BR112021011854A2

BR112021011854A2 - Síntese de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas

Info

Publication number: BR112021011854A2
Application number: BR112021011854-3A
Authority: BR
Inventors: Peng Li
Original assignee: Intra-Cellular Therapies, Inc.
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2019-12-17
Publication date: 2021-09-08
Also published as: IL283959A; MX2021007141A; US20220041600A1; EP3898580A4; AU2019403149A1; CN113227045A; WO2020131895A1; CA3121631A1; EP3898580A1; KR20210104833A; JP2022513934A; CN113227045B

Abstract

síntese de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas. a presente invenção fornece métodos melhorados para a preparação de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas, intermediários úteis na sua produção e métodos para produzir tais intermediários e tais gama-carbolinas heterocíclicas fundidas.

Description

“SÍNTESE DE GAMA-CARBOLINAS HETEROCÍCLICAS FUNDIDAS SUBSTITUÍDAS” REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE PATENTE CORRELATOS

[001] Este pedido é um pedido internacional que reivindica prioridade e o benefício do Pedido Provisório US nº 62/780.688, depositado em 17 de dezembro de 2018, cujo conteúdo é incorporado por referência em sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção se refere a um método para a preparação de gama- carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas particulares, como aqui descrito, que são úteis no tratamento de doenças envolvendo o receptor 5-HT2A, o transportador de serotonina (SERT), vias envolvendo dopamina D1 e/ou sistemas de sinalização do receptor D2 e/ou o receptor opioide-µ.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[003] As gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas são conhecidas por serem agonistas ou antagonistas de receptores 5-HT2, particularmente receptores 5-HT2A, no tratamento de doenças do sistema nervoso central. Estes compostos foram divulgados na Patente US nº. 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; 7.183.282; US RE39680 e US RE39679, como novos compostos úteis para o tratamento de distúrbios associados com a modulação do receptor 5-HT2A, como obesidade, ansiedade, depressão, psicose, esquizofrenia, distúrbios do sono, distúrbios sexuais, enxaqueca, condições associadas com dor cefálica, fobias sociais, distúrbios gastrointestinais, como disfunção da motilidade do trato gastrointestinal e obesidade.

A Patente US 8.309.722 e a Patente US 7.081.455 também divulgam métodos de produção de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas e usos dessas gama-carbolinas como agonistas e antagonistas da serotonina úteis para o controle e prevenção dos distúrbios do sistema nervoso central, como comportamento aditivo e distúrbios do sono.

[004] Além disso, a Patente US 8.598.119 descreve o uso de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas particulares para o tratamento de uma combinação de distúrbios de psicose e depressivos, bem como distúrbios do sono, depressão e/ou humor em pacientes com psicose ou doença de Parkinson. Além de distúrbios associados com psicose e/ou depressão, este pedido de patente divulga e reivindica o uso desses compostos em uma dose baixa para antagonizar seletivamente receptores 5-HT2A sem afetar ou afetando minimamente os receptores de dopamina D2 , portanto, úteis para o tratamento de distúrbios do sono sem os efeitos colaterais associado a alta ocupação das vias da dopamina D2 ou efeitos colaterais de outras vias (por exemplo, receptores GABAA) associados a agentes sedativos-hipnóticos convencionais (por exemplo, benzodiazepínicos) incluindo, mas não se limitando ao desenvolvimento de dependência de fármacos, hipotonia muscular, fraqueza, dor de cabeça, visão turva, vertigem, náusea, vômito, sofrimento epigástrico, diarreia, dor nas articulações e dor no peito. A Patente US 8.648.077 também descreve métodos de preparação de cristais de sal de adição de ácido toluenossulfônico dessas gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas.

[005] Além disso, evidências recentes mostram que as gama-carbolinas heterociclo fundidas acima mencionadas podem operar, em parte, através do antagonismo do receptor de NMDA via sinalização de mTOR1, de uma maneira semelhante à da cetamina. A cetamina é um antagonista seletivo do receptor de NMDA. A cetamina atua por meio de um sistema que não está relacionado às monoaminas psicogênicas comuns (serotonina, norepinefrina e dopamina) e essa é uma das principais razões para seus efeitos muito mais rápidos. A cetamina antagoniza diretamente os receptores de NMDA glutamatérgicos extrassinápticos, o que também resulta indiretamente na ativação dos receptores de glutamato do tipo AMPA. Os efeitos a jusante envolvem o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e as vias da quinase mTORC1. Semelhante à cetamina, evidências recentes sugerem que os compostos relacionados aos da presente divulgação potencializam as correntes induzidas por NMDA e AMPA em neurônios piramidais do córtex pré-frontal medial de rato via ativação de receptores D1, e que isso está associado com aumento da sinalização de mTORC1. O pedido internacional PCT/US2018/043100 revela tais efeitos para certas gamas-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas e úteis indicações terapêuticas relacionadas com as mesmas.

[006] A publicação US 2017/319580 divulga gama-carbolinas fundidas substituídas adicionais. Estes compostos mais novos retêm muito da atividade farmacológica única dos compostos divulgados anteriormente, incluindo a inibição do receptor da serotonina, inibição de SERT e modulação do receptor da dopamina. No entanto, verificou-se que estes compostos mostraram inesperadamente também atividade significativa em receptores de mu-opiáceos. Análogos destes novos compostos também foram divulgados, por exemplo, nas publicações WO 2018/126140 e WO 2018/126143.

[007] Por exemplo, o composto da Fórmula A, mostrado abaixo, é um potente antagonista do receptor de serotonina 5-HT2A e agonista parcial do receptor mu- opiáceo ou agonista tendencioso. Este composto também interage com os receptores de dopamina, em particular, os receptores de dopamina D1.

Fórmula A Também se acredita que o composto da Fórmula A, por meio de sua atividade do receptor D1, também pode aumentar a sinalização mediada por NMDA e AMPA através da via de mTOR. O composto da Fórmula A é, portanto, útil para o tratamento ou profilaxia de distúrbios do sistema nervoso central, mas há uma necessidade na técnica de compostos adicionais tendo este perfil bioquímico e farmacológico único, especialmente aqueles que podem ter perfis farmacológicos ou farmacocinéticos sutilmente alterados em comparação com o composto da Fórmula A.

[008] A preparação de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas em formas de sais livres ou farmaceuticamente aceitáveis, intermediários usados na sua preparação, por exemplo, 2,3,4,4a, 5,9b-hexa-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol e tipos intermediários e métodos para produzir os referidos intermediários e as referidas gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas são divulgados nas Patentes US

7.183.282, 8.309.722, 8.779.139, 9.315.504 e 9.751.883, sendo que todos os conteúdos de cada uma são aqui incorporados por referência.

[009] A presente divulgação fornece métodos de preparação de gama- carbolinas fundidas particulares com alta pureza, rendimento e eficiência econômica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[010] A presente invenção fornece métodos melhorados para a preparação de gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas em formas de sais livres ou farmaceuticamente aceitáveis, intermediários usados na sua preparação, por exemplo, 2,3,4,4a,5,9b-hexa-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol e tipos intermediários, e métodos para a produção dos referidos intermediários e das referidas gama- carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas são divulgados na presente invenção.

[011] As gama-carbolinas heterocíclicas fundidas substituídas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis produzidos pela presente invenção são representados pelas estruturas centrais mostradas nas Fórmulas 1J e 2J:

em que R é selecionado de H e alquilaC1-4, e Q é selecionado de 4-(4- fluorofenil)-4-oxobutila e 3-(4-fluorofenóxi)propila. Entende-se que no composto da Fórmula 2J (e semelhantes aos da Fórmula 2 aqui), a estereoquímica mostrada é estereoquímica absoluta, que, por exemplo, corresponde à configuração 4aS, 9bR no composto da Fórmula 2I e à configuração 6bR, 10aS no composto da Fórmula 2J. Em contraste, entende-se que no composto da Fórmula 1J (e semelhantes aos da Fórmula 1 aqui) a estereoquímica mostrada é estereoquímica relativa para os dois estereocentros adjacentes. Assim, por exemplo, no composto da Fórmula 1J mostrado acima, a fórmula representa ambos os compostos tendo a configuração 6bR, 4aS e compostos tendo a configuração 6bS, 4aR, ou combinações dos mesmos.

[012] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da Fórmula 1I, como mostrado abaixo, na forma livre ou de sal, que são úteis, por exemplo, como intermediários para a produção de compostos da Fórmula 1J: compostos da Fórmula 1I:

NH H

N H 1I

N R

O em que: R é H ou alquilaC1-4 (por exemplo, metila); na forma livre ou de sal, por exemplo, na forma de sal de adição de ácido, opcionalmente na forma sólida.

[013] Em algumas modalidades, a invenção se refere ainda a compostos das seguintes fórmulas:

1.1 Fórmula 1I, em que R é alquilaC1-C4 (por exemplo, metila).

1.2 Fórmula 1I, em que R é H.

1.3 Fórmula 1I, 1.1 ou 1.2, em que o composto está na forma de base livre.

1.4 Fórmula 1I, 1.1 ou 1.2, em que o composto está na forma de sal de adição de ácido.

1.5 Fórmula 1.4, em que a forma de sal de adição de ácido é uma forma de sal de hidro-haleto (por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato ou hidrofluoreto, por exemplo, em uma razão molar de base para ácido de 1:1 a 3:1).

1.6 Fórmula 1.5, em que a forma de sal de adição de ácido é um sal de cloridrato.

1.7 Qualquer uma das fórmulas anteriores, em que o referido composto está na forma sólida, por exemplo, forma amorfa sólida ou forma cristalina sólida.

1.8 Qualquer uma das fórmulas anteriores em que os referidos compostos são pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência pelo menos 90%, com máxima preferência a 95% e até 100%, cis estereoisômeros em relação a todos os outros estereoisômeros e/ou em que os referidos compostos têm um excesso enantiomérico (e.e.) de pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência pelo menos 90%, com máxima preferência maior que 95% ou maior que 97% ou maior que 99%, ou maior que 99,5%, ou maior que 99,9%, e até 100% (isto é, para o enantiômero 4aS, 9bR mostrado acima).

[014] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da Fórmula 2I, como mostrado abaixo, na forma livre ou de sal, que são úteis, por exemplo, como intermediários para a produção de compostos da Fórmula 2J: compostos da Fórmula 2I: em que: R é H ou alquilaC1-4 (por exemplo, metila); na forma livre ou de sal, por exemplo, na forma de sal de adição de ácido, opcionalmente na forma sólida.

[015] A invenção se refere ainda a compostos das seguintes fórmulas:

2.1 Fórmula 2I, em que R é alquilaC1-C4 (por exemplo, metila).

2.2 Fórmula 2I, em que R é H.

2.3 Fórmula 2I, 2.1 ou 2.2, em que o composto está na forma de base livre.

2.4 Fórmula 2I, 2.1 ou 2.2, em que o composto está na forma de sal de adição de ácido.

2.5 Fórmula 2.4, em que a forma de sal de adição de ácido é uma forma de sal de hidro-haleto (por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato ou hidrofluoreto, por exemplo, em uma razão molar de base para ácido de 1:1 a 3:1).

2.6 Fórmula 2.5, em que a forma de sal de adição de ácido é um sal de cloridrato.

2.7 Qualquer uma das fórmulas anteriores, em que o referido composto está na forma sólida, por exemplo, forma amorfa sólida ou forma cristalina sólida.

2.8 Qualquer uma das fórmulas anteriores em que os referidos compostos são pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência a 95% e até 100%, cis estereoisômeros em relação a todos os outros estereoisômeros.

[016] A presente invenção fornece ainda os seguintes compostos, que podem ser formados como impurezas nos processos de preparação dos compostos da Fórmula 1J: ;

; em que, em cada um dos referidos compostos 1K e 1L, o grupo R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila), e o grupo Q é selecionado de - O- e –(C=O)-.

[017] A presente invenção fornece ainda os seguintes compostos, que podem ser formados como impurezas nos processos de preparação dos compostos da Fórmula 2J: ;

; em que, em cada um dos referidos compostos 2K e 2L, o grupo R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila), e o grupo Q é selecionado de - O- e –(C=O)-.

[018] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um método para preparar o composto da Fórmula 1J, conforme mostrado no seguinte esquema:

Racêmico cis Enantiomericamente enriquecido em que para cada um dos compostos 1A a 1J, independentemente:

(i) A é selecionado de Br, Cl e I;

(ii) R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila); (iii) B é um grupo de proteção, conforme definido aqui; e

(iv) Q é selecionado de 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutila e 3-(4-

fluorofenóxi)propila;

em que cada um dos compostos 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 1F, 1I e 1J estão independentemente na forma sal ou base livre (por exemplo, forma de sal de adição de ácido). Entende-se que o composto 1B é substancialmente, essencialmente ou completamente de cis isômeros racêmicos, ou seja, contendo quantidades aproximadamente iguais dos dois enantiômeros cis para a exclusão substancial ou completa de quaisquer isômeros trans.

É ainda entendido que o composto 1C é substancialmente, essencialmente ou completamente um único enantiômero cis,

especificamente o enantiômero 4aS, 9bR (como desenhado acima), para a exclusão substancial ou completa do enantiômero cisoposto ou qualquer estereoisômero trans.

[019] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a um método para preparar o composto da Fórmula 2J, conforme mostrado no seguinte esquema:

NH NH NH H H R* S* N H N H

H N H H Enantiomericamente enriquecido 1A Racêmico ciscis racemic enantiomerically enriched

A 1B A 2C

A B B B N N H N H H R* R* R* S* S* S* H N N H

N H H 2E 2F 2D N

A R A O O NH Q R N H NH H R* R* S* S* N H

N H 2J 2I N

N R R O

O em que para cada um dos compostos 2A a 2J, independentemente: (i) A é selecionado de Br, Cl e I; (ii) R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila); (iii) B é um grupo de proteção, conforme definido na presente invenção; e (iv) Q é selecionado de 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutila e 3-(4- fluorofenóxi)propila; em que cada um dos compostos 1A, 1B, 2C, 2D, 2E, 2F, 2I e 2J estão independentemente na forma sal ou base livre (por exemplo, forma de sal de adição de ácido). Entende-se que o composto 1B é substancialmente, essencialmente ou completamente de cis isômeros racêmicos, ou seja, contendo quantidades aproximadamente iguais dos dois enantiômeros cis para a exclusão substancial ou completa de quaisquer isômeros trans. É ainda entendido que o composto 2C é substancialmente, essencialmente ou completamente um único enantiômero cis, para a exclusão substancial ou completa do enantiômero cis oposto ou qualquer estereoisômero trans.

[020] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para preparar o composto da Fórmula 1J, como mostrado acima, na forma livre ou de sal, como segue:

3.1 Fórmula 1J, em que R é H.

3.2 Fórmula 1J, em que R é alquilaC1-4.

3.3 Fórmula 1J, em que R é metila.

3.4 Fórmula 1J ou qualquer um dentre 3.1-3.3, em que Q é 4-(4-fluorofenil)- 4-oxobutila.

3.5 Fórmula 1J ou qualquer um dentre 3.1-3.3, em que Q é 3-(4- fluorofenóxi)propila.

3.6 Fórmula 1J, em que R é H e Q é 3-(4-fluorofenóxi)propila.

3.7 Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.6, em que o composto da Fórmula 1J está na forma de base livre, por exemplo, forma de base livre sólida.

3.8 Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.6, em que o composto da Fórmula 1J está na forma de sal.

3.9 Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.6, em que o composto da Fórmula 1J está na forma de sal de adição de ácido.

3.10 Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.6, em que o composto da Fórmula 1J está na forma de tosilato ou sal de cloridrato, por exemplo, em uma razão de 1:1 a 1:3 de base livre para ácido.

3.11 Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3,1-3,10, em que o composto da Fórmula 1J está em pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência, maior que 95%, até 100%, na forma de estereoisômero cis em relação a todos os outros estereoisômeros.

3.12 Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.11, em que o composto da Fórmula 1J está na forma substancialmente enantiomericamente pura, por exemplo, com pelo menos 90% de e.e., de preferência, com pelo menos 95% de e.e., ou com pelo menos 97% de e.e., ou com pelo menos 99% de e.e., ou pelo menos 99,5% de e.e., ou em pelo menos 99,9% de e.e., até 100% de e.e..

[021] Em algumas modalidades, a presente invenção se refere a métodos para preparar o composto da Fórmula 2J, como mostrado acima, na forma livre ou de sal, como segue:

4.1 Fórmula 2J, em que R é H.

4.2 Fórmula 2J, em que R é alquilaC1-4.

4.3 Fórmula 2J, em que R é metila.

4.4 Fórmula 2J ou qualquer um dentre 4.1-4.3, em que Q é 4-(4-fluorofenil)- 4-oxobutila.

4.5 Fórmula 2J ou qualquer um dentre 4.1-4.3, em que Q é 3-(4- fluorofenoxi)propila.

4.6 Fórmula 2J, em que R é H e Q é 3-(4-fluorofenóxi)propila.

4.7 Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.6, em que o composto da Fórmula 2J está na forma de base livre, por exemplo, forma de base livre sólida.

4.8 Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.6, em que o composto de Fórmula 2J está na forma de sal.

4.9 Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.6, em que o composto da Fórmula 2J está na forma de sal de adição de ácido.

4.10 Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.6, em que o composto de Fórmula 2J está na forma de tosilato ou sal de cloridrato, por exemplo, em uma razão de 1:1 a 1:3 de base livre para ácido.

4.11 Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4,1-4,10, em que o composto da Fórmula 2J está em pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência, maior que 95%, até 100%, na forma de estereoisômero cis em relação a todos os outros estereoisômeros.

4.12 Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.11, em que o composto da Fórmula 2J está em forma substancialmente enantiomericamente pura, por exemplo, com pelo menos 90% de e.e., de preferência, com pelo menos 95% de e.e., ou com pelo menos 97% de e.e., ou com pelo menos 99% de e.e., ou em pelo menos 99,5%, ou com pelo menos 99,9% de e.e., até 100% de e.e..

[022] Em um primeiro aspecto, a invenção fornece um método (Método 1J) para a preparação de um composto da Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.12, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F, na forma livre ou de sal; (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1F para produzir o composto da Fórmula 1I (ou qualquer um dentre 1.1-1.8), na forma livre ou de sal; e (c) alquilar o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1I com um agente de alquilação adequado para produzir o composto da Fórmula 1J (ou qualquer um dentre 3.1-3.12) na forma livre ou de sal; e opcionalmente (d) converter o composto da Fórmula 1J na forma livre em um composto da Fórmula 1J (ou qualquer um dentre 3.1-3.12) na forma de sal, por exemplo, na forma de sal de adição de ácido (por exemplo, na forma de sal de tosilato). Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 1D para formar o composto da Fórmula 1E.

[023] Em outra modalidade do primeiro aspecto, a invenção fornece um método (Método 2J) para a preparação de um composto da Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.12, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 2E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 2F, na forma livre ou de sal; (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 2F para produzir o composto da Fórmula 2I (ou qualquer um dentre 2.1-2.8), na forma livre ou de sal; e (c) alquilar o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1I com um agente de alquilação adequado para produzir o composto da Fórmula 2J (ou qualquer um dentre 4.1-4.12) na forma livre ou de sal; e opcionalmente (d) converter o composto da Fórmula 2J na forma livre em um composto da Fórmula 2J (ou qualquer um dentre 4.1-4.12) na forma de sal, por exemplo, na forma de sal de adição de ácido (por exemplo, na forma de sal tosilato).

Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 2D para formar o composto da Fórmula 2E.

