JP7520013B2 - 置換複素環縮合γ-カルボリンの合成 - Google Patents
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Description
本願は、2018年12月17日出願の米国仮出願第62/780,728号に基づく優先権および利益を主張する国際出願であり、当該出願の内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
(発明の分野)
本発明は、5-HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)、ドーパミンD1および/またはD2受容体シグナル伝達系に関連する経路および/またはμ-オピオイド受容体に関連する疾患の処置において有用な、本明細書に記載の特定の置換複素環縮合γ-カルボリンの製造方法に関する。
式Aの化合物は、そのD1受容体活性により、mTOR経路を介するNMDAおよびAMPA介在性シグナル伝達も増強し得るとも考えられている。したがって、式Aの化合物は、中枢神経系障害の処置または予防に有用であるが、この特異な生化学および薬理学的プロファイルを有する更なる化合物、特に式Aの化合物と比較して微妙に変化した薬理学または薬物動態学的プロファイルを有し得るものが当該技術分野において必要とされている。
遊離または塩形態、例えば酸付加塩形態であって、所望により固体形態の、式1I:
Rは、Hである]
で示される化合物。
1.1 化合物が、遊離塩基形態である、式1I、1.1または1.2。
1.2 化合物が、酸付加塩形態である、式1I、1.1または1.2。
1.3 酸付加塩形態が、ハロゲン化水素酸塩形態(例えば、塩基対酸のモル比が1:1~3:1である、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩またはフッ化水素酸塩)である、式1.2。
1.4 酸付加塩形態が、塩酸塩である、式1.3。
1.5 該化合物が、固体形態、例えば固体非晶質形態または固体結晶形態である、先行する式のいずれか。
1.6 該化合物が、他のすべての立体異性体と比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超、最大100%のシス立体異性体である、および/または該化合物が、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超または97%超または99%超、または99.5%超、または99.9%超、最大100%のエナンチオマー過剰率(e.e.)を有する(すなわち、上記の4aS,9bRエナンチオマーについて)、先行する式のいずれか。
遊離または塩形態、例えば酸付加塩形態であって、所望により固体形態の、式2I:
Rは、Hである]
で示される化合物。
2.1 化合物が、遊離塩基形態である、式2I、2.1または2.2。
2.2 化合物が、酸付加塩形態である、式2I、2.1または2.2。
2.3 酸付加塩形態が、ハロゲン化水素酸塩形態(例えば、塩基対酸のモル比が1:1~3:1である、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩またはフッ化水素酸塩)である、式2.2。
2.4 酸付加塩形態が、塩酸塩である、式2.3。
2.5 該化合物が、固体形態、例えば固体非晶質形態または固体結晶形態である、先行する式のいずれか。
2.6 該化合物が、他のすべての立体異性体と比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超、最大100%のシス立体異性体である、先行する式のいずれか。
(i)Aは、Br、ClおよびIより選択され;
(ii)Rは、Hであり;
(iii)Bは、本明細書で定義される保護基であり;そして
(iv)Qは、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルおよび3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルより選択され;
化合物1A、1B、1C、1D、1E'、1F、1Iおよび1Jの各々は、独立して遊離塩基または塩形態(例えば酸付加塩形態)である。化合物1Bは、本質的にまたは完全にラセミのシス異性体である、すなわちほぼ等量の2つのシスエナンチオマーを含み、あらゆるトランス異性体を実質的にまたは完全に排除することが理解される。また、化合物1Cが、実質的に、本質的にまたは完全に単一のシスエナンチオマー、具体的には4aS,9bRのエナンチオマー(上記に示す)であり、反対のシスエナンチオマーまたはあらゆるトランス立体異性体を実質的にまたは完全に排除することが理解される。
(i)Aは、Br、ClおよびIより選択され;
(ii)Rは、Hであり;
(iii)Bは、本明細書で定義される保護基であり;そして
(iv)Qは、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルおよび3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルより選択され;
化合物1A、1B、2C、2D、2E'、2F、2Iおよび2Jの各々は、独立して遊離塩基または塩形態(例えば酸付加塩形態)である。化合物1Bは、本質的にまたは完全にラセミのシス異性体である、すなわちほぼ等量の2つのシスエナンチオマーを含み、トランス異性体を実質的にまたは完全に排除することが理解される。また、化合物2Cは、実質的に、本質的にまたは完全に単一のシスエナンチオマーであり、反対のシスエナンチオマーまたはあらゆるトランス立体異性体を実質的にまたは完全に排除することが理解される。
3.1 Qが、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルである、式1J。
3.2 Qが、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルである、式1J。
3.3 式1Jの化合物が、遊離塩基形態、例えば固体遊離塩基の形態である、式1Jまたは3.1~3.2のいずれか。
3.4 式1Jの化合物が、塩の形態である、式1Jまたは3.1~3.2のいずれか。
3.5 式1Jの化合物が、酸付加塩の形態である、式1Jまたは3.1~3.2のいずれか。
3.6 式1Jの化合物が、トシル酸塩または塩酸塩形態の形態であり、例えば、遊離塩基対酸の比が1:1~1:3である、式1Jまたは3.1~3.2のいずれか。
3.7 式1Jの化合物が、他のすべての立体異性体と比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超、最大100%のシス立体異性体である、式1Jまたは3.1~3.6のいずれか。
3.8 式1Jの化合物が、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態、例えば、少なくとも90%e.e.、好ましくは少なくとも95%e.e.、または少なくとも97%e.e、または少なくとも99%e.e.、または少なくとも99.5%e.e.、または少なくとも99.9%e.e.、最大100%e.e.である、式1Jまたは3.1~3.7のいずれか。
4.1 Qが、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルである、式2J。
4.2 Qが、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルである、式2J。
4.3 式2Jの化合物が、遊離塩基形態、例えば固体遊離塩基の形態である、式2Jまたは4.1~4.2のいずれか。
4.4 式2Jの化合物が、塩の形態である、式2Jまたは4.1~4.2のいずれか。
4.5 式2Jの化合物が、酸付加塩の形態である、式2Jまたは4.1~4.2のいずれか。
4.6 式2Jの化合物が、トシル酸塩または塩酸塩形態の形態であり、例えば、遊離塩基対酸の比が1:1~1:3である、式2Jまたは4.1~4.2のいずれか。
4.7 式2Jの化合物が、他のすべての立体異性体と比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超、最大100%のシス立体異性体である、式2Jまたは4.1~4.6のいずれか。
4.8 式2Jの化合物が、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態、例えば、少なくとも90%e.e.、好ましくは少なくとも95%e.e.、または少なくとも97%e.e.、または少なくとも99%e.e.、または少なくとも99.5%、または少なくとも99.9%e.e.、最大100%e.e.である、式2Jまたは4.1~4.7のいずれか。
5.1 式1Iまたは2Iの化合物が、それぞれ、式1.1~1.6または21.~2.6のいずれかによる化合物である、方法1Iまたは2I。
5.2 式1E'および1Fまたは2E'および2Fの化合物の保護基Bが、式P-Zで示される基であり、Pが、CH2、C(O)、C(O)OおよびS(O)2より選択され、Zが、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは-OR'であり、ここでR'が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、方法1Iもしくは2Iまたは5.1。
5.3 保護基Bが、アシル基(例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基)、例えば、t-ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル、または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルである、方法5.2。
5.4 保護基Bが、エトキシカルボニルである、方法5.3。
5.5 保護基Bが、置換されていてもよいベンジル基、例えば、ベンジル、4-メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジルである、方法5.2。
