JP2989951B2 - 新規なシクロアルキル尿素誘導体および組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なＮ−ヒドロキシ尿
素誘導体に関するものである。本発明の化合物は、リポ
キシゲナーゼ酵素の作用を抑制するものであり、哺乳動
物の炎症性疾患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療
または緩和に有用なものである。本発明はまた、そのよ
うな化合物よりなる薬剤組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アラキドン酸は全ての細胞膜内に見いだ
されるリン脂質の構成成分の一つであり、一連の酵素系
を経て代謝され、生理活性を持つ代謝産物を産生するこ
とが知られている。その酵素５−リポキシゲナーゼはア
ラキドン酸を５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン
酸（５−ＨＰＥＴＥ）に変換する。この過程は、重要な
ケミカルメディエーターであるロイコトリエン類を産生
する代謝経路の第一段階である。リウマチ性関節炎、痛
風、喘息、虚血性再灌流障害、乾癬、および炎症性腸疾
患を含めた炎症性疾患の病態生理は、ロイコトリエンに
関係がある。そこで急性および慢性の炎症性疾患の治療
に相当な効果をもたらす５−リポキシゲナーゼ阻害剤の
出現が待たれている。最近のリポキシゲナーゼ阻害剤に
関する論文は、以下の文献を参照されたい。「マサムネ
（Ｈ．Ｍａｓａｍｕｎｅ）とメルビン（Ｌ．Ｓ．Ｍｅｌ
ｖｉｎ，Ｓｒ）とによるアニュアルレポート イン メ
ディシナル ケミストリー（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒ
ｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）
第２４巻、７１−８０頁、１９８９年発行（アカデミッ
ク）；フィッツシモンズ（Ｂ．Ｊ．Ｆｉｔｚｓｉｍｍｏ
ｎｓ）とロカチ（Ｊ．Ｒｏｋａｃｈ）とによるロイコト
リエンズ アンド リポキシゲナーゼズ（Ｌｅｕｋｏｔ
ｒｉｅｎｓ ａｎｄＬｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅｓ）、４
２７−５０２頁、１９８９年発行（エルセヴィール）」
さらに、リポキシゲナーゼ阻害剤は、欧州特許第２７９
２６３Ａ２号、欧州特許第１９６１８４Ａ２号、米国特
許第４８２２８０９号、日本特許（公開）５０２１７９
／８８号および日本特許（出願）１０５０４８／９０号
に開示されている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の式で示
されるような、新規なＮ−ヒドロキシ尿素およびその薬
剤学的に許容される塩を提供する。

【０００４】〔式中、Ｒ_１は水素、炭素数が１ないし４
のアルキル基、炭素数が２ないし４のアルケニル基、ア
ルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアル
キル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコ
キシアルキル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換ア
ルキル基、炭素数が３ないし６のシクロアルキルアミノ
基またはＮＲ_２Ｒ_３であり；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ
個々に水素、ヒドロキシ、炭素数が１ないし４のアルキ
ル基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、
炭素数が１ないし４のヒドロキシ置換アルキル基、アル
キル基部分の炭素数が１ないし４のアルキルチオアルキ
ル基、炭素数が１ないし４のカルボキシアルキル基、ア
ルキル基部分の炭素数が１ないし４のアルコキシカルボ
ニルアルキル基又はアリールスルフォニル基であり；た
だしＲ_２及びＲ_３は同時にヒドロキシであることはな
く；Ｒ_４は水素、アルキル基部分の炭素数が１ないし４
のアルコキシカルボニル基、炭素数が１ないし４のアル
カノイル基、アルキル基部分の炭素数が１ないし４のカ
ルボキシアルカノイル基、アルキル基部分の炭素数が１
ないし４のアルコキシカルボニルアルキル基又はアロイ
ル基であり；Ａは炭素数が１ないし４のアルキレン基又
は炭素数が１ないし４のアルケニレン基であり；Ｂはそ
れぞれ個々にハロゲン、ヒドロキシ、炭素数が１ないし
４のアルコキシ基、炭素数が１ないし４のヒドロキシ置
換アルキル基、炭素数が１ないし６のアルキル基又は炭
素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基であり；Ａ
ｒはそれぞれ個々にフェニル、ナフチル、ピリジル、キ
ノリル、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフ
リル、スチリル、ベンジル、ベンジルオキシ、シクロア
ルキル、シクロアルケニル又はそれらの置換誘導体（置
換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１ないし４
のアルキル基、炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭
素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、アリル基
又はアリルオキシ基）であり；Ｂ，Ａｒ及びＡは環上の
どの位置に結合していてもよく；式中の点線は任意に単
結合又は二重結合を表し；ｍは０ないし３であり；ｎは
０または１であり；ｐは２ないし４であり；ｑは１また
は２である。〕

