CN1023478C - 新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有通式I的化合物或其可药用的盐、所述化合物的制备方法以及所述化合物在治疗精神障碍中的应用，其中n为0或I，Z、R1、R2、X、Y和R的含义如说明书所述。
Description
本发明的目的是提供对胆碱能的应答具有增强作用的新化合物及其在治疗上可用的盐。
本发明也涉及这些新化合物的制备方法、药理学上的应用及含有这些化合物的药物制剂。
美国专利4，237，311描述了一些具有潜在的抗抑郁活动且较少出现副作用的氨基酸芳烷基酯如丙氨酸对氯苯基叔丁酯，它具有下式所示结构：
上述美国专利中所述的化合物通过阻断中枢神经系统内神经元的5-羟色胺（5-HT）的吸收发挥其作用。Lindberg等人（Lindberg，U.H.et al.，European Journal of Medicinal Chemistry 16：
495-501，1981）描述了丙氨酸对氯苯基叔丁酯的一些酮类似物。该文中所述的含有末端一级氨基的所有化合物都显示有一定程度的体外抑制神经元的5-HT吸收的效力。此外，从美国专利4，469，707得知，美国专利4，237，311所述的某些化合物（包括丙氨酸对氯苯基叔丁酯）除了作为5-HT吸收的抑制剂外，还对胆碱能的应答具有增强作用。
本发明发现具有通式Ⅰ的新化合物或其可药用的盐具有有价值的药理学性质。
式中，n为0或1;Z为CO或CH（OH）;R1和R2可相同或不同，相同时为氢、甲基、乙基或丙基，不同时，R1为氢，R2为甲基、乙基、丙基或异丙基;X和Y代表位于邻、间或对位的氢，卤素、CF3、CN或具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，条件是，如果X在邻位并且不是氢，则Y不是氢，如果Y在邻位并且不是氢，则X不是氢;R代表直链或支链的饱和或不饱和的含1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、未取代的或有一个环取代基X1（X1最好为卤素）的苯基，或R代表氢;该化合物可以以外消旋或光学活性形式存在，如果Z为CH（OH），也可以以非对映体混合物或纯的非对映体存在，但不包括其中R1和R2为氢、X为对位氯、Y为氢、Z为CO、n为0、R为甲基的外消旋化合物。R1和/或R2为氢或甲基较好，R1和R2为氢最好。
当R为烷基时，最好是链中含有1-3个碳原子的饱和直链或支链烷基。
当R为环烷基时，环上最好有5-6个碳原子。
X、Y和X1最好在间位和/或对位。
卤素X、Y和X1最好为间位和/或对位的溴、氯或氟，当为单一取代基时最好在对位。对位氟最好。
当X和/或Y为CF3时，若是单一取代基，特别是R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烷基时，CF3最好在间位。
当X和/或Y为CN时，若是单一取代基，特别是R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烷基时，CN最好在对位。
当X和/或Y为烷基时，若是单一取代基，特别是R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烷基时，该烷基最好为对位甲基。
本发明特别涉及通式Ⅰa所示的新化合物或其可药用的盐：
式中Z为CO或CH（OH），X为卤素，R为链中含有1-5个碳原子的直链或支链烷基;该化合物可以以外消旋形式或光学活性形式存在，如果Z为CH（OH），也可以以非对映体混合物或纯的非对映体存在，但不包括其中X为氯、Z为CO、R为甲基的外消旋化合物。
在通式Ⅰa所示的化合物中，卤素最好为氯或氟，R最好为乙基或异丙基。
式Ⅰ所示的化合物中最好的是下列化合物：
可为外消旋体和纯的（+）和（-）形式。
式Ⅰ所示的化合物中更好的是下列化合物：
本发明化合物可能是通过调节与各种神经递质受体偶联的离子通道来增强递质应答。这些作用使得有可能利用这些化合物来治疗精神障碍症如精神病、精神分裂症、感情分裂疾病、焦虑、单极性和双极性抑郁症，以及最低记忆损伤（MMI）和阿耳茨海默型老年性痴呆（SDAT）。特别是，某些化合物对中枢胆碱能的应答具有增强作用。这种增强作用可能是由其对离子通道，最可能是钾型离子通道的作用介导的。后两种病症即MMI和SDAT被认为与胆碱能的机能障碍有关。
通式Ⅰ所示的化合物通过下述方法制备：
其中Z、X、Y、R、R1、R2和n如上所限定。
