JP6475727B2 - 新規方法 - Google Patents
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Description
特定の置換複素環縮合γ−カルボリン化合物(下記の化合物)が、ファースト・イン・クラスの抗精神病薬療法をもたらす可能性があると考えられる作用機序を有することを見出した。式Iで示される化合物は、強力なセロトニン5−HT2A受容体アンタゴニズム、ドーパミン受容体リンタンパク質調節、またはDPPM,グルタミン酸作動性調節およびセロトニン再取り込み阻害を併せ持つ、急性および残遺統合失調症の治療のための単一薬物候補である。ドーパミンD2受容体において、式Iで示される化合物は、二重の特性を有し、シナプス後アンタゴニストとしてもシナプス前部分アゴニストとしても作用する。式Iで示される化合物は、また、グルタミン酸作動性NMDA NR2BまたはGluN2B受容体のリン酸化を中脳辺縁系特異的に刺激する。抗精神病薬の効力を媒介すると考えられる脳領域におけるこの局所選択性は、セロトニン作動性、グルタミン作動性およびドーパミン作動性の相互作用と一緒に、統合失調症に関連する陽性症状、陰性症状、情動性症状および認知症状のための抗精神病作用をもたらし得ると考えられる。セロトニン再取り込み阻害は、統合失調感情障害および併存性うつ病の治療のために、ならびに/または大うつ病性障害のスタンドアロン治療として、抗うつ活性を可能にすることができる。式Iで示される化合物は、双極性障害ならびに他の精神性および神経変性障害、特に、認知症、自閉症および他のCNS疾患に関連する行動障害の治療にも有用であり得ると考えられる。式Iで示される化合物のこれらの特徴は、統合失調症患者のクオリティ・オブ・ライフの改善を可能にすることができ、社会的機能を向上させて患者をその家族および職場にさらに十分に溶け込ませることができる。加えて、式Iで示される化合物は、障害を低用量で(例えば、睡眠、攻撃性および激越)または高用量で(例えば、急性憎悪期および残遺期統合失調症、双極性障害、および気分障害)治療することを示し得る。
Xは、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Yは、−O−、−C(R2)(OH)−、−C(R3)(OR1)または−C(O)−であり;
R1は、C1-6アルキル(例えば、メチル)であるか、または、例えば−C(O)−C1-21アルキル(例えば、−C(O)−C1-5アルキル、−C(O)−C6-15アルキルまたは−C(O)−C16-21アルキル)から選択される生理学的に加水分解されかつ許容されるアシルであり、例えば、R1は、−C(O)−C6アルキル、−C(O)−C7アルキル、−C(O)−C9アルキル、−C(O)−C11アルキル、−C(O)−C13アルキルまたは−C(O)−C15アルキルであり、例えば、当該化合物は加水分解して、式:R1−OHで示される天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸とYが−C(R2)(OH)−である式1で示される化合物を提供し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではYが−C(R2)(OH)−である式Iで示されるヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する);
R2は、Hまたは−C1-6アルキル(例えば、メチル)であり;
R3は、Hまたは−C1-6アルキル(例えば、メチル)であり;
例えば、ここで、「アルキル」とは、飽和または不飽和であってもよく、かつ、1個以上のヒドロキシまたはC1-22アルコキシ(例えば、エトキシ)基で置換されていてもよい、直鎖炭化水素基をいう]
で示される化合物の有効量を投与することを含む方法(方法A)を対象とする。
Xが、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Yが、−O−、−C(H)(OH)−、−C(H)(OR1)または−C(O)−であり;
R1が、生理学的に加水分解されかつ許容されるアシルであり、例えば、−C(O)−C1-21アルキル(例えば、−C(O)−C1-5アルキル、−C(O)−C6-15アルキルまたは−C(O)−C16-21アルキル)から選択され、例えば、R1が、−C(O)−C6アルキル、−C(O)−C7アルキル、−C(O)−C9アルキル、−C(O)−C11アルキル、−C(O)−C13アルキルまたは−C(O)−C15アルキルであり、例えば、該化合物が加水分解して、R1−OHで示される天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸とYが−C(R2)(OH)−である式Iで示される化合物を提供し、例えば、該化合物が加水分解して、一方ではYが−C(R2)(OH)−である式Iで示されるヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成し;
例えば、ここで、「アルキル」とは、飽和または不飽和であってもよく、かつ、1個以上のヒドロキシまたはC1-22アルコキシ(例えば、エトキシ)基で置換されてもよい直鎖炭化水素基をいう、
遊離形態または医薬上許容される塩形態の化合物である。
1.1 Xが−N(CH3)である式Iで示される化合物を含む、方法A;
1.2 Xが−NHである式Iで示される化合物を含む、方法A;
1.3 XがOである式Iで示される化合物を含む、方法A;
1.4 Yが−C(O)−である式Iで示される化合物を含む、方法Aまたは1.1〜1.3のいずれか;
1.5 Yが−O−である式Iで示される化合物を含む、方法Aまたは1.1〜1.3のいずれか;
1.6 Yが−C(R2)(OH)−、例えば、−C(H)(OH)−である式Iで示される化合物を含む、方法Aまたは1.1〜1.3のいずれか;
