HU204765B - Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents
Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDFInfo
- Publication number
- HU204765B HU204765B HU886513A HU651388A HU204765B HU 204765 B HU204765 B HU 204765B HU 886513 A HU886513 A HU 886513A HU 651388 A HU651388 A HU 651388A HU 204765 B HU204765 B HU 204765B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- preparation
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Jib Cranes (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 5-amino-l-fenil-aIkanonés -alkanol-származékok, valamint sóik előállítására, amelyek kolineig válaszokra potencírozó hatást fejtenek ki.
A találmány az új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed.
A 4237 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás aminosavak néhány aralkil-észterét, íöbbekközött az (A) képletű, nemzetközi szabad nevén alaproklát vegyületet ismerteti, amelyeknél a potenciális antidepresszív hatás kisebb gyakorisággal előforduló mellékhatásokkal párosul.
A fenti egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek oly módon fejtik ki hatásukat, hogy a központi idegrendszerben az idegsejt 5-hidroxitriptamin (5-HT) felvételét gátolják.
Lindbeig U. H. és munkatársai a Eüropean Journal of Medical Chemistry 16, 495-501 (1981) irodalmi helyen az (A) képletű vegyület néhány keto-analógját írták le. Az említett cikkben szereplő minden, terminális primer amihocsöportot tartalmazó vegyület bizonyos fokú képességet mutat in vitro az 5-ΗΓ idegsejti felvételének gátlására.
A 4469707 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert továbbá, hogy bizonyos, a 4237 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállított vegyületek, többek között az (A) képletű vegyület, amellett hogy az 5-HT felvételt gátolják, a kolineig válaszokat is potencírozzák.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű új vegyületek - a képletben n Ö vagy 1, Z -CO- vagy -CH(OH)- csoport, R1 és R2 azonos vagy különböző, és ha azonos, akkor hidrogénatomot metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent, és ha különböző, R1 hidrogénatomot és R2 metil-, eöl-, propil- vagy ízopropilcsoportot, X és Y hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metilcsoport, cianocsoport vagy 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amelyek orto-, méta- vagy parahelyzetűek, azzal a megkötéssel, hogy ha X orto-helyzetű és hidrogénatomtól eltérő jelentésű, Y hidrogéntől eltérő jelentésű, és ha Y van orto-helyzetben és hidrogénatomtól különbözik, akkor X hidrogénatomtól eltérő jelentésű, R hidrogénatom vagy adott esetben egy hármas kötést tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-6 szénatomos alkinilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú telített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal helyettesített-racém vagy optikailag aktív formában, és ha Z -Cfí(OH}- csoport, diaszteieomerelegyek vagy tiszta diasztereomer formájában, azzal a megkötéssel, hogy annak a vegyieteknek a racemátja és enantíomerje, amelyben n=0, R1 és R2 hidrogénatom, X vagy Y p-heíyzetű klóratom és Y vagy X hidrogénatom, Z -CO- csoport és R metilcsoport, kizárt, és ezek gyógyászatiig elfogadható sói gyógyászati hatást mutatnak.
R1 és/vagy R2 hidrogénatom vagy metilcsoport és legelőnyösebben Rl és R2 hidrogénatom.
Ha R alkilcsoportot jelent, előnyösen egyenes Vágy elágazó szénláncú és 1-3 szénatomot tartalmaz.
Amikor R cikloalkilcsoport, gyűrűje előnyösen 56 szénatomos.
X, Y és X1 előnyösen méta- és/vagy para-helyzetű. HalogénatomkéntX, Y és X1 előnyösen bróm-, klórvagy fluoratomot jelent, méta- és/vagy para-helyzetben, és ha egyedüli szubsztítuens, különösen parahelyzetben. A legelőnyösebb jelentés apara-helyzetben 10 fluoratom.
Ha X és/vagy Y írifluor-metil-csoport és egyedüli szubsztituensként van jelen, előnyösen meta-helyzetű, és különösen, ha R telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport
Ha X és/vagy Y cianocsoport, és egyedüli szubsztituensként van jelen, előnyösen és különösen, ha R telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, para-helyzetű.