A）在合适的还原剂存在下以分步方式或直接方式使式Ⅱ化合物与氨，铵盐或合适的胺衍生物反应，
其中Z、X、Y、R和n如上所限定;或
B）用合适的还原方法将式Ⅲ所示的相应衍生物还原成通式Ⅰ所示的化合物（其中Z、X、Y、R和n如上所限定，R1和R2为氢），
其中X、Y、R和n如上所限定;或
C）加入HNR1R2，将式Ⅳ的不饱和酮转化成通式Ⅰ所示的化合物（其中Z为CO，X、Y、R、R1、R2和n如上所限定），
其中X、Y、R和n如上所限定;或
D）用合适的水解、还原、电化学、烷基化或其它已知的方法，转化式Ⅴ所示的相应衍生物，
其中X、Y、Z、n和R如上所限定，Y1代表可转化成NR1R2的基团;或
E）用合适的还原、水解或其它已知方法，转化通式Ⅵ所示的相应化合物，
其中X、Y、Z、n、R1和R2如上所限定，R3代表可转化成如上限定的烷基R的基团;或
F）用已知方法还原通式Ⅶ所示的相应化合物，
其中X、Y、Z、R、R1、R2和n如上所限定;或
G）使式Ⅷ所示的酮与合适的醛CHO（CH2）nR和NHR1R2（其中R、R1、R2和n如上所限定）反应，
其中X和Y如上所限定;或
H）拆分式Ⅰ所示的外消旋体;或
J）用合适的水解、氧化、还原或其它已知方法，例如醇氧化成酮、酮还原成醇或断裂合适的醇或酮保护基，转化通式Ⅸ所示的相应衍生物，
其中X、Y、n、R、R1和R2如上所限定，CHY2代表能够转化成如上所限定的Z的基团;或
K）用方法D）和J）结合将通式Ⅹ化合物转化成通式Ⅰ化合物，
其中X、Y、R、n、Y1和Y2如上所限定，其中的Y1和Y2也可形成环。
根据方法A），还原剂最好为氰基硼氢化钠、
硼氢化钠、或催化剂如Pd/C、Pt或阮内Ni存在下的氢。特别好的是以氰基硼氢化钠为还原剂在甲醇中进行反应。
根据方法B），还原剂最好是选自下列试剂的合适试剂：钠/液氨或锂/胺的醇溶液、或氢/催化剂、或氢化铝锂或硼氢化钠/路易斯酸。制备Z为CO的式Ⅰ化合物时，最好为钠/液氨/叔丁醇;制备Z为CH（OH）的式Ⅰ化合物时，最好为氢化铝锂。
根据方法D），化合物Ⅴ中的基团Y1可以选自容易断裂的、手性或非手性的酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、苄胺或其它合适的胺保护基。这样一些基团可以为三氟乙酰胺、甲酰胺、氨基甲酸叔丁酯、N-苄基胺、（S）或（R）-苯乙基胺、或手性席夫碱如（+）或（-）-2-羟蒎基-3-茚胺。此外，Y1可以为能够用已知还原方法转变成NH2的基团如硝基、叠氮基、肟、腙或亚胺。或者，当R1和/或R2为氢时，Y1可以为NR1R2，它可以以分步方式或直接方式用已知方法烷基化。
可将式Ⅱ化合物进行分离，然后再转化成式Ⅰ化合物，也可以就地产生式Ⅱ化合物，不经分离就把它转化成式Ⅰ化合物。
根据方法E），基团R可以为不饱和烷基或合适的被护炔。
如要得到富含对映体的式Ⅰ化合物，可采用直接给出光学活性化合物Ⅰ或合适中间体的合成法，或者用包括层析法在内的已知方法（衍生化或不衍生化）或分级结晶进行外消旋体Ⅰ或合适中间体的拆分。
如要得到富含非对映体的式Ⅰ化合物，可以对该化合物或合适的衍生物或中间体进行直接合成或层析分离或结晶分离。
根据本发明，式Ⅰ化合物通常采用口服给药、直肠给药或注射给药，药物剂型中含有的有效成分或者为游离碱，或者为可药用的无毒的与酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐等。剂型可以为固体、半固体或液体制剂。通常，活性物质占制剂重量的0.1～99%，更明确地说，对于注射液为制剂重量的0.5-20%，对适于口服给药的制剂为制剂重量的0.2-50%。
为了生产口服用剂量单位形式的含有式Ⅰ化合物的药物制剂，可将所选择的化合物与固体赋形剂混合，然后压成片剂，上述赋形剂的例子有：乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉（如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉）、纤维素衍生物、粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮、以及润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等。如果需要包衣片剂，可以用浓的糖溶液对上述制备的核进行包衣，所述糖溶液可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。也可以用专业人员已知的、溶解在易挥发有机溶剂或有机溶剂混合物或水中的聚合物对片剂进行包衣。为了容易区分含有不同活性物质或不同量的活性化合物的片剂，可以在这些包衣中加入着色剂。