5.6 工程(a)のハロ酢酸アルキルが、クロロ酢酸アルキルまたはブロモ酢酸アルキルである、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.7 工程(a)のハロ酢酸アルキルのR'基が、メチルおよびエチルより選択される、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.8 ハロ酢酸アルキルが、ブロモ酢酸エチルである、方法5.6または5.7。
5.9 工程(a)のハロ酢酸アルキルが、1.0~2.0当量、例えば1.0~1.5当量または1.1~1.3当量、または約1.25当量の量で存在する、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.10 工程(a)の塩基が、例えばアミン、アルコキシド、炭酸およびリン酸、およびその混合物より選択される、ブレンステッド塩基である、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.11 工程(a)の塩基が、炭酸塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、またはその混合物である、方法5.10。
5.12 工程(a)の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、またはその混合物より選択される、方法5.11。
5.13 工程(a)の塩基が、所望により1.0~3当量、例えば2~2.5当量、または約1.3~1.5当量の量で、炭酸カリウムを含む、方法5.12。
5.14 工程(a)が、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化リチウム、または臭化もしくはヨウ化テトラアルキルアンモニウム(例えば、臭化またはヨウ化テトラブチルアンモニウム)より選択される、アルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムを含む、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.15 工程(a)が、ヨウ化カリウムを含む、方法5.14。
5.16 工程(a)の溶媒が、アセトン、ジオキサンまたはトルエンである、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.17 工程(a)の溶媒が、アセトンである、方法5.16。
5.18 脱保護工程(b)が、酸または塩基介在性切断反応、加水分解反応(例えば酸または塩基触媒される)または水素化反応である、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.19 脱保護工程(b)が、酸性加水分解、例えば水性または非水性酸性加水分解である、方法5.18。
5.20 酸性加水分解が、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸より選択される酸、所望により過剰な酸(例えば10~30モル当量の酸酸)を含む、方法5.19。
5.21 酸性加水分解が、非水性溶媒、例えば、酢酸、エーテルまたはTHF中の酸を含む、方法5.19。
5.22 酸性加水分解が、水性溶媒、例えば水または水-アルコール混合物(例えば、水-メタノールまたは水-エタノール)中の酸を含む、方法5.19。
5.23 脱保護工程(b)が、酢酸中臭化水素酸(例えば、AcOH中33%w/wHBr)の使用を含む、方法5.22。
5.24 脱保護工程が、臭化水素酸または臭化水素の使用を含み、該工程が、初期または最終生成物を、極性溶媒(例えば、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはその組合せ、またはその1つ以上を連続して)で洗浄して、生成物から臭素を除去することをさらに含む、方法5.18~5.23のいずれか。
5.25 工程(b)が、式1Iまたは2Iの化合物の酸付加塩形態(例えばHClまたはHBr塩)を得て、式1Iまたは2Iの化合物の酸付加塩形態を対応の遊離塩基形態へ変換する中和工程をさらに含む、方法5.18~5.24のいずれか。
5.26 中和工程が、式1Iまたは2Iの化合物の酸付加塩形態を、無機塩基(例えば、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩または重炭酸塩)と混合することを含む、方法5.25。
5.27 無機塩基が、水酸化アンモニウム、所望により水性アンモニア(例えば、25%w/v水性アンモニア)の形態である、方法5.26。
5.28 脱保護工程(b)が、例えば有機溶媒中の有機塩基(例えばピペリジン)を含む、塩基介在性切断である、方法5.18。
5.29 脱保護工程(b)が、水素化反応、例えば、遷移金属触媒(例えば白金またはパラジウム)および水素を含む接触水素である、方法5.18。
5.30 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、固体、例えば非晶質または結晶性固体(遊離塩基または酸付加塩形態のいずれかで)として得る、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.31 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、実質的に純粋な形態、例えば90重量%超の純度または95重量%超の純度、最大100重量%の純度で得る、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.32 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、遊離形態(すなわち遊離塩基形態)で、所望により結晶性固体として得る、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.33 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、塩形態、例えば酸付加塩形態で得る、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.34 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩より選択される付加塩として、例えば1:1~2:1の塩基対酸のモル比で得る、方法5.47。
5.35 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、塩酸塩または臭化水素酸塩、例えば、固体の塩酸塩または臭化水素酸塩または結晶性固体の塩酸塩または臭化水素酸塩として得る、方法5.48。
5.36 方法を、式1Fまたは2Fで示される中間体を単離または精製することなく行う、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.37 工程(a)および(b)を、単一の反応ベッセルまたは一連の接続された反応ベッセルにおいて連続的に行う、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.38 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または21.~2.6のいずれか)を、約50ppm未満の銅、約10ppm未満の銅または約5ppm未満の銅または約0ppmの銅を有する形態で得る、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.39 式1Iまたは2Iの化合物のピペリジン窒素を、本明細書に記載の適切なアルキル化剤でアルキル化せて、遊離または塩形態の式1Jまたは2Jの化合物を得る、工程(c)をさらに含む、方法1Iもしくは2Iまたは5.1以降のいずれか。
5.40 式1Jまたは2Jの化合物を、工程(c)から遊離塩基形態で得て、該方法が、遊離塩基形態の式1Jまたは2Jの化合物を、塩形態、例えば酸付加塩形態(例えばトシル酸塩形態)の式1Jまたは2Jの化合物へ変換する工程(d)をさらに含む、方法5.53。
5.41 式3.1~3.12または4.1~4.12で記載される、式1Jまたは2Jの化合物をそれぞれ提供する、方法5.53または5.54。
5.42 本明細書全体の任意の実施態様に記載される、
a. 遊離または塩形態の2-ブロモフェニルヒドラジンを遊離または塩形態、所望により水和物形態の4-ピペリジノンと、所望により酢酸溶媒中で、反応させることにより、式1Aの化合物を製造する工程;
b. (a)式1Aの化合物を式1Bの化合物へ還元すること(所望により、該還元が、トリエチルシランおよびメタンスルホン酸との式1Aの化合物の反応を含む)、および(b)キラル塩分割またはキラルクロマトグラフィーにより式1Bの立体異性体を分離して、式1Cまたは2Cの化合物を得ること(所望により、該キラル塩分割が、S-マンデル酸を用いる単回分割工程で行われる)により、遊離または塩形態の式1Cまたは2Cの化合物を製造する工程;
c. 式1Cまたは2Cの化合物のピペリジンアミンを保護剤で塩基の存在下保護することにより、遊離または塩形態の式1Dまたは2Dの化合物を製造する工程;
d. 式1Dまたは2Dの化合物を(a)ベンゾフェノンイミン、(b)遷移金属触媒、(c)塩基、および所望により(d)単座または二座配位リガンドと反応させることにより、遊離または塩形態の式1E'または2E'の化合物を製造する工程
のいずれかまたはすべてをさらに含む、方法1Iもしくは2Iまたは5.1~5.55のいずれか。
6.1 式1Iまたは2Iの化合物が、それぞれ、式1.1~1.6または2.1~2.6のいずれかによる化合物である、方法1Jまたは2J。
6.2 式1E'および1Fまたは2E'および2Fの化合物の保護基Bが、式P-Zで示される基であり、Pが、CH2、C(O)、C(O)OおよびS(O)2より選択され、Zが、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは-OR'であり、ここでR'が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、方法1Iもしくは2Iまたは6.1。