1.7 Yが−C(R3)(OR1)、例えば、−C(H)(OR1)である式Iで示される化合物を含む、方法Aまたは1.1〜1.3のいずれか;
1.8 R1が−C(O)−C1-21アルキル(例えば、−C(O)−C1-5アルキル、−C(O)−C6-15アルキルまたは−C(O)−C16-21アルキル)であり、好ましくは、該アルキルが、直鎖であって、飽和または不飽和であってもよく、かつ、1個以上のヒドロキシまたはC1-22アルコキシ(例えば、エトキシ)基で置換されていてもよく、例えばR1が、−C(O)−C6アルキル、−C(O)−C7アルキル、−C(O)−C9アルキル、−C(O)−C11アルキル、−C(O)−C13アルキルまたは−C(O)−C15アルキルである、方法Aまたは式1.7(ここで、当該化合物は加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物は加水分解して、一方ではヒドロキシ化合物を、他方ではオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する);
1.9 R1が−C(O)−C6-15アルキル、例えば、−C(O)−C9アルキルである、方法Aまたは式1.7;
1.10 R1が−C(O)−C1-5アルキル、例えば、−C(O)−C3アルキルである、方法Aまたは式1.7;
1.12 R2がHまたは−C1-6アルキル(例えば、メチル)である、方法Aまたは式1.1〜1.11;
1.13 R2がHである、方法Aまたは式1.1〜1.11;
1.14 R2が−C1-6アルキル(例えば、メチル)である、方法Aまたは式1.1〜1.11;
1.15 R3がHまたは−C1-6アルキル(例えば、メチル)である、方法Aまたは式1.1〜1.11;
1.16 R3がHである、方法Aまたは式1.1〜1.11;
1.17 R3が−C1-6アルキル(例えば、メチル)である、方法Aまたは式1.1〜1.11;
1.18 式Iで示される化合物が
Xが−O−であり、Yが−C(H)(OH)−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(H)(OH)−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(H)(OH)−であるか、
Xが−O−であり、Yが−C(O)−であるか、
Xが−O−であり、Yが−O−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(O)−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−O−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(O)−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−O−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(H)(OR1)であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(H)(OR1)であるか、
Xが−O−であり、Yが−C(H)(OR1)であるか、
Xが−O−であり、Yが−C(CH3)(OH)−であるか、
Xが−NH−であり、YがC(CH3)(OH)−であるか、または
Xが−N(CH3)−であり、YがC(CH3)(OH)−である
式Iで示される化合物からなる群から選択される、上記方法のいずれか;
1.19 式Iで示される化合物において、Xが−O−であり、Yが−C(O)−である、上記方法のいずれか;
1.20 式Iで示される化合物において、Xが−NH−であり、Yが−C(H)(OH)−である、上記方法のいずれか;
1.22 式Iで示される化合物において、Xが−O−であり、Yが−C(O)−である、上記方法のいずれか;
1.23 式Iで示される化合物において、Xが−O−であり、Yが−O−である、上記方法のいずれか;
1.24 式Iで示される化合物において、Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(O)−である、上記方法のいずれか;
1.25 式Iで示される化合物において、Xが−O−であり、Yが−C(H)(OH)−である、上記方法のいずれか;
1.26 式Iで示される化合物において、Xが−NH−であり、Yが−C(H)(OH)−である、上記方法のいずれか;
1.27 式Iで示される化合物において、Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(H)(OH)−である、上記方法のいずれか;
1.28 式Iで示される化合物において、Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(H)(OR1)であり、R1が−C(O)−C1-21アルキルである、上記方法のいずれか;
1.29 式Iで示される化合物において、Xが−N(H)−であり、Yが−C(H)(OR1)であり、R1が−C(O)−C1-21アルキルである、上記方法のいずれか;
1.30 式Iで示される化合物において、Xが−O−であり、Yが−C(H)(OR1)であり、R1が−C(O)−C1-21アルキルである、上記方法のいずれか;
1.32 式Iで示される化合物が、式IB:
1.33 式Iで示される化合物が、式IC:
1.34 式Iで示される化合物が、式ID:
1.35 式Iで示される化合物が、式IE:
1.36 式Iで示される化合物が、式IF:
1.37 式Iで示される化合物が、式IG:
1.38 式Iで示される化合物が、例えば錠剤またはカプセル剤の剤形で、例えば単一日用量で1日1回または分割量で1日2回、経口投与される、上記方法のいずれか
1.39 式Iで示される化合物の有効量が10〜120mg/日の経口日用量、例えば、式IE:
