BR112020001666A2

BR112020001666A2 - compostos orgânicos

Info

Publication number: BR112020001666A2
Application number: BR112020001666-7A
Authority: BR
Inventors: Peng Li; Wei Yao; Robert Davis; Sharon Mates; Kimberly Vanover; Gretchen Snyder
Original assignee: Intra-Cellular Therapies, Inc.
Priority date: 2017-07-26
Filing date: 2018-07-20
Publication date: 2020-07-21
Also published as: EP3658145A4; RU2020107841A3; IL272249A; KR20200033307A; RU2020107841A; CA3071119A1; US11376249B2; CN111093665A; AU2018307479A1; JP7223742B2; IL272249B2; EP3658145A1; JP2020528431A; US20210145829A1; IL272249B1; MX2020000968A; US20220296591A1; WO2019023062A1

Abstract

A presente invenção refere-se a gama-carbolinas fundidas a heterociclo substituído particulares, suas pró-drogas, em forma livre, sólida, de sal farmaceuticamente aceitável e/ou substancialmente pura, como descrito aqui, suas composições farmacêuticas e métodos de uso no tratamento de doenças que envolvem o receptor 5-HT2A, transportador de serotonina (SERT), vias que envolvem o sistema de sinalização de receptores D1 e D2 de dopamina e/ou o receptor opioide mu.

Description

“COMPOSTOS ORGÂNICOS”. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001]O presente pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório U.S. Nº. 62/537.287, depositado em 26 de julho de 2017; 62/639.244, depositado em 6 de março de 2018; e 62/682.546, depositado em 8 de junho de 2018; o conteúdo de cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002]A invenção refere-se a novos métodos e usos pertencentes a gama- carbolinas fundidas de heterociclo substituídas particulares, suas pró-drogas, em forma livre, sólida, de sal farmaceuticamente aceitável e/ou substancialmente pura conforme descrito neste documento, e composições farmacêuticas dos mesmos, tais como métodos de uso no tratamento de doenças envolvendo o receptor 5-HT2A, o transportador de serotonina (SERT), vias que envolvem o sistema de sinalização de receptores D1 e D2 de dopamina e/ou o receptor -opioide, por exemplo, doenças ou distúrbios, tais como ansiedade, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais, tais como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal e obesidade; depressão e distúrbios de humor associados a psicose ou doença de Parkinson; psicose, tal como esquizofrenia associada a depressão; distúrbio bipolar; distúrbios de humor; dependências de droga, tais como dependência de opiáceos e dependência de álcool, sintomas de retirada de droga, e outras condições psiquiátricas e neurológicas, bem como a combinações com outros agentes. Além disso, tais compostos e composições são úteis em métodos de tratamento de distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC), distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD), e distúrbios relacionados. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbios podem incluir depressão resistente a tratamento, dependência de cocaína e/ou dependência de anfetamina, distúrbio de uso de opioides e os sintomas de retirada de opioide.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[003]Gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituídas são conhecidas como agonistas ou antagonistas de receptores 5-HT2, particularmente receptores 5- HT2A e 5-HT2C, no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. Esses compostos foram divulgados na Patente U.S. Nº. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017;

6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680, e U.S. RE39679, como novos compostos úteis para o tratamento de distúrbios associados à modulação do receptor 5-HT2A, tais como obesidade, ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais enxaqueca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais, tais como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal, e obesidade. PCT/US08/03340 (WO 2008/112280), e sua U.S. equivalente, US 2010/113781, e Pedido U.S. Nº de Série 10/786.935 (publicado como US 2004/209864) também divulgam métodos de produzir gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituídas e usos dessas gama-carbolinas como agonistas e antagonistas de serotonina úteis para o controle e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, tais como comportamento vicioso e distúrbios do sono.

[004]Além disso, WO/2009/145900 (e seu equivalente US 2011/071080) divulga o uso de gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituídas particulares para o tratamento de uma combinação de psicose e distúrbios depressivos, bem como distúrbios do sono, depressivos e/ou de humor em pacientes com psicose ou doença de Parkinson. Além de distúrbios associados a psicose e/ou depressão, este pedido de patente divulga e reivindica o uso desses compostos em uma dose baixa para seletivamente antagonizar receptores 5-HT2A sem afetar ou afetando minimamente receptores D2 de dopamina, assim úteis para o tratamento de distúrbios do sono sem os efeitos colaterais associados à alta ocupação das vias D2 de dopamina ou efeitos colaterais de outras vias (por exemplo, receptores GABAA) associados a agentes hipnóticos-sedativos de convenção (por exemplo, benzodiazepinas) incluindo, mas sem limitação, o desenvolvimento de dependência de droga, hipotonia muscular, fraqueza, dor de cabeça, visão embaçada, vertigem, náusea, vômito, desconforto epigástrico, diarreia, dores articulares e dores no peito. WO 2009/114181 (e seu equivalente US 2011/112105) também divulga métodos de preparar cristais de sal de adição de ácido toluenossulfônico dessas gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituídas.

[005]Além disso, evidências recentes mostram que as gama-carbolinas fundidas de heterociclo substituídas acima mencionadas podem operar, em parte, através do antagonismo do receptor NMDA através de sinalização mTOR1, de maneira semelhante à de cetamina. A cetamina é um antagonista seletivo do receptor NMDA. A cetamina atua através de um sistema que não tem relação com as monoaminas psicogênicas comuns (serotonina, norepinefrina e dopamina), e essa é uma das principais razões para seus efeitos muito mais rápidos. A cetamina antagoniza diretamente os receptores NMDA glutamatérgicos extrassinápticos, o que também indiretamente resulta na ativação de receptores de glutamato do tipo AMPA. Os efeitos a jusante envolvem as vias de mTORC1 quinase e do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Semelhante à cetamina, evidências recentes sugerem que os compostos relacionados aos da presente invenção melhoram as correntes induzidas por NMDA e AMPA em neurônios piramidais do córtex pré-frontal medial de rato através da ativação de receptores D1, e que isso é associado à sinalização de mTORC1 elevada.

[006]Os metabólitos de compostos divulgados nas publicações acima mencionadas, bem como compostos relacionados, também são divulgados nos documentos WO 2017/132408 e US 2017/319580.

[007]O distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) e distúrbios relacionados tornaram-se altamente prevalentes e são difíceis de tratar. Estima-se que o DOC afete cerca de 2,3% de pessoas em algum momento de suas vidas; e durante um determinado ano, estima-se que 1,2% das pessoas em todo o mundo sofram do distúrbio. Metade das pessoas que sofrem de DOC começa a apresentar sintomas antes dos 20 anos, o que pode afetar seriamente sua capacidade de obter uma educação adequada e eficaz. Sem tratamento eficaz, no entanto, a doença pode durar décadas. A base do tratamento farmacológico de DOC são inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs). Uma segunda linha de terapia é com agentes antipsicóticos, tais como clomipramina, risperidona, quetiapina e olanzapina. Um número significativo de pacientes não responde a esses agentes ou não pode lidar com os efeitos colaterais causados por esses agentes. Mais recentemente, relatou-se que o analgésico opioide tramadol pode ser eficaz no tratamento de DOC. Os opiáceos operam por um caminho completamente diferente dos agentes tradicionais de tratamento de DOC, portanto oferecem a possibilidade de tratamento para pessoas que não podem tomar os agentes serotonérgicos tradicionais ou para quem esses agentes são ineficazes. Entretanto, agentes opiáceos fortes podem ser viciantes e seu uso pode ser contraindicado em alguns pacientes. Resta, portanto, uma necessidade urgente de novos controles para dor, DOC e outros distúrbios.

[008]Os distúrbios de dependência de drogas, tais como o distúrbio do uso de opiáceos (OUD), são outro grupo de distúrbios difíceis de tratar de forma eficaz. As overdoses de opioides custam aproximadamente 100 vidas nos Estados Unidos todos os dias, e a epidemia de opioides continua a crescer nos Estados Unidos. Metadona, buprenorfina e naltrexona são os tratamentos mais frequentemente usados para o OUD. A metadona é um agonista de receptor opioide-mu (MOP), a buprenorfina é um agonista parcial de MOP, e a naltrexona é um antagonista de MOP. Cada um desses agentes teve sucesso limitado, e a adesão de longo prazo às terapias prescritas para OUD permanece baixa. Além disso, esses tratamentos geralmente exacerbam comorbidades comuns associadas a OUD, tais como distúrbios de humor e ansiedade, o que ainda aumenta o risco de remissão. A retirada abrupta de abuso de opioides (isto é, “peru frio”) também está associada a efeitos colaterais graves, incluindo disforia, depressão e ansiedade, e os agentes de tratamento comuns não tratam desses problemas e podem piorá-los. Existe, portanto, uma necessidade urgente de tratamentos de OUD melhorados.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009]Descobriu-se inesperadamente que os compostos da presente invenção têm potente atividade em receptores de serotonina (por exemplo, 5-HT2A), transportadores de serotonina (SERT), receptores de dopamina (por exemplo, D1 e/ou D2), e receptor de opiato-mu, e ainda apresentam a atividade única de receptor de opiato-mu de um ligando condicionado. Acredita-se também que os compostos da presente invenção, através de sua atividade de receptor D1, podem também potencializar a sinalização mediada por NMDA E AMPA através da via de mTOR.

[010]A presente invenção provê Compostos de Fórmula I que são úteis para o tratamento ou profilaxia de distúrbios do sistema nervoso central. Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto (Composto I) de Fórmula I: Fórmula I em que: X é –NH- ou -N(CH3)-; L é selecionado de O, NH, NRa, e S; Z é –CH(O-R1)-, -O- ou -C(=O)-;

R1 é H, -C(O)-C1-21 alquil (por exemplo, -C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil), preferencialmente o referido alquil é uma cadeia reta, opcionalmente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi), por exemplo, R1 é C(O)-C3 alquil, - C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou - C(O)-C15 alquil; Ra é: halogênio, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, ou C3-6 cicloalquil, cada um dos quais pode ser independentemente substituído por até três grupos Rb independentemente selecionados, por exemplo, C-1-3haloalquil ou C1-3hidroxialquil; ou aril opcionalmente substituído por até cinco Rb independentemente selecionados; e cada Rb é independentemente selecionado de H, halogênio, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3 e C1-4 alquil; em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada.

[011]A presente invenção provê modalidades exemplificativas adicionais do composto de Fórmula I, em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada, incluindo:

1.1Composto I, em que L é –O-;

1.2Composto I ou 1.1, em que Z é –CH(O-R1)-;

1.3Composto I ou 1.1, em que Z é -C(=O)-;

1.4Composto I, em que L é NH.

1.5Composto I, em que L é NRa;

1.6Composto I, em que L é S;

1.7Composto I ou qualquer um de 1.1-1.6, em forma sólida, por exemplo, em forma de sal sólida;

1.8Composto I ou qualquer um de 1.1-1.7, em que Z é –CH(O-R1)-;

1.9Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.7, em que Z é -C(=O)-;

1.10Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.7, em que Z é –O-;

1.11Composto I ou qualquer um de 1.1-1.10, em que X é –NH-;

1.12Composto I ou qualquer um de 1.1-1.10, em que X é -N(CH3)-;

1.13Composto I ou qualquer um de 1.1-1.12, em que L é –O- e X é -N(CH3)-;

1.14Composto I ou qualquer um de 1.1-1.12, em que L é –O- e X é -NH-;

1.15Composto 1.13, em que Z é -C(=O)-;

1.16Composto 1.14, em que Z é -C(=O)-;

1.17Composto I ou qualquer um de 1.1-1.14, em que Z é –CH(O-R1)- e R1 é H;

1.18Composto I ou qualquer um de 1.1-1.14, em que Z é –CH(O-R1)- e R1 é - C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil;

1.19Composto I ou qualquer um de 1.1-1.14, em que Z é –CH(O-R1)- e R1 é selecionado do grupo que consiste em C(O)-C3 alquil, -C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou -C(O)-C15 alquil; por exemplo, em que R1 é acetil, etilcarbonil ou propilcarbonil;

1.20Composto I ou qualquer um de 1.1-1.12 ou 1.17-1.19, em que L é NRa, e em que Ra é: halogênio, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil ou C3-6 cicloalquil, cada um dos quais pode ser independentemente substituído por até três grupos Rb independentemente selecionados; ou em que Ra é aril opcionalmente substituído por até cinco Rb independentemente selecionados; em que Rb é independentemente selecionado de H, halogênio, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3, e C1-4 alquil;

1.21Composto 1.20, em que Ra é C1-4 alquil ou C3-6 cicloalquil, opcionalmente substituído por até três grupos Rb independentemente selecionados;

1.22Composto 1.20, em que Ra é aril, opcionalmente substituído por até três grupos Rb independentemente selecionados;

1.23Composto 1.20, em que Ra é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, propil, butil, isopropil, isobutil, sec-butil ou fenil;

1.24Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.14 ou 1.17-1.23, em que Z é –CH(O- R1)-; e o referido átomo de carbono CH no grupo –CH(O-R1)- tem a configuração R ou a configuração S, ou uma mistura das mesmas;

1.25Composto 1.24, em que o átomo de carbono CH está substancialmente presente na configuração R ou na configuração S, por exemplo, em que o diastereômero tendo a configuração R ou a configuração S neste carbono está presente em excesso diastereomérico superior a 70%, por exemplo, excesso diastereomérico superior a 75%, ou superior a 80%, ou superior a 85%, ou superior a 90%, ou superior a 95%, ou superior a 97%, ou superior a 98% ou superior a 99%.

1.26Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.25, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em:

;

1.27Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.25, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em:

;

1.28Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.27, em que o composto é , em forma livre ou de sal (por exemplo, forma de sal farmaceuticamente aceitável);

1.29Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.27, em que o composto é

1.30 , em forma livre ou de sal (por exemplo, forma de sal farmaceuticamente aceitável);

1.31Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.27, em que o composto é

1.32 , em forma livre ou de sal (por exemplo, forma de sal farmaceuticamente aceitável);

1.33Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.32, em forma livre;

1.34 Composto I, ou qualquer um de 1.1-1.32 em forma de sal, por exemplo, forma de sal farmaceuticamente aceitável;

1.35 Composto I ou qualquer um de 1.1-1.34 em forma sólida. em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada.

[012]Em um segundo aspecto, a presente invenção refere-se a um composto (Composto II) de Fórmula II: Fórmula II em que: X é -NH- ou -N(CH3)-; Y é –CH(O-R1)- ou -C(=O)-; R1 é H, -C(O)-C1-21 alquil (por exemplo, -C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil), preferencialmente o referido alquil é uma cadeia reta, opcionalmente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi), por exemplo, R1 é C(O)-C3 alquil, -

C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou - C(O)-C15 alquil; em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada.

[013]A presente invenção provê modalidades exemplificativas adicionais do composto de Fórmula II, em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada, incluindo:

2.1Composto II, em que X é –NH-;

2.2Composto II, em que X é -N(CH3)-;

2.3Composto II, ou 2.1-2.4, em que Y é –C(=O)-;

2.4Composto II, em que Y é –CH(O-R1)-; isto é, tendo a Fórmula II-A: ; Fórmula II-A

2.5Composto II, ou 2.1-2.4, em que Y é –CH(O-R1)-;

2.6Composto II, em que X é NH e Y é -C(=O)-; isto é, tendo a Fórmula II-B: ; Fórmula II-B

2.7Composto II, em que X é –NH- e Y é –CH(O-R1)-;

2.8Composto II, em que X é -NH- e Y é –CH(O-R1)-, em que R1 é H; isto é, tendo a Fórmula II-C: ; Fórmula II-C

2.9Composto II, em que X é –N(CH3)- e Y é –C(=O)-; isto é, tendo a Fórmula II-D: ; Fórmula II-D

2.10Composto II, em que X é –N(CH3)- e Y é –CH(O-R1)-;

2.11Composto II, em que X é –N(CH3)- e Y é –CH(O-R1)-, em que R1 é H; isto é, tendo a Fórmula II-E:

; Fórmula II-E

2.12Composto II ou qualquer um de 2.1-2.11, em forma sólida, por exemplo, em forma de sal sólida.

[014]Em um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto (Composto III) de Fórmula III: Fórmula III em que: X é -NH- ou -N(CH3)-; R1 é H, -C(O)-C1-21 alquil (por exemplo, -C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil), preferencialmente o referido alquil é uma cadeia reta, opcionalmente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi), por exemplo, R1 é C(O)-C3 alquil, - C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou - C(O)-C15;

em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada.

[015]A presente invenção provê modalidades exemplificativas adicionais do composto de Fórmula III, em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada, incluindo:

3.1Composto III, em que R1 é H; isto é, tendo a Fórmula III-A: Fórmula III-A em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada;

3.2Composto III ou 3.1, em que X é –NH-;

3.3Composto III ou 3.1, em que X é -N(CH3)-;

3.4Composto 3.1, em que X é –NH-; isto é, tendo a Fórmula III-B: ; Fórmula III-B

3.5Composto 3.1, em que X é –N(CH3)-; isto é, tendo a Fórmula III-C:

; Fórmula III-C

3.6Composto III ou qualquer um de 3.1-3.5, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 70%;

3.7Composto III ou qualquer um de 3.1-3.6, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 80%;

3.8Composto III ou qualquer um de 3.1-3.7, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 90%;

3.9Composto III ou qualquer um de 3.1-3.8, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 95%;

3.10Composto III ou qualquer um de 3.1-3.9, em que o composto está em forma diastereomérica substancialmente pura (isto é, substancialmente livre de outros diastereômeros);

3.11Composto III ou qualquer um de 3.1-3.10, em forma sólida, por exemplo, em forma de sal sólida.

[016]Em um quarto aspecto, a presente invenção refere-se a um composto (Composto IV) de Fórmula IV:

Fórmula IV em que: X é -NH- ou -N(CH3)-; R1 é H, -C(O)-C1-21 alquil (por exemplo, -C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil), preferencialmente o referido alquil é uma cadeia reta, opcionalmente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi), por exemplo, R1 é C(O)-C3 alquil, - C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou - C(O)-C15 alquil; em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada.

[017]A presente invenção provê modalidades exemplificativas adicionais do composto de Fórmula IV, em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada, incluindo:

4.1Composto IV, em que R1 é H; isto é, tendo a Fórmula IV-A: Fórmula IV-A em forma livre ou de sal, por exemplo, em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada.

4.2Composto IV ou 4.1, em que X é –NH-;

4.3Composto IV ou 4.1, em que X é -N(CH3)-;

4.4Composto 4.1, em que X é –NH-; isto é, tendo a Fórmula IV-B: Fórmula IV-B

4.5Composto 4.1, em que X é –N(CH3)-; isto é, tendo a Fórmula IV-C: ; Fórmula IV-C

4.6Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.5, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 70%;

4.7Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.6, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 80%;

4.8Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.7, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 90%;

4.9Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.8, em que o composto tem um excesso diastereomérico superior a 95%;

4.10Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.9, em que o composto está em forma diastereomérica substancialmente pura (isto é, substancialmente livre de outros diastereômeros);

4.11Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.10, em forma sólida, por exemplo, em forma de sal sólida.

[018]Em um quinto aspecto, a presente invenção provê cada um do Composto I ou 1.1-1.35, Composto II ou 2.1-2.12, Composto III ou 3.1-3.11, ou Composto IV ou

4.1-4.11 acima (doravante, coletivamente “Compostos de Fórmulas I-IV et seq.” ou “compostos da invenção”) em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. A presente invenção provê modalidades exemplificativas adicionais dos compostos de Fórmulas I-IV et seq., incluindo:

5.1Compostos de Fórmulas I-IV et seq., em que o sal é um sal de adição de ácido selecionado de clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetônico, e semelhantes;

5.2Compostos de Fórmulas I-IV et seq., em que o sal é sal de adição de ácido fumárico;

5.3Compostos de Fórmulas I-IV et seq., em que o sal é sal de adição de ácido fosfórico;

5.4Compostos de Fórmulas I-IV et seq., em que o sal é um sal de adição de ácido toluenossulfônico;

5.5Qualquer um de 5.1 – 5.4, em que o sal é em forma sólida.

