MXPA06014565A - Procesos para preparar 6-alquil-5-arilsulfonil-dihidrofenantridinas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan metodos cientificos para la produccion de compuestos de la formula I donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son como se definen en la especificacion.

Description

PROCESOS PARA PREPARAR 6-ALQUIL-5-ARILSULFONIL- DIHIDROFENANTRIDINAS Campo de la Invención Esta invención se relaciona, parcialmente, con arilsulfonil-dihidrofenantridinas tales como 6-alquil-5-arilsulfonil-dihidrofenantridinas y con procesos para su preparación enantioselectiva.

Antecedentes de la Invención Los compuestos 6-alquil-5-arilsulfonil-dihidrofenantridina son útiles como ligandos para el receptor de estrógeno (ER) desprovisto de efectos secundarios proliferativos indeseados asociados con estrógenos. Se desean métodos sintéticos alternativos para estos compuestos y los estructuralmente relacionados.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se relaciona con compuestos capaces de servir como ligandos para el receptor de estrógeno pero que muestran un perfil más benéfico que el de estrógenos clásicos. En algunas modalidades, la invención concierne con compuestos de la fórmula (1) : Ref.: 177779 donde Ri , R2 , R3 , R4 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10, R?3 y R?4 son indistintamente, hidrógeno, alquilo, halógeno o arilo; R5 es alquilo C?-C?2 o arilo C6~C2o; Rn y R?2 son, indistintamente, hidrógeno, alquilo Ci-C?2, u OPi, donde Pi es hidrógeno o un grupo protector fenol, sulfamato o alquilcarbonato ; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus profármacos. En ciertas modalidades preferidas, uno de Rn y R?2 es OPi y el otro es H. En ciertas modalidades, Ri2 es OPi . En algunos aspectos, la invención concierne con métodos para sintetizar un compuesto de la fórmula I.

Un método preferido comprende: (a) proporcionar un compuesto quiral y no racémico de la fórmula general (II) (II) donde P es hidrógeno o un grupo protector amino; (b) eliminar el grupo P protector amino opcional para producir un compuesto no protegido, y (c) ciclizar el compuesto quiral y desprotegido mediante condiciones de Mitsunobu como en presencia de un alquil o arilfosfina y un diarilo o dialquilazocarboxilato en un solvente aprótico. Los compuestos quirales que tienen la fórmula II se obtienen preferiblemente mediante la reducción de los compuestos que tienen la fórmula (III) (líi) con un agente reductor quiral y un complejo de borano y metilsulfuro . Otro aspecto preferido de esta invención concierne con métodos para sintetizar compuestos de la fórmula (1) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) (V) en presencia de un agente reductor quiral y un complejo de borano y metilsulfuro . Incluso en otros aspectos preferidos, la invención concierne con métodos para sintetizar compuestos de la fórmula I haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un cloruro de arilsulfonilc de la fórmula (V) Los compuestos quirales que tienen la fórmula (VI) (VI) se obtienen preferiblemente mediante la reducción de los compuestos que tienen la fórmula (IV) (IV) con un agente reductor de triaciloxiborohidruro sódico quiral . En otras modalidades preferidas, los compuestos quirales que tienen la fórmula (VI) (VI) se obtienen mediante reducción de los compuestos que tienen la fórmula (IV) (IV) con un agente reductor quiral en presencia de un borhidruro metálico y halotrialquilsilano . En otros aspectos, la invención concierne con el compuesto de la fórmula I que se elabora mediante los procesos descritos aquí.

Descripción Detallada de la Invención En un proceso preferido , el compuesto I puede prepararse a partir de compuestos quirales y no racémicos de la fórmula II eliminando el grupo protector opcional amino y ciclizando el compuesto desprotegido en presencia de una alquil o arilfosfina y un diaril o dialquilazodicarboxilato . Este último paso preferiblemente se lleva a cabo en un solvente aprótico. En algunos aspectos, el paso de ciclización se lleva a cabo en tetrahidrofurano a una temperatura desde temperatura ambiente a 70°C. En algunos aspectos, el alquil o arilfosfina es trifenilfosfina. Aún en otros aspectos, el diaril o dialquilazodicarboxilato es dietil o di- er-butilazodicarboxilato . Ciertos métodos conciernen a compuestos donde Ri, R2, R3, R , Rs, Rs, Rg, Rio Rii R?2, R?3 y Ri4 son cada uno hidrógeno. En otros métodos, Rii y Ri2 son indistintamente, OH, o Ru y R?2 son indistintamente OPi, donde Pi es un grupo protector fenol. En otros métodos, Rn y Ri2 son indistintamente hidrógeno, alquilo C?-C?2, sulfamato o alquilcarbonato . Incluso en otros métodos, R7 es alquilo C?-C?2, arilo C6-Co o halógeno; y R5 es alquilo Ci-C^ o arilo C6-C2o. En ciertas composiciones preferidas, R5 es metilo y R7 es fluoro. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (II) se obtiene mediante la reducción del compuesto de la fórmula (III) (lll) con un agente reductor quiral y un complejo de borano y metilsulfuro. En ciertas modalidades, el agente reductor quiral es (S) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3 , 2] oxazaborol o [(+ )-B-clorodiisopinocamfeilborano] . Incluso en otro aspecto, la invención concierne a la síntesis de un compuesto de la fórmula I mediante (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) v) con un cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) y (b) agregar a la mezcla del paso (a) a un agente reductor quiral y un complejo de borano y metilsulfuro. En algunos aspectos, el paso (a) se lleva a cabo en un solvente aprótico como diclorometano o tolueno. En otros aspectos, el agente reductor quiral es (R) -tetrahidro-1-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3 , 2] oxazaborol . En ciertas modalidades, Ri, R , R3, R4, Re, Rs, RT, RIO Rn, R?2, R?3 y R?4 son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, uno de Rn y R?2 es OH. En otras modalidades, uno de Rn y R?2 es OPi . En otras modalidades, Ru y Ri2 son indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, sulfamato o alquilcarbonato. Incluso en otras modalidades, R7 es alquilo C?-C?2., arilo C6-C2o o halógeno. En ciertas composiciones, R7 es flúor. En algunas composiciones, R5 es alquilo C?-C? ; en ciertas composiciones preferidas, R5 es metilo. El compuesto I también puede producirse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) En algunos aspectos, la reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico como diclorometano o tolueno. En ciertas modalidades, Ri, R2, R3, R , R6, Rs, R9, Rio, R11, Ri2, R?3 y Ri son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, Rn y R?2 son indistintamente OH. En otras modalidades, Rn y R?2 son indistintamente, OPi . En otras modalidades, RX1 y R?2 son indistintamente, alquilo C?-C?2, sulfamato o alquilcarbonato . Incluso en otras modalidades, R7 es alquilo C?~C?2, arilo C6-C20 o flúor. En algunas composiciones, R5 es alquilo. En ciertas composiciones preferidas, R5 es metilo. Los compuestos quirales que tienen la fórmula (VI) se obtienen preferiblemente med ante la reducción de los compuestos que tienen la fórmula (IV) (IV) con un agente reductor de triaciloxiborohidruro sódico quiral . En algunos aspectos, la reducción se lleva a cabo en un solvente aprótico como el diclorometano o tolueno. En otros aspectos, el agente reductor quiral es (S) -hidrotris [1- (2-metilpropil) 1, 2-pirrolidindicarbocilato-02]borato de sodio (1-) • En ciertas modalidades, Ri, R2, R3, R4, R6, Re, R9, Rio, R11, R12, R?3 y ?4 son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, Rn y Ri2 son indistintamente OH. En otras modalidades, Rn y R12 son indistintamente, OPi . En otras modalidades, Rn y Ri2 son indistintamente hidrógeno, alquilo C?~C?2, sulfamato o alquilcarbonato . Incluso en otras modalidades, R7 es alquilo C?-C?2, arilo C6-C20 o flúor. En algunas composiciones, R5 es alquilo C?-C? . En ciertas composiciones preferidas, R5 es metilo. En otras modalidades preferidas, los compuestos quirales tienen la fórmula (VI) (VT) se obtiene mediante la reducción de los compuestos que tienen la fórmula (IV) con un agente reductor quiral en presencia de un borohidruro metálico y un halotrialquilsilano .

En algunos aspectos, la reducción se lleva a cabo en un solvente aprótico como el tetrahidrofurano o tolueno. En otros aspectos, el agente reductor quiral es (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina, el borohidruro metálico es borohidruro de litio y el halotrialquilsilano es clorotrimetilsilano. En ciertas modalidades, Ri, R , R3 , R4, R5, R6, R7, Rs, R9, Rio, R11, R12, R?3 y R?4 son cada uno hidrógeno. En algunas modalidades, Rn y R?2 son indistintamente OH. En otras modalidades, Rn y R?2 son indistintamente, OPi . En otras modalidades, Rn y R?2 son indistintamente hidrógeno, alquilo C?-C?2, sulfamato o alquilcarbonato. Incluso en otras modalidades, R7 es alquilo C?-C?2, arilo C6-C2o o flúor. En algunas composiciones, R5 es alquilo C?-C?2. En ciertas composiciones preferidas, R5 es metilo. En esta descripción, el término "grupo protector" se entiende bien por el experto en la técnica. En particular, el experto en la técnica está consciente con los diversos grupos protectores para usarse como es los grupos protectores amina, nitrógeno, fenol u oxígeno. Como se utilizan aquí, cualquiera de estos grupos que sean compatibles con la química particular mencionada aquí pueden utilizarse. Los grupos protectores, incluyendo grupos protectores fenol se describen, por ejemplo en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis" (1991) . Los ejemplos particulares de grupos protectores fenol incluyen metilo, bencilo, benciloximetilo o alilo. Los ejemplos de grupos protectores amino incluyen metoxietil ( trimetilsililo) o metoxietoximetilo que pueden eliminarse fácilmente con fluoruro de tetrabutilamonio o un agente similar en un solvente como el tetrahidrofurano. Las sales farmacéuticamente aceptables que pueden formarse a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos, por ejemplo ácido acético, propiónico, láctico, cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico, ftálico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, metansulfónico, naftalensulfónico, bencensulfónico, toluensulfónico, alcanforsulfónico y ácidos aceptables y similarmente conocidos cuando un compuesto de esta invención contiene una entidad básica. También se pueden formar sales a partir bases orgánicas e inorgánicas como sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, litio o potasio), sales de metales alcalinotérreos, sales de amonio, sales de alquilamonio que contienen 1-6 átomos de carbono o sales de dialquilamonio que contienen 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo y sales de trialquilamonio que contienen 1-6 átomos de carbono en cada grupo alquilo cuando un compuesto de la invención contiene una entidad acida. El término "alquilo" como se utiliza aquí, ya sea que se utilice solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburo alifático sustituida o no sustituida e incluye, entre otros, cadenas rectas y ramificadas que contienen 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique explícitamente otra cosa. Por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, i-butilo y t-butilo están abarcados por el término "alquilo". Específicamente incluido dentro de la definición de "alquilo" son aquellas cadenas de hidrocarburo alifático que se sustituyen opcionalmente. El número de carbonos como se utiliza en las definiciones de la presente se refiere a la estructura principal de carbono y a la ramificación de carbono pero no incluye átomos de carbono de sustitutos como sustitutos alcoxi y lo similar. El término "alquenilo" como se utiliza aquí, ya sea solo o como parte de otro grupo, se refiere a una cadena de hidrocarburos alifáticos sustituida o no sustituida e incluye, entre otros, cadenas rectas y ramificadas que tienen 2 a 8 átomos de carbonos y que contienen al menos un doble enlace. De preferencia, la entidad alquenilo tiene 1 ó 2 dobles enlaces. Estas entidades alquenilo pueden existir en las conformaciones E o Z y los compuestos de esta invención incluyen ambas conformaciones. Se incluyen específicamente dentro de la definición de "alquenilo" aquellas cadenas de hidrocarburo alifático opcionalmente sustituido. Los heteroátomos, como 0, S o N-R, unidos a un alquenilo no deberán unirse a un átomo de carbono que esté enlazado como un doble enlace. El término "arilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere a un sistema de anillo aromático mono, di, tri o multicíclico opcionalmente sustituido que tiene de aproximadamente 6 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de átomos de carbono ahí) , de aproximadamente con 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono siendo lo preferido. Los ejemplos no limitativos incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo. El término "alcoxilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere al grupo R-O-donde R es un grupo alquilo, como se define aquí. El término "alcoxialcoxilo" , como se utiliza aquí, puede ser utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere al grupo Ra-O-Ra-O-, donde Ra es un grupo alquilo como se define aquí . El término "alcoxialquilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere a un alquilo como se define aquí, sustituido por un grupo alcoxilo como se define aquí. Un ejemplo de una entidad alcoxialquilo es metoxietilo.