[024] Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método (Método 1I) para a preparação de um composto da Fórmula 1I, ou qualquer um dentre 1.1-1.8, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, potássio iodeto ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F, na forma livre ou de sal; e (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da

Fórmula 1F para produzir o composto da Fórmula 1I (ou qualquer um dentre 1.1-1.8), na forma livre ou de sal. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 1D para formar o composto da Fórmula 1E.

[025] Em outra modalidade do segundo aspecto, a invenção fornece um método (Método 2I) para a preparação de um composto da Fórmula 2I, ou qualquer um dentre 2.1-2.8, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 2E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 2F, na forma livre ou de sal; e (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 2F para produzir o composto da Fórmula 2I (ou qualquer um dentre 2.1-2.8), na forma livre ou de sal. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 2D para formar o composto da Fórmula 2E.

[026] Em um terceiro aspecto, a invenção fornece um método (Método 1F) para a preparação de um composto da Fórmula 1F, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente, um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F, na forma livre ou de sal. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 1D para formar o composto da

Fórmula 1E.

[027] Em outra modalidade do terceiro aspecto, a invenção fornece um método (Método 2F) para a preparação de um composto da Fórmula 2F, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 2E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio ), e (iv) opcionalmente, um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 2F, na forma livre ou de sal. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 2D para formar o composto da Fórmula 2E.

[028] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso do Composto da Fórmula 1I, ou qualquer um dentre 1.1 e seguintes, e/ou o composto da Fórmula 1F, em um processo para a fabricação de um composto da Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.12.

[029] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece o uso do Composto da Fórmula 2I, ou qualquer um dentre 2.1 e seguintes, e/ou o composto da Fórmula 1F, em um processo para a fabricação de um composto da Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.12.

[030] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica ativa compreendendo o composto da Fórmula 1J ou 2J, em forma substancialmente pura.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[031] Em um aspecto, a invenção fornece um método (Método 1I) para a preparação de um composto da Fórmula 1I, ou qualquer um dentre 1.1-1.8, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E,

na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, potássio iodeto ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F, na forma livre ou de sal; e (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1F para produzir o composto da Fórmula 1I (ou qualquer um dentre 1.1-1.8), na forma livre ou de sal. Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 1D para formar o composto da Fórmula 1E.

[032] De preferência, as etapas (a) e (b) ocorrem sem isolamento ou sem purificação do intermediário das Fórmulas 1F. Em algumas modalidades, as etapas (a) e (b) ocorrem sequencialmente em um único recipiente de reação ou um conjunto de recipientes de reação conectados.

[033] Em outra modalidade deste aspecto, a invenção fornece um método (Método 2I) para a preparação de um composto da Fórmula 2I, ou qualquer um dentre

2.1-2.8, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 2E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 2F, na forma livre ou de sal; e (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 2F para produzir o composto da Fórmula 2I (ou qualquer um dentre 2.1-2.8), na forma livre ou de sal.

[034] De preferência, as etapas (a) e (b) ocorrem sem isolamento ou sem purificação do intermediário das Fórmulas 2F. Em algumas modalidades, as etapas

(a) e (b) ocorrem sequencialmente em um único recipiente de reação ou um conjunto de recipientes de reação conectados.

[035] O catalisador de metal de transição da etapa (a) do Método 1I ou 2I pode ser um átomo, íon, sal ou complexo de metais de transição selecionados dos Grupos 8-11 da tabela periódica (por exemplo, paládio, cobre, níquel, platina, rutênio ou ródio).

Exemplos de tal catalisador de metal de transição incluem, mas não estão limitados a catalisadores de cobre, tais como CuI, CuCl, CuBr, CuBr2, Acetato de Cu (II), Cu2Cl2, Cu2O, Cu, CuSO4, Cu2SO4, ou catalisadores de paládio ou níquel, como Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, bis(dibenzilideneacetona)paládio [Pd(dba)2], tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio [Pd2(dba)3], Ni(acetilacetonato)2, NiCl2[P(C6H5)]2 e Ni(1,5-ciclooctadieno)2 conforme descrito nas patentes US

6.759.554 B2, 6.395.916 B1 e 6.307.087 B1, cada um dos quais sendo incorporado na presente invenção por referência em sua totalidade. Em uma modalidade preferida, o catalisador de metal de transição é um catalisador de cobre. Em uma modalidade especialmente preferida, o referido catalisador é CuI.

[036] A base útil para a etapa (a) do Método 1I ou 2I pode ser uma base de Bronsted ou uma base de Lewis, incluindo apenas a título de exemplo, bases de amina (por exemplo, trietilamina, trimetilamina, N,N'-di-isopropiletilamina, 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) ou 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO)), hidretos (por exemplo, hidreto de sódio, de lítio ou de potássio), alcóxidos (por exemplo, terc-butóxido de sódio ou potássio), carbonatos (por exemplo, carbonato ou bicarbonato de sódio, carbonato de potássio ou césio) ou fosfatos (por exemplo, fosfato de potássio). Em uma modalidade preferida, a base é um carbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso (por exemplo, sódio, potássio, césio, bário, etc.). Em uma modalidade especialmente preferida, a referida base é carbonato de potássio.

[037] Em algumas modalidades, a base para a etapa (a) pode ser eliminada com o uso de um ligante para a etapa (a) que é ele próprio básico, como um ligante de amina (por exemplo, DBU, DBN ou 1,2-diamina), conforme descrito abaixo. Em tais modalidades, a etapa (a) pode compreender o ligante (iv) sem uma base (ii). Em outras modalidades, uma base (ii) e um ligante básico (iv) são usados juntos, por exemplo, uma base inorgânica (ii) (como carbonato de potássio ou carbonato de sódio) e um ligante básico de amina (iv) (como DBU, DBN ou uma 1,2-diamina).

[038] Os ligantes monodentados ou bidentados opcionais úteis na etapa (a) do Método 1I ou 2I são aqueles ligantes conhecidos por se ligarem a catalisadores de metal de transição. Exemplos de tais ligantes incluem, mas não estão limitados a ligantes fenólicos ou amina, tais como álcool arílico opcionalmente substituído, 1,2- diamina, 1,2-aminoálcool, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), 1,5- diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), carbeno de imidazólio, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, 4,7-difenil-1,10- fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10- fenantrolina e 5-nitro-1,10-fenantrolina. Para exemplos de ligantes fenólicos ou amina incluem, mas não estão limitados a, 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-isopropilfenol, 1- naftol, 8-hidroxiquinolina, 8-aminoquinolina, DBU, DBN, DABCO, 2- (dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicilamida, 2-(dimetilamino)glicina, N,N,N’,N’- tetrametil-1,2-diaminoetano, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10- fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, 5-nitro-1,10- fenantrolina, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, ácido (metilimino)diacético, cis-1,2-diaminociclo-hexano, trans-1,2-diaminociclo-hexano, uma mistura de cis- e trans-1,2-diaminociclo-hexano, cis-N,N'-dimetil-1,2- diaminociclo-hexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclo-hexano, uma mistura de cis- e trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclo-hexano, cis-N-tolil-1,2-diaminociclo-hexano, trans-N-tolil-1,2-diaminociclo-hexano, uma mistura de cis- e trans-N-tolil-1,2- diaminociclo-hexano, etanolamina, 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, N,N-dimetil-2-hidroxibenzamida, N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, fluoro-N,N-dietil-2-

hidroxibenzamida, cloro-N,N'-dietil-2-hidroxibenzamida, (2-hidroxifenil)(pirrolidin-1- il)metanona, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-benezenodiamina, amônia, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido e 1-metil-2-pirrolidinona como descrito nas patentes US 6.759.554B2; 6.395.916B1; 6.307.087B1, Klapars, A. et al., J. Am. Chem.

Soc. (2002) 124, 7421-7428; Kang, S., et al., Synlett, 3, 427-430 (2002); Sugahara, M.

and Ukita, T., Chem. Pharm. Bull. (1997) 45, 719-721, cada um dos quais é aqui incorporado por referência. Em uma modalidade especialmente preferida, o referido ligante é DBU, DBN, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano, trans-N,N'-dimetil-1,2- diaminociclo-hexano ou N-butiletilenodiamina. Sem se ater a qualquer teoria, acredita- se que os ligantes facilitam a reação ao estabilizar e solubilizar o catalisador metálico.

[039] Em algumas modalidades, o composto bruto da Fórmula 1F ou 2F é tratado com um reagente para remover o cobre. Por exemplo, o composto bruto pode ser suspenso e/ou dissolvido em um solvente orgânico e lavado com uma solução aquosa básica (por exemplo, solução aquosa de amônia). Alternativamente, o sólido bruto pode ser lavado diretamente com uma solução aquosa básica (por exemplo, solução aquosa de amônia).

[040] As condições para a etapa de desproteção (b) do Método 1I ou 2I variam necessariamente com a escolha do grupo de proteção B e podem envolver, por exemplo, catálise ácida ou básica ou hidrogenação catalítica. Assim, por exemplo, quando o agente de proteção é um grupo acila, como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila (por exemplo, etoxicarbonila) ou um grupo aroíla, a desproteção pode ser realizada, por exemplo, por hidrólise com uma base, como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de lítio, potássio ou sódio. Alternativamente, um agente de proteção de acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético. Um agente de proteção de arilmetoxicarbonila, tal como um grupo benziloxicarbonila, pode ser removido, por exemplo, por hidrogenação sobre um catalisador, tal como platina ou paládio sobre carbono, ou por tratamento com um ácido de Lewis, tal como tris(trifluoroacetato) de boro. Para exemplos adicionais de reagentes úteis para a referida etapa de desproteção, consulte “Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (editora: John Wiley & Sons).

[041] Em uma modalidade preferida, o grupo de proteção B é um grupo de proteção de carbamato, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou t-butoxicarbonila. Na referida modalidade, a etapa (b) do Método 1I ou 2I pode, de preferência, ser realizada com o uso de uma solução aquosa ácida, tal como ácido clorídrico aquoso ou ácido bromídrico aquoso, ou com o uso de um meio ácido não aquoso, tal como cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio em um solvente orgânico (por exemplo, metanol, THF, dioxano, éter dietílico, ácido acético ou uma mistura dos mesmos) ou com o uso de um ácido orgânico forte (por exemplo, ácido trifluoroacético puro (TFA) ou TFA em um solvente orgânico adequado, por exemplo, dioxano). Em uma modalidade preferida, o meio ácido não aquoso é ácido bromídrico dissolvido em um solvente orgânico (por exemplo, em ácido acético).

[042] Em algumas modalidades, a etapa (b) do Método 1I ou 2I é realizada em condições ácidas e o composto da Fórmula 1I ou 2I é obtido na forma de um sal de adição de ácido. Por exemplo, a reação pode ser realizada usando ácido clorídrico ou ácido bromídrico, resultando no composto da Fórmula 1I ou 2I como um sal de cloridrato ou bromidrato. Em outras modalidades, a etapa (b) do Método 1I ou 2I é realizada sob condições ácidas e a mistura de reação é submetida a neutralização ou basificação com uma base adequada a fim de obter o composto da Fórmula 1I ou 2I na forma de base livre. Bases adequadas para realizar a referida neutralização ou basificação incluem bases inorgânicas, tais como hidróxidos, óxidos, carbonatos e bicarbonatos (por exemplo, bases de amônio, metal alcalino ou metal alcalino-terroso,

incluindo NaOH, KOH, LiOH, NH4OH, Ca(OH)2, CaO, MgO, Na2CO3, K2CO3, Li2CO3, NaHCO3, KHCO3, LiHCO3, CaCO3, MgCO3, (NH4)2CO3, e semelhantes), opcionalmente em solução aquosa (tal como hidróxido de sódio aquoso, carbonato de sódio aquoso ou amoníaco aquoso).

[043] Em algumas modalidades, o Método 1I ou 2I fornece os compostos da Fórmula 1I ou 2I, respectivamente, como uma base livre cristalina ou como um sal de adição de ácido cristalino, por exemplo, como um sal de cloridrato ou bromidrato. Os inventores descobriram inesperadamente que o uso do Método 1I ou 2I, ou um ou mais dos Métodos 5.1-5.52, resulta na produção de compostos da Fórmula 1I ou 2I com níveis muito mais baixos de contaminação por impurezas de metal de transição (por exemplo, cobre) em comparação com os métodos da técnica anterior para produzir estes compostos. Por exemplo, o uso dos presentes métodos pode resultar na produção de compostos da Fórmula 1I ou 2I contendo menos que cerca de 50 ppm de cobre, ou menos que cerca de 10 ppm de cobre, ou menos que cerca de 5 ppm de cobre.

[044] Em modalidades específicas do primeiro aspecto, a presente divulgação fornece:

5.1 Método 1I ou 2I, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I é, respectivamente, um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1.1-1.8 ou 2.1-2.8.

5.2 Método 1I ou 2I, em que o substituinte A do composto da Fórmula 1E ou 2E é selecionado de Br, Cl e I.

5.3 Método 5.2, em que A é Br.

5.4 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o substituinte R dos compostos da Fórmulas 1E, 1F e 1I, ou 2E, 2F e 2I, é alquilaC1-4 (por exemplo, metila).

5.5 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o substituinte R dos compostos da Fórmulas 1E, 1F e 1I, ou 2E, 2F e 2I, é H.

5.6 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o grupo de proteção B dos compostos da Fórmulas 1E e 1F, ou 2E e 2F, é um grupo de fórmula P-Z, em que P é selecionado de CH2, C(O), C(O)O e S(O)2, e em que Z é um alquila, arila, alquilarila ou -OR’ opcionalmente substituído em que R’ é alquila, arila, arilalquila ou heteroarilalquila.

5.7 Método 5.6, em que o grupo de proteção B é um grupo acila (por exemplo, um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila), por exemplo, t-butoxicarbonila, fenoxicarbonila, etoxicarbonila ou metoxicarbonila, ou uma benziloxicarbonila opcionalmente substituída.

5.8 Método 5.7, em que o grupo de proteção B é etoxicarbonila.

5.9 Método 5.6, em que o grupo de proteção B é um grupo benzila opcionalmente substituído, por exemplo, benzila, 4-metoxibenzila ou 2,4- dimetoxibenzila.

5.10 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é um catalisador de cobre.

5.11 Método 5.10, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)2, Cu2Cl2, CuBr2, CuSO4, Cu2SO4, e Cu2O.

5.12 Método 5.11, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr e CuCl.

5.13 Método 5.12, em que o catalisador de metal de transição é CuI.

5.14 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) está presente em uma quantidade de 0,01 a 0,50 equivalente, por exemplo, de 0,05 a 0,40 equivalente, ou de 0,10 a 0,30 equivalente, ou de 0,15 a 0,25 equivalente, ou cerca de 0,20 equivalente.

5.15 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que a base da etapa (a) é uma base de Bronsted, por exemplo, selecionada de aminas, alcóxidos,

carbonatos e fosfatos e misturas dos mesmos.

5.16 Método 5.15, em que a base da etapa (a) é uma base de carbonato, por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, ou misturas dos mesmos.

5.17 Método 5.16, em que a base da etapa (a) é selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou uma mistura dos mesmos.

5.18 Método 5.17, em que a base da etapa (a) compreende carbonato de potássio, opcionalmente em uma quantidade de 1,5 a 3 equivalentes, por exemplo, 2 a 2,5 equivalentes ou cerca de 2,2 equivalentes.

5.19 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que a etapa (a) não compreende a base (ii), por exemplo, não compreende um alcóxido, carbonato, fosfato ou outra base inorgânica.

5.20 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que a etapa (a) compreende um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio, por exemplo, selecionado de iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de lítio, brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de lítio, ou um brometo ou iodeto de tetra-alquil amônio (por exemplo, brometo ou iodeto de tetrabutil amônio).

5.21 Método 5.20, em que a etapa (a) compreende iodeto de potássio.

5.22 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que a etapa (a) compreende um ligante monodentado ou bidentado, por exemplo, um ligante selecionado de ligantes fenólicos ou amina.

5.23 Método 5.22, em que o ligante é selecionado de uma 1,2-diamina opcionalmente substituída, um 1,2-aminoálcool opcionalmente substituído, DBU, DBN ou DABCO.

5.24 Método 5.23, em que o ligante é DBU.

5.25 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o ligante da etapa (a) está presente em uma quantidade de 0,01 a 0,50 equivalente, por exemplo, de 0,05 a 0,45 equivalente, ou de 0,10 a 0,40 equivalente, ou de 0,20 a 0,30 equivalente, ou cerca de 0,25 equivalente.

5.26 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o solvente para a etapa (a) é dioxano ou tolueno.

5.27 Método 5.26, em que o solvente para a etapa (a) é tolueno.

5.28 Método 5.27, em que o composto da Fórmula 1E ou 2E é combinado com a base (ii) em solvente de tolueno e a mistura é destilada azeotropicamente para remover a água antes da adição do catalisador (i) e do iodeto opcional (iii) e/ou o ligante opcional (iv).

5.29 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é isolado por resfriamento da mistura de reação à temperatura ambiente e, em seguida, diluição da mistura com um solvente não polar (por exemplo, pentanos, n-pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclo-hexano ou uma combinação dos mesmos) para precipitar o produto, seguido por filtração para isolar o precipitado.

5.30 Método 5.29, em que o solvente da reação é tolueno e o solvente não polar adicionado é um heptano (por exemplo, heptanos ou n-heptano).

5.31 Método 5.29 ou 5.30, em que o sólido precipitado (por exemplo, bolo de filtração) é suspenso com base inorgânica aquosa (por exemplo, NaOH, KOH ou NH4OH aquoso) seguida de filtração e lavagem com água.

5.32 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que a etapa de desproteção (b) é uma reação de clivagem mediada por ácido ou base, uma reação de hidrólise (por exemplo, catalisada por ácido ou base) ou reação de hidrogenação.

5.33 Método 5.32, em que a etapa de desproteção (b) é uma hidrólise ácida, por exemplo, uma hidrólise ácida aquosa ou não aquosa.

5.34 Método 5.33, em que a hidrólise ácida compreende um ácido, por exemplo, selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, opcionalmente um excesso de ácido (por exemplo, 10 a 30 equivalentes molares de ácido).

5.35 Método 5.33, em que a hidrólise ácida compreende o ácido em um solvente não aquoso, por exemplo, ácido acético, éter ou THF.

5.36 Método 5.33, em que a hidrólise ácida compreende o ácido em um solvente aquoso, por exemplo, água ou uma mistura de água-álcool (por exemplo, água-metanol ou água-etanol).

5.37 Método 5.35, em que a etapa de desproteção (b) compreende o uso de ácido bromídrico em ácido acético (por exemplo, 33% p/p de HBr em AcOH).

5.38 Qualquer um dos métodos 5.32-5.37, em que a etapa de desproteção compreende o uso de ácido bromídrico ou brometo de hidrogênio e a etapa compreende adicionalmente a lavagem do produto inicial ou final com um solvente polar (por exemplo, acetato de etila, metil terc-butil éter, acetonitrila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, ou combinações dos mesmos, ou um ou mais dos mesmos sequencialmente) para remover o bromo do produto.

5.39 Qualquer um dos métodos 5.32-5.38, em que a etapa (b) produz inicialmente uma forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, um sal de HCl ou HBr), e em que a etapa (b) compreende adicionalmente uma etapa de neutralização para converter a forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I ou 2I na forma de base livre correspondente.

5.40 Método 5.39, em que a etapa de neutralização compreende combinar a forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I ou 2I com uma base inorgânica (por exemplo, um hidróxido de amônio, metal alcalino ou metal alcalino terroso, alcóxido, carbonato ou bicarbonato).

5.41 Método 5.40, em que a base inorgânica é hidróxido de amônio, opcionalmente na forma de amônia aquosa (por exemplo, amônia aquosa a 25% p/v).