【０００５】なお、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、
臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するものであ
る。「アルキル」とは、一価の直鎖状炭化水素、または
分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。「アルケニル」は二重結合
を持つ一価の直鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基
を表す用語として用いられており、エテニル、１−及び
２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−及
び２−ブテニル等を包含するが、これらに限定されるも
のではない。「アルコキシ」は−ＯＲ（Ｒはアルキル
基）を表す用語として用いられており、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限
定されるものではない。「アルキルチオ」は−ＳＲ（Ｒ
はアルキル基）を表す用語として用いられており、メチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ−ブチルチ
オ等を包含するが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシアルキル」は−ＲＯＲ（Ｒはアルキル基）
を表す用語として用いられており、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ
−ブトキシメチル等を包含するが、これらに限定される
ものではない。「アルキルチオアルキル」は−ＲＳＲ
（Ｒはアルキル基）を表す用語として用いられており、
メチルチオメチル、メチルチオプロピル、エチルチオメ
チル、エチルチオプロピル、プロピルチオメチル、ブチ
ルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル等を包含するが、
これらに限定されるものではない。「シクロアルキル」
は飽和環状炭化水素基を表す用語として用いられてお
り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等を包含するが、これらに限定されるも
のではない。「シクロアルケニル」は１つの二重結合を
持つ環状炭化水素基を表す用語として用いられており、
シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキセニル等を包含するが、これらに限定さ
れるものではない。「シクロアルキルアミノ」は飽和環
状炭化水素基で置換されたアミノ基を表す用語として用
いられており、シクロプロピルアミノ、シクロブチルア
ミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等
を包含するが、これらに限定されるものではない。「ア
ルキレン」とは、二価の飽和直鎖状炭化水素または飽和
分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、メチレ
ン基、１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基、
１，４−ブチレン基、１，２−プロピレン基、１，４−
ブチレン基等が挙げられるが、これらに限定されるもの
ではない。「アルケニレン」とは、二重結合を持った二
価の直鎖状炭化水素または分枝鎖状炭化水素のラジカル
を意味するもので、エテニレン基、プロペニレン基、ブ
テニレン基、等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。「アルカノイル」とは、−ＣＯＲ（Ｒはア
ルキル基）を意味するもので、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等が挙げられるが、これらに限定されるも
のではない。「カルボキシアルカノイル」とは、−ＣＯ
ＲＣＯ_２Ｈ（Ｒはアルキル基）を意味するもので、カル
ボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシ
ブチリル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。「カルボキシアルキル」とは、−ＲＣＯ_２Ｈ
（Ｒはアルキル基）を意味するもので、カルボキシメチ
ル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキ
シブチル等が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。「アルコキシカルボニル」とは、−ＣＯ_２Ｒ
（Ｒはアルキル基）を意味するもので、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル等を
包含するが、これらに限定されるものではない。「アル
コキシカルボニルアルキル」とは、−ＲＣＯ_２Ｒ（Ｒは
アルキル基）を意味するもので、メトキシカルボニルメ
チル、エトキシカルボニルメチル等を包含するが、これ
らに限定されるものではない。「アリール」は芳香族基
を表す用語として用いられており、フェニル、ナフチ
ル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ベンゾチ
エニル、ベンゾフリル、チリル、ベンジル、ベンジルオ
キシ等を包含するが、これらに限定されるものではな
い。「アリールオキシ」とは、−ＯＡｒ（Ａｒはアリー
ル基を表す）を意味するもので、フェノキシ、ナフトキ
シ、ピリジルオキシ等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。「アリールスルフォニル」とは、−
Ｏ_２ＳＡｒ（Ａｒはアリール基を表す）を意味するもの
で、フェニルスルフォニル、ナフチルスルフォニル、ピ
リジルスルフォニル等が挙げられるが、これらに限定さ
れるものではない。「アロイル」とは、−ＣＯＡｒ（Ａ
ｒはアリール基を表す）を意味するもので、ベンゾイ
ル、ナフトイル、トルオイル等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。「ハロゲン置換アルキル」
とは、一つまたは複数のハロゲンによって置換された上
記アルキルラジカルを意味するもので、例えばクロロメ
チル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエ
チル等が挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。「ヒドロキシ置換アルキル」とは、一つまたは複数
の水酸基によって置換された上記アルキルラジカルを意
味するもので、例えばヒドロキシメチル、ジヒドロキシ
エチル、トリヒドロキシプロピル等が挙げられるが、こ
れらに限定されるものではない。上記一般式によって表
される化合物のいくつかは、酸性塩である。薬剤学的に
許容される酸性塩は、非毒性酸性塩であり、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、重亜硫酸、燐酸、酸燐酸、酢酸、クエン
酸、フマル酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸およびギ酸等の酸から形成される。
この発明は、上記一般式によって表される化合物または
薬剤学的に許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組
成物において、前記組成物は哺乳動物における炎症性疾
患、アレルギーおよび心臓血管疾患の治療または軽減に
有効な投与量からなる前記化合物または前記化合物の塩
と、薬剤学的に許容される担体とからなることを特徴と
するものである。また、本発明は、リポキシゲナーゼ酵
素の作用を阻害し、哺乳動物における炎症性疾患、アレ
ルギーおよび心臓血管疾患の治療または軽減に有用であ
る上記一般式によって表される化合物または薬剤学的に
許容される前記化合物の塩を含む薬剤学的組成物に関す
るものである。

