CN1512879A - 新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及芳氨基丙烷类似物，还涉及利用含有一种或多种本发明化合物的组合物用来降低和控制正常的或升高的眼内压的方法，以及用于治疗青光眼的方法。

Description

新的芳氨基丙烷类似物及其用于治疗青光眼的用途
技术领域
本申请要求享受申请号为60/295,426的美国临时专利申请(2001年6月1日提交)的优先权，在此将其全部引入作为参考。
发明背景
本发明涉及芳氨基丙烷类似物。这些新化合物可用于降低和控制正常的或升高的眼内压(IOP)以及治疗青光眼。
青光眼的特征为视神经受到不可逆的损伤导致视觉功能的永久丧失。几种形态和功能上截然不同的青光眼类型的典型特征为IOP升高，该特征被认为与此疾病的病理进程有关。眼高压是指眼内压升高，但没有出现明显的视觉功能丧失；这类患者被认为有极大的危险最后发展为青光眼关联的失明。如果青光眼或眼高压在早期被发现，并及时施用能有效将升高的眼内压降低的药物进行治疗，视觉功能丧失或进一步恶化一般能得到改善。药物治疗，包括能降低水性玻璃液生成的药物，以及能增强排出功能的药物，被证明能有效降低眼内压。这类药物一般通过两个可能的途径之一进行给药，即局部(直接用于眼睛)或口服。
现有的青光眼治疗药物对有些个体不能产生很好的疗效。因此，需要其他的局部治疗药物来控制IOP。
已有报导，5-羟色胺能5-HT1A激动剂在动物模型中具有神经保护作用，并且评价了许多此类药物的治疗急性中风以及其他适应症的效果。此类化合物曾被提及用于治疗青光眼(降低和控制IOP)，参见例如，WO98/18458(DeSantis，等)，以及EP0771563A2(Mano，等)。Osborne等(Ophthalmologica，Vol.210：308-314，1996)教导了8-羟基二丙基氨基四氢萘(8-OH-DPAT)(一种5-HT1A激动剂)降低了兔的IOP。Wang等(Current Eye Research，Vol.16(8)：769-775，August 1997和IVOS，Vol.39(4)，S488，March，1998)阐述了5-甲基尿嘧嗪(5-methylurapidil)，一种α1A拮抗剂和5-HT1A激动剂，降低猴的IOP，但是是由于其α1A受体活性。并且，曾公开5-HT1A拮抗剂可用于治疗青光眼(升高的IOP)(例如，WO92/0338，McLees)。另外，DeSai等(WO97/35579)和Macor等(美国专利5,578,612)涉及5-HT1以及类似于5-HT1的激动剂用于治疗青光眼(升高的IOP)。这些抗偏头痛化合物为5-HT1B，D，E，F激动剂，例如，舒马曲坦、那拉曲坦以及相关化合物。
已发现，对5-HT2受体有激动剂活性的5-羟色胺能化合物能有效降低和控制正常的和升高的IOP，并能用于治疗青光眼，参见共同拥有在审专利申请PCT/US99/19888，在此将其全文引入作为参考。作为5-HT2受体激动剂的化合物是众所周知的，并具有很多种用途，主要是用于与中枢神经系统(CNS)有关的疾病和病症。美国专利5,494,928，涉及2-(吲哚-1-基)-乙胺衍生物，其为5-T2c激动剂，可用于治疗行为观念强迫症(obsessive compulsive)以及其他源于CNS的性格疾病。美国专利5,571,833涉及色胺衍生物，其为5-HT2激动剂，可用于治疗门高压和偏头痛。美国专利5,874,477涉及一种用5-HT2A/2C激动剂治疗疟疾的方法。美国专利5,902,815涉及用5-HT2A激动剂预防NMDA受体功能低下的副作用。WO98/31354涉及5-T2B激动剂用于治疗抑郁及其他CNS疾病。WO00/12475涉及二氢吲哚衍生物，WO00/12510以及WO00/44753涉及为5-T2B和5-T2c受体激动剂的吲哚衍生物，用于治疗各种中枢神经系统疾病，特别用于治疗肥胖。WO00/35922涉及为5-T2c激动剂的吡嗪并[1，2-a]喹喔啉衍生物，用于治疗行为观念强迫症、抑郁症、饮食障碍以及其他与CNS有关的疾病。WO00/77002和WO00/77010涉及为5-T2c激动剂的取代四环吡啶并[4，3-b]吲哚，可用于治疗中枢神经系统疾病，其中包括肥胖、焦虑、抑郁、睡眠障碍、头痛，以及对社交恐惧症。据报导，5-T2c受体的激动剂反应是引起幻觉反应的主要原因，可能只有很少的5-T2c受体参与[Psychopharmacology，Vol.121：357，1995]。
以上所述的所有专利和公开出版物在此以整体引入作为参考。
研究发现，1-甲基-2-萘-2-基-乙胺可能是δ(sigma)受体的配体[J.Med.Chem，34，1855(1991)]，2-氨基-1-萘-2-基-丙-1-醇异构体可能是β-肾上腺素能受体拮抗剂[J.Med.Chem.12，642(1969)]。已有文献报导了2-氨基-1-(1-甲氧基-萘-2-基)-丙-1-醇的合成[J.Org.Chem.18，1253(1953)]。对2-取代的-1-萘酚，如2-氨基-1-(1-甲氧基-萘-2-基)-丙-1-醇的合成研究也已在文献中进行了报导[Kyushu Kyoritsu Daigaku Kenkyu Hokoku，Kogakubu，11，1-8(1987)，cited in Chem.Abstr.108：186616(1988)]。
因此，需要提供一种能克服上述缺点的新化合物，同时该化合物具有更高化学稳定性，并且在例如，降低眼内压以及治疗青光眼方面具有所需水平的治疗活性。
发明概述
本发明一方面提供为5-HT2激动剂的新化合物。
本发明另一方面提供化合物，该化合物具有更高化学稳定性，并且可用于降低和控制正常的或升高的眼内压和/或治疗青光眼。
