서, 식염수 용액을 0.0003 mg/kg/주사, 0.001 mg/kg/주사, 0.003 mg/kg/주사, 및 0.010 mg/kg/주사의 4가지 용량 중 하나의 실시예 3의 화합물의 용액으로 대체시킨다. 각각의 개별 래트에 상승 방식으로 하나 또는 두 개의 상이한 용량의 화합물을 제공한다. 이어서 이 반응을 식염수 주사로 소거시키고, 이어서 세 번째 단계에서, 0.015 mg/kg/주사의 헤로인의 사용을 반복한다. 세 번째 단계의 목적은 래트가 연구 종료시 헤로인에 여전히 중독성 행동을 보임을 증명하는 것이다. 연구 결과는 아래 표에 나타낸다:
Figure pct00047
결과는 헤로인이 투여될 때 래트에 의한 레버 누르기의 통계적으로 유의한 증가가 있지만, 식염수 또는 실시예 3의 화합물이 투여될 때 유의한 차이가 없었음을 입증한다. 따라서, 결과는 래트가 실시예 3의 화합물에 중독되지 않음을 시사한다.
실시예 15: 동물 약동학 데이터
표준 절차를 사용하여, 여러 동물에서 실시예 3의 화합물의 약동학적 프로파일을 연구한다.
실시예 15a: 래트 PK 연구
첫 번째 연구에서, 래트에 실시예 2의 화합물을 45% 트랩포솔 비히클 중 1 mg/kg으로 정맥 내 볼러스(IV)로, 또는 0.5% CMC 비히클 중 10 mg/kg으로 경구(PO)로 투여한다(각 그룹 N = 3). 두 번째 연구에서, 래트에 45% 트랩포솔 비히클 중 각각 10mg/kg PO 또는 3mg/kg 피하(SC)로 실시예 2의 화합물을 투여한다(각 그룹에 대해 N = 6). 투여 후 0 내지 48시간의 시점에서 약물의 혈장 농도를 측정한다. 대표적인 결과는 아래 표로 나타낸다(*는 측정 가능한 정량 수준 미만의 혈장 농도를 나타냄).
Figure pct00048
실시예 15b: 마우스 PK 연구
마우스에서 화학식 3의 화합물의 10 mg/kg PO 투여를 사용하여 유사한 연구를 수행하고, 다음 결과를 수득한다: Tmax = 0.25시간; Cmax = 279 ng/mL; AUC(0-4h) = 759 ng-hr/mL; 혈액-혈장 비(BP 비)(0.25-4h)은 3.7 내지 6.6이다. 또한, 0.1 mg/kg SC의 용량으로 연구를 수행한다. 대표적인 결과는 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00049
종합하여, 이들 결과는 본 개시내용의 화합물이 뇌 및 조직에 잘 흡수되고 분포되고 상당히 긴 반감기로 유지되어 치료 용량의 1일 1회 투여를 가능하게 함을 보여준다.
실시예 16: 위장 기능
래트에서 위장 운동성에 대한 실시예 3의 화합물의 효과를 활성탄 볼러스의 장 통과 속도를 모니터링하여 조사한다. 래트를 (1) 수성 카르복시메틸 셀룰로스 비히클, (2) 모르핀(5 mg/kg, SC), 또는 (3) 실시예 3의 화합물(0.3, 1.0 또는 3.0 mg/kg, SC)로 15% 수성 활성탄의 경구 볼러스 30분 전에 처리하였다. 측정된 결과는 운동성 비(motility ratio)이며, 숯이 이동한 거리를 동물 장 전체 길이의 비율로서 계산한다. 결과는 아래 표에 나타낸다.
Figure pct00050
이들 결과는 실시예 3의 화합물이 3 mg/kg 이하의 용량에서 위장관 운동성에 유의한 영향을 미치지 않음을 보여준다. 대조적으로, 그리고 예상한 바와 같이, 모르핀은 위 운동성을 대략 50% 감소시킨다.