为了制备软明胶胶囊，可将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有上述供片剂用的赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉（如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉）、纤维素衍生物或明胶中的任何一种与活性物质形成的颗粒。也可将液体或半固体药物装入硬明胶胶囊。
供直肠服用的剂量单位可以是溶液或悬浮液，也可以制成含有与中性脂肪基质与活性物质混合的栓剂，或含有植物油或石蜡油与活性物质混合的明胶直肠胶囊。
供口服用的液体制剂可以为糖浆或悬浮液，例如为含有约0.2-20%重量的本文所述活性物质的溶液，溶液中其它成分为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。这些液体制剂可以含有或不含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素，或专业人员已知的其它赋形剂。
可将不经肠道给药的溶液制成水溶并可药用的活性物质的盐的水溶液，浓度最好约为0.5%-10%（重量）。这些溶液也可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可以方便地供应各种剂量单位的安瓿。
本发明的化合物用于人的治疗时，合适的日剂量为100-500毫克（口服给药）和20-100毫克（非肠道给药）
实施例1（方法A）
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮草酸盐
于2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3，5-庚二酮（3.02克，12毫摩尔）、干燥的乙酸铵（7.4
克，96毫摩尔）、氰基硼氢化钠（1.13克，18毫摩尔）和分子筛在无水甲醇（150毫升）中的溶液中，加入几毫升乙酸调节pH至6.5。于室温下搅拌30小时后，加入酸至pH2中断反应。过滤并蒸去溶剂后，将残余物溶于水，用乙醚洗涤并碱化。用乙醚提取后干燥、除去溶剂，得到油状物粗品（0.33克），将其制成草酸盐，用2-丙醇重结晶后得到0.15克标题产物，M.p.125-127℃。
实施例2（方法B）
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮
在-40℃下用15分钟把钠（0.2克，9毫摩尔）分成小片加到3-乙基-5-[1-（4-氟苯基）-2-甲基-2-丙基]-异噁唑（0.4克，1.6毫摩尔）和2-甲基-2-丙醇（0.5克，6.7毫摩尔）在5毫升THF和30毫升氨中的溶液中。再加入氯化铵（0.5克）并蒸去氨。将残余物溶于乙醚（10毫升）并用水洗涤。干燥有机相并蒸去溶剂，得到0.15克油状标题产物。
实施例3（方法C）
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮草酸盐
将2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-庚-4-烯-3-酮（0.22克，1毫摩尔）加到过量NH3（克）的10毫升乙醇溶液中，并在室温下搅拌24小时。蒸去溶剂，将残余物溶解于水和乙醚中。用2NHCl调pH值至1.5，然后将两相分离。水相经碱化（pH9）后用乙醚提取。干燥有机相（用Na2SO4）并蒸出溶剂。将残余物溶于3毫升异丙醚中，用草酸（0.08克，0.6毫摩尔）沉淀出标题产物0.05克，M.P.125-127℃（重结晶后）。
实施例4（方法D）
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮
将5-[（三氟乙酰基）氨基]-2，2-二甲基-1-（-4-氟苯基）-3-庚酮（50毫克，0.14毫摩尔）和八水合氢氧化钡（135毫克，0.43毫摩尔）在甲醇/水（2/1.3毫升）中的溶液在室温下搅拌4小时。加入水并用乙醚提取该混合物。有机相干燥并蒸发后得到28毫克标题产物。
实施例5和6（方法H）
