ES2893621T3

ES2893621T3 - Métodos para el tratamiento de los síntomas residuales de la esquizofrenia

Info

Publication number: ES2893621T3
Application number: ES14867061T
Authority: ES
Inventors: Kimberly Vanover; Peng Li; Sharon Mates; Robert Davis; Lawrence P Wennogle
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2013-12-03
Filing date: 2014-12-03
Publication date: 2022-02-09
Anticipated expiration: 2034-12-03
Also published as: MX2021007665A; AU2014360452C1; JP2016539144A; AU2020202386C1; AU2014360452B2; PL3076967T3; KR20160093055A; CA3205777A1; CA2932610C; JP2021075566A; CA3148303A1; US11026951B2; IL293523A; HUE056496T2; KR102692169B1; US10960009B2; US10960010B2; KR102495941B1; US20210322433A1; KR20210049200A

Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** en la que: Fórmula I X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; e Y es -O- o -C(O)-; en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezcla o asociación con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para el tratamiento de los síntomas residuales de la esquizofrenia seleccionados entre retraimiento emocional, retraimiento social pasivo o apático y evitación social activa, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto, en donde el paciente es un paciente que no ha respondido o no ha respondido adecuadamente a un tratamiento con otro agente antipsicótico.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para el tratamiento de los síntomas residuales de la esquizofrenia

La presente solicitud reivindica prioridad de las solicitudes provisionales de EE. UU. N.° 61/911.416 presentada el 3 de diciembre de 2013; 61/925607 presentada el 9 de enero de 2014; 61/975702 presentada el 4 de abril de 2014; y 62/032.326 presentada el 1 de agosto de 2014.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido particulares como se describe en el presente documento, en formas libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como productos farmacéuticos y composiciones farmacéuticas como terapia primaria o adicional en el tratamiento de las fases agudas y residuales de la esquizofrenia, incluyendo particularmente el tratamiento de los síntomas residuales tales como evitación social activa, retraimiento social pasivo, retraimiento emocional, ansiedad, tensión, pensamiento estereotipado, y preocupaciones somáticas. Los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse para tratar tanto los síntomas agudos como los síntomas residuales que aparecen durante las exacerbaciones agudas pero que definen la fase residual de la enfermedad, p. ej., esquizofrenia, una vez que los síntomas agudos disminuyen. Por lo tanto, los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse individualmente o en combinación con otros medicamentos antipsicóticos, así como con otros agentes activos que tratan trastornos comórbidos tales como depresión y/o trastornos del sueño. Como el perfil de respuesta a través de los síntomas asociados a la esquizofrenia puede ser particularmente beneficioso para mejorar la función social, los compuestos divulgados en el presente documento pueden usarse para mejorar la integración social y la función social. Dicho perfil de respuesta puede ser beneficioso para las fases prodrómica, de exacerbación y residual de la esquizofrenia.

Antecedentes de la invención

La psicosis, particularmente la esquizofrenia, afecta al 1,1 % de la población mundial. Esta enfermedad comprende tres fases: fase prodrómica, fase activa y fase residual. La fase prodrómica es una fase temprana en donde se observan signos y síntomas subclínicos. Estos síntomas pueden incluir pérdida de interés en las actividades habituales, retraimiento respecto de los amigos y miembros de la familia, confusión, problemas de concentración, sensación de desgana y apatía. La fase activa se caracteriza por la exacerbación de los síntomas positivos, tales como delirios, alucinaciones y desconfianza. La fase residual se caracteriza por síntomas negativos tales como retraimiento emocional, retraimiento social pasivo, y pensamiento estereotipado, y síntomas de psicopatología general que incluyen evitación social activa, ansiedad, tensión, y preocupaciones somáticas. Los síntomas de la fase residual suelen ir acompañados de depresión, disfunción cognitiva e insomnio. En conjunto, estos síntomas de la fase residual no son bien tratados por muchos de los fármacos antipsicóticos actualmente disponibles en el mercado y, por lo tanto, son habitualmente observados después de que los síntomas de la fase activa hayan remitido tras el tratamiento. Es en esta fase de la enfermedad cuando los pacientes desearían poder volver a llevar una vida más productiva y satisfactoria, pero como los síntomas negativos residuales y el deterioro cognitivo no se tratan adecuadamente, este objetivo se ve frustrado. Sigue habiendo una necesidad urgente de agentes antipsicóticos, que puedan tratar no solo los síntomas de la fase activa o aguda, sino también los síntomas de la fase residual de la psicosis, p. ej., esquizofrenia.

Se sabe que las gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido son agonistas o antagonistas de los receptores de 5-HT², particularmente de los receptores de 5-HT^2Ay 5-HT^2C, en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central. Estos compuestos se han divulgado en las patentes estadounidenses N.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; U.S. RE39680, U.S. RE39679, U.S. N.° 7.183.282 y 7.071.186, como compuestos novedosos y de uso médico para el tratamiento de trastornos asociados a la modulación del receptor de 5-HT^2A, tales como obesidad, ansiedad, depresión, psicosis, esquizofrenia, trastornos del sueño, trastornos sexuales, migraña, autismo, afecciones asociadas al dolor cefálico, fobias sociales y trastornos gastrointestinales, tales como disfunción de la motilidad del tracto gastrointestinal. El documento PCT/US08/03340 y la solicitud de EE. UU. N.° 10/786.935 también divulgan métodos para preparar gamma-carbolinas fusionadas con heterociclo sustituido y usos de estas gamma-carbolinas como agonistas y antagonistas de la serotonina útiles para el control y la prevención de trastornos del sistema nervioso central, tales como comportamiento adictivo y trastornos del sueño.

De manera adicional, los documentos WO 2009/145900, WO 2011/133224, WO 2013/155505, WO 2013/155504 y WO 2013/155506 enseñan compuestos de gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido adicionales y/o su uso para el tratamiento de uno o más trastornos que implican las rutas de 5-HT^2A, transportador de serotonina (SERT) y/o dopamina D1/D2.

Si bien las referencias citadas anteriormente relativas a los compuestos de gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido enseñan el tratamiento de ciertos trastornos asociados a la psicosis y/o a la depresión, ninguna de estas referencias divulga el tratamiento de los síntomas residuales de la psicosis, particularmente los síntomas residuales de la esquizofrenia.

Sumario de la invención

La presente invención se expone en las reivindicaciones adjuntas. Se ha descubierto que unos compuestos de gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido particulares (los compuestos descritos en el presente documento a continuación) poseen mecanismos de acción que se cree que tienen el potencial de producir una terapia antipsicótica innovadora. Los Compuestos de Fórmula I combinan un potente antagonismo del receptor de serotonina 5-HT2A, modulación de la fosfoproteína del receptor de dopamina, o DPPM, modulación glutamatérgica e inhibición de la recaptación de serotonina en un único fármaco candidato para el tratamiento de la esquizofrenia aguda y residual. En los receptores de dopamina D2, los Compuestos de Fórmula I tienen propiedades duales y actúan como antagonistas postsinápticos y agonistas parciales presinápticos. Los Compuestos de Fórmula I también estimulan la fosforilación de los receptores glutamatérgicos NMDA NR2B, o GluN2B, manera específica en el mesolímbico. Se cree que esta selectividad regional en las áreas cerebrales que se piensa que median la eficacia de los fármacos antipsicóticos, junto con las interacciones serotoninérgicas, glutamatérgicas, y dopaminérgicas, puede dar lugar a una eficacia antipsicótica para los síntomas positivos, negativos, afectivos y cognitivos asociados a la esquizofrenia. La inhibición de la recaptación de serotonina podría permitir una actividad antidepresiva para el tratamiento del trastorno esquizoafectivo, depresión comórbida, y/o como tratamiento independiente para el trastorno depresivo mayor. Se cree que los Compuestos de Fórmula I también pueden ser útiles para el tratamiento del trastorno bipolar y otros trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos, particularmente alteraciones del comportamiento asociadas a la demencia, autismo y otras enfermedades del SNC. Estas características de los Compuestos de Fórmula I pueden ser capaces de mejorar la calidad de vida de los pacientes con esquizofrenia y mejorar la función social para permitirles una mayor integración en sus familias y en su lugar de trabajo. De manera adicional, los Compuestos de Fórmula I pueden demostrar que tratan los trastornos a dosis bajas (p. ej., sueño, agresión y agitación) o a dosis altas (p. ej., esquizofrenia aguda exacerbada y residual, trastornos bipolares y trastornos del estado de ánimo).

Como los compuestos descritos a continuación son eficaces en el tratamiento no solo de los síntomas agudos, sino también de los síntomas residuales de la psicosis, la invención proporciona, por lo tanto, en un aspecto, métodos para usar los compuestos de gamma-carbolina fusionada con heterociclo sustituido particulares (los compuestos descritos en el presente documento a continuación), ya sea individualmente o como terapia adyuvante para el tratamiento de los síntomas residuales de la psicosis, particularmente esquizofrenia. Esta es una utilidad nueva e inesperada.

Por tanto, la presente invención hace referencia a un compuesto de Fórmula I:

en donde:

X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; e

Y es -O- o -C(O)-;

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezcla o asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un método para el tratamiento de los síntomas residuales de la esquizofrenia seleccionados entre retraimiento emocional, retraimiento social pasivo o apático y evitación social activa, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto, en donde el paciente es un paciente que no ha respondido o no ha respondido adecuadamente a un tratamiento con otro agente antipsicótico.

También se describe en el presente documento un método (Método A) para el tratamiento de los síntomas residuales que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del Compuesto de Fórmula I:

en donde:

X es -O-, -NH- o -N(CH³)

Y es -O-, -C(R²)(OH) -, -C(R³)(OR¹) o -C(O)-;

R¹es alquilo C^1-6(p. ej., metilo) o un acilo fisiológicamente hidrolizable y aceptable, p. ej., seleccionado entre -C(O)-alquilo C^1-21(p. ej., -C(O)-alquilo C^1-5, -C(O)-alquilo C^6-15o -C(O)-alquilo C^16-21), por ejemplo, en donde R¹es -C(O)-alquilo C⁶, -C(O)-alquilo C⁷, -C(O)-alquilo C⁹, -C(O)-alquilo C¹¹, -C(O)-alquilo C¹³, o -C(O)-alquilo C¹⁵p. ej., en donde dicho compuesto se hidroliza para proporcionar un ácido graso natural o no natural, saturado o insaturado de fórmula R¹-OH y un Compuesto de Fórmula 1 en donde Y es -C(R²)(OH)-, p. ej., en donde el compuesto se hidroliza para formar el Compuesto hidroxi de Fórmula I en donde Y es -C(R²)(Oh )-, por una parte, y ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico o ácido hexadecanoico, por otra parte);

R²es H o -alquilo C^1-6(p. ej., metilo); y

R³es H o -alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

p. ej., en donde "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo de cadena recta, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi o alcoxi C^1-22(p. ej., etoxi);

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

El compuesto de Fórmula I del Método A puede ser un compuesto en donde:

X es -O-, -NH- o -N(CH³) -;

Y es -O-, -C(H)(OH) -, -C(H)(ORi) o -C(O)-; y

R¹es un acilo fisiológicamente hidrolizable y aceptable, p. ej., seleccionado entre -C(O)-alquilo C^1-21(p. ej., -C(O)-alquilo C^1-5, -C(O)-alquilo C^6-15o -C(O)-alquilo C^16-21), por ejemplo en donde R¹es -C(O)-alquilo C⁶, -C(O)-alquilo C⁷, -C(O)-alquilo C⁹, -C(O)-alquilo C¹¹, -C(O)-alquilo C¹³, o -C(O)-alquilo C¹⁵p. ej., en donde dicho compuesto se hidroliza para proporcionar un ácido graso natural o no natural, saturado o insaturado de fórmula R¹-OH y un Compuesto de Fórmula I en donde Y es -C(R²)(OH)-, p. ej., en donde el compuesto se hidroliza para formar el Compuesto hidroxi de Fórmula I en donde Y es -C(R²)(OH)-, por una parte, y ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico o ácido hexadecanoico, por otra parte);

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

El paciente del Método A puede padecer síntomas residuales de psicosis, por ejemplo, esquizofrenia (por ejemplo, de subtipo residual), trastorno delirante (p. ej., de tipo somático), depresión mayor con psicosis, trastorno bipolar con síntomas psicóticos, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o psicosis causada por una afección médica o por consumo de sustancias. Preferentemente, el paciente padece síntomas residuales de la esquizofrenia.

Los síntomas de la fase residual pueden incluir: síntomas negativos, tales como afecto embotado, retraimiento emocional, escasa compenetración, retraimiento social pasivo o apático, dificultad para el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez en la conversación y pensamiento estereotipado; síntomas de psicopatología general, tales como preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, manerismos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamientos inusuales, desorientación, atención deficiente, falta de juicio y visión interna, alteración de la volición, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa; deterioro cognitivo y trastornos del sueño (p. ej., insomnio). El Método A puede tratar los síntomas residuales (síntomas negativos, efectivos y cognitivos) asociados a la esquizofrenia.

En una realización, la cantidad eficaz del Compuesto de Fórmula I es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 140 mg por dosis al día, en otra realización, de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 120 mg, en otra realización, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 120 mg por dosis al día, en otra realización, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 120 mg por dosis al día, en aún otra realización, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg por dosis al día, en otra realización, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg por dosis al día, en aún otra realización, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 40 mg, o aproximadamente 60 mg por dosis al día. Los compuestos usados de acuerdo con la presente invención son eficaces en el tratamiento tanto de los síntomas positivos, que se producen durante la fase activa o aguda de la psicosis (p. ej., eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos tales como delirios y alucinaciones) como de los síntomas negativos y otros síntomas residuales que se observan generalmente en la fase residual. Preferentemente, la cantidad eficaz para el tratamiento de los síntomas agudos y residuales de la esquizofrenia es de aproximadamente 60 mg al día. En una realización particular, las dosificaciones divulgadas en el presente documento para administración oral se basan en la cantidad de los Compuestos de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido, particularmente en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico.