5.42 Método 5.32, em que a etapa de desproteção (b) é uma clivagem mediada por base, por exemplo, compreendendo uma base orgânica (por exemplo, piperidina) em um solvente orgânico.

5.43 Método 5.32, em que a etapa de desproteção (b) é uma reação de hidrogenação, por exemplo, um hidrogênio catalítico compreendendo um catalisador de metal de transição (por exemplo, platina ou paládio) e hidrogênio.

5.44 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

1.8 ou 2.1-2.8) é obtido como um sólido, por exemplo, como um sólido amorfo ou cristalino (na forma de base livre ou de sal de adição de ácido).

5.45 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

1.8 ou 2.1-2.8) é obtido na forma substancialmente pura, por exemplo, maior que 90% em peso puro, ou, por exemplo, maior que 95% em peso puro, até 100% em peso puro.

5.46 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

1.8 ou 2.1-2.8) é obtido na forma livre (ou seja, forma de base livre), opcionalmente como um sólido cristalino.

5.47 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

1.8 ou 2.1-2.8) é obtido na forma de sal, por exemplo, forma de sal de adição de ácido.

5.48 Método 5.47, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-1.8 ou 2.1-2.8) é obtido como um sal de adição selecionado de um cloridrato, bromidrato, iodidrato, formato, acetato, trifluoroacetato ou metanossulfonato, por exemplo, em uma razão molar de base para ácido de 1:1 a 2:1.

5.49 Método 5.48, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-1.8 ou 2.1-2.8) é obtido como um sal de cloridrato ou bromidrato, por exemplo, como um sal de cloridrato ou bromidrato sólido ou sal de cloridrato ou bromidrato sólido cristalino.

5.50 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o método ocorre sem isolamento ou sem purificação do intermediário da Fórmula 1F ou 2F.

5.51 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que as etapas (a) e (b) ocorrem sequencialmente em um único recipiente de reação ou conjunto de recipientes de reação conectados.

5.52 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

1.8 ou 2.1-2.8) é obtido em uma forma com menos que cerca de 50 ppm de cobre, ou menos que cerca de 10 ppm de cobre, ou menos que cerca de 5 ppm de cobre.

5.53 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 e seguintes, em que o método compreende adicionalmente uma etapa (c) de alquilar o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1I ou 2I com um agente de alquilação adequado, como aqui descrito, para produzir um composto da Fórmula 1J ou 2J, na forma livre ou de sal.

5.54 Método 5.53, em que o composto da Fórmula 1J ou 2J é obtido na forma de base livre a partir da etapa (c), e em que o método compreende adicionalmente uma etapa (d) de conversão do referido composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de base livre em um composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de sal, por exemplo, forma de sal de adição de ácido (por exemplo, forma de sal de tosilato).

5.55 Método 5.53 ou 5.54, em que o método fornece um composto da Fórmula 1J ou 2J conforme descrito pelas Fórmulas 3.1-3.12 ou 4.1-4.12, respectivamente.

5.56 Método 1I ou 2I, ou qualquer um dentre 5.1 a 5.55, compreendendo adicionalmente qualquer uma ou todas as seguintes etapas, conforme descrito em quaisquer modalidades das mesmas na presente invenção: a. Preparar o composto da Fórmula 1A por reação de 2-bromofenil- hidrazina, na forma livre ou de sal, com 4-piperidinona, na forma livre ou de sal, opcionalmente na forma de hidrato, opcionalmente no solvente de ácido acético; b. Preparar o composto da Fórmula 1C ou 2C, na forma livre ou de sal, por (a) redução do composto da Fórmula 1A a um composto da Fórmula 1B, opcionalmente em que a redução compreende a reação do composto da Fórmula 1A com trietilsilano e ácido metanossulfônico, e (b) separação dos estereoisômeros de Fórmula 1B por resolução de sal quiral ou cromatografia quiral para produzir o composto da Fórmula 1C ou 2C, opcionalmente em que a resolução de sal quiral é realizada em uma única etapa de resolução usando ácido S-mandélico; c. Preparar o composto da Fórmula 1D ou 2D, na forma livre ou de sal, protegendo a piperidina amina do composto da Fórmula 1C ou 2C com um agente de proteção na presença de uma base; d. Preparar o composto da Fórmula 1E ou 2E, na forma livre ou de sal, por N-alquilação de um composto da Fórmula 1D ou 2D com (a) um haleto de alquila nucleofílico, e (b) uma base.

[045] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método (Método 1J) para a preparação de um composto da Fórmula 1J, ou qualquer um dentre 3.1-3.12, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F,

na forma livre ou de sal; (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1F para produzir o composto da Fórmula 1I (ou qualquer um dentre 1.1-1.8), na forma livre ou de sal; e (c) alquilar o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1I com um agente de alquilação adequado para produzir o composto da Fórmula 1J (ou qualquer um dentre 3.1-3.12) na forma livre ou de sal; e opcionalmente (d) converter o composto da Fórmula 1J na forma livre em um composto da Fórmula 1J (ou qualquer um dentre 3.1-3.12) na forma de sal, por exemplo, na forma de sal farmaceuticamente aceitável, como na forma de sal de adição de ácido (por exemplo, na forma de sal de tosilato). Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 1D para formar o composto da Fórmula 1E.

[046] Em outra modalidade do segundo aspecto, a invenção fornece um método (Método 2J) para a preparação de um composto da Fórmula 2J, ou qualquer um dentre 4.1-4.12, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 2E, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 2F, na forma livre ou de sal; (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 2F para produzir o composto da Fórmula 2I (ou qualquer um dentre 2.1-2.8), na forma livre ou de sal; e (c) alquilar o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1I com um agente de alquilação adequado para produzir o composto da Fórmula 2J (ou qualquer um dentre 4.1-4.12) na forma livre ou de sal; e opcionalmente (d) converter o composto da Fórmula 2J na forma livre em um composto da Fórmula 2J (ou qualquer um dentre 4.1-4.12) na forma de sal, por exemplo, na forma de sal farmaceuticamente aceitável, como na forma de adição de ácido (por exemplo, na forma de sal tosilato). Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente a etapa de alquilação de um composto da Fórmula 2D para formar o composto da Fórmula 2E.

[047] Em todos os aspectos, as etapas (a) e (b) do Método 1J e 2J podem ser realizadas de acordo com a descrição acima para o Método 1I e 2I, respectivamente, incluindo qualquer um dos métodos 5.1-5.56.

[048] Os agentes alquilantes adequados para a etapa (c) do Método 1J ou 2J incluem compostos da fórmula geral Q-X, em que Q é selecionado de 4-(4-fluorofenil)- 4-oxobutila e 3-(4-fluorofenóxi)propila, e em que X é qualquer grupo de saída adequado. Os grupos de saída são entidades conhecidas na técnica como sendo passíveis de reações de substituição nucleofílica. Em algumas modalidades, X é selecionado de cloro, bromo, iodo, C1-4alquilsulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi) e arilsulfonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzenossulfonilóxi, 4-nitrobenzenossulfonilóxi, 4-halosulfonilóxi e semelhantes).

[049] Em algumas modalidades, a etapa (c) do Método 1J ou 2J pode compreender adicionalmente uma base adequada. Bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, bases orgânicas, tais como bases de amina (por exemplo, amônia, trietilamina, N,N'-di-isopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo[5,4,0]undec-5-eno (DBU)); ou bases inorgânicas, tais como hidretos (por exemplo, hidreto de sódio, lítio ou potássio), alcóxidos (por exemplo, t-butóxido de sódio, potássio ou lítio), arilóxidos (por exemplo, fenóxido de lítio, sódio ou potássio) ou carbonatos, bicarbonatos, fosfatos ou hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino terrosos (por exemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido ou fosfato de sódio, magnésio, cálcio, potássio, césio ou bário). Opcionalmente, a etapa (c) pode compreender adicionalmente um sal de iodeto inorgânico, como iodeto de potássio ou iodeto de sódio, de preferência, iodeto de potássio. Os solventes adequados incluem solventes polares próticos e/ou polares apróticos, tais como acetonitrila, dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, metanol, etanol, isopropanol e misturas dos mesmos. Em uma modalidade preferida, a etapa (c) compreende a reação do composto da Fórmula 1I ou 2I com o agente de alquilação 1-cloro-3-(4-fluorofenóxi)propano e uma base selecionada de trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de potássio e carbonato de sódio. Quando uma base é usada, a quantidade de base pode ser qualquer quantidade desde uma quantidade catalítica (por exemplo, 0,01 equivalente) a uma quantidade em excesso (por exemplo, 10 ou mais equivalentes). Em algumas modalidades, a reação é realizada com 1,0 a 10,0 equivalentes de base, por exemplo, 3,0 a 10,0 ou 4,0 a 6,0 equivalentes de base.

[050] O composto da Fórmula 1J ou 2J, que resulta da etapa (c) do Método 1J ou 2J, pode ser obtido como uma base livre ou como um sal. As formas de sal adequadas incluem sais de adição de ácido, tais como fosfatos, sulfatos, hidro- halogenetos (por exemplo, cloridrato) e carboxilatos (por exemplo, acetato ou formato). Tanto a forma de base livre quanto a forma de sal do composto da Fórmula 1J ou 2J podem ser obtidas, por exemplo, isoladas ou purificadas, por qualquer método adequado. Em algumas modalidades, a reação da etapa (c) é realizada na presença de um excesso de base, e isso pode permitir o isolamento da base livre do composto da Fórmula 1J ou 2J da mistura de reação (por exemplo, por extração aquosa/orgânica e/ou por cromatografia e/ou por precipitação de um solvente adequado e/ou por evaporação do solvente de reação). Em algumas modalidades, a reação da etapa (c) é realizada na ausência de base ou na presença de menos que um equivalente de base (por exemplo, 0,5 equivalente ou menos, ou uma quantidade catalítica). Particularmente, quando realizada na ausência de base, a etapa (c) pode produzir um sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1J ou 2J, em que o componente ácido do sal é derivado do agente de alquilação. Por exemplo, se o composto da Fórmula 1I ou 2I for tratado com um agente de alquilação Q-X, conforme definido acima, e na ausência de uma base adicionada, o composto da Fórmula 1J ou 2J resultante pode ser obtido como o sal de adição de ácido correspondente ao grupo X (por exemplo, se X for cloro, então o composto da Fórmula 1J ou 2J pode ser obtido na forma de um sal de adição de ácido clorídrico). Em algumas modalidades, um excesso equimolar ou apenas moderado de base é usado durante a reação da etapa (c), mas antes ou durante a purificação, um excesso de ácido (por exemplo, ácido clorídrico) é adicionado, resultando na obtenção do composto da Fórmula 1J ou 2J como um sal de adição de ácido (por exemplo, cloridrato).

[051] Em algumas modalidades, a etapa (c) do Método 1J ou 2J produz o composto da Fórmula 1J ou 2J na forma livre (ou seja, forma de base livre) e esta forma é isolada e/ou purificada e, em seguida, opcionalmente, a etapa (d) é realizada para converter a forma de base livre do referido composto da Fórmula 1J ou 2J em uma forma de sal do referido composto da Fórmula 1J ou 2J, por exemplo, uma forma de sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal de adição de ácido). Em algumas modalidades, esta forma de sal de adição de ácido do referido composto da Fórmula 1J ou 2J é ainda isolada e/ou purificada. Sem se ater à teoria, acredita-se que o isolamento inicial do composto da Fórmula 1J ou 2J na forma livre, seguido pela conversão subsequente deste composto na forma de sal (por exemplo, forma de sal de adição de ácido) resulta em um produto final (composto da Fórmula 1J ou 2J) de maior pureza e/ou trabalhabilidade.

[052] A etapa (d) do Método 1J ou 2J pode ser realizada pela reação da forma de base livre do composto da Fórmula 1J ou 2J com um ácido apropriado, em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois, para fornecer, por exemplo, um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável da Fórmula 1J ou 2J da presente invenção. Os ácidos apropriados são geralmente conhecidos na técnica e podem incluir, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido toluenossulfônico. Quando um ácido monovalente é usado (por exemplo, ácido clorídrico ou ácido toluenossulfônico),

a etapa (d) pode resultar em um sal de monoadição ou um sal de diadição, dependendo do equivalente molar de ácido para base livre usado (por exemplo, de 1:1 de base livre para ácido a 1:2 de base livre para ácido).

[053] Em modalidades específicas deste aspecto, a presente divulgação fornece:

6.1 Método 1J ou 2J, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I é, respectivamente, um composto de acordo com qualquer uma das Fórmulas 1.1-1.8 ou 2.1-2.8.

6.2 Método 1J ou 2J, em que o substituinte A do composto da Fórmula 1E ou 2E é selecionado de Br, Cl e I.

6.3 Método 6.2, em que A é Br.

6.4 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o substituinte R dos compostos da Fórmulas 1E, 1F e 1I, ou 2E, 2F e 2I, é alquilaC1-4 (por exemplo, metila).

6.5 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o substituinte R dos compostos da Fórmulas 1E, 1F e 1I, ou 2E, 2F e 2I, é H.

6.6 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o grupo de proteção B dos compostos da Fórmulas 1E e 1F, ou 2E e 2F, é um grupo de fórmula P-Z, em que P é selecionado de CH2, C(O), C(O)O e S(O)2, e em que Z é um alquila, arila, alquilarila ou -OR’ opcionalmente substituída em que R’ é alquila, arila, arilalquila ou heteroarilalquila.

6.7 Método 6.6, em que o grupo de proteção B é um grupo acila (por exemplo, um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila), por exemplo, t-butoxicarbonila, fenoxicarbonila, etoxicarbonila ou metoxicarbonila, ou uma benziloxicarbonila opcionalmente substituída.

6.8 Método 6.7, em que o grupo de proteção B é etoxicarbonila.

6.9 Método 6.6, em que o grupo de proteção B é um grupo benzila opcionalmente substituído, por exemplo, benzila, 4-metoxibenzila ou 2,4- dimetoxibenzila.

6.10 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é um catalisador de cobre.

6.11 Método 6.10, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)2, Cu2Cl2, CuBr2, CuSO4, Cu2SO4, e Cu2O.

6.12 Método 6.11, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr e CuCl.

6.13 Método 6.12, em que o catalisador de metal de transição é CuI.

6.14 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) está presente em uma quantidade de 0,01 a 0,50 equivalente, por exemplo, de 0,05 a 0,40 equivalente, ou de 0,10 a 0,30 equivalente, ou de 0,15 a 0,25 equivalente, ou cerca de 0,20 equivalente.

6.15 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a base da etapa (a) é uma base de Bronsted, por exemplo, selecionada de bases de amina, alcóxidos, carbonatos e fosfatos e misturas dos mesmos.

6.16 Método 6.15, em que a base da etapa (a) é uma base de carbonato, por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, ou misturas dos mesmos.

6.17 Método 6.16, em que a base da etapa (a) é selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou uma mistura dos mesmos.

6.18 Método 6.17, em que a base da etapa (a) compreende carbonato de potássio, opcionalmente em uma quantidade de 1,5 a 3 equivalentes, por exemplo, 2 a 2,5 equivalentes ou cerca de 2,2 equivalentes.

6.19 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa (a) não compreende a base (ii), por exemplo, não compreende um alcóxido,

carbonato, fosfato ou outra base inorgânica.

6.20 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa (a) compreende um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio, por exemplo, selecionado de iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de lítio, brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de lítio, ou um brometo ou iodeto de tetra-alquil amônio (por exemplo, brometo ou iodeto de tetrabutil amônio).

6.21 Método 6.20, em que a etapa (a) compreende iodeto de potássio.

6.22 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa (a) compreende um ligante monodentado ou bidentado, por exemplo, um ligante selecionado de ligantes fenólicos ou amina.

6.23 Método 6.22, em que o ligante é selecionado de uma 1,2-diamina opcionalmente substituída, um 1,2-aminoálcool opcionalmente substituído, DBU, DBN ou DABCO.

6.24 Método 6.23, em que o ligante é DBU.

6.25 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o ligante da etapa (a) está presente em uma quantidade de 0,01 a 0,50 equivalente, por exemplo, de 0,05 a 0,45 equivalente, ou de 0,10 a 0,40 equivalente, ou de 0,20 a 0,30 equivalente, ou cerca de 0,25 equivalente.

6.26 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o solvente para a etapa (a) é dioxano ou tolueno.

6.27 Método 6.26, em que o solvente para a etapa (a) é tolueno.

6.28 Método 6.27, em que o composto da Fórmula 1E ou 2E é combinado com a base (ii) em solvente de tolueno e a mistura é destilada azeotropicamente para remover a água antes da adição do catalisador (i) e do iodeto opcional (iii) e/ou o ligante opcional (iv).

6.29 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é isolado por resfriamento da mistura de reação à temperatura ambiente e, em seguida, diluição da mistura com um solvente não polar (por exemplo, pentanos, n-pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclo-hexano ou uma combinação dos mesmos) para precipitar o produto, seguido por filtração para isolar o precipitado.

6.30 Método 6.29, em que o solvente da reação é tolueno e o solvente não polar adicionado é um heptano (por exemplo, heptanos ou n-heptano).

6.31 Método 6.29 ou 6.30, em que o sólido precipitado (por exemplo, torta de filtro) é suspenso com base inorgânica aquosa (por exemplo, NaOH, KOH ou NH4OH aquoso) seguida de filtração e lavagem com água.

6.32 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa de desproteção (b) é uma reação de clivagem mediada por ácido ou base, uma reação de hidrólise (por exemplo, catalisada por ácido ou base) ou reação de hidrogenação.

6.33 Método 6.32, em que a etapa de desproteção (b) é uma hidrólise ácida, por exemplo, uma hidrólise ácida aquosa ou não aquosa.

6.34 Método 6.33, em que a hidrólise ácida compreende um catalisador ácido, por exemplo, selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico, opcionalmente um excesso de ácido (por exemplo, 10 a 30 equivalentes molares de ácido).

6.35 Método 6.33, em que a hidrólise ácida compreende o ácido em um solvente não aquoso, por exemplo, ácido acético, éter ou THF.

6.36 Método 6.33, em que a hidrólise ácida compreende o ácido em um solvente aquoso, por exemplo, água ou uma mistura de água-álcool (por exemplo, água-metanol ou água-etanol).

6.37 Método 6.35, em que a etapa de desproteção (b) compreende o uso de ácido bromídrico em ácido acético (por exemplo, 33% p/p de HBr em AcOH).

6.38 Qualquer um dos métodos 6.32-6.37, em que a etapa de desproteção compreende o uso de ácido bromídrico ou brometo de hidrogênio e a etapa compreende adicionalmente a lavagem do produto inicial ou final com um solvente polar (por exemplo, acetato de etila, metil terc-butil éter, acetonitrila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, ou combinações dos mesmos, ou um ou mais dos mesmos sequencialmente) para remover o bromo do produto.

6.39 Qualquer um dos métodos 6.32-6.38, em que a etapa (b) produz inicialmente uma forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, um sal de HCl ou HBr), e em que a etapa (b) compreende adicionalmente uma etapa de neutralização para converter a forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I ou 2I na forma de base livre correspondente.

6.40 Método 6.39, em que a etapa de neutralização compreende combinar a forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I ou 2I com uma base inorgânica (por exemplo, um hidróxido de amônio, metal alcalino ou metal alcalino terroso, alcóxido, carbonato ou bicarbonato).

6.41 Método 6.40, em que a base inorgânica é hidróxido de amônio, opcionalmente na forma de amônia aquosa (por exemplo, amônia aquosa a 25% p/v).

