JP6773837B2 - 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの合成 - Google Patents
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Description
本願は、2007年3月12日に出願された米国仮出願第60/906,473号(その内容は、全体として引用により本明細書中に包含される)からの優先権を主張する。
本発明は、置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの製造方法、それらの製造に有用な中間体、およびそのような中間体の製造方法に関する。
置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンは、肥満、不安、鬱病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、偏頭痛、頭痛に関連した疾患、社会恐怖症、および胃腸管運動の機能不全のような消化器障害を含む、中枢神経系障害の処置における、5−HT2受容体(特に5−HT2Aおよび5−HT2C受容体)のアゴニストまたはアンタゴニストとして有用である。
本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの製造方法、該製造方法に使用される中間体、例えば、エナンチオマー的に純粋な2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール系中間体、および該中間体の製造方法を提供する。そして、該置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンは、本発明中に開示される。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Bは保護基であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(v)Bは保護基であり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vii)X−Y−は、HO−CH2−、HS−CH2−、H(R’)N−CH2−またはH(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)−X−Y−は、−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)R10はC1−4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
2.1. 式中、R10が、C1−C4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、式1G’。
2.2. 式中、R10がメチルである、式1G’。
2.3. 式中、−X−Y−が、−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である、式1F’’。
2.4. 式中、nが、1、2または3である、式1F’’、1G’または2.1−2.3のいずれか。
2.5. 式中、nが1である、式1F’’、1Gまたは2.1−2.3のいずれか。
2.6. 式中、X−Y−が、HO−CH2−、HS−CH2−、H(R’)N−CH2−またはH(R’)N−C(O)−であり、およびR’が、HまたはC1−4アルキルである、式1E。
2.7. 式中、X−Y−が、H(R’)N−CH2−であり、およびR’が、HまたはC1−4アルキルである、式1E。
2.8. 式中、Bが保護基である、式1D、1E、1E’、1F’’、1G’または2.1−2.7のいずれか。
2.9. 式中、Bが一般式:−P−Z[式中、Pは、−C(O)−、−C(O)O−、または−S(O)2−であり、およびZは、アルキルまたはアリールアルキルである。]を有する、式1D、1E、1E’、1F’’、1G’または2.1−2.7のいずれか。
2.10. 式中、Bが−C(O)Oアルキルである、式1D、1E、1E’、1F’’、1G’または2.1−2.7のいずれか。
2.11. 式中、Bが、−C(O)OEtまたは−C(O)OiPrである、式1D、1E、1E’、1F’’’、1G’または2.1−2.7のいずれか。
2.12. 式中、Aが、Cl、Br、FまたはIである、式1C、1Dまたは2.8−2.11のいずれか。
2.13. 式中、AがClである、式1C、1Dまたは2.8−2.11のいずれか。
2.14. 式中、R7、R8およびR9が、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、式1C、1D、1E、1E’、1F’’、1G’または2.1−2.13のいずれか。
2.15. 式中、R7、R8、およびR9がHである、式1C、1D、1E、1E’、1F’、1G’または2.1−2.13のいずれか。
2.16. 式中、kおよびmが、独立して、0、1、2または3である、式1C、1D、1E、1E’、1F’、1G’または2.1−2.15のいずれか。
2.17. 式中、kおよびmが1である、式1C、1D、1E、1E’、1F’、1G’または2.1−2.15のいずれか。
2.18. 式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびハロアルキルが、独立して、1−6個の炭素原子を含む、上記式のいずれか。
2.19. 式中、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルのアルキルが、独立して、1−6個の炭素原子である、上記式のいずれか。
2.20. 式中、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルが、独立して、3−10個の炭素原子である、上記式のいずれか。
2.21. 該化合物が、それらの他の全ての立体異性体に対して、少なくとも70%の、好ましくは80%の、より好ましくは少なくとも90%の、非常に好ましくは95%を超える、遊離形または薬学的に許容される塩形の上記式(例えば、1C、1D、1E、1E’、1F’’および1G’)のシス化合物である、上記式のいずれか。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Bは保護基であり
(iv)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(v)Bは保護基であり;
(vi)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vii)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(viii)X−Y−は、HO−CH2−、HS−CH2−、H(R’)N−CH2−またはH(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−C4アルキルである。]である。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vii)−X−Y−は、−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−C4アルキルである。]である。〕
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vii)R10は、HまたはC1−4アルキルである。〕
2.22. 式中、R10が、HまたはC1−C4アルキルである、式2G;
2.23. 式中、R10がHである、式2Gまたは2.22;
2.24. 式中、R10がメチルである、式2Gまたは2.22;
2.25. 式中、−X−Y−が、−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である、式2F’’;
2.26. 式中、−X−Y−が、−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、Hまたはメチルである。]である、式2F’’または2.25;
2.27. 式中、X−Y−が、HO−CH2−、HS−CH2−、H(R’)N−CH2−またはH(R’)N−C(O)−であり、およびR’が、HまたはC1−4アルキルである、式2E;
2.28. 式中、X−Y−が、H(R’)N−CH2−であり、およびR’が、HまたはC1−4アルキルである、式2Eまたは2.27;
2.29. 式中、X−Y−が、H(R’)N−CH2−であり、およびR’がHである、式2Eまたは2.27−2.28のいずれか;
2.30. 式中、X−Y−が、H(R’)N−CH2−であり、およびR’がメチルである、式2Eまたは2.27−2.29のいずれか;
2.31. 式中、Bが保護基である、式2D、2E、2E’、2F’’、2Gまたは2.22−2.30のいずれか;
2.32. 式中、Bが一般式:−P−Z[式中、Pは、−C(O)−、−C(O)O−、または−S(O)2−であり、およびZは、アルキルまたはアリールアルキルである。]である、式2D、2E、2E’、2F’’、2Gまたは2.22−2.31のいずれか;
2.33. 式中、Bが−C(O)Oアルキルである、式2D、2E、2E’、2F’’、2Gまたは2.22−2.32のいずれか;
2.34. 式中、Bが、−C(O)OEtまたは−C(O)OiPrである、式2D、2E、2E’、2F’’、2Gまたは2.1−1.7のいずれか;
2.35. 式中、nが、1、2または3である、式2E、2F’’、2Gまたは2.22−2.34のいずれか;
2.36. 式中、nが1である、式2E、2F’’、2Gまたは2.22−2.35のいずれか;
2.37. 式中、Aが、Cl、Br、FまたはIである、式2C、2Dまたは2.31−2.36のいずれか;
2.38. 式中、Aが、ClまたはBrである、式2C、2Dまたは2.31−2.37のいずれか;
2.39. 式中、R7、R8およびR9が、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである、式2C、2D、2E、2E’、2F’’、2Gまたは2.22−2.38のいずれか;
2.40.式中、R7、R8、およびR9がHである、式2C、2D、2E、2E’、2F’、2Gまたは2.22−2.39のいずれか;
2.41. 式中、kおよびmが、独立して、0、1、2または3である、式2C、2D、2E、2E’、2F’、2Gまたは2.22−2.40のいずれか;
2.42. 式中、kおよびmが1である、式2C、2D、2E、2E’、2F’、2Gまたは2.22−2.41のいずれか;
2.43. 式中、kが1であり、およびmが1である、上記式のいずれか;
2.44. 式中、R5が、HまたはC1−C4アルキルである、上記式のいずれか;
2.45. 式中、R5がHである、上記式のいずれか;
2.46. 式中、アルキルが、アルキル、アルケニルおよび/またはアルキニルを含む、上記式のいずれか;
2.47. 式中、二つのキラル炭素原子の二つの水素原子が互いにシスであり、それにより以下の一般構造式を有する、上記式のいずれか:
2.48. シス異性体が、式2C−1、2D−1、2E−1、2E’−1、2F’’−1、および2G−1から選択される、上記式のいずれか。
別の局面において、本発明は、上記の遊離形または塩形の式1C:
a)式1A:
b)キラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーによって、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、方法(方法1C)を提供する。
a)式2A:
b)キラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、方法(方法2C)を提供する。
〔式中、
(i)Yは、ハロゲン、イミダゾイル、ベンゾトリアゾール、N−(オキシ)スクシンイミド、アルコキシ、−O−アルキルアリールまたは−O−アリールであり;
(ii)Zは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは−OR[式中、Rは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。]であり;
(iii)Pは、−C(O)−、−C(O)O−またはS(O)2である。〕
を含む。
〔式中、
(i)Yは、ハロゲン、イミダゾイル、ベンゾトリアゾール、N−(オキシ)スクシンイミド、アルコキシ、アルコキシカルボニル、−O−アルキルアリールまたは−O−アリールであり;
(ii)Zは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリール、アルコキシカルボニル、または−OR[式中、Rは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。]であり;
(iii)Pは、−C(O)−、−C(O)O−、−O−またはS(O)2である。〕
を含む。
(i)Zは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは−OR[式中、Rは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。]であり;
(ii)Pは、−C(O)−、−C(O)O−またはS(O)2である。〕
を含む。
(i)Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
(ii)X−Yは、−H’OCH2−、−HSCH2−、−H(R’)N−CH2−または−H(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]であり;
(iii)nは、1、2または3である。〕
の求核性ハロゲン化アルキルおよび(b)塩基を用いて、N−アルキル化する工程を含む、方法(方法1E)を提供する。
(i)Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
(ii)X−Yは、−H’OCH2−、−HSCH2−、−H(R’)N−CH2−または−H(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]であり;
(iii)nは、1、2または3である。〕
の求核性ハロゲン化アルキルおよび(b)塩基を用いて、N−アルキル化する工程を含む、方法(方法2E)を提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)X−Yは、−OCH2−、−SCH2−、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
または2.3−2.21の化合物の製造方法であって、上記式1E:
(a)周期表第8−11族からなる群から選択される遷移金属触媒;および
(b)塩基
で処理する工程を含む、方法(方法1F)を提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vii)−X−Y−は、−OCH2−、−SCH2−、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
または2.25−2.48のいずれかの化合物の製造方法であって、上記式2E:
(a)周期表第8−11族からなる群から選択される遷移金属触媒;および
(b)塩基
で処理する工程を含む、方法(方法2F)を提供する。
(1)フェノールまたはアミンリガンド、例えば、置換されていてもよいアリールアルコール、1,2−ジアミン、1,2−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリン;
(2)N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび1−メチル−2−ピロリジノン;
・AおよびBは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に4ないし8個の原子を有し;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、またはAsR2を示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・AおよびBは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・XはPR2を示し;
・Yは、H、NR2、OR、またはSRを示し;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、AsR2、またはORを示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ビナフチル核の環BおよびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環AおよびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Rがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ra、Rb、Rc、またはRdの少なくとも一つが存在する、
リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・ビナフチル核の環A’およびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド;および
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・P(R)2は、P(アルキル)2、またはP(シクロアルキル)2を示し;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド。
・AおよびBは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に4ないし8個の原子を有し;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、またはAsR2を示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・AおよびBは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・XはPR2を示し;
・Yは、H、NR2、OR、またはSRを示し;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、AsR2、またはORを示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ビナフチル核の環BおよびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環AおよびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Rがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ra、Rb、Rc、またはRdの少なくとも一つが存在する、
リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・ビナフチル核の環A’およびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・P(R)2は、P(アルキル)2、またはP(シクロアルキル)2を示し;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;および
(9)2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル。
(i)AはCl、BrまたはIであり;および
(ii)R12はC1−4アルキルである。〕
を有するハロ酢酸アルキルおよび(2)塩基で処理する工程を含む、方法(方法1F’’)を提供する。
(i)AはCl、BrまたはIであり;および
(ii)R12はC1−4アルキルである。〕
を有するハロ酢酸アルキルおよび(2)塩基で処理する工程を含む、方法(方法2F’’)を提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)X−Yは、
(vii)R10は、C1−4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
または2.1−2.21のいずれかの化合物の製造方法であって、式1F’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)X−Yは、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’はHである。]である。〕
の化合物をN−アルキル化する工程を含む、方法(方法1G)を提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vii)X−Yは、
(viii)R10はC1−4アルキルである。〕
または2.22−2.48のいずれかの化合物の製造方法であって、式2F’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(viii)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vi)−X−Y−は、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’はHである。]である。〕
の化合物をN−アルキル化する工程を含む、方法(方法2G)を提供する。
b)(i)周期表第8−11族からなる群から選択される遷移金属触媒;(ii)塩基;および(iii)所望により、遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドを添加する工程を含む、方法3Gを提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)XはNであり;および
(vii)R10は、HまたはC1−4アルキルであり;および
(viii)R6aおよびR6bは、独立して、Hからなる群から選択される。〕
の化合物の製造方法であって、式1G:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)X−Yは
(vii)R10は、C1−4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
の化合物のケトンを、メチレンに還元する工程を含む、方法(方法1H)を提供する。
このような還元は、金属水素化物(例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(DIBAL)、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アルミニウムハイドライド(Red−Al)またはナトリウムシアノボロハイドライド);ボラン(例えば、BH3−THF);または有機ボラン(例えば、ビス(ベンジルオキシ)ボラン)からなる群から選択される還元剤を使用することによって達成され得る。或いは、このような変換はまた、触媒(例えば、パラジウム−炭素、酸化パラジウムなど)の存在下、水素を使用することによる触媒的水素化;水酸化ナトリウムまたはカリウムのような塩基の存在下、ヒドラジン水和物を用いて該ケトンを加熱することによるWolff−Kishner還元(Todd, Org. React. 4, 378-422(1948)参照);または亜鉛アマルガムおよび塩酸のような水性鉱酸を用いて該ケトンを加熱することによるClemmensen還元(Vedejs, Org. React. 22, 401-422(1975)参照)を通じて達成され得る。また、このような還元を達成し得る他の反応剤には、トリイソプロピルホスフェート、硫酸の存在下の銅、および塩酸の存在下の錫が含まれる。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vii)XはNであり;および
(viii)R10は、HまたはC1−4アルキルであり;および
(ix)R6aおよびR6bは、独立して、Hからなる群から選択される。〕
の化合物の製造方法であって、上記の遊離形または塩形の式2G’:
このような還元は、方法1Hにおいて記載された群から選択される還元剤を使用することによって達成され得る。別の態様において、ケトンの還元は、9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9−BBN)を使用することを含む。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;および
(vii)R6aおよびR6bはHである。〕
の化合物の製造方法であって、式1H:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)Xは、N、OまたはSであり;および
(vii)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;および
(viii)R6aおよびR6bはHである。〕
の化合物を脱保護する工程を含む、方法(方法1I)を提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vi)Xは、N、SまたはOであり;
(vii)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;および
(viii)R6aおよびR6bはHである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式2H:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Xは、N、SまたはOであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル(例えば、4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル))、アリールオキシアルキル(例えば、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル))、ヘテロ(hero)アリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式1I:
(i)Zは、−C(O)−、−O−、またはS(O)2−であり;
(ii)R13は、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;および
(iii)Gは、ハロゲン化C1−C8アルキル(例えば、塩化プロピル)である。〕
の化合物、および(b)塩基を用いてN−アルキル化する工程を含む、方法(方法1J)を提供する。
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Xは、N、SまたはOであり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vii)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;
(viii)R6aおよびR6bはHであり:および
(ix)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、アリールオキソC1−C6アルキル(例えば、4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル))、アリールオキシC1−C6アルキル(例えば、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル))、ヘテロアリールオキソC1−C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1−C6アルキル、アリールスルフィニルC1−C6アルキルまたはヘテロアリールスルフィニルC1−C6アルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式2I:
(i)Zは、−C(O)−、−O−、またはS(O)2−であり;
(ii)R13は、置換されていてもよいアリール、アリールC1−C6アルキル、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(iii)Gは、ハロゲン化C1−C8アルキル(例えば、塩化プロピル)である。〕
の化合物、および(b)塩基を用いてN−アルキル化する工程を含む、方法(方法2J)を提供する。
通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などであり得る。
3.1 式1Iの化合物を、1−(3−クロロプロポキシ)−4−フルオロベンゼンおよび塩基で処理する工程を含む、式1Jの任意の化合物の製造方法。
3.2 式1Iの化合物を、1−(3−クロロプロポキシ)−4−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンで処理する工程を含む、式1Jの任意の化合物の製造方法。
3.3 式1Iの化合物を、4−クロロ−4’−フルオロ−ブチロフェノンおよび塩基で処理する工程を含む、式1Jの任意の化合物の製造方法。
3.4 式1Iの化合物を、4−クロロ−4’−フルオロ−ブチロフェノンおよびトリエチルアミンで処理する工程を含む、式1Jの任意の化合物の製造方法。
3.5 式1Hの化合物を脱保護する工程を含む、式1Jまたは1Iの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.4のいずれか。
3.6 式1Hの化合物を、水酸化ナトリウムを用いて脱保護する工程を含む、式1Jまたは1Iの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.4のいずれか。
3.7 式1Hの化合物を、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護する工程を含む、式1Jまたは1Iの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.4のいずれか。
3.8 式1G’の化合物を還元剤で処理する工程を含む、式1J−1Hの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.7のいずれか。
3.9 式1G’の化合物をボラン−THFで処理する工程を含む、式1J−1Hの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.7のいずれか。
3.10 式1Fの化合物を、ハロゲン化アルキルおよび塩基で処理する工程を含む、式1J−1Gの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.9のいずれか。
3.12 式1E’の化合物を、(a)A−(CH2)−C(O)−OR〔式中、Rは、Hまたはアルキルである。〕;および(b)塩基で処理する工程を含む、式1J−1Gおよび1F’’の任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.13 式1E’の化合物を、ブロモ酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムで処理する工程を含む、式1J−1Gおよび1F’’の任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.14 式1E’の化合物を、ブロモ酢酸エチル、炭酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式1J−1Gおよび1F’’の任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.15 式1Eの化合物を、周期表第8−11族から選択される遷移金属触媒および塩基で処理する工程を含む、式1J−1Fの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.16 式1Eの化合物を、銅触媒および塩基で処理する工程を含む、式1J−1Fの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.17 式1Eの化合物を、CuIおよび塩基で処理する工程を含む、式1J−1Fの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.18 式1Eの化合物を、CuIおよびブレーンステッド塩基で処理する工程を含む、式1J−1Fの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.19 式1Eの化合物を、CuIおよび炭酸カリウムで処理する工程を含む、式1J−1Fの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.20 式1Eの化合物を、第8−11族から選択される遷移金属触媒、塩基および単座または二座リガンドで処理する工程を含む、式1J−1Fの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.11のいずれか。
3.22 式1Dの化合物を、(a)上記一般式X−Y−(CH2)n−Aの化合物;および(b)塩基で処理する工程を含む、式1J−1Fおよび1Eの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.21のいずれか。
3.23 式1Dの化合物を、2−クロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式1J−1Fおよび1Eの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.21のいずれか。
3.24 式1Dの化合物を、2−クロロアセトアミド、ジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式1J−1Fおよび1Eの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.21のいずれか。
3.25 式1Dの化合物を、ベンゾフェノンイミン;パラジウム触媒;塩基および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルで処理する工程を含む、式1J−1F、1F’’または1E’の任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.21のいずれか。
3.26 式1Dの化合物を、ベンゾフェノンイミン;Pd2(dba)2;ナトリウムt−ブトキシド;および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルで処理する工程を含む、式1J−1F、1F’’または1E’の任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.21のいずれか。
3.27 式1Cの化合物を、保護剤で保護する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’および1Dの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.26のいずれか。
3.28 式1Cの化合物を、塩基の存在下、上記一般式Y−P−Zを有する保護剤で保護する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’および1Dの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.26のいずれか。
3.29 式1Cの化合物を、エチルクロロホルメートおよび塩基を用いて保護する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’および1Dの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.26のいずれか。
3.30 式1Cの化合物を、エチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを用いて保護する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’および1Dの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.26のいずれか。