本发明另一方面提供化合物，所述化合物为降低和控制正常的或升高的眼内压和/或治疗青光眼提供了所需水平的治疗活性。
本发明另外的特性和优点将在下述的说明书中阐述，其中部分在说明书中可明显看出，或从本发明的实施可以知道。本发明的目的和另外的优点可从说明书和权利要求书中特别指出的内容以及组合得到并实现。
为实现这些及其他优点，根据本发明目的，如说明书具体实施以及广泛描述，本发明涉及具有式I结构的化合物：
                            式I
Figure A0281101000061
在该式中，R1、R2、R3独立地选自氢或烷基，如C1-3烷基；
R4为H或OR1；
R5为OCON(R1，R2)、OCOR1或OR7；
R6为H、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、或N(R1R2)，前提条件是R5和R6都不为H；
Aryl为芳基基团，如苯基、吡啶基或噻吩基；
A选自氢、烷基如C1-4烷基、C(＝O)OR7、OR7、CR7、C(＝O)NR1R2、SO2(NR1R2)、卤素或CF3；和
R7为H、烷基如C1-3烷基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3烷基；或取代的烷基如C1-3烷基(被羟基、C1-3CO2C1-3烷基、C1-3CON(C1-3烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2或C1-3烷氧基取代)。
本发明还涉及降低和/或控制正常的或升高的眼内压的方法，通过施用有效量的含有上述式I化合物的组合物。
本发明还涉及用于治疗青光眼的方法，通过施用有效量的含有上述式I化合物的组合物。
应该理解的是，上述说明书概述以及下面的说明书详述只是举例性和说明性的，旨在进一步对要求保护的本发明进行解释。
发明详述
本发明涉及具有本发明所述用途的化合物。该化合物一般由下式I表示。
                            式I
Figure A0281101000071
在该式中，R1、R2、R3独立地选自氢或烷基，如C1-3烷基；
R4为H或OR1；
R5为OCON(R1，R2)、OCOR1或OR7；
R6为H、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2或N(R1R2)，前提条件是R5和R6都不为H；
Aryl为至少一个芳基基团，如苯基、吡啶基、噻吩基等。芳基可为取代的或未取代的。其他的实例包括但不限于，呋喃基、噻嗪基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基。
A选自氢、烷基如C1-4烷基、C(＝O)OR7、OR7、CR7、C(＝O)NR1R2、SO2(NR1R2)、卤素或CF3；
R7为H、烷基如C1-3烷基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3烷基；或取代的烷基如C1-3烷基(可被羟基、C1-3CO2C1-3烷基、C1-3CON(C1-3烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2或C1-3烷氧基取代)。
一些式I化合物含有一个或多个手性中心。本发明保护所有的对映体、非对映体及其混合物。
在上述定义中，取代基中的碳原子总数用Ci-j前缀表示，其中数字i和j定义碳原子数。该定义包括直链、支链、环烷基或(环烷基)烷基。当引入指明的结构单元时，一个取代基可以以单个或多个存在。例如，取代基卤素，即氟、氯、溴、或碘，意味着所连接的单元可被一个或多个卤素原子取代，所述卤素原子可相同或不同。
本发明化合物可通过下文实施例所显示的方法进行制备。实施例中的反应流程表述了制备实施例所用化合物的步骤，并提供了使用的步骤，以改进以及制备本发明所包括的其他化合物。
本发明化合物能用来降低和控制IOP，包括热血动物包括人类中与眼压正常的青光眼、眼高压、青光眼有关的IOP。该化合物优选制成药用组合物，该组合物优选适合对患者眼睛进行局部给药。
本发明式I化合物，可以加入到各种类型的眼药制剂中对眼部给药(例如，经局部地、眼室地或经植入)。该化合物优选加入到向眼部给药的局部眼药制剂。该化合物可与眼部可接受的防腐剂、增粘剂、增透剂、缓冲剂、氯化钠以及水一起，形成水性无菌的眼用悬浮剂或溶液。眼用溶液制剂可通过将化合物在生理可接受的等张的缓冲水溶液中溶解而制备。此外，该眼用溶液还可包括眼部可接受的表面活性剂以利于化合物的溶解。此外，该眼用溶液还可包括增加粘度的物质，如羟甲纤维素、羟基乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，以改善制剂在结膜囊(conjunctival sac)上的滞留。还可使用胶凝剂，包括但不限于胞外多糖胶(gellan)和黄原胶。通过将有效成分与防腐剂在合适的溶媒，如，矿物油、液体羊毛脂或白凡士林中混合制备得到无菌眼用软膏剂。根据已公开的类似眼用制剂的制备方法，无菌眼用凝胶制剂可通过将有效成分悬浮在亲水基质中进行制备，该亲水基质是根据，例如，carbopol-974等的组合而进行制备；可加入防腐剂和等张剂。
该化合物优选制成局部眼用悬浮液或溶液，其pH为约5至8。该化合物在所述制剂中的含量通常为0.01％至5％重量，优选0.25％至2％重量。因此，此种制剂1至2滴局部施用到眼表面，每天1至4次，遵医嘱。