6.42 Método 6.32, em que a etapa de desproteção (b) é uma clivagem mediada por base, por exemplo, compreendendo uma base orgânica (por exemplo, piperidina) em um solvente orgânico.

6.43 Método 6.32, em que a etapa de desproteção (b) é uma reação de hidrogenação, por exemplo, um hidrogênio catalítico compreendendo um catalisador de metal de transição (por exemplo, platina ou paládio) e hidrogênio.

6.44 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

6.45 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

1.8 ou 2.1-2.8) é obtido na forma substancialmente pura, por exemplo, maior que 90% em peso puro, ou, por exemplo, maior que 95% em peso puro, maior que 98,5% puro, até 100% em peso puro.

6.46 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

6.47 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

6.48 Método 6.48, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-1.8 ou 2.1-2.8) é obtido como um sal de adição selecionado de um cloridrato, bromidrato, iodidrato, formato, acetato, trifluoroacetato ou metanossulfonato, por exemplo, em uma razão molar de base para ácido de 1:1 a 2:1.

6.49 Método 6.44, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-1.8 ou 2.1-2.8) é obtido como um sal de cloridrato ou bromidrato, por exemplo, como um sal de cloridrato ou bromidrato sólido ou sal de cloridrato ou bromidrato sólido cristalino.

6.50 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método ocorre sem isolamento ou sem purificação do intermediário da Fórmula 1F ou 2F.

6.51 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que as etapas (a) e (b) ocorrem sequencialmente em um único recipiente de reação ou conjunto de recipientes de reação conectados.

6.52 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, o composto de qualquer um dentre 1.1-

6.53 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1J ou 2J é, respectivamente, um composto da Fórmula 3.1-3.12 ou 4.1-4.12.

6.54 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o agente de alquilação adequado da etapa (c) é um composto da fórmula geral Q-X, em que Q é selecionado de 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutila e 3-(4-fluorofenóxi)propila, e em que X é qualquer grupo de saída adequado (por exemplo, um grupo funcional conhecido na técnica como sendo passível de reações de substituição nucleofílica).

6.55 Método 6.50, em que o grupo X é selecionado de cloro, bromo, iodo, C1- 4alquilsulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi) e arilsulfonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzenossulfonilóxi, 4-nitrobenzenossulfonilóxi, 4- halosulfonilóxi e semelhantes).

6.56 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o grupo Q do composto da Fórmula 1J ou 2J é 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutila.

6.57 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o grupo Q do composto da Fórmula 1J ou 2J é 3-(4-fluorofenóxi)propila.

6.58 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o agente de alquilação é 4-cloro-4'-fluorobutirofenona ou 1-cloro-3-(4- fluorofenóxi)propano.

6.59 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa (c) compreende o agente de alquilação (por exemplo, 1-cloro-3-(4- fluorofenóxi)propano) em uma quantidade de 1 a 3 equivalentes, por exemplo, 1 a 2 equivalentes, ou 1,25 a 1,75 equivalentes ou cerca de 1,5 equivalentes, por exemplo, 1,35 a 1,65 equivalentes.

6.60 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa (c) compreende adicionalmente uma base adequada, por exemplo, uma base orgânica (por exemplo, uma base de amina) ou uma base inorgânica (por exemplo, um hidreto, alcóxido, arilóxido, carbonato, bicarbonato, fosfato ou base de hidróxido).

6.61 Método 6.56, em que a base da etapa (c) é selecionada de trietilamina, di-isopropiletilamina, carbonato de sódio e carbonato de potássio.

6.62 Método 6.57, em que a base da etapa (c) é trietilamina ou di- isopropiletilamina.

6.63 Método 6.58, em que a trietilamina ou di-isopropiletilamina está presente em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes, por exemplo, 2 a 10 equivalentes, ou 4 a 6 equivalentes, ou cerca de 5 equivalentes, por exemplo, 4,5 a 5,5 equivalentes.

6.64 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que a etapa (c) compreende adicionalmente um sal de iodeto inorgânico (por exemplo, iodeto de potássio ou iodeto de sódio), opcionalmente, em uma quantidade de 0,75 a 1,5 equivalente, ou 1 a 1,25 equivalente, ou cerca de 1 equivalente, por exemplo, 0,9 a 1,1 equivalentes.

6.65 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o solvente para a etapa (d) é dimetilsulfóxido.

6.66 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1J ou 2J é obtido na forma de base livre a partir da etapa (c).

6.67 Método 6.66, em que o composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de base livre é isolado da mistura de reação por um processo que compreende as etapas de (i) diluir a mistura de reação com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila) e água, (ii) separar a camada orgânica e concentrá-la sob vácuo até um baixo volume, e (iii) coevaporar o resíduo com um solvente não polar (por exemplo, pentanos, n- pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclo-hexano ou uma combinação dos mesmos) de uma a cinco vezes (por exemplo, três vezes)

seguido pela coleta dos sólidos por filtração.

6.68 Método 6.67, em que o processo para isolar o composto da Fórmula 1J ou 2J compreende a etapa de precipitação do produto bruto a partir de um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, acetona e/ou metanol) para produzir o sólido de base livre (por exemplo, formar suspensão do produto bruto com o referido solvente e filtração para recuperar o produto sólido e/ou recristalização do produto a partir do referido solvente).

6.69 Método 6.68, em que o produto bruto é recristalizado de uma mistura binária de solventes, por exemplo, acetona-metanol ou acetona-acetato de etila, em uma razão entre solventes de 5:1 a 1:5.

6.70 Método 6.69, em que o solvente de recristalização é acetona-metanol em uma razão de 2:1 a 4:1 de acetona para metanol, por exemplo, 3:1 de acetona para metanol.

6.71 Qualquer um dos métodos 6.68-6.70, em que o método compreende a suspensão do produto bruto com acetonitrila seguida por recristalização com um solvente binário (por exemplo, acetona-metanol).

6.72 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1J ou 2J é obtido na forma de um sal da etapa (c), por exemplo, um sal de adição de ácido (por exemplo, um sal de cloridrato).

6.73 Qualquer um dos métodos 6.66-6.71, em que o composto da Fórmula 1J ou 2J é obtido na forma de base livre a partir da etapa (c), e em que o método compreende adicionalmente uma etapa (d) de conversão do referido composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de base livre em um composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de sal, por exemplo, forma de sal de adição de ácido (por exemplo, forma de sal de tosilato).

6.74 Método 6.73, em que a etapa (d) compreende o tratamento do composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de base livre com um ácido (por exemplo, ácido toluenossulfônico) em uma quantidade de 1,25 a 2,00 equivalentes molares de ácido em comparação com a base livre (por exemplo, 1,3 a 1,6 equivalente, ou cerca de 1,5 equivalente), em um solvente adequado (por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, acetonitrila, metil isobutil cetona, metil etil cetona).

6.75 Método 6.73 ou 6.74, em que a temperatura da etapa (d) é de 25 °C a 100 °C, por exemplo, de 30 °C a 60 °C, ou de 45 °C a 55 °C, ou 50 °C.

6.76 Método 6.74 ou 6.75, em que o ácido é ácido toluenossulfônico e o solvente é metiletilcetona.

6.77 Qualquer um dos métodos 6.73-6.76, em que a etapa (d) resulta na precipitação espontânea do composto da Fórmula 1J ou 2J na forma sólida, opcionalmente na forma cristalina, opcionalmente seguida por lavagem com um solvente (por exemplo, o solvente de formação de sal).

6.78 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de base livre, opcionalmente na forma de base livre cristalina sólida.

6.79 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de sal de adição de ácido, opcionalmente na forma de sal cristalino sólido.

6.80 Método 6.79, em que a forma de sal de adição de ácido é uma forma de sal de tosilato.

6.81 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência, maior que 95%, até 100%, de estereoisômero cis em relação a todos os outros estereoisômeros.

6.82 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J na forma substancialmente enantiomericamente pura, por exemplo, com pelo menos 90% de e.e., de preferência, com pelo menos 95% de e.e., ou com pelo menos 97% de e.e., ou com pelo menos 99% de e.e., ou pelo menos 99,5% de e.e., ou em pelo menos 99,9% de e.e., até 100% de e.e..

6.83 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em forma substancialmente pura, por exemplo, conforme medido por HPLC, por exemplo, maior que 95% da forma pura ou maior que 97%, maior que 98%, maior que 98,5%, maior que 99%, maior que 99,5% ou maior que 99,9% da forma pura, até 100% da forma pura.

6.84 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em uma forma tendo menos que cerca de 50 ppm de cobre, ou menos que cerca de 10 ppm de cobre, ou menos que cerca de 5 ppm de cobre.

6.85 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 a 6.84, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 0,001% em peso e menos que 2% em peso de pelo menos um composto selecionado do composto da Fórmula 1K ou 2K, ou 1L ou 2L.

6.86 Método 6.85, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 0,10% em peso e menos que 2% em peso de pelo menos um composto selecionado do composto da Fórmula 1K ou 2K, ou 1L ou 2L.

6.87 Método 6.86, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 1,0% em peso e menos que 2,0% em peso do composto da Fórmula 1K ou 2K.

6.88 Método 6.86 ou 6.87, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 1,0% em peso e menos que 2,0% em peso do composto da Fórmula 1L ou 2L.

6.89 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com menos que 1,0% em peso de 1-cloro-3-(4-fluorofenóxi)propano), por exemplo, menos que 0,5%, ou menos que 0,25%, ou menos que 0,15% ou menos que 0,10%, ou menos que 0,08% em peso de 1-cloro-3-(4-fluorofenóxi)propano).

6.90 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 e seguintes, em que o método fornece o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com menos que 5000 ppm de qualquer solvente orgânico (por exemplo, acetona, acetonitrila ou metanol), por exemplo, menos que 4000 ppm, ou menos que 3000 ppm, ou menos que 1500 ppm, ou menos que 1000 ppm, ou menos que 500 ppm, ou menos que 410 ppm, de qualquer solvente orgânico.

6.91 Qualquer um dos métodos 6.85-6.90, em que no composto da Fórmula 1K ou 2K, ou 1L ou 2L, o grupo R é H e o grupo Q é –O-.

6.92 Método 1J ou 2J, ou qualquer um dentre 6.1 a 6.91, compreendendo adicionalmente qualquer uma ou todas as seguintes etapas, conforme descrito em quaisquer modalidades dos mesmos na presente invenção: a. Preparar o composto da Fórmula 1A por reação de 2-bromofenil- hidrazina, na forma livre ou de sal, com 4-piperidinona, na forma livre ou de sal, opcionalmente na forma de hidrato, opcionalmente no solvente de ácido acético; b. Preparar o composto da Fórmula 1C ou 2C, na forma livre ou de sal, por (a) redução do composto da Fórmula 1A a um composto da Fórmula 1B, opcionalmente em que a redução compreende a reação do composto da Fórmula 1A com trietilsilano e ácido metanossulfônico, e (b) separação dos estereoisômeros de Fórmula 1B por resolução de sal quiral ou cromatografia quiral para produzir o composto da Fórmula 1C ou 2C, opcionalmente em que a resolução de sal quiral é realizada em uma única etapa de resolução usando ácido S-mandélico; c. Preparar o composto da Fórmula 1D ou 2D, na forma livre ou de sal, protegendo a piperidina amina do composto da Fórmula 1C ou 2C com um agente de proteção na presença de uma base; d. Preparação do composto da Fórmula 1E ou 2E, na forma livre ou de sal, por N-alquilação de um composto da Fórmula 1D ou 2D com (a) um haleto de alquila nucleofílico, e (b) uma base.

[054] Em outro aspecto, a invenção fornece um método (Método 1F) para a preparação de um composto da Fórmula 1F, na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, na forma livre ou de sal, em um solvente compreendendo tolueno, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou tetrabutil amônio brometo), e (iv) um ou mais ligantes monodentados ou bidentados compreendendo DBU, para formar o composto da Fórmula 1F, na forma livre ou de sal, seguido por (b) isolar o composto da Fórmula 1F, na forma livre ou forma de sal, por precipitação de uma mistura de solvente hidrofóbico.

[055] Em outra modalidade deste aspecto, a invenção fornece um método (Método 2F) para a preparação de um composto da Fórmula 2F na forma livre ou de sal, compreendendo as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 2E, na forma livre ou de sal, em um solvente compreendendo tolueno, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, potássio iodeto ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) um ou mais ligantes monodentados ou bidentados compreendendo DBU, para formar o composto da Fórmula 2F, na forma livre ou de sal, seguido por (b) isolar o composto da Fórmula 2F, na forma livre ou de sal, por precipitação de uma mistura de solventes hidrofóbicos.

[056] Métodos da técnica anterior para a síntese de compostos, tais como aqueles de Fórmula 1F ou 2F envolvem o uso de iodeto de cobre, em solvente dioxano com o ligante N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina, ou o uso de iodeto de cobre em solvente de tolueno com base de carbonato de potássio e ligante de DBU. No entanto, estes métodos da técnica anterior sofreram de um ou mais dentre (1) tempos de reação longos, (2) a formação de impurezas indesejáveis e/ou (3) perda de produto por decomposição durante a evaporação do solvente de reação. O requerente descobriu inesperadamente que a escolha das condições de reação e purificação são críticas para melhorar o rendimento. Em particular, foi descoberto inesperadamente que a água promove a formação de impurezas e decomposição. O uso de tolueno como solvente, especialmente tolueno destilado azeotropicamente, resulta em melhor rendimento e pureza do produto. Além disso, descobriu-se inesperadamente que a precipitação do produto da mistura de reação induzida pela adição de solvente de hidrocarboneto hidrofóbico fornece um produto mais puro e de maior rendimento, em comparação com os métodos da técnica anterior.

[057] Em modalidades particulares dos métodos 1F e 2F, a presente divulgação fornece adicionalmente:

7.1 Método 1F ou 2F, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é um catalisador de cobre.

7.2 Método 7.1, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)2, Cu2Cl2, CuBr2, CuSO4, Cu2SO4, e Cu2O.

7.3 Método 7.2, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr e CuCl.

7.4 Método 7.3, em que o catalisador de metal de transição é CuI.

7.5 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o catalisador de metal de transição da etapa (a) está presente em uma quantidade de 0,01 a 0,50 equivalente, por exemplo, de 0,05 a 0,40 equivalente, ou de 0,10 a 0,30 equivalente, ou de 0,15 a 0,25 equivalente, ou cerca de 0,20 equivalente.

7.6 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que a base da etapa (a) é uma base de Bronsted, por exemplo, selecionada de bases de amina, alcóxidos, carbonatos e fosfatos e misturas dos mesmos.

7.7 Método 7.6, em que a base da etapa (a) é uma base de carbonato, por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, ou misturas dos mesmos.

7.8 Método 7.7, em que a base da etapa (a) é selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou uma mistura dos mesmos.

7.9 Método 7.8, em que a base da etapa (a) compreende carbonato de potássio, opcionalmente em uma quantidade de 1,5 a 3 equivalentes, por exemplo, 2 a 2,5 equivalentes ou cerca de 2,2 equivalentes.

7.10 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que a etapa (a) compreende um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio, por exemplo, selecionado de iodeto de sódio, iodeto de potássio, iodeto de lítio, brometo de sódio, brometo de potássio, brometo de lítio, ou um iodeto ou brometo de tetra- alquil amônio (por exemplo, brometo de tetrabutil amônio).

7.11 Método 7.10, em que a etapa (a) compreende iodeto de potássio.

7.12 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o ligante de DBU da etapa (a) está presente em uma quantidade de 0,01 a 0,50 equivalente, por exemplo, de 0,05 a 0,45 equivalente, ou de 0,10 a 0,40 equivalente, ou de 0,20 a 0,30 equivalente, ou cerca de 0,25 equivalente.

7.13 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1E ou 2E é combinado com a base (ii) em solvente de tolueno e a mistura é destilada azeotropicamente para remover água antes da adição do catalisador (i) e o iodeto opcional (iii) e o ligante (iv).

7.14 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é isolado por resfriamento da mistura de reação à temperatura ambiente e, em seguida, diluição da mistura com um solvente não polar (por exemplo, pentanos, n-pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclo-hexano ou uma combinação dos mesmos) para precipitar o produto, seguido por filtração para isolar o precipitado.

7.15 Método 7.14, em que o solvente da reação é tolueno e o solvente não polar adicionado é um heptano (por exemplo, heptanos ou n-heptano).

7.16 Método 7.14 ou 7.15, em que o sólido precipitado (por exemplo, torta de filtro) é suspenso com base inorgânica aquosa (por exemplo, NaOH, KOH ou NH4OH aquoso) seguida de filtração e lavagem com água.

7.17 Método 7.16, em que o sólido precipitado é suspenso com hidróxido de amônio aquoso seguido por filtração e lavagem com água.

7.18 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é obtido como um sólido, por exemplo, como um sólido amorfo ou cristalino.

7.19 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é obtido na forma substancialmente pura, por exemplo, mais de 90% em peso puro, ou, por exemplo, mais de 95% em peso puro, até 100% em peso pura.

7.20 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é obtido na forma livre (isto é, forma de base livre), opcionalmente como um sólido cristalino.

7.21 Método 1F ou 2F, ou qualquer um dentre 7.1 e seguintes, em que o composto da Fórmula 1F ou 2F é obtido em uma forma tendo menos que cerca de 50 ppm de cobre, ou menos que cerca de 10 ppm de cobre, ou menos que cerca de 5 ppm de cobre.

[058] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos 1F, 2F, 1I, 2I, 1J,

2J, ou 5.1-5.56 ou 6.1-6.92, ou 7.1-7.21, pode compreender adicionalmente a etapa de preparação de um composto da Fórmula 1C ou 2C:

NH NH H H R* S* N H N H

H H 1C 2C

A A na forma livre ou de sal, compreendendo as subetapas de: a) reduzir um composto da Fórmula 1A: a um composto da Fórmula 1B: em que o substituinte A dos compostos da Fórmulas 1A, 1B, 1C e/ou 2C é selecionado de Br, Cl e I; e b) separar os estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros) dos compostos da Fórmula 1B por resolução de ácido quiral ou cromatografia quiral para produzir o composto da Fórmula 1C ou 2C; opcionalmente, em que o composto da Fórmula 1C ou 2C é pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com mais preferência, maior que 95% e até 100%, de estereoisômero cis em relação a todos os outros estereoisômeros; e/ou em que o composto da Fórmula 1C ou 2C tem um excesso enantiomérico (e.e.) (por exemplo,

do enantiômero 4aS, 9bR ou do enantiômero 4aR, 9bS) de pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência, maior que 95% ou maior que 97% ou maior que 99% ou maior que 99,9% e até 100%.