【０００６】一般的合成工程

【０００７】上記の反応工程と以下の記述において、他
に特に指示がないかぎり、すべての記号は前記で定義し
た通りである。一つの具体例では、目的化合物（）は、
以下に詳細に説明する反応工程に従って製造される。上
記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入
手可能な化合物または既知の化合物から、公知の標準的
な方法にもとづいて製造される。 第１段階：まず始めに、シクロアルカンの相当するケト
ン誘導体（Ｉ）を塩酸ヒドロキシルアミンと反応させて
オキシム（ＩＩ）を製造する。この反応は、通常室温で
ピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下で、
非反応性溶媒中で行われる。ここで用いられる溶媒とし
ては、反応物質および生成物質と反応しないような溶媒
が好ましく、例えばメタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）またはそれらの混合物が好適であ
る。このような反応によって得られたオキシム（ＩＩ）
は、既知の標準的な方法によって単離されるが、更なる
精製は行われずに、次の工程で利用される。続いて、オ
キシム（ＩＩ）は好適な還元剤（例えば、ボルチら
（Ｒ．Ｆ．Ｂｏｒｃｈ ｅｔ ａｌ）による米国化学会
誌、第９３巻、第２８９７頁、１９７１年を参照せよ）
を用いて還元することによって目的とするヒドロキシル
アミン（ＩＩＩ）を得ることができる。還元剤の選択
は、シアノホウ素化水素ナトリウムおよびボラン錯体
（例えば、ホウ素−ピリジン、ホウ素−トリニチルアミ
ンおよびホウ素−ジメチルスルフィド）等があるが、こ
れらに限定されるものではなく、トリフルオロ酢酸中の
トリエチルシランも用いることができる。また、上記ヒ
ドロキシルアミン（ＩＩＩ）は、シクロアルカンの相当
するケトン誘導体（Ｉ）を還元して、相当するアルコー
ル（ＩＶ）を製造し、そのアルコール（ＩＶ）を光延型
反応条件下、Ｎ，Ｏ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）ヒドロキシルアミンで処理し、その後、Ｎ．Ｏ−
保護中間体生成物の酸触媒加水分解を行うことによって
製造することができる〔日本特許（公開）第４５３４４
／８９号を参照〕。例えば、非反応性溶媒中で、ケトン
誘導体（Ｉ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびア
ルミニウム還元剤（リチウムアルミニウムヒドリド、リ
チウムトリｔ−ブトキシアルミニウムヒドリド等）と反
応させる。好適な反応溶媒としては、ベンゼン、ヘキサ
ンおよび塩化メチレン等が挙げられる。一般的に反応時
間は、数時間から約２４時間である。また、この場合の
反応温度は約−８０℃から０℃までの範囲内である。上
記に代表的に示された方法によって得られたヒドロキシ
ルアミン（ＩＩＩ）は、標準的な方法によって単離さ
れ、再結晶およびクロマトグラフィーのような、従来か
ら用いられている方法によって精製される。 第２段階：この反応段階においては、非反応性溶媒中で
ヒドロキシルアミン（ＩＩＩ）とトリメチルシリルイソ
シアネート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）とを反応させることによ
ってＮ−ヒドロキシ尿素（Ｖ）が得られる。このような
反応によって得られた化合物は、再結晶およびクロマト
グラフィーのような既知の方法によって単離・精製され
る。また、本発明におけるその他の化合物は、生成した
Ｎ−ヒドロキシ尿素を、通常用いられる方法で適宜化学
修飾することによって製造される。本発明の新規な化合
物の薬剤学的に許容される塩は、前記化合物と無毒な塩
基または無毒な酸とを水溶液中または有機溶媒中で接触
させることによって容易に得られる。ここで用いられる
無毒な塩基とは、適当な金属酸化物、金属アルコキシド
あるいは、アミン等を表し、無毒な酸とは適当な無機酸
あるいは有機酸である。

【０００８】本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ酵素
の活性を阻害することが可能である。この阻害効果は、
ラットの腹腔内在細胞のアラキドン酸代謝に対する阻害
効果を調べることによって検討された。下記の実施例１
ないし４に記載の化合物のリポキシゲナーゼ酵素活性阻
害効果は、炎症（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）第７巻、１４５−１
５０頁、１９８７年、「腹腔マクロファージによるロイ
コトリエンの産生」に記載された方法により検定され
た。その結果、後述するように、それらの化合物がリポ
キシゲナーゼ酵素の作用を阻害する効力を有することが
実証された。この実験において、いくつかの好ましい化
合物は、リポキシゲナーゼの阻害に関して、０．０６９
−１．３４μＭの範囲の低いＩＣ_５０値（５０％阻害濃
度の値）を示した。これらの化合物が、リポキシゲナー
ゼ活性阻害能を持つということは、アラキドン酸から生
ずる内因性代謝産物によって引き起こされる症状の治療
に有用であることを示す。このため、これらの化合物
は、アラキドン酸代謝産物の蓄積によって起こる、例え
ばアレルギー性気管支喘息、皮膚障害、慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎、血栓症のような疾患状態の予防と治
療に有用である。したがって、本発明の化合物および薬
剤学的に許容される塩は、リポキシゲナーゼ酵素の阻害
に加えて、ヒトを対象とした炎症性疾患、アレルギー、
心臓血菅疾患の治療または軽減に特に用いられる。上述
した種々の疾患の治療のために、本発明の化合物および
その薬剤学的に許容される塩は、単独で、もしくは好ま
しくは標準的な薬剤学的に許容される担体あるいは希釈
剤と組み合わせてヒトを対象として投与することができ
る。本発明の化合物は、経口投与、非経口投与さらには
吸入による投与を含めた通常用いられる投与経路により
投与される。本発明の化合物を経口投与する場合の投与
量の範囲は、一回もしくは分割投与量において、治療対
象の体重１ｋｇ、１日当たり０．１−２０ｍｇ、好まし
くは０．１−１．０ｍｇである。非経口投与が好ましい
場合の有効投与量は、体重１ｋｇ、１日当たり０．１−
１．０ｍｇである。投与量は、個々の患者の年齢、体
重、反応、ならびに患者の症状の重症度および投与すべ
き特定化合物の効力に応じて必然的に変化するものであ
り、場合によっては上記範囲外の投与量を用いることが
必要である。経口投与のためには、本発明の化合物もし
くはこれらの薬剤学的に許容される塩は、例えば錠剤、
粉剤、トローチ剤、シロップ剤もしくはカプセル剤とし
て、または水溶液もしくは懸濁として投与することがで
きる。経口用錠剤の場合に通常用いられる担体としては
ラクトースとコーンスターチとがある。さらに、例えば
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤が一般に添加
される。カプセル剤の場合は、有用な希釈剤としてはラ
クトースと乾燥コーンスターチとが用いられる。経口投
与用に水性の懸濁液が必要なときは、活性成分を乳化剤
および懸濁化剤とを組み合わせて用いる。必要ならば、
ある種の甘味剤や風味剤を加えることも可能である。筋
肉内、腹腔内、皮下および静脈内投与用として用いる場
合には、通常活性成分の無菌溶液が調製される。この場
合、溶液のｐＨは適度に調節され、緩衝剤で処理される
必要がある。静脈内投与用として用いる場合には、溶質
の総濃度を制御して、等張とする必要がある。