Por lo tanto, en el presente documento se describen métodos de la siguiente manera:

1.1 Método A que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde X es -N(CH3);

1.2 Método A que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde X es -NH;

1.3 Método A que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde X es O;

1.4 Método A o cualquiera de 1.1-1.3, que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde Y es -C(O)-;

1.5 Método A o cualquiera de 1.1-1.3, que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde Y es -O-;

1.6 Método A o cualquiera de 1.1-1.3, que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde Y es -C(R²)(OH)-, p. ej., -C(H)(OH)-;

1.7 Método A o cualquiera de 1.1-1.3, que comprende un compuesto de Fórmula I, en donde Y es -C(R3)(OR1), p. ej., -C(H)(ORi);

1.8 Método A o fórmula 1.7, en donde R¹es -C(O)-alquilo C^1-21(p. ej., -C(O)-alquilo C¹-⁵, -C(O)-alquilo C^6-15o -C(O)-alquilo C¹⁶-²¹), preferentemente dicho alquilo es una cadena recta, opcionalmente saturada o insaturada y opcionalmente sustituida con uno o más grupos hidroxi o alcoxi C^1-22(p. ej., etoxi), por ejemplo R¹es -C(O)-alquilo C6, -C(O)-alquilo C⁷, -C(O)-alquilo C⁹, -C(O)-alquilo C¹¹, -C(O)-alquilo C¹³o -C(O)-alquilo C¹⁵, en donde dicho compuesto se hidroliza para formar el residuo de un ácido graso natural o no natural, saturado o insaturado, p. ej., el compuesto se hidroliza para formar el compuesto hidroxi, por una parte, y ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico o ácido hexadecanoico, por otra parte);

1.9 Método A o fórmula 1.7, en donde R¹es -C(O)-alquilo C⁶-¹⁵, p. ej., -C(O)-alquilo C⁹;

1.10 Método A o fórmula 1.7, en donde R¹es -C(O)-alquilo C¹-⁵, p. ej., -C(O)-alquilo C³;

1.11 Método A o fórmula 1.7, en donde R¹es -alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

1.12 Método A o cualquiera de la fórmula 1.1-1.11, en donde R²es H o -alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

1.13 Método A o cualquiera de la fórmula 1.1-1.11, en donde R²es H;

1.14 Método A o cualquiera de la fórmula 1.1-1.11, en donde R²es -alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

1.15 Método A o cualquiera de la fórmula ¹.¹-¹.^{1 1}, en donde R³es H o -alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

1.16 Método A o cualquiera de la fórmula 1.1-1.11, en donde R³es H;

1.17 Método A o cualquiera de la fórmula 1.1-1.11, en donde R³es -alquilo C^1-6(p. ej., metilo);

1.18 cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en un compuesto de Fórmula I en donde:

X es -O- e Y es -C(H)(OH)-,

X es -NH- e Y es -C(H)(OH)-,

X es -N(CH^a)- e Y es -C(H)(OH)-,

X es -O- e Y es -C(O)-,

X es -O- e Y es -O-,

X es -N(CH^a)- e Y es -C(O)-,

X es -N(CH³)- e Y es -O-,

X es -NH- e Y es -C(O)-,

X es -NH- e Y es -O-,

X es -N(CH³)- e Y es -C(H)(ORi),

X es -NH- e Y es -C(H)(ORi), o

X es -O- e Y es -C(H)(ORi);

X es -O- e Y es -C(CH^a)(OH)-,

X es -NH- e Y es C(CH³)(OH)-,

X es -N(CH³)- e Y es C(CH³)(OH)-,

1.19 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -O- e Y es -C(O)- en el Compuesto de Fórmula I;

1.20 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -NH- e Y es -C(H)(OH)- en el Compuesto de Fórmula I;

1.21 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(OH)- en el Compuesto de Fórmula I;

1.22 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -O- e Y es -C(O)- en el Compuesto de Fórmula I;

1.23 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -O- e Y es -O- en el Compuesto de Fórmula I;

1.24 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(O)- en el Compuesto de Fórmula I; 1.25 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -O- e Y es -C(H)(OH)- en el Compuesto de Fórmula I 1.26 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -NH- e Y es -C(H)(OH)- en el compuesto de Fórmula I;

1.27 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(OH)- en el compuesto de Fórmula I;

1.28 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(H)(ORi) y R¹es -C(O)-alquilo C^1-21en el compuesto de Fórmula I;

1.29 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -N(H)- e Y es -C(H)(ORi) y R¹es -C(O)-alquilo C^1-21en el compuesto de Fórmula I;

1.30 cualquiera de los métodos anteriores en donde X es -O- e Y es -C(H)(ORi) y R¹es -C(O)-alquilo C^1-21en el compuesto de Fórmula I;

1.31 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula

IA:

1.32 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IB:

1.33 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IC:

1.34 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula ID (en ocasiones denominado en el presente documento Compuesto B):

1.35 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IE (en ocasiones denominado en el presente documento Compuesto A):

1.36 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IF:

1.37 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IG:

1.38 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I se administra por vía oral, por ejemplo una vez al día en una dosis única diaria o dos veces al día en una dosis dividida, por ejemplo en forma de comprimido o cápsula.

1.39 Cualquiera de los métodos anteriores en donde la cantidad eficaz del Compuesto de Fórmula I es una dosificación oral diaria de 10-120 mg/día, p. ej., aproximadamente 60 mg de la sal de adición de ácido ptoluensulfónico del Compuesto de Fórmula iE:

1.40 Cualquiera de los métodos anteriores en donde el Compuesto de Fórmula I se administra como una forma inyectable de liberación sostenida, p. ej., una forma inyectable de liberación lenta, p. ej., administrada una o dos veces al mes, p. ej., en forma de una micropartícula bioerosionable, p. ej., el Compuesto de Fórmula IE:

p. ej., en forma de base libre.

1.41 Cualquiera de los métodos anteriores que comprende administrar una formulación inyectable de acción prolongada de un Compuesto de Fórmula I, p. ej., Composición 2, p. ej., cualquiera de las Composiciones 2.1, et seq., como se establece a continuación.

1.42 Cualquiera de los métodos anteriores que comprende además administrar uno o varios agentes terapéuticos, tales como agentes antipsicóticos adicionales y/o agentes antidepresivos y/o agentes hipnóticos; 1.43 Método 1.38, en donde el uno o varios agentes terapéuticos se seleccionan entre agentes antidepresivos tales como compuestos que modulan la actividad de GA^bA (p. ej., mejora la actividad y facilita la transmisión de GABA), un agonista del receptor de GABA-B, un modulador de 5-HT (p. ej., un agonista del receptor de 5-HTm, un antagonista del receptor de 5-HT2A, un agonista inverso del receptor de 5-HT2A, etc.), un agonista del receptor de melatonina, un modulador de los canales iónicos (p. ej., bloqueador), un antagonista de receptor/inhibidor de la recaptación de serotonina-2, (SARIs), un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor de H3, un antagonista del receptor noradrenérgico, un agonista del receptor de galanina, un antagonista del receptor de CRH, una hormona del crecimiento humano, un agonista del receptor de la hormona del crecimiento, un estrógeno, un agonista del receptor de estrógenos, un fármaco de neuroquinina-1; y agentes antipsicóticos, p. ej., agentes antipsicóticos atípicos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

1.44 Método 1.42 o 1.43, en donde el uno o varios agentes terapéuticos son agentes antipsicóticos, p. ej., clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en donde el uno o varios agentes terapéuticos se administran como complemento del compuesto de Fórmula I o el compuesto de Fórmula I es un complemento del uno o varios agentes terapéuticos;

1.45 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde la cantidad eficaz es de 1 mg a 120 mg al día o de 10 mg a 120 mg al día, o de 10 mg a 60 mg al día, o de 10 mg a 40 mg al día, o de 1 mg a 10 mg al día, o 10 mg al día, 20 mg al día, 40 mg al día o 60 mg al día; En un método particular, la cantidad eficaz del Compuesto de Fórmula I divulgado en esta fórmula se basa en la cantidad del Compuesto de Fórmula I en una sal de adición de ácido, forma sin profármaco, p. ej., en sal de adición de ácido toluensulfónico, forma sin profármaco.

1.46 Método A o cualquiera de 1.38-1.45, en donde el uno o varios agentes terapéuticos son agentes antidepresivos, p. ej., uno o más antidepresivos seleccionados entre inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs) (p. ej., seleccionados entre citalopram, oxalato de escitalopram, fluoxetina, maleato de fluvoxamina, paroxetina, sertralina, dapoxetina), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SNRIs) (p. ej., seleccionados entre venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, milnaciprán, levomilnaciprán, sibutramina) y antidepresivos tricíclicos; inhibidores de triple recaptación, ansiolíticos, busperona, y trazadona; 1.47 Métodos de 1.45 en donde el compuesto de Fórmula I se administra como complemento de uno o varios agentes terapéuticos, tales como agentes antidepresivos SSRI o los agentes antidepresivos SSRI se administran como complemento del compuesto de Fórmula I;

1.48 El método de 1.47, en donde dicho uno o más agentes antidepresivos se seleccionan entre SSRI tales como citalopram (Celexa, Cipramil, Emocal, Sepram, Seropram), oxalato de escitalopram (Lexapro, Cipralex, Esertia), fluoxetina (Prozac, Fontex, Seromex, Seronil, Sarafem, Fluctin (EUR)), maleato de fluvoxamina (Luvox, Faverin), paroxetina (Paxil, Seroxat, Aropax, Deroxat, Paroxat), sertralina (Zoloft, Lustral, Serlain), dapoxetina; en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable;

1.49 Cualquiera de los métodos anteriores, en donde el compuesto de Fórmula I se administra como parte de una composición de microesferas inyectables de acción prolongada;

1.50 El método de 1.49, en donde la composición de microesferas inyectables de acción prolongada es una composición de acuerdo con uno cualquiera de 2.1 a 2.22 del presente documento.

El paciente es un paciente que no ha respondido o no ha respondido adecuadamente al tratamiento con otro agente antipsicótico, p. ej., clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol. Por lo tanto, el compuesto de Fórmula I puede administrarse como terapia primaria o como terapia adicional, p. ej., como complemento de otro agente antipsicótico.

También se describe en el presente documento un método (Método B) para el tratamiento de cualquiera de los siguientes trastornos: trastorno esquizoafectivo, depresión comórbida, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar (p. ej., trastorno bipolar I y/o bipolar II), trastorno del espectro autista (p. ej., trastorno autista, trastorno de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo no especificado (PDD-NOS), trastorno de Rett (síndrome de Rett), trastorno desintegrativo de la infancia) que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. El trastorno del Método B puede ser un trastorno bipolar (p. ej., trastorno bipolar I y/o trastorno bipolar II). El trastorno del Método B puede ser un trastorno del espectro autista. El trastorno del Método B puede ser un trastorno depresivo mayor.

Por lo tanto, dependiendo de la combinación de trastornos a tratar, los Compuestos de Fórmula I pueden usarse estratégicamente. Por ejemplo, a dosis más bajas (por ejemplo, una dosis oral diaria de 1-10 mg, p. ej., 1 mg, 5 mg y 10 mg del Compuesto de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico), los Compuestos de Fórmula I son útiles para el tratamiento del trastorno del sueño, agresión y agitación, enfermedad de Alzheimer y otras demencias, trastorno del espectro autista, enfermedad de Parkinson y trastorno explosivo intermitente (IED). A dosis más altas (por ejemplo, una dosis oral diaria de 60 mg del Compuesto de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico), los Compuestos de Fórmula I son útiles para tratar la esquizofrenia aguda exacerbada y residual, depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, trastorno de ansiedad generalizado. A dosis muy altas (por ejemplo, una dosis oral diaria de 120 mg del Compuesto de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico), la administración matutina puede producir somnolencia/sedación. Por lo tanto, en tales dosis diarias más altas, es preferible la administración por la noche.

Los Compuestos de Fórmula I pueden presentarse en forma libre o de sal, p. ej., como sales de adición de ácido. En esta memoria, a menos que el lenguaje indique lo contrario, debe entenderse que como "Compuestos de Fórmula I", "agentes antipsicóticos", "agentes antidepresivos", "otros agentes terapéuticos", y similares, abarcan los compuestos en cualquier forma, por ejemplo, en forma libre o de sal de adición de ácido, o cuando los compuestos contienen sustituyentes ácidos, en forma de sal de adición de base. Los Compuestos de Fórmula I están destinados a ser usados como productos farmacéuticos, por lo tanto, resultan preferentes las sales farmacéuticamente aceptables. Por lo tanto, las sales que no son adecuadas para usos farmacéuticos y que pueden ser útiles, por ejemplo, para el aislamiento o la purificación de los Compuestos libres de Fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables, también se incluyen. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, las sales de clorhidrato, mesilato y tosilato. Preferentemente, los Compuestos de Fórmula I, particularmente en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(O)-, están en forma de sal de tosilato (adición de ácido toluensulfónico). Cuando las cantidades de dosificación de las sales se dan en peso, p. ej., miligramos al día o miligramos por dosis unitaria, la cantidad de dosificación de la sal puede basarse en el peso de la base libre correspondiente o indicarse de otro modo. En una realización particular, la dosificación de los Compuestos de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido para la administración oral se basa en el peso de la forma de sal de adición de ácido toluensulfónico, no en la forma de base libre. Por ejemplo, en una realización particular, la cantidad de dosificación de 10 mg, 60 mg, 120 mg del Compuesto de Fórmula I se basa respectivamente, en 10 mg, 60 mg y 120 mg del Compuesto de Fórmula I en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico, no se basa en la cantidad de la base libre. Por ejemplo, la dosificación de 60 mg del compuesto para administración oral de los Compuestos de Fórmula I (p. ej., en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(O)-) en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico se refiere al compuesto en forma de sal de tosilato, que equivale a aproximadamente 41,7 mg de dicho compuesto en forma de base libre.

En el presente documento también se describen los métodos anteriores, p. ej., Método A, p. ej., cualquiera de 1.1 1.50, y el Método B, en donde el Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable se administra en una composición, en donde dicho Compuesto de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable está en mezcla o en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En el presente documento también se describen los métodos anteriores, p. ej., Método A, p. ej., cualquiera de 1.1 1.50, y el Método B, en donde el Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable se administra en una formulación de liberación inmediata o sostenida o retardada, p. ej., formulación de liberación lenta.