[059] A redução de compostos da Fórmula 1A em compostos da Fórmula 1B pode ser realizada através do uso de um agente de redução incluindo, mas não limitado a: silanos na presença de um ácido (por exemplo, ácido acético, ácido metanossulfônico ou ácido trifluoroacético); metal (por exemplo, zinco) e ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico); sódio e amônia líquida; sódio em etanol; ou através do uso de complexos de borano-amina (por exemplo, borano-trietilamina em tetra- hidrofurano); triacetoxiboro-hidreto de sódio; ou cianoboro-hidreto de sódio. A conversão do composto da Fórmula 1A em um composto da Fórmula 1B também pode ser realizada por meio de hidrogenação catalítica, em que o composto da Fórmula 1A é tratado com hidrogênio na presença de um catalisador, como óxido de paládio, paládio sobre carbono ou óxido de platina (Consulte Hudlicky, M., “Reductions in Organic Chemistry”, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, Reino Unido, 1984). A redução do composto da Fórmula 2A ao composto da Fórmula 2B pode ser realizada através do uso de agentes semelhantes, conforme descrito para a redução de compostos da Fórmula 1A a 1B, por exemplo, silanos (por exemplo, trietilsilano) na presença de um ácido (por exemplo, ácido acético, metanossulfônico ou trifluoroacético); metal (por exemplo, zinco) e ácido mineral (por exemplo, ácido clorídrico); sódio e amônia líquida; sódio em etanol; ou através do uso de complexos de borano-amina (por exemplo, borano-trietilamina em tetra-hidrofurano); triacetoxiboro-hidreto de sódio; ou cianoboro-hidreto de sódio. A conversão do composto da Fórmula 2A no composto da Fórmula 2B também pode ser realizada por meio de hidrogenação catalítica, em que o composto da Fórmula 2A é tratado com hidrogênio na presença de um catalisador, como óxido de paládio, paládio sobre carbono ou óxido de platina. Em uma modalidade especialmente preferida para a redução de compostos da Fórmula 1A ou 2A, a redução é conseguida através do uso de trietilsilano na presença de ácido trifluoroacético, ou trietilsilano na presença de ácido metanossulfônico. Em particular, foi descoberto inesperadamente que substituir o ácido metanossulfônico por ácido trifluoroacético melhora significativamente o rendimento, o tempo de reação e a eficiência de custo. Por exemplo, o uso de 4 volumes de ácido metanossulfônico em vez de 10 volumes de ácido trifluoroacético permite uma redução significativa na necessidade de reagente de trietilsilano caro (de 7 volumes para 1,3 volume) e reduz o tempo de reação de 45 horas para 2 a 5 horas, enquanto aumenta rendimento para a etapa.

[060] Em algumas modalidades, o enriquecimento enantiomérico (ou separação) dos isômeros dos compostos da Fórmula 1B para produzir os compostos da Fórmula 1C ou 2C pode ser alcançado por resolução de sal quiral, em que ácidos quirais, como ácidos sulfônicos quirais ou monoácidos ou diácidos carboxílicos ou derivados dos mesmos são usados. Exemplos de tais ácidos incluem, mas não estão limitados a, (+/–)/(R/S) ácido tartárico, ácido (+/–)/(R/S) (mono- ou di-acetil) tartárico, ácido (+/-)/(R/S) (mono- ou di-benzoil) tartárico, ácido (+/–)/(R/S) (mono- ou di-pivaloil) tartárico, ácido (+/–)/(R/S) mandélico, ácido (+/–)/(R/S) acetoxifenil acético, ácido (+/– )/(R/S) metoxifenil acético, ácido (+/–)/(R/S) hidroxmandélico, ácido (+/–)/(R/S) halomandélico (por exemplo, ácido 4-fluoromandélico), ácido (+/–)/(R/S) lático e ácido (+/–)/(R/S) canforossulfônico. Similarmente, a separação enantiomérica de compostos da Fórmula 2B pode ser alcançada por resolução de sal quiral em que ácidos quirais tais como ácidos sulfônicos quirais ou ácidos mono- ou di-carboxílicos ou derivados dos mesmos são usados. Exemplos de tais ácidos incluem, mas não estão limitados a, (+/–)/(R/S) ácido tartárico, ácido (+/–)/(R/S) (mono- ou di-acetil) tartárico, ácido (+/- )/(R/S) (mono- ou di-benzoil) tartárico, ácido (+/–)/(R/S) (mono- ou di-pivaloil) tartárico, ácido (+/–)/(R/S) mandélico, ácido (+/–)/(R/S) acetoxifenil acético, ácido (+/–)/(R/S)

metoxifenil acético, ácido (+/–)/(R/S) hidroxmandélico, ácido (+/–)/(R/S) halomandélico (por exemplo, ácido 4-fluoromandélico), ácido (+/–)/(R/S) lático e ácido (+/–)/(R/S) canforossulfônico. De preferência, a resolução de compostos da Fórmula 1B ou 2B é realizada usando ácido mandélico. Em uma modalidade especialmente preferida, o referido ácido é o ácido (S)-(+)-mandélico. A resolução pode ser otimizada quando o enantiômero indesejado é removido primeiro. Portanto, em outra modalidade preferida, a resolução é conseguida adicionando ácido (R)-(-)-mandélico para remover o enantiômero indesejado primeiro, seguido pela adição de ácido (S)- (+)-mandélico para obter o produto desejado. Em algumas modalidades, apenas uma única resolução é realizada usando apenas ácido (S)-(+)-mandélico. Os solventes preferidos para a resolução incluem metanol, etanol, metil terc-butil éter (MTBE) e combinações dos mesmos.

[061] Em outra modalidade, o enriquecimento enantiomérico (ou separação) dos estereoisômeros dos compostos da Fórmula 1B pode ser alcançado usando cromatografia quiral, por exemplo, usando coluna de amilose tris(3,5- dimetilfenilcarbamato) vendida sob o nome comercial “CHIRALPAK® AD®”. Os isômeros de Fórmula 1B podem ser separados e eluídos com uma fase móvel, como etanol, a uma vazão de 100 a 450 ml/min. Em ainda outra modalidade, os isômeros da Fórmula 1B podem ser separados e eluídos com fase móvel, como metanol ou álcool isopropílico. As frações para os compostos desejados, de preferência, compostos da Fórmula 1C ou 2C, podem ser coletadas e isoladas. Em uma modalidade, a cromatografia quiral compreende o uso de coluna CHIRALPAK® AD®, 20 μm, 5 cm de ID x 50 cm de L e fase móvel de etanol 100% a uma vazão de 150 ml/min. Em outra modalidade, a cromatografia quiral compreende o uso de coluna CHIRALPAK® AD®, 20 μm, 11 cm de ID x 25 cm de L e fase móvel de etanol 100% a uma vazão de 400 ml/min.

[062] Entende-se que após a separação dos isômeros dos compostos da

Fórmula 1B para produzir os compostos da Fórmula 1C ou 2C, a composição diastereomérica ou enantiomérica dos Compostos se torna fixa, ou substancialmente fixa, uma vez que todas as reações adicionais na sequência que chegam ao composto da Fórmula 1J ou 2J não altera substancialmente a composição diastereomérica ou enantiomérica dos Compostos. Assim, em todos os aspectos e modalidades da presente divulgação, cada um dos intermediários de acordo com as Fórmulas 1D, 1E, 1F, 1H e 1I, pode ser, cada um, substancialmente, essencialmente ou completamente um único enantiômero cis, para a exclusão substancial ou completa do isômero cis ou qualquer isômero trans oposto. Da mesma forma, em todos os aspectos e modalidades da presente divulgação, cada um dos intermediários de acordo com as Fórmulas 2D, 2E, 2F, 2H e 2I, pode ser, cada um, substancialmente, essencialmente ou completamente um único enantiômero cis, especificamente o enantiômero 4aS, 9bR, para a exclusão substancial ou completa do isômero cis ou qualquer isômero trans oposto. Assim, como usado aqui, cada um dos intermediários de acordo com as Fórmulas 1D, 2D, 1E, 2E, 1F, 2F, 1H, 2H, 1I e 2I, pode ser pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência, maior que 95% e até 100%, de estereoisômero cis em relação a todos os outros estereoisômeros; e/ou tem um excesso enantiomérico (e.e.) de pelo menos 70%, de preferência, pelo menos 80%, com mais preferência, pelo menos 90%, com máxima preferência, maior que 95%, ou maior que 97%, ou maior que 98,5%, ou maior que 99%, ou maior que 99,9% e até 100%.

[063] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, ou 5.1-5.56 ou 6.1-6.92, ou 7.1-7.21, pode compreender adicionalmente a etapa de preparação do composto da Fórmula 1A, na forma livre ou de sal, pela reação de 2-bromofenil-hidrazina com 4-piperidinona em um solvente ácido (uma reação de Indol de Fischer). Em algumas modalidades, a 2-bromofenil-hidrazina e/ou a 4-piperidinona é fornecida como um sal de adição de ácido, por exemplo, um sal de cloridrato,

bromidrato, acetato ou trifluoroacetato. Em algumas modalidades, a 4-piperidinona está presente como um hidrato, por exemplo, um mono-hidrato. Em algumas modalidades, o produto é obtido como um sal de adição de ácido, por exemplo, um cloridrato, bromidrato, trifluoroacetato, sulfato ou sal acetato. A reação pode ser realizada em qualquer solvente adequado, por exemplo, um solvente aquoso ou alcoólico (por exemplo, água, metanol, etanol ou isopropanol, ou qualquer mistura dos mesmos) compreendendo um ácido dissolvido (por exemplo, HCl, HBr, H2SO4, ácido acético), ou em um solvente ácido puro (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético). Em algumas modalidades, o rendimento pode ser melhorado com o uso de um solvente no qual o produto é pouco solúvel. Em algumas modalidades, o rendimento é melhorado usando ácido acético puro como solvente.

[064] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J ou 5.1-5.56 ou 6.1-6.92 ou 7.1-7.21 pode compreender adicionalmente a etapa de preparação de um composto da Fórmula 1D ou 2D: em que: (i) A é selecionado de Br, Cl e I; e (ii) B é um grupo de proteção, conforme definido na presente invenção; na forma livre ou de sal, compreendendo a etapa de proteção da piperidina amina do composto da Fórmula 1C ou 2C com um agente de proteção na presença de uma base; em que o referido agente de proteção é um composto da fórmula geral:

P

Y Z em que: (i) Y é halogênio, imidazoíla, benzotriazol, N-(oxi)succinimida, alcóxi, -O- alquilarila ou -O-arila; (ii) Z é opcionalmente substituído por alquila, arila, alquilarila ou -OR em que R é alquila, arila, arilalquila ou heteroarilalquila; (iii) P é -CH2-, -C(O)-, -C(O)O- ou S(O)2.

[065] Exemplos de agente de proteção adequado para reação com os compostos da Fórmula 1C ou 2C incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benziloxicarbonila (Cbz-Cl), cloreto de trifenilmetila, cloroformato de etila, t- butoxicarbonil anidrido (Boc2O), benzil N-succinimidil carbonato ou haleto de benzoíla (por exemplo, cloreto ou brometo de benzoíla), (benziloxicarbonil)-benzo triazol, halogeneto de benzila (por exemplo, cloreto ou brometo de benzila), cloreto de 1- areno sulfonila ou cloreto de toluenossulfonila. Outro exemplo de um grupo de proteção de compostos da Fórmula 1C ou 2C é p-metoxibenzila, que pode ser preparado usando cloreto de p-metoxibenzila, brometo de p-metoxibenzila ou p- metoxibenzaldeído. Os agentes de proteção aqui divulgados não se destinam a ser exaustivos. Para mais exemplos de agente de proteção de amina, consulte um dos muitos textos gerais sobre o assunto, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis” by Theodora Green (editora: John Wiley & Sons), cuja divulgação é aqui incorporada por referência. Após a adição do agente de proteção aos compostos da Fórmula 1C ou 2C, o substituinte B do composto 1D ou 2D resultante tem, portanto, a fórmula geral:

P

Z em que: (i) Z é opcionalmente substituído por alquila, arila, alquilarila ou -OR em que R é alquila, arila, arilalquila ou heteroarilalquila; (ii) P é -CH2-, -C(O)-, -C(O)O- ou S(O)2.

[066] A etapa de proteção desta modalidade geralmente requer a adição de uma base, como: butil-lítio ou hidretos de metal (por exemplo, hidreto de potássio); bicarbonatos, carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos (por exemplo, carbonato de potássio ou de sódio, bicarbonato de sódio ou hidróxido de sódio) ou aminas orgânicas (por exemplo, trietilamina). De preferência, o agente de proteção dos compostos da Fórmula 1D ou 2D é cloroformato de etila ou anidrido BOC. Em uma modalidade especialmente preferida, o referido agente de proteção é cloroformato de etila e a referida base é trietilamina ou hidróxido de sódio.

[067] Em algumas modalidades, a conversão do composto da Fórmula 1C ou 2C no composto da Fórmula 1D ou 2D compreende o tratamento com cloroformato de etila e hidróxido de sódio em uma mistura de água e THF.

[068] Em algumas modalidades, o procedimento para proteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1C ou 2C implicará primeiro na neutralização de um sal do composto da Fórmula 1C ou 2C, por exemplo, um sal de ácido mandélico, com uma base adequada, seguida de isolamento, separação ou purificação da base livre do composto da Fórmula 1C ou 2C. Os reagentes apropriados para a proteção do nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1C ou 2C são então adicionados, juntamente com a base adequada para produzir o composto da Fórmula 1D ou 2D. A base usada para neutralização pode ou não ser a base usada para a reação de proteção. Em outras modalidades, o sal do composto da Fórmula 1C ou 2C (por exemplo, o sal de mandelato) é reagido com os reagentes de proteção apropriados na presença de excesso de base, a fim de chegar ao composto da Fórmula 1D ou 2D em uma única etapa. Assim, a formação de base livre e as reações de acilação são conduzidas simultaneamente nessas modalidades. De preferência, a base é hidróxido de sódio.

[069] Em algumas modalidades, qualquer um dos métodos 1F, 2F, 1I, 2I, 1J, 2J, ou 5.1-5.52 ou 6.1-6.92, ou 7.1-7.21, pode compreender adicionalmente a etapa de preparação de um composto da Fórmula 1E ou 2E: em que: (i) A é selecionado de Br, Cl e I; (ii) R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila); e (iii) B é um grupo de proteção, conforme definido na presente invenção; na forma livre ou de sal, compreendendo a etapa de N-alquilar um composto da Fórmula 1D ou 2D, como descrito anteriormente, com (a) um haleto de alquila nucleofílico de fórmula geral: em que: (i) A = Cl, F, Br ou I; e (ii) R é H ou alquilaC1-4; e (b) uma base, e opcionalmente (c) um catalisador (por exemplo, uma fonte de iodeto ou brometo).

[070] Em um outro aspecto, a presente divulgação fornece um método para preparação de um composto da Fórmula 1D ou 2D, conforme definido acima, compreendendo a etapa de N-alquilar um composto da Fórmula 1D ou 2D com (a) um haleto de alquila nucleofílico, (b) uma base e (c) um catalisador, em um solvente adequado, conforme descrito abaixo.

[071] Exemplos de haletos de alquila nucleofílicos adequados para a alquilação dos compostos da Fórmula 1D e 2D incluem, mas não estão limitados a, 2- cloroacetamida, 2-bromoacetamida, N-alquilaC1-4 2-cloroacetamidas (por exemplo, N- metil 2-cloroacetamida), e N-alquilaC1-4 2-bromoacetamidas (por exemplo, N-metil 2- bromoacetamida). Exemplos de bases úteis para a referida alquilação incluem, mas não estão limitados a, bases orgânicas, tais como bases de amina (por exemplo, amônia, trietilamina, N,N'-di-isopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 1,5-diazabiciclo [4,3,0]-non-5-eno (DBN), 1,5-diazabiciclo [5,4,0] undec-5-eno (DBU)); ou bases inorgânicas, tais como hidretos (por exemplo, hidreto de sódio, lítio ou potássio), alcóxidos (por exemplo, t-butóxido de sódio, potássio ou lítio e K(OAr), Na(OAr)), ou carbonatos, bicarbonatos, fosfatos ou hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino terrosos (por exemplo, sódio, magnésio, cálcio, potássio, carbonato de césio ou bário, bicarbonato, hidróxido ou fosfato). Opcionalmente, tal reação de N-alquilação pode ser alcançada na presença de uma fonte de iodeto ou brometo, tal como um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio. Por exemplo, iodeto de potássio ou iodeto de sódio, ou brometo de potássio ou brometo de sódio, um iodeto de tetra-alquil amônio (por exemplo, iodeto de tetrabutil amônio), ou um brometo de tetra-alquil amônio (por exemplo, brometo de tetrabutil amônio). Em modalidades particulares, a alquilação pode ser realizada usando 2-cloroacetamida ou N-metil 2-cloroacetamida na presença de N,N'-di-isopropiletilamina e iodeto de potássio em solvente de dimetilacetamida. Os solventes adequados também incluem acetonitrila, dioxano, dimetilformamida e dimetilacetamida.

[072] Em uma modalidade preferida, a alquilação do composto da Fórmula 1D ou 2D é realizada usando 2-cloroacetamida, N,N-di-isopropiletilamina e iodeto ou brometo de tetrabutilamónio, em um solvente adequado, tal como dimetilacetamida, a uma temperatura de 90 a 110 °C.

Os presentes inventores descobriram inesperadamente que na ampliação dos métodos da técnica anterior para fazer o composto da Fórmula 1E ou 2E, havia uma preocupação com a decomposição autocatalítica exotérmica em temperaturas próximas da temperatura de reação anterior (ou seja, a cerca de 120 °C ou acima). Os inventores, portanto, realizaram uma campanha de reavaliação expansiva para encontrar um conjunto alternativo de condições de reação.

Os fatores que foram avaliados incluíram concentração,

temperatura, dosagem de reagentes, razões molares, escolha de solvente (por exemplo, dimetilacetamida, N-metil pirrolidona, DMSO, acetona e acetonitrila),

escolha do catalisador (por exemplo, haletos de metal alcalino, como KI e KBr; sais de amônio, como iodeto ou brometo de tetrabutil amônio; grupo de saída do haleto de alquila nucleofílico (por exemplo, Cl ou Br), e escolha de base (por exemplo, bases de amina como DIPEA, bases de hidreto como NaH, bases inorgânicas como carbonato de sódio ou potássio). Foi descoberto inesperadamente que resultados melhorados são obtidos usando catalisador de haleto de tetralquil amônio (por exemplo, iodeto ou brometo de tetrabutil amônio), em uma quantidade de cerca de 0,5 a 1,5 equivalente,

por exemplo, 0,75 a 1,25 equivalente, ou 0,9 a 1,10 equivalente (por exemplo, cerca de 1,0 equivalente), com uma base de amina terciária (por exemplo, DIPEA em 1,5 a

1,9 equivalente, por exemplo, cerca de 1,7 equivalente), e 2-cloroacetamida em solvente dimetilacetamida.

De preferência, a temperatura é de 90 a 110 °C, tal como

95 a 100 °C.

Uma vez que este método fornece rendimentos ligeiramente mais baixos do que os métodos da técnica anterior, foi ainda inesperadamente descoberto que poderia ser tirada vantagem da diferença de solubilidade entre os compostos da

Fórmula 1D/2D e 1E/2E em acetato de etila.

Portanto, em uma modalidade preferida,

a etapa de preparação do composto da Fórmula 1E ou 2E compreende a etapa de ressuspensão do produto bruto em solvente de acetato de etila, opcionalmente como uma mistura com solvente n-hexano, e isolamento do produto por cristalização em uma temperatura de 5 a 70 °C.

[073] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica ativa (ingrediente farmacêutico ativo) compreendendo o composto da Fórmula 1J ou 2J, em forma substancialmente pura. Em outras modalidades deste aspecto, a presente divulgação fornece:

8.1 Uma composição farmacêutica ativa (ingrediente farmacêutico ativo) que compreende o composto da Fórmula 1J ou 2J na forma de sal farmaceuticamente aceitável, em que a composição compreende pelo menos 97% em peso do referido composto (medido como a forma de sal), opcionalmente na forma de sal cristalino sólido (por exemplo, na forma de sal de tosilato).

8.2 Composição 8.1, em que o composto é o composto da Fórmula 1J, em que R é H e Q é 3-(4-fluorofenóxi)propila.

8.3 Composição 8.2, em que o referido composto está na forma substancialmente enantiomericamente pura, por exemplo, pelo menos 97% de e.e., ou pelo menos 98% de e.e., ou pelo menos 98,5% de e.e., ou pelo menos 99% de e.e., até 100% de e.e.