用乙醇将其（+）和（-）酒石酸盐分级重结晶把5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮的外消旋体拆分成其对映体。用气相色谱法（GC）在（S）-O-甲基扁桃酰胺上测定对映体纯度。
（+）对映体＞96%e.e.（实施例5），给出下列数据：M.p.（（-）酒石酸盐）122-122.5℃〔α〕25 D＝+52°（碱，c＝2.7，CHCl3）
（-）对映体＞96%e.e.（实施例6），给出下列数据：M.p.（（+）-酒石酸盐）120-121.5℃，〔α〕25 D＝-42°（碱，c＝3.1，CHCl3）
实施例7（方法A）
5-氨基-2-，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚醇草酸盐
于6，6-二甲基-7-（4-氟苯基）-5-羟基-3-庚酮（37.0克，150毫摩尔）在300毫升甲醇中的溶液中，加入乙酸铵（64克，800毫摩尔），氰基硼氢化钠（10.0克，150毫摩尔）和分子筛（粒度为3A，1.0克）。在室温下搅拌该混合物2小时，过滤后蒸出溶剂。将残余物溶于乙醚和2MHCl中。加入2MNaOH调节pH至9，将两相分离。将有机相干燥并蒸发。将残余物溶于250毫升异丙醚中，并加入二水合草酸（18.9克，150毫摩尔）在60毫升乙醇中的溶液，沉淀出16.3克标题产物，M.p.152-154℃。
以相似的方法制备下列化合物：
实施例8
5-氨基-1-（4-氟苯基）-2，2，6-三甲基-3-庚醇草酸盐
M.p.158-160℃
实施例9
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-癸醇草酸盐
M.p.130-132℃
实施例10（方法D）
5-氨基-2，2二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚醇草酸盐
在室温下，用5分钟将6，6-二甲基-7-（4-氟苯基）-5-羟基-3-庚酮肟（0.79克，2.9毫摩尔）在5毫升THF中的溶液加到氢化铝锂（0.28克，7.5毫摩尔）在50毫升THF中的悬浮液中。将此混合物加热回流2小时，然后冷却至0℃。慢慢加入乙醚（20毫升）和饱和硫酸钠（10毫
升），滤掉白色沉淀。干燥滤液并蒸去溶剂。将残余物溶于异丙醚（3毫升）中，加入二水合草酸（0.30克，2.4毫摩尔）在乙醇（1毫升）中的溶液，得到0.34克标题产物，M.p.152-154℃。
实施例11（方法J）
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮草酸盐
在室温下，用15分钟将5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚醇草酸盐（10.3克，30毫摩尔）在100毫升吡啶中的溶液加到氧化铬（Ⅵ）（9.0克，90毫摩尔）在150毫升吡啶中的悬浮液中，搅拌该混合物2.5小时，然后将混合物倒入600毫升水和500毫升乙醚中。调节pH值至9.5，分离后，用活性炭处理乙醚相，干燥、蒸发。将残余物溶于50毫升异丙醚中，加入二水合草酸（2.2克，17毫摩尔）在5毫升乙醇中的溶液。收集沉淀，用45毫升异丙醚/乙醇（2∶1）重结晶，得到2.0克标题化合物，M.p.126-127℃。
按相似方法制备下列化合物：
实施例12
5-氨基-1-（4-氟苯基）-2，2，6-三甲基-3-庚酮草酸盐
M.p.148-149℃。
本发明的化合物经过标准的光谱技术例如1H-NMR和13C-NMR予以鉴定。具体数据列于以下表1和2中。除了实施例9以外，所有的数据都是用各自的碱来测定的。实施例9是用盐测定的。
（表1、表2见文后）
实施例13（方法D）
（+）和（-）-5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮
在0℃下，于（S）-1-苯乙胺（5.6克，43毫摩尔）在乙醇（50毫升）中的溶液中。加入2，2-二甲基-1-（氟苯基）庚-4-烯-3-酮（10克，43毫摩尔）。在室温下将此混合物搅拌过夜。蒸去溶剂得到反应产物的混合物（15克），将其用SiO2/CHCl3∶甲醇∶浓氨水（750∶3∶0.5）进行分离。收集两个组分，得到两种（S）-1-苯乙胺加合物（A：3.2克，B：3.9克）。
A：7.4（s，5H），7.2-6.8（m，4H），3.65（m，1H），2.9（m，1H），2.7（s，2H），2.4（dd，2H），1.9（宽s，1H），1.7-1.2（m，2H），1.3（d，3H），1.05（s，6H），0.8（t，3H）