La formulación de liberación sostenida o retardada comprende los Compuestos de Fórmula I divulgados en el presente documento (p. ej., el compuesto de fórmula I o cualquiera de los descritos en cualquiera de las fórmulas 1.1-1.50) en una matriz polimérica. Como alternativa, los Compuestos de Fórmula I están dispersos o disueltos dentro de la matriz polimérica. La matriz polimérica puede comprender polímeros convencionales usados en formulaciones de liberación lenta, tales como polímeros seleccionados entre un poliéster de un ácido graso hidroxi y derivados del mismo, o un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo, un oxalato de polialquileno, un poli(orto)éster, un policarbonato, un poliorto-carbonato, un poliaminoácido, un éster de ácido hialurónico, y mezclas de los mismos. El polímero puede seleccionarse entre el grupo que consiste en polilactida, poli d, l-lactida, poli glicólido, polímero de PLGA 50:50, PLGA 75:25, PLGA 85:15 y p LgA 90:10. El polímero puede seleccionarse entre poli(ácido glicólico), poli-ácido D,L-láctico, poli-ácido L-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólico-caprolactona), polianhídridos, y polímeros naturales entre los que se incluyen albúmina, caseína, y ceras, tales como, mono y diestearato de glicerol, y similares. La matriz polimérica puede comprender poli(d,l-lactida-co-glicólido). El Compuesto de Fórmula I en una matriz polimérica puede estar en mezcla o en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Las formulaciones de liberación sostenida o retardada descritas anteriormente son particularmente útiles para la liberación sostenida o retardada, en donde los compuestos de Fórmula I se liberan tras la degradación de la matriz polimérica. Estas formulaciones pueden liberar los Compuestos de Fórmula I durante un periodo de hasta 180 días, p. ej., de aproximadamente 14 a aproximadamente 30 a aproximadamente 180 días. Por ejemplo, la matriz polimérica puede degradar y liberar los Compuestos de Fórmula I durante un periodo de aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días. En otro ejemplo, la matriz polimérica puede degradar y liberar los Compuestos de Fórmula I durante un periodo de aproximadamente 120, o aproximadamente 180 días.

La formulación de liberación sostenida o retardada puede formularse para su administración por inyección.

Por ejemplo, la divulgación proporciona formulaciones inyectables de acción prolongada (IAP) de los Compuestos de Fórmula I. Dichas IAP pueden optimizarse en cuanto a la composición del vehículo, tamaño de partícula, peso molecular del vehículo, carga del principio activo y dosificación, p. ej., como se describe en los ejemplos. Además de la conveniencia de la administración, y de asegurar el cumplimiento por parte del paciente, las formulaciones IAP de los Compuestos de Fórmula I proporcionan sorprendentemente ventajas en cuanto a la farmacocinética y los efectos secundarios. Cuando un Compuesto de Fórmula I se administra mediante una formulación IAP, a diferencia de una forma de dosificación oral, se evita el metabolismo de primer paso en el hígado, lo que significa que una menor proporción del Compuesto de Fórmula I se metaboliza antes de llegar al cerebro. Las formulaciones de liberación sostenida o retardada, como se describen en el presente documento, en general producen menos efectos secundarios extrapiramidales y proporcionan una mejor tolerabilidad y una dosis total reducida que las correspondientes formulaciones de liberación inmediata. Las formulaciones de liberación sostenida o retardada, y particularmente las formulaciones inyectables de acción prolongada, permiten a un paciente alcanzar y mantener niveles terapéuticamente eficaces de fármaco en el SNC mientras recibe una dosificación total mucho menor que la que se necesitaría para alcanzar el mismo nivel corporal de fármaco usando formulaciones orales de liberación inmediata. En el caso de las formulaciones inyectables de acción prolongada, este efecto se debe en parte a que se evita el metabolismo de primer paso que se produce con los medicamentos orales, incluyendo los medicamentos de liberación sostenida y retardada.

La cantidad eficaz del Compuesto de Fórmula I cuando se administra como una formulación inyectable de acción prolongada es, por lo tanto, mucho menor que la cantidad eficaz cuando se administra por vía oral, p. ej., de aproximadamente 100 mg al mes a aproximadamente 600 mg al mes, y preferentemente de 150 mg al mes a 300 mg al mes.

Por lo tanto, la divulgación proporciona una formulación inyectable de acción prolongada (Composición 2) que comprende microesferas poliméricas, en donde las microesferas comprenden:

una matriz polimérica de poli(D,L-láctido-co-glicólido) (PLGA) y

una cantidad eficaz de un Compuesto de Fórmula I, como se ha descrito anteriormente, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, estando el Compuesto de Fórmula I disperso, disuelto o encapsulado en la matriz polimérica.

Por ejemplo, la divulgación proporciona:

2.1 Composición 2, en donde el polímero de PLGA es aproximadamente 75:25 PLA/PLG con grupos terminales de ácido carboxílico o éster carboxílico.

2.2 Composición 2 o 2.1, en donde el polímero de PLGA es aproximadamente 75:25 PLA/PLG con grupos terminales de ácido carboxílico.

2.3 Composición 2, 2.1 o 2.2, en donde el Compuesto de Fórmula I está en forma de base libre.

2.4 Cualquier Composición anterior en donde el Compuesto de Fórmula I se selecciona entre Compuestos de Fórmula IA, IB, IC, ID, IE.

2.5 Cualquier composición anterior en donde el Compuesto de Fórmula I es el Compuesto de Fórmula IE:

p. ej., en forma de base libre.

2.6 Cualquiera de las Composiciones anteriores, en donde el Compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula ID:

p. ej., en forma de base libre.

2.7 Cualquier Composición anterior en donde el intervalo de peso molecular promedio del polímero de PLGA es, por ejemplo, de 20 kD a 200 kD, por ejemplo, de 24.000 a 38.000 daltons, o aproximadamente 113.000 daltons o aproximadamente 159.000 daltons.

2.8 Cualquier Composición anterior en donde el plazo de tiempo para la degradación completa de las microesferas y la liberación de los compuestos farmacológicos encapsulados es, p. ej., menos de 6 meses, menos de 4 meses, menos de 3 meses, menos de 2 meses, o menos de 1 mes.

2.9 Cualquiera de las Composiciones anteriores en donde el diámetro de las microesferas, p. ej., el diámetro promedio (o D⁵⁰), el diámetro del percentil 10 (D¹⁰), el diámetro del percentil 25 (D²⁵), el diámetro del percentil 75 (D⁷⁵), o el diámetro del percentil 90 (D⁹⁰), es de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 200 pm, por ejemplo, de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 160 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 120 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 70 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 60 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 40 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 30 |jm, o de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 70 pm, o de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 60 pm, o de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 25 pm a aproximadamente 40 pm, o de aproximadamente 30 pm a aproximadamente 60 pm, o de aproximadamente 30 a 50 pm, o de aproximadamente 30 pm a aproximadamente 40 pm, o de aproximadamente 30 pm a aproximadamente 120 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 120 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 70 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 60 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 70 pm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 60 pm, o de aproximadamente 60 pm a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 60 pm a aproximadamente 90 pm, o de aproximadamente 60 pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 60 pm a aproximadamente 70 pm, o de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 100 pm, o de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 90 pm, o de aproximadamente 70 pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 75 pm a aproximadamente 110 pm, o de aproximadamente 40 pm a aproximadamente 160 pm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 160 pm, o de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 120 pm, o aproximadamente 20 pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm, aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 90 pm o aproximadamente 100 pm.

2.10 Cualquiera de las Composiciones anteriores en donde el diámetro de las microesferas, p. ej., el diámetro promedio (o D⁵⁰), el diámetro del percentil 10 (D¹⁰), el diámetro del percentil 25 (D²⁵), el diámetro del percentil 75 (D⁷⁵), o el diámetro del percentil 90 (D⁹⁰), es de 10 pm a 160 pm, por ejemplo, de 20 pm a 70 pm, de 25 pm a 70 pm, de 40 a 120 pm, o de 20 pm a 60 pm, o de 20 pm a 50 pm, de 30 pm a 60 pm, de 30 a 50 pm, de 40 pm a 50 pm, o aproximadamente 30 pm, o aproximadamente 40 pm, o aproximadamente 50 pm.

2.11 Cualquier composición anterior en donde la cantidad del Compuesto de Fórmula I disperso, disuelto o encapsulado en cada microesfera, en promedio, es de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo, de aproximadamente 10 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, o de aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, o de aproximadamente 30 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, o, por ejemplo, aproximadamente 8,5 % en peso, o aproximadamente 16 % en peso, o aproximadamente 30 % en peso, o aproximadamente 35 % en peso, o aproximadamente 40 % en peso.

2.12 Cualquier Composición anterior en donde la viscosidad inherente es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1, por ejemplo, de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,4, aproximadamente 0,7, aproximadamente 0,8, aproximadamente 0,9 dl/g.

2.13 Cualquiera de las Composiciones anteriores para su uso en el Método A, por ejemplo, cualquiera de los Métodos 1.1 et seq., o en el Método B, como se ha descrito anteriormente.

2.14 Cualquiera de las Composiciones anteriores para su uso en pacientes que tienen dificultad para adherirse a un régimen de tratamiento regular, tanto de forma intencionada como no intencionadamente.

2.15 Cualquiera de las Composiciones anteriores para su administración a pacientes de forma semanal, quincenal o mensual, o una vez cada 2, 34, 5 o 6 meses.

2.16 Cualquiera de las Composiciones anteriores para inyección intramuscular, intraperitoneal, intratecal, epidural, o subcutánea, por ejemplo, inyección subcutánea o intramuscular, p. ej., inyección intramuscular.

2.17 Cualquiera de las Composiciones anteriores para inyección intramuscular.

2.18 Cualquiera de las Composiciones anteriores, que comprende además un antioxidante, p. ej., en una cantidad eficaz para inhibir o reducir la oxidación del Compuesto de Fórmula 1.

2.19 Cualquiera de las Composiciones anteriores que comprende además un antioxidante, en donde el antioxidante es un antioxidante soluble en agua (p. ej., ácido ascórbico, ácido lipoico), o un antioxidante soluble en lípidos (p. ej., ácido lipoico, vitamina E, tocoferoles, carotenos o antioxidantes fenólicos), o un antioxidante neutro o débilmente básico, o un antioxidante catalítico (por ejemplo, ebseleno), o un antioxidante que contiene metales.

2.20 Cualquiera de las Composiciones anteriores que comprende además un antioxidante, en donde el antioxidante es un antioxidante lipídico o neutro o débilmente básico, p. ej., en donde el polímero comprende grupos terminales carboxi.

2.21 Cualquiera de las Composiciones anteriores, que comprende además un antioxidante, en donde el antioxidante es un antioxidante fenólico (p. ej., butilhidroxianisol (BHA) o butilhidroxitolueno (BHT)).

2.22 Cualquiera de las Composiciones anteriores, que comprende además un antioxidante, en donde el antioxidante es BHT.

También se describen en el presente documento los Métodos A o B descritos anteriormente, en donde el Compuesto de Fórmula I se formula en un sistema de administración oral de liberación controlada osmótica (OROS) para la administración de los Compuestos de Fórmula I, p. ej., análogo a los sistemas descritos en los documentos WO 2000/35419 y EP 1 539 115 (publicación de EE. UU. N.° 2009/020263). En el presente documento, se describen, por lo tanto, los Métodos A o B descritos anteriormente, en donde el Compuesto de Fórmula I se formula en un dispositivo que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene el Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente; (b) una pared multicapa superpuesta en la cápsula de gelatina que comprende, en orden ascendente de la cápsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expandible, y (iii) una capa semipermeable; y (c) un orificio formado o que puede formarse a través de la pared.

(Composición P.1)

También se describen en el presente documento los Métodos A o B descritos anteriormente, en donde el compuesto de Fórmula I se formula en una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, los Compuestos de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que está en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la pared. (Composición P.2)

También se describen en el presente documento los Métodos A o B descritos anteriormente, en donde el compuesto de Fórmula I se formula en una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, el Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que está en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expandible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la pared, en donde la capa de barrera forma un sello entre la capa expandible y el entorno en el orificio de salida.

(Composición P.3)

También se describe en el presente documento una composición que comprende una cápsula de gelatina que contiene un líquido, el Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se ha descrito anteriormente, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expandible que está en contacto con una porción de la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca al menos la capa expandible, y un orificio de salida formado o que puede formarse en la forma de dosificación que se extiende de la superficie externa de la cápsula de gelatina al entorno de uso. (Composición P.4). La capa expansible puede formarse en una o más secciones discretas, tales como por ejemplo, dos secciones situadas en lados o extremos opuestos de la cápsula de gelatina.

Los Compuestos de Fórmula I en el sistema de administración oral de liberación osmótica controlada (es decir, en la Composición P.1-P.4) como se ha descrito anteriormente pueden estar en una formulación líquida, cuya formulación puede ser pura, un agente activo líquido, un agente activo líquido en una solución, suspensión, una emulsión o una composición autoemulsionante o similares.

En el documento WO 2000/35419 puede encontrarse más información sobre las composiciones del sistema de administración oral de liberación osmótica controlada que incluyen las características de la cápsula de gelatina, capa de barrera, capa expansible, capa semipermeable y orificio. Otros sistemas de administración oral de liberación osmótica controlada pueden encontrarse en el documento EP 1539115 (publicación de EE. UU. N.° 2009/0202631). También se describen en el presente documento los Métodos A o B descritos anteriormente, en donde el compuesto de fórmula I se formula en un dispositivo que comprende (a) dos o más capas, dichas dos o más capas que comprenden una primera capa y una segunda capa, comprendiendo dicha primera capa el Compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, comprendiendo dicha segunda capa un polímero; (b) una pared exterior que rodea dichas dos o más capas; y (c) un orificio en dicha pared exterior. (Composición P.5)

La Composición P.5 utiliza preferentemente una membrana semipermeable que rodea el núcleo de tres capas descrito en el presente documento: en dichas composiciones, la primera capa se denomina primera capa de fármaco y contiene bajas cantidades de fármaco (p. ej., los Compuestos de Fórmula I) y un agente osmótico tal como una sal, la capa intermedia denominada segunda capa de fármaco contiene mayores cantidades de fármaco, excipientes y ninguna cantidad de sal; y la tercera capa denominada capa de empuje contiene agentes osmóticos y ningún fármaco. Se perfora al menos un orificio a través de la membrana en el extremo de la primera capa de fármaco del comprimido en forma de cápsula. (Composición P.6)

La Composición P.5 o P.6 puede comprender una membrana que define un compartimento, rodeando la membrana una subcapa protectora interior, al menos un orificio de salida formado o que puede formarse en ella y al menos una porción de la membrana que es semipermeable; una capa expandible situada dentro del compartimento remoto del orificio de salida y en comunicación fluida con la porción semipermeable de la membrana; una primera capa de fármaco situada adyacente al orificio de salida; y una segunda capa de fármaco situada dentro del compartimento entre la primera capa de fármaco y la capa expandible, comprendiendo las capas de fármaco el Compuesto de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Dependiendo de la viscosidad relativa de la primera capa de fármaco y de la segunda capa de fármaco, se obtienen diferentes perfiles de liberación. Es indispensable identificar la viscosidad óptima para cada capa. En la presente invención, la viscosidad se modula mediante la adición de una sal, p. ej., cloruro de sodio. El perfil de administración del núcleo depende del peso, de la formulación y del espesor de cada una de las capas de fármaco. (Composición P.7)

La Composición P.7 puede comprender la primera capa de fármaco que comprende sal y la segunda capa de fármaco que no contiene sal. La Composición P.5-P.7 puede comprender opcionalmente una capa promotora del flujo entre la membrana y las capas de fármaco. Las Composiciones P.1-P.7 se denominarán generalmente composición de sistema de administración oral de liberación osmótica controlada.