El término "alcoxicarbonilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere al grupo R-0-C(=0)- donde R es un grupo alquilo con 1 a 6 átomos de carbono . El término "alquilalcoxilo" , ya sea utilizado solo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se define aquí, sustituido por un grupo alcoxilo como se define aquí . El término "alquilarilo" como se utiliza aquí, ya sea utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere al grupo -Rb-Ra, donde Rb es un grupo arilo como se define aquí, sustituido por Ra, un grupo alquilo como se define aquí. El término "alquiltiol", como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere al grupo R-S-donde R es un grupo alquilo, como se define aquí. El término "alquinilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere a un grupo alquilo de al menos dos átomos de carbono que contiene uno o más triples enlaces, donde alquilo es como se define aquí. Los grupos alquinilo pueden sustituirse opcionalmente. El término "arilalquilo", empleado solo o combinado con otros términos, es como se define aquí a menos que se indique otra cosa, un arilo, como se define aquí, sustituido adecuadamente en cualquier posición de anillo abierto con una entidad alquilo donde la cadena alquilo es ya sea una entidad de hidrocarburo saturado (C?-C6) . Los ejemplos de entidades arilalquilo incluyen, entre otros, grupos químicos como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, difenilmetilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, fluorenilmetilo y homólogos, isómeros y lo similar. El término "ariloxilo", empleado solo o combinado con otros términos, se refiere al grupo R-0- donde R es un grupo arilo como se define aquí. El término "cicloalquilo", como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene uno o más anillos en sus estructuras que tienen de 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de átomos de carbono incluidos) , de aproximadamente con 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono siendo lo preferido. Las estructuras multianulares pueden ser estructuras de anillos fusionados o en puente. Los grupos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, ciclooctilo, 2- [4-isopropil-l-metil-7-oxa-biciclo [2.2. l]heptanil] , 2- [1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalenil] y adamantilo. El término halógeno, empleado solo o combinado con otros términos incluye bromo, cloro, flúor y yodo.

El término "heteroarilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere a un sistema de anillo aromático mono, di, tri o de otra forma multicíclico opcionalmente sustituido que incluye al menos 1 y de preferencia de 1 hasta aproximadamente 4 miembros de anillo de heteroátomo de azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo pueden tener, por ejemplo, de aproximadamente 3 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono (y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de átomos de carbono en el mismo) , con aproximadamente de 4 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono siendo lo preferido. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrilo, furilo, piridilo, 1, 2 , 4-tiadiazolilo, pirimidilo, tienilo, isotiazonilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, tiofenilo, benzotienilo, isobenzofurilo, pirazolilo, indolilo, purinilo, carbazolilo, benzimidazolilo e isoxazolilo. Los sustitutos incluyen aquellos mencionados anteriormente para grupos arilo. El término "heteroariloxilo" como se utiliza aquí, empleado solo o combinado con otros términos, se refiere al grupo R-O- donde R es un grupo heteroarilo como se define aquí . El término "hidroxialquilo", empleado solo o combinado con otros términos, es como se define aquí a menos que se indique otra cosa, un alquilo como se define aquí, sustituido con un grupo hidroxilo. Un heteroarilo, fenilo, arilo, alquinilo, alquenilo o alquilo opcionalmente sustituidos pueden sustituirse con uno o más sustitutos. Los sustitutos opcionales adecuados pueden seleccionarse indistintamente de nitro, ciano, -N(R?5) (R?6) , halo, hidroxilo, carboxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, ariloxilo, heteroariloxilo, alquilalcoxilo, alcoxicarbonilo, alcoxialcoxilo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, arilalquilo, alquilarilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquiltiol, -S (O) 2-N(Ri5) (R16) , -C (=0) -N(Ri5) (Ríe) , (RisMRißJN-alquilo, (R15) (Ri6)N-alcoxialquilo, (R15) (R?6)N-alquilariloxialquilo, -s(0)s-arilo (donde s es un número entero con un valor de 0 a 2 ) o -s (0) s-heteroarilo (donde s es un número entero con un valor de 0 a 2) . En ciertas modalidades de la invención, los sustitutos preferidos para alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo incluyen nitro, ciano, -N(R?s) (Rie) , halo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, alcoxialquilo y alcoxicarbonilo. En ciertas modalidades de la invención, los sustitutos preferidos para arilo y heteroarilo incluyen -N(R?s) (R?6) , alquilo, halo, perfluoroalquilo, perfluoroalcoxilo, arilalquilo y alquilarilo. R15 y R?6 se definen independientemente como hidrógeno o alquilo.

Por ejemplo, cuando las entidades alquilo o alquenilo se sustituyen, normalmente pueden estar mono, di, tri o persustituidas . Los ejemplos para un sustituto halógeno incluyen 1-bromo vinilo, 1-fluorovinilo, 1, 2-difluorovinilo, 2 , 2-difluorovinilo, 1, 2 , 2-trifluorovinilo, 1 , 2-dibromoetano, 1,2 difluoro etano, 1-fluoro-2-bromo etano, CF2CF3, CF2CF2CF3 y lo similar. Los compuestos de la presente invención ejercen su acción deseable al bloquear la actividad indicadora del factor nuclear KB (NF-KB) luciferasa inducida por interleucina-lß (IL-lß) o expresión de interleucina 6 (IL-6) de forma dependiente de ER en células endoteliales de humano. Parece ser que ciertos compuestos no muestran efectos proliferativos sobre tejido uterino y de mama asociado con estrógeno in vivo . Esta falta de efectos secundarios estrogénicos parece estar confirmada por la falta in vi tro de expresión de creatina cinasa (CK por sus siglas en inglés) , un clásico gen sensible a estrógeno. Se espera que estos compuestos sean útiles para el tratamiento y prevención contra enfermedades inflamatorias crónicas sin estimular la proliferación de células de mama y útero como ocurre con estrógenos clásicos. Los expertos en la técnica reconocen que se proporcionan diversas rutas sintéticas para los compuestos de la invención actual. Entre estas rutas se encuentran aquellas que implican: a) proporcionar un alcohol bencílico sustituido con a-alquilo quiral y no racémico de la estructura general (II) 00 donde P es hidrógeno o un grupo protector amino, como metoxietil (tri etilsililo) o metoxietoximetilo. b) eliminar el grupo P protector opcional amino; y c) ciclizar el alcohol (II) quiral en el compuesto (I) deseado al hacerse reaccionar con un alquilo o alquilfosfina como trifenilfosfina y un diarilo o dialquilazodicarboxilato como dietil o di-ter-butil-azodicarboxilato en un solvente aprótico como tetrahidrofurano a temperaturas que abarcan desde la temperatura ambiente a 70°C. El alcohol quiral de la estructura (II) general puede obtenerse convenientemente mediante la reducción a la cetona correspondiente de la estructura general (III) (Hl) con un agente reductor quiral adecuado como (S) -tetrahidro-1-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3 , 2 ] oxazaborol y un complejo de borano-metilsulfuro o [(+)-B-clorodiisopinocanfeilborano] . Otra modalidad de la presente invención proporciona métodos sintéticos para la preparación de un compuesto quiral de la fórmula I que comprende los pasos de a) proporcionar la fenantridina aquiral de la estructura general (IV) , b) mezclar (IV) con un cloruro de ariisulfonilo de la estructura general (V) en diclorometano o tolueno c) agregar la mezcla del paso (b) en un agente reductor quiral adecuado como (R) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo[l,2-c] [1,3, 2] oxazaborol y un complejo de borano metil-sulfuro a temperatura ambiente. Otra modalidad de la presente invención proporciona la preparación de un compuesto quiral de la estructura general (I) donde Ri, R2, R3, R4, R5, Rs, 7, Rs, Rg, Rio, RLI, R12, ?3 y ? son como se definen anteriormente, y comprende hacer reaccionar los compuestos de la fórmula (VI) con cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) En una modalidad de la presente invención, los compuestos quirales que tienen la fórmula (VI) (VI) se preparan convenientemente mediante la reducción de los compuestos que tienen la fórmula (IV) (IV) con un agente reductor de triaciloxiborohidruro sódico quiral. En otra modalidad de la presente invención, los compuestos quirales que tienen la fórmula (VI) (VI) se preparan mediante la reducción de los compuestos que tienen la fórmula (IV) (IV) con un agente reductor quiral en presencia de un borohidruro metálico y un halotrialquilsilano . La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento contra aterosclerosis, infarto al miocardio, falla cardiaca congestiva, artritis y síndrome inflamatorio del intestino en humanos u otros mamíferos. Estos métodos generalmente comprenden administrarle a un humano u otro mamífero, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. Se entiende que una dosis efectiva de los compuestos activos de esta invención puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, del modo de administración, el estado y severidad de la condición que está siendo tratada, así como de los diversos factores físicos relacionados con el paciente que está siendo tratado. Para el tratamiento contra aterosclerosis, infarto al miocardio, falla cardiaca congestiva, artritis y/o enfermedad inflamatoria del intestino, se pueden obtener resultados generalmente satisfactorios cuando los compuestos de la invención se administran al paciente que lo necesita a una dosis diaria de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 mg por kilogramo de peso corporal, de preferencia cuando se administran en dosis divididas dos a seis veces diarias, o en forma de liberación prolongada. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de aproximadamente 3.5 mg hasta aproximadamente 140 mg, de preferencia de aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 5 mg. En el caso de un adulto humano de 70 kg, la dosis diaria total generalmente es de aproximadamente 7 mg hasta aproximadamente 70 mg y puede ajustarse para proporcionar el resultado terapéutico óptimo. Las tabletas, pildoras, cápsulas y lo similar también pueden contener un agente aglutinante como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes como fosfato dicálcico; un agente disgregante como almidón de maíz, almidón de papa, ácido algínico; un agente lubricante como estearato de magnesio y un agente edulcorante como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido como un aceite graso. Pueden estar presentes diversos materiales adicionales como recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden recubrirse con goma Shellac, azúcar o ambos. Un jarabe o elíxir puede contener, además de los ingredientes activos, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservadores, un colorante y un saborizante como sabor cereza o naranja.