추가의 실험에서, 래트에게 비히클, 모르핀(5 mg/kg), 또는 실시예 3의 화합물(3 mg/kg)을 각각 SC로 숯 볼러스 60분 전에 전처리한 후 모르핀(5 mg/kg), 모르핀 + 실시예 3의 화합물(0.3 mg/kg 또는 3 mg/kg), 또는 실시예 3의 화합물(3mg/kg) 단독으로 처리하였다. 결과는 아래 표에 나타낸다. 그룹 2 및 3의 경우, 먼저 모르핀을 주사한 다음 즉시 실시예 3의 화합물을 주사하였다.
Figure pct00051
결과는 실시예 3의 화합물이 모르핀 전에 병행하여 또는 순차적으로 주어질 때 모르핀에 의해 야기된 위장 운동성의 억제를 역전시키며, 전처리가 사용될 때 모르핀의 효과 차단이 더 강력함을 보여준다.
이론에 결부되지 않고, 이들 차이는 본 개시내용의 화합물이 편향된 MOP 리간드로서 작용하고 이들이 변비 및 호흡 억제를 포함한 오피에이트 연관된 부작용을 매개하는 것으로 밝혀진 하류 베타-어레스틴 신호 전달 경로를 활성화시키지 못한다는 것에 기인한다고 생각된다.
실시예 17: 폐기능
비히클 대조군과 비교하여 0.3, 1.0 및 3.0 mg/kg의 실시예 3의 화합물의 피하 투여 후 래트에서의 호흡 속도(RR: respiratory rate), 1회 호흡량(TV: tidal volume) 및 분당 호흡량(MV: minute volume)을 모니터링하여 래트에서 폐기능에 대한 실시예 3의 화합물의 영향을 조사한다. 화합물의 투여 후 0, 15, 60, 120 및 240분에 측정을 수행한다. 어느 시점에서든 비히클과 어떤 시험 그룹 사이에서도 유의한 차이가 없는 것으로 확인된다. 60분 동안의 결과는 아래에 제시하며 이는 수득한 대표적인 결과이다.
Figure pct00052

Claims (20)

  1. 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 유리 또는 염 형태, 경우에 따라 단리된 또는 정제된 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며,
    질환 또는 장애는 강박 장애(OCD: obsessive-compulsive disorder), 강박성 성격 장애(OCPD: obsessive-compulsive personality disorder), 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 강박적 도박 장애, 강박적 섭식 장애, 신체 변형 장애, 건강 염려증, 병적 몸단장 장애(pathological grooming disorder), 병적 도벽, 방화벽, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD: attention deficit-hyperactivity disorder), 주의력 결핍 장애(ADD: attention deficit disorder), 충동 조절 장애, 및 관련 장애, 및 통증 장애 또는 통증과 관련된 병태, 예를 들어 두부 통증, 신경성 통증, 특발성 통증, 만성 통증, 섬유 근육통, 및 만성 피로, 및 관련 장애, 오피에이트 의존증, 코카인 의존증, 암페타민 의존증, 알코올 의존증, 오피에이트 과다 복용, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00053

    식에서,
    X는 -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
    L은 O, NH, NRa, 및 S로부터 선택되고;
    Z는 -CH(O-R1)-, -O- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 H, -C(O)-C1-21 알킬(예를 들어, -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬)이고, 바람직하게는 상기 알킬은 직쇄이고, 경우에 따라 포화 또는 불포화되고, 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시) 기로 치환되고, 예를 들어 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15 알킬이고;
    Ra는
    할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 최대 3개의 독립적으로 선택된 Rb 기로 독립적으로 치환될 수 있고, 예를 들어 C1-3 할로알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나; 또는
    최대 5개의 독립적으로 선택된 Rb로 경우에 따라 치환된 아릴이고;
    각 Rb는 H, 할로겐, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, L은 O인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 -CH(O-R1)-인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 -C(=O)-인 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z는 -O-인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -NH-인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -N(CH3)-인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00054
    .