También se describe en el presente documento una composición farmacéutica como la descrita anteriormente que comprende un Compuesto de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, p. ej., como se describe en cualquiera de los Métodos A o 1.1-1.50, o el Método B en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, p. ej., en una formulación de liberación inmediata o sostenida o retardada, incluyendo una formulación inyectable de acción prolongada, para su uso en el tratamiento de los síntomas residuales como se describe en cualquiera de los Métodos A, o 1.1-1.50, o para su uso en el tratamiento de los trastornos como se describe en el Método B.

También se describe en el presente documento el uso del Compuesto de Fórmula I o la composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se describe en los Métodos A o 1.1-1.50, formulado en una formulación de liberación inmediata o sostenida o retardada, incluyendo una formulación inyectable de acción prolongada, como se ha descrito anteriormente, en la preparación de un medicamento) para el tratamiento de los síntomas residuales como se describe en cualquiera de los Métodos A o 1.1-1.50, o para el tratamiento de los trastornos como se describe en el Método B.

También se describe el uso del Compuesto de Fórmula I o de cualquier composición farmacéutica como se ha descrito anteriormente, (p. ej., las Composiciones P.1 a P.7 o la Composición 2) que comprende el Compuesto de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se describe en los Métodos A o 1.1-1.50, en donde el compuesto está en mezcla o asociación con un antioxidante. Sin quedar ligado a teoría alguna particular, se cree que la presencia de un antioxidante dentro de la composición estabilizará el compuesto de Fórmula I. En una realización preferida, las microesferas inyectables de acción prolongada contienen un antioxidante, en donde se cree que el antioxidante estabilizará el compuesto de Fórmula I durante la liberación de la microesfera.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una necesidad no satisfecha en el tratamiento no solo de los síntomas agudos, sino también de los síntomas residuales de la psicosis, particularmente esquizofrenia. Los pacientes que padecen esquizofrenia son tratados actualmente con agentes antipsicóticos convencionales o atípicos. Estos agentes, que pueden ser eficaces en el tratamiento de los síntomas positivos de la psicosis, en general son inadecuados para tratar los síntomas residuales. Por tanto, se necesita un tratamiento diferente o adicional para mejorar los resultados. En una realización, el método definido en la reivindicación 1 usa un compuesto de Fórmula I solo, como se ha descrito anteriormente, o se usa en una combinación del compuesto de Fórmula I y uno o más agentes antipsicóticos diferentes para el tratamiento de los síntomas residuales mencionados en la reivindicación 1 y los síntomas agudos de la psicosis.

Como se usa en el presente documento, "síntomas residuales" incluyen síntomas negativos y síntomas generales de psicopatología descritos en la Escala de Síntomas Positivos y Negativos (PANSS) para la esquizofrenia descrita en Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276. Los síntomas negativos incluyen: afecto embotado, retraimiento emocional, escasa compenetración, retraimiento social pasivo/apático, dificultad para el pensamiento abstracto, falta de espontaneidad y fluidez en la conversación y pensamiento estereotipado. Los síntomas de psicopatología general incluyen: preocupación somática, ansiedad, sentimientos de culpa, tensión, manerismos y posturas, depresión, retraso motor, falta de cooperación, contenido de pensamientos inusuales, desorientación, atención deficiente, falta de juicio y visión interna, alteración de la volición, control deficiente de los impulsos, preocupación y evitación social activa. Los síntomas residuales también pueden incluir depresión, deterioro cognitivo y trastornos del sueño (p. ej., insomnio). De estos síntomas residuales, los Compuestos de la Fórmula I son particularmente útiles para el tratamiento del retraimiento social pasivo, pensamiento estereotipado, preocupaciones somáticas, ansiedad, tensión, evitación social activa y depresión. La mayoría de los pacientes con esquizofrenia presentan déficits en la función social que impiden una reintegración satisfactoria en la sociedad. Los déficits en la función social pueden medirse usando el factor prosocial derivado de la PANSS. El factor prosocial está compuesto por elementos de las subescalas de Psicopatología Positiva, Negativa y General, tales como evitación social activa, retraimiento emocional, retraimiento social pasivo, pensamiento estereotipado, conducta alucinatoria y desconfianza. Este factor ha demostrado ser sensible al cambio en el entorno del ensayo clínico. Dado que los Compuestos de Fórmula I, particularmente el Compuesto A definido en el Ejemplo 1, reducen los síntomas negativos y también tratan otros campos sintomáticos, se cree que los Compuestos de Fórmula I pueden ser útiles para tratar los déficits de la función social. Por lo tanto, los compuestos descritos en el presente documento son particularmente útiles para mejorar la integración social y la función social en pacientes que padecen esquizofrenia. La función social es la capacidad de reconocer, comprender, procesar y usar referencias externas para resolver problemas, mantener el rendimiento laboral y llevar a cabo relaciones interpersonales.

El tratamiento de estos síntomas residuales también es particularmente eficaz en los pacientes esquizofrénicos que también padecen depresión. 60 mg del Compuesto de Fórmula I, particularmente el Compuesto A definido en el Ejemplo 1 en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico, administrado una vez al día por la mañana mejora los síntomas asociados a la esquizofrenia medidos por una disminución estadísticamente significativa y clínicamente significativa de la puntuación total de la PANSS tras 28 días de tratamiento. Este compuesto A tampoco causa hiperprolactinemia, EPS/acatisia, aumento de peso o problemas de seguridad cardiovascular. A la misma dosificación, este compuesto A también mejora de forma estadísticamente significativa la subescala de síntomas positivos y la subescala de psicopatología general de la PANSS. Además, el Compuesto de Fórmula I, particularmente el Compuesto A definido en el Ejemplo 1 en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico a 60 mg mejora los síntomas negativos en un subgrupo de pacientes con síntomas negativos prominentes al inicio del estudio. De manera significativa, también mejora ciertos elementos de las subescalas de síntomas negativos y psicopatología general acordes con la mejora de la función social.

La expresión "síntomas agudos" de psicosis o esquizofrenia se refiere a los síntomas positivos de la PANSS, tales como delirios, desorganización conceptual, conducta alucinatoria y desconfianza.

El término "psicosis" se refiere a enfermedades tales como esquizofrenia, trastorno delirante, depresión mayor con psicosis, trastorno bipolar con síntomas psicóticos, trastorno psicótico breve, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo o psicosis causada por una afección médica o por consumo de sustancias. Preferentemente, el paciente que padece síntomas residuales de psicosis es un paciente que padece síntomas residuales de esquizofrenia.

La expresión "trastorno bipolar" hace referencia a un trastorno caracterizado por cambios extremos en el estado de ánimo. Los individuos con trastorno bipolar pueden experimentar sentimientos intensos de sobreexcitación, irritabilidad e impulsividad con creencias grandiosas y pensamientos acelerados, denominado episodio maníaco. Los síntomas de la depresión pueden incluir sensación de cansancio, desesperanza y tristeza, con dificultad para concentrarse y pensamientos suicidas. Algunas personas experimentan ambos tipos de síntomas en el mismo episodio "mixto". Los síntomas graves del trastorno bipolar pueden ir asociados a alucinaciones o delirios, mencionado de otro modo como psicosis.

Los términos "tratamiento" y "tratar" deben entenderse, en consecuencia, como la profilaxis y el tratamiento o la mejora de los síntomas de la enfermedad y/o el tratamiento de la causa de la enfermedad.

El término "paciente" puede incluir un paciente humano o no humano.

Si no se especifica lo contrario o se deduce claramente del contexto, los siguientes términos tienen el siguiente significado en el presente documento:

(i) "Alquilo", como se usa en el presente documento, es un resto de hidrocarburo saturado o insaturado, p. ej., de uno a veintiún átomos de carbono de longitud, que puede ser lineal o ramificado (por ejemplo, n-butilo o terc-butilo), preferentemente linear, a menos que se especifique lo contrario. Por ejemplo, "alquilo C^1-21" representa alquilo que tiene de 1 a 21 átomos de carbono. El alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi o alcoxi C^1-22(p. ej., etoxi). Como alternativa, el alquilo contiene de 1 a 21 átomos de carbono, preferentemente de cadena recta y opcionalmente saturado o insaturado, por ejemplo, R ¹es una cadena de alquilo que contiene de 1 a 21 átomos de carbono, preferentemente 6-15 átomos de carbono, 16-21 átomos de carbono, p. ej., para que junto con el -C(O)- al que se une, p. ej., cuando se escinde del compuesto de Fórmula I, forme el residuo de un ácido graso natural o no natural, saturado o insaturado.

Métodos de preparación de los compuestos de fórmula I

Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden hacerse usando los métodos descritos y ejemplificados en cualquiera de las siguientes patentes o solicitudes: patente de EE. UU. N.° 6.548.493; 7.238.690; 6.552.017; 6.713.471; U.S. RE39680; U.S. RE39679; PCT /US08/03340; solicitud de EE. UU. con n.° de serie 10/786.935; WO 2011/133224 A1, WO 2009/114181 y WO 2013/155505. Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida para estos procesos pueden realizarse por procedimientos, que se seleccionan entre la técnica química usando técnicas que son similares o análogas a la síntesis de compuestos conocidos.

Los compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento incluyen:

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Los Compuestos de Fórmula I descritos en el presente documento también incluyen otros compuestos específicos en donde Y es -C(H)(OH)- o -C(H)(ORi) en donde R¹se ha definido previamente y X es -O-, -N(H)- o -N(CH3)-. Estos se incluyen, por ejemplo:

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable. Un Compuesto de Fórmula I específico también incluye el Compuesto A que es el compuesto de Fórmula I en donde X es -N(CH3)- e Y es -C(O)-. Las expresiones "Compuestos de Fórmula I" y "Compuestos de Fórmula I" pueden usarse indistintamente y pueden usarse como único agente terapéutico, o también pueden usarse en combinación o para la coadministración con otros agentes activos. Asimismo, en los métodos de la presente invención, la expresión "un compuesto de Fórmula I" puede incluir más de uno de los compuestos de Fórmula I.

Los Compuestos de Fórmula I pueden, en algunos casos, existir también en forma de profármaco. Una forma de profármaco es un compuesto que se convierte en el cuerpo en un Compuesto de Fórmula I activo. El término "profármaco" es un término reconocido en la técnica y se refiere a un precursor de fármaco antes de la administración que genera o libera el metabolito activo in vivo tras la administración, a través de algún proceso químico o fisiológico. Por ejemplo, cuando los Compuestos de Fórmula I contienen sustituyentes hidroxi o carboxi, estos sustituyentes pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables. Como se usa en el presente documento, "éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable" significa ésteres de Compuestos de Fórmula I que son hidrolizables en condiciones fisiológicas para producir ácidos (en el caso de los Compuestos de Fórmula I que tienen sustituyentes hidroxi) o alcoholes (en el caso de los Compuestos de Fórmula I que tienen sustituyentes carboxi) que son, a su vez, fisiológicamente tolerables a las dosis que se van a administrar. Por ejemplo, cuando Y del compuesto de Fórmula I es -C(H)(OR1), y R¹es un acilo fisiológicamente hidrolizable y aceptable, por ejemplo -C(O)-alquilo C¹ ²¹, p. ej., -C(O)-alquilo C³o -C(O)-alquilo C⁹, estos compuestos pueden hidrolizarse en condiciones fisiológicas para producir un compuesto de Fórmula I en donde Y es-C(H)(OH), por una parte, y alquilo C^1-21-C(O)OH, p. ej., alquilo C³-C(O)OH o alquilo C⁹-C(O)OH, por otra parte. En particular, los Compuestos de Fórmula I, en donde Y es -O-,-C(R²)(OH)-, -C(R³)(OR¹) o -C(O)-; R¹es alquilo C^1-6(p. ej., metilo) y R²y R³son H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo) son restos activos. En contraposición, los Compuestos de Fórmula I, cuando R¹es -C(O)- alquilo C^1-21es un resto fisiológicamente lábil, tendrán una actividad débil o nula, pero en condiciones fisiológicas se someterán a hidrólisis para producir los Compuestos de Fórmula I, R¹se escinde para dejar -C(R²)(OH) o -C(R³)(OH) y el otro producto de hidrólisis no es tóxico en concentraciones relevantes, p. ej., en concentraciones que serían proporcionadas por la hidrólisis in vivo de una dosificación del compuesto profármaco. En algunas condiciones fisiológicas, los Compuestos de Fórmula I, en donde R¹es alquilo C^1-6(p. ej., metilo), también pueden someterse a una conversión in vivo en el compuesto más activo en donde R¹es H, y por lo tanto, estos compuestos pueden considerarse tanto restos activos como profármacos.

Como se apreciará, el término profármaco abarca así pues las formas farmacéuticas convencionales de profármacos. Cuando se usa un profármaco (p. ej., el compuesto de fórmula (I) en donde R¹es -C(O)- alquilo C^1-21), la cantidad de dosificación se calcula en función de la cantidad del Compuesto de Fórmula I activo, p. ej., Y es -O-, -C(R²)(OH)-, -C(R³)(OR¹) o -C(O)-; R¹es alquilo C^1-6(p. ej., metilo), R²y R³son H o alquilo C^1-6(p. ej., metilo), particularmente el compuesto de fórmula (I) en donde Y es C(=O) o Y es C(H)(OH) en forma de base libre o en forma de sal, p. ej., en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico.