1.40 式Iで示される化合物が、徐放性の注射可能な剤形として、例えば、注射可能なデポ剤形として投与され、例えば、1ヶ月に1回または2回、例えば、生体内分解性微小粒子の形態で、投与され、例えば、例えば遊離塩基形態の、式IE:
1.42 さらに、さらなる抗精神病薬および/または抗うつ薬および/または催眠薬などの1種類以上の他の治療薬を投与することを含む、上記方法のいずれか;
1.43 該1種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、GABA活性を調節する(例えば、該活性を増強し、GABA伝達を促進させる)化合物などの抗うつ薬、GABA−B受容体アゴニスト、5−HTモジュレーター(例えば、5−HT1A受容体アゴニスト、5−HT2A受容体アンタゴニスト、5−HT2A受容体インバースアゴニストなど)、メラトニン受容体アゴニスト、イオンチャネルモジュレーター(例えば、遮断薬)、セロトニン−2受容体アンタゴニスト/再取り込み阻害薬(SARI)、オレキシン受容体アンタゴニスト、H3受容体アゴニスト、ノルアドレナリン受容体アンタゴニスト、ガラニン受容体アゴニスト、CRH受容体アンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモン受容体アゴニスト、エストロゲン、エストロゲン受容体アゴニスト、ニューロキニン1薬;および抗精神病薬、例えば、非定型抗精神病薬から選択される、方法1.38;
1.44 該1種類以上の他の治療薬が、抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールであり、該1種類以上の他の治療薬が式Iで示される化合物の補助剤として投与されるか、または式Iで示される化合物が該1種類以上の他の治療薬の補助剤である、方法1.42または1.43;
1.45 有効量が1mg〜120mg/日または10mg〜120mg/日、または10mg〜60mg/日、または10mg〜40mg/日、または1mg〜10mg/日、または10mg/日、20mg/日、40mg/日または60mg/日である上記方法のいずれか;特定の実施態様において、この処方に記載の式Iで示される化合物の有効量は、酸付加塩、非プロドラッグ形態の、例えば、トルエンスルホン酸付加塩、非プロドラッグ形態の、式Iで示される化合物の庁に基づく;
1.46 該1種類以上の他の治療薬が抗うつ薬、例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)(例えば、シタロプラム、エスシタロプラムシュウ酸塩、フルオキセチン、フルボキサミンマレイン酸塩、パロキセチン、セルトラリン、ダポキセチンから選択される)、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)(例えば、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、レボミルナシプラン、シブトラミンから選択される)、および三環系抗うつ薬;トリプル再取り込み阻害薬、抗不安薬、ブスピロンおよびトラゾドンから選択される1種類以上の抗うつ薬である、方法Aまたは1.38〜1.45のいずれか;
1.47 式Iで示される化合物がSSRI抗うつ薬のような1種類以上の他の治療薬の補助剤として投与されるか、または該SSRI抗うつ薬が式Iで示される化合物の補助剤として投与される、方法1.45;
1.48 該1種類以上の抗うつ薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、シタロプラム(セレクサ、シプラミル、エモカル(Emocal)、セプラム(Sepram)、セロプラム)、エスシタロプラムシュウ酸塩(レクサプロ、シプラレックス、エセルチア(Esertia))、フルオキセチン(プロザック、フォンテックス(Fontex)、セロメックス(Seromex)、セロニル(Seronil)、サラフェム、フルクチン(Fluctin)(EUR))、フルボキサミンマレイン酸塩(ルボックス、ファベリン)、パロキセチン(パキシル、セロキサット、アロパックス、デロザット、パロキサット(Paroxat))、セルトラリン(ゾロフト、ルストラル、セルライン(Serlain))、ダポキセチンなどのSSRIから選択される、1.47の方法;
1.49 式Iで示される化合物が、持効性注射用マイクロスフェア組成物の一部として投与される、上記方法のいずれか;
1.50 持効性注射用マイクロスフェア組成物が、下記2.1〜2.22のいずれか1つによる組成物である、1.49の方法。
ポリ(D,L−ラクチド−co−グリコリド)ポリマー(PLGA)ポリマーマトリックス、および
本明細書において上記した遊離形態または医薬上許容される塩形態の式Iで示される化合物の有効量(ここで、式Iで示される化合物はポリマーマトリックスに分散、溶解またはカプセル化されている)
を含む、持効性注射用製剤(組成物2)を提供する。
2.1 PLGAポリマーが、カルボン酸またはカルボン酸エステル末端基のいずれかを有する約75:25 PLA/PLGである、組成物2。
2.2 PLGAポリマーが、カルボン酸エステル末端基を有する約75:25 PLA/PLGである、組成物2または2.1。
2.3 式Iで示される化合物が遊離塩基形態である、組成物2、2.1または2.2。
2.4 式Iで示される化合物が、式IA、IB、IC、IDおよびIEで示される化合物から選択される、いずれかの上記組成物。
2.5 式Iで示される化合物が、例えば遊離塩基形態の、式IE:
2.6 式Iで示される化合物が、例えば遊離塩基形態の、式ID:
2.7 PLGAポリマーの平均分子量範囲が、例えば、20kD〜200kD、例えば24,000〜38,000ダルトン、または約113,000ダルトンまたは約159,000ダルトンである、いずれかの上記組成物。
2.8 マイクロスフェアの完全な分解およびカプセル化医薬化合物の放出のためのタイムフレームが、例えば、6か月未満、4か月未満、3か月未満、2か月未満または1か月未満である、いずれかの上記組成物。