Estos compuestos activos también pueden administrarse parenteralmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos pueden prepararse en agua mezclada adecuadamente con un agente surfactante como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también pueden prepararse en glicerol, polietilenglicoles líquidos y mezclas de éstos en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservador para evitar el crecimiento de microorganismos . Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y deberá ser fluida a tal grado que se puede inyectar fácilmente. Debe ser estable en condiciones de fabricación y almacenamiento y deberá conservarse contra la acción contaminante de microorganismos como bacterias y hongos. El portador puede ser un solvente en un medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) , mezclas adecuadas de éstos y aceites vegetales.

Procesos sintéticos representativos Según los procesos preferidos del Esquema de Reacción I, se convierte 2-yodoanilina en sulfonamida (VII) mediante el tratamiento con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo en presencia de una base orgánica como trietilamina o piridina en un solvente aprótico como diclorometano. La sulfonamida se protege con un grupo protector nitrógeno, como metoxietil(trimetilsililo) . El intermediario (VIII) protegido luego se transforma en el ácido arilborónico (IX) correspondiente mediante el tratamiento con un reactivo organometálico como n-butilitio, seguido por trialquilboronato como trimetil o triisopropilboronato. Luego el ácido arilborónico (IX) se copula con 2-bromo-5-fluoroacetofenona (vida infra) utilizando un catalizador de paladio (0) preferiblemente tetracis (trifenilfosfin)paladio (0) y una base inorgánica como hidróxido de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. La cetona (X) resultante se reduce con un control enantiomérico utilizando un agente reductor quiral como (S)-tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo[l,2-c] [1,3, 2] oxazaborol y un complejo de borano-metilsulfuro. La eliminación del grupo protector nitrógeno del alcohol (XI) bencílico resultante para proporcionar (XIII) seguido por un cierre de anillo en (XIII) utilizando condiciones de Mitsunobu convencionales y una eliminación final del grupo protector oxígeno proporciona el compuesto (I) deseado donde R es flúor, R5 es metilo y R?2 es metoxilo.

Esquema de Reacción I vra XI xm 2-bromo-5-fluoroacetofenona, que es un reactivo en la formación del intermediario cetona (X, R7 = F) anterior se prepara esencialmente según el procedimiento publicado (Solicitudes de Patente PCT WO 95/16682 y WO 00/77010) como se muestra en el Esquema de Reacción II. Así, el ácido benzoico (XTV) obtenido mediante oxidación de 2-bromo-5-fluorotolueno se transforma en amida de Weinreb (XV) utilizando protocolos convencionales de síntesis de péptidos seguido de tratamiento de amida de Weinreb (XV) con bromuro de metilmagnesio para producir 2-bromo-5-fluoroacetof enona.

Esquema de Reacción II 2-Bromo-5-fluorotolueno XIV XV 2-Bromo-5-fluoroacetofenona En el Esquema de Reacción III se muestra un proceso alternativo y relacionado con la preparación del compuesto I donde R7 es hidrógeno. 2-bromoanilina se convierte en sulfonamida (XVI) mediante el tratamiento con cloruro de 4-metoxibencensulfonilo en presencia de una base orgánica como trietilamina o piridina en un solvente aprótico como el diclorometano. La sulfonamida y el ácido arilborónico (XVII) se copulan utilizando un catalizador de paladio (0) preferiblemente tetracis (trifenilfosfin)paladio (0) y una base inorgánica como hidróxido de sodio, carbonato de sodio o carbonato de potasio. Luego la cetona (XVIII) se reduce con un control enantiomérico utilizando un agente reductor quiral como (S)-tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo[l,2-c] [1,3, 2] oxazaborol y un complejo de borano-metilsulfuro.

El alcohol bencílico (XIX) resultante se cicliza en la sulfonamida utilizando condiciones de Mitsunobu convencionales y finalmente se elimina el grupo protector oxígeno de (XIII) para producir el compuesto (I) deseado, donde R7 es hidrógeno, R5 es metilo y Ri2 es hidroxilo.

Esquema de Reacción III XVI I Alternativamente, el compuesto (I) donde R7 es flúor, también puede sintetizarse mediante el método que se muestran en el Esquema de Reacción IV. La fenantridina (XX) apropiadamente sustituida y el cloruro de sulfonilo se agregan como una solución diclorometano al agente reductor quiral para producir directamente el compuesto deseado (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina (XIII) . La eliminación del grupo protector oxígeno reduce el producto (I) deseado, donde R7 es flúor, R5 es metilo y Ri2 es hidroxilo.

Esquema de Reacción IV Metilancloruro de BH3-d¡met¡lsulfuro XX BBr-3. metilencloruro de ciclohexeno I 8-fluoro-6-metilfenantridina (XX) , la materia prima para la síntesis que se muestra con anterioridad, se puede sintetizar mediante los siguientes Esquemas de Reacción V y VI alternativos. La primera ruta (Esquema de Reacción V) es un procedimiento en dos pasos que implica convertir el fenol (XXI) en triflato (XXII) seguido de una copulación de triflato en 2-yodoanilina, con una pérdida de agua para formar el producto (XX) deseado. La segunda ruta (Esquema de Reacción VI) es un procedimiento en tres pasos que implica copular 2-ycdoanilina y ácido 4-fluorofenilborónico, la acilación de biarilamina (XXIII) resultante y la deshidratación de amida (XXTV) con ácido polifosfórico para producir el producto (XX) deseado.

Esquema de Reacción V XXI xxp Esquema de Reacción VI xxm XX Otro proceso preferido se ilustra en el esquema de Reacción VII. Se descubrió que el compuesto (I) deseado donde R7 es flúor, puede sintetizarse en dos pasos y con un alto grado de enantioselectividad mediante una reducción asimétrica de fenantridina (XX) del Esquema de Reacción VI con diversos triaciloxiborohidruros sódicos quirales como agentes reductores (ver: K. Yamada, Chem . Pharm . Bull . , 31, 70 (1983) y J. Chem . Soc . Perkin Trans . I, 265 (1983)), de preferencia con (S) -hidrotris- [1- (2-metilpropil) 1, 2-pirrolidindicarboxilato-O2]borato (1-) de sodio [que se prepara a partir de borohidruro sódico y (S)-N-isobutiloxicarbonilprolina según el procedimiento de S. Atarashi et al., J. Heterocyclic Chem . , 28, 329 (1991)] en un solvente aprótico como diclorometano. La dihidrofenantridina quiral (XXV) resultante se hace luego reaccionar con un cloruro de fenilsulfonilo sustituido adecuadamente para proporcionar la sulfonamida (XIII) . El exceso enantiomérico se potencializa mediante recristalización a partir de un sistema de solvente adecuado, de preferencia, tolueno : etanol (3:7, v/v). La desprotección en la forma del Esquema de Reacción III proporciona (I) donde R7 es flúor, R5 es metilo y Ri2 es OH.

Esquema de Reacción VII A ternativamente, se escubrió (Esquema de Reacci '.ócn VIII) que también se logra un alto grado de enantioselectividad en la reducción de fenantridina (XX) apropiadamente sustituida con un agente reductor quiral como (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3 , 2] oxazaborol y un borohidruro metálico, de preferencia borohidruro de sodio o litio en presencia de halotrialquilsilano, de preferencia clorotrimetilsilano (ver: A. Giannis y K. Sandhoff, Angew. Chem . Int . Ed . Engl . , 28, 218 (1989) ) , en un solvente aprótico como mezclas de tolueno, tetrahidrofurano y diclorometano. Luego se convierte la dihidrofenantridina (XXV) en el compuesto (I) deseado donde Rs es metilo, R7 es flúor y R?2 es OH mediante los pasos expuestos en el Esquema de Reacción VII .

Esquema de Reacción VIII lll I Los compuestos de esta invención se evalúan mediante los siguientes procedimientos de pruebas farmacológicas convencionales que demostraron la actividad antiinflamatoria para los compuestos de esta invención. El procedimiento de prueba utilizado y los resultados obtenidos se describen brevemente a continuación.

Procedimientos de pruebas in vi tro Células Se lavan matraces T-175 de 100% células HAECT-1 confluentes (células inmortalizadas de endotelio aórtico humano) con 8 ml de HBSS (solución salina amortiguada con HEPES) y se infectan durante 4 horas con 6 ml de una dilución 1:10 de virus Ad5-wt-hERa (un vector de transfección adenovírico que interviene en la expresión incitada por el promotor CMV de ERa humano) en un medio de células básales endoteliales libre de rojo fenol (Clonetics, San Diego CA, Catálogo No. CC-3129) que contiene 0.25% albúmina de suero de bovino (EBM-BSA) . Después de cuatro horas, las células se lavan con EBM-BSA y se incuban durante la noche en el mismo medio. Después de la incubación durante la noche, las células se lavan con EBM-BSA y se infectan durante dos horas con 6 ml de una dilución 1:10 de Ad5-3x (NFKB) . Virus Luc (vector de expresión Adenovirus luciferasa incitado por 3 repeticiones del sitio MHC NFKb en dirección 5' al promotor timidina cinasa) en EBM-BSA. Después de dos horas, las células se lavan y se incuban a 34°C durante una hora. Luego las células se lavan, se tripsinizan, se cuentan y se vuelven a suspender en 95% FBS/5% dimetiisulfóxido a una concentración de 4 x 106 células/ml, se congelan en partes alícuotas de 1 ó ml en crioviales y se almacenan a -150°C. Las células testigo (sin infección ER) se procesan como se menciona anteriormente sin infección por virus Ad5-wt-hERa.