[019]Em um sexto aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica (Composição Farmacêutica 6) compreendendo um composto de acordo com qualquer um de Composto I ou 1.1-1.35, Composto II ou 2.1-2.12, Composto III ou 3.1-3.11, ou Composto IV ou 4.1-4.11 (coletivamente, Compostos de Fórmulas I- IV et seq. ou compostos da invenção), por exemplo, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. A presente invenção provê modalidades exemplificativas adicionais da Composição Farmacêutica 6, incluindo:

6.1Composição Farmacêutica 6, compreendendo Composto I ou qualquer um de 1.1-1.35;

6.2Composição Farmacêutica 6, compreendendo Composto II ou qualquer um de 2.1-2.12;

6.3Composição Farmacêutica 6, compreendendo Composto III ou qualquer um de 3.1-3.11;

6.4Composição Farmacêutica 6, compreendendo Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.11;

6.5Composição Farmacêutica 6 ou qualquer um de 6.1-6.4, em que o composto de Fórmula I-IV et seq. é em forma sólida;

6.6Composição Farmacêutica 6 ou qualquer um de 6.1-6.5, em que o composto de Fórmulas I-IV et seq. é em forma de sal farmaceuticamente aceitável conforme descrito em Compostos 5.1-5.5;

6.7Composição Farmacêutica 6 ou qualquer um de 6.1-6.6, em que o composto de Fórmulas I-IV et seq. está em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[020]Em uma modalidade preferida, a Composição Farmacêutica da presente invenção compreende um composto de Fórmula II-A, II-B, ou II-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade preferida, a Composição

Farmacêutica da presente invenção compreende um Composto de Fórmula III-A, III- B ou III-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade preferida, a composição farmacêutica da presente invenção compreende um composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[021]Em uma modalidade adicional, as Composições Farmacêuticas da presente invenção, são para liberação sustentada ou retardada, por exemplo, depósito, formulação. Em uma modalidade, a formulação depósito (Formulação Depósito 6.8) é a Composição Farmacêutica de qualquer um de 6.1-6.7, preferencialmente em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, e preferencialmente em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, fornecendo liberação sustentada ou retardada como um depósito injetável.

[022] Em uma modalidade adicional, a Composição Depósito (Composição Depósito 6.9) compreende a Composição Farmacêutica de qualquer um de 6.1-6.7, em que R1 é um –C(O)-C6-15alquil, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[023] Em uma modalidade adicional, a presente invenção provê a Composição Farmacêutica 6.10, que é a Composição Farmacêutica 6 ou qualquer um de 6.1-6.9, em que o composto de Fórmulas I-IV et seq. está em uma matriz polimérica. Em uma modalidade, o composto da presente invenção é disperso ou dissolvido dentro da matriz polimérica. Em uma modalidade adicional, a matriz polimérica compreende polímeros padrão usados em Formulações Depósito, tais como polímeros selecionados de um poliéster de um ácido hidroxigraxo e seus derivados, ou um polímero de um alquil alfa-cianoacrilato, um polialquileno oxalato, um poliorto éster, um policarbonato, a poliorto-carbonato, um poliaminoácido, um éster de ácido hialurônico, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade adicional, o polímero é selecionado de um grupo que consiste em polímero de polilactida, poli d,l- lactida, poli glicolida, PLGA 50:50, PLGA 85:15 e PLGA 90:10. Em outra modalidade, o polímero é selecionado de poli(ácido glicólico), ácido poli-D,L-láctico, ácido poli-L- láctico, copolímeros dos acima, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos), poli(acetais), poli(ácido láctico- caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianidridos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína e ceras, such as, glicerol mono- e diestearato, e semelhantes. Em uma modalidade preferida, a matriz polimérica compreende poli(d,l-lactida-co-glicolida).

[024]Por exemplo, em uma modalidade da Composição Farmacêutica 6.10, o composto é o composto de Fórmula I, em que X é –NH- ou –N(CH3)- e Y é –C(=O)- ou –C(H)(OH)-, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Em outro exemplo da Composição Farmacêutica 6.10, o composto é o composto de Fórmula II- A, II-B, ou II-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outro exemplo da Composição Farmacêutica 6.10, o composto é o composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outro exemplo da Composição Farmacêutica 6.10, o composto é o composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade de cada um dos exemplos acima da Composição Farmacêutica 6.10, a matriz polimérica compreende uma poli(d,l- lactida-co-glicolida).

[025]As Composições (Farmacêuticas) 6 e 6.1-6.10 são particularmente úteis para liberação sustentada ou retardada, em que o composto da presente invenção é liberado pela degradação da matriz polimérica. Essas Composições podem ser formuladas para liberação controlada e/ou sustentada dos compostos da presente invenção (por exemplo, como uma Composição Depósito) por um período de até 180 dias, por exemplo, de cerca de 14 a cerca de 30 a cerca de 180 dias. Por exemplo, a matriz polimérica pode degradar e liberar os compostos da presente invenção por um período de cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias. Em outro exemplo, a matriz polimérica pode degradar e liberar os compostos da presente invenção por um período de cerca de 120, ou cerca de 180 dias.

[026]Ainda em outra modalidade, as Composições Farmacêuticas da presente invenção, por exemplo, a Composição Depósito da presente invenção, por exemplo, Composição Farmacêutica 6.10, são formuladas para administração por injeção.

[027]Em um sétimo aspecto, a presente invenção provê os compostos de Fórmulas I-IV et seq. conforme descrito acima, em um sistema de entrega oral de liberação controlada osmótica (OROS), que é descrito no WO 2000/35419 e EP 1 539 115 (Publicação U.S. Nº. 2009/0202631), o conteúdo de cada um desses pedidos sendo incorporado por referência em sua totalidade. Portanto, em uma modalidade do sétimo aspecto, a presente invenção provê uma composição farmacêutica ou dispositivo compreendendo (a) uma cápsula de gelatina contendo um composto de qualquer uma das Fórmulas I-IV et seq. em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma composição farmacêutica da invenção, conforme descrito acima; (b) uma parede multicamada sobreposta na cápsula de gelatina compreendendo, em ordem para fora da cápsula: (i) uma camada de barreira, (ii) uma camada expansível, e (iii) uma camada semipermeável; e (c) e orifício formado ou formável através da parede (Composição Farmacêutica P.1).

[028]Em outra modalidade, a invenção provê uma composição farmacêutica compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o composto de Fórmulas I-IV et seq. em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma composição farmacêutica da invenção, por exemplo, qualquer uma das Composições

Farmacêuticas 6 ou 6.1-6.10, a cápsula de gelatina sendo envolta por uma parede compósita compreendendo uma camada de barreira contactando a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível contactando a camada de barreira, uma camada semipermeável englobando a camada expansível, e um orifício de saída formado ou formável na parede (Composição Farmacêutica P.2).

[029]Ainda em outra modalidade do sétimo aspecto, a invenção provê uma composição compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o composto de Fórmulas I-IV et seq. em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma composição farmacêutica da invenção, por exemplo, qualquer uma das Composições Farmacêuticas 6 ou 6.1-6.10, a cápsula de gelatina sendo envolta por uma parede compósita compreendendo uma camada de barreira contactando a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível contactando a camada de barreira, uma camada semipermeável englobando a camada expansível, e um orifício de saída formado ou formável na parede, em que a camada de barreira forma uma vedação entre a camada expansível e o ambiente no orifício de saída (Composição Farmacêutica P.3).

[030]Ainda em outra modalidade do sétimo aspecto, a invenção provê uma composição compreendendo uma cápsula de gelatina contendo um líquido, o composto de Fórmulas I-IV et seq. em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre ou uma composição farmacêutica da invenção, por exemplo, qualquer uma das Composições Farmacêuticas 6 ou 6.1-6.10, a cápsula de gelatina sendo envolta por uma camada de barreira contactando a superfície externa da cápsula de gelatina, uma camada expansível contactando uma porção da camada de barreira, uma camada semipermeável englobando pelo menos a camada expansível, e um orifício de saída formado ou formável na forma de dosagem que se estende da superfície externa da cápsula de gelatina ao ambiente de uso (Composição Farmacêutica P.4). A camada expansível pode ser formada em uma ou mais seções discretas, tais como, por exemplo, duas seções localizadas em lados ou extremidades opostas da cápsula de gelatina.

[031]Em uma modalidade particular do sétimo aspecto, o composto da presente invenção no Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica (isto é, na Composição Farmacêutica P.1-P.4) está em uma formulação líquida, cuja formulação pode ser pura, agente ativo líquido, agente ativo líquido em uma solução, suspensão, emulsão ou composição autoemulsificante ou semelhantes.

[032]Informações adicionais sobre a composição de Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica incluindo características da cápsula de gelatina, camada de barreira, uma camada expansível, uma camada semipermeável; e orifício podem ser encontradas no WO 2000/35419 e US 2001/0036472, o conteúdo dos quais é incorporado por referência em sua totalidade.

[033]Outro Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica para o composto de Fórmulas I-IV et seq. ou a Composição Farmacêutica da presente invenção pode ser encontrado na EP 1 539 115 (Publicação U.S. Nº. 2009/0202631), o conteúdo da qual é incorporado por referência em sua totalidade. Portanto, em outra modalidade do sétimo aspecto, a invenção provê uma composição ou dispositivo compreendendo (a) duas ou mais camadas, as referidas duas ou mais camadas compreendendo uma primeira camada e uma segunda camada, a referida primeira camada compreende o composto de Fórmulas I-IV et seq., em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, ou uma Composição Farmacêutica conforme descrito acima, a referida segunda camada compreende um polímero; (b) uma parede externa circundando as referidas duas ou mais camadas; e (c) an orifício na referida parede externa (Composição Farmacêutica P.5).

[034]A composição P.5 preferencialmente utiliza uma membrana semipermeável circundando um núcleo de três camadas: nessas modalidades, a primeira camada é referida como uma primeira camada de droga e contém baixas quantidades de droga (por exemplo, o Composto de Fórmulas I-IV et seq.) e um agente osmótico, tal como sal, a camada média referida como a segunda camada de droga contém quantidades maiores de droga, excipientes e nenhum sal; e a terceira camada, referida como camada de estímulo (push), contém agentes osmóticos e nenhuma droga (Composição Farmacêutica P.6). Pelo menos um orifício é perfurado através da membrana na extremidade da primeira camada de droga do comprimido em forma de cápsula.

[035]A composição P.5 ou P.6 pode compreender uma membrana que define um compartimento, a membrana circundando um sub-revestimento interno de proteção, pelo menos um orifício de saída nele formado ou formável e pelo menos uma porção da membrana sendo semipermeável; uma camada expansível localizada dentro do compartimento remoto ao orifício de saída e em comunicação de fluido com a porção semipermeável da membrana; uma primeira camada de droga localizada adjacente ao orifício de saída; e uma segunda camada de droga localizada dentro do compartimento entre a primeira camada de droga e a camada expansível, as camadas de droga compreendendo o Composto da Invenção em forma livre ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (Composição Farmacêutica P.7). Dependendo da viscosidade relativa da primeira camada de droga e da segunda camada de droga, diferentes perfis de liberação são obtidos. É imperativo identificar a viscosidade ideal para cada camada. Na presente invenção, a viscosidade é modulada por adição de sal, cloreto de sódio. O perfil de entrega do núcleo depende do peso, formulação e espessura de cada uma das camadas de droga.

[036]Em uma modalidade particular, a invenção provê a Composição Farmacêutica P.7, em que a primeira camada de droga compreende sal e a segunda camada de droga não contém sal. A Composição Farmacêutica P.5-P.7 pode opcionalmente compreender uma camada de promoção de fluxo entre a membrana e as camadas de droga.

[037]As Composições Farmacêuticas P.1-P.7 serão geralmente referidas como Composição de Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica.

[038]Em um oitavo aspecto, a invenção provê um método (Método 1) para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de Fórmulas I-IV et seq. ou uma Composição Farmacêutica 6 ou 6.1-6.10 ou P.1-P.7, por exemplo, Método 1, em que o composto ou composição administrado é:

1.1Composto I ou qualquer um de 1.1-1.35, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

1.2Composto II ou qualquer um de 2.1-2.12, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

1.3Composto III ou qualquer um de 3.1-3.11, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

1.4Composto IV ou qualquer um de 4.1-4.11, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

1.5Os Compostos da Modalidade 5 ou qualquer um de 5.1-5.5;

1.6Composto de Fórmula II-A, II-B ou II-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.7Composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.8Composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.9Uma Composição Farmacêutica conforme descrita por qualquer uma das Composições 6 e 6.1-6.10;

1.10Uma Composição Farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula II-A, II-B, ou II-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.11Uma Composição Farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.12Uma Composição Farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.13Composição Depósito conforme descrito na Composição Depósito 6.09 ou 6.10;

1.14Composição Farmacêutica P.1-P.7;

1.15Composição de Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica conforme descrito acima;

[039]Em uma modalidade adicional do oitavo aspecto, a presente invenção provê o Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.15, em que o método é ainda conforme descrito a seguir:

1.16Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.15, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado de um grupo que consiste em obesidade, ansiedade, depressão (por exemplo, depressão refratária e MDD), psicose (incluindo psicose associada a demência, tal como alucinações em doença de Parkinson avançada ou delírios paranoicos), esquizofrenia, distúrbios do sono (particularmente distúrbios do sono associados a esquizofrenia e outras doenças psiquiátricas e neurológicas), distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas a dor cefálica, fobias sociais, agitação em demência (por exemplo, agitação em doença de Alzheimer), agitação em autismo e distúrbios autísticos relacionados, distúrbios gastrointestinais, tais como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal, e demência, por exemplo, demência de doença de Alzheimer ou de doença de Parkinson; distúrbios de humor; e dependências de droga, por exemplo, dependência de opiáceos e/ou dependência de álcool, ou retirada de droga ou dependência de álcool (por exemplo, dependência de opiáceos); ou distúrbio de compulsão alimentar; ou overdose de opiato; ou distúrbio do uso de opiatos (OUD);

1.17Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.16, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo vias do transportador de recaptação de serotonina, sistema receptor D2 e/ou D1 de dopamina e/ou 5-HT2A de serotonina, conforme similarmente descrito em WO/2009/145900 e US 2011/071080, o conteúdo dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade;

1.18Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.17, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio envolvendo o receptor -opioide;

1.19Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.18, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado dos seguintes: (i) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios de humor associados a psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; (4) distúrbios do sono associados a psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; e (5) dependência química, distúrbios do uso de substâncias e/ou distúrbios induzidos por substância, opcionalmente em que o paciente sofre de sintomas residuais de ansiedade ou distúrbio de ansiedade;

1.20Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.18, em que o distúrbio do sistema nervoso central é psicose, por exemplo, esquizofrenia e o referido paciente é um paciente que sofre de depressão;

1.21Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.20, em que o referido paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de drogas antipsicóticas convencionais, por exemplo, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina,

loxapina, mesoridazina molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona;

1.22Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.20, em que o referido paciente é incapaz de tolerar os efeitos colaterais de drogas antipsicóticas convencionais, por exemplo, haloperidol, aripiprazol, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona e ziprasidona;

1.23Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.22, em que o referido distúrbio é depressão e o referido paciente é um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson;

1.24Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.22, em que o referido distúrbio é distúrbio do sono e o referido paciente sofre de depressão;

1.25Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.22, em que os referidos um ou mais distúrbios é distúrbio do sono e o referido paciente sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia;

1.26Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.22, em que os referidos um ou mais distúrbios é distúrbio do sono e o referido paciente sofre de doença de Parkinson;

1.27Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.22, em que os referidos um ou mais distúrbios é distúrbio do sono e o referido paciente sofre de depressão e psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson.

1.28Método 1 ou qualquer um de 1.1-1.27, em que o referido paciente sofre de um distúrbio de dependência de droga, opcionalmente em conjunto com quaisquer distúrbios precedentes, por exemplo, em que o referido paciente sofre de dependência de opiáceos e/ou dependência de álcool, ou de retirada de droga ou dependência de álcool, opcionalmente em que o paciente sofre de sintomas residuais de ansiedade ou distúrbio de ansiedade; ainda opcionalmente em que o paciente sofre de uma overdose de opiato;

1.29Qualquer um dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg- 1000mg, preferencialmente 2,5mg-50mg;

1.30Qualquer um dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg- 100mg por dia, preferencialmente 2,5mg-50mg por dia;

1.31Qualquer um dos métodos acima, em que uma condição a ser tratada é discinesia, por exemplo, em um paciente recebendo medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, medicamentos selecionados de levodopa e adjuntos de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, e anticolinérgicos, por exemplo, levodopa;

1.32Qualquer um dos métodos acima, em que o paciente sofre de doença de Parkinson.

[040]Os distúrbios de uso de substâncias e os distúrbios induzidos por substâncias são as duas categorias de distúrbios relacionados a substâncias definidas pela Quinta Edição do DSM (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, ou DSM-V). Um distúrbio de uso de substâncias é um padrão de sintomas resultantes do uso de uma substância que o indivíduo continua a ingerir, apesar de apresentar problemas como resultado. Um distúrbio induzido por substâncias é um distúrbio induzido pelo uso da substância. Os distúrbios induzidos por substâncias incluem intoxicação, retirada, distúrbios mentais induzidos por substâncias, incluindo psicose induzida por substâncias, distúrbios bipolares induzidos por substância e distúrbios relacionados, distúrbios depressivos induzidos por substâncias, distúrbios de ansiedade induzidos por substâncias, distúrbios obsessivo-compulsivos induzidos por substâncias e distúrbios relacionados, distúrbios do sono induzidos por substâncias, disfunções sexuais induzidas por substâncias, delírio induzido por substâncias e distúrbios neurocognitivos induzidos por substâncias.

[041]O DSM-V inclui critérios para classificar um distúrbio de uso de substâncias como leve, moderado ou grave. Em algumas modalidades dos métodos aqui divulgados, o distúrbio de uso de substâncias é selecionado de um distúrbio de uso de substâncias leve, um distúrbio de uso de substâncias moderado ou um distúrbio de uso de substâncias grave. Em algumas modalidades, o distúrbio de uso de substâncias é um distúrbio de uso de substâncias leve. Em algumas modalidades, o distúrbio de uso de substâncias é um distúrbio de uso de substâncias moderado. Em algumas modalidades, o distúrbio de uso de substâncias é um distúrbio de uso de substâncias grave.

[042]A ansiedade é um distúrbio comórbido altamente prevalente em pacientes submetidos a tratamento de uso de substâncias ou abuso de substâncias. Um tratamento comum para o distúrbio do abuso de substâncias é a combinação do agonista opioide parcial buprenorfina com o antagonista opioide naloxona, mas nenhum desses medicamentos tem efeito significativo sobre a ansiedade, levando ao resultado comum de uma terceira droga, tal comoum agente ansiolítico da classe de benzodiazepinas. Isso dificulta os regimes de tratamento e a adesão do paciente. Em contraste, os compostos da presente invenção fornecem antagonismo de opiatos juntamente com antagonismo de serotonina e modulação da dopamina. Isso pode resultar em aprimoramento significativo do tratamento de pacientes com distúrbio de uso ou abuso de substâncias concomitante com ansiedade. A depressão também é um distúrbio altamente prevalente em pacientes submetidos a tratamento de abuso de substâncias ou uso de substâncias. Assim, antidepressivos, tais como SSRIs, também são frequentemente utilizados concomitantemente em pacientes submetidos a tratamento de abuso de substâncias. Os compostos da presente invenção também podem aprimorar o tratamento em tais pacientes, fornecendo tratamento para uso de substâncias ou abuso de substâncias, bem como ansiedade e depressão.

[043]Os compostos da presente invenção podem ter propriedades ansiolíticas que melhoram a necessidade de tratamento de um paciente com um agente ansiolítico, em que o referido paciente sofre de ansiedade comórbida. Dessa forma, em algumas modalidades, a presente invenção provê um método de acordo com o Método 1, ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.32, em que o distúrbio do sistema nervoso central é uma dependência química, distúrbios do uso de substâncias e/ou distúrbios induzidos por substância, ou um distúrbio de abuso de substâncias, por exemplo, em um paciente que sofre de sintomas de ansiedade ou que é diagnosticado com ansiedade como um distúrbio comórbido, ou como um distúrbio residual, em que o método não compreende a administração adicional de um agente ansiolítico, tal como benzodiazepina. Benzodiazepinas são compostos de modulação de GABA, incluindo aqueles discutidos com referência ao Método 3.1 e 3.2 abaixo.

[044]Em outra modalidade do oitavo aspecto, a presente invenção provê o Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.15, em que o método é ainda conforme descrito a seguir:

1.33 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.32, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio selecionado de distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC), distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD), distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia, transtorno do jogo compulsivo, distúrbio alimentar compulsivo, distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, distúrbio patológico de higiene, cleptomania, piromania, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), distúrbio de déficit de atenção (DDA), distúrbio de controle de impulso e distúrbios relacionados, e combinação dos mesmos.

1.34 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.33, em que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado de distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC), distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD), distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia, transtorno do jogo compulsivo, distúrbio alimentar compulsivo, distúrbio dismórfico corporal e distúrbio de controle de impulso.

1.35Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.33, em que o distúrbio do sistema nervoso central é distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) ou distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD).

1.36 Qualquer método acima, em que o referido paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de tratamento com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina.

1.37 Qualquer método acima, em que o referido paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de tratamento com inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs), tais como venlafaxina, sibutramina, duloxetina, atomoxetina, desvenlafaxina, milnaciprano e levomilnaciprano.

1.38 Qualquer método acima, em que o referido paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de tratamento com agentes antipsicóticos, tais como clomipramina, risperidona, quetiapina e olanzapina.