8.4 Composição 8.2 ou 8.3, em que a composição compreende o composto a pelo menos 98%, pelo menos 98,5% ou pelo menos 99,0% em peso (medido como a forma de sal).

8.5 Qualquer uma das Composições 8.2-8.4, em que o composto está na forma de base livre, opcionalmente na forma de base livre cristalina sólida.

8.6 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.5, em que a composição compreende não mais que 2,0% em peso de cada um de qualquer composto da Fórmula 1A, 1B, 1C, 1D, 2D, 1E, 2E, 1F, 2F, 1I ou 2I, por exemplo, não mais que 1,0% em peso de cada um, ou não mais que 0,50% em peso de cada um.

8.7 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.6, em que a composição compreende não mais que 2,0% em peso de um composto da Fórmula 1I ou 2I (por exemplo, em que R é H), por exemplo, não mais que 1,5% ou não mais que 1,0% ou não mais que 0,5% em peso.

8.8 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.7, em que a composição compreende não mais que 50 ppm de cobre, por exemplo, não mais que 40 ppm, ou não mais que 25 ppm, ou não mais que 10 ppm de cobre, ou não mais que 5 ppm de cobre.

8.9 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.8, em que a composição compreende pelo menos 0,001% em peso e menos que 2% em peso de pelo menos um composto selecionado do composto da Fórmula 1K ou 2K, ou 1L ou 2L.

8.10 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.8, em que a composição compreende o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 0,10% em peso e menos que 2% em peso de pelo menos um composto selecionado do composto da Fórmula 1K ou 2K, ou 1L ou 2L.

8.11 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.8, em que a composição compreende o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 1,0% em peso e menos que 2,0% em peso do composto da Fórmula 1K ou 2K.

8.12 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.8, em que a composição compreende o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com pelo menos 1,0% em peso e menos que 2,0% em peso do composto da Fórmula 1L ou 2L.

8.13 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.12, em que a composição compreende o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com menos que 1,0% em peso de 1-cloro-3-(4-fluorofenóxi)propano), por exemplo, menos que 0,5%, ou menos que 0,25%, ou menos que 0,15% ou menos que 0,10%, ou menos que 0,08% em peso de 1-cloro-3-(4-fluorofenóxi)propano).

8.14 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.12, em que a composição compreende o composto da Fórmula 1J ou 2J em mistura com menos que 5000 ppm de qualquer solvente orgânico (por exemplo, acetona, acetonitrila ou metanol), por exemplo, menos que 4000 ppm, ou menos que 3000 ppm, ou menos que 1500 ppm, ou menos que 1000 ppm, ou menos que 500 ppm, ou menos que 410 ppm, de qualquer solvente orgânico.

8.15 Qualquer uma das composições 8.9 a 8.14, em que no composto da Fórmula 1K ou 2K, ou 1L ou 2L, o grupo R é H e o grupo Q é –O-.

8.16 Qualquer uma das Composições 8.1 a 8.15, em que o Composto da Fórmula 1J ou 2J é um composto fabricado de acordo com qualquer um dos métodos 1J, 2J ou 6.1-6.92.

[074] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica que compreende a composição farmacêutica ativa (ingrediente farmacêutico ativo) de acordo com qualquer uma das composições 8.1-8.16 em mistura com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é selecionada de um comprimido, cápsula, cápsulas ovais (caplet), pó, bolacha, gel ou solução injetável estéril. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é um comprimido de desintegração oral. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é uma composição injetável de ação prolongada, por exemplo, para administração intramuscular ou subcutânea. Em algumas modalidades, a Composição Farmacêutica compreende de 1 a 60 mg do composto da Fórmula 1J ou 2J, medido em peso da base livre equivalente (por exemplo, de 20 a 60 mg, ou 20 a 40 mg, ou 40 a 60 mg, para uma forma de dosagem oral ingerida; por exemplo, de 1 a 30 mg, ou 5 a 20 mg, ou 5 a 15 mg, ou 1 a 10 mg, para uma forma de dosagem oral de rápida dissolução).

[075] Como usado aqui, "composição farmacêutica ativa" se refere a um ingrediente farmacêutico ativo (API - “active pharmaceutical ingredient”) destinado à incorporação em uma composição farmacêutica para administração ao corpo de um sujeito humano ou animal. Como tal, um API consiste apenas no composto medicinal ativo (por exemplo, o composto da Fórmula 1J ou 2J) e quaisquer impurezas acidentais resultantes de sua síntese. Em contraste, uma "composição farmacêutica" compreende um API em mistura com pelo menos um excipiente, diluente ou solvente.

Excipientes, diluentes e solventes adequados são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, ligantes, desintegrantes, polímeros, açúcares, cargas, adoçantes, adesivos, tampões, agentes moduladores de liberação, revestimentos protetores (por exemplo, revestimentos gástricos), corantes, sabores e veículos líquidos (incluindo água, etanol, glicerol, sorbitol, propileno glicol e semelhantes).

[076] Os compostos aqui descritos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser feitos usando os métodos descritos e exemplificados aqui e por métodos semelhantes aos mesmos e por métodos conhecidos na técnica química. Na descrição dos métodos sintéticos aqui descritos, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha do solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de trabalho, são escolhidas para serem as condições padrão para essa reação, que devem ser facilmente reconhecidas por um versado na técnica. Portanto, às vezes, qualquer reação pode ser necessária para ocorrer a uma temperatura elevada ou por um período de tempo mais longo ou mais curto do que aqui descrito. É entendido por um versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostas. Se não estiverem disponíveis comercialmente, os materiais de partida para estes processos podem ser feitos por procedimentos que são selecionados da técnica química usando técnicas semelhantes ou análogas à síntese de compostos conhecidos. Todas as referências citadas na presente invenção são incorporadas na presente invenção por referência em sua totalidade.

[077] A menos que os termos sejam especificamente definidos para uma modalidade, os termos usados na presente invenção são geralmente definidos como segue.

[078] A frase “sais farmaceuticamente aceitáveis” se refere a derivados dos compostos divulgados em que o composto parental é modificado pela preparação de sais de adição de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos, tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos, tais como ácidos carboxílicos; e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto original formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Por exemplo, tais sais convencionais não tóxicos incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como ácido toluenossulfônico.

[079] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados através da reação das formas de ácido ou base livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, os meios não aquosos são preferidos. Os compostos da presente divulgação têm mais de um átomo de nitrogênio básico. Por exemplo, os compostos da Fórmula 1J e 2J têm, cada um, dois átomos de nitrogênio básicos (um nitrogênio de N-aril piperazina e um nitrogênio de piperidina alifático). Entende-se que o nitrogênio da piperidina é mais básico do que o nitrogênio da piperazina. É também entendido que qualquer um ou ambos os átomos de nitrogênio podem formar um sal de adição de ácido com um hidrogênio ácido de um ácido de Bronsted monoprótico, diprótico ou triprótico, dependendo da razão molar de base livre para ácido fornecida em uma reação. Como resultado, quando os termos como "sal de adição de ácido" são usados nesta divulgação, tais termos se referem a quaisquer desses sais que são possíveis, bem como combinações dos mesmos.

[080] O termo “alquila” pretende incluir grupos de hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear possuindo o número especificado de átomos de carbono; por exemplo, “alquilaC1-C4” denota alquila tendo 1 a 4 átomos de carbono.

Exemplos de alquila incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s-butila, e terc-butila.

[081] “Halo”, “halogênio” ou “haleto”, conforme usado na presente invenção, se refere a flúor, cloro, bromo e iodo. Portanto, “haleto de alquila” se refere a um grupo halogênio ligado a um grupo alquila conforme definido acima, tal como iodeto de metila ou iodobutano.

[082] “Metal alcalino” se refere ao lítio, sódio e potássio. “Amônio” se refere tanto ao íon amônio (NH4+) e íons tetra-alquil amônio (NR4+), em que R é um radical alquilaC1-6. Por exemplo, tetra-alquil amônio inclui tetrametil amônio, tetraetil amônio, tetrapropil amônio e tetrabutil amônio. Assim, o termo "metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio" inclui, mas não está limitado a, os sais de iodeto e brometo de sódio, potássio, lítio, amônio e tetra-alquil amônio.

[083] “Cicloalquila” pretende incluir sistemas de anéis monocíclicos ou policíclicos compreendendo pelo menos um anel alifático. Portanto, “cicloalquila” inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila e semelhantes. Quando cicloalquila é um sistema policíclico, tal sistema pode conter um anel alifático fundido a anéis aromáticos, não aromáticos, heteroaromáticos ou hetero não aromáticos. Exemplos de tais incluem octa-hidro-1H-indeno, 2,3-di-hidro-1H- indeno e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolina.

[084] O termo “heterocicloalquila” aqui se refere a um sistema monocíclico ou policíclico compreendendo pelo menos um anel alifático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de um grupo que consiste em O, N e S. Portanto, heterocicloalquila pode se referir a piperidinila, piperazinila, 2-pirrolidonila, 1,2,3,4- tetra-hidroquinolinila, 2H, 6H-1,5,2-ditiazinila, 2H-pirrolil ou 1,2,3,4-tetra-hidro-1,8-

naftiridina.

[085] Como usado aqui, o termo “arila” pretende significar um sistema de anel monocíclico ou policíclico estável de 5 a 7 membros ou policíclico de 7 a 14 membros que compreende pelo menos um anel aromático (isto é, anel planar que contém 4n+2 elétrons Pi, em que n é um número inteiro). Portanto, o termo "arila" inclui fenila, naftila e seus derivados. O termo "arila" também se destina a incluir sistemas de anéis policíclicos que contêm pelo menos um anel aromático fundido a um ou mais anéis aromáticos ou não aromáticos ou heteroaromáticos (por exemplo, 2,3-dihidro-1H- indeno).

[086] Como usado aqui, o termo "heterociclo", "anel heterocíclico" ou "heteroarila" pretende significar um anel monocíclico ou policíclico estável de 5 a 7 membros ou policíclico ou policíclico de 7 a 14 membros que compreende pelo menos um anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado do grupo que consiste em N, O e S. Portanto, um "heterociclo" ou "anel heterocíclico" ou "heteroarila" pode incluir um único anel heteroaromático ou um anel heteroaromático fundido a outro anel heteroaromático ou a um anel não heteroaromático ou não aromático. O anel heterocíclico pode estar ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos aqui descritos podem ser substituídos por carbono ou por um átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável.

Exemplos de heterociclos ou grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a 1H-indazolila, tiazolila, furila, piridila, quinolinila, pirolila, indolil e 5,6,7,8-tetra- hidroquinolinila.

[087] O termo "substituído", como usado aqui, significa que qualquer um ou mais hidrogênios no átomo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida, e que a substituição resulte em um composto estável. Portanto, alquila opcionalmente substituída pode se referir a um grupo alquila conforme definido acima, em que um ou mais hidrogênios são substituídos por uma seleção do grupo indicado incluindo, mas não se limitando a, halogênio, hidróxi, amino, sulfidrila, alquila, alquenila, alquinila, haloalquila (por exemplo, CH2Cl, CF3, CH3CH2Br, etc.), amido, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, carbóxi, carbonila, silila, alquilamino, alquilamido, nitro, ciano, halo, -S(O)-alquila, -S(O)2-alquila, R- cicloalquila, R-heterocicloalquila, RC(O)-, RC(O)-OR’, RO-, -N(R)(R’) em que R e R’ são independentemente H, alquila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, heteroarilalquila ou heterocicloalquila.

[088] O termo “resolução” é um termo da técnica e se refere à separação de uma mistura racêmica em seus enantiômeros por qualquer meio, incluindo a reação de um ácido ou base orgânica quiral com os componentes da mistura racêmica para formar sais diastereoméricos e separar os referidos sais por, por exemplo, técnicas de cristalização. O termo “resolução de sal quiral” se refere à separação de uma mistura racêmica em seus enantiômeros por meio do uso de um ácido quiral.

[089] O termo “cromatografia” é bem conhecido na técnica e se refere a uma técnica de separação dos componentes de uma mistura interagindo a mesma com uma fase estacionária e eluindo os componentes da mistura com uma fase móvel, como etanol, metanol, acetonitrila, água ou misturas dos mesmos. O termo “cromatografia quiral” se refere a cromatografia em que a fase estacionária é quiral.

[090] O termo “ácido quiral” se refere a qualquer ácido opticamente ativo capaz de formar sais diastereoméricos com compostos da Fórmula 1B ou 2B. Os termos “ácido mono ou di-carboxílico’ ou “ácido sulfônico’ aqui se referem a qualquer composto que contém um ou dois grupos funcionais carboxílicos e um grupo ácido sulfônico, respectivamente. Exemplos de tais ácidos incluem, mas não estão limitados a, (+/–)/(R/S) ácido tartárico, ácido (+/–)/(R/S) (mono- ou di-acetil) tartárico, ácido (+/- )/(R/S) (mono- ou di-benzoil) tartárico, ácido (+/–)/(R/S) (mono- ou di-pivaloil) tartárico,

ácido (+/–)/(R/S) mandélico, ácido (+/–)/(R/S) acetoxifenil acético, ácido (+/–)/(R/S) metoxifenil acético, ácido (+/–)/(R/S) hidroxmandélico, ácido (+/–)/(R/S) halomandélico (por exemplo, ácido 4-fluoromandélico), ácido (+/–)/(R/S) lático e ácido (+/–)/(R/S) canforossulfônico.

[091] O termo “agente de proteção” se refere a qualquer composto que reage com o átomo para o qual a proteção é desejada de modo a bloquear ou mascarar sua funcionalidade. O mesmo é normalmente usado para modificar temporariamente um grupo funcional potencialmente reativo, de modo a protegê-lo de uma transformação química indesejada. Um agente de proteção desejável é aquele que é compatível ou estável com a condição de reação e é facilmente clivado em um ponto posterior quando a proteção não é mais desejada.

[092] Os termos “grupo de proteção” e “grupo protetor” se referem a grupos químicos removíveis que são usados para proteger ou mascarar frações funcionais reativas durante as transformações sintéticas. O termo “agente de proteção” se refere a um reagente que é usado para anexar a proteção de um grupo à fração funcional a ser protegida. Por exemplo, o agente de proteção cloroformato de etila é usado para ligar o grupo de proteção etoxicarbonila e o agente de proteção BOC-anidrido é usado para ligar o grupo de proteção t-butoxicarbonila. Os grupos de proteção, conforme definido na presente invenção, incluem grupos com a fórmula geral -P-Z, em que Z é alquila, arila, alquilarila, alcoxicarbonila ou -OR opcionalmente substituída em que R é alquila, arila, arilalquila ou heteroarilalquila, e em que P é -CH2-, -C(O)-, -C(O)O- ou S(O)2. Exemplos de grupos de proteção incluem benziloxicarbonila (Cbz), trifenilmetila, alquilóxi e ariloxicarbonila (por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarbonila, t-butoxicarbonila, fenoxicarbonila), benzil N-succinimidil carbonila, benzoíla, benzoíla substituída, benziloxicarbonila substituída, benzila, benzila substituída e alquila e aril sulfonila (por exemplo, metanossulfonila, benzenossulfonila, toluenossulfonila).

Outros agentes de proteção e grupos de proteção adequados podem ser encontrados,

por exemplo, em “Protective Groups in Organic Synthesis” por Theodora Green (editora: John Wiley & Sons, Quarta Edição, 2007), cuja divulgação é aqui incorporada por referência em sua totalidade.

[093] O termo “desproteção” ou “desproteger” ou “desprotegendo” se refere ao ato de remover ou clivar um grupo de proteção. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima variam necessariamente com a escolha do grupo de proteção e podem envolver ácido (por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico ou trifluoroacético ou um ácido de Lewis, como tris(trifluoroacetato) de boro) ou catálise básica (hidróxido de metal alcalino, por exemplo, lítio, potássio ou hidróxido de sódio) ou condição de hidrogenação catalítica (por exemplo, hidrogênio e paládio sobre carbono).

[094] O termo “catalisador” aqui se refere a qualquer substância ou agente capaz de afetar, induzir, aumentar, influenciar ou promover a reatividade de um composto ou reação sem ele mesmo ser consumido. A frase “catalisador de metal de transição” se refere a qualquer metal com elétrons de valência nos orbitais d, por exemplo, metais selecionados de um dos Grupos 3-12 da tabela periódica. Os catalisadores úteis para os métodos desta invenção incluem átomos, íons, sais ou complexos de metais de transição dos Grupos 8-11 da Tabela Periódica. “Grupo 3-12 da Tabela Periódica” se refere aos grupos da Tabela Periódica numerados de acordo com o sistema IUPAC. Portanto, os metais de transição do Grupo 8-11, incluem ferro, rutênio, ósmio, cobalto, ródio, irídio, níquel, paládio, platina, cobre, prata e ouro.

Exemplos de tais catalisadores incluem, mas não estão limitados a CuI, CuCl, CuBr, CuBr2, Cu(II) acetate, Cu2Cl2, Cu2O, CuSO4, Cu2SO4, Cu, Pd/C, PdCl2, Pd(OAc)2, (CH3CN)2PdCl2, Pd[P(C6H5)3]4, bis(dibenzilideneacetona)paládio [Pd (dba)2], tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio [Pd2(dba)3], Ni(acetilacetonato)2, NiCl2[P (C6H5)]2 e Ni(1,5-ciclooctadieno)2. Os catalisadores são tipicamente, mas não necessariamente usados em quantidade subestequiométrica em relação aos reagentes. De preferência, são usados 0,5 a 20 % molar, com mais preferência, 10 % molar do catalisador de metal de transição em relação aos reagentes.

[095] O termo “base” aqui se refere a bases orgânicas ou inorgânicas, tais como bases de amina (por exemplo, amônia, trietilamina, N,N'-di-isopropiletilamina ou 4-(dimetilamino)piridina (DMAP); 1,5-diazabiciclo[4,3,0]-non-5-eno (DBN), 1,5- diazabiciclo [5,4,0]undec-5-eno (DBU)); hidretos (por exemplo, hidreto de sódio, lítio ou potássio); alcóxidos, (por exemplo, t-butóxido de sódio, potássio ou lítio e K (OAr), Na (OAr)); ou carbonatos, bicarbonatos, fosfatos ou hidróxidos de um metal alcalino ou alcalino terroso (por exemplo, carbonato, bicarbonato, hidróxido ou fosfato de sódio, magnésio, cálcio, potássio, césio ou bário).

[096] O termo “base de Bronsted” é um termo reconhecido na técnica e se refere a um átomo ou molécula não carregada ou carregada, por exemplo, um óxido, amina, alcóxido ou carbonato, que é um aceitador de prótons. Exemplos de base de Bronsted incluem, mas não estão limitados a K3PO4, K2CO3, Na2CO3, Tl2CO3, Cs2CO3, K(OtBu), Li(OtBu), Na(OtBu), K(OPh) e Na(OPh), ou misturas dos mesmos.

[097] O termo “base de Lewis” é reconhecido na técnica e se refere a uma porção química capaz de doar um par de elétrons sob certas condições de reação.

Exemplos de bases de Lewis incluem, mas não estão limitados a, compostos não carregados, como álcoois, tióis, olefinas e aminas (por exemplo, amônia, trietilamina) e frações carregadas, como alcóxidos, tiolatos, carbânions e uma variedade de outros ânions orgânicos.