Procedimiento de prueba de IL-6 y creatina cinasa Células HAECT-1 infectadas con ERa o células testigo se deshielan, diluyen 42x en EBM-BSA tibio, se colocan en placas de 96 pocilios a 0.1 ml/pocillo y se incuban durante 4 horas a 34°C. Se agregan los compuestos de prueba a las células como 2x células en existencia en EBM-BSA que contiene 2 mg/ml IL-lß (R & D Systems) y las placas se regresan a la incubadora (34°C) . Luego de un período de 15-20 horas, se retiran partes alícuotas de 100 µL de medio de las células y se valoran para determinar el contenido de IL-6 utilizando un juego de reactivos ELISA IL-6 humana de BioSource. Subsiguientemente, las células se lavan con 300 µL de solución salina de Dulbecco amortiguada con fosfato y se lisan en 50 µL de Reactivo para Lisis de Cultivo Celular (Promega) . Se determina luciferasa en un Luminómetro Wallac Víctor2 (Gaithersburg, MD) usando 10 µL de lisado y se mezcla con 100 µL de reactivo de Promega Luciferase Assay. Se determina el contenido de creatina cinasa a partir de la tasa de incremento en A340 seguido de la adición de 100 µL del reactivo para valoración CK (Sigma, catálogo No. 47-10) en el resto del lisado celular.

Análisis de datos Para los cálculos de CI50 y CE50, los valores promedio IL-6, luciferasa o CK con respecto a logio de la concentración del compuesto se introducen en una ecuación logística de cuatro parámetros. Se estima iterativamente el valor CI50/CE50 la cuesta, los límites superiores e inferiores de la curva.

Ratones Se separan en grupos de 8 ratones ovariectomizados C57BL/6 (16-20 g) (Taconic) . Luego de 5-7 días de recuperación, los ratones se alimentan con una dieta Chow o una dieta aterogénica (15.75% grasa, 1.25% colestrol y 0.5% colato sódico) (dieta Purina No. 21539). Se administró una vez al día mediante sonda del compuesto de prueba o EE en un vehículo de metilcelulosa/tween (0.1 ml por ratón) durante 5 semanas. Al final del período experimental, se recolectó el hígado y se registró el peso en húmedo del útero.

Análisis ARN Se prepara el ARN total del hígado utilizando reactivo Trizol (BRL) . Se verificó el estrógeno y la regulación compuesta de genes objetivo en NF-KB mediante RT-PCR usando el Sistema de Detección de Secuencias ABI PRISM 7700 según el protocolo fabricante (Applied Biosystems) . Se analizaron los datos utilizando el software Sequence Detector vi .7 (Applied Biosystems) y se normalizó en GAPDH usando el conjunto de cebadores Applied Biosystems.

Resultados in vitro La tabla 1 resume los resultados obtenidos para el compuesto del ejemplo 8 contenido aquí y su enantiómero en las valoraciones HAECT-1 NF-KB, IL-6 y creatina cinasa en células infectadas con Ad5-wt-ER y se comparan con los resultados obtenidos para los mismos compuestos en las valoraciones HAECT-1 NF-KB y creatina cinasa en células no infectadas .

Tabla 1. Efectos de 17-ß-estradiol sobre la expresión de NF¬ KB, IL-6 y CK en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER.

Compuesto NF-KB IL-6 CK CI50 (%) CI50 (%) CI50 (%) (nM) eficacia* (nM) eficacia* (nM) efica cia* E2 1 100 1.7 100 5.8 100 Ent- 1826 81 Inactivo Ej emplo 8** Ejemplo 8 59 99 303 118 Inactivo * Los valores de eficacia son relativos con la máxima inhibición (valoración NF-KB, IL-6) o estimulación (valoración CK) observada con E2 ; ** El enantiómero del ejemplo 8. E2 inhibe la expresión de NF-KB e IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER con un valor CI50 alrededor de 1 nM e induce la expresión de creatina cinasa en las mismas células con potencia similar (5.8 nM) (Tabla 1) . A diferencia, los compuestos de la presente invención inhiben de manera potente y eficaz la expresión de NF-KB e IL-6 en células HAECT-1 infectadas con Ad5-wt-ER pero no inducen la expresión de CK (Tabla 1) en forma dependiente ER. La habilidad de compuestos de la presente invención para inhibir la expresión NF-KB e IL-6 sin inducir la actividad CK (Tabla 1) es consistente con una actividad antiinflamatoria en ausencia de actividad estrogénica clásica.

Actividad in vi vo El tratamiento con los compuestos de prueba no parece dar como resultado una inducción significativa en el aumento de peso en húmedo del útero, una actividad indeseable asociada con EE (Tabla 2 ) . Tabla 2. Efectos de EE (0.01 mg/kg/día) y compuesto de prueba (10 mg/kg/día) sobre el aumento de peso en húmedo del útero en C57BL/6 comparado con el testigo vehículo ** El enantiómero del ejemplo 8 Estos resultados sugieren una función antiinflamatoria para los compuestos de prueba en términos de su habilidad para 'bloquear la expresión del gen inflamatorio, con la selectividad deseada en la actividad ya que no se observó inducción de pesos en húmedo del útero. Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar en vez de limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 N- (2-yodofenil) -4-metoxibencensulfonamida A una solución agitada de 2-yodoanilina (24.82 g, 113.3 mmol) en piridina anhidra (36 ml) se le agrega cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (23.42 g, 113.3 mmol). La solución oscura se calienta a 80°C durante una hora. La mezcla de la reacción se evapora en vacío y el residuo se vierte sobre una mezcla de hielo/agua. La fase acuosa se decanta y el residuo aceitoso se tritura varias veces con porciones de agua de 150 ml . El sólido resultante se recolecta mediante filtración y se lava con agua y hexano. El material crudo se seca bajo un chorro de aire durante tres horas. La recristalización a partir de etanol proporciona cristales café claro del compuesto de título (39.0 g, 81.71 mmol, 72%). Se prepara una muestra analíticamente pura mediante recristalización en acetona. MS[(-ESI), m/z] : 388 [M-H]"; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.54 (d, J = 8.2 Hz, ÍH) , 7.82 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, ÍH) , 7.62 (d, J = 8.9 Hz , 2H) , 7.29 (t, J" = 7.4 Hz, ÍH) , 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.00 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 6.95 (t, J = 7.6 Hz, ÍH) , 3.81 (s, 3H) ; Análisis calculado para C?3H12IN03S: C 40.12, H 3.11, N 3.60. Encontrado: C 40.01, H 3.07, N 3.73.

EJEMPLO 2 N- (2-yodofenil) -4-metoxi-N-{ [2-(trimetilsilil) etoxi] metil}bencensulfonamida A una suspensión agitada de hidruro de sodio (1.17 g, 29.25 mmol, 60% en aceite) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) que ha sido enfriada a 0°C, se le agrega N- (2-yodofenil) -4-metoxibencensulfonamida (9.36 g, 19.6 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) . Luego de completar la adición, se retira el baño de enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agrega gota a gota cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (4.25 g, 25.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla de la reacción se agita durante 16 horas adicionales. Se agrega agua (10 ml) y la mezcla se concentra en vacío. El residuo se divide entre acetato etílico y agua. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio acuoso. Luego de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtra y el producto filtrado se evapora en vacío para producir el compuesto de título en crudo como un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice mediante elución con hexano-acetato etílico (10:1) proporciona el compuesto de título como un aceite incoloro. La trituración con hexano proporciona el compuesto de título como un sólido color blanco (8.55 g, 16.5 mmol, 84%), t. f. 69-70°C. MS[(ESI) m/z] : 537 [M+NH4] +; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 7.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.37 (t, J = 7.6 Hz , ÍH) , 7.09-7.14 (m, 3H) , 6.94 (d, J = 7.9 Hz, ÍH) , 5.18 (d, J = 11.1 Hz, ÍH) , 4.66 (d, J = 11.0 Hz, ÍH) , 3.84 (s, 3H) , 3.44-3.51 (m, 2H) , 0.77 (m, 2H) , -0.08 (s, 9H) ; Análisis calculado para Ci9H26IN0SSi : C 43.93, H 5.04, N 2.70.

Encontrado C 43.75, H 4.98, N 2.59. EJEMPLO 3 Ácido 2- ( [ (4-metoxifenil) sulfonil] { [2- (trimetilsilil) etoxi]metil}amino) fenilborónico Se enfría a -78°C una solución agitada de N-(2-yodofenil) -4-metoxi-N- { [2- (trimetilsilil) etoxi] metil} bencensulfonamida (8.50 g, 16.4 mmol) en éter dietílico anhidro (125 ml) bajo una atmósfera de argón y se agrega gota a gota una solución de 2.5 N de butilitio en hexanos (7.85 ml, 19.6 mmol) gota a gota mediante jeringa durante un período de 2 minutos. Se agrega borato de triisopropilo (5.6 ml, 24 mmol) y la mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de la reacción se enfría a 0°C y se agrega 1 N ácido clorhídrico (10 ml) . La mezcla se diluye con acetato etílico. La capa orgánica se lava tanto con agua como con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtra y el producto filtrado se evapora en vacío para producir el compuesto de título crudo como un aceite incoloro. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyéndose con hexano-acetato etílico (3:1 a 2:1), proporciona el compuesto de título como un aceite incoloro (6.50 g, 14.9 mmol, 91%) . MS[(ESI)J?/Z] : 436 [M-H]"; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d: 7.82 (m, 2H) , 7.58 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.25-7.32 (m, 2H) , 7.05 (d, J = 7.9 Hz, 2H) , 6.69 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 5.01 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 3.49 (t, J = 8.4 Hz , 2H) , 0.81 (t, J = 8.2 Hz, 2H) , -0.06 (s, 9H) . Análisis calculado para C?9H28BN06SSi : 0.10 C6H?4 : C 52.78, H 6.64, N 3.14. Encontrado C 53.03, H 6.43, N 3.23.

EJEMPLO 4 N- (2'-acetil-5'fluoro-l, 1 ' -bif enil-2-il) -4-metoxi-N- { [2- ( trimetilsilil) etoxi ] metil }bencensulfonamida A una solución de ácido 2- ([ (4-metoxifenil) sulfonil] { [2- (trimetilsilil) etoxi]metil}amino) fenilborónico (3.31 g, 7.57 mmol) y tetracis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.87 g, 0.76 mmol) en dimetoxietano (30 ml) en una atmósfera de argón se le agrega 1- (2-bromo-5-fluorofenil) etanona (1.86 g, 8.57 mmol) en etanol (1 ml) . Se agrega carbonato de sodio acuoso (2 M, 40 ml) y la mezcla de la reacción se calienta a 90°C durante 14 horas. El solvente se retira en vacío y el residuo se divide entre agua y acetato etílico. La capa orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego de secarse sobre sulfato de magnesio anhidro, la fase orgánica se filtra y el producto filtrado se evapora en vacío para producir el compuesto de título crudo como un aceite. La purificación mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice mediante elución con hexano-etilacetato (5:1) proporciona el compuesto de título como un aceite color amarillo claro, que se cristaliza al permanecer inmóvil (2.22 g, 4.19 mmol, 55%), t. f. 94-95°C. MS[(ESI), m/z] : 528 [M-H]"; RMN XH (500 MHz, DMSO-d5) d: 7.70 (s, J = 7.0 Hz, ÍH) , 7.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 7.59 (m, ÍH) , 7.44 (m, ÍH) , 7.34 (m, 2H) , 7.18 (d, J = 7.2 Hz, ÍH) , 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.92 (d, J = 7.6 Hz, ÍH) , 4.40-4.90 (m, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.14 (m, 2H) , 2.27 (s, 3H) , 0.64 (m, 2H) , -0.13 (s, 9H) : Análisis calculado para C27H32FN05SSi : C , 61 . 22 H, 6 . 09 N, 2 . 64 . Encontrado : C 61 . 12 , H, 6 . 01 , N 2 . 44 .