1.39 Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.33, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de dor, por exemplo, uma condição associada a dor, tal como dor cefálica, dor idiopática, dor neuropática, dor crônica (por exemplo, dor crônica moderada a moderadamente severa, por exemplo, em pacientes que requerem tratamento estendido de 24 horas para outras doenças), fibromialgia, dor de dente, dor traumática ou fadiga crônica.

1.40 Qualquer método acima, em que o paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de analgésicos não narcóticos e/ou drogas opioides e opiáceas, ou em que o uso de drogas opiáceas são contraindicadas no referido paciente, por exemplo, devido a abuso de substâncias prévio ou um alto potencial para abuso de substâncias, tais como drogas opioides e opiáceas incluindo, por exemplo, morfina, codeína, tebaína, oripavina, dipropionato de morfina, dinicotinato de morfina, dihidrocodeína, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanil, alfa-metilfentantil, alfentanil, trefantinil, brifentanil, remifentanil, octfentanil, sufentanil, carfentanil, meperidina, prodina, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, difenoxilato, dezocina, pentazocina, fenazocina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, tramadol, tapentadol e anileridina, ou quaisquer combinações dos mesmos;

1.41 Método I ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.40, em que o distúrbio ou doença do sistema nervoso central é uma dependência de droga (por exemplo, dependência de opiáceos (isto é, distúrbio de uso de opioides), dependência de cocaína, dependência de anfetamina e/ou dependência de álcool), ou retirada de droga ou dependência de álcool (por exemplo, opiato, cocaína ou dependência de anfetamina), e em que o paciente também sofre de uma comorbidade, tal como ansiedade, depressão ou psicose; opcionalmente em que o paciente também sofre de uma overdose de opiato;

1.42Qualquer um dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg- 1000mg, preferencialmente 2,5mg-50mg;

1.43 Qualquer um dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg- 100mg por dia, preferencialmente 2,5mg-50mg por dia.

[045]Em outra modalidade, a presente invenção provê Método 1 ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.32, ou qualquer um dos Métodos 1.33-1.43, em que os compostos de Fórmulas I-IV et seq. ou Composição Farmacêutica 6 ou 6.1-6.10 ou P.1-P.7 compreende:

1.44Um Composto de Fórmula II-A, II-B, II-C ou II-D, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

1.45Um Composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável; ou

1.46Um Composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável

[046]Em outra modalidade do oitavo aspecto, a invenção provê o Método 1, ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.46, por exemplo, qualquer método de tratamento da dor, em que o paciente sofre de um distúrbio gastrointestinal e/ou um distúrbio pulmonar. Os analgésicos opioides tradicionais sofrem de dois efeitos colaterais dominantes: distúrbios gastrointestinais (incluindo náusea, vômito e constipação) e depressão respiratória. 90 a 95% dos pacientes que tomam opioides para tratamento de dor a longo prazo desenvolvem constipação grave, exigindo o uso a longo prazo de laxantes e/ou enemas. Os opioides mais fortes, tais como morfina, oxicodona e hidromorfona, produzem constipação mais grave do que outros opioides. A depressão respiratória é o efeito adverso mais grave do tratamento com opioide, pois cria risco de morte, especialmente quando os pacientes combinam (intencionalmente ou inadvertidamente) analgésicos opioides prescritos com outros depressores respiratórios lícitos ou ilícitos (incluindo álcool). Os pacientes que necessitam de tratamento de dor, especialmente o tratamento de dor crônica, estão, portanto, em risco particular de efeitos adversos se sofrerem de um distúrbio gastrointestinal ou pulmonar preexistente. Ao contrário dos analgésicos opioides tradicionais, os compostos da presente invenção (por exemplo, o composto de Fórmula I, por exemplo, de Fórmula 1.31) fornecem alívio analgésico sem efeitos gastrointestinais adversos significativos e sem depressão respiratória significativas. Portanto, esses compostos proporcionariam maior segurança e eficácia a pacientes em necessidade de tratamento de dor tendo esses distúrbios gastrointestinais e pulmonares preexistentes. Em outras modalidades, um composto da presente invenção pode ser combinado com um agente opiato tradicional para fornecer um melhor controle da dor com um efeito de economia de dose quanto ao agente opiato tradicional (e, concomitantemente, risco reduzido de efeitos adversos).

[047]Dessa forma, em modalidades particulares, a presente invenção ainda provê:

1.47 Método 1 ou qualquer um de 1.1-1.46, em que o paciente sofre de um distúrbio gastrointestinal e/ou distúrbio respiratório preexistente ou comórbido;

1.48Método 1.47, em que o distúrbio preexistente ou comórbido é selecionado do grupo que consiste em síndrome do intestino irritável, distúrbio do assoalho pélvico, diverticulite, doença inflamatória intestinal, câncer de cólon ou colorretal, doença celíaca, sensibilidade ao glúten não celíaca, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), dispneia, pneumonia, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar intersticial, pneumotórax, bronquite, embolia pulmonar e lesão torácica traumática (por exemplo, esterno ou costelas quebrados, músculos intercostais lesionados);

1.49Método 1.47 ou 1.48 em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio de dor, por exemplo, uma condição associada a dor, tal como dor cefálica, dor idiopática, dor neuropática, dor crônica (por exemplo, dor crônica moderada a moderadamente severa, por exemplo, em pacientes que necessitam de tratamento prolongado por 24 horas para outras doenças), fibromialgia, dor de dente, dor traumática ou fadiga crônica;

1.50Qualquer um dentre o Método 1 ou 1.1-1.49, em que o distúrbio do sistema nervoso central é distúrbio do uso de opiatos, retirada de opiato ou dependência de opiato, e em que o método provê alívio de sintomas induzidos por retirada (por exemplo, sintomas gastrointestinais, tais como diarreia, ansiedade, depressão, dor, distúrbios do sono, ou qualquer combinação dos mesmos);

1.51Qualquer um dentre o Método 1 ou 1.1-1.50, em que o método ainda compreende a administração simultânea de outro opiato ou agente opioide, por exemplo, administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente;

1.52Método 1.51, em que o opiato ou agente opioide adicional é selecionado do grupo que consiste em morfina, codeína, tebaína, oripavina, dipropionato de morfina, dinicotinato de morfina, dihidrocodeína, buprenorfina, etorfina, hidrocodona, hidromorfona, oxicodona, oximorfona, fentanil, alfa-metilfentantil, alfentanil, trefantinil, brifentanil, remifentanil, octfentanil, sufentanil, carfentanil, meperidina, prodina, promedol, propoxifeno, dextropropoxifeno, metadona, difenoxilato, dezocina, pentazocina, fenazocina, butorfanol, nalbufina, levorfanol, levometorfano, tramadol, tapentadol, e anileridina, ou quaisquer combinações dos mesmos;

1.53Qualquer um dentre o Método 1 ou 1.1-1.52, em que o método ainda compreende a administração simultânea de um antagonista de receptor NMDA, por exemplo, administrado simultaneamente, separadamente ou sequencialmente;

1.54Método 1.53, em que o antagonista de receptor NMDA é selecionado do grupo que consiste em cetamina (por exemplo, S-cetamina e/ou R-cetamina), hidroxinorcetamina, memantina, dextrometorfano, dextroalorfano, dextrorfano, amantadina e agmatina, ou qualquer combinação dos mesmos;

1.55Qualquer um dos métodos 1.47-1.54, em que o composto é o composto de Fórmula I, em que X é -NH-, L é O, e Z é -O-.

[048]Ainda em outra modalidade, a presente invenção provê qualquer um dos métodos 1 ou 1.1-1.55, conforme descrito acima, em que o distúrbio é esquizofrenia ou distúrbio do sono. Em algumas modalidades, a referida esquizofrenia é associada a depressão.

[049]Ainda em outra modalidade, a presente invenção provê qualquer um dos Métodos 1.1-1.55, em que a Composição Depósito da invenção (por exemplo, Composição Depósito de qualquer uma das Fórmulas 6.8-6.10), ou Composição

(Farmacêutica) 6 ou 6.1-6.7, ou Composição Farmacêutica P.1-P.7, é administrada para liberação controlada e/ou sustentada dos compostos da invenção por um período de cerca de 14 dias, cerca de 30 a cerca de 180 dias, preferencialmente pelo período de cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias. Liberação controlada e/ou sustentada é particularmente útil para contornar descontinuação prematura de terapia, particularmente, para terapia de drogas antipsicóticas.

[050]Ainda em outra modalidade, a invenção provê qualquer Método 1 ou 1.1-

1.55, conforme descrito acima, em que a Composição Depósito da presente invenção é administrada para liberação controlada e/ou sustentada dos compostos da invenção por um período de tempo.

[051]Em um nono aspecto, a invenção provê um método (Método 2) para a profilaxia ou tratamento de um ou mais distúrbios do sono compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de Fórmulas I-IV et seq. ou uma composição farmacêutica 6 ou 6.1-6.10 ou P.1-P.7, (Método 2) por exemplo, Método 2, em que o composto ou composição administrado é:

2.1Composto I ou 1.1-1.35, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

2.2Composto II ou 2.1-2.12, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

2.3Composto III ou 3.1-3.11, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

2.4Composto IV ou 4.1-4.11, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

2.5Composto 5 ou 5.1-5.5;

2.6Composto de Fórmula II-A, II-B, II-C ou II-D, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

2.7Composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

2.8Composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

2.9Uma Composição Farmacêutica, conforme descrita por qualquer uma das Composições 6 e 6.1-6.10;

2.10Uma Composição Farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula II-A, II-B ou II-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

2.11Uma Composição Farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

2.12Uma Composição Farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável;

2.13Composição Depósito, conforme descrita na Composição Depósito 6.09 ou 6.10;

2.14Composição Farmacêutica P.1-P.7;

2.15Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica Composição, conforme descrito acima;

[052]Em uma modalidade adicional do nono aspecto, a invenção provê o Método 2, ou 2.1-2.15, em que o distúrbio do sono inclui insônia para manutenção do sono, despertares frequentes e acordar sem sentir-se renovado; por exemplo:

2.16Qualquer um dos métodos acima, em que o distúrbio do sono é insônia para manutenção do sono;

2.17Qualquer um dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 1 mg- 5mg, preferencialmente 2,5-5mg, por dia;

2.18Qualquer um dos métodos acima, em que a quantidade eficaz é 2,5mg ou 5mg, por dia;

2.19Qualquer um dos métodos acima, em que o distúrbio do sono é em um paciente que sofre de ou está em risco de discinesia, por exemplo, um paciente recebendo medicamentos dopaminérgicos, por exemplo, selecionados de levodopa e adjuntos de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B), agonistas de dopamina, e anticolinérgicos, por exemplo, recebendo levodopa;

2.20Qualquer um dos métodos acima, em que o paciente sofre de doença de Parkinson.

[053]Em uma modalidade adicional do nono aspecto, a invenção provê o Método 2, ou qualquer um de 2.1-2.20, em que o distúrbio do sono inclui insônia para manutenção do sono, despertares frequentes, e acordar sem sentir-se renovado.

[054]Os Compostos da presente invenção, as Composições Farmacêuticas da presente invenção ou as Composições Depósito da presente invenção podem ser usados em combinação com um segundo agente terapêutico, particularmente em doses mais baixas do que quando os agentes individuais são usados como monoterapia, a fim de aprimorar as atividades terapêuticas dos agentes combinados sem causar os efeitos colaterais indesejáveis que geralmente ocorrem na monoterapia convencional. Portanto, os Compostos da presente invenção podem ser administrados simultaneamente, sequencialmente ou contemporaneamente com outros agentes antidepressivos, antipsicóticos, hipnóticos e/ou agentes usados para tratar doença de Parkinson ou distúrbios de humor. Em outro exemplo, os efeitos colaterais podem ser reduzidos ou minimizados pela administração de um Composto da presente invenção em combinação com um ou mais segundos agentes terapêuticos em forma livre ou de sal, em que as dosagens de (i) o(s) segundo(s)

agente(s) terapêutico(s) ou (ii) ambos o Composto da presente invenção e os segundos agentes terapêuticos são mais baixas do que se os agentes/compostos fossem administrados em monoterapia. Em uma modalidade particular, os Compostos da presente invenção são úteis para tratar discinesia em um paciente recebendo medicação dopaminérgica, por exemplo, selecionada de levodopa e adjuntos de levodopa (carbidopa, inibidores de COMT, inibidores de MAO-B), agonistas de dopamina e anticolinérgicos, por exemplo, tais como os usados no tratamento de doença de Parkinson.

[055]Em algumas outras modalidades da presente invenção, as Composições Farmacêuticas da presente invenção ou as Composições Depósito da presente invenção podem ser usadas em combinação com um segundo agente terapêutico, particularmente em dosagens mais baixas do que quando os agentes individuais são usados como monoterapia, a fim de aprimorar as atividades terapêuticas dos agentes combinados sem causar os efeitos colaterais indesejáveis, em que o segundo agente terapêutico é um antagonista opiato (por exemplo, naloxona). Os Compostos da presente invenção podem ser simultaneamente, sequencialmente ou contemporaneamente administrados com tais antagonistas opiato.

[056]Portanto, em um décimo aspecto, a presente invenção provê o Método 1, ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.55, ou o Método 2, ou qualquer um de 2.1-2.20, ainda compreendendo a administração de um ou mais agentes terapêuticos ao paciente, em que um ou mais agentes terapêuticos são selecionados de compostos que modulam a atividade de GABA (por exemplo, melhoram a atividade e facilitam a transmissão de GABA), um agonista de GABA-B, um modulador de receptor 5-HT (por exemplo, um agonista de 5-HT1A, um antagonista de 5- HT2A, um agonista inverso de 5-HT2A etc.), um agonista de receptor de melatonina, um modulador de canal iônico (por exemplo, bloqueador), um inibidor de recaptação/antagonista de serotonina-2 (SARIs), um antagonista de receptor de orexina, um agonista ou antagonista de H3,

um agonista ou antagonista noradrenérgico, um agonista de galanina, um antagonista de CRH, hormônio do crescimento humano, um agonista de hormônio do crescimento, estrogênio, um agonista de estrogênio, uma droga de neurocinina-1, um antidepressivo, um agonista opiato e/ou agonista opiato parcial, um antagonista opiato e/ou agonista inverso opiato, e um agente antipsicótico, por exemplo, um agente antipsicótico atípico, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre (Método 1- A e 2-A, respectivamente; coletivamente, “Método 3”).

[057]Em outras modalidades do décimo aspecto, a presente invenção provê o Método 1, ou qualquer um dos Métodos 1.1-1.55, ou Método 2 ou qualquer um de

2.1-2.20, compreendendo ainda a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados dos acima e outros selecionados de agonistas ou agonistas parciais, ou agonistas inversos ou antagonistas, do opiato-mu, opiato-kapa, opiato- delta e/ou receptores de nociceptina/orfanina. Em outras modalidades do décimo aspecto, a presente invenção também provê o Método 1, ou qualquer um dos Métodos

1.1-55, ou o Método 2 ou qualquer um de 2.1-2.20, compreendendo ainda a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos selecionados de um antagonista do receptor HT6 de serotonina e um antagonista ou agonista de receptor de mGluR-2, -3 ou -5 (incluindo moduladores positivos e negativos e agonistas parciais).

[058]Em outra modalidade do décimo aspecto, a invenção provê o Método 3 (isto é, Método 1-A ou 2-A), em que o método ainda compreende a administração ao paciente de um ou mais agentes terapêuticos, como segue:

3.1Método 1-A ou 2-A, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) são compostos que modulam a atividade de GABA (por exemplo, melhoram a atividade e facilitam a transmissão de GABA);

3.2Método 1-A ou 2-A ou 3.1, em que o composto GABA é selecionado de um grupo que consiste em um ou mais de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam,

clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) e estazolam;

3.3Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um antagonista de 5HT2a adicional;

3.4Método 1-A ou 2-A ou 3.3, em que o referido antagonista de 5HT2a adicional é selecionado de um ou mais de cetanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, França), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), e AVE8488 (Sanofi-Aventis, França);

3.5Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista de receptor de melatonina;

3.6Método 1-A ou 2-A ou 3.5, em que o agonista de receptor de melatonina é selecionado de um grupo que consiste em um ou mais de melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC- 162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Descoberta Fase II) e agomelatina;

3.7Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um bloqueador de canal iônico;

3.8Método 1-A ou 2-A ou 3.7, em que o referido bloqueador de canal iônico é um ou mais de lamotrigina, gabapentina e pregabalina;

3.9Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um antagonista de receptor de orexina;

3.10Método 1-A ou 2-A ou 3.9, em que o antagonista de receptor de orexina é selecionado de um grupo que consiste em orexina, uma 1,3-biarilureia, SB-334867- a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline) e um derivado de benzamida;

3.11Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é o inibidor de recaptação/antagonista de serotonina-2 (SARI);

3.12Método 1-A ou 2-A ou 3.11, em que o inibidor de recaptação/antagonista de serotonina-2 (SARI) é selecionado de um grupo que consiste em um ou mais Org 50081 (Organon -Netherlands), ritanserina, nefazodona, serzona e trazodona;

3.13Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é o agonista de 5HTIa;

3.14Método 1-A ou 2-A ou 3.13, em que o agonista 5HTIa é selecionado de um grupo que consiste em um ou mais de repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona e MN-305 (MediciNova, San Diego, CA);

3.15Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é a droga neurocinina- 1;

3.16Método 1-A ou 2-A ou 3.15, em que a droga neurocinina-1; é Casopitant (GlaxoSmithKline);

3.17Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agente antipsicótico;

3.18Método 1-A ou 2-A ou 3.17, em que o agente antipsicótico é selecionado de um grupo que consiste em clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona;

3.19Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um antidepressivo;

3.20Método 1-A ou 2-A ou 3.19, em que o antidepressivo é selecionado de amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, e venlafaxina;

3.21Método 1-A ou 2-A, 3.17 ou 3.18, em que o agente antipsicótico é um agente antipsicótico atípico;

3.22Método 1-A ou 2-A, ou qualquer um de 3.17-3.21, em que o agente antipsicótico atípico é selecionado de um grupo que consiste em clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona;

3.23Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é selecionado de qualquer um dos Métodos 3.1-3.22, por exemplo, selecionado de um grupo que consiste em modafinil, armodafinil, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, cetanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, França), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi- Aventis, França), HY 10275 (Eli Lilly), APD 125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi- Aventis, França), repinotan, sarizotan, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteon (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japão), VEC- 162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Descoberta Fase II), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, uma 1,3- biarilureia, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, UK), GW649868 (GlaxoSmithKline), um derivado de benzamida, Org 50081 (Organon -Netherlands), ritanserina, nefazodona, serzona, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina,

pimozida, proclorperazina promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona e paliperidona;

3.24Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista H3;

3.25Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um antagonista H3;

3.26Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista ou antagonista noradrenérgico;

3.27Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista de galanina;

3.28Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um antagonista CRH;

3.29Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um hormônio do crescimento humano;

3.30Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista de hormônio do crescimento;

3.31Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é estrogênio;

3.32Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista de estrogênio;

3.33Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é uma droga de neurocinina-1;

3.34Método 1-A ou 2-A, em que um agente terapêutico é combinado com compostos de Fórmula (I) e o agente terapêutico é um agente anti-Parkinson, tal como L-dopa, cocareldopa, duodopa, stalevo, Symmetrel, benztropina, biperideno, bromocriptina, entacapona, pergolida, pramipexol, prociclidina, ropinirol, selegilina e tolcapona;

3.35Método 1-A ou 2-A, em que o agente terapêutico é um agonista opiato ou agonista opiato parcial, por exemplo, um agonista-um ou agonista parcial, ou um agonista-kapa ou agonista parcial, incluindo agonista/antagonistas mistos (por exemplo, um agente com atividade de agonista-um parcial e atividade de antagonista- kapa);

3.36Método 3.35, em que o agente terapêutico é buprenorfina, opcionalmente, em que o referido método não inclui cotratamento com um agente ansiolítico, por exemplo, um composto GABA ou benzodiazepina;

3.37Método 1-A ou 2-A, em que compostos de Fórmula (I) podem ser usados para tratar distúrbios do sono, depressão, psicose, ou quaisquer combinações dos mesmos, em pacientes que sofrem das doenças listadas e/ou doença de Parkinson;

3.38Método 1-A ou 2-A, em que o distúrbio é selecionado de pelo menos um ou mais de psicose, por exemplo, esquizofrenia, depressão, distúrbios de humor, distúrbios do sono (por exemplo, manutenção do sono e/ou início do sono) ou qualquer combinação de distúrbios dos mesmos;

3.39Método 1-A ou 2-A, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) é um antagonista de receptor de opiato ou agonista inverso, por exemplo, um antagonista opiato total, por exemplo, selecionado de naloxona, naltrexona, nalmefeno, metadona, nalorfina, levalorfano, samidorfano, nalodeína, ciprodima ou norbinaltorfimina.