6.3 保護基Bが、アシル基(例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基)、例えば、t-ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル、または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルである、方法6.2。
6.4 保護基Bが、エトキシカルボニルである、方法6.3。
6.5 保護基Bが、置換されていてもよいベンジル基、例えば、ベンジル、4-メトキシベンジルまたは2,4-ジメトキシベンジルである、方法6.2。
6.6 工程(a)のハロ酢酸アルキルが、クロロ酢酸アルキルまたはブロモ酢酸アルキルである、方法1Jもしくは2Jまたは6.1以降のいずれか。
6.7 工程(a)のハロ酢酸アルキルのR'基が、メチルおよびエチルより選択される、方法1Jもしくは2Jまたは6.1以降のいずれか。
6.8 ハロ酢酸アルキルが、ブロモ酢酸エチルである、方法6.6または6.7。
6.9 工程(a)のハロ酢酸アルキルが、1.0~2.0当量、例えば1.0~1.5当量または1.1~1.3当量、または約1.25当量の量で存在する、方法1Jもしくは2Jまたは6.1以降のいずれか。
6.10 工程(a)の塩基が、例えばアミン塩基、アルコキシド、炭酸およびリン酸、およびその混合物より選択される、ブレンステッド塩基である、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.11 工程(a)の塩基が、炭酸塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、またはその混合物である、方法6.10。
6.12 工程(a)の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、またはその混合物より選択される、方法6.11。
6.13 工程(a)の塩基が、所望により1.0~3当量、例えば2~2.5当量、または約1.3~1.52.2当量の量で、炭酸カリウムを含む、方法6.12。
6.14 工程(a)が、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムまたは臭化リチウム、または臭化もしくはヨウ化テトラアルキルアンモニウム(例えば、臭化またはヨウ化テトラブチルアンモニウム)より選択される、アルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムを含む、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.15 工程(a)が、ヨウ化カリウムを含む、方法6.14。
6.16 工程(a)の溶媒が、アセトン、ジオキサンまたはトルエンである、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.17 工程(a)の溶媒が、アセトンである、方法6.16。
6.18 脱保護工程(b)が、酸または塩基介在性切断反応、加水分解反応(例えば酸または塩基触媒される)または水素化反応である、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.19 脱保護工程(b)が、酸性加水分解、例えば水性または非水性酸性加水分解である、方法6.18。
6.20 酸性加水分解が、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸より選択される酸、所望により過剰な酸(例えば10~30モル当量の酸酸)を含む、方法6.19。
6.21 酸性加水分解が、非水性溶媒、例えば、酢酸、エーテルまたはTHF中の酸を含む、方法6.19。
6.22 酸性加水分解が、水性溶媒、例えば水または水-アルコール混合物(例えば、水-メタノールまたは水-エタノール)中の酸を含む、方法6.19。
6.23 脱保護工程(b)が、酢酸中臭化水素酸(例えば、AcOH中33%w/wHBr)の使用を含む、方法6.22。
6.24 脱保護工程が、臭化水素酸または臭化水素の使用を含み、該工程が、初期または最終生成物を、極性溶媒(例えば、酢酸エチル、メチルtert-ブチルエーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、またはその組合せ、またはその1つ以上を連続して)で洗浄して、生成物から臭素を除去することをさらに含む、方法6.18~6.23のいずれか。
6.25 工程(b)が、式1Iまたは2Iの化合物の酸付加塩形態(例えばHClまたはHBr塩)を得て、式1Iまたは2Iの化合物の酸付加塩形態を対応の遊離塩基形態へ変換する中和工程をさらに含む、方法6.18~6.24のいずれか。
6.26 中和工程が、式1Iまたは2Iの化合物の酸付加塩形態を、無機塩基(例えば、アンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシド、炭酸塩または重炭酸塩)と混合することを含む、方法6.25。
6.27 無機塩基が、水酸化アンモニウム、所望により水性アンモニア(例えば、25%w/v水性アンモニア)の形態である、方法6.26。
6.28 脱保護工程(b)が、例えば有機溶媒中の有機塩基(例えばピペリジン)を含む、塩基介在性切断である、方法6.18。
6.29 脱保護工程(b)が、水素化反応、例えば、遷移金属触媒(例えば白金またはパラジウム)および水素を含む接触水素である、方法6.18。
6.30 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、固体、例えば非晶質または結晶性固体(遊離塩基または酸付加塩形態のいずれかで)として得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.31 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、実質的に純粋な形態、例えば90重量%超の純度または95重量%超の純度、98.5%超の純度、最大100重量%の純度で得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.32 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、遊離形態(すなわち遊離塩基形態)で、所望により結晶性固体として得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.33 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、塩形態、例えば酸付加塩形態で得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.34 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロヨウ化物、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはメタンスルホン酸塩より選択される付加塩として、例えば1:1~2:1の塩基対酸のモル比で得る、方法6.33。
6.35 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、塩酸塩または臭化水素酸塩、例えば、固体の塩酸塩または臭化水素酸塩または結晶性固体の塩酸塩または臭化水素酸塩として得る、方法6.34。
6.36 方法を、式1Fまたは2Fで示される中間体を単離または精製することなく行う、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.37 工程(a)および(b)を、単一の反応ベッセルまたは一連の接続された反応ベッセルにおいて連続的に行う、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.38 式1Iまたは2Iの化合物(例えば、化合物1.1~1.6または2.1~2.6のいずれか)を、約50ppm未満の銅、約10ppm未満の銅または約5ppm未満の銅または約0ppmの銅を有する形態で得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.39 式1Jまたは2Jの化合物が、それぞれ、式3.1~3.8または4.1~4.8の化合物である、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.40 工程(c)の適切なアルキル化剤が、一般式Q-Xの化合物であり、式中、Qが、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルおよび3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルより選択され、Xが、任意の適切な脱離基(例えば、求核置換反応に適することが当該技術分野で知られている官能基)である、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.41 基Xが、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキルスルホニルオキシ(例えばメタンスルホニルオキシ)および所望により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、4-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、4-ハロスルホニルオキシなど)より選択される、方法6.40。