【０００９】

【実施例】以下、本発明の実施例を用いて説明する。な
お、本発明は、これらの実施例において細部にわたって
特定された事項に限定されるものではない。実施例で用
いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、
特に指示がないかぎり、パージューテロジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）の溶液で、２７０ＭＨｚにて
測定されたものである。また、ピーク位置は、テトラメ
チルシランからダウンフィールドへ１００万分の１単位
（ｐｐｍ）で表現する。ピーク形状は次のように表す。
ｓ：シングル、ｄ：ダブル、ｔ：トリプル、ｍ：マルチ
プル、ｂｒ：ブロード。なお、温度について断りないと
きはセッ氏である。

【００１０】実施例１：Ｎ−〔シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素の合
成 この合成経路は、下記の反応式によって概略表すことが
できる。

【００１１】

【００１２】３−（４−フルオロフェニル）シクロブタ
ノン，１の合成： Ａ．ハスナー（Ａ．Ｈａｓｓｎｅｒ）およびＪ．Ｌ．デ
ィロン（Ｊ．Ｌ．Ｄｉｌｌｏｎ，Ｊｒ．）、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第４８巻、第３３８２頁、１９８３年と同
様の方法で合成した。シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタノー
ル ，２の合成：リチウムトリ−ｔ−ブトキシアルミニウ
ムヒドリド（７３．４ｇ、２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（５００ｍｌ）溶液に、攪拌しながら窒素雰囲気下、−
７３℃で、シクロブタノン（３９．５ｇ，２４１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。その混液を終夜−７０℃で攪拌した
後、氷冷した塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍ
ｌ）を添加した。その混液に硫酸マグネシウム（３０
ｇ）を添加し、セライトで濾過し、さらに酢酸エチル
（４×５０ｍｌ）で洗浄した。濾液および洗液を減圧濃
縮して黄色油状物である化合物２を得た。トランス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタノ
ール ，３の合成：化合物２（３８．２５ｇ，０．２３ｍ
ｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（６９．４３ｇ，
０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍｌ）溶液に安息
香酸（３２．３２ｇ，０．２６５ｍｏｌ）を添加した
後、アゾジカルボン酸ジエチルエステル（ＤＥＡＤ）
（４６．１ｇ，０．２６５ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍ
ｌ）溶液を１０℃で窒素雰囲気下で滴下した。１．５時
間室温で攪拌した後、溶媒を留去した。残渣にエーテル
（２００ｍｌ）／ｎ−ヘキサン（５０ｍｌ）を添加し、
不溶物を濾去した後、濾液を濃縮した。この抽出操作を
繰り返してトランス−３−（４−フルオロフェニル）シ
クロブチルベンゾエート（８７．３ｇ）を黄色油状物と
して得た。上記トランス−３−（４−フルオロフェニ
ル）シクロブチルベンゾエート（８７ｇ）のＴＨＦ（２
００ｍｌ）／メタノール（２００ｍｌ）溶液に、水酸化
カリウム（４２ｇ）の水溶液（３００ｍｌ）を室温で滴
下した。１．５時間温室で攪拌した後、残渣に水を添加
して、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗
後、硫酔マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、６
１ｇの粗精製物が得られた。真空蒸留（沸点８７−８８
℃−１．２ｍｍＨｇ）により精製して、化合物３（３
３．８８ｇ，収率８９％）を得た。Ｎ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−｛シス
−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチル｝ヒドロ
キシルアミン ，４の合成：化合物３（３３．５ｇ，２０
２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０．８５
ｇ，２３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ビス（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ヒドロキシルアミン（５４．０６ｇ，２
３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液に攪拌しな
がらＤＥＡＤ（３６．５ｇ，２３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（７０ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下室温で添加した。２時
間攪拌後、溶媒を留去した。残渣にエーテル（２００ｍ
ｌ）／ｎ−ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、不溶物を
濾去した後、濾液を濃縮した。この抽出操作を繰り返し
て化合物４（１２３ｇ）を黄色油状物として得た。シリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物４（６
４．３３ｇ）を得た。Ｎ−〔ジス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチ
ル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，５の合成：化合物４（６
４．３ｇ，１６４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３３０ｍ
ｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（８１．４ｍｌ）を５℃で
滴下した。４時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加して、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−｛シス−３−（４
−フルオロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ
ルアミンを得た。次に、上記Ｎ−｛シス−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシルア
ミンをＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶液し、トリメチルシリ
ルイソシアネート（ＴＭＳ−ＮＣＯ）（２３．５ｇ，２
０３ｍｍｏｌ）を室温で、窒素雰囲気下に添加した。溶
媒を留去し、残渣をイソプロパノールから再結晶して目
的化合物５（１８．７ｇ，収率５６％）を得た。 融点：１６４−１６５℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３２００，１６２０，
１５７７，１２４０，１１６０，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２
３（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．００
（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ）

【００１３】実施例２：Ｎ−〔トランス−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロブチル〕−Ｎ−ヒドロキシ尿素
の合成：標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづ
いて、シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブタ
ノールから合成された。その結果、得られた化合物の化
学構造式および物理化学的特性は、以下の通りである。

【００１４】化学構造式： 融点：１３４−１３６℃。 ＩＲ（ヌジョール）：３４５０，３２００，１６１５，
１５７０，１５１０，１２４５，１１５０，８３０，７
７０。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２
（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．８
５（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），３．４３
（ｍ．１Ｈ），２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，
２Ｈ）