3.40Qualquer um dos métodos acima, em que o distúrbio é distúrbio do sono;

3.41Qualquer um dos métodos acima, em que o distúrbio é distúrbio do sono associado a psicose, por exemplo, esquizofrenia ou doença de Parkinson; em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre.

[059]Em um décimo-primeiro aspecto da invenção, a combinação de um Composto da presente invenção e um ou mais segundos agentes terapêuticos, conforme descrito nos Métodos 1-A, 2-A ou qualquer um dos Métodos 3 ou 3.1-3.41, pode ser administrada ao paciente como uma composição farmacêutica ou uma Composição Depósito conforme descrito acima. As composições em combinação podem incluir misturas das drogas combinadas, bem como duas ou mais composições separadas das drogas, cujas composições individuais podem ser, por exemplo,

coadministradas em conjunto a um paciente.

[060]Em uma modalidade particular, os Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 compreendem administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da invenção em combinação com um agente antipsicótico atípico, por exemplo, um composto selecionado de clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, ou paliperidona, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, por exemplo, em que a dosagem do agente antipsicótico atípico é reduzida e/ou os efeitos colaterais são reduzidos.

[061]Em outra modalidade, os Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 compreendem administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, um Composto da invenção em combinação com um antidepressivo, por exemplo, amitriptilina, amoxapina, bupropion, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, ou venlafaxina, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Alternativamente, o antidepressivo pode ser usado como uma medicação adjunta além do composto da invenção.

[062]Ainda em outra modalidade, os Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 compreendem administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, um composto da invenção em combinação com um composto que modula a atividade de GABA, por exemplo, um composto selecionado de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplon, Zolpidem, gaboxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam ou quaisquer combinações dos mesmos, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. Em outras modalidades, os métodos divulgados aqui não compreendem a administração de um composto GABA,

uma benzodiazepina ou qualquer outro agente ansiolítico.

[063]Em outra modalidade preferida, os Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 compreendem administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, um composto da invenção em combinação com doxepina em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre. As dosagens de doxepina podem variar em qualquer intervalo conhecido por uma pessoa versada na técnica. Em um exemplo, uma dose de 10 mg de doxepina pode ser combinada com qualquer dosagem de um composto da invenção.

[064]Em outra modalidade, os Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 compreendem administrar, a um paciente em necessidade do mesmo, um composto da invenção em combinação (incluindo como parte de um regime de dosagem diária) com um estimulante atípico, por exemplo, um modafinil, adrafinil ou armodafinil. Um regime que incorpora um composto da invenção com tais drogas promove sono mais regular e evita efeitos colaterais, tais como psicose ou mania, associados a níveis mais altos dessas drogas, por exemplo, no tratamento de depressão bipolar, cognição associada a esquizofrenia, e sonolência e fadiga excessivas em condições como doença de Parkinson e câncer.

[065]Em outra modalidade, os Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 compreendem administrar, um paciente em necessidade do mesmo, um composto da invenção em combinação (incluindo como parte de um regime de dosagem diária) com um antagonista do receptor de opiato ou agonista inverso, por exemplo, um antagonista opiato completo, por exemplo, selecionado de naloxona, naltrexona, nalmefeno, metadona, nalorfina, levalorfano, samidorfano, nalodeína, ciprodima ou norbinaltorfimina.

[066]Em algumas das modalidades acima, cada um dos Compostos das Fórmulas I-IV et seq; Composições Farmacêuticas 6 e 6.1-6.8; Composições Depósito

6.9 e 6.10; Composições Farmacêuticas P.1-P.7; Métodos 1 e 1.1-1.55; e Métodos 2 e 2.1-2.20; o composto da presente invenção é substancialmente livre do composto de Fórmula A e/ou substancialmente livre do composto de Fórmula B.

[067]Em um décimo-segundo aspecto, a invenção provê o uso de um composto conforme descrito a seguir:

11.1Composto I ou 1.1-1.35, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.2Composto II ou 2.1-2.12, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.3Composto III ou 3.1-3.11, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.4Composto IV ou 4.1-4.11, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.5Composto 5 ou 5.1-5.5;

11.6Um Composto de Fórmula II-A, II-B, II-C, II-D, ou II-E em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.7Um Composto de Fórmula III-A, III-B ou III-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.8Um Composto de Fórmula IV-A, IV-B ou IV-C, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre;

11.9Composição Farmacêutica 6 e 6.1-6.10;

11.10Composição Farmacêutica P.1-P.7;

11.11Composição do Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica, conforme descrito acima; (na fabricação de um medicamento) para o tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios, conforme divulgado acima, por exemplo, em qualquer um dos Métodos 1 ou 1.1-1.55, qualquer um dos Métodos 2 e 2.1-2.20, e Métodos 3 ou 3.3-3.41, ou quaisquer métodos descritos no décimo-primeiro aspecto da invenção.

[068]No décimo-terceiro aspecto, a invenção provê uma composição farmacêutica conforme descrito acima, por exemplo:

12.1Composição Farmacêutica 6 e 6.1-6.10;

12.2Composição Farmacêutica P.1-P.7;

12.3Composição de Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica, conforme descrito acima, para uso no tratamento ou profilaxia de um ou mais distúrbios, conforme divulgado acima, por exemplo, em qualquer um dos Métodos 1 e 1.1-1.55, Métodos 2 e 2.1-2.20, Métodos 1-A, 2-A, 3 ou 3.1-3.41 ou quaisquer métodos descrito no décimo-primeiro ou décimo-segundo aspecto da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[069]A Figura 1 mostra a atividade do antagonista de receptor-mu do composto do Exemplo 3 em comparação com naloxona, conforme descrito no Exemplo 10.

[070]A Figura 2 mostra a atividade do agonista de receptor-mu dos compostos dos Exemplos 1 e 3 em comparação com DAMGO e buprenorfina, conforme descrito no Exemplo 10.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[071]Se não especificado de outra forma ou se não estiver claro pelo contexto, os seguintes termos usados aqui têm os seguintes significados:

[072]“Alquil”, como usado aqui, é uma porção hidrocarboneto saturada ou insaturada, por exemplo, tendo um a vinte e um átomos de carbono de comprimento, que podem ser lineares ou ramificados (por exemplo, n-butil ou terc-butil), preferencialmente lineares, salvo especificação em contrário. Por exemplo, “C1-21 alquil” indica alquil com 1 a 21 átomos de carbono. Em uma modalidade, alquil é opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22alcóxi (por exemplo, etóxi). Em outra modalidade, alquil contém 1 a 21 átomos de carbono,

preferencialmente de cadeia reta e, opcionalmente, saturados ou insaturados, por exemplo, em algumas modalidades, em que R1 é uma cadeia alquil contendo 1 a 21 átomos de carbono, preferencialmente 6 a 15 átomos de carbono, 16- 21 átomos de carbono, por exemplo, de modo que, juntamente com o -C(O)- ao qual se liga, por exemplo, quando clivada do composto de Fórmula I, forme o resíduo de um ácido graxo natural ou não natural, saturado ou insaturado.

[073]O termo “diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável” pretende significar diluentes e veículos que são úteis em preparações farmacêuticas, e que são livres de substâncias que são alergênicas, pirogênicas ou patogênicas, e que são conhecidas por potencialmente causar ou promover doenças. Os diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis excluem, assim, fluidos corporais, tais como sangue, urina, fluido espinhal, saliva e similares, bem como seus componentes constituintes, tais como células sanguíneas e proteínas circulantes. Diluentes e veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontrados em vários tratados bem conhecidos sobre formulações farmacêuticas, por exemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds., Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edição, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Taylor, eds., Principles of Drug Action, Terceira Edição, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Nona Edição, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Gilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edição, McGraw Hill, 2001; Remington’s Pharmaceutical Sciences, 20ª Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; and Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 32ª Edição (The Pharmaceutical Press, London, 1999); todos os quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

[074]Os termos “purificado”, “em forma purificada” ou “em forma isolada e purificada” para um composto se referem ao estado físico do referido composto após ser isolado de um processo sintético (por exemplo, de uma mistura de reação), ou fonte natural ou combinação dos mesmos. Dessa forma, o termo “purificado”, “em forma purificada” ou “em forma isolada e purificada” para um composto se refere ao estado físico do referido composto após ser obtido a partir de um processo de purificação ou processos descritos aqui ou bem conhecidos dos versados na técnica (por exemplo, técnicas de cromatografia, recristalização, LC-MS e LC-MS/MS e semelhantes), com pureza suficiente para ser caracterizável por técnicas analíticas padrão aqui descritas ou bem conhecidas pelo versado na técnica.

[075]Os compostos de Fórmula I, em que Z é –(C=O)- or –(CH(OH))-, incluindo, por exemplo, os Compostos das Fórmulas II-B e II-C, podem ser produzidos como metabólitos de um composto de Fórmula A, e/ou como metabólitos de um composto de Fórmula B: Fórmula A Fórmula B

[076]O composto de fórmula A é conhecido por fornecer tratamento eficaz de distúrbios relacionados ao receptor 5-HT2A, SERT e/ou D2 relacionados a efeitos colaterais extrapiramidais significativos, conforme divulgado de forma semelhante e reivindicado nos documentos WO 2009/145900 e US 2011/0071080, o conteúdo dos quais é incorporado por referência em sua totalidade. Os níveis plasmáticos de compostos de Fórmulas II-B e II-C produzidos a partir do metabolismo de um composto de Fórmula A são, no entanto, bastante baixos e provavelmente não contribuem significativamente para a atividade terapêutica do composto de Fórmula A. Os Compostos de Fórmulas II-D e II-E também podem estar presentes como metabólitos, embora até agora isso não tenha sido detectado. Foi inesperadamente descoberto que os Compostos de Fórmula I têm atividade como antagonistas do receptor -opioide. Isso é inesperado porque não se sabe ou não se compreende se o composto de Fórmula A possui atividade ou ligação ao receptor -opioide. Os Compostos de Fórmula I, em que X é –NH- e em que L é –O- são mostrados como tendo antagonismo de receptor -opioide particularmente bom. Tais Compostos de Fórmula I podem, portanto, ser úteis no tratamento de dependência de droga, tal como a dependência de opiato e/ou dependência de álcool, inibindo a resposta endógena de opiato à administração ilícita de droga, bem como inibindo os efeitos diretos da ingestão de drogas de opiato ilícitas.

[077]É surpreendente que os metabólitos de um composto de Fórmula A tenham uma afinidade de ligação a receptor um pouco diferente dos compostos de Fórmula A. Por exemplo, o perfil de ligação a receptor do composto para a Fórmula II- B é muito único, com uma combinação de atividades de antagonista em receptores de opiato 5-HT2A, D1 e Mu, tornando esse composto muito interessante para o tratamento de distúrbios de humor. O composto de fórmula A não é ativo no receptor opiato Mu, por exemplo.

[078]Também foi inesperadamente descoberto que os compostos de acordo com a Fórmula I, particularmente em que X é -NH, L é O e Z é -O-, demonstram potente antagonismo de opiato 5-HT2A, D1 e Mu, juntamente com antagonismo moderado de D1, D2 e SERT. Além disso, foi inesperadamente descoberto que esses compostos podem operar como ligandos de opiato Mu “condicionados”. Isso significa que, quando os compostos se ligam a receptores de opiato Mu, eles podem operar como agonistas de Mu parciais via sinalização acoplada à proteína G, mas como antagonistas de Mu via sinalização de beta-arrestina. Isso contrasta com os agonistas opiato tradicionais morfina e fentanil, que tendem a ativar fortemente a sinalização da proteína G e a sinalização de beta-arrestina. Pensa-se que a ativação da sinalização de beta-arrestina por essas drogas medeia a disfunção gastrointestinal e a supressão respiratória, tipicamente mediadas por drogas de opiato. Espera-se, portanto, que os compostos de acordo com a presente invenção, em particular, os compostos de acordo com a Fórmula I, resultem em melhora da dor com efeitos colaterais gastrointestinais e respiratórios menos severos do que os analgésicos de opiato existentes. Este efeito foi demonstrado em estudos pré-clínicos e ensaios clínicos de Fase II e Fase III do agonista Mu condicionado, oliceridina. Demonstrou-se que a oliceridina resulta em agonismo de Mu condicionado via sinalização acoplada à proteína G, com reduzida sinalização de beta-arrestina em comparação com morfina, e isso foi associado à sua capacidade de produzir analgesia com efeitos respiratórios reduzidos em comparação com morfina. Além disso, como os compostos de acordo com a presente invenção antagonizam a via da beta-arrestina, espera-se que eles sejam úteis no tratamento da overdose de opiato, porque inibirão os efeitos adversos mais graves do opiato enquanto ainda proporcionam alívio da dor. Além disso, os compostos da presente invenção também têm efeito de manutenção do sono devido à sua atividade serotonérgica. Como muitas pessoas que sofrem de dor crônica têm dificuldade para dormir devido à dor, esses compostos podem ajudar esses pacientes a dormir durante a noite devido aos efeitos sinérgicos das atividades serotonérgicas e receptores de opiato.

[079]Dessa forma, em determinadas modalidades, os compostos da presente invenção podem ser usados em um método de tratamento de distúrbio do uso de opiato (OUD), overdose de opiato ou retirada de opiato, isoladamente, ou em conjunto com um antagonista de opiato ou agonista inverso (por exemplo, naloxona ou naltrexona). É particularmente notável que os compostos da presente invenção (por exemplo, o composto da Fórmula I, em que X é -NH, L é O e Z é -O-) apresentam uma forte capacidade de mitigar a disforia e as comorbidades psiquiátricas associadas à retirada de drogas (por exemplo, distúrbios de humor e ansiedade, perturbações do sono), e também provocam analgesia potente, mas sem os efeitos adversos (por exemplo, efeitos gastrointestinais e depressão pulmonar) e potencial de abuso observado com outros tratamentos com opioide (por exemplo, oxicodona, metadona ou buprenorfina). Os dados sugerem que o perfil farmacológico exclusivo desses compostos também mitigará os riscos de interações droga-droga adversas (por exemplo, álcool). Esses compostos são, portanto, particularmente adequados para tratar distúrbios de uso de opiato e sintomas associados à retirada de opiato. Além disso, para o efeito direto dos compostos na atividade do receptor mu, o efeito dos compostos nas vias serotonérgicas resulta em efeitos antidepressivos, de manutenção do sono e ansiolíticos. Como a depressão e a ansiedade são fatores- chave que levam os pacientes suscetíveis ao uso de opioides em primeiro lugar, os compostos da presente invenção reduziriam os sintomas de retirada de opiato, ao mesmo tempo em que reduzem as comorbidades psiquiátricas que promovem o uso de opioides - uma estratégia dupla para reduzir o risco de remissão. A manutenção do sono provida por esses compostos ainda melhoraria a qualidade de vida dos pacientes em tratamento com OUD.

[080]Salvo indicação em contrário, os compostos da presente invenção, por exemplo, Composto I ou 1.1-1.35, Composto II ou 2.1-2.18, Composto III ou 3.1-3.13, ou Composto IV ou 4.1-4.13 (coletivamente, Compostos de Fórmulas I-IV et seq) podem existir na forma livre ou de sal, por exemplo, como sais de adição de ácido. Um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, ácido acético,

trifluoroacético, cítrico, ácido maleico, tolueno sulfônico, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2- acetoxibenzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isetiônico e semelhantes. Além disso, um sal de um composto da invenção que é suficientemente ácido é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalino-terroso, por exemplo, um sal de cálcio ou magnésio, um sal de amônio ou um sal com uma base orgânica que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidroxietil)-amina. Em uma modalidade particular, o sal dos compostos da invenção é um sal de adição de ácido toluenossulfônico. Em outra modalidade particular, o sal dos compostos da invenção é um sal de adição de ácido fumárico. Em uma modalidade particular, o sal dos compostos da invenção é um sal de adição de ácido fosfórico.

[081]Os compostos da presente invenção são destinados ao uso como produtos farmacêuticos, portanto, sais farmaceuticamente aceitáveis são preferidos. Os sais que não são adequados para usos farmacêuticos podem ser úteis, por exemplo, para o isolamento ou a purificação de Compostos livres da invenção e são, portanto, também incluídos no escopo dos compostos da presente invenção.

[082]Os compostos da presente invenção podem compreender um ou mais átomos de carbono quirais. Os compostos existem, assim, na forma isomérica individual, por exemplo, enantiomérica ou diastereomérica, ou como misturas de formas individuais, por exemplo, misturas racêmicas/diastereoméricas. Qualquer isômero pode estar presente no centro assimétrico na configuração (R)-, (S)- ou (R, S)-. A invenção deve ser entendida como abrangendo ambos os isômeros opticamente ativos individuais, bem como suas misturas (por exemplo, misturas racêmicas/diastereômericas). Consequentemente, os compostos da invenção podem ser uma mistura racêmica ou podem estar, predominantemente, por exemplo, em forma isomérica pura ou substancialmente pura, por exemplo, em excesso enantiomérico/diastereômerico superior a 70% (“ee”), preferencialmente superior a 80% ee, mais preferencialmente superior a 90% ee, mais preferencialmente superior a 95% ee. A purificação dos referidos isômeros e a separação das referidas misturas isoméricas podem ser realizadas por técnicas padrão conhecidas na técnica (por exemplo, cromatografia de coluna, TLC preparativa, HPLC preparativa, leito móvel simulado e semelhantes).

[083]Isômeros geométricos por natureza de substituintes sobre uma ligação dupla ou um anel podem estar presentes na forma cis (Z) ou trans (E), e ambas as formas isoméricas estão incluídas no escopo desta invenção.

[084]Pretende-se ainda que os compostos da presente invenção abranjam seus isótopos estáveis e instáveis. Isótopos estáveis são isótopos não radioativos que contêm um nêutron adicional em comparação com os nuclídeos abundantes da mesma espécie (isto é, elemento). Espera-se que a atividade de compostos que compreendem esses isótopos seja mantida, e esse composto também teria utilidade para medir a farmacocinética dos análogos não isotópicos. Por exemplo, o átomo de hidrogênio em uma determinada posição nos compostos da invenção pode ser substituído por deutério (um isótopo estável que é não radioativo). Exemplos de isótopos estáveis conhecidos incluem, mas sem limitação, deutério, 13C, 15N, 18O.

Alternativamente, isótopos instáveis, que são isótopos radioativos que contêm nêutrons adicionais em comparação com nuclídeos abundantes da mesma espécie (isto é, elemento), por exemplo, 123I, 131I, 125I, 125I, 11C, 18F, podem substituir as espécies abundantes correspondentes de I, C e F. Outro exemplo de isótopo útil do composto da invenção é o isótopo 11C. Esses radioisótopos são úteis para radioimagem e/ou estudos de farmacocinéticos dos compostos da invenção. Além disso, a substituição de átomos por possuir distribuição isotópica natural com isótopos mais pesados pode resultar em mudança desejável nas taxas farmacocinéticas quando essas substituições são feitas em sítio metabolicamente suscetíveis. Por exemplo, a incorporação de deutério (2H) no lugar de hidrogênio pode retardar a degradação metabólica quando a posição do hidrogênio é um sítio de atividade enzimática ou metabólica.

[085]Além da característica única dos compostos da presente invenção, os compostos de Fórmula I, em que Y é -C(H)(OH)- também podem ser esterificados para formar pró-drogas de éster fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis. Como aqui utilizado, “ésteres fisiologicamente hidrolisáveis e aceitáveis” significam ésteres de compostos da presente invenção que são hidrolisáveis em condições fisiológicas para gerar hidróxi, por um lado, e ácido, por exemplo, ácido carboxílico, por outro, que são fisiologicamente toleráveis em doses a serem administradas. Por exemplo, o composto de Fórmula I ou Fórmula II, em que Y é –C(H)(OH) pode ser esterificado para formar uma pró-droga, isto é, um composto de Fórmula I ou Fórmula II, em que R1 é -C(O)-C1-21 alquil. Em algumas modalidades preferidas, R1 é –C(O)-C1-21aquil, por exemplo, ésteres de ácido acilico, por exemplo, éster de ácido heptanoico, octanoico, decanoico, dodecanoico, tetradecanoico ou hexadecanoico.

[086]Da mesma forma, onde os compostos da presente invenção contêm um grupo amina, a pró-droga dessa amina, por exemplo, pró-drogas de metil amina, também pode existir, em que a pró-droga é clivada para liberar o metabólito de amina in vivo após a administração.

[087]As pró-drogas dos compostos da presente invenção, em que R1 é –C(O)- C1-21aquil, preferencialmente –C6-21alquil, mais preferencialmente C6-15alquil, mais preferencialmente, linear, saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou alcóxi, são particularmente úteis para liberação prolongada e/ou retardada, a fim de obter um efeito de ação prolongada, por exemplo, em que os compostos da presente invenção são liberados por um período de cerca de 14 a cerca de 30 a cerca de 180 dias, preferencialmente mais de cerca de 30 ou cerca de 60 ou cerca de 90 dias, por exemplo, conforme descrito em qualquer composição depósito descrita neste documento. Preferencialmente, a liberação prolongada e/ou retardada é uma formulação injetável.