Los Compuestos de Fórmula I pueden comprender uno o más átomos de carbono quirales. Los compuestos existen así en formas isoméricas individuales, p. ej., formas enantioméricas o diastereoméricas, o como mezclas de formas individuales, p. ej., mezclas racémicas/diastereoméricas. Puede estar presente cualquier isómero en el que el centro asimétrico esté en la configuración (R)-, (S)-, o (R,S). La invención debe entenderse que abarca tanto los isómeros individuales ópticamente activos como las mezclas (p. ej., mezclas racémicas/diastereoméricas) de los mismos. Por consiguiente, los Compuestos de Fórmula I pueden ser una mezcla racémica o pueden estar predominantemente, p. ej., en forma isomérica pura, o sustancialmente pura, p. ej., superior al 70 % de exceso enantiomérico/diaestereomérico ("ee"), preferentemente superior al 80 % de ee, más preferentemente superior al 90 % de ee, lo más preferentemente superior al 95 % de ee. La purificación de dichos isómeros y la separación de dichas mezclas isoméricas puede realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica (p. ej., cromatografía en columna, TLC preparativa, HPLC preparativa, lecho móvil simulado y similares).

Los isómeros geométricos por naturaleza de los sustituyentes alrededor de un doble enlace o de un anillo pueden estar presentes en forma cis (Z) o trans (E), y ambas formas isoméricas se engloban dentro del alcance de esta invención.

Los Compuestos de Fórmula I pueden incluirse como una formulación de liberación sostenida o retardada, p. ej., formulación de liberación lenta, p. ej., dispersando, disolviendo o encapsulando los Compuestos de Fórmula I en una matriz polimérica como se ha descrito anteriormente en P.1-P.7, de manera que el Compuesto se libera de forma continua a medida que el polímero se degrada con el tiempo. La liberación de los Compuestos de Fórmula I de la matriz polimérica proporciona la liberación controlada y/o retardada y/o sostenida de los Compuestos, p. ej., de la composición de liberación lenta farmacéutica, en un sujeto, por ejemplo un animal de sangre caliente tal como el hombre, al que se le administra la liberación lenta farmacéutica. Por tanto, la liberación lenta farmacéutica administra los Compuestos de Fórmula I al sujeto en concentraciones eficaces para el tratamiento de la enfermedad o afección médica particular durante un periodo de tiempo sostenido, p. ej., 14-180 días, preferentemente aproximadamente 30, aproximadamente 60 o aproximadamente 90 días.

Los polímeros útiles para la matriz polimérica en las composiciones descritas en el presente documento (p. ej., composiciones de liberación lenta) pueden incluir un poliéster de un ácido graso hidroxi y derivados del mismo u otros agentes tales como ácido poliláctico, ácido poliglicólico, ácido policítrico, ácido polimálico, ácido poli-betahidroxibutírico, polímero de apertura de anillo de épsilon-capro-lactona, copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, copolímero de ácido 2-hidroxibutírico-ácido glicólico, copolímero de ácido poliláctico-polietilenglicol o copolímero de ácido poliglicólico-polietilenglicol), un polímero de un alfa-cianoacrilato de alquilo (por ejemplo, poli(butil 2-cianoacrilato)), un oxalato de polialquileno (por ejemplo, oxalato de politrimetileno u oxalato de politetrametileno), un poliortoéster, un policarbonato (por ejemplo, carbonato de polietileno o carbonato de polietilpropileno), un poliortocarbonato, un poliaminoácido (por ejemplo, poli-gamma-L-alanina, poli-gamma-bencil-L-ácido glutámico o poli-metil-L-ácido glutámico), un éster de ácido hialurónico, y similares, pudiendo usarse uno o varios de estos polímeros.

Si los polímeros son copolímeros, pueden ser cualquiera de los copolímeros aleatorios, en bloque y/o de injerto. Cuando los ácidos alfa-hidroxicarboxílicos, los ácidos hidroxidicarboxílicos y los ácidos hidroxicarboxílicos mencionados anteriormente tienen actividad óptica en sus moléculas, puede utilizarse uno cualquiera de los isómeros D, isómeros L y/o isómeros DL. Entre otros, puede usarse el polímero de ácido alfa-hidroxicarboxílico (preferentemente el polímero de ácido láctico-ácido glicólico), su éster, ésteres de ácido poli-alfa-cianoacrílico, etc., y se prefiere el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico (también denominado poli(lactida-alfa-glicólido) o poli(ácido láctico-co-glicólico), y en lo sucesivo denominado PLGA). Por tanto, en un aspecto, el polímero útil para la matriz polimérica es PLGA. Como se usa en el presente documento, el término PLGA incluye polímeros de ácido láctico (también denominados polilactida, poli(ácido láctico) o PLA). Lo más preferentemente, el polímero es el polímero biodegradable de poli(d,l-lactida-co-glicólido).

Cuando está presente, la matriz polimérica es un material polimérico biocompatible y biodegradable. El término "biocompatible" se define como un material polimérico que es no tóxico, no es cancerígeno y no induce significativamente inflamación en los tejidos del cuerpo. El material de la matriz debe ser biodegradable, en donde el material polimérico debe degradarse mediante procesos corporales a productos fácilmente desechables por el cuerpo y no debe acumularse en el cuerpo. Los productos de la biodegradación también deben ser biocompatibles con el cuerpo en el sentido de que la matriz polimérica es biocompatible con el cuerpo. Algunos ejemplos útiles de materiales de matriz polimérica incluyen poli(ácido glicólico), poli-ácido D,L-láctico, poli-ácido L-láctico, copolímeros de los anteriores, poli(ácidos carboxílicos alifáticos), copolioxalatos, policaprolactona, polidioxonona, poli(ortocarbonatos), poli(acetales), poli(ácido láctico-caprolactona), poliortoésteres, poli(ácido glicólicocaprolactona), polianhídridos, y polímeros naturales entre los que se incluyen albúmina, caseína, y ceras, tales como, mono y diestearato de glicerol, y similares. El polímero preferido para su uso en la práctica de esta invención es dl-(polilactida-co-glicólido). Se prefiere que la relación molar de lactida a glicólido en dicho copolímero esté en el intervalo de aproximadamente 75:25 a 50:50.

Los polímeros de PLGA útiles pueden tener un peso molecular promedio de aproximadamente 5.000 a 500.000 daltons, p. ej., de aproximadamente 150.000 daltons, o de 20.000 a 200.000 daltons, por ejemplo, de 24.000 a 38.000 daltons, o aproximadamente 113.000 daltons o aproximadamente 159.000 daltons. Por ejemplo, el polímero de PLGA tiene un peso molecular promedio de 24.000 a 38.000 daltons. Dependiendo de la velocidad de degradación que se quiera conseguir, se pueden usar diferentes pesos moleculares de polímeros. Para un mecanismo difusional de liberación de fármacos, el polímero debe permanecer intacto hasta que todo el fármaco se libere de la matriz polimérica y luego se degrade. El fármaco también puede liberarse de la matriz polimérica a medida que el excipiente polimérico se bioerosiona.

El PLGA puede prepararse por métodos convencionales, o puede estar disponible comercialmente. Por ejemplo, el PLGA puede producirse por polimerización de apertura de anillo con un catalizador adecuado a partir de lactida cíclica, glicólido, etc. (véase el documento EP-0058481B2; Effects of polymerization variables on PLGA properties: molecular weight, composition and chain structure).

Se cree que el PLGA es biodegradable por medio de la degradación de toda la composición polimérica sólida, debido a la ruptura de los enlaces éster hidrolizables y escindibles enzimáticamente en condiciones biológicas (por ejemplo, en presencia de agua y enzimas biológicas que se encuentran en los tejidos de animales de sangre caliente, tales como los humanos) para formar ácido láctico y ácido glicólico. Tanto el ácido láctico como el ácido glicólico son productos solubles en agua, y no tóxicos del metabolismo normal, que pueden seguir biodegradándose para formar dióxido de carbono y agua. En otras palabras, se cree que el PLGA se degrada mediante la hidrólisis de sus grupos éster en presencia de agua, por ejemplo en el cuerpo de un animal de sangre caliente tal como el hombre, para producir ácido láctico y ácido glicólico y crear el microclima ácido. El ácido láctico y el ácido glicólico son subproductos de diversas rutas metabólicas en el cuerpo de un animal de sangre caliente, tal como el hombre, en condiciones fisiológicas normales y, por lo tanto, son bien tolerados y producen una toxicidad sistémica mínima.

La matriz polimérica útil para la invención puede comprender un polímero de estrella en donde la estructura del poliéster tiene forma de estrella. Estos poliésteres tienen un único residuo de poliol como resto central rodeado de cadenas de residuos ácidos. El resto de poliol puede ser, p. ej., glucosa o, p. ej., manitol. Estos ésteres son conocidos y se describen en el documento G^b2.145.422 y en la patente de EE. UU. N.° 5.538.739.

Los polímeros en estrella pueden prepararse usando compuestos polihidrixo, p. ej., poliol, p. ej., glucosa o manitol como iniciador. El poliol contiene al menos 3 grupos hidroxi y tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20.000 daltons, con al menos 1, preferentemente al menos 2, p. ej., como media 3 de los grupos hidroxi del poliol en forma de grupos éster, que contienen cadenas de polilactida o copolilactida. Los poliésteres ramificados, p. ej., poli (d, 1-lactida-co-glicólido) tienen un resto central de glucosa que tiene líneas rectas de cadenas lineales de polilactida.

La formulación de liberación sostenida o retardada, como se ha descrito anteriormente, puede comprender el polímero en forma de micropartículas (p. ej., microesferas) o nanopartículas, o en forma líquida, con los Compuestos de Fórmula I dispersos o encapsulados en su interior. Por "micropartículas" se entienden las partículas sólidas que contienen los Compuestos de Fórmula I en solución o en forma sólida, en donde dicho compuesto está disperso o disuelto dentro del polímero que sirve de matriz de la partícula. Mediante una selección adecuada de los materiales poliméricos, se puede realizar una formulación de micropartículas en la que las micropartículas resultantes presenten tanto propiedades de liberación difusional como de liberación por biodegradación.

Cuando el polímero está en forma de micropartículas, las micropartículas pueden prepararse usando cualquier método apropiado, tal como por ejemplo un método de evaporación de disolventes o de extracción de disolventes. Por ejemplo, en el método de evaporación de disolventes, los Compuestos de Fórmula I y el polímero pueden disolverse en un disolvente orgánico volátil (por ejemplo, una cetona tal como acetona, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o cloruro de metileno, un hidrocarburo aromático halogenado, un éter cíclico tal como dioxano, un éster tal como acetato de etilo, un nitrilo tal como acetonitrilo, o un alcohol tal como etanol) y se dispersa en una fase acuosa que contiene un estabilizador de emulsión adecuado (por ejemplo, alcohol polivinílico, PVA). A continuación, el disolvente orgánico se evapora para proporcionar micropartículas con los Compuestos de Fórmula I encapsulados en ellas. En el método de extracción con disolventes, los Compuestos de Fórmula I y el polímero pueden disolverse en un disolvente polar (tal como acetonitrilo, diclorometano, metanol, acetato de etilo o formiato de metilo) y luego dispersarse en una fase acuosa (tal como una solución de agua/PVA). Se produce una emulsión para proporcionar micropartículas con los Compuestos de Fórmula I encapsulados en su interior. El secado por pulverización es una técnica de preparación alternativa para preparar las micropartículas.

Otro método para preparar las micropartículas descritas en el presente documento también se describe en la patente de EE. UU. N.° 4.389.330 y en la patente de EE.UU. N.° 4.530.840.

La micropartícula descrita en el presente documento puede prepararse mediante cualquier método capaz de producir micropartículas en un intervalo de tamaño aceptable para su uso en una composición inyectable. Un método preferido de preparación es el descrito en la patente de EE. UU. N.° 4.389.330. En este método, el agente activo se disuelve o dispersa en un disolvente apropiado. Al medio que contiene el agente se añade el material de matriz polimérica en una cantidad relativa al principio activo que proporciona un producto que tiene la carga deseada de agente activo. Opcionalmente, todos los ingredientes del producto de micropartículas pueden mezclarse en conjunto en el medio disolvente.

Los disolventes para los Compuestos de Fórmula I y el material de matriz polimérica que pueden emplearse incluyen disolventes orgánicos, tales como acetona; hidrocarburos halogenados, tales como cloroformo, cloruro de metileno y similares; compuestos de hidrocarburos aromáticos; compuestos de hidrocarburos aromáticos halogenados; éteres cíclicos; alcoholes, tales como, alcohol bencílico; acetato de etilo; y similares. El disolvente puede ser una mezcla de alcohol bencílico y acetato de etilo. Puede encontrarse más información para la preparación de micropartículas útiles para la invención en la publicación de patente de EE. UU. número 2008/0069885, cuyo contenido se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

La cantidad de los Compuestos de Fórmula I incorporados en las micropartículas varía habitualmente de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 90 % en peso, preferentemente de 30 a 50 % en peso, más preferentemente de 35 a 40 % en peso. Por % en peso se entiende partes de los Compuestos de Fórmula I por peso total de micropartícula.

La formulación de liberación sostenida o retardada puede comprender un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente o vehículo miscible con agua.

La formulación de liberación sostenida o retardada puede ser una formulación inyectable de acción prolongada. Como alternativa, el inyectable de acción prolongada puede formularse usando microesferas poliméricas, p. ej., microesferas que comprenden una matriz de PLGA con Compuestos de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable dispersos, disueltos o encapsulados en su interior. Preferentemente, el polímero de PLGA es aproximadamente 75:25 PLA/PLG (lactida:glicólido) con grupos terminales de ácido carboxílico o éster carboxílico. Preferentemente, el Compuesto de Fórmula I está presente en la microesfera como su base libre. Las microesferas pueden prepararse usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante un método de evaporación de disolventes por emulsificación sin microtamizado, o un método de evaporación de disolventes por emulsificación con microtamizado en seco, o un método de evaporación de disolventes por emulsificación con microtamizado en húmedo.

La velocidad a la que se degrada las microesferas de PLGA depende en gran medida del intervalo de peso molecular elegido para las moléculas de polímero y del tamaño de las microesferas. El intervalo de peso molecular promedio del polímero de PLGA puede ser de 24.000 a 38.000 daltons. El polímero de PLGA puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 113.000 daltons. Como alternativa, el polímero de PLGA puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 159.000 daltons. El plazo de tiempo para la degradación completa de las microesferas y la liberación de los compuestos farmacológicos encapsulados puede ser, p. ej., menos de ⁶meses, menos de 4 meses, menos de 3 meses, menos de 2 meses, o menos de 1 mes.