3.32 (a)式1Aの化合物を、還元剤を用いて還元する工程、および(b)式1Bの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.33 (a)式1Aの化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元する工程、および(b)式1Bの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.34 (a)式1Aの化合物を、酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程、および(b)式1Bの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.35 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.36 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.37 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)キラルクロマトグラフィーによって、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.38 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)アミロース(amylase)−トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)カラムを使用して、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.39 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)アミロース−トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)カラムを使用し、エタノール移動相を用いて所望の生成物を溶出することによって、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.40 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)式1Bの化合物を、(S)−(+)−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
3.42 (a)式1Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)式1Bの化合物を、(S)−(+)−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式1J−1F、1F’’、1E、1E’、1Dおよび1Cの任意の化合物の製造方法または方法3.1−3.31のいずれか。
4.1 式2Jの化合物の遊離塩基を、酸で処理し、本発明の式1Jまたは2Jの薬学的に許容される酸付加塩を得る工程を含む、式2Jの任意の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の製造方法。
4.2 該酸が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸からなる群から選択される、方法4.1。
4.3 式2Iの化合物を、1−(3−クロロプロポキシ)−4−フルオロベンゼンおよび塩基で処理する工程を含む、式2Jの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.2。
4.4 式2Iの化合物を、1−(3−クロロプロポキシ)−4−フルオロベンゼンおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式2Jの任意の化合物の製造方法。
4.5 式2Iの化合物を、4−クロロ−4’−フルオロ−ブチロフェノンおよび塩基で処理する工程を含む、式2Jの任意の化合物の製造方法。
4.6 式2Iの化合物を、4−クロロ−4’−フルオロ−ブチロフェノンおよびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式2Jの任意の化合物の製造方法。
4.7 式2Hの化合物を脱保護する工程を含む、式2Jまたは2Iの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.6のいずれか。
4.8 式2Hの化合物を、塩基(例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム)を用いて脱保護する工程を含む、式2Jまたは2Iの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.7のいずれか。
4.9 式2Hの化合物を、トリフルオロ酢酸を用いて脱保護する工程を含む、式2Jまたは2Iの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.7のいずれか。
4.10 式2G’の化合物を、還元剤で処理する工程を含む、式2J−2Hの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.9のいずれか。
4.12 式2Fの化合物を、ハロゲン化アルキルおよび塩基で処理する工程を含む、式2J−2Gの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.11のいずれか。
4.13 式2Fの化合物を、ヨウ化メチルおよび炭酸カリウムで処理する工程を含む、式2J−2Gの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.11のいずれか。
4.14 式1E’の化合物を、(a)A−(CH2)−C(O)−OR〔式中、Rは、Hまたはアルキルである。〕;および(b)塩基で処理する工程を含む、式2J−2Gおよび2F’’の任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.15 式2E’の化合物を、ブロモ酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムで処理する工程を含む、式2J−2Gおよび2F’’の任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.14のいずれか。
4.16 式2E’の化合物を、ブロモ酢酸エチル、炭酸ナトリウムおよびヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式2J−2Gおよび2F’’の任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.17 式2Eの化合物を、周期表第8−11族から選択される遷移金属触媒および塩基で処理する工程を含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.18 式2Eの化合物を、銅触媒および塩基で処理する工程を含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.19 式2Eの化合物を、CuIおよび塩基で処理する工程を含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.20 式2Eの化合物を、CuIおよびブレーンステッド塩基で処理する工程を含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.22 単座または二座リガンドをさらに含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.21のいずれか。
4.23 式2Eの化合物を、第8−11族から選択される遷移金属触媒、塩基および単座または二座リガンドで処理する工程を含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.13のいずれか。
4.24 式3Eの化合物を、CuI、炭酸カリウムおよびN,N’−ジメチルエチレンジアミンで処理する工程を含む、式2J−2Fの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.23のいずれか。
4.25 式2Dの化合物を、(a)上記一般式X−Y−(CH2)n−Aの化合物;および(b)塩基で処理する工程を含む、式2J−2Fおよび2Eの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.24のいずれか。
4.26 式2Dの化合物を、2−クロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンで処理する工程を含む、式2J−2Fおよび2Eの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.24のいずれか。
4.27 式2Dの化合物を、2−クロロアセトアミド、ジイソプロピルエチルアミンおよびヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理する工程を含む、式2J−2Fおよび2Eの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.24のいずれか。
4.28 式2Dの化合物を、ベンゾフェノンイミン;パラジウム触媒;塩基および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルで処理する工程を含む、式2J−2F、2F’’または2E’の任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.24のいずれか。
4.29 式2Dの化合物を、ベンゾフェノンイミン;Pd2(dba)2;ナトリウムt−ブトキシド;および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルで処理する工程を含む、式2J−2F、2F’’または2E’の任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.24のいずれか。
4.30 式2Cの化合物を、保護剤で保護する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’および2Dの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.29のいずれか。
4.32 式2Cの化合物を、エチルクロロホルメートおよび塩基を用いて保護する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’および2Dの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.30のいずれか。
4.33 式2Cの化合物を、エチルクロロホルメートおよびトリエチルアミンを用いて保護する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’および2Dの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.32のいずれか。
4.34 式1Cの化合物を、Boc無水物および塩基を用いて保護する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’および2Dの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.31のいずれか。
4.35 (a)式2Aの化合物を還元剤で還元する工程および(b)キラル酸を用いて、またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物を分割する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35のいずれか。
4.36 (a)式2Aの化合物を、ナトリウムシアノボロハイドライドを用いて還元する工程および(b)キラル酸を用いて、またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物を分割する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35のいずれか。
4.37 (a)式2Aの化合物を、酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程および(b)キラル酸を用いて、またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物を分割する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35のいずれか。
4.38 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.33または4.37のいずれか。
4.39 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)キラル酸分割によって、またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35または4.37−4.38のいずれか。
4.40 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)式2Bの化合物を、(S)−(+)−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.39のいずれか。
4.42 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)式2Bの化合物を、(S)−(+)−マンデル酸を用いて分割する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.39のいずれか。
4.43 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)キラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35のいずれか。
4.44 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)アミロース−トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)カラムを使用することによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35または4.43のいずれか。
4.45 (a)式2Aの化合物を、トリフルオロ酢酸の存在下、トリエチルシランを用いて還元する工程;および(b)アミロース−トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)カラムを使用し、エタノール、メタノールまたはイソプロピルアルコール移動相を用いて所望の生成物を溶出することによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、式2J−2F、2F’’、2E、2E’、2Dおよび2Cの任意の化合物の製造方法または方法4.1−4.35または4.43−4.44のいずれか。
本明細書中に記載された化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書中に記載された方法および例示された方法並びにそれらと同様の方法および化学分野で既知の方法を使用して製造され得る。本明細書中に記載された合成方法の説明において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間および後処理方法の選択を含む提示された全ての反応条件は、その反応に標準的な条件となるように選択されると理解されるべきである。これらの反応条件は、当業者に容易に認識されるであろう。したがって、場合により、反応は、高温で、またはより長い時間もしくはより短い時間の間、行われることが必要とされ得る。分子の種々の部分に存在する官能基は、意図された反応剤および反応に適合可能でなければならないことが有機合成分野における当業者に理解される。市販されていない場合、これらの方法の出発物質は、既知の化合物の合成と同様のまたは類似した手法を使用する化学技術から選択される方法によって製造され得る。本明細書中に引用された全ての文献は、引用によりその全体が本明細書中に包含される。
を有するものが含まれる。
6−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩は、(2−ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩(50.0g、219mmol)、4−ピペリドン一水和物塩酸塩(36.0g、230mmol)、エタノール(500ml)および塩酸(50ml)を混合することにより製造され得る。得られた混合物を、還流まで6時間加熱し、室温まで冷却し、濾過し、エタノールで洗浄し、そして固体まで乾燥する。
[4aS,9bR]−6−ブロモ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールは、6−ブロモ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール塩酸塩を、トリフルオロ酢酸(630ml、8.48mmol)およびトリエチルシラン(172ml)と混合することによって製造され得る。該混合物を、窒素下、室温で19時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを、真空中で除去する。ヘキサン(550ml)を残留オイルに添加し、そして室温で1時間撹拌する;該ヘキサンをデカンテーションする。さらなる250mlのヘキサンを添加し、1時間撹拌し、そしてデカンテーションする。2N 水酸化ナトリウムを、pH=10まで残留オイルに添加し、次いで、ジクロロメタンで抽出する。該有機層を合わせ、塩水で洗浄し、そして乾燥する(Na2SO4)。
(4aS,9bR)−エチル 6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレートは、最初に50%水酸化ナトリウム水溶液を使用して遊離塩基として[4aS,9bR]−6−ブロモ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール(36.0g、0.142mol))を得て、そして生成物をMTBE中に抽出することによって製造され得る。次いで、(4aS,9bR)−エチル 6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレートへの変換は、THF(300ml)およびトリエチルアミン(24ml)中の[4aS,9bR]−6−ブロモ−2,3,4,4a,5,9b−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドールの化合物(36.0g、0.142mol))の懸濁液を、氷水浴中で冷却することによってなされ得る。エチルクロロホルメートを、シリンジポンプを介して1時間に亘って滴下する(13.5ml、0.142mol)。氷水浴を取り除き、そして反応混合物を室温にてさらに1時間撹拌する。反応混合物をセライトのパッドを通過させ、そして溶媒を蒸発させて、(4aS,9bR)−エチル 6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレート)を得る。1H NMR(CDCl3, 300 MHz):1.20-1.35(m,3H), 1.73-1.85(m, 1H), 1.85-1.99(m, 1H), 3.22-3.52(m, 3H), 3.52-3.66(m, 1H), 3.66-3.95(br, 1H), 3.95-4.21(m, 4H), 6.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.1 Hz, 1H).