[088]Alternativamente, e/ou adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser incluídos como uma formulação depósito, por exemplo, dispersando, dissolvendo ou encapsulando os compostos da invenção em uma matriz polimérica, conforme descrito em qualquer Composição 6 e 6.1-6.10, de modo que o composto seja continuamente liberado conforme o polímero se degrada com o tempo. A liberação dos compostos da invenção de uma matriz polimérica provê a liberação controlada e/ou retardada e/ou prolongada dos compostos, por exemplo, da composição depósito farmacêutica, em um indivíduo, por exemplo, um animal de sangue quente, tal como o homem, ao qual o depósito farmacêutico é administrado. Dessa forma, o depósito farmacêutico entrega os compostos da invenção ao indivíduo em concentrações eficazes para o tratamento de determinada doença ou condição médica por um período de tempo prolongado, por exemplo, 14-180 dias, preferencialmente, cerca de 30, cerca de 60 ou cerca de 90 dias.

[089]Polímeros úteis para a matriz polimérica na composição da invenção (por exemplo, composição depósito da invenção) podem incluir um poliéster de um ácido hidroxigraxo e seus derivados ou outros agentes, tais como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, ácido poli-beta-hidroxibutírico, polímero de abertura de anel epsilon-capro-lactona, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, copolímero de ácido 2-hidroxibutírico-ácido glicólico, copolímero de ácido poliláctico-polietilenoglicol ou copolímero de ácido poliglicólico-polietilenoglicol, um polímero de um alquil alfa-cianoacrilato (por exemplo, poli(butil 2-cianoacrilato)), um polialquileno oxalato (por exemplo, politrimetileno oxalato ou politetrametileno oxalato), um poliorto éster, um policarbonato (por exemplo, polietileno carbonato ou polietilenopropileno carbonato), um poliorto-carbonato, um poliaminoácido (por exemplo, poli-gama-L-alanina, ácido poli-gama-benzil-L-glutâmico ou ácido poli-y- metil-L-glutâmico), um éster de ácido hialurônico, e similares, e um ou mais desses polímeros podem ser usados.

[090]Se os polímeros forem copolímeros, eles podem ser copolímeros aleatórios, de bloco e/ou enxerto. Quando os ácidos alfa-hidroxicarboxílicos, ácidos hidroxidicarboxílicos e ácidos hidroxitricarboxílicos acima tiverem atividade óptica em suas moléculas, qualquer um dos isômeros D, isômeros L e/ou isômeros DL pode ser usado. Entre outros, o polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (preferencialmente, polímero de ácido láctico-ácido glicólico), seu éster, ésteres de ácido poli-alfa- cianoacrílico etc. podem ser usados, e o copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (também conhecido como poli(lactida-alfa-glicolida) ou poli(ácido lático-co-glicólico), a seguir referidos PLGA) são preferidos. Dessa forma, em um aspecto, o polímero útil para a matriz polimérica é PLGA. Como usado aqui, o termo PLGA inclui polímeros de ácido láctico (também referidos como polilactida, poli(ácido láctico) ou PLA). Mais preferencialmente, o polímero é o polímero poli(d, l-lactida-co-glicolida) biodegradável.

[091]Em uma modalidade preferida, a matriz polimérica de invenção é um material polimérico biocompatível e biodegradável. O termo “biocompatível” é definido como um material polímero que é não tóxico, não cancerígeno e não induz significativamente inflamação nos tecidos do corpo. O material de matriz deve ser biodegradável, em que o material polimérico deve se degradar por processos corporais para produtos prontamente descartáveis pelo corpo e não deve se acumular no corpo. Os produtos da biodegradação também devem ser biocompatíveis com o corpo, sendo a matriz polimérica biocompatível com o corpo. Exemplos úteis específicos de matérias de matriz polimérica incluem poli(ácido glicólico), ácido poli- D,L-láctico, ácido poli-L-láctico, copolímeros dos acima, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxanona, poli(orto carbonatos),

poli(acetais), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico- caprolactona), polianidridos, e polímeros naturais incluindo albumina, caseína e ceras, tais como mono- e diestearato de glicerol, e semelhantes. O polímero preferido para uso na prática desta invenção é dl(polilactida-co-glicolida). É preferível que a razão molar de lactida para glicolida nesse copolímero esteja na faixa de cerca de 75:25 a 50:50.

[092]Polímeros de PLGA úteis podem ter um peso molecular médio ponderado de cerca de 5.000 a 500.000 daltons, preferencialmente cerca de 150.000 daltons. Dependendo da taxa de degradação a ser alcançada, diferentes pesos moleculares de polímeros podem ser usados. Para um mecanismo difusional de liberação de droga, o polímero deve permanecer intacto até que toda a droga seja liberada de uma matriz polimérica e, em seguida, degradada. A droga também pode ser liberada da matriz polimérica conforme o excipiente polimérico bioerode.

[093]O PLGA pode ser preparado por qualquer método convencional, ou pode ser comercialmente disponível. Por exemplo, o PLGA pode ser produzido por polimerização de abertura de anel com um catalisador adequado de lactida cíclica, glicolida etc. (ver EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure).

[094]Acredita-se que PLGA seja biodegradável por meio da degradação de toda a composição polimérica sólida, devido à quebra de ligações éster hidrolisáveis e enzimaticamente cliváveis em condições biológicas (por exemplo, na presença de água e enzimas biológicas encontradas em tecidos de animais de sangue quente, tais como seres humanos), para formar ácido láctico e ácido glicólico. Tanto o ácido láctico quanto o ácido glicólico são produtos solúveis em água e não tóxicos, com metabolismo normal, que ainda podem ser biodegradáveis para formar dióxido de carbono e água. Em outras palavras, acredita-se que o PLGA se degrade por meio de hidrólise de seus grupos éster na presença de água, por exemplo, no corpo de um animal de sangue quente, tal como o homem, para produzir ácido láctico e ácido glicólico e criar o microclima ácido. Ácido láctico e glicólico são subprodutos de várias vias metabólicas no corpo de um animal de sangue quente, tal como o homem, em condições fisiológicas normais e, portanto, são bem tolerados e produzem toxicidade sistêmica mínima.

[095]Em outra modalidade, a matriz polimérica útil para a invenção pode compreender um polímero estrela em que a estrutura do poliéster é em forma de estrela. Esses poliésteres têm um único resíduo de poliol como uma porção central envolta por cadeias de resíduos ácidos. A porção poliol pode ser, por exemplo, glicose ou, por exemplo, manitol. Esses ésteres são conhecidos e descritos na GB 2.145.422 e na Patente dos EUA Nº. 5.538.739, o conteúdo dos quais é incorporado por referência.

[096]Os polímeros estrela podem ser preparados usando compostos polihidróxi, por exemplo, poliol, por exemplo, glucose ou manitol como iniciador. O poliol contém pelo menos 3 grupos hidróxi e tem um peso molecular de até cerca de

20.000 daltons, com pelo menos 1, preferencialmente, pelo menos 2, por exemplo, como uma média de 3 dos grupos hidróxi do poliol sendo na forma de grupos éster, que contêm cadeias de polilactida ou co-polilactida. Os poliésteres ramificados, por exemplo, poli(d, l-lactida-co-glicolida) têm uma porção de glicose central, possuindo raios de cadeias de polilactida lineares.

[097]As composições depósito da invenção (por exemplo, Composições 6 e

6.1-6.10, em uma matriz polimérica), conforme descrito acima, podem compreender o polímero na forma de micropartículas ou nanopartículas, ou em uma forma líquida, com os compostos da invenção nele dispersos ou encapsulado. “Micropartículas” significam partículas sólidas que contêm os compostos da invenção em solução ou em forma sólida, em que esse composto é disperso ou dissolvido dentro do polímero que serve como matriz da partícula. Por uma seleção apropriada de materiais poliméricos, uma formulação de micropartícula pode ser produzida, em que as micropartículas resultantes apresentam propriedades de liberação difusional e liberação de biodegradação.

[098]Quando o polímero é na forma de micropartículas, as micropartículas podem ser preparadas usando qualquer método apropriado, tal como por um método de evaporação de solvente ou extração de solvente. Por exemplo, no método de evaporação de solvente, os compostos da invenção e o polímero podem ser dissolvidos em um solvente orgânico volátil (por exemplo, uma cetona, tal como acetona, um hidrocarboneto halogenado, tal como clorofórmio ou cloreto de metileno, um hidrocarboneto aromático halogenado, um éter cíclico, tal como dioxano, um éster, tal como etil acetato, uma nitrila, tal como acetonitrila, ou um álcool, tal como etanol) e dispersos em uma fase aquosa contendo um estabilizador de emulsão adequado (por exemplo, álcool polivinílico, PVA). O solvente orgânico é, então, evaporado para fornecer micropartículas com os compostos da invenção nele encapsulados. No método de extração de solvente, os compostos da invenção e o polímero podem ser dissolvidos em um solvente polar (tal como acetonitrila, diclorometano, metanol, etil acetato ou metil formiato) e, em seguida, dispersos em uma fase aquosa (tal como água/solução de PVA). Uma emulsão é produzida para fornecer micropartículas com os compostos da invenção nelas encapsulados. A liofilização é uma técnica de fabricação alternativa para preparar as micropartículas.

[099]Outro método para preparar as micropartículas da invenção também é descrito em ambas a Patente dos EUA Nº. 4.389.330 e Patente dos EUA Nº.

4.530.840.

[0100]A micropartícula da presente invenção pode ser preparada por qualquer método capaz de produzir micropartículas em uma faixa de tamanho aceitável para uso em uma composição injetável. Um método de preparação preferido é o descrito na Patente dos EUA Nº. 4.389.330. Neste método, o agente ativo é dissolvido ou disperso em um solvente apropriado. Para o meio contendo agente é adicionado ao material de matriz polimérica em uma quantidade relativa ao ingrediente ativo que provê um produto tendo a carga desejada de agente ativo. Opcionalmente, todos os ingredientes do produto de micropartícula podem ser misturados no meio solvente juntos.

[0101]Os solventes para os compostos de invenção e material de matriz polimérica que podem ser empregados na prática da presente invenção incluem solventes orgânicos, tais como acetona; hidrocarbonetos halogenados, tais como clorofórmio, cloreto de metileno e semelhantes; compostos de hidrocarboneto aromático; compostos de hidrocarboneto aromático halogenado; éteres cíclicos; álcoois, tais como álcool benzílico; etil acetato; e semelhantes. Em uma modalidade, o solvente para uso na prática da presente invenção pode ser uma mistura de álcool benzílico e etil acetato. Outras informações para a preparação de micropartículas úteis para a invenção podem ser encontradas na Publicação de Patente dos EUA Nº. 2008/0069885, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[0102]A quantidade dos compostos da presente invenção incorporada nas micropartículas geralmente varia de cerca de 1% em peso a cerca de 90% em peso, preferencialmente 30 a 50% em peso, mais preferencialmente 35 a 40% em peso. Por % em peso, entende-se partes dos compostos da presente invenção por peso total de micropartícula.

[0103]As composições de depósito farmacêutico podem compreender um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente ou veículo miscível com água.

[0104]Os detalhes da composição do Sistema de Entrega Oral de Liberação Controlada Osmótica podem ser encontrados na EP 1 539 115 (Publicação dos EUA Nº. 2009/0202631) e WO 2000/35419, o conteúdo de cada um dos quais é incorporado por referência em sua totalidade.

[0105]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é qualquer quantidade dos compostos da invenção (por exemplo, contidos no depósito farmacêutico) que, quando administrada a um indivíduo que sofre de uma doença ou distúrbio, é eficaz para causar uma redução, remissão ou regressão da doença ou distúrbio ao longo do período de tempo, conforme pretendido para o tratamento.

[0106]As dosagens empregadas na prática da presente invenção variarão, obviamente, dependendo, por exemplo, da doença ou condição particular a ser tratada, do composto da invenção particular usado, do modo de administração e da terapia desejada. Salvo indicação em contrário, uma quantidade do composto da invenção para administração (seja administrado como base livre ou em forma de sal) refere-se a ou baseia-se na quantidade do composto da invenção na forma de base livre (isto é, o cálculo da valor é baseado na quantidade de base livre).

[0107]Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via satisfatória, inclusive por via oral, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea) ou transdérmica, mas são preferencialmente administrados por via oral. Em certas modalidades, os compostos da invenção, por exemplo, na formulação depósito, são preferencialmente administrados parenteralmente, por exemplo, por injeção.

[0108]Em geral, resultados satisfatórios para o Método 1 e 1.1-1.55, Método 2 e 2.1-2.20, e Método 3 e 3.1-3.40, ou uso dos compostos da presente invenção conforme descrito acima, por exemplo, para o tratamento de uma combinação de doenças, tal como uma combinação de pelo menos depressão, psicose, por exemplo, (1) psicose, por exemplo, esquizofrenia, em um paciente que sofre de depressão; (2) depressão em um paciente que sofre de psicose, por exemplo, esquizofrenia; (3) distúrbios de humor associados a psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson; (4) distúrbios do sono associados a psicose, por exemplo, esquizofrenia, ou doença de Parkinson; e (5) dependência química, distúrbios do uso de substâncias e/ou distúrbios induzidos por substância, conforme definido acima, são indicados para serem obtidos na administração oral em dosagens da ordem de cerca de 1 mg a 100 mg uma vez por dia, preferencialmente 2,5 mg-50 mg, por exemplo, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg ou 50 mg, uma vez por dia, preferencialmente por administração oral.

[0109]Resultados satisfatórios para o Método 2 ou 2.1-2.20 ou uso dos compostos da presente invenção, conforme descrito acima, por exemplo, para o tratamento de distúrbios do sono, isoladamente, são indicados como sendo obtidos na administração oral em dosagens da ordem de cerca de 2,5mg-5mg, por exemplo, 2,5mg, 3mg, 4mg ou 5mg, de um composto de invenção, em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, uma vez ao dia, preferencialmente por administração oral.

[0110]Resultados satisfatórios para o Método I-A ou o Método II-A, ou qualquer um de 3.1-3.40, são indicados como sendo obtidos com menos de 100 mg, preferencialmente menos de 50 mg, por exemplo, menos de 40 mg, menos de 30 mg, menos de 20 mg, menos de 10 mg, menos de 5 mg, menos de 2,5 mg, uma vez ao dia. Resultados satisfatórios para o Método II-A ou qualquer um de 3.1-3.41 são indicados como sendo obtidos com menos de 5 mg, preferencialmente, menos de 2,5 mg.

[0111]Para o tratamento dos distúrbios aqui divulgados, a composição depósito é usada para obter maior duração da ação, as dosagens serão mais altas em relação à composição de ação mais curta, por exemplo, superiores a 1-100mg, por exemplo, 25mg, 50mg, 100mg, 500mg, 1.000mg, ou superiores a 1000mg. A duração da ação dos compostos da presente invenção pode ser controlada pela manipulação da composição de polímero, isto é, a razão polímero:droga e tamanho de micropartícula. Quando a composição da invenção é uma composição depósito, a administração por injeção é preferida.

[0112]Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos Compostos da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de base livre desses compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não aquosos como éter, etil acetato, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Detalhes adicionais para a preparação desses sais, por exemplo, sal toluenossulfônico na forma amorfa ou cristalina, podem ser encontrados no PCT/US08/03340 e / ou Pedido Provisório dos EUA Nº. 61/036.069 (cada um equivalente a US 2011/112105).

[0113]Composições farmacêuticas compreendendo Compostos da presente invenção podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais (um exemplo inclui, mas sem limitação, óleo de gergelim) e técnicas conhecidas na técnica galênica. Dessa forma, as formas de dosagem orais podem incluir comprimidos, cápsulas, soluções, suspensões e semelhantes.

[0114]O termo “concomitantemente”, quando se refere a um uso terapêutico, significa a administração de dois ou mais ingredientes ativos a um paciente como parte de um regime para o tratamento de uma doença ou distúrbio, se os dois ou mais agentes ativos são administrados ao mesmo tempo ou em tempos diferentes pelas mesmas rotas de administração ou diferentes. A administração simultânea dos dois ou mais ingredientes ativos pode ser realizada em momentos diferentes no mesmo dia, em datas diferentes ou em frequências diferentes.

[0115]O termo “simultaneamente” quando se refere a um uso terapêutico significa a administração de dois ou mais ingredientes ativos ao mesmo tempo pela mesma via de administração.

[0116]O termo “separadamente” quando se refere a um uso terapêutico significa a administração de dois ou mais ingredientes ativos ao mesmo tempo por uma via de administração diferente. Métodos de Produzir os Compostos da Invenção:

[0117]O compostos da presente invenção, em que X é -NH- ou –N(CH3)- e Y é –C(=O), podem ser preparados por reação de (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a- hexahidro-1H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina ou seu análogo de 1- metil com 4-cloro-4’-fluorobutirofenona, de acordo com o Esquema 1 abaixo: X = -NH- ou -N(CH3)- Esquema 1

[0118]Os compostos da presente invenção, em que X é -NH- ou –N(CH3)- e Y é –CH(OH)-, podem ser preparados por reação de 4-((6bR,10aS)-2-oxo- 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-(4- fluoro-fenil)-butan-1-ona produzida no Esquema 1 (ou seu análogo de 1-metil) com um agente de redução, de acordo com o Esquema 2, abaixo: X = -NH- ou -N(CH3)- Esquema 2

[0119]O agente de redução pode ser um hidreto de metal, por exemplo, borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio, hidreto de alumínio, diisobutilhidreto de alumínio, preferencialmente, borohidreto de sódio. Outros reagentes para redução de cetonas podem ser encontrados em Jerry March, Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, p. 910-911,

(1992, John Wiley & Sons, Inc.), quarta edição, o conteúdo do qual é incorporado por referência.

[0120]O isolamento ou purificação dos diastereômeros dos compostos da invenção pode ser alcançado por métodos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo, purificação em coluna, cromatografia de camada fina preparativa, HPLC preparativa, cristalização, trituração, leitos móveis simulados e semelhantes.

[0121]Os compostos de Fórmula I, em que Y é –CH(O-R1)- e R1 é outro que não H, podem ser preparados por vários métodos de esterificação comumente usados, tais como alcoólise de haletos de acil, anidridos ou ésteres ativos. Por exemplo, o composto de Fórmula I, em que R1 é –C(O)-alquil, pode ser preparado por reação de: (a)L–C(O)-C1-21alquil, em que L é um grupo de partida, tal como um grupo halo (por exemplo, cloro ou bromo), grupo trifluorometilsulfonilóxi (-OSO2CF3), tosilóxi (-O- S(O)2-C6H4-CH3), metilsulfonilóxi (-O-S(O)2-CH3), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ilóxi ou succinimidilóxi, com (b)o composto de Fórmula I, em que Y é –C(H)(OH), preferencialmente na presença de uma base (por exemplo, diisopropilamina, trietil amina ou piridina). Por exemplo, L–C(O)-C1-21alquil é um haleto de acetil, haleto de decanoil ou haleto de heptanoil, que podem ser preparados por reação de HO- C(O)-C1-21alquil, por exemplo, com cloreto de tionil, P(X’)3 ou P(X’)5, em que X’ é Cl ou Br. Em que L é tosiloxi-C(O)-C1-21alquil ou metilsulfoniloxi-C(O)-C1-21alquil, esses compostos podem ser preparados por reação de HO-C(O)-C1-21alquil com tosil-cloreto ou mesil-cloreto, preferencialmente na presença de uma base, tal como piridina. A síntese do composto de Fórmula II-A, em que R1 é outro que não H, pode ser resumida no Esquema 3 abaixo:

Esquema 3

[0122]Alternativamente, a síntese do composto de Fórmula II-A, em que R1 é outro que não H, pode ser alcançada por reação de HO-C(O)-C1-21alquil com (i) um composto de Fórmula I, em que Y é –C(H)(OH) na presença de uma base, tal como DIEPA e NEt3, e (ii) um reagente de desidratação ou acoplamento, tal como tetrafluoroborato de 2-fluoro-1-etil piridínio (FEP), hexafluorofosfato de tetrametilfluoroamidínio (TFFH) ou hexafluorofosfato de 1,1,3,3-bis(tetrametileno) clorourônio (PyClU).

[0123]Sais dos compostos da presente invenção podem ser preparados conforme similarmente descrito nas Patentes dos EUA Nºs. 6.548.493; 7.238.690;

6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; U.S. RE39680; U.S. RE39679; e WO 2009/114181 (US 2011/112105), o conteúdo de cada uma das quais é incorporado por referência em sua totalidade.