El diámetro de las microesferas, p. ej., el diámetro promedio (o D⁵⁰), el diámetro del percentil 10 (D¹⁰), el diámetro del percentil 25 (D²⁵), el diámetro del percentil 75 (D⁷⁵), o el diámetro del percentil 90 (D⁹⁰),puede ser de aproximadamente ¹pm a aproximadamente ¹⁰⁰pm, o de aproximadamente ²pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 60 pm, o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 50 pm, o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 40 pm, o de aproximadamente 2 pm a aproximadamente 30 pm, o de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 35 pm, o de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 25 pm, o de aproximadamente 5 pm a aproximadamente 20 pm, o de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 20 pm, o de aproximadamente ¹⁰pm a aproximadamente ^{2 0 0}pm, de aproximadamente ^{2 0}pm a aproximadamente ¹⁶⁰pm, o de aproximadamente ^{2 0}pm a aproximadamente ^{12 0}pm, o de aproximadamente ^{2 0}pm a aproximadamente ¹⁰⁰pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 80 pm, o de aproximadamente 20 pm a aproximadamente 70 adamente adamente adamente adamente

adamente

adamente

pm, aproximadamente 30 pm, aproximadamente 40 pm, aproximadamente 50 pm, aproximadamente 60 pm,

aproximadamente 70 pm, aproximadamente 80 pm, aproximadamente 90 pm o aproximadamente 100 pm. Dichas

mediciones del tamaño de partícula pueden realizarse, por ejemplo, mediante fotomicroscopía, microscopía

electrónica de barrido, difracción láser, dispersión de la luz y otras técnicas conocidas por los expertos en la materia.

La cantidad de fármaco encapsulado en cada microesfera, en promedio, puede ser de aproximadamente 5 % en

peso a aproximadamente 50 % en peso, por ejemplo, de 10 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, o de

aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, o de aproximadamente 30 % en peso a

aproximadamente 35 % en peso, o aproximadamente 8,5 % en peso, o aproximadamente 16 % en peso, o

aproximadamente 30 % en peso, o aproximadamente 35 % en peso, o aproximadamente 40 % en peso. En una

realización preferida, la cantidad de fármaco encapsulado en cada microesfera es de aproximadamente 8,5 % en

peso o aproximadamente 16 % en peso.

Los detalles de la composición del sistema de administración oral de liberación osmótica pueden encontrarse en el

documento EP 1539115 (publicación de EE. UU. N.° 2009/0202631) y WO 2000/35419.

Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es cualquier cantidad de los Compuestos de Fórmula I que, cuando se

administra a un sujeto que padece una enfermedad o trastorno, es eficaz en causar una reducción, remisión o

regresión de la enfermedad o trastorno durante el periodo de tiempo previsto para el tratamiento.

Se estima que la depresión está presente en el 50 % de los pacientes esquizofrénicos. Los pacientes

esquizofrénicos con depresión comórbida, en comparación con los pacientes que solo padecen esquizofrenia, tienen

una peor salud mental y física en general, una menor calidad de vida, un mayor deterioro de las relaciones sociales,

una menor satisfacción con el sueño, capacidad de realizar actividades cotidianas, capacidad de trabajo, transporte,

apoyo social y autoestima. Por lo tanto, los síntomas depresivos exacerban los déficits en el funcionamiento

psicosocial y aumentan el riesgo de recaída psicótica. A diferencia de los antagonistas del receptor de dopamina, los

Compuestos de Fórmula I, particularmente la Fórmula A definida en el Ejemplo 1, normalizan la actividad

dopaminérgica cerebral, particularmente en la corteza prefrontal. Los Compuestos de Fórmula I, particularmente la

Fórmula A definida en el Ejemplo 1, se unen a los receptores de 5-HT2A y D²de la dopamina. De manera adicional,

los compuestos de Fórmula I también modulan la fosfoproteína glutamatérgica (D¹/GIuN²b) y la fosfoproteína

dopaminérgica (DPPM). Los Compuestos de Fórmula I también presentan una afinidad de unión nanomolar para el

transportador de serotonina en comparación con los antidepresivos conocidos. Por lo tanto, además de tratar los

síntomas agudos (p. ej., alucinaciones y delirios) y los síntomas residuales, los compuestos de Fórmula I también

son útiles para el tratamiento de la depresión y/o los trastornos del sueño. Para los pacientes esquizofrénicos que

también padecen depresión, los Compuestos de Fórmula I son particularmente útiles para mejorar la PANSS total y

los síntomas negativos. Si bien uno de los fármacos antipsicóticos atípicos, risperidona, también es útil para tratar

algunos síntomas negativos, este compuesto es menos eficaz en comparación con el subgrupo de pacientes con

depresión en el inicio del estudio tratados con el Compuesto de Fórmula I (véanse las Figuras 2 y 3 y el Ejemplo 1).

Por lo tanto, algunos de los métodos descritos en el presente documento son particularmente útiles para el

tratamiento de la depresión y/o los trastornos del sueño en pacientes que padecen síntomas agudos y/o residuales

de la psicosis, así como para el tratamiento de los síntomas agudos y/o residuales de la psicosis en pacientes que

padecen depresión y/o trastornos del sueño.

También se describe en el presente documento un método para tratar síntomas residuales mediante la

administración del compuesto de Fórmula I en combinación con uno o más agentes terapéuticos tales como

agente(s) antipsicótico(s) y/o agente(s) antidepresivo(s) y/o agentes hipnóticos. En dichos métodos, los agentes

antipsicóticos y/o antidepresivos y/o hipnóticos pueden ser un complemento del compuesto de Fórmula I o el

compuesto de Fórmula I puede ser un complemento del agente antipsicótico y/o agente antidepresivo y/o agente

hipnótico. Como se usa en el presente documento, el término "adjunto/a" o "complemento" se refiere a cualquier tratamiento que se usa junto con otro para aumentar la posibilidad de curación, o para aumentar la eficacia del primer tratamiento. En otras palabras, la terapia adjunta actúa como una ayuda al tratamiento principal. Algunas veces, el compuesto de fórmula I se usa como monoterapia para tratar los síntomas agudos y/o los síntomas residuales de la esquizofrenia, así como la depresión y/o los trastornos del sueño (p. ej., insomnio) en pacientes que padecen esquizofrenia.

Otros agentes terapéuticos que pueden administrarse opcionalmente a un paciente que los necesite incluyen compuestos que modulan la actividad de GABA (p. ej., potencian la actividad y facilitan la transmisión de GABA), un agonista del receptor de GABA-B, un modulador de 5-HT (p. ej., un agonista del receptor de 5-HT^{i a}, un antagonista del receptor de 5-HT2A, un agonista inverso del receptor de 5-HT2A, etc.), un agonista del receptor de melatonina, un modulador de los canales iónicos (p. ej., bloqueador), un antagonista de receptor/inhibidor de la recaptación de serotonina-2, (SARIs), un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor de H3, un antagonista del receptor noradrenérgico, un agonista del receptor de galanina, un antagonista del receptor de CRH, una hormona del crecimiento humano, un agonista del receptor de la hormona del crecimiento, un estrógeno, un agonista del receptor de estrógenos, un fármaco de la neuroquinina-1 y agentes antipsicóticos, p. ej., agentes antipsicóticos atípicos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

El término "GABA" se refiere al ácido gamma-aminobutírico. Los compuestos de GABA son compuestos que se unen al receptor de GABA, e incluyen, pero no se limitan a uno o más de doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals) o estazolam.

Otros agentes terapéuticos opcionales son los antagonistas del receptor 5HT2A, tales como ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, pimavanserina (ACP-103), MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY10275 (Eli Lilly), APD125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), o AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia).

Otros agentes terapéuticos opcionales aún son pizotifeno.

Otros agentes terapéuticos opcionales son los agonistas del receptor de 5HT1A, tales como repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona o MN-305 (MediciNova, San Diego, CA).

Otros compuestos opcionales son los agonistas del receptor de melatonina, tales como melatonina, ramelteón (ROZERe M®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Vanda Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Descubrimiento, Fase II o agomelatina.

Otros agentes terapéuticos opcionales son los bloqueadores de los canales iónicos, tales como lamotrigina, gabapentina o pregabalina.

Otros agentes terapéuticos opcionales son los antagonistas del receptor de orexina, tales como orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, R.U.), GW649868 (GlaxoSmithKline) o un derivado de benzamida, por ejemplo.

Otros agentes terapéuticos opcionales son los antagonistas de receptores/inhibidores de la recaptación de la serotonina-2 (SARI), tales como Org 50081 (Organon - Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzone o trazodona. Otros agentes terapéuticos opcionales son los fármacos de neuroquinina-1, tales como Casopitant (GlaxoSmithKline).

Los ejemplos específicos de agentes terapéuticos adicionales incluyen modafinilo, armodafinilo, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY10275 (Eli Lilly), APD125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia), repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteón (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Evotec Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Descubrimiento, Fase II), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, R.U.), GW649868 (GlaxoSmithKline), un derivado de benzamida, Org 50081 (Organon -Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzone, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones de combinación descritas en el presente documento pueden incluir mezclas de los fármacos combinados, así como dos o más composiciones separadas de los fármacos, cuyas composiciones individuales pueden ser, por ejemplo, coadministradas juntas a un paciente en el mismo o en diferentes momentos.

También se describe en el presente documento el uso del Compuesto de Fórmula I o de cualquiera de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento (Composiciones P.1-P.7 y Composiciones 2, y 2.1-2.17) que comprenden el Compuesto de Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se describe en los Métodos A o 1.1-1.50, en donde el compuesto está en mezcla con un antioxidante. Preferentemente, las formulaciones de microesferas inyectables de acción prolongada descritas en el presente documento contienen un antioxidante. Algunas veces, el antioxidante es un antioxidante soluble en agua (p. ej., ácido ascórbico, ácido lipoico), aunque en otros casos, el antioxidante es un antioxidante soluble en lípidos (p. ej., ácido lipoico, vitamina E, tocoferoles, carotenos y antioxidantes fenólicos). Algunas veces, el antioxidante es un antioxidante neutro o débilmente básico. Otros posibles antioxidantes incluyen antioxidantes catalíticos (p. ej., ebseleno) y los antioxidantes que contienen metales. Preferentemente, el antioxidante es un antioxidante fenólico, tal como butilhidroxitolueno (BHT) o butilhidroxianisol (BHA). Más preferentemente, el antioxidante es BHT.

Las dosificaciones empleadas en la práctica de la presente invención variarán, por supuesto, por ejemplo, de la enfermedad o afección particular a tratar, el Compuesto de Fórmula I particular usado, el modo de administración y la terapia deseada. A menos que se indique otra cosa, una cantidad del Compuesto de Fórmula I para su administración (ya sea administrado como base libre, profármaco o como forma de sal) se refiere o se basa en la cantidad del Compuesto de Fórmula I en forma de base libre (es decir el cálculo de la cantidad se basa en la cantidad de base libre). En una realización particular, sin embargo, la dosificación del Compuesto de Fórmula I se administra basándose en la cantidad de la forma de sal, p. ej., la forma de sal de adición de ácido toluensulfónico. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse por cualquier vía adecuada, entre las que se incluyen vía oral, vía parenteral o vía transdérmica, pero se administran preferentemente por vía oral. Como monoterapia, el compuesto de Fórmula I puede administrarse a aproximadamente de 1 mg a 120 mg al día o de 10 mg a 120 mg al día, o de 10 mg a 60 mg al día, o de 10 mg a 40 mg al día, o de 1 mg a 10 mg al día, o de 10 mg al día, 20 mg al día, 40 mg al día o 60 mg al día, preferentemente aproximadamente 60 mg del compuesto en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico al día. Cuando se administran 120 mg, se administran preferentemente por la noche.

Como formulación de microesferas inyectables de acción prolongada, la dosificación del Compuesto de Fórmula I depende tanto de la carga promedio del fármaco dentro de las microesferas (expresada en % p/p) como de la dosificación de microesferas administradas (mg/kg). Como monoterapia, el Compuesto de Fórmula I puede administrarse en forma de microesferas para proporcionar una dosificación de 1 a 50 mg/kg del Compuesto de Fórmula I, por ejemplo, de 5 a 25 mg/kg, preferentemente 5-10 mg/kg, por ejemplo aproximadamente 5 mg/kg. Puede proporcionarse una dosis de aproximadamente 5 mg/kg del compuesto de Fórmula I, por ejemplo, empleando una dosis de 60 mg/kg de microesferas, en donde cada microesfera contiene en promedio una carga de aproximadamente 8,5 % p/p del Compuesto de Fórmula I.

Las dosificaciones de un compuesto de Fórmula I y/o del otro agente antipsicótico y/o antidepresivo del Método A pueden ser iguales o inferiores a la dosificación aprobada para el fármaco, a la dosificación de prueba clínica o bibliográfica o a la dosificación usada para el fármaco como monoterapia. Por ejemplo, la dosificación diaria del compuesto de Fórmula I que se administrará en combinación con otro agente antipsicótico y/o un agente antidepresivo es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 140 mg, en otra realización de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 120 mg, en otra realización de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 120 mg, en otra realización de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, en otra realización de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, en otra realización de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg, en otra realización de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, y en aún otra realización, aproximadamente 60 mg del compuesto en forma de base libre o de sal de adición de ácido toluensulfónico. La cantidad de agente antipsicótico a administrar en combinación con el compuesto de Fórmula I es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, en otra realización, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 600 mg, p. ej., de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, p. ej., de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, p. ej., de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, p. ej., aproximadamente 4 mg. La cantidad de agente antidepresivo a administrar en combinación con el compuesto de Fórmula I es de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 2000 mg, en otra realización de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 200 mg, en otra realización de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg. En una realización particular, el segundo agente terapéutico es el agente antipsicótico risperidona a una dosis diaria de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg y el antidepresivo es sertralina y la dosificación diaria de sertralina está entre aproximadamente 20 mg y 100 mg.