2.9 マイクロスフェアの粒径、例えば、平均粒径(またはD50)、第10パーセンタイル粒径(D10)、第25パーセンタイル粒径(D25)、第75パーセンタイル粒径(D75)、または第90パーセンタイル粒径(D90)が、約10μm〜約200μm、例えば、約20μm〜約160μm、または約20μm〜約120μm、または約20μm〜約100μm、または約20μm〜約80μm、または約20μm〜約70μm、または約20μm〜約60μm、または約20μm〜約50μm、または約20μm〜約40μm、または約20μm〜約30μm、または約25μm〜約70μm、または約25μm〜約60μm、または約25μm〜約50μm、または約25μm〜約40μm、または約30μm〜約60μm、または約30〜50μm、または約30μm〜約40μm、または約30μm〜約120μm、または約40μm〜約120μm、または約40μm〜約100μm、または約40μm〜約80μm、または約40μm〜約70μm、または約40μm〜約60μm、または約40μm〜約50μm、または約50μm〜約100μm、または約50μm〜約80μm、または約50μm〜約70μm、または約50μm〜約60μm、または約60μm〜約100μm、または約60μm〜約90μm、または約60μm〜約80μm、または約60μm〜約70μm、または約70μm〜約100μm、または約70μm〜約90μm、または約70μm〜約80μm、または約75μm〜約110μm、または約40μm〜約160μm、または約50μm〜約160μm、または約50μm〜約120μm、または約20μm、約30μm、約40μm、約50μm、約60μm、約70μm、約80μm、約90μm、または約100μmである、いずれかの上記組成物。
2.10 マイクロスフェアの粒径、例えば、平均粒径(またはD50)、第10パーセンタイル粒径(D10)、第25パーセンタイル粒径(D25)、第75パーセンタイル粒径(D75)、または第90パーセンタイル粒径(D90)が、10μm〜160μm、例えば、20μm〜70μm、25μm〜70μm、40〜120μm、または20μm〜60μm、または20μm〜50μm、30μm〜60μm、30〜50μm、40μm〜50μm、または約30μm、または約40μm、または約50μmである、いずれかの上記組成物。
2.12 固有粘度が、約0.1〜約1、例えば、約0.3〜約0.4、約0.7、約0.8、約0.9dL/gである、いずれかの上記組成物。
2.13 上記の方法A、例えば、方法1.1以下のいずれか、または方法Bにおける使用のための上記組成物のいずれか。
2.14 意図的または非意図的に通常の治療計画を遵守するのが困難な患者における使用のための上記組成物のいずれか。
2.15 週1回、週2回または月1回の頻度で、または2か月、3か月、4か月、5か月または6か月に1回、患者に投与するための上記組成物のいずれか。
2.16 筋肉注射、腹腔内注射、クモ膜下腔内注射、硬膜外注射、または皮下注射、例えば皮下注射または筋肉注射、例えば、筋肉注射のための上記組成物のいずれか。
2.17 筋肉注射のための上記組成物のいずれか。
2.18 さらに、抗酸化剤を、例えば式Iで示される化合物の酸化を阻害するかまたは低下させるのに有効な量で含む、上記組成物のいずれか。
2.19 さらに抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、抗酸化剤が、水溶性抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、リポ酸)、または脂溶性抗酸化剤(例えば、リポ酸、ビタミンE、トコフェロール、カロテンまたはフェノール系抗酸化剤)、または中性もしくは弱塩基性抗酸化剤、または触媒抗酸化剤(例えば、エブセレン)、または金属含有抗酸化剤である、組成物。
2.20 さらに、脂質性または中性もしくは弱塩基性の抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、例えば、ポリマーがカルボキシ末端基を含む、組成物。
2.22 さらに抗酸化剤を含む上記組成物のいずれかであって、抗酸化剤がBHTである、組成物。
本発明は、急性症状だけではなく精神病(特に、統合失調症)の残遺症状の治療における満たされていない要求を提供する。統合失調症患者は、現在、定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬のいずれかで治療されている。精神病の陽性症状の治療に有効であり得るこれらの薬剤は、一般に、残遺症状の治療には不適当である。かくして、予後の改善のために、別のまたはさらなる治療が必要とされている。一の実施態様において、本発明の方法は、上記の式Iで示される化合物を単独で使用するか、または式Iで示される化合物と精神病の残遺症状および急性症状の治療のための1種類以上の異なる抗精神病薬を併用する。
(i)[アルキル」は、本明細書で使用される場合、特記しない限り、飽和または不飽和炭化水素基であり、例えば1〜21個の炭素原子長さであり、直鎖または分枝鎖(例えば、n−ブチルまたはtert−ブチル)であり得、好ましくは直鎖である。例えば、「C1-21アルキル」は、炭素原子を1〜21個有するアルキルを表す。一の実施態様において、アルキルは、1個以上のヒドロキシまたはC1-22アルコキシ(例えば、エトキシ)基で置換されていてもよい。別の実施態様において、アルキルは、炭素原子を1〜2個含有し、好ましくは直鎖であり、飽和または不飽和であってよく、例えば、R1は、例えば式Iで示される化合物から切断された場合に結合する−C(O)−と一緒になって天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成するような、炭素原子を1〜21個、好ましくは6〜15個、16〜21個を含有するアルキル鎖である。