6.42 式1Jまたは2Jの化合物の基Qが、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルである、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.43 式1Jまたは2Jの化合物の基Qが、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルである、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.44 アルキル化剤が、4-クロロ-4'-フルオロブチロフェノンまたは1-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパンである、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.45 工程(c)が、アルキル化剤(例えば、1-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン)を、1~3当量、例えば1~2当量または1.25~1.75当量、または約1.5当量、例えば1.35~1.65当量の量で含む、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.46 工程(c)が、適切な塩基、例えば、有機塩基(例えばアミン塩基)または無機塩基(例えば水素化物、アルコキシド、アリールオキシド、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物塩基)をさらに含む、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.47 工程(c)の塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムより選択される、方法6.46。
6.48 工程(c)の塩基が、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである、方法6.47。
6.49 トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが、1~10当量、例えば2~10当量、または4~6当量、または約5当量、例えば4.5~5.5当量の量で存在する、方法6.48。
6.50 工程(c)が、無機ヨウ化物塩(例えば、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム)を、所望により0.75~1.5当量または1~1.25当量、または約1当量、例えば0.9~1.1当量の量で、さらに含む、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.51 工程(d)の溶媒が、ジメチルスルホキシドである、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.52 式1Jまたは2Jの化合物を、工程(c)から遊離塩基形態で得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.53 遊離塩基形態の式1Jまたは2Jの化合物を、(i)反応混合物を有機溶媒(例えば酢酸エチル)および水で希釈する工程、(ii)有機層を分離し、真空下で低容量まで濃縮する工程、および(iii)残渣を非極性溶媒(例えば、ペンタン、n-ペンタン、ヘキサン、n-ヘキサン、ヘプタン、n-ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはその組合せ)と1~5回(例えば3回)共蒸発させ、続いて固体をろ過により回収する工程を含む方法により、反応混合物から単離する、方法6.52。
6.54 式1Jまたは2Jの化合物を単離するプロセスが、粗生成物を適切な溶媒(例えばアセトニトリル、アセトンおよび/またはメタノール)から沈殿させて、遊離塩基固体を得る(例えば、粗生成物を該溶媒でスラリー化させ、ろ過し、生成物固体を回収する、および/または生成物を該溶媒から再結晶化させる)工程を含む、方法6.53。
6.55 粗生成物を、5:1~1:5の溶媒比の二成分溶媒混合物、例えばアセトン-メタノールまたはアセトン-酢酸エチルから再結晶化する、方法6.54。
6.56 再結晶化溶媒が、アセトン対メタノールが2:1~4:1、例えばアセトン対メタノールが3:1である、アセトン-メタノールである、方法6.55。
6.57 方法が、粗生成物をアセトニトリルでスラリー化させ、続いて、二成分溶媒(例えばアセトン-メタノール)で再結晶化させることを含む、方法6.54~6.56のいずれか。
6.58 式1Jまたは2Jの化合物を、工程(c)から塩形態、例えば酸付加塩(例えば塩酸塩)で得る、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.59 式1Jまたは2Jの化合物を、工程(c)から遊離塩基形態で得て、該方法が、遊離塩基形態の式1Jまたは2Jの化合物を、塩形態、例えば酸付加塩形態(例えばトシル酸塩形態)の式1Jまたは2Jの化合物へ変換する工程(d)をさらに含む、方法6.52~6.58のいずれか。
6.60 工程(d)が、遊離塩基形態の式1Jまたは2Jの化合物を、酸(例えばトルエンスルホン酸)を用いて、遊離塩基に対して1.25~2.00モル当量(例えば1.3~1.6当量、または約1.5当量)の酸の量で、適切な溶媒(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトニトリル、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン)中で処理することを含む、方法5.59。
6.61 工程(d)の温度が、25℃~100℃、例えば30℃~60℃または45℃~55℃、または50℃である、方法5.59または6.60。
6.62 酸が、トルエンスルホン酸であり、溶媒が、メチルエチルケトンである、方法6.60または6.61。
6.63 工程(d)が、固体形態、所望により結晶形態の、式1Jまたは2Jの化合物の自発的沈殿をもたらし、所望により、続いて溶媒(例えば塩形成溶媒)で洗浄する、方法5.59~6.62のいずれか。
6.64 方法が、遊離塩基形態、所望により固体結晶遊離塩基形態の、式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.65 方法が、酸付加塩形態、所望により固体結晶塩形態の、式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.66 酸付加塩形態が、トシル酸塩形態である、方法6.65。
6.67 方法が、他のすべての立体異性体と比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超、最大100%のシス立体異性体の、式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.68 方法が、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態、例えば、少なくとも90%e.e.、好ましくは少なくとも95%e.e.、または少なくとも97%e.e.、または少なくとも99%e.e.、または少なくとも99.5%e.e.、または少なくとも99.9%e.e.、最大100%e.e.である、式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.69 方法が、例えばHPLCにより測定して、実質的に純粋な形態、例えば5%超純粋な形態、または97%超、98%超、98.5%超、99%超、99.5%超または99.9%超純粋な形態、最大100%純粋な形態の、式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.70 方法が、約50ppm未満の銅、約10ppm未満の銅または約5ppm未満の銅または約0ppmの銅を有する形態の式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.71 方法が、少なくとも0.001重量%かつ2重量%未満の、式1Kもしくは2Kまたは1Lもしくは2Lの化合物より選択される少なくとも1つの化合物と混合された式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1~6.70のいずれか。
6.72 方法が、少なくとも0.10重量%かつ2重量%未満の、式1Kもしくは2Kまたは1Lもしくは2Lの化合物より選択される少なくとも1つの化合物と混合された式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法6.71。
6.73 方法が、少なくとも1.0重量%かつ2.0重量%未満の、式1Kまたは2Kの化合物と混合された式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法6.72。
6.74 方法が、少なくとも1.0重量%かつ2.0重量%未満の、式1Lまたは2Lの化合物と混合された式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法6.72または6.73。
6.75 方法が、1.0重量%未満の1-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン)、例えば0.5%重量%未満、0.25%重量%未満、0.15%重量%未満、0.10%重量%未満、または0.08重量%未満の1-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン)と混合された式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.76 方法が、5000ppm未満の任意の有機溶媒(例えばアセトン、アセトニトリルまたはメタノール)、例えば4000ppm未満、3000ppm未満、1500ppm未満、1000ppm未満、500ppm未満または410ppm未満の任意のこのような有機溶媒と混合された式1Jまたは2Jの化合物を提供する、方法1Iもしくは2Iまたは6.1以降のいずれか。
6.77 基Qが-O-である、式1Kもしくは2Kまたは1Lもしくは2Lの化合物である、方法6.71~6.86のいずれか。
6.78 本明細書全体の任意の実施態様に記載される、
a. 遊離または塩形態の2-ブロモフェニルヒドラジンを遊離または塩形態、所望により水和物形態の4-ピペリジノンと、所望により酢酸溶媒中で、反応させることにより、式1Aの化合物を製造する工程;