Ha X és/vagy Y alkilcsoport, és egyedüli szubsztitu20 ensként van jelen, előnyösen és különösen, ha R telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, metilcsoport a para-helyzetben.
A találmány égy szűkebb körét képezik azok az (la) általános képletű új vegyületek, amelyek képletében Z
-CO- vagy -CH(OH)- csoport, X halogénatom és R egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, racém vagy optikailag aktív formában, és ha Z -CH(OH)- csoport diasztereomerelegyek vagy a tiszta diasztereomerek formájában, azzal a megkötés30 sel, hogy azon vegyület racemátja és enantíomerje, amelyben Xklóratom, Z -CO- csoport és R metilcsoport kizárt; vagy ezen vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói.
Az (la) általános képletben a balogénatom előnyó35 sen klór- vagy fluoratom és R előnyösen etil- vagy izopropilcsoport
A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületek egyike az 1. példa szerinti (Ib) képletű vegyület racemát és a tiszta (+)- és (-)- izomer formájában.
További előnyös (I) általános képletű vegyületek a kővetkezők: a 7. példa szerinti (Te) képletű vegyület a
12. példa szerinti (Id) képletű vegyület, a 25. példa szerinti (le) képletű vegyület a 22. példa szerinti (If) képletű vegyület a 21. példa szerinti (lg) képletű ve45 gyület a 27. példa szerinti (Ih) képletű vegyület a 29. példa szerinti (Ii) képletű vegyület és a 24. példa szerinti (Ij) képletű vegyület
A találmány szerinti vegyületek potencírozzák a transzmitter válaszokat feltehetően oly módon, hogy a 50 különböző neurotranszmitter receptorokhoz kapcsolódó ion-csatomákat modulálják. Ezek a hatások lehetővé teszik, hogy a vegyületek mentális zavarok, például pszichózis, skizofrénia, skizoaffektív állapotok, szorongás, egypólusú és kétpólusú depresszió, valamint 55 minimális memóriagyengülés (minimál memory impairment [MMI]) és az Alzheimer típusú öregkori elmebaj (senile dementia of the Alzheimer type [SDAT]) kezelésére használhatók. Nevezetesen, bizonyos vegyületek a központi kolinerg válaszokra potencírozó 60 hatást fejtenek ki. Ezt az erősítést feltehetően az ion2
HU -204765 Β csatornákra, legvalószínűbben a kálium-típusúakra gyakorolt hatások közvetítik. Az utóbbi két rendellenességről, az MMI-ről és az SDAT-ról úgy hiszik, hogy kolineig diszfunkcióval jár.
Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Z, X, Y, R, R1, R2 és n jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben Z,
X, Y, R és n jelentése a fenti, ammóniával, egy ammóniumsóval vagy egy alkalmas aminszármazékkal megfelelő redukálószer jelenlétében több lépésben vagy közvetlenül reagáltatunk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X, Y, Z, R és n jelentése a fenti és R1 és R2 hidrogénatom, egy megfelelően helyettesített (ΙΠ) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, R és n jelentése a fenti, alkalmas módon redukálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z -CO- csoport, X, Y, R, R1, R2 és n jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű telítetlen ketonra, amelyben X, Y, Z, R és n jelentése a fenti, egy HNR1 R2 általános képletű vegyületet . addicionáltatunk, vagy
d) egy (V) általános képletű vegyület megfelelő származékáról, amelyben X, Y, Z, n és R jelentése a . fenti és Y1 védett aminocsoport, a védőcsoportot hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk, vagy ha Y1 jelentése -NHR2 csoport, az (V) általános képletű vegyületet alkilezzük,
e) egy (VI) általános képletű vegyületet, amelyben X,
Y, Z, n, R1 és R2 jelentése a fenti és R3 egy védett alkinilcsoportot hidrolizálunk;
f) egy (VIII) általános képletű ketont, amelyben X és Y jelentése a fenti, formaldehiddel vagy származékával és egy HNR‘R2 általános képletű vegyülettel, amelyben R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk,
g) egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben X, Y, n, R, R1 és R2 jelentése a fenti, és Z jelentése -CO- csoport, a -CO- csoportot • CHOH- csoporttá redukáljuk,
h) vagy ha Z jelentése -CH(OH)- csoport, a -CH(OH)- csoportot -CO- csoporttá redukáljuk.