【００１５】実施例３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−〔シス−
３−（３−フェノキシフェニル）シクロブチル〕尿素の
合成 標記化合物は、実施例１と同様の方法にもとづいて、ト
ランス−３−（３−フェノキシフェニル）シクロブタノ
ールから合成された。融点：１２７−１２９℃。ＩＲ
（ヌジョール）：３４５０，３２００，１６４０，１５
８０，１４９０，１３８０，１２５０，７５０。ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），７．４
０−６．７０（ｍ，９Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），
４．６３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．３
２（ｍ，４Ｈ）。以下の実施例４から実施例３３の化合
物は上記実施例１と同様な手順に従って製造できた。

【００１６】

【００１７】

【００１８】

【００１９】

【００２０】

【００２１】

【００２２】

【００２３】

【００２４】

【００２５】

【００２６】

【００２７】

【００２８】

【００２９】

【００３０】

【００３１】

【００３２】

【００３３】

【００３４】

【００３５】

【００３６】

【００３７】

【００３８】

【００３９】

【００４０】

【００４１】

【００４２】

【００４３】

【００４４】

【００４５】

【００４６】実施例３４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−
メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１−イル）
尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表わす事
ができる。

【００４７】２−メチル−３−フェニル−２−シクロブ
テン−１−オン， １ １の化合物の合成はＲ．Ｌ．ダンヘイザー（Ｒ．Ｌ．Ｄ
ａｎｈｅｉｓｅｒ）およびＳ．サバリアー（Ｓ．Ｓａｖ
ａｒｉａｒ）、テトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）、第２８巻、第３２９９
頁、１９８７年に従った。２−メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１−オ
ン オキシム ，２ 化合物１（４．５８ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（５．２１ｇ、７５ｍｍｏｌ）をメタノ
ール（４０ｍｌ）／ピリジン（１０ｍｌ）に溶解し、終
夜、室温で攪拌した。溶媒を留去し、残渣を１Ｎ−塩酸
（１００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチルエステルで３回
抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して化合物２が
ほぼ定量的に得られた。Ｎ−２−メチル−３−フェニル−２−シクロブテン−１
−イル）ヒドロキシルアミン ，３ 化合物２（４．９８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を酢酸（２
０ｍｌ）に溶解し、シアノホウ素化水素ナトリウム
（５．６６ｇ，９０ｍｍｏｌ）を１時間で添加した。反
応終了後、反応混合物を氷冷却した炭酸カリウム水溶液
（ｐＨ＝８）に注意深く注いだ。混合物を酢酸エチルエ
ステルで抽出、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して化
合物３を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−３−フェニル−２
−シクロブテン−１イル）尿素 ，４ 化合物４（１．３１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
（２０ｍｌ）にトリメチルシリルイソシアネート（２．
１９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で加え
た。１時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル
エステルから再結晶して目的化合物５（０．１３８ｇ，
収率９％）を得た。 融点１３８−１３９℃（分解） ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：３１９０，１６４０，１
６３５，１５６５，１８０，１０８０，６９５。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．９７（ｓ，１Ｈ），７．
２８（ｓ，５Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），５．１１
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），
２．００（ｓ，３Ｈ） 実施例３５の化合物は３−フェニル−２−ｎ−プロピル
−シクロブテン−１−オンより実施例３４の手順に従っ
て製造した。

【００４８】

【００４９】実施例３６：Ｎ−｛シス−３−（４−トリ
フルオロメチルフェニルシクロブチル）メチル｝−Ｎ−
ヒドロキシ尿素の合成

【００５０】

【００５１】Ｎ−｛シス−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）シクロブチル）メタノール，１ 化合物１の合成は、Ｒ．エスカルら（Ｒ．Ｅｓｃａｌｅ
ｅｔ ａｌ．）、ヨーロピアン ジャーナル オブ
メディシナル ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．）、第１３巻、第４４９頁、１９７８年と同様
の方法で合成できた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈ
ｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），３．
４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．６６（３
Ｈ，ｍ），１．８６−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．３２
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ）。Ｎ，Ｏ−ジ−ｔブトキシカルボニル−Ｎ−［｛シス−３
−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル｝
メチル］ヒドロキシルアミン ，２ 化合物１（０．６９ｇ，５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（１．５１ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，
Ｏ−ビス（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドロキシルアミ
ン（１．３４ｇ，５．７５ｍｍｏ１）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に攪拌しながらアゾジカルボン酸ジエチルエス
テル（０．９０５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
ｍｌ）溶解を窒素雰囲気下、室温で添加した。２時間攪
拌後、溶媒を留去した。残渣にエーテル（５ｍｌ）／ｎ
−ヘキサン（２．５ｍｌ）を添加し、不溶物をろ去した
後、ろ液を濃縮した。この抽出操作を繰り返して化合物
２（１．８０ｇ，収率６８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４３Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈ
ｚ）、３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ）、３．
４１−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（３
Ｈ，ｍ），２．４８−２．６８（３Ｈ，ｍ），１．８２
−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．５３（９Ｈ，ｓ），１．
４８（９Ｈ，ｓ）Ｎ−［｛シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）シクロブチル｝メチル］ヒドロキシルアミン ，３ 化合物２（１．８０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（７ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．７ｍｌ）を
５℃で滴下した。４時間攪拌後、溶媒を留去した。残渣
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し
て、酢酸エチルエステルで抽出した。有機層を水洗し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して化合物３
（１．５１ｇ，定量的収率）を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［｛シス−３−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）シクロブチル｝メチル］尿素 ，４ 化合物３（１．５１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７
ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルイソシアネート
（０．４９ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下
で添加した。溶媒を留去し、残渣をエーテル／ｎ−ヘキ
サンから再結晶して目的化合物４（０．３ｇ，収率０．
３１％）を得た。 融点１４４−１４６℃ ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５１０，３１９５，１６４
９，１５７７，１４７５，１４５９。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４３，２Ｈ），７．４３（ｍ，
Ｊ＝８．４３，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），
３．４７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄ．Ｊ＝
６．５９Ｈｚ，２Ｈ），２．５８−２．３８（ｍ，３
Ｈ），１．８８−１．４３（ｍ，２Ｈ） 以下の実施例３７から実施例４３の化合物は、上記実施
例３６と同様の方法によって合成された。