b. (a)式1Aの化合物を式1Bの化合物へ還元すること(所望により、該還元が、トリエチルシランおよびメタンスルホン酸との式1Aの化合物の反応を含む)、および(b)キラル塩分割またはキラルクロマトグラフィーにより式1Bの立体異性体を分離して、式1Cまたは2Cの化合物を得ること(所望により、該キラル塩分割が、S-マンデル酸を用いる単回分割工程で行われる)により、遊離または塩形態の式1Cまたは2Cの化合物を製造する工程;
c. 式1Cまたは2Cの化合物のピペリジンアミンを保護剤で塩基の存在下保護することにより、遊離または塩形態の式1Dまたは2Dの化合物を製造する工程;
d. 式1Dまたは2Dの化合物を(a)ベンゾフェノンイミン、(b)遷移金属触媒、(c)塩基、および所望により(d)単座または二座配位リガンドと反応させることにより、遊離または塩形態の式1E'または2E'の化合物を製造する工程
のいずれかまたはすべてをさらに含む、方法1Iもしくは2Iまたは6.1~6.77いずれか。
7.1 工程(a)の遷移金属触媒が、パラジウム触媒である、方法1Fまたは2F。
7.2 工程(a)の遷移金属触媒が、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、(CH3CN)2PdCl2、Pd[P(C6H5)3]4、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム[Pd(dba)2]、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム[Pd2(dba)3]より選択される、方法7.1。
7.3 工程(a)の遷移金属触媒が、[Pd(dba)2]および[Pd2(dba)3]より選択される、方法7.2。
7.4 遷移金属触媒が、[Pd2(dba)3]である、方法7.3。
7.5 工程(a)の遷移金属触媒が、0.001~0.50当量、例えば0.001~0.20当量、0.005~0.10当量または0.005~0.05当量、または約0.01当量の量で存在する、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.6 工程(a)の塩基が、例えばアミン塩基、アルコキシド、炭酸およびリン酸、およびその混合物より選択される、ブレンステッド塩基である、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.7 工程(a)の塩基が、アルコキシド塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属のアルコキシド、またはその混合物である、方法7.6。
7.8 工程(a)の塩基が、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムt-ブトキシド、またはその混合物より選択される、方法7.7。
7.9 工程(a)の塩基が、所望により1.5~3当量、例えば2~2.5当量、または約2.0当量の量で、ナトリウムt-ブトキシドを含む、方法7.8。
7.10 工程(a)の単座または二座配位リガンドが、二座配位ホスフィンリガンドである、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.11 リガンドが、ビス(トリ-アリールホスフィノ)リガンドである、方法7.10。
7.12 リガンドが、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル(BINAP)である、方法7.11。
7.13 工程(a)のリガンドが、0.001~0.50当量、例えば0.001~0.1当量、0.005~0.05当量または0.01~0.05当量、または約0.03当量の量で存在する、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.14 工程(b)のハロ酢酸アルキルが、クロロ酢酸アルキルまたはブロモ酢酸アルキルである、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.15 工程(b)のハロ酢酸アルキルのR'基が、メチルおよびエチルより選択される、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.16 ハロ酢酸アルキルが、ブロモ酢酸エチルである、方法7.14または7.15。
7.17 工程(b)のハロ酢酸アルキルが、1.0~2.0当量、例えば1.0~1.5当量または1.1~1.3当量、または約1.25当量の量で存在する、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.18 工程(b)の塩基が、例えばアミン塩基、アルコキシド、炭酸およびリン酸、およびその混合物より選択される、ブレンステッド塩基である、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.19 工程(b)の塩基が、炭酸塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、またはその混合物である、方法7.18。
7.20 工程(b)の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、またはその混合物より選択される、方法7.19。
7.21 工程(b)の塩基が、所望により1.0~3当量、例えば1~2当量または約1.3~1.5当量の量で、炭酸カリウムを含む、方法7.20。
7.22 工程(b)が、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウムまたは臭化リチウム、または臭化もしくはヨウ化テトラアルキルアンモニウム(例えば、臭化またはヨウ化テトラブチルアンモニウム)より選択される、アルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムを含む、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.23 工程(b)が、ヨウ化カリウムを含む、方法7.22。
7.24 工程(a)のベンゾフェノンイミンが、1.0~1.5当量、例えば1.0~1.25当量または1.05~1.15当量、または約1.1当量の量で存在する、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.25 工程(a)の溶媒が、ベンゼン、トルエンまたはキシレン、例えばトルエンより選択される、方法1Fまたは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.26 式1Fまたは2Fの化合物を、実質的に純粋な形態、例えば90重量%超の純度または95重量%超の純度、最大100重量%の純度で得る、方法1Fもしくは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.27 式1Fまたは2Fの化合物を、遊離形態(すなわち、遊離塩基形態)で、所望により結晶性固体として得る、方法1Fもしくは2Fまたは7.1以降のいずれか。
7.28 式1Fまたは2Fの化合物を、約50ppm未満の銅、約10ppm未満の銅または約5ppm未満の銅または約0ppmの銅を有する形態で得る、方法1Fもしくは2Fまたは7.1以降のいずれか。
a)式1A:
b)式1Bの化合物の立体異性体(例えばエナンチオマー)をキラル酸分割またはキラルクロマトグラフィーにより分離して、式1Cまたは2Cを得る工程であって;所望により、式1Cまたは2Cの化合物が、他のすべての立体異性体と比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超、最大100%のシス立体異性体であり;および/または式1Cまたは2Cの化合物が、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、最も好ましくは95%超または97%超または99%超または99.9%超、最大100%のエナンチオマー過剰率(e.e.)(例えば、4aS,9bRエナンチオマーまたは4aR,9bSエナンチオマー)を有する、サブ工程
を含む、工程をさらに含み得る。
(i)Aは、Br、ClおよびIより選択され;そして
(ii)Bは、本明細書で定義される保護基である]
で示される化合物を製造する工程であって、
式1Cまたは2Cの化合物のピペリジンアミンを保護剤で塩基の存在下保護する工程をさらに含み得て、
ここで、該保護剤は、一般式:
(i)Yが、ハロゲン、イミダゾイル、ベンゾトリアゾール、N-(オキシ)スクシンイミド、アルコキシ、-O-アルキルアリールまたは-O-アリールであり;
(ii)Zが、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは-ORであり、Rが、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
(iii)Pが、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-またはS(O)2である]
で示される化合物である。
(i)Zが、所望により置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは-ORであり、Rが、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
(ii)Pが、-CH2-、-C(O)-、-C(O)O-またはS(O)2である]
を有する。
8.1 医薬的に許容される塩形態の式1Jまたは2Jの化合物を含む、活性医薬組成物(活性医薬成分)であって、該組成物が、少なくとも97重量%の該化合物(塩形態として測定)を、所望により固体結晶塩形態(例えばトシル酸塩形態)で含む、組成物。
8.2 化合物が、式1Jの化合物であり、ここで、Qが、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルである、組成物8.1。