[0124]Diastereômeros de compostos preparados podem ser separados, por exemplo, por HPLC usando CHIRALPAK® AY-H, 5μ, 30x250mm à temperatura ambiente, e eluídos com 10% de etanol/90% de hexano/0,1% de dimetiletilamina. Picos podem ser detectados a 230 nm para produzir 98-99,9%ee do diastereômero. Exemplo 1: Síntese de 4-((6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-(4-fluoro-fenil)-butan-1-ona

F H N O N H HN O

[0125]Etil éster de ácido (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro- 1H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina-8-carboxílico (6,4 g, 21,2 mmoles) é suspenso em solução de ácido acético HBr (64 ml, 33% p/p) à temperatura ambiente. A mistura é aquecida a 50ºC por 16 h. Após arrefecimento, e tratamento com acetato de etil (300 ml), a mistura é filtrada. O bolo de filtro é lavado com acetato de etil (300 ml) e, então, seco sob vácuo. O sal HBr obtido é, então, suspenso em metanol (200 ml), e arrefecido com gelo seco em isopropanol. Sob agitação vigorosa, solução de amônia (10 ml, 7N em metanol) é adicionada lentamente à suspensão para ajustar o pH da mistura para 10. A mistura obtida é seca sob vácuo sem purificação adicional para dar (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina bruta (8,0 g), que é usada diretamente na etapa seguinte. MS (ESI) m/z 230,2 [M+H]+.

[0126]A (6bR, 10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina bruta (1,4 g) é dissolvida em DMF (14 ml), e, em seguida, KI (2,15 g) e 4-Cloro-4’-fluorobutirofenona (2 ml) são adicionados sucessivamente. A mistura é desgaseificada com argônio, seguido pela adição de N,N-diisopropiletilamina (DIPEA, 2 ml). A mistura é aquecida a 78ºC por 2h. Após arrefecimento, os solventes são removidos sob pressão reduzida. O resíduo marrom escuro é suspenso em diclorometano (100 ml) e, em seguida, extraído com água (30 ml). A camada orgânica é separada, e seca sobre K2CO3. Após a filtração, os solventes são removidos sob pressão reduzida. O produto bruto obtido é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com 0 – 10% de metanol em acetato de etil contendo 0,1% de 7N de amônia em metanol para gerar 4-((6bR,10aS)-2-oxo- 2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-(4- fluoro-fenil)-butan-1-ona como um sólido amarelo claro (767 mg). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (s, 1H), 8,1 – 8,0 (m, 2H), 7,3 (dd, J = 8,86 Hz, 2H), 6,8 (d, J = 7,25 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 7,55 Hz, 1H), 6,6 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 3,8 (d, J = 14,49 Hz, 1H), 3,3 – 3,3 (m, 1H), 3,2 – 3,2 (m, 1H), 3,1 – 3,0 (m, 1H), 3,0 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,8 – 2,8 (m, 1H), 2,6 – 2,5 (m, 1H), 2,3 – 2,2 (m, 2H), 2,1 – 2,0 (m, 1H), 1,9 – 1,8 (m, 1H), 1,8 (t, J = 6,99 Hz, 2H), 1,6 (t, J = 11,25 Hz, 2H), MS (ESI) m/z 394,2 [M+H]+. Exemplo 2: Síntese de 4-((6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-(4-fluoro-fenil)-butan-1-ol

F H N OH N H HN O

[0127]4-((6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H- pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8-il)-1-(4-fluoro-fenil)-butan-1-ona (50 mg, 0,127 mmol) é dissolvida em metanol (5 ml). Sob agitação, NaBH4 (31 mg, 0,82 mmol) é adicionado em bateladas. Após a conclusão da adição, a mistura é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Metanol é evaporado sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em diclorometano (10 ml) e, em seguida, extraído com água (2 x 0,5 ml). A fase orgânica combinada é seca sobre K2CO3. Após a filtração, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e, em seguida, ainda seco sob vácuo para dar 4- ((6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro-1H,7H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalin-8-il)-1-(4-fluoro-fenil)-butan-1-ol como um sólido espumoso amarelo claro (45 mg, rendimento 90%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (s, 1H), 7,4 –

7,3 (m, 2H), 7,2 – 7,1 (m, 2H), 6,7 (d, J = 7,29 Hz, 1H), 6,7 – 6,6 (m, 1H), 6,6 (d, J = 7,74 Hz, 1H), 5,4 (s, 1H), 4,7 – 4,4 (m, 1H), 3,8 (d, J = 14,49 Hz, 1H), 3,3 – 3,3 (m, 1H), 3,3 – 3,2 (m, 1H), 3,2 – 3,1 (m, 1H), 2,8 – 2,7 (m, 1H), 2,6 – 2,5 (m, 1H), 2,3 – 2,1 (m, 2H), 2,1 – 2,0 (m, 1H), 2,0 – 1,9 (m, 1H), 1,8 – 1,7 (m, 1H), 1,7 – 1,5 (m, 3H), 1,5 – 1,4 (m, 1H), 1,4 – 1,3 (m, 1H), MS (ESI) m/z 396,2 [M+H]+. Exemplo 3: Síntese de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenoxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a- hexahidro-1H-pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-ona

[0128]Uma mistura de (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H- pirido[3’,4’:4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-ona (100mg, 0,436 mmol), 1-(3- cloroproxi)-4-fluorobenzeno (100µL, 0,65 mmol) e KI (144mg, 0,87 mmol) em DMF (2 ml) é desgaseificada com argônio por 3 minutos e DIPEA (150 µL, 0,87 mmol) é adicionado. A mistura resultante é aquecida para 78ºC e agitada nesta temperatura por 2 h. A mistura é arrefecida para temperatura ambiente e, em seguida, filtrada. O bolo de filtro é purificado por cromatografia de coluna em sílica gel usando um gradiente de 0 – 100% de acetato de etil em uma mistura de metanol/7N NH3 em metanol (1 : 0,1 v/v) como um eluente para produzir produto parcialmente purificado, que é ainda purified com um sistema de HPLC semipreparativo usando um gradiente de 0 – 60% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico por 16 minutos para obter o produto do título como um sólido (50mg, rendimento 30%). MS (ESI) m/z

406,2 [M+1] +. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (s, 1H), 7,2 – 7,1 (m, 2H), 7,0 – 6,9 (m, 2H), 6,8 (dd, J = 1,03, 7,25 Hz, 1H), 6,6 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 1,07, 7,79 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,8 (d, J = 14,74 Hz, 1H), 3,3 – 3,2 (m, 3H), 2,9 (dd, J = 6,35, 11,13 Hz, 1H), 2,7 – 2,6 (m, 1H), 2,5 – 2,3 (m, 2H), 2,1 (t, J = 11,66 Hz, 1H), 2,0 (d, J = 14,50 Hz, 1H), 1,9 – 1,8 (m, 3H), 1,7 (t, J = 11,04 Hz, 1H). Exemplo 4: Ensaios Funcionais de Receptor Celular e Nuclear

[0129]Ensaios Funcionais de Receptor Celular e Nuclear são realizados nos compostos de Fórmula II-B e II-C (Exemplos 1 e 2, respectivamente) de acordo com o procedimento de Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222. Os compostos são testados em várias concentrações para determinar seu IC50 ou EC50. Efeitos do agonista celular são calculados como porcentagem de resposta de controle para um agonista de referência conhecido para cada alvo e o efeito do antagonista celular é calculado como uma inibição percentual de resposta de agonista de referência de controle para cada alvo.

[0130]O seguinte ensaio é realizado para determinar o efeito do composto de Fórmula II-B no receptor μ (MOP) (h): Ensaio Fonte Estímulo Incubação Componente Método de (Receptor) Medido Detecção μ (MOP) (h) Receptor nenhum 10 min @ cAMP HTRF (efeito de MOP (0,3 μM 37°C agonista) recombinante DAMGO humano para (células controle) CHO) μ (MOP) (h) Receptor DAMGO 10 min @ cAMP HTRF (efeito de MOP (20 nM) 37°C antagonista) recombinante humano (células CHO)

[0131]Para os antagonistas, as constantes de dissociação (KB) aparentes são calculadas usando a equação de Cheng Prusoff modificada:

IC50 KB = 1 + (A/EC50A) em que A = concentração de agonista de referência no ensaio, e valor de EC50A = EC50 do agonista de referência.

[0132]Verificou-se que o composto de Fórmula II-B é tem um μ (MOP) (h) (efeito de antagonista) com um IC50 de 1,3 x 10-6M; e um KB de 1,4 x 10-7M; e verificou- se que o composto de Fórmula II-C tem um IC50 superior a 1 x 10-5, que foi a concentração mais alta testada.

[0133]Os resultados da atividade de agonista são expressos como um percentual de resposta de agonista de controle: e a atividade de antagonista como uma inibição percentual de resposta máxima de agonista de controle: obtida na presença do composto de Fórmula II-B ou II-C.

[0134]Os valores de EC50 (concentração produzindo uma resposta semimáxima) e valores de IC50 (concentração causando uma inibição semimáxima da resposta de agonista de controle) são determinados por análise de regressão não linear das curvas de concentração-resposta geradas com valores de replicata médios usando ajuste de curva de equação de Hill: A-D Y=D + 1 + (C/C50)nH em que Y = resposta, A = assíntota esquerda da curva, D = assíntota direita da curva, C = concentração de composto, e C50= EC50 ou IC50, e nH = fator de inclinação. A análise é realizada usando software desenvolvido internamente e validada por comparação com dados gerados pelo software comercial SigmaPlot ®

[0135]A ligação a receptor é determinada para os compostos de Fórmulas II- B e II-C usando o sal de tosilato do composto de Fórmula A como um controle. Os seguintes procedimentos da literatura são usados, cada uma de cujas referências é aqui incorporada por referência em sua totalidade: 5-HT2A: Bryant, H.U. et al. (1996), Life Sci., 15:1259-1268; D2: Hall, D.A. e Strange, P.G. (1997), Brit. J. Pharmacol., 121:731-736; D1: Zhou, Q.Y. et al. (1990), Nature, 347:76-80; SERT: Park, Y.M. et al. (1999), Anal. Biochem., 269:94-104; Mu opiate receptor: Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222.

[0136]Em geral, os resultados são expressos como um percentual de ligação específica de controle: e como uma inibição percentual de ligação específica de controle: obtida na presença dos compostos de teste.

[0137]Os valores de IC50 (concentração causando uma inibição semimáxima de ligação específica de controle) e coeficientes de Hill (nH) são determinados por análise de regressão não linear das curvas de competição geradas com valores de replicata médios usando ajuste de curva de equação de Hill: A-D Y=D + 1 + (C/C50)nH em que Y = ligação específica, A = assíntota esquerda da curva, D = assíntota direita da curva, C = concentração de composto, C50 = IC50, e nH = fator de inclinação.

Esta análise foi realizada usando software interno e validada por comparação com dados gerados pelo software comercial SigmaPlot® 4.0 para Windows® (©1997 por SPSS Inc.). As constantes de inibição (Ki) foram calculadas usando a equação de Cheng Prusoff: IC50 Ki = (1 + L/KD) em que L = concentração de radioligando no ensaio, e KD = afinidade do radioligando para o receptor. Um gráfico de Scatchard é usado para determinar a KD.

[0138]Os seguintes resultados de afinidade de receptor são obtidos, usando o sal de tosilato de um composto de Fórmula A como um controle: Receptor Fórmula II-B Fórmula II-C Exemplo 3 Fórmula A (Ex. 1) (Ex. 2) (sal de tosilato) Ki (nM) ou inibição máxima 5-HT2A 11 31% de inibição 8.3 10 a 240nM D2 47% de inibição 11% de inibição 160 49 a 240nM a 240nM D1 22 13% de inibição 50 41 a 100nM SERT 44% de inibição Nehuma inibição 590 16 a 240nM observada Receptor Mu 22 85 11 >10,000 opiato Opioide delta Nenhuma inibição Opioide kapa 16% @ 100 nM NOP (Receptor Nenhuma de Nociceptina) inibição Exemplo 6: Modelo de Espasmos de Cabeça (Head Twitch) induzidos por DOI em Camundongos

[0139] R-(-)-2,5-dimetóxi-4-iodoanfetamina (DOI) é um agonista da família do receptor 5-HT2 de serotonina. Quando administrado a camundongos, produz um perfil comportamental associado a espasmos de cabeça frequentes. A frequência desses espasmos de cabeça durante um período de tempo predeterminado pode ser obtida como uma estimativa de agonismo do receptor 5-HT2 no cérebro. Inversamente, este ensaio comportamental pode ser usado para determinar o antagonismo do receptor 5-HT2 no cérebro por administração do DOI com ou sem um antagonista e registro da redução nos espasmos de cabeça induzidos por DOI após a administração do antagonista.

[0140]O método de Darmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901–906 (o conteúdo do qual é incorporado por referência em sua totalidade) é usado com algumas modificações. (±)-DOI HCl é injetado subcutaneamente e os camundongos são imediatamente colocados em uma gaiola plástica convencional. O número de espasmos de cabeça é contado durante 6 minutos, começando 1 minuto após a administração de DOI. O composto testado é administrado oralmente 0,5 h antes da injeção de DOI. Os resultados são calculados como o EC50 para redução de espasmos de cabeça induzidos por DOI. Os resultados são apresentados na Tabela a seguir: Composto EC50 (mg/kg, p.o.) Exemplo 1 (Fórmula II-B) 0,23 Exemplo 2 (Fórmula II-C) 2,03 Exemplo 3 0,44 Fórmula A 0,09 Fórmula B 0,31

[0141]Os resultados mostram que os compostos do Exemplo 1 e 3 potencialmente bloqueiam espasmo de cabeça por DOI, em comparação com os compostos de referência de Fórmula A e C, e consistentes com os resultados de 5- HT2A in vitro mostrados no Exemplo 5. Em contraste, o composto do Exemplo 2 é relativamente inativo neste ensaio funcional, confirmando que este composto é relativamente mais fraco em seu antagonismo de receptor de serotonina do que outros compostos estruturalmente similares. Exemplo 7: Ensaios de Retirada de Cauda (Tail Flick) de Camundongo

[0142]O ensaio de retirada da cauda de camundongo é uma medida de analgesia, indicada pelo limiar do reflexo de dor de camundongos contidos. Camundongos CD-1 machos são posicionados com suas caudas sob um feixe focalizado de uma fonte de calor infravermelho de alta intensidade, resultando no aquecimento da cauda. O animal pode retirar sua cauda da fonte de calor a qualquer momento que se sentir desconfortável. A quantidade de tempo (latência) entre ligar o instrumento de aquecimento e a retirada da cauda do camundongo do percurso da fonte de calor é registrada. A administração de morfina resulta em analgesia, e isso produz um atraso na reação do camundongo ao calor (latência aumentada). Antes da administração de um antagonista de morfina (MOR), isto é, naloxona (NAL), reverte o efeito e resulta em tempo de latência normal. Esse teste é usado como um ensaio funcional para medir o antagonismo de receptores mu-opiato. Exemplo 7a: Antagonismo de analgesia induzida por morfina por Compostos dos Exemplos 1 e 3

[0143]Dez camundongos CD-1 machos (com cerca de 8 semanas de idade) são atribuídos a cada um de cinco grupos de tratamento. Os grupos são tratados como segue: Grupo (1) [controle negativo]: administrado 0,25% de veículo metilcelulose p.o., 60 minutos antes do teste de retirada de cauda, e veículo de solução salina 30 minutos antes do teste de retirada de cauda; Grupo (2) [controle positivo]: administrado 0,25% de veículo metilcelulose p.o., 60 minutos antes do teste, e 5 mg/kg de morfina em solução salina 30 minutos antes do teste; Grupo (3) [controle positivo]: administrado 3 mg/kg de naloxona em solução salina 50 minutos antes do teste, e 5 mg/kg de morfina em solução salina 30 minutos antes do teste; Grupos (4)-(6): administrados 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg ou 1 mg/kg do composto de teste em 0,25% de veículo metilcelulose p.o., 60 minutos antes do teste, e 5 mg/kg de morfina em 30 minutos antes do teste. O experimento é repetido para os compostos do Exemplo 1 e Exemplo 3. Os resultados são apresentados na Tabela a seguir como latência média medida em segundos: Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 Veí/Veí Veh/Mor Nal/Mor Comp/Mor Comp/Mor Comp/Mor (0,1 mg/kg) (0,3 mg/kg) (1 mg/kg) Ex. 1 1,028 9,361 2,496 8,870 6,907 6,240 Ex. 3 0,887 8,261 3,013 6,947 5,853 6,537

[0144]Os resultados demonstram que os compostos do Exemplo 1 e Exemplo 3 exercem, ambos, um bloqueio dependente de dose de atividade de receptor de opiato-mu induzida por morfina. Exemplo 7b: Analgesia por Composto do Exemplo 3, inibida por naloxona

[0145]Em um segundo estudo usando o ensaio de retirada de cauda de camundongo como descrito acima, o composto do Exemplo 3 é ainda comparado em doses de 1,0 mg/kg, 3,0 mg/kg e 10 mg/kg contra morfina a 5 mg/kg com e sem pré- dosagem com naloxona a 3 mg/kg (intraperitoneal). Nos grupos de pré-tratamento, a naloxona é administrada 20 minutos antes do teste de retirada de cauda. Nos controles de pré-tratamento, solução salina é administrada 20 minutos antes do teste de retirada de cauda. Em cada grupo, o veículo, morfina ou composto do Exemplo 3 é administrado 30 minutos antes do teste de retirada de cauda. Os resultados são mostrados na tabela abaixo como latência média em segundos: Veículo Morfina Ex. 3 a 1 Ex. 3 a 3 Ex. 3 a 10 mg/kg mg/kg mg/kg Solução salina pré- 0,9 9,8 4,1 7,4 9,8 tratamento Naloxona pré- 0,8 1,5 1,3 1,7 2,1 tratamento

[0146]Verificou-se que a administração do composto do Exemplo 3 em todas as doses significativamente aumentou a latência para retirada de cauda, e que este efeito é atenuado por pré-tratamento com naloxona. Este resultado demonstra um efeito analgésico dependente de dose produzido pelo composto do Exemplo 3, e ainda sugere que este efeito é mediado por agonismo do receptor opioide-mu.

Exemplo 7c: Decurso Temporal para Analgesia, Composto do Exemplo 3

[0147]O ensaio de retirada de cauda (TF) como descrito acima é repetido para determinar o decurso temporal de analgesia resultante da administração do composto do Exemplo 3. Aos camundongos são administrados s.c. (1) veículo 30 minutos antes do ensaio, (2) 5 mg/kg de morfina 30 minutos antes do ensaio, ou (3)-(7) o 1mg/kg de composto do Exemplo 3 30 minutos, 2 horas, 4 horas, 8 horas ou 24 horas antes do ensaio. Os resultados são mostrados na tabela abaixo como latência média em segundos: Tratamento Latência TF (s) Veículo, 30 munitos antes 1,30 Morfina, 30 munitos antes 7,90 Composto Ex. 3, 30 munitos antes 5,77 Composto Ex. 3, 2 h antes 2,42 Composto Ex. 3, 4 h antes 1,48 Composto Ex. 3, 6 h antes 1,36 Composto Ex. 3, 24 h antes 1,29

[0148]Os resultados mostram que o Composto do Exemplo 3 produz analgesia efetiva quando administrado 30 minutos ou 2 horas antes do ensaio de retirada de cauda (ANOVA, P < 0,001 vs. veículo). Quando administrado 4 horas, 8 horas ou 24 horas antes do ensaio de retirada de cauda, o composto do Exemplo 3 a 1 mg/kg não produz um efeito analgésico significativamente diferente do veículo controle. Dessa forma, o composto do Exemplo 3 não produz analgesia prolongada, o que significa que teria um menor potencial para abuso e a menor risco de interações droga-droga em comparação com outros analgésicos de opiato. Exemplo 7d: Analgesia de Administração Crônica do Composto do Exemplo 3

[0149]O ensaio de retirada de cauda descrito acima é repetido usando um modelo de teste em que animais recebem um regime de tratamento crônico de 14 dias, seguido por um tratamento agudo 30 minutos antes do ensaio de retirada de cauda. Os camundongos são divididos em três grupos amplos com seis subgrupos de 10 camundongos cada. Os três grupos recebem como o tratamento crônico (A) veículo, (B) composto do Exemplo 3 a 0,3 mg/kg, ou (C) composto do Exemplo 3 a 3,0 mg/kg. Cada subgrupo ainda recebe como o tratamento agudo (1) veículo, ou (2)- (6) o composto do Exemplo 3 a 0,01, 0,03, 0,1, 0,3 ou 1,0 mg/kg. Todos os tratamentos são administrados s.c. Os resultados são mostrados na tabela abaixo como latência média para retirada de cauda em segundos: Grupo Tratamento Crônico Tratamento Agudo Latência (s) Veículo Veículo 1,09 Veículo Ex. 3, 0,01 mg/kg 1,87 Veículo Ex. 3, 0,03 mg/kg 2,50 (A) Veículo Ex. 3, 0,1 mg/kg 5,26 Veículo Ex. 3, 0,3 mg/kg 8,26 Veículo Ex. 3, 1,0 mg/kg 9,74 Ex. 3, 0,3 mg/kg Veículo 0,893 Ex. 3, 0,3 mg/kg Ex. 3, 0,01 mg/kg 1,66 Ex. 3, 0,3 mg/kg Ex. 3, 0,03 mg/kg 1,30 (B) Ex. 3, 0,3 mg/kg Ex. 3, 0,1 mg/kg 2,60 Ex. 3, 0,3 mg/kg Ex. 3, 0,3 mg/kg 3,93 Ex. 3, 0,3 mg/kg Ex. 3, 1,0 mg/kg 5,64 Ex. 3, 3,0 mg/kg Veículo 1,04 Ex. 3, 3,0 mg/kg Ex. 3, 0,01 mg/kg 1,64 Ex. 3, 3,0 mg/kg Ex. 3, 0,03 mg/kg 1,80 (C) Ex. 3, 3,0 mg/kg Ex. 3, 0,1 mg/kg 3,94 Ex. 3, 3,0 mg/kg Ex. 3, 0,3 mg/kg 4,84 Ex. 3, 3,0 mg/kg Ex. 3, 1,0 mg/kg 7,94

[0150]Verificou-se que 0,1, 0,3 e 1,0 mg/kg de tratamento agudo com o composto do Exemplo 3 produz um efeito analgésico dependente de dose estatisticamente significativo em comparação com tratamento agudo em grupo com veículo. Isso é verdade para cada um dos grupos crônicos (A), (B) e (C). Em comparação com pré-tratamento com veículo, o pré-tratamento com o composto do Exemplo 3 a 0,3 mg/kg ou 3,0 mg/kg geralmente demonstrou uma redução estatisticamente significativa na latência de retirada de cauda quando os mesmos subgrupos de tratamento agudo são comparados. Esses resultados demonstram que,

embora alguma tolerância ao efeito analgésico do composto do Exemplo 3 ocorra após 14 dias de tratamento crônico, a analgesia obtida permanece eficaz apesar de pré-tratamento crônico. Exemplo 8: Perfil de Fosfoproteína CNS

[0151]Um estudo abrangente de fosforilação molecular é também realizado para examinar o perfil do sistema nervoso central (CNS) dos compostos do Exemplo 1 e Exemplo 3. A extensão da fosforilação de proteína para proteínas chave do sistema nervoso central é medida em núcleo accumbens de camundongos. As proteínas examinadas incluem ERK1, ERK2, Glu1, NR2B e TH (tirosina hidroxilase), e os compostos do Exemplo 1 e 3 foram comparados com os agentes antipsicóticos risperidona e haloperidol.