该化合物还可与其他治疗青光眼的药物联用，如，但不限于，β-阻停滞(例如，噻吗心安、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、普萘洛尔)、碳酸酐酶抑制剂(如，brinzolamide、多唑胺)、α1拮抗剂(如尼普地洛)、α2激动剂(例如艾普罗里定和溴莫尼定)、缩瞳剂(如，匹鲁卡品和肾上腺素)，前列腺素类似物(例如，拉坦前列素、travaprost、优前列通，以及在美国专利5,889,052、5,296,504、5,422,368和5,151,444阐述的化合物，″低血压脂质″(如，bimatoprost，以及在5,352,708记载的化合物)，以及神经保护剂(例如，美国专利4,690,931中的化合物，特别是如在审申请U.S.S.N.06/203,350所述的eliprodil和R-eliprodil，以及WO94/13275中合适的化合物，包括美金刚胺。
在上述结构式中，烷基可以为直链、支链和环状的等。卤素包括Cl、Br、F、或I。烷氧基为通过氧原子成键的烷基。
本发明化合物优选用作5-HT2激动剂，并优选不进入CNS。详细地说，本发明特定化合物结构中有酚羟基基团，该基团与5-羟色胺中的羟基类似，因此本发明化合物优选不穿过血脑屏障进入脑。具有5-HT2激动剂活性的化合物有利于控制IOP以及治疗青光眼，如国际公开专利申请WO00/16761中所述，在此将其全文引入作为参考。
本发明化合物优选具备更好的化学稳定性，优选能在包括降低或控制IOP方面得到更好的治疗活性。
本发明化合物可用于控制或降低热血动物包括人类的IOP。优选地，向患者施用有效量的化合物，从而将IOP控制或降低至可接受水平。而且，本发明化合物可用于治疗热血动物包括人类的青光眼，通过向需要治疗青光眼的患者施用有效量的化合物。
本发明进一步提供的方案为一种阻断或结合5-羟色胺受体的方法，包括向患者施用有效量的至少一种式I化合物。剂量和其他的可选组分也可应用于本方案。
给出下列实施例以进一步举例说明为本发明主题的化合物的制备，但并不应解释为权利要求的限制。
方法1
5-HT2受体结合测试
为了确定血清素能化合物对5-HT2受体的亲和性，可通过如下方法测定其与激动剂放射配体[125I]DOI竞争结合脑部5-HT2受体的能力，下述描述的方法只是对文献方法[Neuropharmacology，26，1803(1987)]稍加改动。分散在50mM TrisHCl缓冲液(pH7.4)中的死亡大鼠或人大脑皮层匀浆(400μl)等分，在methiothepin(10μM终浓度)存在和不存在的情况下，与[125I]DOI(80pM终浓度)一起孵育，以各自地确定总的和非特异性的结合，总体积为0.5ml。将测试混合物在聚丙烯管中23℃孵育1小时，通过Whatman GF/B玻璃纤维滤器迅速真空过滤终止测试，该滤器预先在0.3％聚乙烯亚胺的冰冷缓冲液中浸泡。用测试化合物(不同浓度)替代methiothepin。通过闪烁光谱在β计数器上测定滤器结合的放射性。用非线性的、迭代曲线拟合计算机程序[Trends Pharmacol.Sci.，16，413(1995)]分析数据，以确定化合物亲和性参数。能抑制50％[125I]DOI结合所需的化合物的浓度称为IC50或Ki值。
方法2
5-HT2功能测试：肌醇磷脂(PI)转化测试
血清素能化合物对5-HT2受体的相对激动剂活性，在体外可通过该化合物激活磷脂酶C，刺激[3H]-肌-肌醇-标记的A7r5大鼠血管平滑肌细胞中[3H]磷酸肌醇的产生而进行测定。这些细胞在培养板中生长，保持在5％CO2以及95％空气的潮湿环境下，每半周加一次Dulbecco′s modified Eaglemedium(DMEM)，其中含有4.5g/L葡萄糖，并添加2mM谷酰胺、10μg/ml庆大霉素，以及10％胎牛血清。为了进行肌醇磷脂(PI)转化实验，A7r5细胞在24孔板上培养，如前所述[J.Pharmacol.Expt.Ther.286，411(1998)]。融合细胞对0.5ml无血清的培养基中的1.5μCi[3H]-肌-肌醇(18.3Ci/mmol)暴露24-30小时。细胞用含有10m MLiCl的DMEM/F-12漂洗一次，然后与测试药物(或作为对照的溶剂)一起在1.0mL相同样培养基中37℃培养1小时，然后将吸出培养基，加入1ml冷的0.1M甲酸中止反应。按照前述方法[J.Pharmacol.Expt.The r.286，411(1998)]，将[3H]-磷酸肌醇([3H]-IPs)在AG-1-X8柱上色谱分离，然后用H2O和50mM甲酸铵依次洗涤，用含0.1M甲酸的1.2M甲酸铵将全部的[3H]-IPs级分洗脱。收集洗脱液(4mL)，与15ml闪烁液体混合，在β计数器上测定总[3H]-IPs。浓度-反应数据通过Origin ScientificGraphics software(Microcal Software，Northampton，MA)的∑形曲线拟合功能进行分析，以确定激动剂活性(EC50)和效能(Emax)。5-羟色胺(5-HT)用作阳性对照(标准)激动剂化合物，将测试化合物的效能与5-HT(定为100％)的进行比较。能刺激[125I]-IPs产生50％最大反应所需的化合物的浓度称为EC50值。
上述步骤中得到的数据如表1所示。
           表1. 5-HT2受体结合和功能数据
  化合物     IC50，nM     ED50，nM   效能(Emax，％)
  实施例1     0.73     238   118
  实施例2     1.2     6,810   113
  5-HT     0.941     469   100
方法2
5-HT2功能测试：[Ca2+]i转移
受体介导的细胞内钙([Ca2+]i)转移，可利用荧光成像读板器(FLIPR)进行研究。大鼠血管平滑肌细胞，A7r5，在DMEM/10％FBS和10μg/mL庆大霉素的常规培养基中生长。将融合细胞单层胰蛋白酶消化、粒化、重新悬浮在正常培养基中。细胞以密度为20,000细胞/孔种入50μL体积的黑壁96-孔组织培养板中并生长2天。