(4aS,9bR)−エチル 5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレートは、アセトニトリル(80mL)中の(4aS,9bR)−エチル 6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレート(5.648g、17.4mmol)、2−クロロアセトアミド(7.32g、78.2mmol)、ヨウ化カリウム(19.2g、77.7mol)およびジイソプロピルエチルアミン(19mL、115mmol)の懸濁液を、還流まで27時間加熱することによって製造され得る。該溶媒を真空中で除去し、水(200mL)を残渣に添加し、そして1時間撹拌する。得られた白色固体を濾過し、エタノールで洗浄し、そして乾燥する。
ジオキサン(20mL)中の[4aS,9bR]−エチル 5−(2−アミノ−2−オキソエチル)−6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレート(254mg、1.34mmol)、ヨウ化第一銅(254mg、1.34mol)、炭酸カリウム(3.96g、28.7mmol)およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.31mL、2.87mmol)の懸濁液を、還流にて4.5時間加熱する。ヨウ化第一銅(250mg、1.32mmol)の別の部分およびN,N’−ジメチルエチレンジアミン(0.33mL、3.05mmol)を添加する。得られた混合物を、還流までさらに3時間加熱し、次いで、73℃にて約66時間加熱する。該反応混合物を濃縮し、そして100:3:3のジクロロメタン:トリエチルアミン:メタノールを使用して短いアルミナカラムを通過させる。該カラムから得られた溶媒を固体まで蒸発させ、そしてジクロロメタン中に再溶解する。該ジクロロメタン溶液を塩水で洗浄し、リン酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そして固体(3.7g、95%、HPLCによる純度83%)まで濃縮する。
上記実施例5の代わりに、(6bR,10aS)−エチル 3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレートはまた、式1Dの化合物から出発するワンポット法で製造され得る。2リットルの四つ口丸底フラスコは、機械式撹拌機、還流凝縮器、N2注入口、コントローラーを有するテフロン被覆Kタイプ温度プローブ、および加熱マントルを備える。該フラスコに、(4aS,9bR)−エチル 6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレート(250g、769mmol)、クロロアセトアミド(124g、1153mmol、1.5当量)、ヨウ化カリウム(191.5g、1160mmol、1.5当量)、ジイソプロピルエチルアミン(266mL、1531mmol、2.0当量)、およびジオキサン(625mL)を充填する。該反応物を、HPLCによって3%未満の出発物質が観察されるまで、約103℃の還流温度まで加熱する(約48時間)。N−メチルクロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンのさらなる充填物が必要であり得る。次いで、該反応物を約80℃まで冷却し、そしてこの温度にて、ヨウ化銅(29.2g、153.8mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(232.5g、1682mmol、2.2当量)、ジメチルエチレンジアミン(49.6mL、461mmol、0.6当量)、およびさらなるジオキサン(375mL)を添加する。次いで、該反応物を還流まで再加熱し、そしてHPLCによって監視する。還流は約103℃で生じる。該反応はHPLCによって監視される。
(6bR,10aS)−エチル 2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−2−オキソ−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレート(17.3g、57.4mmol)、K2CO3(15.8g、114mmol)、およびヨウ化メチル(66ml、1060mmol)を2Lの耐圧ボトル中に置き、そして500mlのアセトンを添加する。該ボトルを、油浴中109℃にて5.5時間加熱し、そして室温まで冷却する。アセトンおよび過剰のヨウ化メチルを真空中で除去し、200mlの水を添加し、次いで、DCMで抽出する。DCM層を合わせ、そして塩水で洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒の蒸発により、(6bR,10aS)−エチル 2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレートが生じる。
上記実施例6に代えて、(6bR,10aS)−エチル 3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレートはまた、式1Dの化合物から出発するワンポット方法で製造され得る。2リットルの四つ口丸底フラスコは、機械式撹拌機、還流凝縮器、N2注入口、コントローラーを有するテフロン被覆Kタイプ温度プローブ、および加熱マントルを備える。該フラスコに、(4aS,9bR)−エチル 6−ブロモ−3,4,4a,5−テトラヒドロ−1H−ピリド[4,3−b]インドール−2(9bH)−カルボキシレート(250g、769mmol)、N−メチルクロロアセトアミド(124g、1153mmol、1.5当量)、ヨウ化カリウム(191.5g、1160mmol、1.5当量)、ジイソプロピルエチルアミン(266mL、1531mmol、2.0当量)、およびジオキサン(625mL)を充填する。該反応物を、HPLCによって3%未満の出発物質が観察されるまで、約103℃の還流温度まで加熱する(約48時間)。N−メチルクロロアセトアミドおよびジイソプロピルエチルアミンのさらなる充填物が必要であり得る。次いで、該反応物を約80℃まで冷却し、そしてこの温度にて、ヨウ化銅(29.2g、153.8mmol、0.2当量)、炭酸カリウム(232.5g、1682mmol、2.2当量)、ジメチルエチレンジアミン(49.6mL、461mmol、0.6当量)、およびさらなるジオキサン(375mL)を添加する。次いで、該反応物を還流まで再加熱し、そしてHPLCによって監視する。還流は約103℃で生じる。該反応はHPLCによって監視される。
(6bR,10aS)−エチル 2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレートは、BH3・THF(THF中1M、143mL、143mmol)を、THF(50ml)中の(6bR,10aS)−エチル 2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレート(18.0g、約57mmol)の懸濁液に室温にて15分間に亘って滴下することによって製造され得る。得られた混合物を還流まで3時間加熱する。該反応混合物を氷水浴中で冷却し、そして150mlの6N HClを滴下する。THFを真空中で除去した後、2N NaOHをpH=9まで添加し、続いて、500mlのDCMで抽出する。DCM層を塩水で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒の蒸発により、粗(6bR,10aS)−エチル 2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]−キノキサリン−8−カルボキシレートを得る。
頭上撹拌機、N2注入口、およびKタイプテフロン被覆温度プローブを備えた5Lの三つ口丸底フラスコに、THF(約50mL)を使用して(6bR,10aS)−エチル 2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−3−メチル−2−オキソ−1H−ピリド[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレート(218g、691.3mmol)を充填する。該反応容器を、三回真空にし/N2パージし、次いで、THF中のBH3−THF錯体の1 Mの溶液(1962mL、1962mmol、2.8当量)を、滴下ロートを通じてゆっくりと添加する。次いで、得られた透明溶液を60℃に加熱する。次いで、得られたバッチを60℃にて約17時間撹拌する。該バッチは、HPLCによって、89.0%の所望の生成物および約3.0%の未反応基質を示した。該バッチを60℃にてさらに3時間撹拌し、次いで、氷浴中で約10℃まで冷却する。該バッチに、MeOH(327mL、8073mmol、11.7当量)を、内部温度を25℃未満に維持しながら、滴下ロートを通じてゆっくりと添加する。得られたバッチを氷浴中で約30分間撹拌し、そして真空中で濃縮して黄色ペーストを得る。次いで、該粗ペーストを、EtOAc(2180mL)およびH2O(2180mL)の間に分配する。分離した有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して227.6gの黄色液体を得る。該液体のHPLC分析は、89%の所望の生成物、RRt 0.62での2.6%の不純物質、および2.5%の出発物を示した。1H NMR(CDCl3, 300 MHz) δ 1.28(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.79-1.95(m, 2H), 2.74-2.92(m, 5H), 3.02-3.22(m, 2H), 3.22-3.38(m, 3H), 3.54-3.64(m, 1H), 3.78-4.24(m, 4H), 6.41(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.54(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.66(t, J = 7.7Hz, 1H); 13C-NMR(CDCl3, 75 MHz) δ 14.9, 24.7, 37.7, 39.9, 41.4, 44.4, 45.8, 50.7, 61.4, 65.0, 109.3, 113.3, 120.6, 128.8, 135.1, 138.2, 155.6.