Las dosificaciones de un compuesto de Fórmula I y/o del segundo (o tercer) agente terapéutico del Método A pueden ser menores que cuando se utilizan en monoterapia. Por lo tanto, la dosificación diaria de un compuesto de Fórmula I puede ser inferior a 100 mg una vez al día, o menos de 60 mg, o menos de 40 mg, o menos de 30 mg, o menos de 20 mg, o menos de 10 mg. También se prefiere que las dosificaciones tanto del Compuesto de Fórmula I como del agente antipsicótico y/o del agente antidepresivo del Método A sean menores que las dosificaciones usadas para los fármacos individuales como monoterapia. Por lo tanto, por ejemplo, el Método A puede comprender administrar (1) un Compuesto de Fórmula I a una dosificación inferior a 100 mg una vez al día, p. ej., menos de 60 mg o menos de 40 mg; y/o (2) un antidepresivo, por ejemplo un SSRI, tal como sertralina, a una dosificación diaria de menos de 50 mg, más preferentemente, menos de 20 mg, aún más preferentemente, menos de 10 mg, más preferentemente menos de 6 mg; y/o (3) un agente antipsicótico, por ejemplo risperidona, a una dosificación diaria de menos de 4 mg, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

Para el tratamiento de los trastornos descritos en el presente documento, en donde la formulación de liberación sostenida o retardada se usa para lograr una mayor duración de la acción, las dosificaciones serán más altas en relación con la composición de acción más corta, p. ej., más de 1-100 mg, p. ej., 25 mg, 50 mg, 100 mg, 500 mg, 1000 mg, o más de 1000 mg. El régimen de dosificación para la formulación de liberación sostenida o retardada puede incluir una dosificación inicial oral de liberación inmediata junto con la liberación de suministro lento para proporcionar un nivel sanguíneo estable del fármaco. La duración de la acción de los Compuestos de Fórmula I puede controlarse mediante la manipulación de la composición polimérica, es decir, la relación polímero:fármaco y el tamaño de las micropartículas. Cuando las formulaciones descritas en el presente documento son una formulación de liberación lenta, se prefiere la administración por inyección. En una realización preferida, la formulación es una formulación de microesferas inyectables de acción prolongada, como se describe anteriormente en el presente documento.

Los compuestos que se administran en los métodos descritos en el presente documento pueden estar en forma de ácido libre o base libre o como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos divulgados anteriormente, en donde el compuesto original se modifica mediante la preparación de sales de ácido o de base. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales convencionales no tóxicas o las sales de amonio cuaternario del compuesto original formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales convencionales no tóxicas incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, etandisulfónico, oxálico, isetiónico y similares. Preferentemente, los Compuestos de Fórmula I están en forma de sal de adición de ácido toluensulfónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se usarán en los métodos descritos en el presente documento pueden sintetizarse a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter dietílico, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Pueden encontrarse más detalles acerca de la preparación de estas sales, p. ej., sales de ácido toluensulfónico en forma amorfa o cristalina, en los documentos PCT/US08/03340 (WO 2008/112280) y/o WO 2009/114181 y WO 2011/133224.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden los Compuestos de Fórmula I pueden prepararse usando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en la técnica galénica. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, tabletas, caramelos duros, polvos, pulverizadores, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes y similares.

Para administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparados por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes (p. ej., almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (p. ej., lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes (p. ej., estearato de magnesio, talco o sílice); desintegrantes (p. ej., almidón de patata o glicolato de almidón de sodio); o agentes humectantes (p. ej., lauril sulfato de sodio). Los comprimidos pueden estar recubiertos por métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión (p. ej., jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (p. ej., lecitina o acacia); vehículos no acuosos (p. ej., aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (p. ej., p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico).

Para la formulación de liberación inmediata, el compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, puede formularse con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Para la formulación de liberación sostenida o retardada, el compuesto del compuesto de Fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se ha descrito anteriormente, puede formularse como se ha descrito anteriormente en cualquiera de las Composiciones P.1-P.7.

En una realización particular, el Compuesto de Fórmula I se formula en una cápsula como se indica a continuación:

Para la administración bucal, la composición puede adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.

Los Compuestos de Fórmula I pueden formularse para su administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización convencionales o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para su reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

Los Compuestos de Fórmula I también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, p. ej., que contengan bases para supositorio convencionales, tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los Compuestos de Fórmula I se administran convenientemente en forma de solución o suspensión de un recipiente de pulverización de bomba que es apretado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverización en aerosol de un recipiente o nebulizador presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, p. ej., diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse dotándolo de una válvula para suministrar una cantidad medida. El recipiente o nebulizador presurizado puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Las cápsulas y los cartuchos (hechos, por ejemplo, de gelatina) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse conteniendo una mezcla de polvo de un compuesto activo y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para administración oral, el(los) principios(s) activo(s) esencial(es) puede combinarse con varios agentes edulcorantes o aromatizantes, materia colorante o tintes y, si así se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.

Todas las referencias citadas anteriormente se incorporan por la presente en su totalidad.

El siguiente ejemplo es para ilustrar la invención.

EJEMPLO 1: Tratamiento de los síntomas agudos así como residuales de la esquizofrenia

A efectos de este ejemplo, el Compuesto A se refiere al compuesto de Fórmula I en donde X es -N(CH³)- e Y es -C(O)-; sal de tosilato a menos que se indique lo contrario. Se realiza un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes ingresados. Se realizan cuatro brazos de tratamiento, con una duración de 4 semanas, con dosificación QAM de la siguiente manera: 60 mg de Compuesto A; 120 mg de Compuesto A; control positivo (4 mg de Risperidona); y placebo. El resultado primario se mide por el cambio del inicio del estudio en la puntuación total de la Escala de Síndromes Positivos y Negativos (PANSS) en el día 28. Las mediciones secundarias exploran las características diferenciadoras clave.

El brazo de tratamiento con 60 mg de Compuesto A recibe 60 mg de Compuesto A una vez al día durante 28 días. El brazo de tratamiento con 120 mg de Compuesto A recibe 60 mg de compuesto A el día 1 del estudio, seguido de 120 mg de Compuesto A una vez al día durante 27 días. El brazo de tratamiento con risperidona recibe 2 mg de risperidona el día 1 del estudio, seguido de 4 mg de risperidona una vez al día durante 27 días. El brazo de tratamiento con placebo recibe placebo una vez al día durante 28 días. Todas las dosis se administran por la mañana con el desayuno.

Criterios clave de inclusión: Diagnóstico clínico de esquizofrenia de acuerdo con DSM-IV-TR confirmado por SCID-CT modificado. Puntuación de la Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS) de 40 o más (18 elementos puntuados de 1 a 7 cada uno). Puntuación mínima de 4 o superior en al menos dos de los siguientes elementos positivos: desconfianza, desorganización conceptual, conducta alucinatoria, contenido de pensamientos inusuales. El episodio exacerbado actual no dura más de 4 semanas. Una historial suficiente y/o un informante independiente deben verificar que el estado actual es un estado exacerbado para el individuo. Respuesta previa a la terapia antipsicótica en los últimos 5 años, definida como una disminución clínicamente significativa y documentada de los delirios y/o alucinaciones durante un episodio exacerbado documentado (y al menos 3 meses de exposición previa a la terapia antipsicótica).

El ensayo tiene una alta tasa de finalización de los sujetos (74 %) en comparación con una media del 62 % de finalización en otros ensayos de antipsicóticos de 4 semanas. El 19 % interrumpe el tratamiento del estudio (durante el día 1-28). El 7 % completa el tratamiento del estudio hasta el día 28, pero se pierde el seguimiento. A 60 mg, el ensayo muestra que el Compuesto A demuestra eficacia antipsicótica en el cambio total de la PANSS en el criterio de valoración principal respecto del inicio del estudio en el día 28:

Tabla 1

Para los pacientes con síntomas negativos prominentes al inicio del estudio (p. ej., pacientes con una puntuación de 4 o más en al menos 3 elementos de síntomas negativos al inicio del estudio), 60 mg del Compuesto A mejoran los síntomas negativos cualitativamente (véase la Figura 1).

En un subgrupo de pacientes con síntomas de depresión secundarios a la esquizofrenia medidos por la puntuación de corte para la depresión (Escala de Depresión de Calgary para la Esquizofrenia, CDSS, puntuación > 6) al inicio del estudio (que representa aproximadamente el 16 % de los pacientes del estudio), 60 mg de Compuesto A reduce significativamente la depresión medida por la CDSS (p = 0,044). El Compuesto A a 60 mg también mejora de forma contundente la PANSS total (véase la Figura 2) y los síntomas negativos (véase la Figura 3).

A 60 mg, el Compuesto A también demuestra mejorar significativamente el cambio del Factor Prosocial de la PANSS del inicio del estudio en comparación con el placebo (Véase la Figura 4).

EJEMPLOS 2-10: Preparación de formulaciones de microesferas inyectables de acción prolongada

Ejemplo 2: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,32-0,44 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote A)

A efectos de los Ejemplos 2-10, el Compuesto A se refiere al compuesto de Fórmula I donde X es -N(CH3) - e Y es -C(O) - en forma de base libre.

2 g de poli(alcohol vinílico) (PVA, 87-89 % hidrolizado, peso molecular típico 13.000-23.000) en 400 ml de agua desionizada se someten a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5-10 min y luego se filtran para dar una solución acuosa de PVA al 0,5 %. El filtrado se transfiere a un matraz de fondo plano de 500 ml. Se disuelven 0,80 g de Compuesto A y 1,2 g de polímero de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,32-0,44 dl/g, grupos terminales ácidos) en 15 ml de diclorometano. Esta solución se añade a la solución acuosa de PVA al 0,5 % gota a gota con agitación vigorosa. Se utiliza un agitador mecánico vertical y la velocidad de agitación es de unas 700 ppm durante la adición. Una vez completada la adición, la mezcla se agita a esta velocidad durante una hora y luego se agita a aproximadamente 550 ppm durante 4 horas. Se aplica una corriente de argón durante todo el proceso para promover la evaporación del diclorometano de la solución acuosa. Se apila un microtamiz con un tamaño de 75 pm sobre la parte superior de un microtamiz de 20 pm. La suspensión se vierte lentamente sobre los microtamices apilados y luego se lava con agua al menos cinco veces. Las microesferas recogidas en el microtamiz de 20 pm se transfieren a un tubo falcon de 50 ml con agua desionizada y luego se liofilizan para obtener 1,43 g de microesferas de PLGA del Compuesto A con una distribución de tamaños de 20-60 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 37,5 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de esta preparación es del 40 % (calculada sobre la base de 0,8 g de base libre del Compuesto A en 1,2 g del polímero de PLGA). La eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 93,8 %.

Ejemplo 3: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,32-0,44 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote B)

Este lote de microesferas de PLGA del Compuesto A se prepara usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2, salvo que se utiliza agua esterilizada en todo el proceso en lugar de agua desionizada y se esteriliza todos los instrumentos de laboratorio que están en contacto con las microesferas. Se obtienen 1,49 g de microesferas de PLGA del Compuesto A con una distribución de tamaño de 20-50 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 38 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de fármaco para este lote es del 40 % y la eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 85,8 %.

Ejemplo 4: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,89 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote C)

2 g de poli(alcohol vinílico) (PVA, 87-89 % hidrolizado, peso molecular típico 13000-23000) en 400 ml de agua esterilizada se someten a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5-10 min y luego se filtran para dar una solución acuosa de PVA al 0,5 %. El filtrado se transfiere a un matraz de fondo plano de 500 ml. Se disuelven 0,80 g de Compuesto A y 1,2 g de polímero de PLGA (PLA/PLG = 75/25; 0,89 dl/g; PM: 159.000 d; grupos terminales éster) en 16 ml de diclorometano con tratamiento con ultrasonidos. Esta solución se añade a la solución acuosa de PVA al 0,5 % gota a gota con agitación vigorosa. Se utiliza un agitador mecánico vertical y la velocidad de agitación es ~ 700 ppm durante la adición. Una vez completada la adición, la mezcla se agita a esta velocidad durante una hora y luego se agita a aproximadamente 550 ppm durante 4 horas. Se aplica una corriente de argón durante todo el proceso para promover la evaporación del diclorometano de la solución acuosa. Se apila un microtamiz con un tamaño de 75 pm sobre la parte superior de un microtamiz de 20 pm. La suspensión se vierte lentamente sobre los microtamices apilados y luego se lava con agua al menos cinco veces. Las microesferas recogidas en el microtamiz de 20 pm se transfieren a un tubo falcon de 50 ml con agua desionizada y luego se liofilizan para obtener 0,78 g de microesferas de PLGA del Compuesto A con una distribución de tamaños de 20-70 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 36 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de esta preparación es del 40 % (calculada sobre la base de 0,8 g de base libre del Compuesto A en 1,2 g del polímero de p LgA). La eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 90 %.

Ejemplo 5: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,68 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote D)

Este lote de microesferas de PLGA del Compuesto A se prepara usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4, excepto que se usa un nuevo tipo de polímero de PLGA (PLA/^pL^g= 75/25; 0,68 dl/g; PM: 113.000 d; grupos terminales ácidos) en la preparación de las microesferas. Se obtienen 1,11 g de microesferas de PLGA del Compuesto A con una distribución de tamaño de 25-75 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 36 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de fármaco para este lote es del 40 % y la eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 90 %.

Ejemplo 6: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,68 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote E)

Este lote de microesferas de PLGA se prepara usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4, salvo que en la preparación de las microesferas se usa un tipo diferente de polímero de PLGA (PLA/PLG = 75/25; 0,68 dl/g; PM: 113.000 d; grupos terminales ácidos) y un microtamiz con un tamaño de poro de 75 pm en la preparación de microesferas. Se obtienen 0,25 g de microesferas de PLGA del Compuesto A con una distribución de tamaño de 75-110 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 37 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de fármaco para este lote es del 40 % y la eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 93 %.

Ejemplo 7: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,68 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote F)

Este lote de microesferas de PLGA del Compuesto A se prepara usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 4, excepto que se usa un nuevo tipo de polímero de PLGA (PLA/p Lg = 75/25; 0,68 dl/g; PM: 113.000 d; grupos terminales ácidos) y microtamices con tamaños de poro de 53 pm y 106 pm, respectivamente, en la preparación de microesferas. Se obtienen 1,22 g de microesferas de PLGA con una distribución de tamaños de 52 101 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 37 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de fármaco para este lote es del 40 % y la eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 93 %.