式Iで示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、下記の特許または出願のいずれかに記載および例示されるような方法を用いて製造され得る:米国特許第6,548,493号、第7,238,690号、第6,552,017号および第6,713,471号;米国再発行特許第39680号;米国再発行特許第39679号;国際特許出願PCT/US08/03340;米国特許出願第10/786,935号;国際公開第2011/133224A1号、国際公開第2009/114181号および国際公開第2013/155505号。市販されていない場合、これらの方法の出発物質は、公知化合物の合成と同様または類似の技術を使用する化学技術から選択される手順によって製造去れ得る。ここで引用された全文献は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。
本実施例の目的で、化合物Aは、Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(O)−である式Iで示される化合物を示す;特記しない限りトシル酸塩である。入院患者のランダム二重盲検プラセボコントロール試験が行われる。4本の治療アーム、4週間の治療期間、QAM投与は以下のとおり行われる:化合物A 60mg;化合物A 120mg;陽性対照(リスペリドン4mg);およびプラセボ。第1の結果は、28日目の陽性および陰性症状評価尺度(PANSS)総得点のベースラインからの変化によって測定される。第2の基準は、重要な識別特徴を探る。
実施例2〜10の目的で、化合物Aは、遊離塩基形態の、Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(O)−である式Iで示される化合物を示す。
脱イオン水400mL中のポリ(ビニルアルコール)(PVA、87〜89%加水分解、典型的な分子量13,000〜23,000)2gを超音波処理器中にて5〜10分間超音波処理し、次に、濾過して0.5%PVA水溶液を得る。濾液を500mL平底フラスコに移す。化合物A 0.80gおよびPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25、0.32〜0.44dl/g、酸末端基)1.2gをジクロロメタン15mLに溶解する。強く撹拌しながら、この溶液を0.5%PVA水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約700ppmである。添加完了後、該混合物をこの速度で1時間撹拌し、次に、約550ppmで4時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。20μmマイクロシーブの上にサイズ75μmマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも5回洗浄する。20μmマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを50mLファルコンチューブ中に脱イオン水と一緒に移し、次に、凍結乾燥させて、粒度分布20〜60μmの化合物A 1.43g PLGAマイクロスフェアを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように37.5%である。この製剤の初期負荷量は40%である(PLGAポリマー1.2g中の化合物A遊離塩基0.8gに基づいて算出する)。薬物封入効率は93.8%である。
このロットの化合物A PLGAマイクロスフェアは、プロセス全体で脱イオン水の代わりに滅菌水を使用し、マイクロスフェアと接触する全ての実験器具が滅菌されていることを除いて、実施例2に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布20〜50μmの化合物A PLGAマイクロスフェア1.49gが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように38%である。このロットの初期薬物負荷量は40%であり、薬物封入効率は85.8%である。
滅菌水400mL中のポリ(ビニルアルコール)(PVA、87〜89%加水分解、典型的な分子量13000〜23000)2gを超音波処理器中にて5〜10分間超音波処理し、次に、濾過して0.5%PVA水溶液を得る。濾液を500mL平底フラスコに移す。化合物A 0.80gおよびPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25;0.89dl/g;MW:159,000d;エステル末端基)1.2gを超音波処理しながらジクロロメタン16mLに溶解する。この溶液を0.5%PVA水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約700ppmである。添加完了後、該混合物をこの速度で1時間撹拌し、次に、約550ppmで4時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。20μmマイクロシーブの上にサイズ75μmマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも5回洗浄する。20μmマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを50mLファルコンチューブ中に脱イオン水と一緒に移し、次に、凍結乾燥させて、粒度分布20〜70μmの化合物A 0.78g PLGAマイクロスフェアを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように36%である。この製剤の初期負荷量は40%である(PLGAポリマー1.2g中の化合物A遊離塩基0.8gに基づいて算出する)。薬物封入効率は90%である。