实验当天，将一小瓶FLIPR钙测试试剂盒染料重新悬浮在50mL由Hank′s平衡盐溶液(HBSS)、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒组成的FLIPR缓冲液中，pH为7.4。向96孔板上每孔中加入等体积(50μL)敏感染料，然后与染料在23℃培养1小时。
典型地，测试化合物以25μM的50％DMSO/50％乙醇溶液储存。将化合物在20％DMSO/20％乙醇中按1∶50稀释。为了进行“命中”筛选，将化合物进一步用FLIPR缓冲液按1∶10稀释，在终浓度为10μM时进行测试。对于剂量-反应实验，化合物在FLIPR缓冲液中按1∶50稀释，然后按1∶10依次进行连续稀释，得到5或8个点的剂量-反应曲线。
将化合物板和细胞板置于FLIPR装置上。在实验开始阶段，进行信号测试，检测负载染色剂的细胞的基础荧光信号以及整块板的信号的一致性。通过调节曝光时间、相机F-光圈或激光功率，将基础荧光调至8000-12000计数。在典型测试中仪器设定如下：激光功率0.3-0.6W、相机F-光圈F/2、曝光时间为0.4秒。以50μL/分的分配速度，将等分(25μL)的测试化合物加入到已有的100μL负载染料的细胞中。实时收集荧光数据，在起初的60秒以1.0秒间隔收集，另外120秒中以6.0秒间隔收集。反应的测量值为荧光强度峰值减去基础值，必要时，以5-HT诱导反应最大值的百分比表示。当测试化合物的抗10μM 5-HT的拮抗剂活性时，将其与细胞一起培养15分钟，然后加入5-HT。
上述步骤中得到的数据如表2所示。
                            表2
化合物 大鼠大脑皮层5-HT2IC50 5-pt(DOI)   FLIPR 5-HT2EC50   FLIPR 5-HT2a％Emax A7r5 Ca2+
实施例1     7.26×10-10     1.88×10-7     46.5
实施例2     1.18×10-8     1.49×10-6     26.9
实施例3     1.16×10-8     1.41×10-6     28.4
实施例4     2.01×10-9     5.80×10-7     28.9
实施例5     1.70×10-9     1.12×10-6     38.9
实施例6     4.92×10-9     na     17.8
实施例7     5.72×10-9     n/a     17.3
实施例8     1.51×10-7     n/a     2.6
实施例9     2.47×10-8     n/a     21.8
实施例10     1.64×10-8     n/a     20.4
实施例11     2.14×10-9     6.12×10-7     46.4
实施例12     4.90×10-9     9.11×10-7     37.4
本发明化合物可按照流程1-4中描述的方法进行制备。在路易斯酸如氯化锡(IV)存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷中，用二氯甲基甲基醚处理适当取代的萘化合物(流程1)，反应温度为-20至20℃。在乙酸铵的存在下，将得到的醛与硝基乙烷进行缩合，得到硝基苯乙烯。用氢化物还原剂如氢化铝锂还原，得到芳基氨基丙烷。
                            流程1
在路易斯酸如氯化铝的存在下，将适当取代的萘与酰氯如丙酰基氯反应，得到酮(流程2)。在氯化氢的存在下，将酮用亚硝酸丁酯在溶剂如乙醚中处理，得到肟。在催化剂如10％Pd/C存在下，在溶剂如乙醇中，在酸的存在下，氢化得到酮-胺化合物。将酮-胺氢化得到芳基氨基丙烷。
                            流程2
Figure A0281101000132
在路易斯酸如氯化铝存在下，将适当取代的萘与氨基保护的α-氨基酸反应，得到保护的氨基酮(流程3)。在三氟乙酸存在下，用二甲基苯基甲硅烷将酮还原，得到保护的氨基醇。脱去保护基团得到β-羟基芳基氨基丙烷。
                            流程3
Figure A0281101000141
在碱如碳酸钠的存在下，将适当取代的萘羧酸与烷化剂如硫酸二甲酯在溶剂如丙酮中反应，得到甲氧基酯(流程4)。用还原剂如氢化铝锂将酯还原得到苄醇。用选择性氧化剂如氯铬酸吡啶鎓(pyridinum chlorochromate)将醇氧化得到醛。利用流程1中描述的方法，可将该醛转化成氨基-保护的萘化合物。在溶剂如二氯甲烷中，用溴处理保护的芳基氨基丙烷，得到芳基溴化物。将氨基脱保护得到溴代芳基氨基丙烷。
                            流程4
Figure A0281101000142
实施例1
2-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
步骤A.1，4-二甲氧基-萘-2-醛
在0℃，向1，4-二甲氧基-萘(5g，26.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入二氯甲基甲基醚(3.66g，31.9mmol)和氯化锡(13.8g，53.1mmol)。在此温度将反应混合物搅拌30分钟，加热至室温，再搅拌30分钟。加入水(100mL)，混合物用二氯甲烷(2×100mL)萃取，将合并的萃取液干燥(MgSO4)。在减压下除去溶剂，残留物通过柱色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷：2/8)纯化，得到白色固体：