B：7.4（s，5H），7.3-6.8（m，4H），3.65（m，1H），2.9（m，1H），2.8（s，2H），2.55（dd，2H），1.8-1.2（m，2H），1.6（宽s，1H），1.35（d，3H），1.15（s，6H），0.8（t，3H）
在室温和氢气气氛下，将对映异构的纯的5-（N-[1-（S）-甲基苄基]氨基）-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮（组分B：362毫克，1毫摩尔）在甲醇-H2O-HOAc（3.5毫升+3毫升+60毫升）和10%Pd（OH）2/C（120毫克）中的混合物搅拌过夜。过滤后，真空浓缩反应混合物，将残余物在乙醚和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙醚相干燥（Na2SO4），蒸发至干，得到5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮的油状物（159毫克）。利用GC对产物的（S）-O-甲基扁桃酰胺进行测定，测得产物的对映体纯度大于95%。所形成的（+）-5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮经证明与实施例5化合物相同。按相似的方法将组分A转化成（-）-异构体。
实施例14（方法J）
按照实施例11所述方法，制备化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-（3-三氟甲基苯基）-3-庚酮草酸盐，M.p.98-101℃。
实施例15（方法A）
按照实施例7所述方法，制备化合物5-氨基-1-（4-甲苯基）-2，2，7-三甲基-3-辛酸草酸盐，M.p.173-176℃。
实施例16（方法J）
按照实施例11所述方法，制备化合物5-氨基-1-（4-甲苯基）-2，2，7-三甲基-3-辛酮草酸盐，M.p.148-150℃。
实施例17（方法C）
按照实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-1-（4-溴苯基）-2，2，-二甲基-3-己酮草酸盐，M.p.104-108℃。
实施例18
按照实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-1-（2，4-二氯苯基）-2，2-二甲基-3-辛酮草
酸盐，M.p.98-101℃。
实施例19
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-苯基-3-庚酮草酸盐，M.p.142-144℃。
实施例20
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-1-苯基-2，2，7-三甲基-3-辛酮草酸盐，M.p.147-149℃。
实施例21
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-1-（3，5-二氨苯基）-2，2-二甲基-3-己酮草酸盐，M.p.182-184℃。
实施例22
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-6-苯基-3-己酮草酸盐，M.p.165-168℃。
实施例23
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-1，5-二（4-氟苯基）-2，2-二甲基-3-戊酮草酸盐，M.p.157-161℃。
实施例24
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-5-环己基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-戊酮草酸盐，M.p.150-152℃。
实施例25
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-1-（4-氰苯基）-2，2-二甲基-3-庚酮草酸盐，M.p.152-155℃。
实施例26
按实施例3所述方法，制备化合物5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-戊酮草酸盐，M.p.122-125℃。
实施例27（方法G）
2，2-二甲基-5-二甲氨基-1-（4-氟苯基）-3-戊酮草酸盐