EJEMPLO 5 N- {4 ' -fluoro-2 ' - [ [ IR) -1-hidroxietil] -1,1' -bifenil-2-il} -4-metoxi-N- { [2- (trimetilsilil) etoxi ] etil }bencensulfonamida A una solución de [R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.11 ml, 1.0 M en tolueno, 0.11 mmol) y un complejo de borano-metilsulfuro (0.067 ml, 10 M en dimetilsulfuro, 0.67 mmol) a 0°C en una atmósfera de argón se le agrega N- (2 ' -acetil-5 ' -fluoro-l,l'-bifenil-2-il) -4-metoxi-N- { [2- ( trimetilsilil) etoxi] -metil }bencensulfonamida (0.30 g, 0.56 mmol) en diclorometano (5 ml) gota a gota durante un período de 30 minutos. La solución se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. La solución se enfría a 0°C, se agrega agua y la mezcla se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La solución se enfría a 0°C y se agrega ácido clorhídrico (1 ml , 1N acuoso) . La mezcla se agita durante una hora. La solución se extrae con éter dietílico (3 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio anhidro. La mezcla se hace pasar a través de una almohadilla de gel de sílice (5:1 hexano : acetato etílico) para producir el compuesto de título como un aceite amarillo (0.286 g, 96%). El espectro RMN XH es consistente con una mezcla 1:1 de rotámeros. MS[(-ESI), m/z] : 590 [M+CH3C02] "; RMN XH (500 MHz, DMSO-de) d -0.15 (s, 9H, Si-CH3), 3.85 (s, 3H, 0-CH3) Análisis calculado para C27H3FN05SSi : C 60.99, H 6.45, N 2.63. Encontrado: C 61.28, H 6.56, N 2.39.

EJEMPLO 6 N- {4 ' -fluoro-2 ' - [ (R) -1-hidroxietil ] -1 , 1 ' -bif enil-2-il } -4-me oxibencensul f onamida Se disuelve N- { 4 '-f luoro-2 ' - [ (R) -1-hidroxietil ] -1 , 1 ' -bifenil-2-il } -4-metoxi-N- { [2- (trimetilsilil)etoxi]metil}bencensulfonamida (0.28 g, 0.51 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agrega fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (1.0 M, 0.76 ml, 0.76 mmol). La solución se calienta hasta reflujo durante 6 horas. La solución se concentra en vacío y la mezcla se disuelve en acetato etílico y se lava con agua. La solución se seca sobre sulfato de magnesio anhidro y el solvente se retira en vacío. El producto se hace pasar a través de un tapón de gel de sílice (5:1 hexano: acetato etílico seguido de 1:1 hexano : acetato etílico) para producir el compuesto de título como un sólido (0.135 g, 66%), t. f. 137-138°C. El espectro RMN del compuesto de título es consistente con rotámeros . Los picos atribuidos a rotámeros individuales en el espectro RMN 1H se coligan a 90°C. MS[(-ESI), m/z] : 400 [M-H]"; RMN XH (500 MHz, OMSO-d6) d: 9.06 (s, 0.4H), 8.70 (s, 0.6H), 7.63 (d, " = 8.7 Hz, 0.8H) , 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1.2H) , 7.32 (m, 4H) , 7.16 (d, J = 4.0 Hz, 1.2H), 7.01 (m, 2.2H), 6.90 (t, J = 8.4 Hz, 0.6H), 6.77 (t, J = 5.8 Hz, 0.4H) , 6.42 (t, J = 5.8 Hz, 0.6H), 5.15 (m, 0.6H) , 5.03 (m, 0.4H), 4.44 (m, 0.4H), 4.26 (q, J = 6.3 Hz, 0.6H), 3.82 (s, 3H) , 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 1.25 H) , 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 1.75H) ; Análisis calculado para C2?H20FNO4S: C 62.83, H 5.02, N 3.49. Encontrado: C 62.75, H 4.93, N 3.41.

EJEMPLO 7 [ S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina Se disuelve N-{4' -fluoro-2 '- [ (lR)-l-hidroxietil] -1, l'-bifenil-2-il}-4-metoxibencen-sulfonamida (0.12 g, 0.29 mmol) y trifenilfosfina (0.31 g, 1.2 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se agrega dietilazodicarboxilato (0.21 g, 0.19 ml, 1.2 mmol). La solución se agita durante la noche a temperatura ambiente. La solución se concentra en vacío y la mezcla se disuelve en acetato etílico y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra en vacío. El producto crudo se purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice 3:1 hexano:acetato etílico) para producir el compuesto de título como un sólido cristalino (0.085 g, 79%), t. f. 181-182°C.

El análisis HPLC de fase estacionaria quiral (Chiralpak columna AD-25 x 5 cm) en un Rainin Auto-Prep System usando 90:10 hexano¡isopropanol como el solvente de elución con una velocidad de flujo de 1 ml/min muestra que este compuesto es 99.6% ópticamente puro. El primer pico es el compuesto de título. Rt (mayor, enantiómero S) = 9.5 min Rt (menor, enantiómero R) = 12.1 min [a]D25= +251.8° (c = 1% solución, CHC13) ; MS[(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; RMN XH (500 MHz, DMS0-d6) d: 7.75 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, ÍH) , 7.61 (m, ÍH) , 7.48 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, ÍH) , 7.43 (m, ÍH) , 7.38 (m, ÍH), 7.16 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, ÍH) , 6.98-6.92 (m, 3H) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 5.43 (q, J= 7.0 Hz, ÍH) , 3.64 (s, 3H) , 1.13 (d, J = 1 . 0 Hz , 3H) . * La configuración absoluta se determina mediante un solo análisis de rayos X del cristal. EJEMPLO 8 4- [ [S) -8-fluoro-6-metil-6H-fenantridin-5-sulfonil] -fenol Se suspende [S) -8-fluoro-5- (4-metoxi-bencensulfonil) -6-metil-5, 6-dihidro-fenantridina (1.26 g, 3.29 mmol) en ciclohexeno (6.0 ml, 59 mmol). Se agrega gota a gota tribro uro de boro (20 ml, 1.0 M solución en diclorometano) a temperatura ambiente. La solución se agita durante 20 horas. Se agrega gota a gota una solución de bicarbonato de sodio acuoso y saturado (300 ml) y luego la mezcla se extrae con diclorometano (6 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran en vacío. El material crudo se purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (1:19 a 1:4 acetato etílico:hexano) y luego recristalización (diclorometano-hexano) para producir el compuesto de título como cristales color blanco (1.1 g, 90%), t. f. 193°C. [a]D25 = +267.2° (c = 1% solución, CHC13) ; MS[(-ESI), m/z] : 368 [M-H]"; RMN XH (500 MHz, DMSO-d¿) d: 10.24 (br s, ÍH) , 7.76 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, ÍH) , 7.60 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, ÍH) , 7.52 (dd, J = 8.7, 5.0 Hz, ÍH) , 7.41 (m, ÍH) , 7.37 (m, ÍH) , 7.17 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, ÍH) , 6.96 (td, J = 8.7, 2.7 Hz, ÍH) , 6.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.38 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.41 (q, J = 7.0 Hz, ÍH) , 1.13 (d, J= 7.0 Hz, 3H) ; Análisis calculado para C20H?6FNO3S: C 65.03,. H 4.37, N 3.79. Encontrado: C 64.82, H 4.47, N 3.71. EJEMPLO 9 N- (2 ' -acetil-bifenil-2-il) -4-metoxi-bencensulfonamida Se disuelve N- (2-bromo-fenil) -4-metoxi-bencensulfonamida (0.34 g, 0.99 mmol) en dimetoxietano (4 ml) y se agrega tetracis (trifenilfosfin)paladio (0) (0.23 g, 0.2 mmol). Se agrega ácido 2-acetilfenilborónico (0.16 g, 0.99 mmol) disuelto en etanol (1 ml) seguido de carbonato de sodio acuoso (4.2 ml, 2 M) . la mezcla de reacción se calienta a 100°C durante 14 horas. La mezcla se diluye con una solución saturada y acuosa de cloruro de sodio (200 ml) y se extrae con diclorometano (4 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran en vacío para producir un residuo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (1:9 a 3:7 acetato etílico: hexano) para producir del producto de título. RMN XH (400 MHz, DMSO-ds) d: 9.20 (s, ÍH) , 7.76-7.00 (m, 10 H) , 6.89 (d, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.14 (s, 3H) .

EJEMPLO 10 N- [ [R) -2 ' - (l-hidroxi-etil) -bif enil-2-il] -4-metoxi-bencensulf onami da Se disuelve N- (2 ' -acetil-bif enil-2-il) -4-metoxi-bencensulf onamida en diclorometano (5 ml) y se agrega gota a gota a una solución separada de agitación de (5)-2-metil-CBS-ozazaborolidina (0.1 ml, 1.0 M solución en tolueno) y complejo de borano-metilsulfuro (0.06 ml, 10 M solución en metilsulfuro) que ha sido previamente enfriado a -20°C. La mezcla se agita durante 5 horas a -20°C, se calienta a -5°C y se agita durante 36 horas adicionales. Se agrega metanol (20 ml) y luego se retira en vacío (x 3) . El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (1:9 a 2:3 acetato etílico : hexano) para proporcionar el producto (0.05 g, 26% de N- (2-bromo-f enil) -4-metoxi-bencensulfonamida) como una mezcla de rotámeros.

RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d: 8.95 (s, 0.3H), 8.61 (s, 0.7H), 7.59 (m, 1.7 H) , 7.39 (m, 2.3 H) , 7.32 (m, 1.3H), 7.18 (m, 2H) , 7.06 (m, 1.7H), 6.99 (m, 2H) , 6.74 (dd, 0.3H), 6.32 (dd, 0.7H), 5.1 (br s, 0.7H), 4.91 (br s, 0.3H), 4.46 (q, 0.3H), 4.25 (q, 0.7H), 3.83 (s, 3H) , 1.15 (m, 3H) .