1HNMR(DMSO-d6)δ4.06(s，3H，CH3)，4.13(s，3H，CH3)，7.14(s，1H，Ar-H)，7.82(m，2H，Ar-H)，8.29(m，2H，Ar-H)，10.54(s，1H，CHO).
步骤B.1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-2-硝基丙烯
向步骤A 产物(0.8g，2.93mmol)的硝基乙烷(10mL)溶液中，加入乙酸铵(0.45g，5.84mmol)。混合物在60℃搅拌过夜。除去过量的硝基乙烷，残留物用快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷：0.5/9.5)纯化得到0.5g黄色固体：
1HNMR(DMSO-d6)δ2.45(s，3H，CH3)，3.84(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，6.95(s，1H，Ar-H)，7.65(m，2H，Ar-H)，8.10(m，2H，Ar-H)，8.29(s，1H，CH＝).
步骤C.2-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
将步骤B的产物(0.5g，1.83mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中。将溶液冷却至0℃，然后加入1M氢化铝锂的四氢呋喃(9mL)溶液。反应混合物加热至室温，然后再加热回流5小时。加入乙酸乙酯和水破坏过量的氢化铝锂。有机物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)，并浓缩得到油状物，该油状物溶解于无水乙醚中。向该溶液加入1.0M氯化氢的乙醚(10mL)溶液。形成固体(200mg)，过滤收集：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(d，3H，CH3)，2.97(m，2H，CH2)，3.60(m，1H)，3.82(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，6.85(s，1H，Ar-H)，7.96.(d，2H，Ar-H)，8.12(d，2H，Ar-H)，8.15(bs，NH3+)；MS 246(M+1).
C15H19NO2·HCl·2H2O的分析计算值：C，63.13；H，7.20；N，4.91.
                               实测值：C，62.73；H，7.03；N，4.87.
实施例2
2-氨基-1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-丙-1-醇盐酸盐
步骤A.1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-丙-1-酮
向冷(冰浴)的1，4-二甲氧基-萘(5g，26.6mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液中，加入丙酰氯(2.7g，29.3mmol)，然后加入氯化铝(3.9g，29.3mmol)。加入完成后，反应混合物加热至室温，搅拌4小时。加入水(200mL)，有机物用二氯甲烷(200mL)萃取。干燥有机提取物(MgSO4)，浓缩得到残留物，用快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷：1/9)纯化得到油状物(1.4g)：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.16(t，3H，CH3)，3.13(q，2H，CH2)，3.87(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，7.02(s，1H，Ar-H)，7.67(m，2H，Ar-H)，8.10(d，2H，Ar-H)；MS 245(M+1).
步骤B.1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-丙烷-1，2-二酮2-肟
将步骤A的产物(1.28g，5.24mmol)溶解于乙醚(50mL)中，以中等速度向该溶液中通入无水氯化氢气体5分钟。然后滴加亚硝酸丁酯(0.68mL，5.77mmol)。再持续通入氯化氢10分钟。亚硝酸丁酯加入完成后，将反应混合物室温搅拌4小时。真空蒸馏除去挥发性物质，残留物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷：0.5/9.5)纯化得到油状物(0.8g)：MS 274(M+1)。
步骤C.2-氨基-1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-丙-1-醇盐酸盐
将步骤B的产物(0.8g，2.93mmol)溶解于乙醇(50mL)中。向该溶液通入氯化氢气体3分钟，然后加入10％Pd/C(200mg)。利用Parr装置在50psi将混合物氢化过夜。通过助滤器过滤除去催化剂，将滤液浓缩得到固体。用乙酸乙酯重结晶得到白色固体(200mg)：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.03(d，3H，CH3)，3.40(m，1H)，3.89(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，5.37(d，1H)，6.19(bs，1H)，7.02(s，1H，Ar-H)，7.65(m，2H，Ar-H)，8.09(dd，2H，Ar-H)，8.19(bs，NH3+)；MS 262(M+1).