(6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−カルボキシレート(約18.5g、57mmol)、KOH(12.7g、226mmol)およびn−ブタノールを、300mlの耐圧ボトル中に置き、そして油浴中120℃にて3時間加熱する。n−ブタノールを真空中で除去し、そして300mlの水を添加し、次いで、DCMで抽出する。DCM層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)する。溶媒の蒸発により、(6bR,10aS)−エチル−3−メチル−2,3,6b,7,8,9,10,10a−オクタヒドロ−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリンを得る。
ジオキサン(65ml)およびトルエン(65ml)中の(6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン(約11.8g、約50mmol)、4−クロロ−4’−フルオロブチロフェノン(15.0g、74.8mmol)、トリエチルアミン(30mL、214mmol)、およびヨウ化カリウム(12.6g、76mmol)の懸濁液を、還流まで7時間加熱する。濾過および溶媒の蒸発後、200mlのDCMを添加する。該DCM溶液を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして約55mlまで濃縮する。濃縮した溶液を600mlの0.5N HClエーテル溶液に滴下する。該固体を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、水中に溶解する。得られた水溶液を2N NaOHで塩基性にし、そしてDCMで抽出する。DCM層を合わせ、塩水(2x200mL)で洗浄し、そして乾燥(Na2SO4)する。溶媒の蒸発およびシリカゲルによる残渣のクロマトグラフィーにより、4−((6bR,10aS)−3−メチル−2,3,6b,9,10,10a−ヘキサヒドロ−1H−ピリド−[3’,4’:4,5]−ピロロ[1,2,3−de]キノキサリン−8−(7H)−イル)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ブタノンを得る。
[1] 式1C:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕
の化合物。
[2] AがCl、Br、FまたはIである、[1]に記載の化合物。
[3] AがClまたはBrである、[1]ないし[2]のいずれかに記載の化合物。
[4] R7、R8およびR9がHである、[1]ないし[3]のいずれかに記載の化合物。
[5] 式1Cの化合物が
[6] [1]ないし[5]のいずれかに記載の立体選択的な式1Cの化合物の製造方法であって、
a)本明細書中に記載の式1A:
b)キラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーによって、式1Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程を含む、方法。
[7] 上記還元工程が、
a)シランおよび酸;
b)ナトリウムシアノボロハイドライドおよび酸;
c)亜鉛および酸;
d)ナトリウムおよび液体アンモニア;
e)エタノール中のナトリウム;
f)ボラン−トリエチルアミン;および
g)水素、およびニッケル、パラジウム炭、ホウ化ニッケル、白金金属、酸化白金、酸化ロジウム、酸化ルテニウムおよび酸化亜鉛からなる群から選択される金属触媒
からなる群から選択される還元剤を使用することを含む、[6]に記載の方法。
[8] 上記還元剤がトリエチルシランおよび酸である、[6]ないし[7]のいずれかに記載の方法。
[9] 上記酸がトリフルオロ酢酸である、[8]に記載の方法。
[10] 上記キラル酸分割が、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸またはマンデル酸を使用することを含む、[6]ないし[9]のいずれかに記載の方法。
[11] 上記キラル酸分割が、マンデル酸を使用することを含む、[6]ないし[10]のいずれかに記載の方法。
[12] 上記キラル酸分割が、S−マンデル酸を使用することを含む、[6]ないし[11]のいずれかに記載の方法。
[13] 上記還元剤がトリエチルシランであり、酸がトリフルオロ酢酸であり、および上記キラル酸分割がS−マンデル酸を使用することを含む、[6]ないし[12]のいずれかに記載の方法。
[14] 上記キラルクロマトグラフィーが、アミロース−トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)カラムを使用することを含む、[6]ないし[9]のいずれかに記載の方法。
[15] 上記キラルクロマトグラフィーが、アミロース−トリス(3,5−ジメチルフェニルカルバメート)固定相およびエタノール移動相を使用することを含む、[14]に記載の方法。
[16] 式1D:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕
の化合物。
[17] Bが、一般式:
(i)Zは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは−OR[式中、Rは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。]であり;
(ii)Pは、−C(O)−、−C(O)O−または−S(O)2−である。〕
を有する、[16]に記載の化合物。
[18] Bがt−ブトキシカルボニルである、[16]および[17]のいずれかに記載の化合物。
[19] Bがエトキシカルボニルである、[16]および[17]のいずれかに記載の化合物。
[20] kおよびmが1である、[16]ないし[19]のいずれかに記載の化合物。
[21] R7、R8およびR9がHである、[16]ないし[20]のいずれかに記載の化合物。
[22] AがCl、Br、FまたはIである、[16]ないし[21]のいずれかに記載の化合物。
[23] AがClである、[16]ないし[21]のいずれかに記載の化合物。
[24] 式1Dの化合物が
[25] [16]ないし[24]のいずれかに記載の式1Dの化合物の製造方法であって、式1C:
[26] 上記保護剤が、一般式:
(i)Yは、ハロゲン、イミダゾイル、ベンゾトリアゾール、N−(オキシ)スクシンイミド、アルコキシ、−O−アルキルアリールまたは−O−アリールであり;
(ii)Zは、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは−OR[式中、Rは、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。]であり;および
(iii)Pは、−C(O)−、−C(O)O−またはS(O)2である。〕
を有する、[25]に記載の方法。
[27] 上記保護剤が、塩化ベンジルオキシカルボニル、塩化トリフェニルメチル、エチルクロロホルメート、t−ブトキシカルボニル無水物、ベンジルN−スクシンイミジルカーボネート、塩化ベンゾイル、臭化ベンジル、(ベンジルオキシカルボニル)−ベンゾトリアゾール、塩化ベンジル、臭化ベンジル、塩化1−アレーンスルホニルまたは塩化トルエンスルホニルからなる群から選択される、[25]および[26]のいずれかに記載の方法。
[28] 上記保護剤がエチルクロロホルメートである、[25]、[26]および[27]のいずれかに記載の方法。
[29] 上記塩基がトリエチルアミンである、[25]ないし[28]のいずれかに記載の方法。
[30] 式1E:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(v)Bは保護剤であり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vii)X−Yは、−HO−CH2−、−HS−CH2−、−H(R’)N−CH2−または−H(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
の化合物。
[31]1 X−Yが−H(R’)N−C(O)−〔式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。〕である、[30]に記載の化合物。
[32] X−Yが−HO−CH2−である、[30]に記載の化合物。
[33] k、mおよびnが1である、[30]ないし[32]のいずれかに記載の化合物。
[34] Bがエトキシカルボキシルまたはt−ブトキシカルボニルである、[30]ないし[33]のいずれかに記載の化合物。
[35] R7、R8およびR9がHである、[30]ないし[34]のいずれかに記載の化合物。
[36] 上記式1Eの化合物が
[37] 上記式1Eの化合物が
[38] [30]ないし[37]のいずれかに記載の式1Eの化合物の製造方法であって、上記式1D:
(a)式:
(i)Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
(ii)X−Yは、−H’OCH2−、−HSCH2−、−H(R’)N−CH2−または−H(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]であり;および
(iii)nは、1、2または3である。〕
を有する求核性ハロゲン化アルキル、および
(b)塩基
で処理する工程を含む、方法。
[39] 上記求核性ハロゲン化アルキルが2−クロロアセトアミドである、[38]に記載の方法。
[40] 上記塩基がN,N’−ジイソプロピルエチルアミンである、[38]および[39]のいずれかに記載の方法。
[41] ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムをさらに含む、[37]ないし[39]のいずれかに記載の方法。
[42] 式1E’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Bは保護剤であり、
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。〕
の化合物。
[43] kおよびmが1である、[42]に記載の化合物。
[44] Bがエトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニルである、[42]または[43]に記載の化合物。
[45] R7、R8およびR9がHである、[42]、[43]または[44]に記載の化合物。
[46] 式1E’の化合物が
[47] [42]ないし[46]のいずれかに記載の式1E’の化合物の製造方法であって、式1Dの化合物を、以下のもので処理する工程を含む、方法:
(a)ベンゾフェノンイミン;
(b)第8−11族から選択される遷移金属触媒;
(c)塩基;および
(d)以下のリガンドからなる群から選択されるリガンド:
(1)置換されていてもよいアリールアルコール、1,2−ジアミン、1,2−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリンからなる群から選択されるフェノールまたはアミンリガンド;
(2)構造式1:
・AおよびBは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に4ないし8個の原子を有し;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、またはAsR2を示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・AおよびBは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(3)構造式2:
・XはPR2を示し;
・Yは、H、NR2、OR、またはSRを示し;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(4)構造式3:
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、AsR2、またはORを示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ビナフチル核の環BおよびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(5)構造式4:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環AおよびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(6)構造式5:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Rがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ra、Rb、Rc、またはRdの少なくとも一つが存在する、
リガンド;
(7)構造式6:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・ビナフチル核の環A’およびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド;
(8)構造式7:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・P(R)2は、P(アルキル)2、またはP(シクロアルキル)2を示し;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;および
(9)2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル。
[48] 上記金属が、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、パラジウム(0)ビス(ジベンジリデンアセトン)(Pd2(dba)2)、Ni(アセチルアセトネート)2、NiCl2[P(C6H5)]2、またはNi(1,10−フェナントロリン)2からなる群から選択される、[47]に記載の方法。
[49] 上記触媒がPd2(dba)2である、[47]または[48]に記載の方法。
[50] 上記塩基が、トリエチルアミン、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン、4−(ジメチルアミノ)−ピリジン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、1,5−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−5−エン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リチウムt−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、リン酸カリウム、ナトリウムt−ブトキシド、およびカリウムヘキサメチルジシラザンからなる群から選択される、[47]ないし[49]のいずれかに記載の方法。