EJEMPLO 11 [ S) -5- (4-metoxi-bencensulfonil) -6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina Se disuelve N[ [R) -2' - (l-hidroxi-etil) -bifenil-2-il] -4-metoxi-bencensulfonamida (0.04 g, 0.10 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se enfría a 0°C. Se agregan di-ter-butilazodicarboxilato (0.05 g, 0.21 mmol) y trifenilfosfina (0.06 g, 0.21 mmol). Después de cuatro horas, se agrega una porción adicional de di-fcer-butilazodicarboxilato (0.05 g, 0.21 mmol) y trifenilfosfina (0.06 g, 0.21 mmol) . La mezcla se calienta a temperatura ambiente y la mezcla se agita durante 36 horas. Se agrega ácido trifluoroacético (2.5 ml)y la mezcla se agita durante dos horas. Se agrega una solución saturada y acuosa de bicarbonato de sodio (100 ml) y la mezcla resultante se extrae con éter dietílico (5 x 20 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtran y concentran en vacío para proporcionar un aceite. El aceite resultante se solidifica al permanecer móvil. El compuesto de título se evalúa mediante HPLC de fase estacionaria quiral (columna Chiralpak AD-25 x 0.46 cm) en un Rainin Auto-Prep System utilizando 90:10 hexano: isopropanol como el solvente de elusión con una velocidad de flujo de 0.8 ml/minuto. El análisis HPLC (cromatografía en fase líquida de alta eficacia) muestra que el producto es una mezcla 95:5 de enantiómeros donde el enantiómero S es el producto principal . Rt (mayor, enantiómero S) = 9.7 minutos; Rt (menor, enantiómero R) = 11.9 minutos; RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d: 7.76 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, ÍH) , 7.60 (m, ÍH), 7.46-7.33 (m, 3H) , 7.25-7.08 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 6.52 (d, J = 8.9 Hz, 2H) , 5.40 (q, J = 7.0 Hz, ÍH) , 3.60 (s, 3H) , 1.12 (d, J= 7.0 Hz, 3H) . EJEMPLO 12 4- [ [S) -6-metil-6£f-fenantridin-5-sulfonil] -fenol El compuesto de título se prepara de la misma forma que 4- [(.?) -8-fluoro-6-metil-6fí-fenantridin-5-sulfonil] -fenol (ejemplo 8) utilizando tribro uro de boro (1 M solución en diclorometano) y ciclohexeno . EJEMPLO 13 (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina Se agrega una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (0.5 g, 2.4 mmol) y cloruro de 4-metoxibencensulfonilo (0.514 g, 2.49 mmol) en diclorometano (5 ml) a una solución de borano-metilsulfuro (0.142 ml, 1.42 mmol, 10 M solución en metilsulfuro) y [R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (0.47 ml , 0.4734 mmol, 1.0 M solución en tolueno) en diclorometano seco (6 ml) durante el transcurso de tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se agita durante veinte horas y luego se agrega una solución de hidróxido de sodio acuoso (10 ml, 1 N) . La capa acuosa se extrae con diclorometano (3 x) . Las capas orgánicas se combinan, se lavan con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado y se secan sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente orgánico se elimina en vacío para proporcionar el producto crudo como un sólido color naranja. El producto crudo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (1:10 acetato etílico:hexano) para proporcionar el compuesto de título como un sólido color blanco (0.489 g, 1.28 mmol, 54%). El compuesto de título se evalúa mediante HPLC de fase estacionaria quiral (columna Chiralpak AD-25 x 5cm) en un Rainin Auto-Prep System utilizando 90:10 hexano : isopropanol como el solvente de elución con una velocidad de flujo de 15 ml/min. El análisis HPLC de fase estacionaria quiral muestra que el producto es una mezcla 90:10 de enantiómeros, [0C]D25 = +155.2° (c = 1% solución, CHC13) ; Rt (mayor, enantiómero S) = 10.0 min; Rt (menor, enantiómero R) = 12.8 min; MS[(+ESI), m/z] : 384 [M+H]+; RMN XH (500 MHz, DMSO-dg) d: 7.75 (d, J = 7.6 Hz , ÍH) , 7.60 (d, J = 7.8 Hz, ÍH) , 7.49 (d, J = 8.7 Hz, ÍH) , 7.44-7.36 (m, 2H) , 7.17 (d, J = 9.2 Hz, ÍH) , 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.93 (d, J = 8.9 Hz, ÍH) , 6.59 (d, J = 8.8 Hz , 2H) , 5.43 (q, J = 7.0 Hz, ÍH) , 3.64 (s, 3H) , 1.13 (d, J = 6.9 Hz , 3H) ; Análisis calculado para C2?H?8FN03S • 0.10 H20: C 65.78, H 4.73, N 3.65. Encontrado: C 65.47, H 4.76, N 3.64.

EJEMPLO 14 trifluorometansulfonato de 2-acetil-4-fluorofenilo Se agrega gota a gota anhidro trifluorometansulfónico (8.6 ml, 51 mmol) a 0°C a una solución agitada de 5'-fluoro-2 ' -hidroxi-acetofenona (6.4 g, 41 mmol) en piridina (62 ml). La reacción se agita durante la noche a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluye con éter dietílico (500 ml) . La capa orgánica se lava con 1 N ácido clorhídrico acuoso ( 1 x 300 ml) seguido de una solución acuosa insaturada de cloruro de sodio (2 x 300 ml) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un líquido color marrón (11.9 g, 100%). El producto se purifica aún más mediante destilación Kugel-Rohr para producir un aceite amarillo que se solidifica al permanecer inmóvil. MS[ (El) , m/z] : 286 [M] + ; RMN. XH (500 MHz, DMSO-d6) d: 8.02 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, ÍH) , 7.60-7.66 (m, 2H) , 2.62 (s, 3H) ; IR (puro) V: 3115, 3080, 1700, 1590, 1480, 1420, 1410, 1200, 1140, 860, 830 cm"1; Análisis calculado para C9H6F0S : C 37.77, H 2.11. Encontrado: C 38.10, H 2.09.

EJEMPLO 15 8-fluoro-6-metilfenantridina Una mezcla sólida de 2-yodoanilina (5.1 g, 23 mmol), bis (pinacolato) diboro (6.4 g, 25 mmol), acetato de potasio (7.4 g, 75 mmol) y [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocen] dicloropaladio (II) complejo, con diclorometano (1:1) (0.8 g, 0.9 mmol) se degasifica (5x). Se agrega N,N-dimetilformamida (50 ml) a la reacción y la suspensión resultante color café oscuro se degasifica (5x) . La mezcla de la reacción se calienta a 85°C durante dos horas. La reacción se analiza mediante NMR 1H y TLC y no hubo materia prima presente (2-yodoanilina) . Se agrega a la mezcla de reacción trifluorometansulfonato de 2-acetil-4-fluorofenilo (7.9 g, 28 mmol), junto con carbonato de sodio acuoso (2 M, 61 ml, 122 mmol) y una parte adicional de [1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen] dicloropaladio (II), se forman complejos con diclorometano (1:1) (1.0 g, 1.22 mmol) y N,N-dimetilformamida (50 ml) . La mezcla de la reacción se desgasifica varias veces y se calienta a 85°C durante 18 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se vierte sobre agua (250 ml) . La suspensión se extrae con éter dietílico (2 x 250 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran en vacío para proporcionar un aceite color café. La purificación mediante cromatografía en columna (1:4 acetato etílico:hexano) proporciona el producto como un sólido color amarillo claro (1.33 g, 27%). MS[(+ESI), m/z] : 212 [M+H]+; RMN XH (500 MHz, DMS0-d6) d: 8.90 (dd, J = 9.0, 5.5 Hz, ÍH) , 8.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, ÍH) , 8.07 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz , ÍH) , 8.00 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz , ÍH) , 7.79-7.84 ( , ÍH) , 7.64-7.75 (m, 2H) , 2.93 (s, 3H) ; Análisis calculado para C?4H?0FN : C 79 . 60 , H 4 . 77 , N 6 . 63 . Encontrado : C 79 . 39 , H 4 . 93 , N 6 . 52 .

EJEMPLO 16 N- (4' -fluorobifenil-2-il) -acetamida A una solución de 2-yodoanilina (32.6 g, 149 mmol) y ácido 4-fluorobencenborónico (20.8 g, 149 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 L) se le agrega complejo de [1,1'-bis (difenilfosfin) ferrocen] dicloropaladio (II) con diclorometano (2.20 g, 2.69 mmol), seguido de hidróxido de sodio acuoso (60 ml, 5N) . La mezcla de la reacción se calienta hasta reflujo durante doce horas, se enfría a temperatura ambiente y se retira en vacío el tetrahidrofurano. Se agrega acetato etílico (250 ml) y cloruro de sodio acuoso y saturado (100 ml) . Las fases orgánicas y acuosas se separan y la fase acuosa se extrae con acetato etílico (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran en vacío. El aceite café resultante se filtra a través de un tapón de gel de sílice (1:4 acetato etílico:hexano) . Después de concentrarse en vacío, la 4' -fluoro-bifenil-2-ilamina impura resultante se disuelve en diclorometano (75 ml) . Se agrega piridina (27.7 ml, 343 mmol), anhídrido acético (15.5 ml, 164 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0.55 g, 4.5 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante dos horas . Se agrega una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 ml) y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 75 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con 0.1 N ácido clorhídrico (2 x 50 ml) y la solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 50 ml) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra en vacío hasta obtener un aceite café. Se agrega tolueno y se elimina en vacío (x 3) para producir un sólido color café que se recristaliza a partir de acetato etílico-hexano (se obtienen 19.0 g) . El licor madre se concentra y purifica mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice (1:4 acetato etílico ¡hexano) para proporcionar material adicional (5.0 g) . El compuesto de título puro y resultante es un sólido cristalino incoloro (24.0 g, 70%), t. f. 123-124°C. [(ESI), m/z] : 230 [M+H]+; RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d: 9.24 (s, ÍH) , 7.44-7.23 (m, 8H) , 1.87 (s, 3H) ; Análisis calculado para dH12FNO: C 73.35, H 5.28, N 6.11. Encontrado: C 73.09 H 5.20, N 5.89.

EJEMPLO 17 8-fluoro-6-metilfenantridina Se mezcla N- (4 ' -fluorobifenil-2-il) -acetamida (18.5 g, 80.7 mmol) con ácido polifosfórico (250 g) y luego se calienta a 120°C agitándose vigorosamente durante 48 horas. La mezcla de reacción caliente se vierte sobre hielo y se agita vigorosamente hasta que esté homogénea. Se agrega hidróxido de amonio concentrado hasta obtener pH > 9. Se forma un precipitado blanco. La mezcla se filtra y el sólido blanco se disuelve en acetato etílico (250 ml) y se filtra. El producto filtrado se lava con cloruro de sodio acuoso y saturado, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y reduce en vacío hasta obtener un sólido color café. El sólido se purifica mediante recristalización a partir de acetato etílico-hexano para producir 8-fluoro-6-metilfenantridina como cristales color blanco (15.9 g, 94%), t. f. 92-93°C. MS[(ESI), m/z] : 212 [M+H] + ; RMN XH (500 MHz, CDC13) d: 8.63 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, ÍH) , 8.49 (dd, J = 8.2, 1.0 HZ, ÍH) , 8.10 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, ÍH) , 7.84 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, ÍH) , 7.71 (m, ÍH) , 1 . 65-1 . 51 (m, 2H) , 3.01 (s, 3H) ; Análisis calculado para C?4H?0FN « 0.10 H20: C 78.93, H 4.83, N 6.57. Encontrado: C 78.90, H 4.57, N 6.58.