このロットの化合物A PLGAマイクロスフェアは、マイクロスフェア調製において新しいタイプのPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25;0.68dl/g;MW:113,000d;酸末端基)を使用することを除いて、実施例4に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布25〜75μmの化合物A PLGAマイクロスフェア1.11gが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように36%である。このロットの初期薬物負荷量は40%であり、薬物封入効率は90%である。
このロットのPLGAマイクロスフェアは、マイクロスフェア調製において異なるタイプのPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25;0.68dl/g;MW:113,000d;酸末端基)および細孔径75μmのマイクロシーブを使用することを除いて、実施例4に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布75〜110μmの化合物A PLGAマイクロスフェア0.25gが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように37%である。このロットの初期薬物負荷量は40%であり、薬物封入効率は93%である。
このロットの化合物A PLGAマイクロスフェアは、マイクロスフェア調製において新しいタイプのPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25;0.68dl/g;MW:113,000d;酸末端基)ならびにそれぞれ細孔径53μmおよび106μmのマイクロシーブを使用することを除いて、実施例4に記載の手順と同様の手順を使用して調製される。粒度分布52〜101μmのPLGAマイクロスフェア1.22gが得られる。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように37%である。このロットの初期薬物負荷量は40%であり、薬物封入効率は93%である。
滅菌水400mL中のポリ(ビニルアルコール)(PVA、87〜89%加水分解、典型的な分子量13000〜23000)2gを超音波処理器中にて5〜10分間超音波処理し、次に、濾過して0.5%PVA水溶液を得る。濾液を500mL平底フラスコに移す。化合物A 0.40gおよびPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25;0.32〜0.44dl/g;酸末端基)2.1gを超音波処理しながらジクロロメタン21mLに溶解する。この溶液を0.5%PVA水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約500ppmである。添加完了後、該混合物を約500ppmで5時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。30μmマイクロシーブの上にサイズ75μmマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも5回洗浄する。30μmマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを1/4オンスガラスバイアル中に移し、次に、真空乾燥させて、粒度分布25〜70μmの化合物A遊離塩基PLGAマイクロスフェア1.43gを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量はHPLCによって測定されるように8.5%である。この製剤の初期負荷量は16%である(PLGAポリマー2.1g中の化合物A遊離塩基0.4gに基づいて算出する)。薬物封入効率は53%である。
この実施例の目的で、化合物Bは、Xが−N(CH3)−であり、Yが−CH(OH)−である式Iで示される化合物を示す。脱イオン水400mL中のポリ(ビニルアルコール)(PVA、87〜89%加水分解、典型的な分子量13000〜23000)2gを超音波処理器中にて5〜10分間超音波処理し、次に、濾過して0.5%PVA水溶液を得る。濾液を500mL平底フラスコに移す。化合物B(遊離塩基)0.80gおよびPLGAポリマー(PLA/PLG=75/25、0.32〜0.44dl/g、酸末端基)1.2gをジクロロメタン15mLに溶解する。この溶液を0.5%PVA水溶液中に滴下する。機械式オーバーヘッドスターラーを使用し、撹拌速度は添加の間じゅう約700ppmである。添加完了後、該混合物をこの速度で1時間撹拌し、次に、約550ppmで4時間撹拌する。このプロセスの間じゅうアルゴン流を加えてこの水溶液からのジクロロメタンの蒸発を促進させる。20μmマイクロシーブの上にサイズ75μmマイクロシーブを重ねる。該懸濁液を重ねたマイクロシーブの上に注ぎ、次に、水で少なくとも5回洗浄する。20μmマイクロシーブの上に集めたマイクロスフェアを50mLファルコンチューブ中に脱イオン水と一緒に移し、次に、凍結乾燥させて、粒度分布13〜60μmの化合物B PLGAマイクロスフェア1.36gを得る。得られたマイクロスフェア中の薬物含有量は、HPLCによって測定されるように29%である。この製剤の初期負荷量は40%である(PLGAポリマー1.2g中の化合物B遊離塩基0.8gに基づいて算出する)。薬物封入効率は72.5%である。