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법:
    Figure pct00055
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 염의 형태, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 염의 형태인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 혼합된 유리 또는 약학적으로 허용 가능한 염 형태의 화합물을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 형태로 환자에게 투여되는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체는 중합체 매트릭스를 포함하는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 중합체 매트릭스는 생분해성 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드) 마이크로스피어인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중추 신경계 장애는 강박 장애(OCD), 강박성 성격 장애(OCPD), 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 강박적 도박 장애, 강박적 섭식 장애, 신체 변형 장애, 건강 염려증, 병적 몸단장 장애, 병적 도벽, 방화벽, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 충동 조절 장애, 및 관련 장애로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 중추 신경계 장애는 강박 장애(OCD) 또는 강박성 성격 장애(OCPD)인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor), 예를 들어 시탈로프람, 에스시탈로프람, 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 및 설트랄린에 의한 치료에 무반응성이거나 그로 인한 부작용을 견딜 수 없는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제(SNRI: serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor), 예를 들어 벤라팍신, 시부트라민, 둘록세틴, 아토목세틴, 데스벤라팍신, 밀나시프란, 및 레보밀나시프란에 의한 치료에 무반응성이거나 그로 인한 부작용을 견딜 수 없는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 항정신병제, 예를 들어 클로미프라민, 리스페리돈, 퀘티아핀 및 올란자핀에 의한 치료에 무반응성이거나 그로 인한 부작용을 견딜 수 없는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 뮤-오피에이트, 카파-오피에이트, 델타-오피에이트, 및/또는 노시셉틴/오르파닌 수용체의 아고니스트 또는 부분 아고니스트, 또는 역 아고니스트 또는 길항제, 예를 들어, 부프레노르핀, 메타돈, 날록손 또는 날트렉손의 투여를 추가로 포함하는 방법.
  20. 강박 장애(OCD), 강박성 성격 장애(OCPD), 범불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애, 광장 공포증, 강박적 도박 장애, 강박적 섭식 장애, 신체 변형 장애, 건강 염려증, 병적 몸단장 장애, 병적 도벽, 방화벽, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 충동 조절 장애, 및 관련 장애, 및 통증 장애 또는 통증과 관련된 병태, 예를 들어 두부 통증, 신경성 통증, 특발성 통증, 만성 통증, 섬유 근육통, 및 만성 피로, 및 관련 장애, 오피에이트 의존증, 코카인 의존증, 암페타민 의존증, 알코올 의존증, 오피에이트 과다 복용, 및 이들의 조합으로부터 선택된 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어서의 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 용도:
    Figure pct00056

    식에서,
    X는 -NH- 또는 -N(CH3)-이고;
    L은 O, NH, NRa, 및 S로부터 선택되고;
    Z는 -CH(O-R1)-, -O- 또는 -C(O)-이고;
    R1은 H, -C(O)-C1-21 알킬(예를 들어, -C(O)-C1-5 알킬, -C(O)-C6-15 알킬 또는 -C(O)-C16-21 알킬)이고, 바람직하게는 상기 알킬은 직쇄이고, 경우에 따라 포화 또는 불포화되고, 경우에 따라 하나 이상의 히드록시 또는 C1-22 알콕시(예를 들어, 에톡시) 기로 치환되고, 예를 들어 R1은 C(O)-C3 알킬, -C(O)C6 알킬, -C(O)-C7 알킬, -C(O)-C9 알킬, -C(O)-C11 알킬, -C(O)-C13 알킬 또는 -C(O)-C15 알킬이고;
    Ra는
    할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 또는 C3-6 시클로알킬이고, 이들 각각은 최대 3개의 독립적으로 선택된 Rb 기로 독립적으로 치환될 수 있고, 예를 들어 C1-3 할로알킬 또는 C1-3 히드록시알킬이거나; 또는
    최대 5개의 독립적으로 선택된 Rb로 경우에 따라 치환된 아릴이고;
    각 Rb는 H, 할로겐, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
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