Az előbbi eljárások kiindulási vegyületei a
4237 311 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
Az a) eljárásban alkalmazott redukálószer előnyösen nátrium-ciano-bórhidrid, nátrium-bór-hidrid vagy hidrogén katalizátor, például palládiumszén, platina vagy Raney-nikkel jelenlétében.
A reakciót különösen előnyös módon nátrium-cianobór-hidriddel metanolban végezzük.
A b) eljárásnak megfelelő redukálószert előnyösen a következők közül választjuk: nátrium folyékony ammóniában vagy lítium egy amin-oldatban alkohol jelenlétében vagy hidrogén katalizátor jelenlétében, vagy lítium-alumínium-hidrid Lewis-sav jelenlétében. A legelőnyösebb a nátrium folyékony ammóniában és tercbutanol jelenlétében olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése -CO- csoport és a lítium-alumínium-hidrid olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyben Z jelentése -CH(QH)- csoport.
A d) eljárásban az (V) általános képletű vegyület Y1 csoportját a könnyen hasítható királis vagy nemkirális amidok, karbamátok, iminek, benzil-aminok vagy más alkalmas amino-védőcsoportok közül választhatjuk. Ilyen csoportok a trifluor-acetamido-, formamido-, terc-butil-karbamát-, Ν-bezil-amino-, (S)- vagy (R)-fenetil-amino-csoport vagy királis Schiff-bázisok, mint a (+)- vagy (-)-2-hidroxi-piranil-3-indénaminok. Emellett az Y1 csoport lehet nitro-, azido-, oxim-, hidrazon- vagy iminocsoport is, amelyet ismert redukciós eljárással aminocsoporttá lehet alakítani. Más esetben Y1 lehet olyan -NR‘R2 általános képletű csoport, amelyben R1 és/vagy R2 hidrogénatom, és amelyet ismert módon több lépésben vegy közvetlenül lehet alkilezni.
A (II) általános képletű vegyületet el is különíthetjük és azután alakítjuk át (I) általános képletű vegyületté, vagy a (Π) általános képletű vegyületet in situ is képezhetjük és elkülönítés nélkül alakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté.
Az e) eljárásban az R csoport egy megfelelően védett alkinilcsoport lehet
Enantiomerben gazdag (I) általános képletö vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy olyan szintézist alkalmazunk, amely közvetlenül optikailag aktív (I) általános képletö vegyületet vagy megfelelő közbenső terméket eredményez, vagy racém formában levő (I) általános képletö vegyületet vagy közbenső terméket ismert eljárásokkal, többek között kromatográfiás módszerekkel, származékká alakítással vagy anélkül vagy frakcionált kristályosítással rezolválunk.
Ha diasztereomerben gazdag (I) általános képletö vegyületeket kívánunk előállítani, oly módon járhatunk el, hogy direkt szintézist alkalmazunk vagy a vegyületeket vagy megfelelő származékaikat vagy közbenső termékeiket kromatográfiás úton vagy kristályosítással elválasztjuk.
A találmány szerinti (I) általános képletö vegyületeket általában orálisan, rektálisan vagy injektálva gyógyászati készítmények fomíájában adagoljuk, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászatiig elfogadható nemtoxikus savaddíciós só, például· hidroklorid, hidrobromid, laktát, acetát, foszfát, szulfát, szulfamát, citrát, tartarát, oxalát és hasonlók formájában gyógyászatiig elfogadható dózisformában tartalmazzák. A dózisforma lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony készítmény. Általában a készítmény hatóanyagtartalma 0,1 és 99 tömeg % közötti, az injektálásra alkalmas készítmények esetében 0,5 és 20 tömeg% közötti és az orálisan adagolható készítmények esetében 0,2 és 50 tömeg% között változik.