マイクロスフェア約5mgを1:2v/vのジクロロメタン/アセトニトリル混合物10mLに溶解する。該溶液1mLを1.5mLマイクロチューブ中に移し、Savant Speed Vacを使用して溶媒を除去し;次に、残留物を95%アセトニトリル/5%水で再構成する。この溶液を濾過し(Waters 0.2μmナイロンシリンジフィルター)、314nmに設定したPDA UV吸光度検出器を装備したWaters Acquity UPLCによって3重に測定を行う。移動相は、0.1%v/vのギ酸を含むアセトニトリル−水勾配液である。Waters Acquity UPLC HSS T3(2.1×50mm)カラムを流速0.3ml/分で使用する。化合物Aの予想濃度約0.1〜0.7mg/mLを含むように標準曲線を作成する。
マイクロスフェア薬物放出実験は、10mMアスコルビン酸を含有する0.1Mリン酸バッファー(pH7.4)中にて行われる。既知量の薬物(約30mg)を含有するマイクロスフェア懸濁液を再生セルロース膜透析装置(Float−a−Lyzer)に設置する。Float−a−Lyzerをバッファー40mLが入っている45mLファルコンチューブに入れ、放出媒体をオーブン中にて37℃に維持し、100rpmで水平振盪する。一定の時間間隔で該バッファーを新しい溶液と取り替える。放出媒体の薬物含有量を、既知濃度のITI07(3〜30μg/mL)を用いて構成された標準曲線と一緒に314nmでのUV−vis吸光度を使用してUPLCによって測定する。
インビボ特徴付けのために、インビボ薬物放出(薬物動態学的研究)を測定する。Sprague−Dawleyラット雄性成体において製剤の薬物動態を研究する。0.5%低粘度カルボキシメチルセルロースの0.1%Tween20含有滅菌生理食塩水中溶液に懸濁させた生分解性PLGAマイクロスフェア(ラット1匹につき約60mg)に製剤化した化合物A遊離塩基の懸濁液(2ml/kg)をラット(1実験につきN=12)の肩甲部内に皮下注射する。注射後の特定の時間で(すなわち、24時間〜28日間)、ラット(1時点につきN=2または3)を、循環化合物Aレベルに起因する5−HT2Aアンタゴニスト活性の機能的指標として5−HT2Aアゴニスト誘発性頭部痙攣行動について試験する。これらの測定のために、2,5−ジメトキシ−4−ヨードアンフェタミン(DOI)(2.5mg/kg)を2ml/kgの体積でラットに腹腔内注射する。5分後、ラットを常動性頭部痙攣行動について観察し、手動で数えて記録する。特定の時点(すなわち、製剤注射後24時間〜28日間)でラットを断頭により屠殺し、HPLC−MS/MS法を使用する化合物Aおよびその既知の代謝物(化合物B)のレベルの分析のために体幹血液および脳組織を回収する。
Claims (18)
- 抗精神病薬による統合失調症の急性症状の治療後の統合失調症の残遺症状の治療用の医薬であって、遊離形態または医薬上許容される塩形態の式I:
Xは、−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Yは、−O−、−C(R2)(OH)−、−C(R3)(OR1)−または−C(O)−であり;
R1は、−C1-6アルキルまたは−C(O)−C1-21アルキルであり、これは、飽和または不飽和であってよく、1個以上のヒドロキシまたはC1-22アルコキシ(例えば、エトキシ)基で置換されていてもよく、例えば、R1は、−C(O)−C6アルキル、−C(O)−C7アルキル、−C(O)−C9アルキル、−C(O)−C11アルキル、−C(O)−C13アルキルまたは−C(O)−C15アルキルであり;
R2は、Hまたは−C1-6アルキルであり;
R3は、Hまたは−C1-6アルキルである]
で示される化合物を含む、医薬であり、上記残遺症状が、統合失調症の陽性および陰性症状評価尺度(PANSS)において定義される陰性症状または全般性精神病理学的症状から選択され、該陰性症状が、感情鈍麻、情動的引きこもり、対人関係不良、受動的もしくは無欲性社会的引きこもり、抽象思考困難、自発性および会話の流れの喪失、ならびに常同思考から選択され;全般性精神病理学的症状が、身体的懸念、不安、罪悪感、緊張、癖および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力、異常な思考内容、見当識障害、注意力低下、判断力および洞察力不足、意志障害、衝動制御不良、関心事および能動的社会的回避から選択される、医薬。 - 式Iで示される化合物が、
Xが−O−、−NH−または−N(CH3)−であり;
Yが−O−、−C(H)(OH)−、−C(H)(OR1)−または−C(O)−であり;
R1が−C(O)−C1-5アルキル、−C(O)−C6-15アルキルまたは−C(O)−C16-21アルキル)であり、これは、飽和または不飽和であってよく、1個以上のヒドロキシまたはC1-22アルコキシ基で置換されていてもよい、
遊離形態または医薬上許容される塩形態の化合物である、請求項1記載の医薬。 - 式Iで示される化合物が、
Xが−O−であり、Yが−C(H)(OH)−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(H)(OH)−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(H)(OH)−であるか、
Xが−O−であり、Yが−C(O)−であるか、
Xが−O−であり、Yが−O−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(O)−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−O−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(O)−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−O−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(H)(OR1)−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(H)(OR1)−であるか、