【００５２】

【００５３】

【００５４】

【００５５】

【００５６】

【００５７】

【００５８】

【００５９】実施例４４Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
｛シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シク
ロブチル｝エチル］尿素の合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表すこと
ができる。

【００６０】

【００６１】シス−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）シクロブタンカルボン酸，２ ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタン
酸エチルエステル（１．８５ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のエ
タノール（７０ｍｌ）溶液に水酸化カリウム（０．５６
ｇ）水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合液を４時間加熱還
流した。溶媒を留去し、残渣に水を加えエーテルで洗っ
た。水層は２Ｎ−塩酸で酸性にした後、クロロホルムで
抽出した。クロロホルム層は、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して化合物２（１．４７ｇ）を白色結
晶として得た。シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロ
ブチルメチルケトン ，３ 化合物２（１．４５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）の無水エーテ
ル（２０ｍｌ）溶液を０℃に冷し、１．１Ｍ−メチルリ
チウムの無水エーテル溶液（１０．９ｍｌ，１．２ｍｍ
ｏｌ）をアルゴン雰囲気下に滴下した。混合物を終夜室
温で攪拌した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停
止した。エーテル層を分取し、水層をさらにエーテルで
抽出した。エーテル層を合せ、水洗した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して化合物３（１．２４
ｇ）を得た。１−〔シス−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）
シクロブチル〕エタノール ．４ 化合物３（１．２４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のメタノール
（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷し、ホウ素化水素ナトリウ
ム（０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を小量ずつ１０分以上
かけて加えた。反応混合物を２時間室温で攪拌し、溶媒
を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルエステルで抽
出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。
残渣をシリカゲルクロマトフラフィーで精製して化合物
４（０．９６ｇ，収率７８％）を得た。Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−｛シス−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）シクロブチル｝エチル］尿素 ，
５ 標題化合物は、化合物４から実施例３６と同様の方法に
基づいて製造した。 融点 １４７−１４８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４６０，１６７０，１４６
０，１３３０，１２７０，１２４０，１１７０ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８３（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２
（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２
Ｈ），３．９４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．２５−
３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３３（ｍ，３
Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９３
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【００６２】実施例４５：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−［１−
｛３−（４−トリフルオロメチルフェニル）シクロブチ
ル｝エチル］尿素の合成 表題化合物はトランス：シス＝２：１の混合物である。
上記実施例４４と同様な方法で製造できた。 融点 １３７−１３８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３４６０，１６７０，１５７
５，１４８０，１３３０，１１３０，１０７０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８２（ｓ），８．７
９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），
７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４９
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．２
０（ｍ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６５
−３．４９（ｍ），３．４０−３．２５（ｍ，１Ｈ），
２．５０−２．３３（ｍ），２．２９−２．０３
（ｍ），１．８３−１．７１（ｍ，５Ｈ），０．９７
（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ，３Ｈ）

【００６３】実施例４６：エチル−Ｎ’−｛シス−３−
（４−フルオロフェニル）シクロブチル］−Ｎ’−ヒド
ロキシヒダントエートの合成 この合成経路は、下記の反応式によって概略を表す事が
できる。

【００６４】

【００６５】エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオ
ロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダン
トエート シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチルヒド
ロキシルアミン（０．９ｇ，５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液に、イソシアナート酢酸エチルエステル
（０．７１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１
０分攪拌後、エタノールを加えた。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル／ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して、
無色針状晶の化合物２（１．１０ｇ，収率７１％）を得
た。 融点 １３０−１３２℃。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：３１８０，１７４０，１
６４５，１６００，１５１０，１３００，１２２０，１
１９０，１１２５，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．２５（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ．２Ｈ），６．４
６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９
９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１
Ｈ），２．４７（ｍ，４Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ，３Ｈ）

【００６６】実施例４７：Ｎ’−｛シス−３−（４−フ
ルオロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒ
ダントイン酸の合成 エチル−Ｎ’−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）
シクロブチル｝−Ｎ’−ヒドロキシヒダントイン酸
（１．０３ｇ，３．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）
／メタノール（５ｍｌ）溶媒に水酸化カリウム（０．２
８５ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）水溶液（７ｍｌ）を加え
た。終夜攪拌後、溶媒を留去した。残渣に水を加え、エ
ーテルで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性とした後、
酢酸エチルで２回抽出した。抽出液を合せ水洗後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテ
ル／ｎ−ヘキサンで固体化し、標題化合物（０．７４
ｇ）を得た。 融点１３７−１３９℃（分解）。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：３１００，１７１５，１
６２５，１５４０，１５１０，１２３５，１１１５，９
１０，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｍ，５Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６
５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），
２．３０（ｍ，４Ｈ）。

【００６７】実施例４８：Ｎ−｛シス−３−（４−フル
オロフェニル）シクロブチル｝−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’
−Ｐ−トルエンスルホニル尿素の合成 シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチルヒド
ロキシルアミン（０．９ｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
０ｍｌ）溶液にＰ−トルエンスルホニルイソシアナート
（１．０８５ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反
応混合物は３０分攪拌後、溶媒を留去した。残渣をエタ
ノールから再結晶して（０．３６ｇ，収率２９％）の目
的物を無色針状晶として得た。 融点１７７−１７８℃。 ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ^−１：２９５０，１６４０，１
５１５，１３５０，１１７０，８８０，８３０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．６８（ｓ，１Ｈ），
７．７９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｍ．５
Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），
３．０８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，４Ｈ）