8.3 該化合物が、実質的にエナンチオマー的に純粋な形態、例えば、少なくとも97%e.e.、または少なくとも98%e.e.、または少なくとも98.5%e.e.、または少なくとも99%e.e.、最大100%e.e.である、組成物8.2。
8.4 組成物が、少なくとも98%、少なくとも98.5%または少なくとも99.0重量%(塩形態として測定)で化合物を含む、組成物8.2または8.3。
8.5 化合物が、遊離塩基形態、所望により固体結晶遊離塩基形態である、組成物8.2~8.4のいずれか。
8.6 組成物が、式1A、1B、1C、1D、2D、1E'、2E'、1F、2F、1Iまたは2Iの任意の化合物をそれぞれ2.0重量%以下、例えばそれぞれ1.0重量%以下、またはそれぞれ0.50重量%以下含む、組成物8.1~8.5のいずれか。
8.7 組成物が、式1Iまたは2Iの化合物(例えば、RがHである)を、2.0重量%以下例えば1.5重量%以下、1.0重量%以下または0.5重量%以下含む、組成物8.1~8.6のいずれか。
8.8 組成物が、50ppm以下の銅、例えば40ppm以下、25ppm以下または10ppm以下の銅、5ppm以下の銅または約0ppmの銅を含む、組成物8.1~8.7のいずれか。
8.9 組成物が、少なくとも0.001重量%かつ2重量%未満の、式1Kもしくは2Kまたは1Lもしくは2Lの化合物より選択される少なくとも1つの化合物を含む、組成物8.1~8.8のいずれか。
8.10 組成物が、式1Jの化合物を、少なくとも0.10重量%かつ2重量%未満の、式1Kもしくは2Kまたは1Lもしくは2Lの化合物より選択される少なくとも1つの化合物と混合されて含む、組成物8.1~8.8のいずれか。
8.11 組成物が、式1Jまたは2Jの化合物を、少なくとも1.0重量%かつ2.0重量%未満の、式1Kまたは2Kの化合物と混合されて含む、組成物8.1~8.8のいずれか。
8.12 組成物が、式1Jまたは2Jの化合物を、少なくとも1.0重量%かつ2.0重量%未満の、式1Lまたは2Lの化合物と混合されて含む、組成物8.1~8.8のいずれか。
8.13 組成物が、式1Jまたは2Jの化合物を、1.0重量%未満の1-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン)、例えば0.5重量%未満、0.25重量%未満、0.15重量%未満、0.10重量%未満または0.08重量%未満の1-クロロ-3-(4-フルオロフェノキシ)プロパン)と混合されて含む、組成物8.1~8.12のいずれか。
8.14 組成物が、式1Jまたは2Jの化合物を、5000ppm未満の任意の有機溶媒(例えばアセトン、アセトニトリルまたはメタノール)、例えば4000ppm未満、3000ppm未満、1500ppm未満、1000ppm未満、500ppm未満または410ppm未満の任意のこのような有機溶媒と混合されて含む、組成物8.1~8.12のいずれか。
8.15 基Qが-O-である、式1Kもしくは2Kまたは1Lもしくは2Lの化合物である、組成物8.9~8.14のいずれか。
8.16 式1Jまたは2Jの化合物が、方法1J、2Jまたは6.1~6.69に従って製造される化合物である、組成物8.1~8.15のいずれか。
(1)フェノールまたはアミンのリガンド、例えば所望により置換されているアリールアルコール、1,2-ジアミン、1,2-アミノアルコール、イミダゾリウムカルベン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、2-(アミノメチル)ピリジン、4,7-ジフェニル-1,10-フェナントロリン、4,7-ジメチル-1,10-フェナントロリン、5-メチル-1,10-フェナントロリン、5-クロロ-1,10-フェナントロリンおよび5-ニトロ-1,10-フェナントロリン;
(2)構造1:
・AおよびBは、独立して、単環式または多環式シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび複素環式環からなる群より選択される縮合環を表わし、該環は、環構造に4~8個の原子を有し;
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2またはORを表わし;
・Yは、H、アルキル、NR2またはAsR2を表わし;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれの出現について独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレアまたは--(CH2)m--R80を表わし;
・ReおよびRfは、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレアまたは--(CH2)m--R80を表わし;
・AおよびBは、独立して、非置換であるか、あるいは、安定性と原子価の規則によって制限されるまで、任意の回数ReおよびRfでそれぞれ置換されている;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはその両方は、所望により一緒になって、環の骨格において合計5~7個の原子を有する環を表わし;該環は、その骨格に0、1または2個のヘテロ原子を有し;該環は、置換されているかまたは非置換であり;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである]
により表されるリガンド;
(3)構造2:
・Xは、PR2を表わし;
・Yは、H、NR2、ORまたはSRを表わし;
・Rは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルまたは--(CH2)m--R80を表わし;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhは、それぞれの出現について独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレアまたは--(CH2)m--R80を表わし;
・Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RgおよびRhからなる群より選択される、オルトの関係にある置換基の1つ以上の対は、所望により一緒になって、環の骨格において合計5~7個の原子を有する環を表わし;該環は、その骨格に0、1または2個のヘテロ原子を有し;該環は、置換されているかまたは非置換であり;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである]
により表されるリガンド;
(4)構造3:
・Xは、NR2、P(アルキル)2、P(シクロアルキル)2、AsR2またはORを表わし;
・Yは、H、アルキル、NR2、AsR2またはORを表わし;
・XおよびYは、同一ではなく;
・R、Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれの出現について独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレアまたは--(CH2)m--R80を表わし;
・ReおよびRfは、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アルコキシル、シリルオキシ、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、アルキルチオ、イミン、アミド、ホスホリル、ホスホネート、ホスフィン、カルボニル、カルボキシル、カルボキサミド、無水物、シリル、チオアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、セレノアルキル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロアルキル、ニトリル、グアニジン、アミジン、アセタール、ケタール、アミンオキシド、アリール、ヘテロアリール、アジド、アジリジン、カルバメート、エポキシド、ヒドロキサム酸、イミド、オキシム、スルホンアミド、チオアミド、チオカルバメート、ウレア、チオウレアまたは--(CH2)m--R80を表わし;
・ビナフチルコアのBおよびB'環は、独立して、非置換であるか、あるいは、安定性と原子価の規則によって制限されるまで、任意の回数ReおよびRfでそれぞれ置換されている;
・RaおよびRb、またはRcおよびRd、またはその両方は、所望により一緒になって、環の骨格において合計5~7個の原子からなる環を表わし;該環は、その骨格に0、1または2個のヘテロ原子を有し;該環は、置換されているかまたは非置換であり;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである]
により表されるリガンド;
(5)構造4:
・Rは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび--(CH2)m--R80からなる群より選択され;
・ビフェニルコアのAおよびA'環は、独立して、非置換であるか、あるいは、安定性と原子価の規則によって制限されるまで、任意の回数R1およびR2でそれぞれ置換されている;
・RaおよびRbは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、--SiR3および--(CH2)m--R80からなる群より選択され;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーであり;
(6)構造5:
・Rは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび--(CH2)m--R80からなる群より選択され;
・ビナフチルコアのA、B、A'およびB'環は、独立して、非置換であるか、あるいは、安定性と原子価の規則によって制限されるまで、任意の回数Ra、Rb、RcおよびRdでそれぞれ置換されている;
・Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、--SiR3および--(CH2)m--R80からなる群より選択され;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーであり;