[098] O termo “ácido” aqui se refere ao ácido de Lewis ou Bronsted. Ácido de Lewis é um termo da técnica e se refere a uma porção química capaz de aceitar um par de elétrons (por exemplo, trifluoreto de boro). Ácido de Bronsted se refere a qualquer fração química capaz de doar um próton (por exemplo, ácido acético, ácido clorídrico, ácido fosfórico, bem como outros ácidos orgânicos conhecidos na técnica).

[099] O termo “ligante” se refere a qualquer átomo, molécula ou íon capaz de doar ou compartilhar um ou mais elétrons através de uma ligação coordenada e/ou covalente com outro átomo central, tipicamente um metal. “Ligante monodentado” se refere a ligantes que têm um local de ligação ao átomo central (por exemplo, piridina ou amônia). “Ligante bidentado” se refere a ligantes que têm dois sítios de ligação (por exemplo, N,N'-dimetiletilenodiamina, N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina ou 1,10-

fenatrolina). Exemplos de ligantes úteis para metais de transição do grupo 8-11 incluem, mas não estão limitados a, 2-fenilfenol, 2,6-dimetilfenol, 2-isopropilfenol, 1-

naftol, 8-hidroxiquinolina, 8-aminoquinolina, DBU, DBN, DABCO, 2-

(dimetilamino)etanol, N,N-dietilsalicilamida, 2-(dimetilamino)glicina, N,N,N',N'-

tetrametil-1,2-diaminoetano, 4,7-difenil-1,10-fenantrolina, 4,7-dimetil-1,10-

fenantrolina, 5-metil-1,10-fenantrolina, 5-cloro-1,10-fenantrolina, 5-nitro-1,10-

fenantrolina, 4-(dimetilamino)piridina, 2-(aminometil)piridina, ácido

(metilimino)diacético, cis-1,2-diaminociclo-hexano, trans-1,2-diaminociclo-hexano,

uma mistura de cis- e trans-1,2-diaminociclo-hexano, cis-N,N'-dimetil-1,2-

diaminociclo-hexano, trans-N,N'-dimetil-1,2-diaminociclo-hexano, uma mistura de cis-

e trans-N, N'-dimetil-1,2-diaminociclo-hexano, cis-N-tolil-1,2-diaminociclo-hexano,

trans-N-tolil-1,2-diaminociclo-hexano, uma mistura de cis- e trans-N-tolil-1,2-

diaminociclo-hexano, etanolamina, 1,2-diaminoetano, N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano,

N,N-dimetil-2-hidroxibenzamida, N,N-dietil-2-hidroxibenzamida, fluoro-N,N-dietil-2-

hidroxibenzamida, cloro-N,N'-dietil-2-hidroxibenzamida, (2-hidroxifenil)(pirrolidin-1-

il)metanona, bifenil-2-ol, 2-piridilfenol, 1,2-benezenodiamina, amônia, N,N-

dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona ou misturas dos mesmos,

bem como os ligantes bifenila e binaftila aqui descritos anteriormente.

Em certas modalidades, a quantidade de ligante usada pode ser estequiométrica ou uma quantidade em excesso.

Em outras modalidades, o ligante pode ser usado como um solvente para a reação.

Portanto, reagentes como N,N-dimetilformamida,

dimetilsulfóxido, 1-metil-2-pirrolidinona ou outras aminas líquidas podem servir como um solvente bem como ligante para a reação.

[0100] O termo “N,N'-dimetiletilenodiamina” é usado alternadamente com “N,N'-dimetil-1,2-diaminoetano”.

[0101] A frase “haleto de alquila nucleofílico” se refere a qualquer composto com um grupo funcional de haleto de alquila (eletrofílico) e um grupo funcional nucleofílico. O termo “nucleofílico” ou “nucleófilo” é bem conhecido na técnica e se refere a uma fração química com um par reativo de elétrons.

[0102] O termo “redução” ou “redutor” se refere à conversão de um grupo funcional em uma molécula de um estado de oxidação superior para um estado de oxidação inferior. O termo “agente de redução” ou "agente redutor” se refere a qualquer composto ou complexo que é conhecido no campo por seus efeitos na conversão de um grupo funcional em uma molécula de um estado de oxidação superior para um estado de oxidação inferior. Exemplos de redução incluem a redução de uma ligação dupla de carbono-carbono a uma ligação simples de carbono-carbono e a redução de um grupo carbonila (C=O) a um metileno (CH2) A redução pode ser alcançada por meio de uma transferência direta de elétron, hidreto ou átomo de hidrogênio. Os agentes de redução típicos úteis para os Métodos 1C e 2C incluem hidretos de metal (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio) e hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, níquel de Raney, paládio sobre carvão, boreto de níquel, metal de platina ou seu óxido, ródio, rutênio e óxido de zinco, pentacianocobaltato (II) Co(CN)53-). A hidrogenação catalítica é tipicamente realizada à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, mas uma temperatura mais alta e/ou uma pressão mais alta podem ser necessárias para ligações duplas mais resistentes. Outros agentes de redução úteis para converter ligações duplas em ligações simples incluem silano e ácido; cianoboro-hidreto de sódio e ácido; zinco e ácido; sódio e amônia líquida; sódio em etanol; e borano- trietilamina.

[0103] O termo “alquilação” se refere à introdução de um radical alquila em um composto orgânico por substituição ou adição. Portanto, o termo “N-alquilação” se refere à introdução de um radical alquila no átomo de nitrogênio do composto orgânico.

[0104] Os procedimentos para a produção de compostos aqui descritos e para a realização de algumas das etapas dos métodos aqui descritos são conhecidos dos versados na técnica e podem ser encontrados, por exemplo, nas Patentes US

8.309.722; 8.779.139; 9.315.504; 9.751.883; 8.648.077; 9.199.995; e 9.586.960; os conteúdos de cada um dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

EXEMPLOS Exemplo 1 sal de ácido 6-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol clorídrico.

Refluxo

[0105] O cloridrato de 1-(2-bromofenil)hidrazina e o cloridrato de mono-hidrato de 4-piperidinona são combinados em uma razão molar de cerca de 1:1,1, em ácido acético, e a suspensão resultante é aquecida a refluxo até menos que 1% do material de partida hidrazina permaneça por análise de HPLC (por exemplo, por 6 horas). A mistura de reação é então resfriada à temperatura ambiente, filtrada e o bolo é lavado com acetona e seco até formar um sólido que é usado na próxima etapa.

Exemplo 2 [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol ácido S-mandélico ou cromatografia quiral Fórmula Fórmula Fórmula (cis racêmico) (cis enantiomérico)

[0106] Redução: Para um RBF de 3 gargalos de 3 L com agitador magnético, entrada de N2 e tubo de secagem são carregados com ácido metanossulfônico (400 ml). O sal de ácido clorídrico de 6-bromo-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol (100 g) é carregado em porções. A mistura de reação é aquecida a 40 oC a 45 oC e, em seguida, trietilsilano (TES) (55,5 ml, 1 eq.) é carregado gota a gota durante 1 hora a fim de controlar a exotermia. A temperatura é mantida em 40 oC a 45 oC. Assim que a adição estiver completa, a mistura é agitada de 40 oC a 45 oC por 1,5 h. TES adicional (13,9 ml, 0,25 eq.) pode ser adicionado ao longo de aproximadamente 10 minutos, após o que, a mistura é agitada a 40 oC a 45 oC por 30 min. TES adicional (13,9 ml, 0,25 eq.) pode ser adicionado ao longo de aproximadamente 10 minutos, após o que a mistura é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. TES adicional (5,5 ml, 0,1 eq.) pode ser carregado e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 90 min. Após o resfriamento para < 10 oC, a reação é resfriada bruscamente com água (600 ml), adicionando água gota a gota a uma taxa para manter < 40oC (forte exotermia observada). É adicionado diclorometano (1000 ml) e a mistura é ajustada a cerca de pH = 12 com NaOH aquoso a 50% p/v. A mistura é filtrada através de uma camada de Celite. As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com diclorometano (100 ml). A camada orgânica combinada é lavada com água (100 ml), seca com sulfato de magnésio (120 g), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo é tratado com heptanos. Após filtração, o sólido obtido é seco sob vácuo a 30 oC para produzir 73,1 g de produto (rendimento: 83%, pureza por HPLC: 97,1%).

[0107] Separação: [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-

b]indol pode ser separado pela dissolução do racêmico cis 6-bromo-2,3,4,4a,5,9b- hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (9,61g, 38,0 mmol) em metanol (190ml) a 50 °C e adicionando ácido (S)-(+)-Mandélico (5,78 g, 38,0 mmol) em porções. A solução transparente resultante é agitada a 50 °C durante vários minutos e éter (95 ml) é adicionado gota a gota. A solução resultante é resfriada à temperatura ambiente. O precipitado branco (sal S-Mandelato, 4,1 g) é filtrado. A análise de HPLC mostra > 99% de e.e..

Exemplo 3 6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)- carboxilato de (4aS,9bR)-etila

O OEt

H NH H N ClCO 2Et

N H N H

H H Br Br Formula Fórmula1C Formula Fórmula 1D

[0108] 6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etila pode ser preparado obtendo primeiro [4aS,9bR]-6-bromo- 2,3,4,4a,5,9b-hexa-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol (36,0 g, 0,142 mol)) como uma base livre usando solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% e extraindo o produto em MTBE. A conversão em 6-bromo-3,4,4a, 5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)- carboxilato de (4aS,9bR)-etila pode então ser feita por resfriamento de uma suspensão de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (36,0 g, 0,142 mol)) em THF (300 ml) e trietilamina (24 ml) em um banho de água gelada.

Cloroformato de etila é adicionado gota a gota (13,5 ml, 0,142 mol) por meio de uma bomba de seringa durante 1 hora. O banho de água gelada é removido e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante mais uma hora. A mistura de reação é passada através de um bloco de Celite e o solvente é evaporado para produzir 6- bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b] indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-

etila). RMN de 1H (CDCl3, 300 MHz): 1,20-1,35 (m, 3H), 1,73-1,85 (m, 1H), 1,85-1,99 (m, 1H), 3,22-3,52 (m, 3H), 3,52-3,66 (m, 1H), 3,66-3,95 (Br, 1H), 3,95-4,21 (m, 4H), 6,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

[0109] Alternativa ao uso de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H- pirido[4,3-b]indol (composto da Fórmula 1C) de base livre, a reação também pode ser realizada começando com o sal (S)-mandelato de [4aS,9bR]-6-bromo-2,3,4,4a,5,9b- hexahydro-1H-pirido[4,3-b]indol. Um frasco de fundo redondo de 100 ml é equipado com uma barra de agitação magnética, um funil de adição equalizador de pressão e uma entrada de N2 no topo do funil de adição. O frasco é carregado com o material de partida S-mandelato (5 g, 12,35 mmol), Na2CO3 (2,88 g, 27,17 mmol) e 25 ml de THF. Para a mistura de reação amarela em 25 oC (temperatura do bloco de aquecimento) é adicionada uma solução de cloroformato de etila (1,64 g, 15,11 mmol) em 5 ml de THF gota a gota durante cerca de 70 minutos. O lote é agitado a 25 oC por mais 10 min, e então é verificado por HPLC. Menos que 2% do material de partida é observado por HPLC, e o produto desejado é registrado em cerca de 98%. Ao lote são adicionados 12,5 ml de EtOH, e o lote é concentrado sob pressão reduzida para remover cerca de 30 ml de solvente (principalmente THF). Ao lote são então adicionados 37,5 ml de H2O, e a mistura resultante mostra pH > 9 por papel de pH. A mistura amarela é então agitada à temperatura ambiente durante cerca de 1 h e, em seguida, é filtrada. O sólido é enxaguado com 25 ml de H2O. Após secagem em forno a vácuo a 58 °C por cerca de 16 h, 3,9442 g de um sólido amarelo são obtidos (98% de rendimento). RMN de 1H do sólido foi conforme e não apresentou ácido (S)- mandélico. A análise por HPLC do produto mostra o produto desejado com pureza > 99%. LC-MS mostrou um pico com M/e = 326 (M+1).

Exemplo 4 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3- b]indol-2(9bH)- carboxilato de [4aS,9bR]-etila

[0110] 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3- b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etila pode ser preparado por aquecimento a refluxo de uma suspensão de 6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol- 2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etila (5,648g, 17,4mmol), 2-cloroacetamida (7,32g, 78,2mmol), iodeto de potássio (19,2g, 77,7mol) e di-isopropiletilamina (19ml, 115mmol) em acetonitrila (80ml) por 27 horas. O solvente é removido em vácuo e água (200 ml) é adicionada ao resíduo e agitada durante 1 hora. O sólido branco resultante é filtrado, lavado com etanol e seco.

[0111] Em outras experiências, verificou-se que o rendimento e o tempo de reação são melhorados usando substancialmente as mesmas condições com solvente dimetilacetamida (por exemplo, a uma temperatura de 80 a 110 °C, por exemplo, a 110 °C). Em experimentos comparativos, verificou-se que rendimentos mais elevados são obtidos usando dimetilacetamida em comparação com acetonitrila ou dioxano como solvente. Outros experimentos também são conduzidos usando 2- bromoacetamida em dimetilacetamida, acetonitrila ou solvente dioxano, opcionalmente compreendendo adicionalmente iodeto de potássio ou brometo de tetrabutila amônio.

[0112] Experimentos adicionais revelam que em escalas maiores, o produto pode ser oleoso, criando dificuldades no manuseio e purificação. Foi inesperadamente descoberto que o controle da taxa de resfriamento e da taxa de adição de água tem um efeito significativo neste resultado. Portanto, em um método melhorado, o produto é obtido a partir da mistura de reação de dimetilacetamida por cristalização precipitada usando água como antissolvente, opcionalmente induzida por semeadura. Por exemplo, a reação pode ser resfriada a cerca de 50 a 70 °C seguida pela adição de uma porção de água, seguida posteriormente pela adição de mais água. A mistura é misturada ou agitada enquanto resfria gradualmente a uma temperatura final de cerca de 0 a 15 °C (por exemplo, 5 °C) seguido por filtração e lavagem com água. Durante o processo de resfriamento, a semeadura é iniciada para causar a precipitação do produto.

Exemplo 4b: 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H- pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de 4aS,9bR]-etila

[0113] 6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de (4aS,9bR)-etila (175 g, 538 mmol), 2-cloroacetamida (75,48 g, 807 mmol), brometo de tetrabutil amônio (173,5g, 538 mmol) e di-isopropiletilamina (151 ml, 917 mmol) são suspensos em dimetilacetamida (158 ml) a 107 a 110 °C por 24 a 27 horas. HPLC apresenta mais de 85% de conclusão. A mistura de reação é resfriada a 50 a 55 °C, e água é adicionada lentamente (350 a 400 ml) adicionada, a mistura é agitada por 2 horas a cerca de 50 °C e, em seguida, a mistura é semeada com o produto (cerca de 50 mg). Água adicional (450 a 500 ml) é adicionada ao longo de um período de 1 a 3 horas, seguido por uma segunda semeadura e, em seguida, a mistura é lentamente resfriada a 5 °C. A suspensão é filtrada e o bolo de filtração é lavado com água, seco sob vácuo para render 187 g de produto bruto (pureza de 86% por HPLC). O produto bruto é ressuspenso em acetato de etila a 70 °C e agitado durante 2 horas. A suspensão é resfriada a 50 °C e n-heptano é adicionado lentamente para induzir a precipitação. Após agitação durante 2 horas a 50 °C, a mistura é lentamente resfriada a 5 °C, seguida por filtração e lavagem com acetato de etila/hexano (1:1). Após secagem, são obtidos 149 g de produto puro (98% de pureza por HPLC).

Exemplo 5 2,3,6b,9,10,10a-hexa-hidro-2-oxo-1H-pirido[3',4':4,5]-pirrolo [1,2,3-

de]quinoxalina-8-carboxilato de (6bR,10aS)-etila O O OEt OEt

N H N H CuI, dioxano Dioxane

N H N H

HN Br CONH2

O

[0114] Uma suspensão de 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro- 1H-pirido[4,3-b]indol-2(9bH)-carboxilato de [4aS, 9bR]-etila (254 mg, 1,34 mmol), iodeto cuproso (254 mg, 1,34 mol), carbonato de potássio (3,96 g, 28,7 mmol) e N,N'- dimetil etilenodiamina (0,31 ml, 2,87mmol) em dioxano (20 ml) é aquecido ao refluxo durante 4,5 horas. Adiciona-se outra porção de iodeto cuproso (250 mg, 1,32 mmol) e N,N'-dimetil etilenodiamina (0,33 ml, 3,05 mmol). A mistura resultante é aquecida sob refluxo durante mais 3 horas e depois a 73 °C durante cerca de 66 horas. A mistura de reação é concentrada e passada através de uma coluna curta de alumina usando 100:3:3 de diclorometano: trietilamina: metanol. O solvente resultante da coluna é evaporado até um sólido e redissolvido em diclorometano. A solução de diclorometano é lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio e concentrada até um sólido (3,7 g, 95%, 83% puro por HPLC).

[0115] Na escala deste procedimento de laboratório para escala de lote de fabricação (escala de ~ 1kg), verifica-se que o rendimento cai para 26% principalmente devido às perdas durante a filtração. Mesmo após ressuspensão do bolo de filtração com metanol para recuperar produto adicional, o rendimento líquido se aproxima de apenas 86% com pureza de HPLC de cerca de 70 a 75%. Sem se ater à teoria, acredita-se que as perdas sejam devido ao material perdido durante a transferência entre as linhas de tubulações, reatores e outros vasos.

[0116] Outros experimentos são conduzidos para otimizar as condições de reação e purificação. Experimentos iniciais usando N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina como ligante (0,25 equiv.), com iodeto de potássio (1,9 equiv.), iodeto de cobre (0,2 equiv.) e solvente dioxano resultam em tempos de reação de pelo menos 48 horas para obter um rendimento aceitável. Além disso, foi inesperadamente verificado que o produto é sensível ao oxigênio, e durante o processamento extrativo e concentração do solvente de reação antes da cromatografia, pode ocorrer decomposição. A reação também é considerada sensível ao teor de água do solvente da reação (dioxano sendo miscível com água, permite que concentrações de água significativamente mais altas estejam presentes em comparação com outros solventes). Verificou-se que com o uso de DBU como ligante, o tolueno como solvente e destilação azeotrópica antes da reação resulta em rendimento e conversão significativamente melhorados. O rendimento é ainda melhorado usando solvente de hidrocarboneto para precipitar o produto de base livre, em vez de submeter a mistura de reação à extração e/ou evaporação.

[0117] 5-(2-amino-2-oxoetil)-6-bromo-3,4,4a,5-tetra-hidro-1H-pirido[4,3- b]indol-2(9bH)-carboxilato de [4aS,9bR]-etila (1400 g, 1,00 equiv.) e carbonato de potássio (2,2 equiv.) são suspensos em solvente de tolueno (4 ml/g de reagente) e a mistura é aquecida com uma armadilha Dean-Stark a 110 °C por cerca de 2 horas. A destilação azeotrópica é continuada até que mais água seja coletada. Após resfriamento a 70 °C, iodeto de cobre (0,2 equiv.) e DBU (0,25 equiv.) são adicionados.

Após agitação durante 7 horas a 120 °C, verificou-se que a reação está substancialmente completa (< 3% do material de partida remanescente por HPLC). A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente e diluída com 10 volumes de n- heptano desgaseificado com agitação. Após agitação durante 2 horas, é obtida uma suspensão pesada. A mistura é filtrada e os sólidos são recolhidos são suspensos com hidróxido de amônio aquoso a 7% durante uma hora. A suspensão é filtrada e o sólido é lavado duas vezes com água. O procedimento de suspensão/lavagem é repetido duas vezes novamente usando hidróxido de amônio aquoso a 12,5%

(suspensão de 1 hora cada). O sólido é seco para obter o produto do título com 95% de rendimento (95% de pureza por HPLC).