Az (I) általános képletö vegyületeket tartalmazó, orálisan adagolható dózisformájú gyógyászati készítmények előállítására a kiválasztott vegyületet szilárd segédanyagokkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbiltal, mannittal, keményítőkkel, így butgonyake3 ményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, cellulózszánnazékokkal, kötőanyaggal, például zselatinnal vagy polivinilpirrolidonnal és csúsztatóanyaggal, így magnézium-sztearáttal, Ralcium-sztea' ráttal, polietilénglikollal, viaszokkal, paraffinnal és ha- 5 sonlókkal keverhetjük, majd tablettákká préseljük. Ha bevont tablettákat kívánunk előállítani, a fenti módon készített magokat tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely oldat gumiarábikumot, zselatint talkumot titánoxidot és hasonlókat tartalmazhat Más esetben a tab- 10 lettákat a szakember számára ismert, könnyen párolgó szerves oldószerben szerves oldószerek keverékében vagy vízben oldott polimerrel vonhatjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz színezőanyagot is adhatunk a különböző hatóanyagot vagy a hatóanyag különböző mennyiségét 15 tartalmazó tabletták megkülönböztetésére.
A lágy zselatin kapszulák előállításához a hatóanyagot például növényi olajjal vagy polietilénglikollal keverhetjük. A kemény zselatin kapszulák a hatóanyag granuláit vagy a tabletták esetében a fentebb említett 20 segédanyagok valamelyikével, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektirmel, cellulőzszánnazékokkal vagy zselatinnal együtt tartalmazhatja. Folyékony vagy félszilárd 25 hatőanyagotis tölthetünk a kemény zselatin kapszulákba.
Rektális alkalmazásra megfelelő dózisegységek lehetnek az oldatok vagy szuszpenziók, vagy készíthetők kúpok is, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralappal 30 együtt tartalmazzák, vagy zselatin rektális kapszulák is előállíthatók, amelyekben a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffrnolajjal keverve található.
Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például kb. 35 0,2 és 20 tömeg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmazó oldatok, amelyek cukrot és etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegyét tartalmazzák. Adott esetben az ilyen folyékony készítményekhez színezőanyagokat, ízanyagokat, szacharint és sűrűsítőanyagként karb- 40 oxi-metil-cellulózt vagy a szakember számára ismert más segédanyagokat is adhatunk.
A paienterálisan adagolható oldatokat a hatóanyag vízoldható, gyógyászatiig elfogadható sójának vizes oldata formájában készítjük el, amely kb. 0,5 és 10 tő- 45 meg% közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaz. Ezeket az oldatokat, amelyekhez stabilizáló anyagokat és/vagy pufferanyagokat is adhatunk, különböző dózisegységű ampullákba tölthetjük.
A találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózi- 50 sa emberek gyógykezelése esetén 100 és 500 mg között változik orális adagolás és 20 és 100 mg közötti parenterális adagolás esetén.
l.példa 55
a) eljárás
5-Amino-2,2-dÍmetil-I-(4-fluor-fenil)-3-heptatonoxalát
3,02 g (12 mmól) 2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3,5heptándíon 7,4 g (96 mmól) száraz ammónium-acetál 60 és 1,13 g (18 mmól) nátrium-ciano-bőr-hidrid molekulaszítát tartalmazó 150 ml száraz metanollal készült oldatához néhány milliliter ecetsavat, adunk, amivel a pH-t 6,5-re állítjuk Az elegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót pH 2-re való savanyítással megszakítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után' a maradékot vízben oldjuk, éterrel mossuk és meglúgosítjuk. Éteres extrakció, szárítás és az oldószer eltávolítása után 0,33 g nyers olajat kapunk, amelyet oxalát formájában kicsapunk és 2-propanolból átkristályosítijnk, így 0,15 g cím szerinti terméket kapunk, amely 125-127 °C-on olvad.