Xが−O−であり、Yが−C(H)(OR1)−であるか、
Xが−O−であり、Yが−C(CH3)(OH)−であるか、
Xが−NH−であり、Yが−C(CH3)(OH)−であるか、
Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(CH3)(OH)−である
式Iで示される化合物からなる群から選択される、請求項1記載の医薬。 - Xが−N(CH3)−であり、Yが−C(O)−または−C(H)(OH)−である、請求項1記載の医薬。
- 陰性症状が、感情鈍麻、情動的引きこもり、対人関係不良、受動的もしくは無欲性社会的引きこもり、抽象思考困難、自発性および会話の流れの喪失、ならびに常同思考から選択され;全般性精神病理学的症状が、不安、異常な思考内容、見当識障害、注意力低下、判断力および洞察力不足、意志障害、衝動制御不良、関心事および能動的社会的回避から選択される、請求項1〜4いずれか1項記載の医薬。
- 症状が、情動的引きこもり、受動的もしくは無欲性社会的引きこもり、不安、および能動的社会的回避から選択される、請求項5記載の医薬。
- さらなる抗精神病薬および/または抗うつ薬および/または催眠薬のような1種類以上の他の治療薬と併用される、請求項1〜6いずれか1項記載の医薬。
- 該医薬が該1種類以上の他の治療薬の補助剤となるか、または該1種類以上の他の治療薬が該医薬の補助剤となる、請求項1〜7いずれか1項記載の医薬。
- 該1種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、GABA活性を調節する化合物、GABA−Bアゴニスト、5−HTモジュレーター、メラトニンアゴニスト、イオンチャネルモジュレーター、セロトニン−2アンタゴニスト/再取り込み阻害薬(SARI)、オレキシン受容体アンタゴニスト、H3アゴニスト、ノルアドレナリンアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、CRHアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン1薬;および抗精神病薬から選択される、請求項7または8記載の医薬。
- 該1種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、EVT 201(Evotec Pharmaceuticals)、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis, France)、プルバンセリン、MDL 100907(Sanofi-Aventis, France)、HY10275(Eli Lilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis, France)、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、MN−305(MediciNova, San Diego, CA)、メラトニン、ラメルテオン(ROZEREM(登録商標),武田薬品工業株式会社,日本)、VEC−162(Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD)、PD−6735(Phase II Discovery)、アゴメラチン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、オレキシン、1,3−ビアリールウレア、SB−334867−a(GlaxoSmithKline,UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、ベンズアミド誘導体、Org 50081(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント(GlaxoSmithKline)、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールからなる群から選択される、請求項7または8記載の医薬。
- 該1種類以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールから選択される抗精神病薬である、請求項10記載の医薬。
- 該1種類以上の他の治療薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンのうちの1種類以上から選択される抗うつ薬である、請求項10記載の医薬。
- 該1種類以上の他の治療薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、および三環系抗うつ薬から選択される抗うつ薬である、請求項7記載の医薬。
- 式Iで示される化合物の有効量が約1mg〜約140mgの日用量である、請求項1〜13いずれか1項記載の医薬。
- 医薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチラピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールから選択される1種類以上の別の抗精神病薬による治療に対して十分に反応しない患者に投与される、請求項1〜14いずれか1項記載の医薬。
- 該医薬が、錠剤またはカプセル剤である経口単位投与剤形である、請求項1〜15いずれか1項記載の医薬。
- 該医薬が持続放出型または遅延放出型製剤である、請求項1〜16いずれか1項記載の医薬。
- 該医薬が、カルボン酸またはカルボン酸エステル末端基を有する75:25のPLA/PLGのPLGAマトリックスを含む、持効性注射用マイクロスフェア製剤および/または持効性注射用組成物である持続放出型または遅延放出型製剤である、請求項1〜16いずれか1項記載の医薬。
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