・ただし、Rがシクロアルキルまたはアリールであるとき、Ra、Rb、RcまたはRdの少なくとも1つの事例が存在する]
により表されるリガンド;
(7)構造6:
・Rは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび--(CH2)m--R80を含む群より選択され;
・ビフェニルコアのAおよびA'環は、独立して、非置換であってもよく、あるいは、安定性と原子価の規則によって制限されるまで、任意の回数RaおよびRbでそれぞれ置換されていてもよく;
・RaおよびRbは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、--SiR3および--(CH2)m--R80を含む群より選択され;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーの形態で提供され得る]
により表されるリガンド;
(8)構造7:
・Rは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルおよび--(CH2)m--R80からなる群より選択され;
・P(R)2は、P(アルキル)2またはP(シクロアルキル)2を表わし;
・ビナフチルコアのA、B、A'およびB'環は、独立して、非置換であるか、あるいは、安定性と原子価の規則によって制限されるまで、任意の回数Ra、Rb、RcおよびRdでそれぞれ置換されている;
・Ra、Rb、RcおよびRdは、それぞれの出現について独立して、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロゲン、--SiR3および--(CH2)m--R80からなる群より選択され;
・R80は、非置換であるかまたは置換されているアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環または多環を表わし;
・mは、0~8の範囲の整数であり;
・リガンドは、キラルであるとき、エナンチオマーの混合物または単一のエナンチオマーである]
により表されるリガンド;および
(9)2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル。
スケールアップ実験中に、粗製(6bR,10aS)-8-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル)-6b,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-2(3H)-オンを、アセトニトリルまたはアセトンのいずれか中で再スラリー化することにより、精製生成物について全体的に許容されるHPLC純度(93~97%)が得られるが、特定の不純物が過剰量であり、例えば1-(3-クロロプロキシ)-4-フルオロベンゼンが0.10~0.30%w/wの量で存在することを予想外にも見出した。この純度は、最終生成物中0.08%w/w以下に制限される必要がある。
遊離塩基形態の(6bR,10aS)-8-(3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル)-6b,7,8,9,10,10a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[3',4':4,5]ピロロ[1,2,3-de]キノキサリン-2(3H)-オン(1.88g)を、20mLバイアルに加える。11mLのメチルエチルケトンを加え、反応混合物を50℃まで加熱し、褐色懸濁液を形成させる。固体トルエンスルホン酸(1.5当量)を加えると、混合物はすぐに均質な褐色溶液になる。50℃で撹拌しながら、生成物の結晶化がゆっくり始まる。約1時間撹拌後、熱を除去し、反応混合物を、室温まで撹拌(一晩撹拌)しながら放冷する。褐色懸濁液を得る。混合物をろ過し、真空下メチルエチルケトンで洗浄して、1.7gのオフホワイトから褐色がかった粉末を得る。粉末は、室温にてゆっくり紫色に変わる。XRPD分析は、良好な結晶性材料の特徴である鋭いピークを示すが、いくつか非晶質バックグラウンドが存在する。1H-NMRは、モノトシル酸塩(トシルプロトン対遊離塩基プロトンが1:1モル比)と一致する。更なる研究は、塩が吸湿性であることを示す。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
[1]
遊離または塩形態の式1J
で示される化合物の製造方法であって;
(a)遊離または塩形態の式1E'、
で示される化合物を、
(i)式XCH 2 C(O)OR'で示されるハロ酢酸アルキル[式中、Xが、Cl、BrおよびIより選択されるハロゲンであり、R'が、C 1-6 アルキル(例えばエチル)である]、(ii)所望により塩基、および(iii)所望によりアルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウム(例えばヨウ化カリウムまたは臭化テトラブチルアンモニウム)と反応させて、遊離または塩形態の式1F
(b)式1Fで示される化合物のピペリジン窒素を脱保護して、遊離または塩形態の式1I
(c)式1Iで示される化合物のピペリジン窒素を、適切なアルキル化剤でアルキル化させて、遊離または塩形態の式1Jで示される化合物を得る工程;および所望により
(d)遊離形態の式1Jで示される化合物を、塩形態、例えば酸付加塩形態(例えばトシル酸塩形態)の式1Jで示される化合物に変換する工程
を含む方法。
[2]
Qが、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルである、[1]に記載の方法。
[3]
Bが、式P-Zで示される基であり、Pが、CH 2 、C(O)、C(O)OおよびS(O) 2 より選択され、Zが、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは-OR'であり、ここでR'が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、[1]~[2]のいずれかに記載の方法。
[4]
Bが、アシル基(例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボニル基)、例えば、t-ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル、または置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルである、[3]に記載の方法。
[5]
保護基Bが、エトキシカルボニルである、[4]に記載の方法。
[6]
工程(a)のハロ酢酸アルキルが、クロロ酢酸アルキルまたはブロモ酢酸アルキルである、[1]~[5]のいずれかに記載の方法。
[7]
工程(a)のハロ酢酸アルキルのR'基が、メチルおよびエチルより選択される、[6]に記載の方法。
[8]
ハロ酢酸アルキルが、ブロモ酢酸エチルである、[7]に記載の方法。
[9]
工程(a)の塩基が、炭酸塩基、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または重炭酸塩、またはその混合物である、[1]~[8]のいずれかに記載の方法。
[10]
工程(a)の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、またはその混合物より選択される、[9]に記載の方法。
[11]
工程(a)が、アルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムを含む、[1]~[10]のいずれかに記載の方法。
[12]
工程(a)の溶媒が、アセトン、ジオキサンまたはトルエンであり、所望により、溶媒が、アセトンである、[1]~[11]のいずれかに記載の方法。
[13]
脱保護工程(b)が、酸性加水分解、例えば水性または非水性酸性加水分解である、[1]~[12]のいずれかに記載の方法。
[14]
脱保護工程(b)が、酢酸中臭化水素酸(例えば、AcOH中33%w/wHBr)の使用を含む、[13]に記載の方法。
[15]
工程(b)が、式1Iで示される化合物の酸付加塩形態(例えばHClまたはHBr塩)を得て、式1Iで示される化合物の酸付加塩形態を対応の遊離塩基形態へ変換する中和工程をさらに含み、所望により、中和工程が、水性アンモニア塩基を含む、[13]~[14]のいずれかに記載の方法。
[16]
工程(c)の適切なアルキル化剤が、一般式Q-Xで示される化合物であり、式中、Qが、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルおよび3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルより選択され、Xが、クロロ、ブロモ、ヨード、C 1-4 アルキルスルホニルオキシ(例えばメタンスルホニルオキシ)および所望により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、4-ニトロベンゼンスルホニルオキシ、4-ハロスルホニルオキシなど)より選択される、[1]~[15]のいずれかに記載の方法。
[17]
工程(c)が、適切な塩基、例えば、有機塩基(例えばアミン塩基)または無機塩基(例えば水素化物、アルコキシド、アリールオキシド、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物塩基)をさらに含む、[16]に記載の方法。
[18]
式1Jで示される化合物を、工程(c)から遊離塩基形態で得る、[1]~[17]のいずれかに記載の方法。
[19]
遊離塩基形態の式1Jで示される化合物を、(i)反応混合物を有機溶媒(例えば酢酸エチル)および水で希釈する工程、(ii)有機層を分離し、真空下で低容量まで濃縮する工程、および(iii)残渣を非極性溶媒(例えば、ペンタン、n-ペンタン、ヘキサン、n-ヘキサン、ヘプタン、n-ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはその組合せ)と1~5回(例えば3回)共蒸発させ、続いて固体をろ過により回収する工程を含む方法により、反応混合物から単離する、[18]に記載の方法。