将3，3-二甲基-4-（4-氟苯基）-2-丁酮（1.94克，10毫摩尔）、二甲胺盐酸盐（1.06克，13毫摩尔）、多聚甲醛（0.40克，4.4毫摩尔）和2N HCl（0.12毫升）在2毫升乙醇中的混合物回流16小时，将其倒入20毫升热丙酮中。滤出沉淀，用丙酮/乙醇（10∶1）重结晶后得到1.3克标题化合物，M.p.152-153℃。
实施例28（方法J）
5-氨基-1-（3，5-二氯苯基）-2，2-二甲基-3-己醇草酸盐
在5℃下，于5-氨基-1-（3，5-二氯苯基）-2，2-二甲基-3-己酮（1.01克，3.5毫摩尔）在20毫升乙醇中的溶液中加入硼氢化钠（132毫克，3.5毫摩尔）。将该混合物于5℃下搅拌30分钟，倒入冷的稀盐酸和乙醚的混合物中。碱化水相并用乙醚提取。乙醚相经干燥后蒸出溶剂。将残余物溶于15毫升异丙醚中，加入溶于1毫升乙醇中的二水合草酸（353毫克，2.8毫摩尔），沉淀出720毫克标题化合物，M.p.170-173℃。
实施例29
按实施例3所述方法，制备化合物2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-5-（N-甲基氨基）-3-庚酮草酸盐，M.p.118-120℃。
实施例30
按实施例3所述方法，制备化合物2，2-二甲基-5-（N，N-二甲氨基）-1-（4-氟苯基）-3-庚酮草酸盐，M.p.147-149℃。
实施例31（方法E）
5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-庚-6-炔-3-酮
于5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-7-三甲硅烷基庚-6-炔-3-酮（64.5毫克，0.2毫摩尔）在THF（1毫升）中的溶液中，加入过量的三水合氟化四丁铵，将此反应混合物于室温下放置过夜。后处理后得到37毫克油状标题化合物。1H-NMR：（CDCl3）δ6.90-7.10（m，4H）、4.08（dt，J＝8HZ和2HZ，1H）、2.81-2.70（m，4H）、2.28（d，J＝2HZ，1H）、1.75（宽s，2H）、1.12（s，6H）。将油状物溶于乙醇中，用草酸（18.5毫克，0.15毫摩尔）的乙醇溶液处理。分离沉淀物得到2.2毫克5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-6-庚炔-3-酮草酸盐。M.p.120-126℃。
实施例32（方法D）
2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-5-（N-甲基氨基）-3-庚酮
在室温下，于5-氨基-2，2-二甲基-1-（4-氟苯基）-3-庚酮（140毫克，0.56毫摩尔）在3
毫升乙醇中的溶液中，加入碘甲烷（79毫克，0.56毫摩尔）和三乙胺（56毫克，0.56毫摩尔）。在40℃下将混合物搅拌2小时，蒸出溶剂。将残余物溶于乙醚并用水洗涤。有机相干燥后蒸去溶剂，得到95毫克油状标题产物，该油状物具有所期望的光谱特性。
下列实施例说明用于本发明方法中的药物组合物的制备。下述组合物可以用来制备片剂。
实施例33
实施例7的化合物 50克
乳糖 85克
马铃薯淀粉 40克
聚乙烯吡咯烷酮 5克
微晶纤维素 18克
硬脂酸镁 2克
实施例34
实施例1的化合物 100克
乳糖 90克
马铃薯淀粉 50克
聚乙烯吡咯烷酮 5克
微晶纤维素 23克
硬脂酸镁 2克
由上述组合物可以制得1000片药片，每片分别含有50毫克和100毫克活性物质。需要时，可将得到的药片用例如甲基纤维素在有机溶剂或水中的溶液包衣。
实施例35
供静脉或肌肉注射用的溶液的实施例。
实施例1的化合物 60克
注射用水 加到1000毫升
将活性化合物溶于水中使终体积为1000毫升，用无菌的0.22微米滤器过滤溶液，再在无菌条件下分装到1毫升无菌安瓿中，然后封口。
药理学方法
对胆碱能应答的增强作用
采用体重150-180克、35-40日龄的雄性大鼠（Sprague Dawley Alab Laboratorietjanst AB，Sollentuna Sweden）。试验开始前，使动物自由摄取食物（R3，Ewos AB，Soedertoelje，Sweden）和水。腹膜内注射试验化合物，30分钟后在颈部皮下注射毒蕈碱拮抗剂氧化震颤素（OTMN）。给装在Macrolon笼子（25×25×30厘米）中的大鼠（每笼3只）注射OTMN后，目测60分钟，评价震颤强度。OTMN在大鼠体内激发震颤的阈剂量约为200微克/千克。