C15H19NO3·HCl·0.9H2O的分析计算值：C，57.38；H，7.00；N，4.46.
                                 实测值：C，57.36；H，6.60；N，4.52.
实施例3
(1S，2R)-2-氨基-1-((1，4-二甲氧基-萘-2-基)丙-1-醇盐酸盐
步骤A.N-[(R)-2-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-2，2，2-三氟乙酰胺
向AlCl3(3.8g，28.6mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中，加入1，4-二甲氧基萘(4.88g，25.9mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。向该混合物中加入(R)-N-三氟乙酰丙氨酸(16g，86.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液；将混合物在室温搅拌3小时。反应混合物缓慢倾入冰中(200g)中止反应，将有机层分离并干燥(MgSO4)。蒸发溶剂，残留物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷：1/9)纯化得到黄色油状物(3g)：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.24(d，3H，CH3)，3.93(s，3H，OCH3)，4.01(s，3H，OCH3)，551(m，1H)，6.99(s，1H，Ar-H)，7.96(m，2H，Ar-H)，8.17(m，2H，Ar-H)，9.83(d，NH)；MS 356(M+1)。
步骤B.(1S，2R)-2-氨基-1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)-丙-1-醇盐酸盐
在-5℃将步骤A的产物(2∶2g，6.19mmol)溶解于三氟乙酸(30mL)中。向该冷溶液(冰浴-丙酮)加入二甲基苯基甲硅烷(1.00g，7.44mmol)，并在该温度搅拌反应混合物直到所有的原料都消耗掉(3小时)。除去过量的TFA，残留物溶解于甲醇(50mL)和水(10mL)中，加入碳酸钠(5g，36.2)，将混合物回流2小时。除去挥发性物质，残留物用水稀释。混合物用二氯甲烷(3×100mL)萃取，并干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物(1.6g)。将该油状物溶解于乙醚中，通过加入10mL 1M氯化氢的乙醚溶液将其转化成盐酸盐：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.03(d，3H，CH3)，3.43(m，1H)，3.84(s，3H，OCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，5.33(m，1H)，6.16(bs，1H，OH)，7.04(s，1H，Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.97(dd，2H，Ar-H)，8.19(bs，NH3+)；MS 262(M+1)。
C15H19NO3·HCl的分析计算值：C，60.50；H，6.77；N，4.70；
                         实测值：C，60.26；H，6.76；N，4.66
实施例4
2-(1-甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
步骤A.1-甲氧基-萘-2-羧酸甲酯
向1-羟基-萘-2-羧酸(5g，26.6mmol)的丙酮(100mL)溶液中，加入碳酸钾(11g，79.72mmol)，然后加入硫酸二甲酯(7.38g，58.46mmol)。将反应混合物回流过夜，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水洗涤有机层，并干燥(MgSO4)，除去溶剂得到油状物(5.2g)：
1HNMR(DMSO-d6)δ3.98(s，3H，CH3)，4.06(s，3H，CH3)，7.59(m，3H，Ar-H)，7.85(m，2H，Ar-H)，8.25(m，1H，Ar-H)；MS 217(M+1).
步骤B.2-羟基甲基-1-甲氧基-萘
将步骤A的产物(4.5g，20.83mmol)溶解于无水的四氢呋喃(100mL)中，并冷却至0℃。向该溶液中加入1M氢化铝锂的四氢呋喃(31mL)溶液。将混合物在此温度搅拌30分钟，加热至室温，再搅拌30分钟。然后将乙酸乙酯(200mL)小心加入到反应混合物中，以除去过量的氢化铝锂。然后将混合物用1M盐酸水溶液(100mL)稀释，分离有机层，并干燥(MgSO4)，浓缩得到固化的油状物(4.1g)：
1HNMR(CDCl3)δ3.97(s，3H，CH3)，4.89(s，2H，CH3)，7.51(m，3H，Ar-H)，7.60(m，1H，Ar-H)，7.82(m，IH，Ar-H)，8.07(m，1H，Ar-H)；MS(GC/MS)188.