[0152]Os camundongos foram tratados com o composto do Exemplo 1 ou 3 a 3 mg/kg, ou com haloperidol a 2 mg/kg. Os camundongos foram mortos de 30 minutos a 2 horas após a injeção por irradiação craniana de micro-ondas, que preserva a fosfoproteína cerebral tal conforme ela existe no momento da morte. O núcleo accumbens foi, então, dissecado do cérebro de cada camundongo, fatiado e congelado em nitrogênio líquido. As amostras foram ainda preparadas para análise de fosfoproteína através de eletroforese em SDS-PAGE, seguida por imunoblotting específica de fosfoproteína, conforme descrito em Zhu H, et al., Brain Res. 25 de junho de 2010; 1342:11-23. A fosforilação em cada sítio foi quantificada, normalizada para níveis totais da proteína (não fosforilada) e expressa em porcentagem do nível de fosforilação em camundongos controle tratados com veículo.

[0153]Os resultados demonstram que nem o composto do Exemplo 1 nem o do Exemplo 3 tem um efeito significativo na fosforilação de tirosina hidroxilase em Ser40 em 30 minutos ou 60 minutos, em contraste com haloperidol, que produz um aumento superior de 400%, e risperidona, que produz um aumento superior a 500% na fosforilação de TH. Isso demonstra que os compostos da invenção não prejudicam o metabolismo de dopamina.

[0154]Os resultados ainda demonstram que nem o composto do Exemplo 1 nem o do Exemplo 3 tem um efeito significativo na fosforilação de NR2B em Tyr1472 em 30-60 minutos. Os compostos produzem um ligeiro aumento na fosforilação de GluR1 em Ser845, e um ligeiro decréscimo na fosforilação de ERK2 em Thr183 e Tyr185. Sabe-se que a fosforilação de proteína em vários sítios em proteínas particulares está ligada a várias atividades da célula, tais como o tráfico de proteínas, a atividade de canais iônicos, a intensidade de sinalização sináptica e as alterações na expressão gênica. A fosforilação de Tyr1472 no receptor de glutamato NMDA demonstrou ser essencial para a manutenção da dor neuropática. A fosforilação de Ser845 do receptor de glutamato do tipo GluR1 AMPA é associada a vários aspectos de intensificação da transmissão sináptica e de localização sináptica aprimorada do receptor para suportar potenciação de longo prazo associada a habilidades cognitivas. Também foi relatado que a fosforilação desse resíduo resulta em uma maior probabilidade de abertura de canal. A fosforilação de ERK2 quinase, um membro da cascata de MAP quinase, nos resíduos T183 e Y185 é necessária para a ativação completa dessa quinase, a ERK2 está envolvida em vários aspectos da fisiologia celular, incluindo crescimento celular, sobrevivência e regulação de transcrição. Relatou-se que esta quinase é importante na sinaptogênese e na função cognitiva. Exemplo 9: Estudo Marble-Burying (enterrar bolas de gude) em camundongos (Modelo DOC)

[0155]O teste Marble-Burying é usado para medir o comportamento repetitivo e relacionado à ansiedade em roedores. Baseia-se na observação de que ratos e camundongos enterram objetos nocivos ou inofensivos em suas camas, e tem sido usado como modelo animal para medir o efeito de intervenções farmacológicas no tratamento de distúrbios de comportamentos repetitivos, tais como DOC.

[0156]Os camundongos são primeiramente divididos em quatro grupos de tratamento: (1) controle negativo de veículo, (2) 0,3 mg/kg de composto do Exemplo 3, (3) 1,5 mg/kg de composto do Exemplo 3, e (4) 20 mg/kg de controle positivo de MPEP (2-metil-6-(feniletinil)piridina). MPEP é um antagonista seletivo do receptor de glutamato mGluR5. Aos camundongos nos grupos (2) e (3), é administrado oralmente o composto do Exemplo 3 na dosagem declarada em um veículo aquoso de metilcelulose a 0,5% 30 minutos antes do teste. Aos camundongos do grupo (1), é administrado oralmente o veículo e, aos camundongos do grupo (4), é aplicada uma injeção intraperitoneal de MPEP imediatamente antes do início do teste.

[0157]O teste é realizado em gaiolas retangulares com 4-5 cm de cama de aparas de madeira em uma sala com persianas abaixadas e a porta fechada para minimizar as distrações. Quinze bolas de gude limpas são espaçadas uniformemente no topo da cama em três fileiras de cinco bolas de gude. Um camundongo é colocado em cada gaiola. O camundongo e a gaiola permanecem intocados por 30 minutos. No final do teste, o camundongo é removido e o número de bolas de gude enterradas a pelo menos 2/3 de sua profundidade é contado. Os resultados são apresentados na tabela a seguir: Grupo Bolas de Gude Enterradas (1)Veículo 13,2 (2) 0,3 mg/kg Ex. 3 9,3 (3) 1,5 mg/kg Ex. 3 4,7 (4) MPEP 0,2

[0158]Os resultados demonstram que, em comparação com o controle, há uma redução estatisticamente significativa no enterramento de bolas de gude para os camundongos tratados com 0,3 mg/kg do composto do Exemplo 3 (p <0,01) e com 1,5 mg/kg do composto do Exemplo 3 (p <0,001). Além disso, há uma clara relação dose- resposta evidente. Os resultados apoiam a utilidade potencial do Exemplo 3 nas indicações terapêuticas de DOC. Exemplo 10: Ensaios de atividade do receptor opiato-mu

[0159]Os compostos do Exemplo 1 e 3 são testados em células CHO-K1 que expressam hOP3 (subtipodo receptor opiato-mu humano) usando um kit de ensaio cAMP baseado em HTRF (Kit de Ensaio cAMP Dynamic2, de Cisbio, #62AM4PEB) . As células congeladas são descongeladas em um banho de água a 37ºC e são ressuspensas em 10 ml de meio F-12 de Ham contendo 10% de FBS. As células são recuperadas por centrifugação e ressuspensas em tampão de ensaio (5 nM de KCl, 1,25 mM de MgSO4, 124 mM de NaCl, 25 mM de HEPES, 13,3 mM de glicose, 1,25 mM de KH2PO4, 1,45 mM de CaCl2, 0,5 g/l de BSA livre de protease, suplementado com 1mM de IBMX). A buprenorfina, um agonista parcial de receptor opiato-mu, e naloxona, um antagonista de receptor opiato-mu, e DAMGO, um agonista completo de peptídeo opioide sintético, são utilizados como controles.

[0160]Para ensaios de agonista, 12 μl de suspensão de células (2500 células/cavidade) são misturados com 6 μL de forscolina (10 μM de concentração de ensaio final), e 6 μL do composto de teste em concentrações crescentes são combinadas nas cavidades de uma placa branca de 384 cavidades e a placa é incubada por 30 minutos à temperatura ambiente. Após a adição do tampão de lise e uma hora de incubação adicional, as concentrações de cAMP são medidas de acordo com as instruções do kit. Todos os pontos de ensaio são determinados em triplicata. O ajuste da curva é realizado usando o software XLfit (IDBS) e os valores de EC50 são determinados usando um ajuste logístico de 4 parâmetros. O ensaio de agonista mede a capacidade do composto de teste para inibir o acúmulo de cAMP estimulado por forscolina.

[0161]Para ensaios de antagonista, 12 μL de suspensão de células (2500 células/cavidade) são misturados com 6 μL do composto de teste em concentrações crescentes, e combinados nas cavidades de uma placa branca de 384 cavidades e a placa é incubada por 10 minutos à temperatura ambiente. 6 μL de uma mistura de DAMGO (D-Ala2-N-MePhe4-Gly-ol-encefelina, 10 nM de concentração de ensaio final) e forscolina (10 M de concentração de ensaio final) são adicionados, e as placas são incubadas por 30 minutos à temperatura ambiente. Após a adição de tampão de lise e uma hora de incubação adicional, as concentrações de cAMP são medidas de acordo com as instruções do kit. Todos os pontos de ensaio são determinados em triplicata. O ajuste da curva é realizado usando o software XLfit (IDBS) e os valores de IC50 são determinados usando um ajuste logístico de 4 parâmetros. Constantes de dissociação aparentes (KB) são calculadas usando a equação de Cheng-Prusoff modificada. O ensaio de antagonista mede a capacidade do composto de teste de reverter a inibição do acúmulo de cAMP induzido por forscolina causado por DAMGO.

[0162]Os resultados são mostrados nas Figuras 1 e 2, e na Tabela abaixo. Os resultados demonstram que o composto do Exemplo 3 é um antagonista fraco do receptor Mu, apresentando IC50 muito mais alto em comparação com naloxona, e que é uma afinidade moderadamente alta, mas agonista parcial, apresentando apenas cerca de 22% de atividade agonista em relação a DAMGO (em comparação com uma atividade de cerca de 79% para buprenorfina em relação a DAMGO). O composto do Exemplo 1 também demonstrou ter uma atividade agonista parcial moderadamente forte. Composto Antagonista Agonista KB (nM) IC50 (nM) EC50 (nM) Naloxona 5,80 - 0,65 DAMGO - 1,56 - Buprenorfina - 0,95 - Composto Ex. 3 641 64,5 71,4 Cmpd Ex. 1 - 140 -

[0163]A buprenorfina é uma droga usada para tratamento de dor crônica e retirada de opiato, mas sofre com o problema de que os usuários podem se tornar dependentes devido à sua alta atividade agonista parcial. Para compensar isso, a combinação comercial de buprenorfina com naloxona é usada (vendida como Suboxone). Sem estar vinculado à teoria, acredita-se que os compostos da presente invenção, que são mais agonistas de Mu parciais mais fracos do que buprenorfina, com alguma atividade antagonista moderada, permitirão que um paciente seja tratado de maneira mais eficaz para dor e/ou retirada de opiato com menores riscos de dependência.

[0164]Em outro estudo relacionado usando uma via de sinalização de MOP- beta arrestina humana recombinante, verifica-se que o composto do Exemplo 3 não estimula a sinalização de beta arrestina através do receptor MOP em concentrações de até 10 M, mas é um antagonista com um IC50 de 0,189M. Em contraste, o agonista opioide total Met-encefalina estimula a sinalização de beta-arrestina com um EC50 de 0,08 M.

Exemplo 11: Estudo de Tolerância/Dependência de Ratos

[0165]O composto do Exemplo 3 é avaliado durante administração subcutânea diária repetida (28 dias) em ratos Sprague-Dawley machos para monitorar os efeitos de droga na dosagem e para determinar se ocorre tolerância farmacológica. Além disso, os sinais comportamentais, físicos e fisiológicos nos ratos são monitorados após a interrupção abrupta de dose repetida para determinar se o composto induz dependência física na retirada. Além disso, um estudo farmacocinético é realizado paralelamente ao estudo de tolerância e dependência para determinar os níveis plasmáticos de exposição à droga dos compostos nas doses específicas usadas no estudo de tolerância e dependência. Morfina é usada como controle positivo para garantir a validade do modelo e como comparador de referência de uma classe farmacológica semelhante.

[0166]O composto do Exemplo 3 é avaliado em duas doses, 0,3 e 3 mg/kg, administradas subcutaneamente quatro vezes por dia. Verifica-se que a administração repetida produz concentrações plasmáticas de pico de 15 a 38 ng/ml (média, n=3) para dosagem de 0,3 mg/kg, e 70 a 90 ng/ml (média, n=3) para dosagem de 3 mg/kg. A concentração de pico é atingida de 30 minutos a 1,5 hora após a administração com resultados comparáveis no 1º, 14º e 28º dia de administração.

[0167]Em ambas as doses do Exemplo 3, verificou-se que não há efeito significativo no peso corporal do animal, na ingestão de alimentos e água ou na temperatura corporal durante a fase de dosagem ou retirada. Verifica-se que os efeitos comportamentais e físicos predominantes causados pela administração repetida de 0,3 mg/kg são postura curvada, cauda de Straub e piloereção durante a fase de dosagem. Na dose mais alta, os principais sinais comportamentais e físicos observados são postura curvada, comportamento subjugado, cauda de Straub, chacoalhar de cauda e piloereção.

[0168]Um perfil similar de sinais comportamentais e físicos é observado após a interrupção abrupta do composto no dia 28 do estudo. Embora desenvolvimento (rearing) e aumento do tônus corporal não tenham sido observados durante a fase de dosagem para 0,3 mg/kg, verificou-se aumento significativo durante a fase de retirada. Na dose mais alta, desenvolvimento leve é observado durante a fase de dosagem, mas durante a fase de retirada, o desenvolvimento é mais pronunciado e aumento do tônus corporal é observado.

[0169]Como controle positivo, a morfina é administrada em doses de 30 mg/kg por via oral duas vezes por dia. Observa-se que esse regime de dosagem, como esperado, está associado a alterações no peso corporal, ingestão de alimentos e água, temperatura retal e sinais clínicos consistentes com o desenvolvimento da tolerância e dependência induzida pela retirada. O peso corporal foi significativamente elevado em comparação com o grupo de controle tratado com veículo nos dias 2 e 3, enquanto foi significativamente reduzido a partir do dia 5. Morfina reduziu a ingestão de alimentos significativamente nos dias 1-9. Após, observou-se que, de forma geral, a ingestão de alimentos é menor do que para o grupo de controle, mas não foi significativamente diferente dos controles nos dias 9, 13, 14 16, 18, 21, 22 e dia 25. Esses efeitos no peso corporal e na ingestão de alimentos demonstram tolerância ao efeito de morfina.

[0170]Verificou-se que a ingestão de água do grupo tratado com morfina também é inferior ao grupo de controle em 25 de 28 dias durante a fase de dosagem. A temperatura corporal também é geralmente mais baixa do que o grupo de controle durante a fase de dosagem, significativamente nos dias 20, 21 e 27. Observa-se que os efeitos comportamentais predominantes induzidos por morfina durante a fase de dosagem são cauda de Straub, pulos, escavações, aumento do tônus corporal, aumento da atividade locomotora, movimentos explosivos e exoftalmia.

[0171]Além disso, observou-se que a retirada da administração de morfina no dia 28 resultou em uma maior diminuição inicial da ingestão de alimentos seguida por hiperfagia rebote, com aumento significativo da ingestão de alimentos no dia 33 em relação ao grupo de controle. A ingestão de alimentos retorna aos níveis de controle no dia 35. Da mesma forma, observou-se que os ratos que anteriormente receberam morfina também têm uma redução inicial da ingestão de água no dia 29, seguida por hiperdipsia rebote (o consumo de água retorna a níveis de controle no dia 31). Além disso, reduções estatisticamente significativas na temperatura corporal retal são observadas durante a dosagem, mas a temperatura corporal retorna aos níveis de controle durante a fase de retirada.

[0172]Além disso, novos sinais comportamentais e físicos são observados durante a fase de retirada da morfina, e isso demonstra a presença de dependência. Esses sinais incluem piloereção, ataxia/andar cambaleante (rolling gait), sacudidas de cachorro molhado e abdômen comprimido. Outros comportamentos anormais observados durante a fase de dosagem desaparecem gradualmente durante a fase de retirada. No dia 35, o desenvolvimento era o único sinal comportamental ou físico observado com alta incidência nos ratos que haviam recebido morfina anteriormente.

[0173]Dessa forma, demonstra-se que a administração repetida de morfina produz sinais claros de tolerância e dependência neste estudo, com alterações no peso corporal, ingestão de alimentos e água, temperatura retal e sinais clínicos consistentes com o desenvolvimento de tolerância e dependência induzida por retirada. Isso demonstra a validade do método de estudo na detecção de alterações fisiológicas durante a administração e a interrupção da dosagem.

[0174]Em contraste, a administração repetida do composto do Exemplo 3, em 0,3 e 3 mg/kg quatro vezes, não produz tolerância durante a dosagem subcutânea por 28 dias. Além disso, na retirada, um perfil semelhante, mas decrescente, de sinais físicos e comportamentais é observado na dose mais alta, o que não é considerado de significância clínica. Assim, de forma geral, observou-se que o composto do Exemplo 3 não produz uma síndrome de dependência física após a interrupção da dosagem. Exemplo 12: Estudo de Retirada Dependente de Oxicodona em Camundongos

[0175]Oxicodona é administrada a camundongos C57BL/6J machos por 8 dias em um regime de dosagem crescente de 9, 17,8, 23,7 e 33 mg/kg b.i.d. (7 horas entre injeções) nos dias 1-2, 3-4, 5-6 e 7-8, respectivamente. Na manhã do nono dia, aos camundongos, é administrado o composto do Exemplo 3 em 0,3, 1 ou 3 mg/kg subcutâneo. Isso é seguido, 30 minutos depois, por uma injeção de veículo ou uma injeção de 3 mg/kg de naloxona. Outra coorte de camundongos serve como controle negativo e, em vez de oxicodona, a esses camundongos é administrada solução salina nos dias 1 a 8. No dia 9, a esses camundongos é administrado veículo (seguido por naloxona, como acima) ou o composto do Exemplo 3 a 3 mg/kg, s.c. (seguido por naloxona, como acima).

[0176]No dia 9, imediatamente após a injeção de naloxona (ou veículo), os camundongos são colocados individualmente em gaiolas plásticas transparentes e são observados continuamente por trinta minutos. Os camundongos são monitorados quanto a sinais somáticos comuns de retirada de opiato, incluindo saltos, sacudidas de cachorro molhado, tremores nas patas, apoio (backing), ptose e diarreia. Todos esses comportamentos são registrados como novas incidências quando separados por pelo menos um segundo ou quando interrompidos por comportamento normal. Os pesos corporais dos animais também são registrados imediatamente antes e 30 minutos após as injeções de naloxona (ou veículo). Os dados são analisados com ANOVA, seguido pelo teste de Tukey para várias comparações, quando apropriado. Nível significativo é estabelecido em p < 0,05.