[51] 上記塩基がナトリウムt−ブトキシドである、[47]ないし[50]のいずれかに記載の方法。
[52] 上記リガンドが2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルである、[47]ないし[51]のいずれかに記載の方法。
[53] 上記触媒がPd2(dba)2であり、上記塩基がナトリウムt−ブトキシドであり、および上記リガンドが2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルである、[47]に記載の方法。
[54] 式1F’’
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)X−Yは−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
の化合物。
[55] k、mおよびnが1である、[54]に記載の化合物。
[56] Bが、エトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニルである、[54]ないし[55]のいずれかに記載の化合物。
[57] R7、R8およびR9がHである、[54]ないし[56]のいずれかに記載の化合物。
[58] 式1F’’の化合物が
[59] 式1F:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)X−Yは、−OCH2−、−SCH2−、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
の化合物の製造方法であって、上記式1E:
[60] 上記遷移金属触媒が銅触媒である、[59]に記載の方法。
[61] 上記銅触媒がCuIである、[59]および[60]のいずれかに記載の方法。
[62] 上記塩基がブレーンステッド塩基である、[59]ないし[61]のいずれかに記載の方法。
[63] 上記塩基が炭酸カリウムである、[60]ないし[62]のいずれかに記載の方法。
[64] 上記工程が、以下のリガンドからなる群から選択されるリガンドを使用することをさらに含む、[59]ないし[63]のいずれかに記載の方法:
(1)置換されていてもよいアリールアルコール、1,2−ジアミン、1,2−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリンからなる群から選択されるフェノールまたはアミンリガンド;
(2)構造式1:
・AおよびBは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に4ないし8個の原子を有し;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、またはAsR2を示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・AおよびBは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(3)構造式2:
・XはPR2を示し;
・Yは、H、NR2、OR、またはSRを示し;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(4)構造式3:
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、AsR2、またはORを示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ビナフチル核の環BおよびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(5)構造式4:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環AおよびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(6)構造式5:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Rがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ra、Rb、Rc、またはRdの少なくとも一つが存在する、
リガンド;
(7)構造式6:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・ビナフチル核の環A’およびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド;
(8)構造式7:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・P(R)2は、P(アルキル)2、またはP(シクロアルキル)2を示し;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;および
(9)N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび1−メチル−2−ピロリジノン。
[65] 少なくとも一つのリガンドが、シス−1,2−ジアミノシクロヘキサン、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン、トランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−N−トリル−1,2−ジアミノシクロヘキサン、トランス−N−トリル−1,2−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−N−トリル−1,2−ジアミノシクロヘキサンの混合物、エタノールアミン、1,2−ジアミノエタン、およびN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンからなる群から選択される、[64]に記載の方法。
[66] 上記リガンドがN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンである、[64]および[65]のいずれかに記載の方法。
[67] 少なくとも一つのリガンドが、2−フェニルフェノール、2,6−ジメチルフェノール、2−イソプロピルフェノール、1−ナフトール、8−ヒドロキシキノリン、8−アミノキノリン、DBU、2−(ジメチルアミノ)エタノール、N,N−ジエチルサリチルアミド、2−(ジメチルアミノ)グリシン、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,2−ジアミノエタン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、5−ニトロ−1,10−フェナントロリン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、および(メチルイミノ)二酢酸からなる群から選択される、[64]に記載の方法。
[68] ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムをさらに含む、[64]ないし[67]のいずれかに記載の方法。
[69] 遊離形または塩形の式1G’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)R10は、C1−4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
の化合物。
[70] Bが、エチルオキシカルボキシルまたはt−ブトキシカルボニルである、[69]に記載の化合物。
[71] R10がアルキルである、[69]および[70]のいずれかに記載の化合物。
[72] R10がメチルである、[69]、[70]および[71]のいずれかに記載の化合物。
[73] R7、R8およびR9がHである、[69]および[70]のいずれかに記載の化合物。
[74] k、mおよびnが1である、[69]ないし[73]のいずれかに記載の化合物。
[75] 式1G’の化合物が
[76] 遊離形または塩形の式1G:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)X−Yは、
(vii)R10は、C1−4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
の化合物の製造方法であって、式1F’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;および
(vi)X−Yは、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’はHである。]である。〕
の化合物を、ハロゲン化アルキルおよび塩基を用いてN−アルキル化する工程を含む、方法。
[77] 上記ハロゲン化アルキルがヨウ化メチルである、[76]に記載の方法。
[78] 上記塩基がブレーンステッド塩基である、[76]または[77]に記載の方法。
[79] 上記塩基が炭酸カリウムである、[78]に記載の方法。
[80] 遊離形または塩形の式1H:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)XはNであり;および
(vii)R10は、HまたはC1−4アルキルであり;および
(viii)R6aおよびR6bは、独立して、Hからなる群から選択される。〕
の化合物の製造方法であって、式1G’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)X−Yは
(vii)R10は、C1−4アルキル、アルケニルまたはアルキニルである。〕
の化合物を、還元剤で還元する工程を含む、方法。
[81] 上記還元剤が、金属水素化物;ボラン、有機ボラン;H2および触媒;亜鉛アマルガムおよび酸;ヒドラジンおよび塩基;銅および酸;および錫および酸からなる群から選択される、[80]に記載の方法。
[82] 上記還元剤がボラン−THFである、[80]または[81]に記載の方法。
[83] 式1I:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;および
(vii)R6aおよびR6bはHである。〕
の化合物の製造方法であって、式1H:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護剤であり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(vi)Xは、N、OまたはSであり;および
(vii)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;および
(viii)R6aおよびR6bはHである。〕
の化合物を脱保護する工程を含む、方法。
[84] 上記脱保護工程が、酸、塩基または水素および触媒を使用することを含む、[83]に記載の方法。
[85] 上記脱保護工程が、水酸化ナトリウムを使用することを含む、[83]および[84]のいずれかに記載の方法。
[86] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず;
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式1I:
(i)Zは、−C(O)−、−O−、または−S(O)2−であり;
(ii)R13は、置換されていてもよいアリール、アリールアルキル、アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり;および
(iii)Gは、ハロゲン化C1−C8アルキルである。〕
の化合物、および(b)塩基を用いて、N−アルキル化する工程を含む、方法。
[87] 一般式:
[88] 上記N−アルキル化工程の前に、上記式1H:
[89] 上記脱保護工程が、(1)水素およびパラジウム、(2)酸または(3)塩基を使用することを含む、[88]に記載の方法。
[90] 上記脱保護工程が、水酸化ナトリウムを使用することを含む、[88]および[89]のいずれかに記載の方法。
[91] 上記脱保護反応の前に、式1G’:
[92] 上記還元剤が、金属水素化物;ボラン;有機ボラン;H2および触媒;亜鉛アマルガムおよび酸;ヒドラジンおよび塩基;銅および酸;並びに錫および酸からなる群から選択される、[91]に記載の方法。
[93] 上記還元剤がボラン−THFである、[91]および[92]のいずれかに記載の方法。
[94] 上記還元工程の前に、式1F:
[95] 上記ハロゲン化アルキルがヨウ化メチルである、[94]に記載の方法。
[96] 上記塩基がブレーンステッド塩基である、[92]ないし[95]のいずれかに記載の方法。
[97] 上記塩基が炭酸カリウムを含む、[92]ないし[96]のいずれかに記載の方法。
[98] 上記塩基がヨウ化カリウムを含む、[92]ないし[96]のいずれかに記載の方法。
[99] 上記N−アルキル化工程の前に、式1E:
[100] 上記遷移金属触媒が銅触媒である、[99]に記載の方法。
[101] 上記遷移金属触媒がCuIである、[99]および[100]のいずれかに記載の方法。
[102] 上記塩基がブレーンステッド塩基である、[99]ないし[101]のいずれかに記載の方法。
[103] 上記塩基が炭酸カリウムである、[99]ないし[101]のいずれかに記載の方法。
[104] リガンドを使用することをさらに含む、[99]ないし[103]のいずれかに記載の方法。
[105] 上記リガンドが以下のリガンドからなる群から選択される、[104]に記載の方法:
(1)置換されていてもよいアリールアルコール、1,2−ジアミン、1,2−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリンからなる群から選択されるフェノールまたはアミンリガンド;
(2)構造式1:
・AおよびBは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、およびヘテロ環式環からなる群から選択される縮合環を示し、ここで該環は、環構造中に4ないし8個の原子を有し;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、またはAsR2を示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・AおよびBは、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(3)構造式2:
・XはPR2を示し;
・Yは、H、NR2、OR、またはSRを示し;
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、およびRhからなる群から選択される、互いにオルト位の関係にある置換基の一以上の組は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(4)構造式3:
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2、またはORを示し;