用下述评定标准记录震颤强度：0＝无震颤;1＝轻微震颤（中等的、不连续的震颤）：2＝强烈震颤（扩及全身的强烈连续震颤）。注射OTMN后5、10、15、30和60分钟时分别对各动物进行记录。记录震颤30秒钟。
对整个观察期间（5-60分钟）内每次观察的值进行加和，计算每组平均值（总平均值）。用Mann-Whitney U检验（双尾检验）确定对照OTMN组与接受化合物+OTMN的试验组之差。应同时用每个试验化合物作记录。
由对数剂量应答曲线确定显著增强（p＜0.05）OTMN应答的最低剂量。
下列表3给出了具有下式的已知化合物丙氨酸对氯苯基叔丁酯
和具有下式的化合物
在大鼠体内对氧化震颤素诱发的震颤的增强作用进行测试的数据。
（表3见文后）
通式Ⅰ所示化合物能强烈增强氧化震颤素的震颤诱发作用，这说明这些化合物对中枢胆碱能应答有促进作用。
表11H NMR
根据实施例 溶剂 化学位移 δ（ppm）
编号的化合物
1，2，3，4，5，6，11 CDCl37.1（m，2H），6.9（t，2H），
3.1（m，1H），2.8（AB，2H），
2.4（AB，2H），1.3（m，2H），
1.11（s，6H），0.9（t，3H）
12 CDCl37.1（m，2H），6.9（t，2H），
3.05（m，1H），2.8（AB，2H），
2.5（AB，2H），1.6（m，2H），
1.5（宽s，2H），1.13（s，6H），
0.90（d，3H），0.88（d，3H）
表213C NMR
根据实施例 溶剂 化学位移 δ（ppm）
编号的化合物
7，10 CDCl3161.5（d）135.1（d），132.5（d），
114.3（d），78.6，74.3，54.9
51.4，43.7，43.65，38.4，
35.9，34.7，34.0，28.2，
23.3，23.25，22.3，22.25，
11.0，10.1
8 CDCl3161.5（d）135.1（d），132.3（d），
114.3（d），114.3（d），78.8，
74.5，58.6，55.4，43.8，
43.7，38.6，38.4，35.5，
33.5，33.3，32.5，23.3，
23.2，22.3，22.1，19.5，
19.0，18.9，17.0，
9 CD3OD 163.1（d），136.1（d），133.5（d），
115.5（d），78.5，755.1，53.5，51.5，
44.2，40.0，34.5，34.1，32.9，26.4，
26.0，23.64，23.59，23.5，23.0，22.8
14.5.
表3
根据实施例编号 在大鼠体内对OTMN诱发
的化合物或参考 的震颤的增强作用
化合物 X Z R （毫克/千克）
丙氨酸对氯苯基叔丁酯 5.0
1，2，3，4，11 F CO C2H50.63
5 （-）F CO C2H50.63
6 （+）F CO C2H50.63
12 F CO CH（CH3）22.5
7，10 F CH（OH） C2H52.5
8 F CH（OH） CH（CH3）210.0
9 F CH（OH） （CH2）4CH35.0
Claims (23)
1、制备通式Ⅰ的化合物或其可药用盐的方法，
式中n为0或1；Z为CO或CH(OH)；R1和R2可相同或不同，相同时为氢、甲基、乙基或丙基，不同时，R1为氢，R2为甲基、乙基、丙基或异丙基；X和Y代表位于邻、间或对位的氢、卤素、CF3、CN或具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，如果X在邻位并且不是氢，则Y不是氢，如果Y在邻位并且不是氢，则X不是氢；R代表直链或支链的饱和或不饱和的含1-6个碳原子的烷基、含3-6个碳原子的环烷基、未取代的或有一个环上取代基X1(X1最好为卤素)的苯基，但不包括4-氟苯基，或R代表氢；该化合物可以以外消旋或光学活性形式存在，如果Z为CH(OH)，则X为F，R为C2H5，包括非对映体混合物或纯的非对映体，但不包括其中R1和R2为氢、X为对位氯、Y为氢、Z为CO、n为O、R为甲基的外消旋化合物
该方法包括：
A)在合适的还原剂存在下以分步方式或直接方式或直接方式使式Ⅱ化合物与氨、铵盐或合适的胺衍生物反应；
式中Z、X、Y、R和n如上所限定；或
B)用合适的还原方法将式Ⅲ所示的相应衍生物还原成通式Ⅰ所示的化合物(其中Z、X、Y、R和n如上所限定，R1和R2为氢)，
式中X、Y、R和n如上所限定；或
C)加入HNR1R2，将式Ⅳ所示的不饱和酮转化成通式Ⅰ所示的化合物(其中Z为CO，X、Y、R、R1、R2和n如上所限定)，