2. példa
b) eljárás
5-Amino-2,2-dimelü-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanon 0,4 g (1,6 mmól) 3-etil-5-[l-(4-fluor-fenil)-2-metil2-propil]-izoxazol és 2-metil-2-propanol 0,5 g (6,7 mmól) 5 ml tetrahidrofiiránnal és 30 ml ammóniával készült oldatához -40 °C-on 0,2 g (9 mmól) nátriumot adunk kis darabokban, 15 perc alatt. Ezután 0,5 g ammónium-kloridot adunk az elegyhez, és az ammóniát elpárologtatjuk. A maradékot 10 ml éterben felveszszük és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk így 0,15 g cím szerinti terméket kapunk olaj formájában.
3. példa
c) eljárás
5-Amino-2,2-dimeiil-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanonoxalát
0,22 g (1 mmól) 2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-hept4-én-3-ont 10 ml etanolban lévő, feleslegben vett ammóniához adunk, és szobahőmérsékleten keverünk 24 órán át Az oldószert lepároljuk és a maradékot vízben és dietil-éterben vesszük fel. Az elegy pH-ját 2 n sósavval 1,5-re állítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist pH 9-ie lúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert lepáróljuk. A maradékot 3 ml diizopropiléterben oldjuk és a cím szerinti vegyületet 0,08 g (0,6 mmól) oxálsavval kicsapjuk. Hozam 0,05 g. Olvadáspont 125-127 °C (átkristályosítás után).
4. példa
d) eljárás
5-Amino-2,2-dimetÍl-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanon mg (0,14 mmól) 5-[(trifluor-acetil)-amino]-2,2dimetiH-(4-fluor-fenil)-3-heptanont és 135 mg (0,43 mmól) bárium-hidroxid-oktahidrátot metanol és víz 2:1 arányú elegyének 3 ml-ében oldunk és szobahőmérsékleten négy órán át keverünk. Ezután vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk A szerves fázist szárítjuk, és bepárlás után 28 mg cím szerinti terméket kapunk
5. és 6. példa
5-Amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-l-heptanon racemátota (+)- és (-)-tartarátoketanolból való frakcionált kristályosításával enantiomerjeire választunk. Az enantiomertísztaságot gázkromatográfiásán a vegyület (S)-O-metil-mandulasavamid származékú formájában határozzuk meg.
A (+)-enantiomer (tisztasága 96%) (5. példa) adatai a következők:
Olvadáspont [(-)-tartarát] 122-122,5 °C [alfa]o=+520 (bázis, c=2,7, kloroform).
A (-)-enantiomer (tisztasága 96%) (6. példa) adatai a következők:
Olvadáspont [(+)-tartarát] 120-121,5 °C [alfa]§= -42° (bázis, c=3,l kloroform)
7. példa a) eljárás
5-Amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanoloxalát
37,0 g (150 mmól) 6,6-dimetil-7-(4-fluor-fenil)-5hidroxi-3-heptanon 300 ml metanollal készült oldatához 64 g (800 mmól) ammónium-acetátot, 10,0 g (150 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet és 1,0 g (3 Á-s) molekulaszitát adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keveq'ük két órán át, majd színjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot dietil-éterben és 2 mólos sósavban vesszük fel. Az elegy pH-ját 2 mólos nátrium-hidroxiddel 9-ie állítjuk, és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 250 ml diizopropil-éterben oldjuk és 18,9 g (150 mmól) oxálsav-dihidrátot adunk hozzá 60 ml etanolban oldva. így 16,3 g cím szerinti termék válik ki. Olvadáspont 152154 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
S. példa
5-Amino-l-(4-fluor-fenil)-2,2,6-trimetil-3-heptanoloxalát.
Op. 158-160 °C.
9. példa
5-Ámino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-dekamloxalát.