・Yは、H、アルキル、NR2、AsR2、またはORを示し;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ReおよびRfは、互いに独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレア、または−−(CH2)m−−R80を示し;
・ビナフチル核の環BおよびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のReおよびRfで置換されており;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、或いはその両方は、所望により、一緒になって環の骨格内に合計5−7個の原子を有する環を示し、ここで該環は、その骨格内に0、1または2個のヘテロ原子を有し、および該環は、非置換であるか、または置換されており;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(5)構造式4:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環AおよびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;
(6)構造式5:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、
キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり、
但し、Rがシクロアルキルまたはアリールである場合、Ra、Rb、Rc、またはRdの少なくとも一つが存在する、
リガンド;
(7)構造式6:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・ビナフチル核の環A’およびA’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRaおよびRbで置換されており;
・RaおよびRbは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80を含む群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーであり得る、リガンド;
(8)構造式7:
・Rは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・P(R)2は、P(アルキル)2、またはP(シクロアルキル)2を示し;
・ビナフチル核の環A、B、A’、およびB’は、独立して、非置換であるか、または各々、安定性および原子価の規則による限界までの任意の数のRa、Rb、Rc、およびRdで置換されており;
・Ra、Rb、Rc、およびRdは、互いに独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、−−SiR3、および−−(CH2)m−−R80からなる群から選択され;
・R80は、非置換または置換アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環、または多環を示し;
・mは、0ないし8(これらの数を含む)の範囲内の整数である。〕
で示されるリガンドであって、キラルである場合、エナンチオマー混合物であるか、または単一のエナンチオマーである、リガンド;および
(9)N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび1−メチル−2−ピロリジノン。
[106] 上記リガンドが、置換されていてもよい1,2−ジアミンリガンドである、[105]に記載の方法。
[107] 上記リガンドが、シス−1,2−ジアミノシクロヘキサン、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−1,2−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン、トランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノシクロヘキサンの混合物、シス−N−トリル−1,2−ジアミノシクロ−ヘキサン、トランス−N−トリル−1,2−ジアミノシクロヘキサン、シス−およびトランス−N−トリル−1,2−ジアミノシクロヘキサンの混合物、エタノールアミン、1,2−ジアミノエタン、およびN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンからなる群から選択される、[105]または[106]に記載の方法。
[108] 上記リガンドが、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンである、[105]ないし[107]のいずれかに記載の方法。
[109] 上記反応の前に、式1D:
[110] 上記求核性ハロゲン化アルキルが2−クロロアセトアミドである、[109]に記載の方法。
[111] 上記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、[109]および[110]のいずれかに記載の方法。
[112] 上記反応の前に、式1C:
[113] 上記保護剤がエチルクロロホルメートである、[112]に記載の方法。
[114] 上記塩基がトリエチルアミンである、[110]または[111]に記載の方法。
[115] 上記保護反応の前に、
a)式1A:
b)上記式1Bの化合物を、キラル酸を用いて分割する工程
をさらに含む、[112]ないし[114]のいずれかに記載の方法。
[116] 上記還元工程が、
a)シランおよび酸;
b)ナトリウムシアノボロハイドライドおよび酸;
c)亜鉛および酸;
d)ナトリウムおよび液体アンモニア;
e)エタノール中のナトリウム;
f)ボラン−トリエチルアミン;および
g)水素、およびニッケル、パラジウム炭、ホウ化ニッケル、白金金属、酸化白金、酸化ロジウム、酸化ルテニウムおよび酸化亜鉛からなる群から選択される金属触媒
からなる群から選択される還元剤を使用することを含む、[115]に記載の方法。
[117] 上記還元工程がトリエチルシランおよび酸を使用することを含む、[115]および[116]のいずれかに記載の方法。
[118] 上記酸がトリフルオロ酢酸である、[117]に記載の方法。
[119] 上記キラル酸が、置換されていてもよい酒石酸およびマンデル酸からなる群から選択される、[115]ないし[118]のいずれかに記載の方法。
[120] 上記キラル酸がマンデル酸である、[115]ないし[119]のいずれかに記載の方法。
[121] 上記キラル酸が(S)−マンデル酸である、[115]ないし[120]のいずれかに記載の方法。
[122] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[6]ないし[15]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[123] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[25]ないし[29]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[124] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[38]ないし[41]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[125] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[47]ないし[53]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[126] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[59]ないし[68]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[127] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[76]ないし[79]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[128] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[80]ないし[82]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[129] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[83]ないし[85]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[130] 式1J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
(v)Xは、N、SまたはOであり;および
(vi)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、Xが−O−または−S−である場合、存在せず、
(vii)R6aおよびR6bはHであり:および
(viii)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキソアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキソアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アリールスルフィニルアルキルまたはヘテロアリールスルフィニルアルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、[86]ないし[87]のいずれかに記載の方法を含む、方法。
[131] 式2C:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(iv)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである。〕
の化合物。
[132] 本明細書中に記載の遊離形または塩形の式2C:
キラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーによって、式2Bの化合物のエナンチオマーを分離する工程
を含む、方法。
[133] 還元工程が、トリエチルシランおよび酸を使用することを含む、[132]に記載の方法。
[134] エナンチオマーの分離工程がキラル酸を使用することを含む、[132]または[133]に記載の方法。
[135] 上記キラル酸がS−マンデル酸である、[134]に記載の方法。
[136] 式2D:
kは、1または2であり;
mは、0、1または2であり;
Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
Bは保護基であり;
R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである。〕
の化合物。
[137] 上記の遊離形または塩形の式2D:
[138] 保護剤がエチルクロロホルメートである、[137]に記載の方法。
[139] 式2E’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)Bは保護基であり
(iv)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルである。〕
の化合物。
[140] 上記式2E’:
[141] 式2E:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
(v)Bは保護基であり;
(vi)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vii)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(viii)X−Y−は、HO−CH2−、HS−CH2−、H(R’)N−CH2−またはH(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−C4アルキルである。]である。〕
の化合物。
[142] 上記の遊離形または塩形の式2E:
(i)Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
(ii)X−Yは、−H’OCH2−、−HSCH2−、−H(R’)N−CH2−または−H(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]であり;
(iii)nは、1、2または3である。〕
の求核性ハロゲン化アルキル;および
(b)塩基
を用いてN−アルキル化する工程を含む、方法。
[143] 上記求核性ハロゲン化アルキルが2−クロロアセトアミドである、[142]に記載の方法。
[144] 上記求核性ハロゲン化アルキルが2−クロロアセトアミドであり、および上記塩基がイソプロピルエチルアミンである、[142]または[143]に記載の方法。
[145] ヨウ化カリウムをさらに含む、[142]、[143]または[144]に記載の方法。
[146] 式2F’’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vii)−X−Y−は、−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−C4アルキルである。]である。〕
の化合物。
[147] 式2F:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vii)−X−Y−は、−OCH2−、−SCH2−、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’は、HまたはC1−4アルキルである。]である。〕
の化合物の製造方法であって、上記式2E:
(a)周期表第8−11族からなる群から選択される遷移金属触媒;および
(b)塩基
で処理する工程を含む、方法。
[148] 遷移金属触媒が銅触媒である、[147]に記載の方法。
[149] 遷移金属触媒がCuIである、[147]または[148]に記載の方法。
[150] 遷移金属触媒がCuIであり、および塩基が炭酸カリウムである、[147]、[148]または[149]に記載の方法。
[151] 遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドを添加する工程をさらに含む、[147]ないし[150]のいずれかに記載の方法。
[152] 上記リガンドがアミンリガンドである、[151]に記載の方法。
[153] 上記アミンリガンドがN,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンである、[151]または[152]に記載の方法。
[154] 式2G:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vii)R10は、HまたはC1−4アルキルである。〕
の化合物。