步骤C.1-甲氧基-2-萘醛
将步骤B的产物(4g，27.28mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，并冷却至0℃。向该溶液加入氯铬酸吡啶鎓(5.5g，25.53mmol)，在此温度将反应搅拌1小时。将反应混合物用1M盐酸水溶液洗涤。分离有机层，并干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物，通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯/己烷：1/9)纯化：
1HNMR(DMSO-d6)δ4.15(s，3H，CH3)，7.6 1(m，3H，Ar-H)，7.87(m，2H，Ar-H)，8.28(m，1H，Ar-H)，10.61(s，1H，CHO)；MS 191(M+NH4 +)。
步骤D.2-(1-甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
将步骤C的产物(3.04g，18.3mmol)溶解于乙醇(50mL)中，加入乙酸铵(1.55，20.10mmol)，然后加入硝基乙烷(2.75g，36.5mmol)。在70℃搅拌反应混合物3小时，然后除去溶剂。残留物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，用水(2×100mL)洗涤有机层，并干燥(MgSO4)，浓缩得到固体，将其溶解于无水的四氢呋喃(100mL)中，并冷却至0℃。向该溶液加入1M的氢化铝锂的四氢呋喃(73mL)溶液，将反应混合物加热至室温，搅拌2小时，然后再加热回流2小时，通过加入乙酸乙酯(50mL)然后加入水(400mL)消耗过量的氢化铝锂。有机物用二氯甲烷萃取，并干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物，通过加入1M氯化氢的乙醚溶液转化成盐酸盐。过滤收集白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.14(d，3H，CH3)，2.94(m，2H，CH2)，3.52(m，1H，CH)，3.89(s，3H，OCH3)，7.38-8.06(m，6H，Ar-H)，8.19(bs，NH3+)；MS216(M+1)；
C14H17NO·HCl·0.3H2O的分析计算值：C，65.39；H，7.21；N，5.56.
                                实测值：C，65.16；H，7.07；N，5.42.
实施例5
2-(4-溴-1-甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
在0℃向实施例4产物(1.2g，4.78mmol)和TEA(0.97g，9.56mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中，加入三氟乙酸酐(1.2g，5.74mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，蒸发溶剂得到残留物，滤过硅土(乙酸乙酯/己烷：2/8)。合并含有保护胺的级分，浓缩得到残余物，将该残余物溶解于乙酸(5mL)中。冷却至0℃。加入溴(0.91g，5.74mmol)，在此温度搅拌反应混合物30分钟。过滤收集形成的固体，并溶解于甲醇和水的混合溶液(1∶1，20mL)中。向该溶液加入1N氢氧化钠水溶液(3mL)，室温搅拌混合物过夜。将挥发性物质蒸发，用二氯甲烷萃取所需要的化合物，将其转化成盐酸盐，从甲醇-乙醚中重结晶。
C14H16BrNO·HCl·0.2CH3OH的分析计算值：C，65.39；H，7.21；N，5.56.
                                    实测值：C，65.16；H，7.07；N，5.42.
实施例6
2-氨基-1-(3，8-二甲氧基-萘-2-基)-丙-1-醇盐酸盐
该化合物可通过实施例1中所述的方法从3，8-二甲氧基-萘制得：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.11(d，3H，CH3)，2.90(m，2H)，3.49(m，1H)，3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，6.80(m，1H，Ar-H)，7.31(s，1H，Ar-H)，7.38(m，2H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，8.09(bs，3H，NH3 +)；
C15H19NO2·HCl·5H2O的分析计算值：C，61.96；H，7.28；N，4.82
                               实测值：C，62.26；H，7.10；N，4.81.
实施例7
2-(1-羟基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
将2-(1-甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐(0.1g，0.40mmol)与HBr48％的溶液回流3小时，真空下浓缩反应混合物，残留物用己烷以及醚洗涤，然后过滤收集：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.14(d，3H，CH3)，2.86-3.11(m，2H，CH2)，3.47(m，1H，CH)，7.25(d，1H，Ar-H)，7.47(m，2H，Ar-H)，7.83(m，4H，1Ar-H+NH3+)；8.24(m，1H，Ar-H)，9.36(s，OH)；MS 202(M+1)。
C13H15NO·HBr·0.5H2O的分析计算值：C，53.62；H，5.88；N，4.81.
                               实测值：C，53.53；H，5.56；N，4.77.
实施例8
2-(5，8-二甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
该化合物可通过实施例1中所述的方法从5，8-二甲氧基-萘制得。
实施例9
2-氨基-1-(1，4-二甲氧基-萘-2-基)丙-1-酮盐酸盐
向1-(1，4-二甲氧基萘-2-基)-丙烷-1，2-二酮2-肟(1g，3.66mmol，实施例2，步骤B)的1M氯化氢的乙醇(50mL)溶液中加入Pd/C 10％(100mg)，利用Parr氢化装置在40-50psi压力下，将混合物氢化12小时。过滤分离催化剂，真空下除去溶剂得到白色固体：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.14(d，3H，CH3)，3.96(s，3H，OH3)，4.01(s，3H，OCH3)，5.03(m，1H，CH)，7，08(s，1H，Ar-H)，7.73(m，2H，Ar-H)，8.19(m，2H，Ar)，8.50(bs，3H，NH3 +)；
C15H17NO3·HCl·0.2H2O的分析计算值：C，53.62；H，5.88；N，4.81.
                                 实测值：C，53.53；H，5.56；N，4.77.
实施例10
2-(萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
该化合物可通过实施例1所述的制备方法从市售的萘-2-醛制得：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.15(d，3H，CH3)，2.86(dd，1H)，3.11(dd，1H)，3.54(m，1H)，7.42-7.59(m，3H，Ar-H)，7.79(s，IH，Ar-H)，7.84-8.03(m，3H，Ar-H)，8.15(bs，3H，NH3 +)；MS 186(M+1)；
C13H15N·HCl·0.2H2O的分析计算值：
C13H15N的分析计算值：C，69.79；H，7.39；N，6.26.