[0177]Os resultados são mostrados na tabela abaixo: Dosagem: (1) nos dias 1- Número Total Tremores Saltos Perda de Peso 8, (2) no dia 9, seguido de Sinais de Pata Corporal por (3) 30 minutos depois (1) Solução Salina; (2) 2,2 0,87 0 0,5% Veículo, (3) Naloxona (1) Solução Salina; (2) 5,3 0,12 0 0,4% Composto 3,0 mg/kg, (3) Naloxona (1) Oxicodona; (2) 155,1 73,6 63,2 7,8% Composto 3,0 mg/kg, (3) Veículo (1) Oxicodona; (2) 77,5 19,6 40,6 7,5% Composto 0,3 mg/kg, (3) Naloxona 3 mg/kg (1) Oxicodona; (2) 62,5 14,8 34,8 6,0% Composto 1,0 mg/kg, (3) Naloxona 3 mg/kg (1) Oxicodona; (2) 39,5 0,5 26,6 4,0% Composto 3,0 mg/kg, (3) Naloxona 3 mg/kg

[0178]O número total de sinais inclui tremores nas patas, saltos e sacudidas de cachorro molhado. Em camundongos tratados com oxicodona, verificou-se que naloxona provoca um número significativo de sinais totais, tremores nas patas, saltos e alterações no peso corporal (p ≤ 0,0001 para cada). Em todas as doses testadas, o composto do Exemplo 3 produz uma redução significativa no número total de sinais e tremores de pata. Além disso, em 3,0 mg/kg, o composto também produz uma redução significativa nos saltos e uma perda de peso corporal atenuada.

[0179]Esses resultados demonstram que o composto do Exemplo 3 reduz de maneira dependente da dose os sinais e sintomas de retirada de opiato após a interrupção repentina da administração de opiato em ratos dependentes de opiato. Exemplo 13: Teste de Formalina da Pata (Modelo de Dor Inflamatória)

[0180]A administração subplantar de substâncias irritantes químicas, tais como formalina, causa dor e desconforto imediato em camundongos, seguido por inflamação. A injeção subcutânea de solução de formalina a 2,5% (37% em peso de formaldeído aquoso, diluído com solução salina) na pata traseira resulta em resposta bifásica: resposta de dor aguda e resposta inflamatória retardada. Assim, esse modelo animal fornece informações sobre dor aguda e dor subaguda/tônica no mesmo animal.

[0181]Os camundongos C57 são primeiramente habituados em uma câmara de observação. 30 minutos antes do desafio de formalina, aos camundongos é administrado veículo injetado subcutaneamente, 5 mg/kg de morfina (em solução salina) injetados subcutaneamente ou o composto do Exemplo 3 (em 45% p/v de ciclodextrina aquosa) injetado subcutaneamente em 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg. Além disso, outro conjunto de camundongos é tratado com o veículo de controle ou composto do Exemplo 3 a 3,0 mg/kg, através de administração oral, em vez de injeção subcutânea.

[0182]Os camundongos são então submetidos a uma injeção subcutânea na superfície plantar da pata traseira esquerda de 20 µL de solução de formalina a 2,5%. Nos 40 minutos seguintes, o tempo total gasto lambendo ou mordendo a pata traseira tratada é registrado. Os primeiros 10 minutos representam a resposta nociceptiva aguda, enquanto os últimos 30 minutos representam a resposta inflamatória tardia. Em intervalos de um minuto, o comportamento de cada animal é avaliado usando a “Classificação Comportamental Média”, que é pontuada em uma escala de 0 a 4: 0: sem resposta, animal dormindo 1: animal andando levemente na pata tratada, por exemplo, na ponta dos pés 2: animal levantando a pata tratada 3: animal sacudindo a pata tratada 4: animal lambendo ou mordendo a pata tratada

[0183]Os dados são analisados por ANOVA, seguido por comparações post- hoc com testes Fisher, quando apropriado. A significância é estabelecida em p <0,05.

[0184]Os resultados são mostrados na tabela abaixo.

Classificação Comportamental Média Tempo Médio de Lambedura (min) (0-4) 0-10 11-40 0-6 16-40 0-10 11-40 0-6 16-40 min min min min min min min min Veículo 1,4 1,4 2,1 1,5 34 75 32 76 (SC) Veículo 1,2 0,9 1,9 1,0 29 50 33 40 (PO) Morfina 1,1 0,2 1,7 0,2 11 0 11 0 Composto, 1,5 1,0 2,3 1,2 31 68 34 70 SC 0,3 mg/kg Composto, 1,3 1,0 1,9 1,1 26 60 26 65 SC 1,0 mg/kg Composto, 0,8 0,1 1,3 0,1 14 36 11 36 SC 3,0 mg/kg Composto, 0,9 0,8 1,5 0,9 11 3 9 3 PO 3,0 mg/kg

[0185]Os resultados demonstram um efeito de tratamento significativo durante os períodos de resposta da fase inicial (0-10 min) e fase tardia (11-40 min). As comparações post-hoc mostram que, em comparação com o tratamento com veículo, injeção subcutânea de morfina ou do composto do Exemplo 3 (a 3 mg/kg) atenua significativamente a classificação comportamental da dor induzida por injeção de formalina, bem como reduz significativamente o tempo de lambedura. As comparações pós-hoc também mostram que a injeção subcutânea de morfina ou do composto do Exemplo 3 (a 3 mg/kg), bem como o composto do Exemplo 3 oralmente (a 3 mg/kg), reduz significativamente o tempo gasto na lambedura. Embora a classificação comportamental média da dor também tenha sido reduzida usando 1,0 mg/kg de composto subcutâneo e em 3,0 mg/kg por via oral, esses efeitos não foram estatisticamente significativos neste estudo. O tempo de lambedura foi similarmente reduzido usando 1,0 mg/kg do composto do Exemplo 3 subcutaneamente, mas o resultado não foi estatisticamente significativo neste estudo. Observou-se também que nenhum camundongo no estudo sofreu alterações significativas no peso corporal em nenhum dos grupos de estudo. Exemplo 14: Autoadministração em Ratos Mantidos com Heroína

[0186]Foi realizado um estudo para determinar se ratos dependentes de heroína se autoadministram o compsto do Exemplo 3, e verificou-se que eles não o fazem, ainda ressaltando a natureza não viciante dos compostos da presente invenção.

[0187]O estudo é realizado em três estágios. No primeiro estágio, os ratos são primeiramente treinados para pressionar uma alavanca por comida e, depois, a eles é fornecido um cateter jugular intravenoso permanente e são treinados para autoadministrarem heroína. Em resposta a um sinal (a iluminação de uma luz na gaiola), três pressionamentos da alavanca pelo animal resultam em uma única injeção de heroína pelo cateter. A heroína é fornecida na dose inicial de 0,05 mg/kg/injeção e posteriormente aumentada para 0,015 mg/kg/injeção. Essa resposta treinada é, então, extinta pela substituição do fornecimento de heroína com solução salina. Na segunda fase, a solução salina é substituída por uma solução do composto do Exemplo 3, em uma de quatro doses: 0,0003 mg/kg/injeção, 0,001 mg/kg/injeção, 0,003 mg/kg/injeção e 0,010 mg/kg/injeção. A cada rato individual, é fornecida uma ou duas doses diferentes do composto de maneira crescente. Essa resposta é, então, extinta com injeções de solução salina, seguida pela terceira fase, que repete o uso de heroína a 0,015 mg/kg/injeção. O objetivo da terceira fase é demonstrar que os ratos ainda demonstram comportamento vicioso à heroína no final do estudo. Os resultados do estudo são mostrados na tabela abaixo: Tratamento Animais (n) Média de Pressionamentos da Alavanca Extinção com Solução Salina 1 21 4,08 Aquisição de Heroína (0,015 mg/kg/inj) 21 19,38* Composto Ex. 3 a 0,0003 mg/kg/inj 8 3,17**

Composto Ex. 3 a 0,0003 mg/kg/inj 8 3,29** Composto Ex. 3 a 0,0003 mg/kg/inj 8 3,99** Composto Ex. 3 a 0,0003 mg/kg/inj 8 4,87** Extinção com Solução Salina 2 19 3,60** Reposição de Heroína (0,015 mg/kg/inj) 19 17,08** * P < 0,001 para aquisição de heroína vs. extinção com solução salina 1 (teste t múltiplo); ** P < 0,001 para composto do Ex. 3 vs. aquisição de heroína (teste de Dunnett); P > 0,7 para todas as comparações entre extinção com solução salina 1 e Composto do Ex. 3 (teste de William)

[0188]Os resultados demonstram que há um aumento estatisticamente significativo na pressão da alavanca pelos ratos quando heroína é administrada, mas que não houve diferença significativa quando da administração de solução salina ou composto do Exemplo 3. Dessa forma, os resultados sugerem que ratos não se tornam dependentes do composto do Exemplo 3. Exemplo 15: Dados Farmacocinéticos de Animais

[0189]Usando procedimentos padrão, o perfil farmacocinético do composto do Exemplo 3 é estudado em vários animais. Exemplo 15a: Estudos Farmacocinéticos de Ratos

[0190]Em um primeiro estudo, aos ratos é administrado o compostos do Exemplo 2 por bolus intravenoso (IV) a 1 mg/kg em 45% de veículo Trapposol, ou oralmente (PO) a 10 mg/kg em 0,5% de veículo CMC (N=3 para cada grupo). Em um segundo estudo, aos ratos é administrado o composto do Exemplo 2 a 10 mg/kg PO ou 3 mg/kg subcutaneamente (SC), cada um em 45% de veículo Trapposol (N=6 para cada grupo). As concentrações plasmáticas da droga são medidas em períodos de 0 a 48 horas após a dose. Os resultados representativos são apresentados na tabela abaixo (* indica concentração plasmática abaixo do nível mensurável de quantificação): Estudo Um Estudo Dois IV (1 PO (10 PO (10 mg/kg) SC (3 mg/kg) mg/kg) mg/kg) 30 min (ng/ml) 99.0 30,7 54,9 134,4 1 hora (ng/ml) 47.3 37,2 60,6 140,9 6 horas (ng/ml) 1.1 9,4 21,0 18,2

24 horas (ng/ml) * 0,1 0,4 1,9 48 horas( ng/ml) * * ND ND Cmax (ng/ml) 314.8 37,2 60,6 140,9 AUC (ng-hr/ml) 182 215 409 676 Biodisponibilidade 100% 12% 22% 123% t-1/2 (h) 3,1 9,5 Exemplo 15b: Estudos Farmacocinéticos de Camundongos

[0191]Um estudo semelhante em camundongos é realizado usando 10 mg/kg PO de administração do composto de Fórmula 3, e os seguintes resultados são utilizados: Tmax = 0,25 hora; Cmax = 279 ng/ml; AUC (0-4h) = 759 ng-h/ml; a relação sangue-plasma (0,25-4 h) varia de 3,7 a 6,6. O estudo também é também conduzido em uma dose de 0,1 mg/kg SC. Os resultados representativos são mostrados na tabela abaixo: Estudo: PO, 10 mg/kg (0,5% de veículo SC, 0,1 mg/kg (45% de veículo CMC) Trapposol) Tempo (h) Plasma (ng/ml) Cérebro (ng/g) Plasma (ng/ml) Cérebro (ng/g) 0,25 279 1288 27,5 57,1 0,5 179 1180 31,1 71,9 1 258 989 29,2 78,5 2 153 699 14,6 38,7 4 199 734 4,7 32,6 Tmax (h) 0,25 0,25 0,5 1,0 Cmax 279 1288 31,1 78,5 (ng/ml) AUC0-4h 759 2491 67 191 (ng-hr/ml) Razão B/P 3,3 2,8

[0192]Juntos, esses resultados mostram que os compostos da presente invenção são bem absorvidos e distribuídos ao cérebro e tecidos e são retidos com uma meia-vida razoavelmente longa para permitir uma administração diária de doses terapêuticas. Exemplo 16: Função Gastrointestinal

[0193]O efeito do composto do Exemplo 3 sobre a motilidade gastrointestinal em ratos é examinado monitorando a taxa de trânsito intestinal de um bolus de carvão ativado. Os ratos foram tratados com (1) veículo aquoso de carboximetil celulose, (2) morfina (5 mg/kg, SC) ou (3) o composto do Exemplo 3 (a 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg, SC) 30 minutos antes de um bolus oral de carvão ativado aquoso a 15%. O resultado medido é a razão de motilidade, calculada como a distância percorrida pelo carvão como uma fração do comprimento total do intestino do animal. Os resultados são mostrados na tabela abaixo: Grupo (n=10 cada) Tratamento Motility Ratio 1 Veículo 0,55 2 Composto Ex. 3, 0,3 mg/kg 0,50 3 Composto Ex. 3, 1 mg/kg 0,55 4 Composto Ex. 3, 3 mg/kg 0,50 5 Morfina, 5 mg/kg 0,27

[0194]Esses resultados mostram que o composto do Exemplo 3 não tem efeito significativo na motilidade gastrointestinal em uma dose de até 3 mg/kg. Em contraste, como esperado, a morfina resulta em uma redução de aproximadamente 50% na motilidade gástrica.

[0195]Em outro experimento, os ratos foram pré-tratados 60 minutos antes do bolus de carvão com veículo, morfina (5 mg/kg) ou composto do Exemplo 3 (3 mg/kg), cada um SC, seguido por tratamento com morfina (5 mg/kg), morfina mais composto do Ex. 3 (0,3 mg/kg ou 3 mg/kg), ou composto do Ex. 3 (3 mg/kg) sozinho. Os resultados são mostrados na tabela abaixo. Para os grupos 2 e 3, morfina foi injetada primeiro, seguida imediatamente pela injeção do composto do Exemplo 3: Grupo Pré-tratamento Tratamento Razão de (n=8 cada) Motilidade 1 Veículo Morfina, 5 mg/kg 0,21 2 Nenhum Morfina, 5 mg/kg + Composto 0,26 Ex, 3, 0,3 mg/kg 3 Nenhum Morfina, 5 mg/kg + Composto 0,32 Ex, 3, 3 mg/kg 4 Morfina, 5 Composto Ex, 3, 3 mg/kg 0,41 mg/kg

5 Composto Ex. Morfina, 5 mg/kg 0,30 3, 3 mg/kg

[0196]Os resultados mostram que o composto do Exemplo 3 reverte a inibição da motilidade gastrointestinal causada pela morfina quando administrada simultaneamente ou sequencialmente antes da morfina, com o bloqueio do efeito da morfina mais forte quando pré-tratamento é usado.

[0197]Sem estar limitado pela teoria, acredita-se que essas diferenças resultam dos compostos da presente invenção agindo como ligantes MOP condicionados e de sua falha em ativar as vias de sinalização de beta-arrestina a jusante, cujas vias demonstraram mediar efeitos colaterais ligados a opiato, incluindo constipação e depressão respiratória. Exemplo 17: Função Pulmonar

[0198]O efeito do composto do Exemplo 3 na função pulmonar em ratos é examinado pelo monitoramento da taxa respiratória, volume corrente (ou volume “tidal”) e volume minuto em ratos após a administração subcutânea do composto 3 do Exemplo 3 a 0,3, 1,0 e 3,0 mg/kg, em comparação com veículo controle. As medições são realizadas em 0, 15, 60, 120 e 240 minutos após a administração do composto. Verificou-se que não há diferenças significativas entre o veículo e os grupos de teste a qualquer momento. Os resultados são mostrados abaixo por 60 minutos, o que é típico dos resultados obtidos: RR TV (ml) MV (ml/min) (respirações/min) Veículo 188 1,10 195 Composto Ex. 3, 0,3 mg/kg 181 1,06 181 Composto Ex. 3, 1,0 mg/kg 203 0,86 169 Composto Ex. 3, 3,0 mg/kg 190 0,97 179

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo um composto de uma Fórmula I: Fórmula I CARACTERIZADO pelo fato de que: X é –NH- ou -N(CH3)-; L é selecionado de O, NH, NRa, e S; Z é –CH(O-R1)-, -O- ou -C(O)-; R1 é H, -C(O)-C1-21 alquil (por exemplo, -C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil), preferencialmente o referido alquil é uma cadeia reta, opcionalmente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi), por exemplo, R1 é C(O)-C3 alquil, - C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou - C(O)-C15 alquil; Ra é: halogênio, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil, ou C3-6 cicloalquil, cada um dos quais pode ser independentemente substituído por até três grupos Rb independentemente selecionados, por exemplo, C-1-3haloalquil ou C1-3hidroxialquil; ou aril opcionalmente substituído por até cinco Rb independentemente selecionados; e cada Rb é independentemente selecionado de H, halogênio, NH2, NO2, OH, C(O)OH, CN, SO3, e C1-4 alquil; em forma livre ou de sal; opcionalmente em uma forma livre ou de sal isolada ou purificada; em que a doença ou distúrbio é selecionado de distúrbio obsessivo- compulsivo (DOC), distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD), distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia, transtorno do jogo compulsivo, distúrbio alimentar compulsivo, distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, distúrbio patológico de higiene, cleptomania, piromania, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), distúrbio de déficit de atenção (DDA), distúrbio de controle de impulso e distúrbios relacionados, e distúrbio de dor ou condições associadas à dor, tais como dor cefálica, dor neuropática, dor idiopática, dor crônica, fibromialgia, fadiga crônica e distúrbios relacionados, dependência de opiáceos, dependência de cocaína, dependência de anfetaminas, dependência de álcool, overdose de opiáceos e combinações dos mesmos.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que L é O.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é –CH(O-R1)-.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é -C(=O)-.

5. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que Z é –O-.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que X é –NH-.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, CARACTERIZADO pelo fato de que X é –N(CH3)-.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: .

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado do grupo que consiste em: .

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é na forma de um sal, por exemplo, na forma de um sal farmaceuticamente aceitável.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é administrado ao paciente na forma de uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo o composto em forma de sal farmaceuticamente aceitável ou livre, em mistura com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável compreende uma matriz polimérica.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a matriz polimérica é uma microesfera de poli(d,l-lactida-co-glicolida).

14. Método, de acordo com qualquer reivindicação acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é selecionado de distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC), distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD), distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia, transtorno do jogo compulsivo, distúrbio alimentar compulsivo, distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, distúrbio patológico de higiene, cleptomania, piromania, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), distúrbio de déficit de atenção (DDA), distúrbio de controle de impulso e distúrbios relacionados.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do sistema nervoso central é distúrbio obsessivo-compulsivo (DOC) ou distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD).

16. Método, de acordo com qualquer reivindicação acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de tratamento com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), tais como citalopram, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina.

17. Método, de acordo com qualquer reivindicação acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de tratamento com inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SNRIs), tais como venlafaxina, sibutramina, duloxetina, atomoxetina, desvenlafaxina, milnaciprano e levomilnaciprano.

18. Método, de acordo com qualquer reivindicação acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido paciente não é responsivo a ou não pode tolerar os efeitos colaterais de tratamento com agentes antipsicóticos, tais como clomipramina, risperidona, quetiapina e olanzapina.

19. Método, de acordo com qualquer reivindicação acima, CARACTERIZADO pelo fato de que o método ainda compreende a administração de um agonista ou agonista parcial, ou agonista ou antagonista inverso, do opiato-mu, opiato-kapa, opiato-delta e/ou receptores de nociceptina/orfanina, por exemplo, buprenorfina, metadona, naloxona ou naltrexona.

20. Uso de um composto de Fórmula I: Fórmula I CARACTERIZADO pelo fato de que: X é –NH- ou -N(CH3)-; L é selecionado de O, NH, NRa, e S; Z é –CH(O-R1)-, -O- ou -C(O)-; R1 é H, -C(O)-C1-21 alquil (por exemplo, -C(O)-C1-5 alquil, -C(O)-C6-15 alquil ou -C(O)-C16-21 alquil), preferencialmente o referido alquil é uma cadeia reta, opcionalmente saturado ou insaturado e opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidróxi ou C1-22 alcóxi (por exemplo, etóxi), por exemplo, R1 é C(O)-C3 alquil, - C(O)C6 alquil, -C(O)-C7 alquil, -C(O)-C9 alquil, -C(O)-C11 alquil, -C(O)-C13 alquil ou - C(O)-C15 alquil; Ra é:

halogênio, C1-4 alquil, C2-4 alquenil, C2-4 alquinil ou C3-6 cicloalquil, cada um dos quais pode ser independentemente substituído por até três grupos Rb independentemente selecionados, por exemplo, C-1-3haloalquil ou C1-3hidroxialquil; ou aril opcionalmente substituído por até cinco Rb independentemente selecionados; e cada Rb é independentemente selecionado de H, halogênio, NH2, NO2, OH,

C(O)OH, CN, SO3 e C1-4 alquil;

em forma livre ou de sal;

na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de um distúrbio do sistema nervoso central selecionado de distúrbio obsessivo-compulsivo

(DOC), distúrbio obsessivo-compulsivo de personalidade (OCPD), distúrbio de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia,

transtorno do jogo compulsivo, distúrbio alimentar compulsivo, distúrbio dismórfico corporal, hipocondria, distúrbio patológico de higiene, cleptomania, piromania,

distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), distúrbio de déficit de atenção

(DDA), distúrbio de controle de impulso e distúrbios relacionados, e distúrbio de dor ou condições associadas à dor, tais como dor cefálica, dor neuropática, dor idiopática, dor crônica, fibromialgia, fadiga crônica e distúrbios relacionados, dependência de opiáceos, dependência de cocaína, dependência de anfetaminas, dependência de álcool, overdose de opiáceos e combinações dos mesmos.