Op. 130-132 °C.
10. példa d) eljárás
5-Amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanoloxalál
0,28 g (7,5 mmól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 0,79 g (2,9 mmól) 6,6-dimetil-7-(4-fluor-fenil)-5-hidroxi-3heptaton-oxim 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, 5 perc alatt Az elegyet forrásig melegítjük és 2 órán át forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük. 20 ml dietil-étert és 10 ml telített nátrium-szulfát-oldatot adunk lassan hozzá, és a fehér csapadékot kiszűqük. A szűrletet szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 3 ml diizopropil-éterben oldjuk és 0,30 g (2,4 mmól) oxálsav 1 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. így 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 152-154 °C.
11. példa g) eljárás
5-Amino-2,2 -dimelil-1 -(4-fluor-fenil)-3-heptanonoxalát
9,0 g (90 mmól) króm(VI)-oxid 150 ml piridinnel készült szuszpenziójához 10,3 g (30 mmól) 5-amino2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanol-oxalát 100 ml piridinnel készült oldatát adjuk szobahőmérsékleten, 15 perc alatt Az elegyet 2,5 órán át keveq’ük és aztán 600 ml víz és 500 ml dietil-éter elegyébe öntjük. A pH-t 9,5-re állítjuk, és az éteres fázist elkülönítjük, majd szénnel kezeljük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 ml diizopropil-éterben oldjuk, és 2,2 g (17 mmól) oxálsav-dihidrát 5 ml etanollal készült oldatát adjuk hozzá. A csapadékot összegyűjtjük és 45 ml diizopropil-éter/etanol 2:1 elegyből átkristályosítjuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 126-127 °C.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
12. példa
5-Amino-l-(4 -fluor-fenil)-2,2,6-trimelil-3-heptanonoxalát
Olvadáspont: 148-149 °C.
A találmány szerinti vegyületeket a szokásos spektroszkópiás módszerekkel, például Ή-NMR- és 13CNMR-spektrumokkal jellemeztük. A következő 1. és 2. táblázatban adjuk meg az adatokat A 9. példa kivételével az adatok a bázisra vonatkoznak. A 9. példa esetében a sót vizsgáltuk.
1. táblázat ‘H-NMR
| A vegyület-előállítási példa száma | Oldószer | — - Kémiai eltolódás & (ppm) |
| 1,2,3,4,5,6,11 | CDCI3 | 7.1 (m, 2H), 6,9 (t, 2H), 3,1 (m, III), 2.8 (AB.2H). 2,4 (AB. 2H), 1,3 (m, 2H), 1,11 (s, 611), 0,9 (m, 3H) |
| 12 | CDCI3 | 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 2H), 3,05 (m, IH), 2,8 (AB, 2H), 2,5 (AB, 2H), 1,6 (m. IH), 1,5 (broad s, 2H), 1,13 (s, 6H), 0.90 (d, 3H), 0,88 (d, 3H) |
HU 204 765 Β
2. táblázat 13C-NMR
| A vegyület-elöállítási példa száma | Oldószer | Kémiai eltolódás 8 (ppm) |
| 7,10 | CDC13 | 161,5 (d), 135,1 (d), 132,5 (d), 114,3 (d), 78,6,74,3,54,9, 51,4,43,7,43,65,38,4,35,9,34,7,34,0,28,8,23,3,23,25, 22,3,22(25,11,0,10,1 |
| 8 | CDCI3 | 161,5(d), 135, l(d), 132,3(d), 114,3(d), 78,8,74,5,58,6,55,4, 43,8,43,7,38,4,35,5,33,5,33,3,32,5,23,3,23,2*. 22,3,22,1, 19,5,19,0,18,9,17,0 |
| 9 | CD3OD | 163,l(d), 136,l(d), 133,5(d), 115,5(d), 78,5,75,1,53,5,51,5, 44(2,40,0,34,5,34,1,32,9,26,4,26,0,23,64,23,59,23,5, 23,0,22,8,14,5 |
13. példa
d) eljárás (+)-és(-)-5-amino-2(2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3heptanon
5,6 g (43 mmól) (S)-l-fenil-etil-amin 50 ml etanollal készült oldatához 10 g (43 mmól) 2,2-dimetil-l(fluor-fenil)-hept-4-én-3-ont adunk 0 °C-on. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át Az oldószer lepárlása után 15 g reakciótennéket kapunk keverék formájában, amelyet kovasavgélen kloroformanetanoktömény ammónia 750:3:0,5 térfogataiányű elegyével választunk szét Két frakciót gyűjtünk és így két (S)-l-feniI-etil-amin-adduktot kapunk (A:3,2g,B:3,9g).