Exemplo 6 (6bR,10aS)-2,3,6b,7,8,9,10,10a-octa-hidro-1H-pirido-[3',4':4,5]- pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina

[0118] éster etílico de ácido (6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexa-hidro- 1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-d]quinoxalina-8-carboxílico (6,4 g, 21,2 mmol) é suspenso em solução de HBr/ácido acético (64 ml, 33% p/p) à temperatura ambiente.

A mistura é aquecida a 50 °C durante 16 horas. Após resfriamento e tratamento com acetato de etila (300 ml), a mistura é filtrada. O bolo de filtração é lavado com acetato de etila (300 ml) e, em seguida, seco sob vácuo. O sal de HBr obtido é então suspenso em metanol (200 ml) e resfriado com gelo seco em isopropanol. Sob agitação vigorosa, solução de amônia (10 ml, 7N em metanol) é adicionada lentamente à suspensão para ajustar o pH da mistura para 10. A mistura obtida é seca sob vácuo sem purificação adicional para produzir (6bR,10aS)-2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexahidro- 1H,7H-pirido[3',4':4,5] pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina bruto (8,0 g), que é usado diretamente na próxima etapa. MS (ESI) m/z 230,2 [M+H]+.

Exemplo 7: (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenóxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexa- hidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-d]quinoxalin-2(3H)-ona

[0119] Uma mistura de (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-dequinoxalin-2(3H)-ona (100 mg, 0,436 mmol), 1-(3- cloropróxi)-4-fluorobenzeno (100 µL, 0,65 mmol) e KI (144 mg, 0,87 mmol) em DMF (2 ml) é desgaseificada com argônio por 3 minutos e DIPEA (150 µL, 0,87 mmol) é adicionada. A mistura resultante é aquecida a 78 oC e agitada a esta temperatura durante 2 h. A mistura é resfriada à temperatura ambiente e depois filtrada. O bolo de filtração é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o uso de um gradiente de 0 a 100% de acetato de etila em uma mistura de metanol/NH3 7N em metanol (1: 0,1 v/v) como um eluente para produzir produto parcialmente purificado, que é ainda purificado com um sistema de HPLC semi-preparativo com o uso de um gradiente de 0 a 60% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido fórmico ao longo de 16 min para obter o produto do título como um sólido (50 mg, rendimento 30%). MS (ESI) m/z 406,2 [M+1]+. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,3 (s, 1H), 7,2 - 7,1 (m, 2H), 7,0 - 6,9 (m, 2H), 6,8 (dd, J = 1,03, 7,25 Hz, 1H), 6,6 (t, J = 7,55 Hz, 1H), 6,6 (dd, J = 1,07, 7,79 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 6,35 Hz, 2H), 3,8 (d, J = 14,74 Hz, 1H), 3,3 - 3,2 (m, 3H), 2,9 (dd, J = 6,35, 11,13 Hz, 1H), 2,7 - 2,6 (m, 1H), 2,5 - 2,3 (m, 2H), 2,1 (t, J = 11,66 Hz, 1H), 2,0 (d, J = 14,50 Hz, 1H), 1,9 - 1,8 (m, 3H), 1,7 (t, J = 11,04 Hz, 1H).

[0120] Em experimentos adicionais, verificou-se que o rendimento e a pureza são melhorados conduzindo a reação em solvente DMSO a 70 a 75 °C durante 3 a 5 horas (conversão de 97%, escala de 100 g - 1 kg)). O produto pode ser isolado por resfriamento brusco com uma mistura de acetato de etila-água, seguido por troca de solvente com n-heptano após a separação de fases. O produto bruto pode ser isolado por cristalização de n-heptano, seguido por filtração, lavagem e secagem sob vácuo.

O produto bruto pode ser purificado adicionalmente por mistura e filtração de acetonitrila. O produto obtido está em conformidade com a análise de RMN de H1 e de HPLC-MS esperada. O seguinte perfil de pureza é obtido (as impurezas orgânicas são determinadas por HPLC, exceto que as impurezas do solvente são determinadas por HS-GC): Quantidade (% área por Analito HPLC) RRT 0,10 de pico 0,11% RRT 0,11 de pico 0,51% (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro- 1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de] 0,18% quinoxalin-2(3H)-1 RRT 0,40 de pico 0,09% RRT 0,94 de pico 0,09% RRT 1,09 de pico 0,06% éster etílico de ácido (6bR,10aS)-2-oxo- 2,3,6b,9,10,10a-hexa-hidro-1H,7H- 0,78% pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalina-8-carboxílico RRT 1,23 de pico 0,10% RRT 1,40 de pico 1,70% Pureza líquida por HPLC 95,7% n-hepano 3716 ppm DMSO < 500 ppm Acetato de etila 13611 ppm Tolueno 1463 ppm Exemplo 8 Purificação de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenóxi)propil)- 6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-ona

[0121] Foi descoberto inesperadamente durante os experimentos de aumento de escala que a ressuspensão de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenóxi)propil)- 6b,7,8,9,10,10a-hexahidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-ona bruto em acetonitrila ou acetona resultou em pureza de HPLC globalmente aceitável para o produto purificado (93 a 97%), mas tendo uma quantidade excessiva de certas impurezas particulares, por exemplo, de 1-(3-cloropróxi)-4-fluorobenzeno, que está presente em uma quantidade de 0,10 a 0,30% p/p. Esta impureza deve ser limitada a não mais que 0,08% p/p no produto final.

[0122] Um estudo de cristalização é, portanto, realizado para determinar as condições ideais para purificação adicional do produto de base livre. Os solventes inicialmente selecionados incluem metanol, etanol, isopropanol, acetonitrila, acetona, metiletilcetona, 2-metiltetra-hidrofurano, acetato de etila e acetato de isopropila. Com base nos resultados da triagem inicial, outros estudos são limitados ao metanol, acetona e acetonitrila.

[0123] Os resultados iniciais são mostrados na tabela abaixo: Analito Quantidade (% área por HPLC) Solvente de recristalização: Bruto Acetona Acetonitrila Metanol RRT 0,11 de pico 0,41% 0,09% 0,14% 0,04% (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a- hexa-hidro-1H- 0,24% 0,05% 0,07% 0,02% pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)-1 RRT 0,94 de pico 0,24% 0,11% 0,18% 0,12% éster etílico de ácido (6bR,10aS)-2-oxo- 2,3,6b,9,10,10a-hexa-hidro- 0,78% 0,46% 0,39% 0,35% 1H,7H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalina-8-carboxílico RRT 1,40 de pico 1,35% 0,13% 0,12% 0,05% Pureza líquida por HPLC 95,5% 98,8% 98,6% 99,1% Rendimento líquido 70% 82% 77%

[0124] Quando os produtos recristalizados acima mencionados são, cada um, secos a 50 °C e 100 mbar de vácuo, no entanto, os níveis de solvente residual excedem os limites de ICH, como mostrado na tabela abaixo (24 horas de secagem para acetonitrila, 60 horas de secagem para metanol e acetona): Nível de solvente residual (ppm) Solvente de Limite de Acetonitrila Metanol Acetona recristalização: ICH Acetonitrila 410 ppm 15900 Metanol 3000 ppm 5792 Acetona 5000 ppm 8249

[0125] Esses dados mostram que o produto tende inesperadamente a aprisionar os solventes de tal forma que torna muito difícil sua remoção, mesmo após longos períodos de secagem sob vácuo. Em combinação com outros estudos, verificou-se que base livre de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenóxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a- hexahidro-1H-pirido [3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2 (3H) -ona tende a aprisionar solventes em sua estrutura cristalina em uma quantidade de cerca de 10% molar.

[0126] Outros estudos mostram que a taxa de resfriamento durante a cristalização tem um impacto nos níveis de solvente residual. Verificou-se que o resfriamento mais rápido (por exemplo, 20 °C/hora versus 10 °C/hora) ajuda a produzir cristais de menor tamanho que retêm menos solvente. Em contraste, a secagem dos cristais em temperaturas mais altas ou pressão mais baixa (alto vácuo) não influencia significativamente os níveis de solvente residual.

[0127] Outros estudos são realizados para avaliar o papel dos antissolventes (por exemplo, n-heptano ou MTBE) no processo de cristalização. Sem se ater à teoria, suspeita-se que, com o uso de uma mistura de solventes, cada solvente pode ser reduzido a níveis de ICH inferiores. No entanto, cada conjunto de misturas binárias de solventes deve ser analisado para garantir também que a recristalização da mistura de solventes mantenha pureza total por HPLC suficiente e perfil de impureza satisfatório.

[0128] Várias combinações de mistura de solvente de recristalização são estudadas, incluindo acetona-acetato de etila e acetona-metanol, em várias proporções de solvente. Verificou-se que a recristalização de acetona-metanol em uma razão de 2:1 ou 3:1 fornece resultados satisfatórios, como mostrado na tabela abaixo: Analito Mistura de solvente de recristalização Acetona-EtOAc Acetona-metanol 3:1 2:1 2:1 3:1 Pureza por HPLC (% área) 97,4% 97,0% 99,2% 99,2% Resíduo de acetona (ppm) 4929 4743 2583 2570 Resíduo de acetato de etila (ppm) 1931 3411 < 250 < 250 Resíduo de metanol (ppm) 2470 1436 Rendimento líquido 66% 69% 65% 68% Impurezas individuais (HPLC % área) RRT 0,11 de pico 0,17% 0,33% 0,27% 0,35% (6bR,10aS)-6b,7,8,9,10,10a-hexa- hidro-1H- 0,11% 0,08% 0,06% 0,04% pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de] quinoxalin-2(3H)-1

RRT 0,94 de pico 0,08% 0,10% 0,07% 0,09% éster etílico de ácido (6bR,10aS)- 2-oxo-2,3,6b,9,10,10a-hexa-hidro- 0,47% 0,48% 0,33% 0,27% 1H,7H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3- de]quinoxalina-8-carboxílico RRT 1,40 de pico 1,20% 1,38% < 0,05% < 0,05% 1-(3-cloropróxi)-4-fluorobenzeno 0 0 0 0 (p/p)

[0129] Todas as condições de secagem para os cristais preparados acima são de 16 horas, 40 °C a 100 mbar.

Exemplo 9 Purificação de tosilato de (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenóxi)propil)- 6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H-pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-des]quinoxalin-2(3H)-ona (6bR,10aS)-8-(3-(4-fluorofenóxi)propil)-6b,7,8,9,10,10a-hexa-hidro-1H- pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalin-2(3H)-ona na forma de base livre (1,88 g) é adicionada a um frasco de 20 ml. Adiciou-se 11 ml de metil etil cetona e a mistura de reação foi aquecida a 50 °C, formando uma suspensão castanha. Ácido toluenossulfônico sólido (1,5 eq) foi adicionado e a mistura logo se torna uma solução marrom homogênea. Enquanto se agita a 50 °C, a cristalização de um produto começa lentamente. Após agitação durante cerca de 1 hora, o calor é removido e a mistura de reação é deixada resfriar até a temperatura ambiente com agitação (agitação de um dia para o outro). É obtida uma suspensão castanha. A mistura é filtrada e lavada com metiletilcetona sob vácuo para produzir 1,7 gramas de um pó esbranquiçado a acastanhado. O pó fica roxo lentamente em temperatura ambiente. A análise por XRPD mostra picos agudos, característicos de um bom material cristalino, mas com algum fundo amorfo presente. RMN de 1H é consistente com um sal de monotosilato (razão molar de 1:1 de prótons de tosil para prótons de base livre). Outros estudos mostram que o sal é higroscópico.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para preparação de um composto da Fórmula 1J, na forma livre ou de sal, em que R é selecionado de H e alquilaC1-4, e Q é selecionado de 4-(4-fluorofenil)-4-oxobutila e 3-(4-fluorofenóxi)propila; CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, na forma livre ou de sal, em que (i) A é selecionado de Br, Cl e I; (ii) R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila); (iii) B é um grupo de proteção; com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii)

opcionalmente um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo,

iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F,

na forma livre ou de sal, em que B e R são conforme definidos para o composto da Fórmula 1E;

(b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1F para produzir o composto da Fórmula 1I,

na forma livre ou de sal, em que R é definido como para o composto da

Fórmula 1F; e (c) alquilar o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1I com um agente de alquilação adequado para produzir o composto da Fórmula 1J na forma livre ou de sal; e opcionalmente (d) converter o composto da Fórmula 1J na forma livre em um composto da Fórmula 1J na forma de sal, por exemplo, na forma de sal de adição de ácido (por exemplo, na forma de sal de tosilato).

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R é H.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é 3-(4-fluorofenóxi)propila.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que B é um grupo da fórmula P-Z, em que P é selecionado de CH2, C(O), C(O)O e S(O)2, e em que Z é uma alquila, arila, alquilarila ou -OR’ opcionalmente substituída em que R’ é alquila, arila, arilalquila ou heteroarilalquila.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que B é um grupo acila (por exemplo, um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila), por exemplo, t-butoxicarbonila, fenoxicarbonila, etoxicarbonila ou metoxicarbonila, ou uma benziloxicarbonila opcionalmente substituída.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que o grupo de proteção B é etoxicarbonila.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é um catalisador de cobre.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de metal de transição da etapa (a) é selecionado de CuI, CuBr, CuCl, Cu(OAc)2, Cu2Cl2, CuBr2, CuSO4, Cu2SO4, e Cu2O.

9. Método, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o catalisador de metal de transição é CuI.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a base da etapa (a) é uma base de carbonato, por exemplo, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, ou misturas dos mesmos.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a base da etapa (a) é selecionada de carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, ou uma mistura dos mesmos.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (a) compreende um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (a) compreende um ligante monodentado ou bidentado, por exemplo, um ligante selecionado de ligantes fenólicos ou amina.

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante é selecionado de uma 1,2-diamina opcionalmente substituída, um 1,2-aminoálcool opcionalmente substituído, DBU, DBN ou DABCO.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que o ligante é DBU.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente para a etapa (a) é dioxano ou tolueno, opcionalmente em que o solvente é tolueno.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o solvente é tolueno e em que o composto da Fórmula 1E é combinado com a base (ii) em solvente de tolueno e a mistura é destilada azeotropicamente para remover a água antes da adição do catalisador (i) e o iodeto opcional (iii) e/ou o ligante opcional (iv).

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula 1F é isolado por resfriamento da mistura de reação à temperatura ambiente e, em seguida, diluição da mistura com um solvente não polar (por exemplo, pentanos, n-pentano, hexanos, n-hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclo-hexano ou uma combinação dos mesmos) para precipitar o produto, seguido por filtração para isolar o precipitado.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de desproteção (b) é uma hidrólise ácida, por exemplo, uma hidrólise ácida aquosa ou não aquosa.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa de desproteção (b) compreende o uso de ácido bromídrico em ácido acético (por exemplo, 33% p/p de HBr em AcOH).

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 ou 20, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (b) produz inicialmente uma forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I (por exemplo, um sal de HCl ou HBr), e em que a etapa (b) compreende adicionalmente uma etapa de neutralização para converter a forma de sal de adição de ácido do composto da Fórmula 1I para a forma de base livre correspondente, opcionalmente em que a etapa de neutralização compreende base aquosa de amônia.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente de alquilação adequado da etapa (c) é um composto da fórmula geral Q-X, em que Q é selecionado de 4-(4-fluorofenil)-4- oxobutila e 3-(4-fluorofenóxi)propila, e em que X é selecionado de cloro, bromo, iodo, C1-4alquilsulfonilóxi (por exemplo, metanossulfonilóxi) e arilsulfonilóxi opcionalmente substituído (por exemplo, benzenossulfonilóxi, 4-nitrobenzenossulfonilóxi, 4- halosulfonilóxi e semelhantes).

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que a etapa (c) compreende adicionalmente uma base adequada, por exemplo, uma base orgânica (por exemplo, uma base de amina) ou uma base inorgânica (por exemplo, um hidreto, alcóxido, arilóxido, carbonato, bicarbonato, fosfato ou hidróxido base).

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula 1J é obtido na forma de base livre a partir da etapa (c).

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula 1J na forma de base livre é isolado da mistura de reação por um processo que compreende as etapas de (i) diluir a mistura de reação com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etila) e água, (ii) separar a camada orgânica e concentrá-la sob vácuo até um baixo volume, e (iii) coevaporar o resíduo com um solvente não polar (por exemplo, pentanos, n-pentano, hexanos, n- hexano, heptanos, n-heptano, ciclopentano, ciclo-hexano ou uma combinação dos mesmos) de uma a cinco vezes (por exemplo, três vezes) seguido pela coleta dos sólidos por filtração.

26. Método, de acordo com a reivindicação 25, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto bruto obtido é adicionalmente purificado por precipitação de um solvente adequado (por exemplo, acetonitrila, acetona e/ou metanol), tal como por suspensão e filtração ou por recristalização.

27. Método, de acordo com a reivindicação 25 ou 26, CARACTERIZADO pelo fato de que o produto bruto é suspenso e filtrado com acetonitrila seguido por recristalização de uma mistura binária de solventes (por exemplo, uma mistura de acetona-metanol).

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto da Fórmula 1J é obtido como um sólido cristalino.

29. Método para preparação de um composto da Fórmula 1I, conforme definido na reivindicação 1, na forma livre ou de sal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, conforme definido na reivindicação 1, na forma livre ou de sal, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) opcionalmente uma base, (iii) opcionalmente um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) opcionalmente, um ligante monodentado ou bidentado, para formar um intermediário de Fórmula 1F, na forma livre ou de sal; e (b) desproteger o nitrogênio da piperidina do composto da Fórmula 1F para produzir o composto da Fórmula 1I, na forma livre ou de sal.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, CARACTERIZADO pelo fato de que o método compreende adicionalmente a etapa de preparação de um composto da Fórmula 1E: em que: (iv) A é selecionado de Br, Cl e I; (v) R é selecionado de H e alquilaC1-4 (por exemplo, metila); e (vi) B é um grupo de proteção; na forma livre ou de sal, compreendendo a etapa de N-alquilar um composto da Fórmula 1D, com (a)

um haleto de alquila nucleofílico de fórmula geral: em que: (i) A = Cl, F, Br ou I; e (ii) R é H ou alquilaC1-4; (b) uma base e (c) um catalisador; em que a base é uma base de amina terciária (por exemplo, DIPEA) e o catalisador é um haleto de tetralquil amônio (por exemplo, iodeto ou brometo de tetrabutil amônio).

31. Método para a preparação de um composto da Fórmula 1F, conforme definido na reivindicação 1, na forma livre ou de sal, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende as etapas de (a) reagir um composto da Fórmula 1E, conforme definido na reivindicação 1, na forma livre ou de sal, em um solvente compreendendo tolueno, com (i) um catalisador de metal de transição selecionado do grupo que consiste nos Grupos 8-11 da tabela periódica, (ii) uma base, (iii) opcionalmente, um metal alcalino ou iodeto ou brometo de amônio (por exemplo, iodeto de potássio ou brometo de tetrabutil amônio), e (iv) um ou mais ligantes monodentados ou bidentados compreendendo DBU, para formar o composto da Fórmula 1F, na forma livre ou de sal, seguido por (b) isolar o composto da Fórmula 1F, na forma livre ou forma de sal, por precipitação de uma mistura de solventes hidrofóbicos.

32. Composição farmacêutica ativa (ingrediente farmacêutico ativo), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende o composto da Fórmula 1J, como definido na reivindicação 1, na forma substancialmente pura.