【００６８】実施例４９：Ｎ−エトキシカルボニルオキ
シ−Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロ
ブチル｝尿素の合成 Ｎ−｛シス−３−（４−フルオロフェニル）シクロブチ
ル｝Ｎ−ヒドロキシ尿素（０．４４８ｇ，２ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）にトリエチルアミン
（０．２３３ｇ，２．２ｍｍｏｌ）次でクロロギ酢エチ
ルエステル（０．２４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応混合物を２０分攪拌した後、溶媒を留去し、残渣飽
和食塩水を加えた。酢酸エチルエステルで抽出後水洗い
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣
を酢酸エチルエステルで抽出して、２９０ｍｇ（４９
％）の標題化合物を無色板状結晶として得た。 融点１２４−１２６０℃。 ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ^−１：３３６０，１５９０，１５
５０，１２５５，１１６０，１１１０，７５０，６９
０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．２０（ｍ，４Ｈ），
６．８４（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．２
５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１
Ｈ），２．５０（ｂｒ，ｓ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）

【００６９】実施列５０：Ｎ−｛シス−３−（３−フル
オロフェニル）シクロペンテニル｝−Ｎ−フドロキシ尿
素の合成

【００７０】この合成経路は下記の反応式によって概略
を表す事ができる。

【００７１】１−（３−フルオロフェニル）−１，４−
ペンタンジオン，１ 化合物１の合成は、Ｈ．ステッター（Ｈ．Ｓｔｅｔｔｅ
ｒ）、Ａｎｇｅｗ ｃｈｅｍ，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎ
ｇ．、第１５巻（１１）、第６３９頁、１９７６年に従
い合成できた。３−（３−フルオロフェニル）シクロペント−２−エン
−１−オン ，２ 化合物１（２３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリ
ウム（１１ｇ）水溶液（５５０ｍｌ）中、１００℃で３
時間加熱した。氷冷後、析出した茶色の結晶をろ取し、
氷水で洗浄した。析出物はヘキサンから再結晶して化合
物２（９ｇ，収率４５％）を黄色固形物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．
３３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）、６．５７
（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），２．６１（２
Ｈ，ｍ）。１−シス−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−
（３−フルオロフェニル）シクロペンタン ，３ 上記化合物２（０．８２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、塩化セ
リウム（ＩＩＩ）７水和物（１．７ｇ，４．６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に加え、ホウ素化水素ナ
トリウム（０．１７ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を小量ずつ加
えた。反応化合物を１０分攪拌した後、冷水を加えて反
応を停止した。混合物を酢酸エチルエステルで３回抽出
し、抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して、１−シス−３−（３−フルオロフェニ
ル）シクロペンテノール（０．８ｇ）を得た。これを精
製することなく無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、イミダ
ゾール（０．７５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメ
チルシリルクロリド（０．８ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を順
に加えた。混合物を室温３時間攪拌した後、水（１０ｍ
ｌ）を加えた。酢酸エチルエステルで抽出し、抽出液を
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、１−シス
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（３−フ
ルオロフェニル）シクロペンテンを茶色の抽出物として
得た。これをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、５％Ｐｄ
／Ｃ（０．２ｇ）の存在で１８時間水素添加した。触媒
をろ去した後、溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し標題化合物３（１．８ｇ，収率
８０％）を黄色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２２（１Ｈ，ｍ），７．
０３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．３５
（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），２．３２（１
Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８８
（４Ｈ，ｍ）。シス−３−（３−フルオロフェニル）シクロペンタン−
１−オール ，４ 化合物３（９．４ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００
ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、ここへ１Ｍ−テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフロリドのＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）
を加えた。反応混合物を室温に戻し、１時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルエステルで抽出した後、有機層を分
取した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトラフィーで精
製して標題化合物４を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２４（１Ｈ，ｍ），７．
１８（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４
（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．４６（１
Ｈ，ｍ），１．７８−２．０８（３Ｈ，ｍ），１．６４
（２Ｈ，ｍ）１−トランス−ベンゾイルオキシ−３−（３−フルオロ
フェニル）シクロペンタン ，５ 化合物４（４．５ｇ，２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロフ
ェニル（７．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液
に、安息香酸（３．３５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）アゾジ
カルボン酸ジエチルエステル（４．３ｍｌ，２７．５ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を０℃で、順に加え
た。反応混合物を２時間室温で攪拌した後、溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトフラフィーで精
製し化合物５（６．２ｇ，収率８７％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．０５（ｍ，２Ｈ），７．
５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２６
（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），５．５７（ｍ，
１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２
Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）。トランス−３−（３−フルオロフェニル）−シクロペン
タン−１−オール， ６ 化合物５（６．１０ｇ，２０ｍｍｏｌ）のメタノール
（２５ｍｌ）／ＴＨＦ（２５ｍｌ）混合溶液中に水酸化
カリウム（６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）水溶液（１ｍｌ）
を加えた。２時間攪拌後、混合液を塩化メチレン抽出し
た。抽出液を順に、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶液を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、化合物６（３．５ｇ，収率９７％）
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．２４（ｍ，１Ｈ），７．
０１−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），
４．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），
２．３１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．５７
（ｍ，３Ｈ）。Ｎ−｛シス−３−（３−フルオロフェニル）シクロペン
チル｝−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，７ 目的化合物７は、上記化合物６を用いて実施例３６と同
様の手順に従い製造できた。 融点１０４−１０６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，３２００，２９５
０，２９００，１６２０，１５７０，１４７０，１１５
０，８８０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１０（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ）６．２９
（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，
１Ｈ），２．１２−１．５８（ｍ，６Ｈ）。