EJEMPLO 18 (S) -8-fluoro-6-metil-5, 6-dihidrofenantridina A una suspensión agitada de borohidruro sódico (9.28 g, 0.245 moles) en tetrahidrofurano anhidro (372 ml) que se mantiene en nitrógeno a 0°C se le agrega gota a gota una solución de (S) -N-isobutiloxicarbonilprolina (160 g, 0.743 moles; se prepara según S. Atarashi et al., J. Heterocyclic Chem . 28, 329 (1991)) en tetrahidrofurano anhidro (372 ml) . Luego de agitar la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, el solvente se retira para proporcionar una espuma sólida (168 g) . Este material se disuelve en diclorometano (272 ml) , la solución se enfría a 0°C y se somete a tratamiento gota a gota en nitrógeno con una solución de 8-fluoro-6-metilfenantridina (17.3 g, 0.082 moles) en diclorometano (100 ml) . El progreso de la reacción se monitoriza mediante RMN. Luego de 4 días a temperatura ambiente, la conversión alcanza un 50%. Se agrega gota a gota a 0°C una solución adicional de S-hidridotris [1- (2- metilpropil) 1, 2-pirrolidindicarboxila o-02]borato (1-) (recientemente preparado a partir de 4.7 g de borohidruro sódico y 81.6 g de (S) -N-isobutiloxicarbonilprolina como se describe anteriormente) en diclorometano (150 ml) . Luego de 7 días a temperatura ambiente, la conversión alcanza 100%. La mezcla de la reacción se enfría a 0°C y se agrega gota a gota 10% ácido cítrico acuoso (200 ml) . La mezcla alcanza temperatura ambiente (durante 80 minutos) y luego se diluye con acetato etílico (1.2 L) . La capa orgánica se lava con 10% ácido cítrico acuoso, seguido de fosfato monobásico de potasio acuoso (2 x 200 ml) . La capa orgánica se divide en tres porciones y cada porción se lava secuencialmente con 1 : 1 (v/v) agua/bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 400 ml) , agua (1 x 400 ml) , 1:1 (v/v) agua/bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 400 ml) , agua (1 x 400 ml) y salmuera (1 x 400 ml) para eliminar (S) -N-isobutiloxicarbonilprolina . Los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporan hasta secarse para proporcionar 26.57 g de un aceite color café que se utiliza inmediatamente en el siguiente paso sin más purificación.

EJEMPLO 19 (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina A una solución agitada de (S) -8-fluoro-6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina crudo del Ejemplo 18 (26.57 g) en diclorometano (221 ml) que se mantiene en argón a 0°C se le agrega trietilamina (13.7 ml) , seguido de una adición gota a gota de una solución de cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (16.9 g) en diclorometano (126 ml) . La mezcla de la reacción se calienta a temperatura ambiente y luego de agitarse durante la noche, se diluye con acetato etílico (600 ml) . La solución se lava con fosfato monobásico de potasio acuoso saturado (2 x 200 ml) y salmuera (1 x 200 ml) y se seca sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del solvente proporciona un aceite color café (37.86 g) que se filtra a través de un tapón de gel de sílice (300 g) con 20% acetato etílico en hexano para proporcionar 27.3 g (86.9%) del producto, que se demuestra que es una mezcla 86:14 de enantiómeros. Este material se disuelve en 136 ml de 30% tolueno caliente en etanol (ca. 5 ml/g) . La solución caliente se siembra y lentamente alcanza la temperatura ambiente. Se recolectan las agujas, se enjuagan con 30% tolueno en etanol (4 x 3 ml) y luego con hexano (2 x 20 ml) y se secan para proporcionar 15.5 g (49% basándose en (S) -8-fluoro-6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina) del compuesto de título, t.f. 181- 185°C. El compuesto se analiza mediante HPLC de fase estacionaria quiral (columnha Chiralpak AD-25 x 0.46 cm) en un HP-1100 usando 90:10 hexano-isopropanol con la fase móvil con una velocidad de flujo de 1 ml/min. El análisis muestra que el material es una mezcla 99.75:0.25 de enantiómeros, [a]D25 = +239.5 (c = 1, CHC13) Rt (mayor, enantiómero S) = 9.284 min Rt (menor, enantiómero R) = 12.243 min MS[(+)ESI, m/z] : 384.10 [M+H]+; Análisis calculado para C2?H?8FN03S : C 65.78, H 4.73, N 3.65. Encontrado: C 65.44, H 4.70, N 3.44.