[20]
得られた粗生成物を、適切な溶媒(例えばアセトニトリル、アセトンおよび/またはメタノール)からの沈殿により、例えばスラリー化およびろ過により、または再結晶化によりさらに精製する、[19]に記載の方法。
[21]
粗生成物をアセトニトリルでスラリー化させ、ろ過し、続いて二成分溶媒混合物(例えばアセトン-メタノール混合物)から再結晶化させる、[19]~[20]のいずれかに記載の方法。
[22]
式1Jで示される化合物を、結晶性固体として得る、[19]~[21]のいずれかに記載の方法。
[23]
遊離または塩形態の[1]で定義されるとおりである式1Iで示される化合物の製造方法であって、(a)遊離または塩形態の[1]で定義されるとおりである式1E'で示される化合物を、(i)式XCH 2 C(O)OR'で示されるハロ酢酸アルキル[式中、Xが、Cl、BrおよびIより選択されるハロゲンであり、R'が、C 1-6 アルキル(例えばエチル)である]、(ii)所望により塩基、および(iii)所望によりアルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウム(例えばヨウ化カリウムまたは臭化テトラブチルアンモニウム)と反応させて、遊離または塩形態の式1Fで示される化合物中間体を形成する工程;および(b)式1Fで示される化合物のピペリジン窒素を脱保護して、遊離または塩形態の式1Iで示される化合物を得る工程を含む、方法。
[24]
遊離または塩形態の[1]で定義されるとおりである式1Fで示される化合物の製造方法であって、(a)遊離または塩形態の式1Dで示される化合物を、(i)ベンゾフェノンイミン、(ii)遷移金属触媒、(iii)塩基、および所望により(iv)単座または二座配位リガンドと反応させて、遊離または塩形態の式1E'で示される化合物を形成する工程;および(b)遊離または塩形態の式1E'で示される化合物を、(i)式XCH 2 C(O)OR'で示されるハロ酢酸アルキル[式中、Xが、Cl、BrおよびIより選択されるハロゲンであり、R'が、C 1-6 アルキル(例えばエチル)である]、(ii)塩基、および(iii)所望によりアルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウム(例えばヨウ化カリウムまたは臭化テトラブチルアンモニウム)と反応させて、遊離または塩形態の式1Fで示される化合物を形成する工程
を含む、方法。
[25]
実質的に純粋な形態の[1]で定義されるとおりである式1Jで示される化合物を含む、活性医薬組成物(活性医薬成分)。
Claims (29)
- 遊離または塩形態の式1J
で示される化合物の製造方法であって;
(a)遊離または塩形態の式1E'、
で示される化合物を、
(i)式XCH2C(O)OR'で示されるハロ酢酸アルキル[式中、Xが、Cl、BrおよびIより選択されるハロゲンであり、R'が、C1-6アルキルである]、(ii)塩基、および(iii)所望によりアルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムと反応させて、遊離または塩形態の式1F
(b)式1Fで示される化合物のピペリジン窒素を脱保護して、遊離または塩形態の式1I
(c)式1Iで示される化合物のピペリジン窒素を、適切なアルキル化剤でアルキル化させて、遊離または塩形態の式1Jで示される化合物を得る工程;および所望により
(d)遊離形態の式1Jで示される化合物を、酸付加塩形態の式1Jで示される化合物に変換する工程
を含む方法。 - Qが、3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルである、請求項1に記載の方法。
- Bが、式P-Zで示される基であり、Pが、CH2、C(O)、C(O)OおよびS(O)2より選択され、Zが、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルキルアリールまたは-OR'であり、ここでR'が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項1または2に記載の方法。
- Bが、式P-Zで示される基であり、Pが、C(O)であり、Zが、-OR'であり、ここでR'が、アルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、請求項3に記載の方法。
- Bが、t-ブトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル、および置換されていてもよいベンジルオキシカルボニルより選択される、請求項4に記載の方法。
- Bが、エトキシカルボニルである、請求項5に記載の方法。
- 工程(a)のハロ酢酸アルキルのXが、クロロまたはブロモである、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)のハロ酢酸アルキルのR'基が、メチルおよびエチルより選択される、請求項7に記載の方法。
- ハロ酢酸アルキルが、ブロモ酢酸エチルである、請求項8に記載の方法。
- 工程(a)の塩基が、炭酸塩基または重炭酸塩基、またはその混合物である、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、またはその混合物より選択される、請求項10に記載の方法。
- 工程(a)が、アルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムを含む、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- アルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムが、ヨウ化カリウムおよび臭化テトラブチルアンモニウムより選択される、請求項12に記載の方法。
- 工程(a)の溶媒が、アセトン、ジオキサンまたはトルエンである、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(a)の溶媒が、アセトンである、請求項14に記載の方法。
- 脱保護工程(b)が、酸性加水分解である、請求項1~15のいずれか一項に記載の方法。
- 脱保護工程(b)が、酢酸中臭化水素酸の使用を含む、請求項16に記載の方法。
- 工程(b)が、式1Iで示される化合物の酸付加塩形態を得て、式1Iで示される化合物の酸付加塩形態を対応の遊離塩基形態へ変換する中和工程をさらに含む、請求項16または17に記載の方法。
- 工程(c)の適切なアルキル化剤が、一般式Q-Xで示される化合物であり、式中、Qが、4-(4-フルオロフェニル)-4-オキソブチルおよび3-(4-フルオロフェノキシ)プロピルより選択され、Xが、クロロ、ブロモ、ヨード、C1-4アルキルスルホニルオキシおよび所望により置換されていてもよいアリールスルホニルオキシより選択される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
- 工程(c)が、アミン塩基、または水素化物、アルコキシド、アリールオキシド、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩または水酸化物塩基をさらに含む、請求項19に記載の方法。
- 式1Jで示される化合物を、工程(c)から遊離塩基形態で得る、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
- 遊離塩基形態の式1Jで示される化合物を、(i)反応混合物を有機溶媒および水で希釈する工程、(ii)有機層を分離し、真空下で低容量まで濃縮する工程、および(iii)残渣を非極性溶媒と1~5回共蒸発させ、続いて固体をろ過により回収する工程を含む方法により、反応混合物から粗生成物として単離する、請求項21に記載の方法。
- 得られた粗生成物を、アセトニトリル、アセトンおよび/またはメタノールを含む適切な溶媒からの沈殿により、スラリー化およびろ過により、または再結晶化によりさらに精製する、請求項22に記載の方法。
- 粗生成物をアセトニトリルでスラリー化させ、ろ過し、続いて二成分のアセトン-メタノール溶媒混合物から再結晶化させる、請求項22または23に記載の方法。
- 式1Jで示される化合物を、結晶性固体として得る、請求項22~24のいずれか一項に記載の方法。
- 遊離または塩形態の請求項1で定義されるとおりである式1Iで示される化合物の製造方法であって、(a)遊離または塩形態の請求項1で定義されるとおりである式1E'で示される化合物を、(i)式XCH2C(O)OR'で示されるハロ酢酸アルキル[式中、Xが、Cl、BrおよびIより選択されるハロゲンであり、R'が、C1-6アルキルである]、(ii)所望により塩基、および(iii)所望によりアルカリ金属またはヨウ化もしくは臭化アンモニウムと反応させて、遊離または塩形態の式1Fで示される化合物中間体を形成する工程;および(b)式1Fで示される化合物のピペリジン窒素を脱保護して、遊離または塩形態の式1Iで示される化合物を得る工程を含む、方法。
- 410ppm未満のアセトニトリル、3000ppm未満のメタノールまたは5000ppm未満のアセトンを含む、請求項27に記載の活性医薬組成物。
- 銅が50ppm未満である、請求項27または28に記載の活性医薬組成物。
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LI. Peng et al.,Discovery of a Tetracyclic Quinoxaline Derivative as a Potent and Orally Active Multifunctional Drug Candidate for the Treatment of Neuropsychiatric and Neurological Disorders,J. Med. Chem.,2014年,57(6),P.2670-2682 |
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