Ejemplo 7-A: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,32-0,44 dl/g) de base libre del Compuesto A (Lote F)

2 g de poli(alcohol vinílico) (PVA, 87-89 % hidrolizado, peso molecular típico 13000-23000) en 400 ml de agua esterilizada se someten a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5-10 min y luego se filtran para dar una solución acuosa de PVA al 0,5 %. El filtrado se transfiere a un matraz de fondo plano de 500 ml. Se disuelven 0,40 g de Compuesto A y 2,1 g de polímero de PLGA (PLA/PLG = 75/25; 0,32-0,44 dl/g; grupos terminales ácidos) en 21 ml de diclorometano con tratamiento con ultrasonidos. Esta solución se añade a la solución acuosa de PVA al 0,5 % gota a gota con agitación vigorosa. Se utiliza un agitador mecánico vertical y la velocidad de agitación es ~ 500 ppm durante la adición. Una vez completada la adición, la mezcla se agita a aproximadamente 500 ppm durante 5 horas. Se aplica una corriente de argón durante todo el proceso para promover la evaporación del diclorometano de la solución acuosa. Se apila un microtamiz con un tamaño de 75 pm sobre la parte superior de un microtamiz de 30 pm. La suspensión se vierte lentamente sobre los microtamices apilados y luego se lava con agua al menos cinco veces. Las microesferas recogidas en el microtamiz de 30 pm se transfieren a un vial de vidrio de 7,78 g (% oz) y luego se secan al vacío para obtener 1,43 g de microesferas de PLGA de base libre del Compuesto A con una distribución de tamaños de 25-70 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 8,5 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de esta preparación es del 16 % (calculada sobre la base de 0,4 g de base libre del Compuesto A en 2,1 g del polímero de PLGA). La eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 53 %.

Ejemplo 8: Preparación de las microesferas de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,68 dl/g) de base libre del Compuesto B (Lote G)

A efectos de este ejemplo, el Compuesto B se refiere al compuesto de Fórmula I en donde X es -N(CH³) - e Y es -CH(OH)-. 2 g de poli(alcohol vinílico) (PVA, 87-89 % hidrolizado, peso molecular típico 13000-23000) en 400 ml de agua desionizada se someten a ultrasonidos en un baño de ultrasonidos durante 5-10 min y luego se filtran para dar una solución acuosa de PVA al 0,5 %. El filtrado se transfiere a un matraz de fondo plano de 500 ml. Se disuelven 0,80 g de Compuesto B (base libre) y 1,2 g de polímero de PLGA (PLA/PLG = 75/25, 0,32-0,44 dl/g, grupos terminales ácidos) en 15 ml de diclorometano. Esta solución se añade a la solución acuosa de PVA al 0,5 % gota a gota con agitación vigorosa. Se utiliza un agitador mecánico vertical y la velocidad de agitación es de unas 700 ppm durante la adición. Una vez completada la adición, la mezcla se agita a esta velocidad durante una hora y luego se agita a aproximadamente 550 ppm durante 4 horas. Se aplica una corriente de argón durante todo el proceso para promover la evaporación del diclorometano de la solución acuosa. Se apila un microtamiz con un tamaño de 75 pm sobre la parte superior de un microtamiz de 20 pm. La suspensión se vierte lentamente sobre los microtamices apilados y luego se lava con agua al menos cinco veces. Las microesferas recogidas en el microtamiz de 20 pm se transfieren a un tubo falcon de 50 ml con agua desionizada y luego se liofilizan para obtener 1,36 g de microesferas de PLGA del Compuesto B con una distribución de tamaños de 13-60 pm. El contenido de fármaco en las microesferas obtenidas es de 29 %, según lo determinado por HPLC. La carga inicial de esta preparación es del 40 % (calculada sobre la base de 0,8 g de base libre del Compuesto B en 1,2 g del polímero de PLGA). La eficiencia de atrapamiento del fármaco es del 72,5 %.

Ejemplo 9: Determinación de la carga de microesferas inyectables de acción prolongada

Se disuelven aproximadamente 5 mg de microesferas en 10 ml de una mezcla 1:2 v/v de diclorometano/acetonitrilo. Se transfiere 1 ml de la solución a un microtubo de 1,5 ml y se elimina el disolvente usando Savant Speed Vac; luego se reconstituye el residuo en 95 % de acetonitrilo/5 % de agua. Esta solución se filtra (filtro de jeringa de nylon de 0,2 pm de Waters) y las mediciones se llevan a cabo por triplicado a través de UPLC Waters Acquity con un detector de absorbancia UV PDA ajustado a 314 nm. La fase móvil es un gradiente acetonitrilo-agua con 0,1 % v/v de ácido fórmico. Se utiliza la columna Waters Acquity UPLC HSS T3 (2,1 X 50 mm) con un caudal de 0,3 ml/min. Se prepara una curva convencional para incluir aproximadamente 0,1-0,7 mg/ml de la concentración esperada del Compuesto A.

La carga de fármaco se determina como: porcentaje de carga de fármaco =100 x (10 x concentración de la solución filtrada)/peso de las microesferas utilizadas. Los resultados se presentan como la media ±DT.

Ejemplo 10: Determinación de la liberación del fármaco de microesferas inyectables de acción prolongada

Los experimentos de liberación de fármacos de microesferas se llevan a cabo en tampón fosfato 0,1 M (pH 7,4) que contiene ácido ascórbico 10 mM. Las suspensiones de microesferas que contienen cantidades conocidas de fármaco (aproximadamente 30 mg) se colocan en un dispositivo de diálisis de membrana de celulosa regenerada (Float-a-Lyzer). El Float-a-Lyzer se coloca en un tubo falcon de 45 ml que contiene 40 ml de tampón, el medio de liberación se mantiene a 37 °C y se agita horizontalmente a 100 rpm en un horno. El tampón se sustituye con una solución fresca a intervalos de tiempo predeterminados. El contenido de fármaco del medio de liberación se determina mediante UPLC utilizando la absorbancia UV-vis a 314 nm con una curva convencional construida con concentraciones conocidas de ITI07 (3~30 pg/ml).

Ejemplo 11: Farmacocinética de las microesferas inyectables de acción prolongada

Para la caracterización in vivo, se determina la liberación del fármaco in vivo (estudio farmacocinético). La farmacocinética de la formulación se estudia en ratas macho Sprague-Dawley adultas. A las ratas (N=12/experimento) se les inyecta por vía subcutánea en la región intraescapular una suspensión (2 ml/kg) de base libre del Compuesto A formulado en microesferas de PLGA biodegradables (aproximadamente 60 mg/rata) suspendidas en una solución de carboximetilcelulosa de baja viscosidad al 0,5 % en solución salina estéril que contiene 0,1 % de Tween-20. En momentos específicos después de la inyección (es decir, de 24 horas a 28 días), las ratas (N=2 o 3 por punto de tiempo) se someten a pruebas de comportamiento de sacudidas de cabeza inducido por el agonista de 5-HT2A como indicador funcional de la actividad del antagonista de 5-HT2A debido a los niveles circulantes del Compuesto A. Para estas mediciones, a las ratas se les inyecta por vía intraperitoneal 2, 5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI) (2,5 mg/kg) en un volumen de 2 ml/kg. Cinco minutos más tarde, se observa a las ratas en busca de comportamientos estereotípicos de sacudidas de cabeza, que se cuentan y registran manualmente. Las ratas se matan por decapitación en puntos de tiempo especificados (es decir, 24 h-28 días después de la inyección de la formulación) y se recoge sangre del tronco y tejido cerebral para analizar los niveles del Compuesto A y sus metabolitos conocidos (Compuesto B), usando un método HPLC-MS/MS.

Usando un procedimiento como el descrito o similarmente descrito anteriormente, se analizan varias formulaciones de microesferas inyectables de acción prolongada para su perfil de liberación in vivo del compuesto de Fórmula I en donde X es -N(^cH3)- e Y es -C(O)-(base libre del Compuesto A). Los resultados se resumen en las siguientes tablas. La tabla 2 muestra las características físicas de las formulaciones de microesferas IAP 2-7 y 7A. La distribución del tamaño de las partículas se determina mediante fotomicroscopía.

Tabla 2

La carga real del fármaco describe el % peso/peso del Compuesto A en las microesferas. Las microesferas se dosifican a los animales a 60 mg/kg o a 30 mg/kg. La dosis de Compuesto A, en la Tabla 2, representa la cantidad de fármaco que se administra al animal (carga real de fármaco x dosis de microesferas). Los niveles plasmáticos y cerebrales del Compuesto A y del metabolito principal del Compuesto A (Compuesto B), se miden el día 1, día 3, día 7, día 10, día 14 y día 21 después de la inyección subcutánea en ratas. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

continuación

Se observa, inesperadamente, que se obtiene un perfil de liberación superior (liberación prolongada) usando una carga de microesferas más baja. La formulación de microesferas con una carga del 8,5 % en peso (Ej. 7-A) produce un perfil de liberación con un nivel cerebral máximo de fármaco en el día 7, con niveles medibles de fármaco hasta el día 21 del estudio (11 ng/ml de nivel cerebral en el día 21). En contraposición, las microesferas con mayor carga de fármaco dan lugar a una liberación máxima más temprana del fármaco, sin niveles medibles o con niveles bajos de fármaco que se mantienen más allá del día 10 del estudio.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

en la que:

X es -O-, -NH- o -N(CH³)-; e

Y es -O- o -C(O)-;

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en mezcla o asociación con un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables, para su uso en un método para el tratamiento de los síntomas residuales de la esquizofrenia seleccionados entre retraimiento emocional, retraimiento social pasivo o apático y evitación social activa, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto,

en donde el paciente es un paciente que no ha respondido o no ha respondido adecuadamente a un tratamiento con otro agente antipsicótico.

2. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I es un compuesto en donde:

X es -O-, -NH- o -N(CH3)-; e

Y es -C(O)-;

en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula I se selecciona entre un grupo que consiste en compuestos de fórmula I en donde:

X es -N(CH3)- e Y es -C(O)-,

X es -N(CH³)- e Y es -O-,

X es -NH- e Y es -C(O)-,

X es -NH- e Y es -O-.

4. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, en donde X es -N(CH³)- e Y es -C(O)- o -C(H)(OH).

5. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la administración de uno o varios agentes terapéuticos, tales como agentes antipsicóticos y/o agentes antidepresivos y/o agentes hipnóticos adicionales.

6. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la administración del compuesto de Fórmula I es complementaria a la administración del uno o varios agentes terapéuticos; o en donde la administración del uno o varios agentes terapéuticos es complementaria a la administración del compuesto de Fórmula I.

7. El compuesto para el uso de la reivindicación 5 o de la reivindicación 6, en donde los agentes terapéuticos se seleccionan entre compuestos que potencian la actividad de GABA y facilitan la transmisión de GABA, un agonista de GABA-B, un modulador de 5-HT, un agonista del receptor de melatonina, un modulador de canales iónicos, un antagonista del receptor/inhibidor de la recaptación de serotonina-2 (SARI), un antagonista del receptor de orexina, un agonista del receptor de H3, un antagonista del receptor noradrenérgico, un agonista del receptor de galanina, un antagonista del receptor de CRH, una hormona del crecimiento humano, un agonista del receptor de la hormona del crecimiento, un estrógeno, un agonista del receptor de estrógenos, un fármaco de neuroquinina-1; y agentes antipsicóticos, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto para el uso de la reivindicación 5 o de la reivindicación 6, en donde el uno o varios agentes terapéuticos se seleccionan entre el grupo que consiste en modafinilo, armodafinilo, doxepina, alprazolam, bromazepam, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, midazolam, nitrazepam, oxazepam, temazapam, triazolam, indiplon, zopiclona, eszopiclona, zaleplón, Zolpidem, gabaxadol, vigabatrina, tiagabina, EVT 201 (Evotec Pharmaceuticals), estazolam, ketanserina, risperidona, eplivanserina, volinanserina (Sanofi-Aventis, Francia), pruvanserina, MDL 100907 (Sanofi-Aventis, Francia), HY10275 (Eli Lilly), APD125 (Arena Pharmaceuticals, San Diego, CA), AVE8488 (Sanofi-Aventis, Francia), repinotán, sarizotán, eptapirona, buspirona, MN-305 (MediciNova, San Diego, CA), melatonina, ramelteón (ROZEREM®, Takeda Pharmaceuticals, Japón), VEC-162 (Evotec Pharmaceuticals, Rockville, MD), PD-6735 (Phase II Discovery), agomelatina, lamotrigina, gabapentina, pregabalina, orexina, una 1,3-biarilurea, SB-334867-a (GlaxoSmithKline, R.U.), GW649868 (GlaxoSmithKline), un derivado de benzamida, Org 50081 (Organon - Países Bajos), ritanserina, nefazodona, serzone, trazodona, Casopitant (GlaxoSmithKline), amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, venlafaxina, clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en donde el uno o varios agentes terapéuticos son agentes antipsicóticos seleccionados entre clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto para el uso de la reivindicación 8, en donde el uno o varios agentes terapéuticos son agentes antidepresivos seleccionados entre uno o más de amitriptilina, amoxapina, bupropión, citalopram, clomipramina, desipramina, doxepina, duloxetina, escitalopram, fluoxetina, fluvoxamina, imipramina, isocarboxazida, maprotilina, mirtazapina, nefazodona, nortriptilina, paroxetina, sulfato de fenelzina, protriptilina, sertralina, tranilcipromina, trazodona, trimipramina, y venlafaxina.

11. El compuesto para el uso de la reivindicación 5, en donde el uno o varios agentes terapéuticos son agentes antidepresivos seleccionados entre inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRIs), inhibidores de la recaptación de serotonina y de norepinefrina (SNRIs), y antidepresivos tricíclicos.

12. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I es una dosis diaria de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 140 mg.

13. El compuesto para el uso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el paciente no ha respondido adecuadamente a un tratamiento con otro agente antipsicótico o una combinación de agentes antipsicóticos seleccionados entre clorpromazina, haloperidol, droperidol, flufenazina, loxapina, mesoridazina, molindona, perfenazina, pimozida, proclorperazina, promazina, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina, clozapina, aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona, paliperidona, asenapina, lurasidona, iloperidona, cariprazina, amisulprida, zotepina, sertindol.

14. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de Fórmula I se administra por vía oral como una composición que comprende un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables como una forma de dosis unitaria oral que es un comprimido o una cápsula.

15. El compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de Fórmula I está formulado en una formulación de liberación sostenida o retardada.

16. El compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto de Fórmula I está formulado en una formulación de liberación sostenida o retardada, que es una formulación de microesferas inyectables de acción prolongada y/o una composición inyectable de acción prolongada que comprende una matriz de PLGA con una relación PLA/PLG de 75:25 con grupos terminales de ácido carboxílico o éster carboxílico.

17. El compuesto para el uso de la reivindicación 15 o de la reivindicación 16, en donde el compuesto de Fórmula I se administra una o dos veces al mes como una formulación inyectable de acción prolongada, en donde la cantidad eficaz es de 100 mg al mes a 600 mg al mes.

18. El compuesto para el uso de la reivindicación 17, en donde la cantidad eficaz es de 150 mg al mes a 300 mg al mes.