                实测值：C，69.63；H，7.17；N，6.26.
实施例11
2-(4-甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
该化合物可通过实施例1所述的制备步骤制得，原料，4-甲氧基-萘基-2-醛(carbaldehyde)按照Horii，Z.等，Chem.Pharm.Bull.1971，19，1250中记载的方法制备：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.16(d，3H，CH3)，2.85(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.60(m，1H)，3.96(s，3H，OCH3)，6.87(s，1H，Ar-H)，7.29(s，1H，Ar-H)，7.49(m，2H，Ar-H)，7.78(dd，1H，Ar-H)，8.15(m，4H，1ArH+NH3 +)；MS 216(M+1)。
C14H17NO·HCl·的分析计算值：C，66.79；H，7.21；N，5.56.
                        实测值：C，66.86；H，7.41；N，5.59.
实施例12
2-(1-溴-4-甲氧基-萘-2-基)-1-甲基乙基胺盐酸盐
通过注射器向冷(冰浴)的2-(4-甲氧基-萘-2-基)1-甲基乙基胺盐酸盐(0.10g，0.39mmol，实施例11)的二氯甲烷非均相溶液中加入溴(0.07g，0.43mmol)。1小时后，蒸发除去挥发性物质，残留物在乙酸乙酯(20mL)和饱和的碳酸氢盐水溶液(20mL)的混合溶液中分配。分离有机层，并干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物溶解于乙醚(20mL)中，通过加入1M氯化氢的乙醚溶液将游离胺转化成相应的盐酸盐。过滤收集形成的固体(80mg)：
1HNMR(DMSO-d6)δ1.21(d，3H，CH3)，3.24(m，2H)，3.60(m，1H)，3.66(m，IH)，4.02(s，3H，OCH3)，7.03(s，1H，Ar-H)，7.48-7.75(m，2H，Ar-H)，7.96(m，3H，NH3+)，8.17(m，2H，ArH)；MS 296(M+1)。
通过本发明的说明书和具体实施的阐述，本发明其他的实施方案对本领域技术人员来说是显而易见的。上述说明书和实施例只作为举例说明，本发明要求的保护范围和主旨体现在权利要求中。

Claims (8)

1.式I化合物：
Figure A0281101000021
其中R1、R2、R3独立地选自氢或烷基；
R4为H或OR1；
R5为OCON(R1，R2)、OCOR1或OR7；
R6为H、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、N(R1R2)，前提条件是R5和R6都不为H；
Aryl为至少一个芳基基团；
A选自氢、烷基、C(＝O)OR7、OR7、CR7、C(＝O)NR1R2、SO2(NR1R2)、卤素或CF3；和
R7为H、取代的或未取代的烷基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H或C1-3CO2C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3独立地选自氢或C1-3烷基；
R4为H或OR1；
R5为OCON(R1，R2)、OCOR1或OR7；
R6为H、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、N(R1R2)，前提条件是R5和R6都不为H；
Aryl为苯基、吡啶基或噻吩基；
A选自氢、C1-4烷基、C(＝O)OR7；OR7、CR7、C(＝O)NR1R2、SO2(NR1R2)、卤素或CF3；
R7为H、C1-3烷基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3烷基，被羟基、C1-3CO2C1-3烷基、C1-3CON(C1-3烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
3.控制正常的或升高的眼内压的方法，包括向患者施用药用有效量的含有至少一种权利要求1化合物的组合物。
4.根据权利要求3的方法，其中R1、R2、R3独立地选自氢或C1-3烷基；
R4为H或OR1；
R5为OCON(R1，R2)、OCOR1或OR7；
R6为H、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、N(R1R2)，前提条件是R5和R6都不为H；
Aryl为苯基、吡啶基或噻吩基；
A选自氢、C1-4烷基、C(＝O)OR7；OR7、CR7、C(＝O)NR1R2、SO2(NR1R2)、卤素或CF3；
R7为H、C1-3烷基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3烷基，被羟基、C1-3CO2C1-3烷基、C1-3CON(C1-3烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
5.一种治疗青光眼的方法，包括向患者施用药用有效量的含有至少一种权利要求1化合物的组合物。
6.根据权利要求5的方法，其中R1、R2、R3独立地选自氢或C1-3烷基；
R4为H或OR1；
R5为OCON(R1，R2)、OCOR1或OR7；
R6为H、OR7、CONR1R2、CH2OR7、CO2R1R2、N(R1R2)，前提条件是R5和R6都不为H；
Aryl为苯基、吡啶基或噻吩基；
A选自氢、C1-4烷基、C(＝O)OR7；OR7、CR7、C(＝O)N R1R2、SO2(NR1R2)、卤素或CF3；
R7为H、C1-3烷基、C1-3CONR1R2、C1-3N(R1R2)、C1-3CO2H、C1-3CO2C1-3烷基，被羟基、C1-3CO2C1-3烷基、C1-3CON(C1-3烷基)2、C(＝NH)NH2、NHC(＝NH)NH2或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基。
7.一种药物组合物，包含权利要求1的化合物以及至少一种载体。
8.一种阻断或结合5-羟色胺受体的方法，包括向患者施用有效量的至少一种权利要求1的化合物。
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