式中X、Y、R和n如上所限定；或
D)用合适的水解、还原、电化学、烷基化或其它已知方法，转化式Ⅴ所示的相应衍生物，
式中X、Y、Z、n和R如上所限定，Y1代表可转化成NR1R2的基团；或
E)用合适的还原、水解或其它已知方法，转化通式Ⅳ所示的相应化合物，
式中X、Y、Z、n、R1和R2如上所限定，R3代表可转化成如上所限定的烷基R的基团；或
F)用已知方法还原通式Ⅶ所示的相应化合物，
式中X、Y、Z、R、R1、R2和n如上所限定；或
G)使式Ⅷ所示的酮与合适的醛CHO(CH2)nR和NHR1R2(其中R、R1、R2和n如上所限定)反应，
式中X和Y如上所限定，或
H)拆分式Ⅰ所示的外消旋体；或
J)用合适的水解、氧化、还原或其它已知方法，转化通式Ⅸ所示的相应衍生物，
式中X、Y、n、R、R1和R2如上所限定，CHY2代表能转化成如上所限定的Z的基团；或
K)结合使用方法D)和J)，将通式X所示的化合物转化成通式Ⅰ所示的化合物，需要时，将所得到的碱转化成可药用的与酸形成的盐，或将所得到的盐转化成碱，
式中，X、Y、R、n、Y1和Y2如上所限定，其中的Y1和Y2也可以形成环。
2、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，R1和/或R2为氢或甲基。
3、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，R1和R2为氢。
4、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，如果R为烷基，则为链中含有1-3个碳原子的饱和直链或支链烷基。
5、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，如果R为环烷基，则其环中含有5-6个碳原子。
6、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，X、Y和X1位于间和/或对位。
7、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，X和/或Y为位于间位和/或对位的卤素。
8、根据权利要求7的方法，其中，所制备的化合物中，X和/或Y为对位氟。
9、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，X和/或Y如为单一取代基，则为间位CF3。
10、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，X和/或Y如为单一取代基，则为对位CN。
11、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，X和/或Y如为单一取代基，则为对位甲基。
12、根据权利要求9、10或11的方法，其中，所制备的化合物中，R为链中含有1-3个碳原子的直链或支链的饱和烷基。
13、根据权利要求1的方法，其中，所制备的化合物中，n为0，Z如上所限定，R1和R2都为氢，X为对位氯或对位氟，R为乙基或异丙基。
14、根据权利要求13的方法，其中，所制备的化合物中，Z为CO，X为F，R为乙基。
15、根据权利要求13的方法，其中，所制备的化合物中，Z为CO，X为F，R为异丙基。
16、根据权利要求1的方法，制备通式Ⅰa的化合物或其可药用盐，
式中Z为CO，X为卤素，R为链中含有1-5个碳原子的直链或支链烷基，该化合物可以外消旋形式或光学活性形式存在;或者Z为CH（OH），X为F，R为C2H5，包括非对映体混合物或纯的非对映体，但不包括其中X为氯，Z为CO、R为甲基的外消旋化合物。
17、根据权利要求16的方法，其中，所制备的化合物中，Z如上所限定，X为Cl或F，R为乙基或异乙基。
18、根据权利要求16的方法，其中，所制备的化合物中，Z为CO，X为F，R为乙基。
19、根据权利要求16的方法，其中，所制备的化合物中，Z为CO，X为F，R为异丙基。
20、根据权利要求1-11、13-19中任一项方法，其中，所制备的化合物是（+）对映体。
21、根据权利要求12的方法，其中，所制备的化合物是（+）对映体。
22、根据权利要求1-11、13-19中任一项的方法，其中，所制备的化合物是（-）对映体。
23、根据权利要求12的方法，其中，所制备的化合物是（-）对映体。
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