【００７２】実施例５１：Ｎ−｛トランス−３−（３−
フルオロフェニル）シクロペンチル｝−Ｎ−ヒドロキシ
尿素の合成 本化合物は、実施例３６に基づいて、シス−３−（３−
フルオロフェニル）−シクロペンタン１−オールから製
造された。 融点１１３−１１４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，３２００，２９５
０，２８５０，１６４０，１５８０，１４５０，１１４
０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．１２（ｓ，１Ｈ），
７．３４（ｍ，１Ｈ，７．１３（ｍ，３Ｈ），６．２９
（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），３．１７
（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．７２（ｍ，５Ｈ），１．
５１（ｍ，１Ｈ）。 以下の実施例５２から実施例７９の化合物は上記実施例
５０と同様な手順に従って製造できた。

【００７３】

【００７４】

【００７５】

【００７６】

【００７７】

【００７８】

【００７９】

【００８０】

【００８１】

【００８２】

【００８３】

【００８４】

【００８５】

【００８６】

【００８７】

【００８８】

【００８９】

【００９０】

【００９１】

【００９２】

【００９３】

【００９４】

【００９５】

【００９６】

【００９７】

【００９８】

【００９９】

【０１００】

【０１０１】実施例８０：Ｎ−｛３−（４−フルオロフ
ェニル）シクロペンチル｝メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素
の合成３−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボキ
シアルデヒド ，１ 表題化合物は、Ｇ．Ｌ．グルネワルド（Ｇ．Ｌ．Ｇｒｕ
ｎｅｗａｌｄ）、ジャーナル オブ メディシナル ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第３２巻、第
４７８頁、１９８９年と同様の方法に従って合成した。３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチルメタノー
ル ，２ 上記化合物１（２．８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のメタノー
ル溶液（３０ｍｌ）を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナト
リウム（０．５４ｇ，１４ｍｍｏｌ）を少量づつ加え
た。反応混合物を３０分室温で攪拌した後、氷水を加
え、反応を停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、
標題化合物２（２．６ｇ，９２％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１８（２Ｈ，ｍ），６．
９６（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．０５
（１Ｈ，ｍ），１．５５−２．３０（２Ｈ，ｍ）。Ｎ−｛３−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル｝
メチル−Ｎ−ヒドロキシ尿素 ，３ 本化合物は、実施例３６に基づき、化合物２から製造で
きた。得られた化合物の化学構造式およ物理化学的特性
は、以下の通りである。 融点１３９−１４０℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^−１：３５００，３３５０，３２０
０，２８６０，１６４０，１５７０，１５１０，１４７
０，１１６０，８２０。 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），
７．２７（ｍ．２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．２
０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．０
５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０９−
１．２１（ｍ，６Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｃ 323/60 Ｃ０７Ｄ 277/28 Ｃ０７Ｄ 277/28 307/52 307/52 (56)参考文献 特開 平４−193857（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−503081（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−502179（ＪＰ，Ａ) 国際公開90／12008（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開436199（ＥＰ，Ａ １) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，31［10 ］（1988），1960−1964. (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 259/06 A61K 31/00 C07C 323/60 C07D 277/28 C07D 307/52 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の化学式の化合物： 【化１】 〔式中、Ｒ₁ は炭素数が１ないし４のアルキル基または
   ＮＲ₂ Ｒ₃ であり；Ｒ₂およびＲ₃ はそれぞれ個々に水
   素であり；Ｒ₄ は水素であり；Ａは炭素数が１ないし４
   のアルキレン基又は炭素数が２ないし４のアルケニレン
   基であり；Ｂはそれぞれ個々にハロゲン、ヒドロキシ、
   炭素数が１ないし４のアルコキシ基、炭素数が１ないし
   ４のヒドロキシ置換アルキル基、炭素数が１ないし６の
   アルキル基又は炭素数が１ないし４のハロゲン置換アル
   キル基であり；Ａｒはそれぞれ個々にベンゾチエニル、
   ベンゾフリル、スチリル、ベンジル、ベンジルオキシ、
   シクロアルキル、シクロアルケニル又はそれらの置換誘
   導体（置換基はハロゲン、ニトロ、シアノ、炭素数が１
   ないし４のアルキル基、炭素数が１ないし４のアルコキ
   シ基、炭素数が１ないし４のハロゲン置換アルキル基、
   アリール基又はアリールオキシ基）であり；Ｂ，Ａｒ及
   びＡは環上のどの位置に結合していてもよく；式中の点
   線は平行する実線とともに単結合又は二重結合を表し；
   ｍは０ないし３であり；ｎは０または１であり；ｐは２
   ないし４であり；ｑは１または２である。ただし、上記
   点線が平行する実線とともに単結合を示すときは、Ａｒ
   はベンゾチエニルまたはベンゾフリルではない。〕およ
   び、その薬剤学的に許容される塩。
2. 【請求項２】 下記の化学式で表される請求項１記載の
   化合物： 【化２】 （式中、各記号は請求項１と同じである）およびその薬
   剤学的に許容される塩。
3. 【請求項３】 下記の化学式で表される請求項１記載の
   化合物： 【化３】 （式中、各記号は請求項１と同じである）およびその薬
   剤学的に許容される塩。
4. 【請求項４】 下記の化学式で表される請求項１記載の
   化合物： 【化４】 （式中、各記号は請求項１と同じである）およびその薬
   剤学的に許容される塩。
5. 【請求項５】 請求項１に記載の化合物の治療有効量、
   または該化合物の薬剤学的に許容される塩の治療有効量
   と、薬剤学的に許容される担体とからなるアレルギ−性
   または炎症性疾患の治療用薬剤組成物。