EJEMPLO 20 (S) -8-fluoro-6-metil-5 , 6-dihidrofenantridina A una suspensión agitada de borohidruro de litio (8.25 g, 0.378 moles) en una mezcla de tolueno (94.7 ml) y tetrahidrofurano (9.46 ml) que se mantienen en nitrógeno a 0°C se le agrega gota a gota clorotrimetilsilano (96.1 ml) . Se agrega una porción adicional de tetrahidrofurano (30 ml) y tolueno (105 ml) para enjuagar la cristalería de laboratorio. Se agrega gota a gota a temperatura ambiente (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (56.8 ml) . La mezcla se enfría a 0°C y se agrega en dos porciones durante un período de 10 minutos y 5 minutos, respectivamente, 8-fluoro-6-metilfenantridina sólida (40 g, 0.189 moles). El baño de enfriamiento se retira, las paredes del matraz se enjuagan con tolueno (60 ml) y la suspensión acuosa color café se agita a temperatura ambiente. Se obtienen partes alícuotas a intervalos regulares para monitorizar el progreso de la reacción. Luego de 8 días, la conversión alcanza 97%. La mezcla de reacción se enfría a 0°C, se somete a tratamiento gota a gota con 10% ácido cítrico (100 ml) mediante agitación vigorosa para controlar la formación de espuma. Se agrega acetato etílico (800 ml) seguido de una parte adicional de 10% ácido cítrico acuoso (300 ml) y luego metanol (300 ml) para volver a disolver el precipitado. Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera (100 ml) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml) y salmuera (100 ml) , se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se evapora hasta secar para proporcionar 38.4 g (95% producción) del compuesto de título. MS[(+)ESI, m/z] : 214.08 [M+H]+ EJEMPLO 21 (S) -8-fluoro-5- [ (4-metoxifenil) sulfonil] -6-metil-5, 6-dihidrofenantridina El compuesto de título se prepara según el procedimiento del Ejemplo 19, comenzando con (S) -8-fluoro-6-metil-5, 6-dihidrofenantridina del Ejemplo 20 (38.4 g) y cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (37.2 g) . El producto crudo (65.6 g) se purifica mediante filtración sobre un tapón de gel de sílice para cromatografía rápida (1 Kg.) eluyéndose con 20-25% hexano- acetato etílico para proporcionar 54.1 (78.4% producción) del producto. El material (54.1 g) se recristaliza dos veces a partir de 30% tolueno caliente en etanol. La solución se siembra caliente y se le permite enfriar a temperatura ambiente. Luego de aproximadamente 3 horas el sólido cristalino se recolecta, se enjuaga con 30% tolueno en etanol (1 x 15 ml) y con hexano (2 x 15 ml) , se seca para proporcionar 27.1 g (39.3% producción basándose en (S) -8-fluoro-6-metil-5, 6-dihidrofenantridina) del compuesto de título. El compuesto se analiza mediante HPLC de fase estacionaria quiral (columna Chiralpak AD-25 x 0.46 cm) en un HP1100 usando 90:10 hexano-isopropanol como fase móvil con una velocidad de flujo de 1 ml/min. El análisis muestra que el material es una mezcla de 98.7:1.3 de enantiómeros, [-a]D25 = +246.74 (c = 1, CHC13) Rt (mayor, enantiómero S) = 7.854 min Rt (menor, enantiómero R) = 9.027 min MS[(+)ESI, m/z] : 384.07 [M+H]+; EJEMPLO 22 Sulfamato de 4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil} fenilo A una solución agitada de 4-{ [ (6S) -8-fluoro-6-metilfenantridin-5 (6H) -il] sulfonil}fenol (1.11 g, 3.0 mmol) en dimetilacetamida (10 ml) , enfriada a 0°C, se le agrega cloruro de sulfamoilo (1.39 g, 12.0 mmol). La mezcla se calienta a temperatura ambiente y la agitación continua durante 16 horas. Se agrega agua (100 ml) y se deposita un precipitado blanco en la parte interna del crisol de reacción. El agua se retira y el matraz se lava con más agua. El sólido blanco se disuelve en diclorometano y se purifica mediante cromatografía líquida preparativa en una columna Biotage® 40 Mi de sílice prehumectado (90 g) , se eluye con un gradiente de 30%-50% metil ter-butiléter en hexano, para proporcionar el compuesto de título (1.16 g, 87%) como un sólido blanco, t. f. 165.5-167.3°C . MS[(+ESI), m/z] : 449 [M+H]+; MS[(-ESI), m/z] : 447 [M-H]"; HRMS [(+ESI), m/z] : 449.06289 [M+H]+. Calculado para C20H?7FN2O5S2 : 449.06357; RMN XK (400 MHz, DMS0-d6) d: 1.16 (d, J = 7.0 Hz , 3H) , 5.49 (q, J" = 7.0 Hz, ÍH) , 6.97 (m, 3H) , 7.14 (ddd, J = 9.2, 2.9, 2.5 Hz, 2H) , 7.20 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, ÍH) , 7.45 (m, 3H) , 7.63 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, ÍH) , 7.77 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz , ÍH) , 8.13 (s, 2H) ; Análisis calculado para C20H?7FN2O5S2 : C, 53.56; H, 3.82; N, 6.25. Encontrado: C, 53.47; H, 3.82; N, 6.10. [a]D25 = +211° (c = 10.0 g/ml, CHC13) . Los compuestos preferidos de esta invención son compuestos antiinflamatorios selectivos útiles para el tratamiento y prevención contra enfermedades inflamatorias crónicas sin estimular la proliferación de células de mama y útero como ocurre con estrógenos clásicos. Los compuestos preferidos son útiles para el tratamiento o inhibición de osteoporosis y para la inhibición de la desmineralización ósea, que puede resultar en un desbalance de la formación del paciente de nuevo tejido óseo y la resorción de tejidos anteriores, lo que conlleva a una pérdida neta de hueso. Este agotamiento óseo da como resultado en una gama de pacientes, particularmente en mujeres posmenopáusicas, mujeres que han experimentado una ooforectomia bilateral, aquellas que reciben o han recibido terapias corticosteroides prolongadas, aquellas que experimentan disgénesis gonadal y aquellas que sufren del síndrome de Cushing. Las necesidades especiales de hueso, incluyendo dientes y hueso oral, el reemplazo puede obtenerse también utilizando estos compuestos en pacientes con fracturas óseas, estructuras óseas defectuosas y aquellos que reciben cirugías relacionadas con el hueso y/o implante de prótesis. Los usos preferidos incluyen el tratamiento o inhibición de osteoartritis, hipocalcemia, hipercalcemia, enfermedad de Paget, osteomalasia, osteoalisteresis, mieloma múltiple y otras formas de cáncer con efectos nocivos sobre tejidos óseos. Los compuestos preferidos de esta invención también son activos en el cerebro y por lo tanto útiles para inhibir o tratar la enfermedad de Alzheimer, disminución cognitiva, disminución de la libido, demencia senil, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, insomnio, esquizofrenia e infertilidad. De preferencia, estos compuestos también son útiles para el tratamiento o inhibición de crecimiento de tejido anormal benigno o maligno incluyendo, glomerulosclerosis, hipertrofia prostética, leiomiomas uterinos, cáncer de mama, esclerodermia, fibromatosis, endometriosis, cáncer endometrial, síndrome de ovario poliquístico, pólipos endometriales, enfermedad benigna de mama, adenomiosis, cáncer ovárico, melanama, cáncer prostético, cáncer de colon, cáncer del sistema nervioso central como glioma o astioblastomia. Los compuestos preferidos de esta invención son cardioprotectores y antioxidantes y son útiles para disminuir los niveles de colesterol, triglicéridos, Lp(a) y LDL; para inhibir o tratar hipercolesterolemia, hiperlipidemia, enfermedad cardiovascular, aterosclerosis, enfermedad vascular periférica, restenosis y vasoespasmos y para inhibir el daño a la pared vascular de eventos celulares que conllevan a un daño vascular mediado por el sistema inmunitario. Los usos preferidos también incluyen el tratamiento contra trastornos asociados con inflamación o enfermedades autoinmunitarias, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, colitis indeterminada) , artritis (artritis reumatoide, espondiloartropatias, osteoartritis) , pleurisia, lesión por isquemia/repercusión (por ejemplo, apoplejía, rechazo de trasplantes, infarto al miocardio, etc.), asma, arteritis de célula gigante, prostatitis, uveítis, psoriasis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico y sepsis. Los usos representativos adicionales de compuestos preferidos incluyen el tratamiento de trastornos maculares incluyendo cataratas, uveítis y degeneración macular y en el tratamiento contra condiciones dérmicas como envejecimiento, alopecia y acné. Los compuestos de esta invención también son útiles para el tratamiento o inhibición de trastornos metabólicos como la diabetes tipo II, del metabolismo de lípidos, apetito (por ejemplo, anorexia nerviosa y bulimia) ; en el tratamiento o inhibición contra trastornos hemáticos como telangiectacia hemorragia hereditaria, sangrado uterino disfuncional y para combatir el choque hemorrágico y/o en enfermedades donde la amenorrea es ventajosa como leucemia, ablaciones endometriales, enfermedad hepática o renal crónica o trastornos o enfermedades de la coagulación. Todas las patentes, publicaciones y otros documentos citados aquí se incorporan en su totalidad por referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (48)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para sintetizar un compuesto de conformidad con la fórmula I
2. ( J) donde : Ri/ 2, R3 R / Re/ R7/ ß R9 io R13 y ?4 son indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, halógeno o arilo C6~C2o; R5 es alquilo C?-C?2 o arilo C6-C2o; y R11 y R?2 son, indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, u OPi, donde Pi es hidrógeno o un grupo protector fenol, sulfamato o alquilcarbonato; caracterizado porque comprende: ciclizar un compuesto no racémico y quiral correspondiente de la fórmula (II) : (II) donde P es hidrógeno o un grupo protector amino con una alquilfosfina o arilfosfina y un diarilazodicarboxilato o dialquilazodicarboxilato en un solvente aprótico para proporcionar el compuesto de la fórmula (I) ; siempre que cuando P sea un grupo protector amino, se retira antes de la ciclización para proporcionar un compuesto desprotegido que tiene la fórmula IIA
3. (UA) 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el paso de ciclización se lleva a cabo en tetrahidrofurano a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta 70°C. 3. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque la alquilfosfina o arilfosfina es trifenilfosfina.
4. 4. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el diaril o dialquilazodicarboxilato es un dialquilazodicarboxilato.
5. 5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el dialquilazodicarboxilato es dietil- o di-ter-butilazodicarboxilato .
6. 6. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Rif R2, R3, R , R6, Rß R9 io/ Rii/ Ri3 y i4 son cada uno hidrógeno.
7. 7. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R5 es metilo.
8. 8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque R?2 es OH, OCH3, sulfamato o alquilcarbonato .
9. 9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R7 en alquilo Ci- C12, arilo C6-C2o o flúor.
10. 10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porgue R5 es metilo, R7 es flúor, Rn es H y Rí2 es OPi.
11. 11. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque P es un grupo protector amino que es metoxietil ( trimetilsililo) o metoxietoximetilo; el grupo protector puede eliminarse al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (II) con fluoruro de tetrabutilamonio en THF.
12. 12. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (II) se obtiene al reducir un compuesto correspondiente de la fórmula (III) . (til)
13. 13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque la reducción se efectúa al hacer reaccionar el compuesto que tiene la fórmula (III) con un agente reductor quiral y un complejo de borano metilsulfuro .
14. 14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13 , caracterizado porque el agente reductor quiral es (S)- tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1, 3, 2] oxazaborol o [(+) -B-clorodiisopinocamfeilborano] .
15. 15. El proceso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque comprende eliminar el grupo protector fenol para convertir OPi en OH.
16. 16. Un proceso para sintetizar un compuesto de conformidad con la fórmula I 0) donde : Ri, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, Rio/ Ri3 y R?4 son indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, halógeno o arilo C6~C2o; R5 es alquilo C?-C?2 o arilo C6-C20; y Rii y R12 son, indistintamente, hidrógeno u OPi, donde Pi es hidrógeno o un grupo protector fenol, sulfamato o alquilcarbonato; caracterizado porque comprende: • formar un intermediario al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) con un cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) (V) donde las fórmulas Ri-R son como se definen anteriormente; • hacer reaccionar el intermediario con un agente reductor quiral y un complejo de borano metilsulfuro para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) .
17. 17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el intermediario se forma en diclorometano.
18. 18. El proceso de conformidad con la reivindicación 16 o reivindicación 17, caracterizado porque el agente reductor es un (R) -tetrahidro-l-metil-3, 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1,3,2] oxazaborol .
19. 19. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque Ri, R2, R3, 4, Rd, R8, R9, Rio/ Rii/ R?3 y R?4 son cada uno hidrógeno.
20. 20. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, caracterizado porque R5 es metilo.
21. 21. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, caracterizado porque R?2 es OH, OCH3, sulfamato o alquilcarbonato . 22. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, caracterizado porque R7 es alquilo
22. C?-C?2, arilo C6-C20 o flúor.
23. 23. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, caracterizado porque R5 es metilo, R7 es flúor, Rn es H y R?2 es OPi .
24. 24. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 16 a 23, caracterizado porque además comprende eliminar el grupo protector fenol para convertir OPi a OH.
25. 25. Un proceso para sintetizar un compuesto de conformidad con la fórmula I donde : Ri, R2, R3, R , R6, R7, R8, Rg, Rio, R?3 y Ri4 son indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, halógeno o arilo C6-C2o; R5 es alquilo C?-C?2 o arilo C6-C2o; y Rn y R12 son, indistintamente, hidrógeno u OPi, donde Pi es hidrógeno o un grupo protector fenol, sulfamato o alquilcarbonato; caracterizado porque comprende: • hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un agente reductor quiral para producir un compuesto intermediario de la fórmula: • hacer reaccionar el intermediario con un cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) donde las fórmulas R?-R?4 son como se definen anteriormente; para producir un compuesto de la fórmula I.
26. 26. El proceso de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque el compuesto intermediario se produce en presencia de un solvente aprótico.
27. 27. El proceso de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque el solvente aprótico es diclorometano.
28. 28. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, caracterizado porque el agente reductor es un quiral triaciloxiborohidruro sódico.
29. 29. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, caracterizado porque Rx, R2, R3, Rj, Rs, Rs, Rg, Rio, Rii, R?3 y u son cada uno hidrógeno.
30. 30. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, caracterizado porque R5 es metilo.
31. 31. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 30, caracterizado porque R^ es OH, OCH3, sulfamato o alquilcarbonato.
32. 32. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 31, caracterizado porque R7 es alquilo C?-C?2, arilo C6-C2o o flúor.
33. 33. El proceso de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque R7 es flúor.
34. 34. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 25 a 33, caracterizado porque además comprende eliminar el grupo protector fenol para convertir OPi a OH.
35. 35. Un proceso para sintetizar un compuesto de conformidad con la fórmula I (0 donde : Rl, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R?0, R13 y Ri4 son indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, halógeno o arilo C6-C2o; R5 es alquilo C?~C?2 o arilo C6-C20; y R11 y R12 son, indistintamente, hidrógeno u OPi, donde Pi es hidrógeno o un grupo protector fenol, sulfamato o alquilcarbonato; caracterizado porque comprende: • hacer reaccionar un compuesto de la fórmula con un agente reductor quiral, un borohidruro metálico y un halotrialquilsilano para producir un compuesto intermediario de la fórmula: • hacer reaccionar el compuesto intermediario con un cloruro de ariisulfonilo de la fórmula (V) (V) donde las fórmulas R?-R?4 son como se definen anteriormente; para producir un compuesto de la fórmula I.
36. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque el compuesto intermediario se produce en presencia de un solvente aprótico.
37. 37. El proceso de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el solvente aprótico es diclorometano.
38. 38. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, caracterizado porque el agente reductor quiral es [R) -tetrahidro-l-metil-3 , 3-difenil-lH, 3H-pirrolo [1, 2-c] [1,3,2] oxazaborol .
39. 39. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 38, caracterizado porque el borohidruro metálico es borohidruro de sodio o litio.
40. 40. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 39, caracterizado porque la reacción con el agente reductor quiral se lleva a cabo en presencia de un halotrialquilsilano .
41. 41. El proceso de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque el halotrialquilsilano es clorotrimetilsilano .
42. 42. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 41, caracterizado porque Ri, R2, R3, R , R6, R8, R9, Rio, Rn, R?3 y R?4 son cada uno hidrógeno.
43. 43. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 42, caracterizado porque R5 es metilo.
44. 44. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 43, caracterizado porque R?2 es OH, OCH3, sulfamato o alquilcarbonato .
45. 45. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 44, caracterizado porque R7 es alquilo C?-C?2, arilo C6-C2o o flúor.
46. 46. El proceso de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque R7 es flúor.
47. 47. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 46, caracterizado porque además comprende eliminar el grupo protector fenol para convertir OPi a OH.
48. 48. Un compuesto de conformidad con la fórmula I (i) caracterizado porque: Ri, R2, R3, R4, R6, R7, R8, Rg, Rio, Ri3 y ?4 son, indistintamente, hidrógeno, alquilo C?-C?2, halógeno o arilo C6-C2o; R5 es alquilo C?-C?2 o arilo C6-C2o; y Rii y R12 son, indistintamente, hidrógeno u OPi donde Pi es hidrógeno o un grupo protector fenol, sulfamato o alquilcarbonato; que se produce mediante el proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47.