[155] 遊離形または塩形の式2G:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vii)X−Yは、
(viii)R10はC1−4アルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、式2F’:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(ix)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(vi)−X−Y−は、−(R’)N−CH2−または−(R’)N−C(O)−[式中、R’はHである。]である。〕
の化合物をN−アルキル化する工程を含む、方法。
[156] [155]に記載の方法。
[157] 上記式2Gの化合物の製造方法であって、
c)上記の遊離形または塩形の式2Dの化合物を、溶媒(例えば、ジオキサン)中、(i)上記一般式:
d)(i)周期表第8−11族からなる群から選択される遷移金属触媒;(ii)塩基;および(iii)所望により、遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドを添加する工程
を含む、方法。
[158] 工程(a)の求核性ハロゲン化アルキルがN−メチルクロロアセトアミドであり、工程(a)の塩基がジイソプロピルエチルアミンである、[157]に記載の方法。
[159] 工程(b)の遷移金属触媒がCuIであり;工程(b)の塩基が炭酸カリウムである、[157]または[158]に記載の方法。
[160] 遷移金属触媒に配位することが知られた単座または二座リガンドがN,N’−ジメチルエチレンジアミンである、[157]、[158]または[159]に記載の方法。
[161] 式2H:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Bは保護基であり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vii)XはNであり;および
(viii)R10は、HまたはC1−4アルキルであり;および
(ix)R6aおよびR6bは、独立して、Hからなる群から選択される。〕
の化合物の製造方法であって、本明細書中に記載の遊離形または塩形の式2G’:
[162] 還元工程がボラン−THFの使用を通じて達成され得る、[161]に記載の方法。
[163] 式2I:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(v)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vi)Xは、N、SまたはOであり;
(vii)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;および
(viii)R6aおよびR6bはHである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式2H:
[164] 脱保護工程が塩基または酸を使用することを含む、[163]に記載の方法。
[165] 脱保護工程が水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用することを含む、[163]または[164]に記載の方法。
[166] 脱保護工程が塩酸を使用することを含む、[163]または[164]に記載の方法。
[167] 式2J:
(i)kは、1または2であり;
(ii)mは、0、1または2であり;
(iii)nは、1、2または3であり;
(iv)Xは、N、SまたはOであり;
(v)R5は、HまたはC1−C4アルキルであり;
(vi)R7、R8およびR9は、独立して、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、C1−6アルコキシ、ニトロ、ハロ、ハロC1−C6アルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;
(vii)R10は、XがNである場合、HまたはC1−4アルキルであり、またはR10は、XがOまたはSである場合、存在せず;
(viii)R6aおよびR6bはHであり:および
(ix)R1は、Hまたは置換されていてもよいC1−C6アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールC1−C6アルキル(例えば、ベンジル)、ヘテロアリール、ヘテロアリールC1−C6アルキル、アリールオキソC1−C6アルキル(例えば、4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル))、アリールオキシC1−C6アルキル(例えば、3−(4−フルオロフェノキシ)プロピル))、ヘテロアリールオキソC1−C6アルキル、ヘテロアリールオキシC1−C6アルキル、アリールスルフィニルC1−C6アルキルまたはヘテロアリールスルフィニルC1−C6アルキルである。〕
の化合物の製造方法であって、上記式2I:
(i)Zは−C(O)−、−O−、またはS(O)2−であり;
(ii)R13は、置換されていてもよいアリール、アリールC1−C6アルキル、C1−C6アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールC1−C6アルキルであり;および
(iii)Gは、ハロゲン化C1−C8アルキル(例えば、塩化プロピル)である。〕
の化合物;および
(b)塩基を用いてN−アルキル化する工程を含む、方法。
[168] 一般式:
[169] 一般式:
[170] 上記式1Jまたは2J:
Claims (28)
- 式2F:
kは、1であり;
mは、1であり;
nは、1であり;
Bは、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−C(O)O−CH 2 −アリール、−C(O)−フェニル、−S(O) 2 −アル−1−イル、および−S(O) 2 −トリルからなる群から選択され;
R5は、Hであり;
R7、R8、およびR9は、独立して、Hであり;
−X−Y−は、−(R’)N−C(O)−であり;および
R’は、Hである。〕
の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって、
A)式2E:
kは、1であり;
mは、1であり;
nは、1であり;
Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
Bは、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−C(O)O−CH 2 −アリール、−C(O)−フェニル、−S(O) 2 −アル−1−イル、および−S(O) 2 −トリルからなる群から選択され;
R5は、Hであり;
R7、R8、およびR9は、独立して、Hであり;
X−Y−は、H(R’)N−C(O)−であり;および
R’は、Hである。〕
の化合物を、
(a)パラジウム、銅、ニッケル、白金、ルテニウム、およびロジウムからなる群から選択される遷移金属触媒;
(b)塩基;および
(c)アリールアルコール、1,2−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリンからなる群から選択される単座または二座フェノールまたはアミンリガンド;
と反応させて上記式2Fの化合物を得る工程;および
B)必要に応じて上記式2Fの化合物を酸と反応させて上記式2Fの化合物の酸付加塩を得る工程
を含む、方法。 - 上記遷移金属触媒が、パラジウム、銅、およびニッケルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 上記遷移金属触媒が銅触媒である、請求項2に記載の方法。
- 上記銅触媒が、Cu、CuI、CuCl、Cu2Cl2、CuBr、CuBr2、Cu2O、および酢酸Cu(II)からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
- 上記銅触媒がCuIである、請求項4に記載の方法。
- 上記単座または二座リガンドがアミンリガンドである、請求項1ないし5のいずれかに記載の方法。
- 上記単座または二座リガンドが、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリンからなる群から選択されるアミンリガンドである、請求項6に記載の方法。
- 上記単座または二座リガンドが、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンからなる群から選択されるアミンリガンドである、請求項6に記載の方法。
- 上記単座または二座リガンドが1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、請求項8に記載の方法。
- 上記塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびリン酸カリウムからなる群から選択される、請求項1ないし9のいずれかに記載の方法。
- 上記塩基が炭酸カリウムである、請求項10に記載の方法。
- 上記Bが−C(O)O−C1−6アルキルである、請求項1ないし11のいずれかに記載の方法。
- 上記Bが−C(O)O−CH2CH3である、請求項12に記載の方法。
- (i)上記遷移金属触媒が、Cu、CuI、CuCl、Cu2Cl2、CuBr、CuBr2、Cu2O、および酢酸Cu(II)からなる群から選択され;
(ii)上記単座または二座リガンドがアミンリガンドであり;および
(iii)上記Bが−C(O)O−CH2CH3である、
請求項1ないし13のいずれかに記載の方法。 - 上記遷移金属触媒が、CuI、CuCl、およびCuBrからなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 上記遷移金属触媒がCuIである、請求項15に記載の方法。
- 上記単座または二座リガンドが、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンからなる群から選択されるアミンリガンドである、請求項14ないし16のいずれかに記載の方法。
- 上記単座または二座リガンドが1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、請求項17に記載の方法。
- 上記塩基が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、およびリン酸カリウムからなる群から選択される、請求項14ないし18のいずれかに記載の方法。
- 上記塩基が炭酸カリウムである、請求項19に記載の方法。
- (i)上記遷移金属触媒が、CuI、CuCl、およびCuBrからなる群から選択され;および
(ii)上記単座または二座リガンドが、N,N’−ジメチル−1,2−ジアミノエタンおよび1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンからなる群から選択されるアミンリガンドである、
請求項14ないし20のいずれかに記載の方法。 - (i)上記遷移金属触媒が、CuIであり;および
(ii)上記単座または二座リガンドが、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンである、
請求項21に記載の方法。 - (i)上記遷移金属触媒が、CuIであり;
(ii)上記単座または二座リガンドが、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンであり;および
(iii)上記Bが−C(O)O−CH2CH3である、
請求項1ないし22のいずれかに記載の方法。 - 上記塩基が炭酸カリウムである、請求項23に記載の方法。
- 式2F:
kは、1であり;
mは、1であり;
nは、1であり;
Bは、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−C(O)O−CH 2 −アリール、−C(O)−フェニル、−S(O) 2 −アル−1−イル、および−S(O) 2 −トリルからなる群から選択され;
R5は、Hであり;
R7、R8、およびR9は、独立して、Hであり;
−X−Y−は、−(R’)N−C(O)−であり;および
R’は、Hである。〕
の化合物またはその酸付加塩の製造方法であって、
A)式2D:
kは、1であり;
mは、1であり;
Aは、Cl、Br、FまたはIであり;
Bは、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−C(O)O−CH 2 −アリール、−C(O)−フェニル、−S(O) 2 −アル−1−イル、および−S(O) 2 −トリルからなる群から選択され;
R5は、Hであり;および
R7、R8、およびR9は、独立して、Hである。〕
の化合物を、
(a)式:
nは、1であり;
Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
X−Y−は、H(R’)N−C(O)−であり;および
R’は、Hである。]
を有する求核性ハロゲン化アルキル;および
(b)塩基
と反応させて式2E:
kは、1であり;
mは、1であり;
nは、1であり;
Aは、Cl、F、BrまたはIであり;
Bは、−C(O)O−C 1−6 アルキル、−C(O)O−CH 2 −アリール、−C(O)−フェニル、−S(O) 2 −アル−1−イル、および−S(O) 2 −トリルからなる群から選択され;
R5は、Hであり;
R7、R8、およびR9は、独立して、Hであり;
X−Y−は、H(R’)N−C(O)−であり;および
R’は、Hである。〕
の化合物を得る工程;
B)上記式2Eの化合物を、
(a)パラジウム、銅、ニッケル、白金、ルテニウムおよびロジウムからなる群から選択される遷移金属触媒;
(b)塩基;および
(c)アリールアルコール、1,2−アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4−(ジメチルアミノ)ピリジン、2−(アミノメチル)ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、4,7−ジフェニル−1,10−フェナントロリン、4,7−ジメチル−1,10−フェナントロリン、5−メチル−1,10−フェナントロリン、5−クロロ−1,10−フェナントロリン、および5−ニトロ−1,10−フェナントロリンからなる群から選択される単座または二座フェノールまたはアミンリガンド;
と反応させて上記式2Fの化合物を得る工程;および
C)必要に応じて上記式2Fの化合物を酸と反応させて上記式2Fの化合物の酸付加塩を得る工程
を含む、方法。 - 工程A)において、上記求核性ハロゲン化アルキルが2−クロロアセトアミドであり、上記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項25に記載の方法。
- 工程A)が、ヨウ化カリウムを使用することをさらに含む、請求項26に記載の方法。
- 上記Bが−C(O)O−CH2CH3である、請求項25ないし27のいずれかに記載の方法。
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