A: 7,4 (s, 5H); 7,2-6,8 (m, 4H); 3,65 (m, IH); 2,9 (m, IH); 2,7 (s, 2H); 2,4 (dd, 2H); 1,9 (széles s, IH); 1,7-1,2 (m, 2H); 1,3 (d, 3H); 1,05 (s, 6H); 0,8 (t, 3H).
B: 7,4 (s, 5H); 7,3-6,8 (m, 4H); 3,65 (m, IH); 2,9 (m, IH); 2,8 (s, 2H); 2,55 (dd, 2H); 1,8-1,2 (m, 2H); 1,6 (széles s, IH); 1,35 (d, 3H); 1,15 (s, 6H); 0,8 (t, 3H).
3,62 mg (1 mmól) enantiomertiszta 5-[N-(S)-a-metil-benzil-amino]-2,2-dimetil-I-(4-fluor-fenil)-3-heptanon (B frakció), 3,5 ml metanol, 3 ml víz és 60 ml eceísav elegyét 120 mg 10%-os szénhordozós palládium-hidroxiddal keverünk hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten egy éjszakán át Szűrés után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot dietil-éter és vizes nátrium-hidrogén-karbonát között megosztjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így 159 mg 5-aminó-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanout kapunk olaj formájában. A termék enantiomertisztasága (S)-O-metilmandulasavamidjának gázkromatográfiás - vizsgálata alapján 95%-nál nagyobb. A képződött (+)-5-amino2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanon azonosnak bizonyult az 5. példa szerinti vegyülettel.
Hasonló módon alakítjuk át az A frakciót a (-)-izomené.
14. példa
g) eljárás
A11. példában leírtakat követve 5-amino-2,2-dimetil-l-(3-trifluor-meíil-fenÍl)-3-heptanon-oxalá(ot állítunk elő.
Olvadáspont 98-101 °C.
15. példa
a) eljárás
A 7. példában leírt eljárást követve 5-amino-l-(4-toIil)-2,2,7-trimetil-3-oktanol-oxaIátot állítunk elő. Olvadáspont 173-176 °C.
16. példa g) eljárás
A II. példában leírt eljárást követve 5-amino-l-(4tolil)-2,2,7-trimetil-3-oktanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont: 148-150 °C.
17. példa
c) eljárás
A 3- példában leírt eljárást követve 5-amino-l-(4bróm-fenil)-2,2-dimetil-3-hexanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont 104-408 °C.
18. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-l-(2,4diklór-fenil)-2,2-dimetil-3-oktanon-oxaIátot állítunk elő.
Olvadáspont 98-101 °C.
19. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-2,2-dimetil-l-fenil-3-heptanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont 147-149 °C.
20. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-l-fenil2,2,7-trimetil-3-oktanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont 147-149 °C.
21. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-l-(3,5diklór-fenil)-2,2-dimetil-3-hexanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont 182-184 °C.
22. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-2,2-dimetiI-l-(4-fluor-fenil)-6-fenil-3-hexanon-oxalátot állítunk elő.
HU 204765 Β
Olvadáspont 165-168 °C.
23. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-l,5bisz((4-fluor-fenil)-2,2-dimetil-3-pentanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont 157-161 °C.
24. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-5-ciklobexil-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-pentanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont: 150-152 °C.
25. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-l-(4-ciano-fenil)-2,2-dimetil-3-heptanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont 152-155 °C.
26. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-3-pentanon-oxalátot állítunk elő.
Olvadáspont: 122-125 °C.
27. példa f) eljárás
2,2-Dimetil-5-dimelil-amino-l-(4-fluor-fenÍl)-3-pentanon-oxalát
1,94 g (10 mmól) 3,3-dimetil-4-(4-fluor-fenil)-2-butanon, 1,06 g (13 mmól) dimetil-amin-hidroklorid, 0,40 g (4,4 mmól) paraformaldehid és 0,12 ml 2 n sósav elegyét 2 ml etanolban 16 órán át forraljuk, majd 20 ml forró acetonba öntjük. A csapadékot kiszűrjük, és aceton és etanol 10:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk, így 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 152-153 °C.
28. példa
h) eljárás
5-Amino-l-(3,5-diklór-fertil)-2,2-dimetil-3-hexanoloxaláí
1,01 g (3,5 mmól) 5-amino-l-(3,5-diklór-fenil)2,2-dimetil-3-hexanon- 20 ml etanollal készült oldatához 132 mg (3,5 mmól) nátrium-bór-hidridet adunk 5 °C-on, Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keveq'ük, majd híg hideg sósav és éter elegyébe öntjük. A vizes fázist meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist megszárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 15 ml diizopropil-éterben oldjuk és 353 mg (2,8 mmól) oxálsav-dihidrátot adunk hozzá, amelyet előzőleg 1 ml etanolban oldottunk. így 720 mg cím szerinti vegyület válik ki. Op. 170-173 °C.
29. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 2,2-dimetil-l-(4fluor-fenil)-5-(N-metil-amino)-3-heptanon-oxalátot állítunk elő. Op. 118-120 °C.
30. példa
A 3. példában leírt eljárást követve 2,2-dimetil5(NJ^-dimetil-amino)-l-(4-fluor-fenil)-3-heptanonoxalátot állítunk elő. Op. 147-149 °C.
31. példa e) eljárás
5-Amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-hept-6-in-3-on
64,5 mg (0,2 mmól) 5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-7-trimetil-szilil-hept-6-in-3-on 1 ml tetrahidrofiiránnal készült oldatához feleslegben vett tetrabutil-ammóniumfluorid-trihidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten hagyjuk állni egy éjszakán át A feldolgozás után 37 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. ’H-NMR (CDC13): delta 6,91-7,10 (m, 4H); 4,08 (dt, J=8 Hz és 2 Hz, IH); 2,81-2,70 (m, 4H); 2,28 (d, J=2 Hz, IH); 1,75 (széles s, 2H); 1,12 (s, . 6H).
Az olajat etanolban oldjuk és 18,5 mg (0,15 mmól) oxálsavat adunk hozzá ugyanabban az oldószerben oldva. A kivált csapadékot elkülönítjük, így 2,2 mg 5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluor-fenil)-6-heptin-3-onoxalátot kapunk. Op. 120-126 °C.
32. példa d) eljárás
2,2-Dimetil-l-(4-fluor-feml)-5-N-(metil-amino)-3heptanon
140 mg (0,56 mmól) 5-amino-2,2-dimetil-l-(4-fluorfenil)-3-heptanon 3 ml etanollal készült oldatához 79 mg (0,56 mmól) metil-jodidot és 56 mg (0,56 mmól) trietilamint adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet 40 °C-on két órán át keveq'ük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot éterben felvesszük és vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk, így 95 mg cím szerinti terméket kapunk olaj alakjában, amely a várt spektroszkópiai jellemzőket mutatta.
Gyógyászati készítmények
A következő példák a találmány szerinti eljárásban alkalmazandó gyógyászati készítmények előállítását szemléltetik. Tabletták készítéséhez a következő elegyeket használhatjuk.
| 33. példa | |
| 7. példa szerinti vegyület | 50 g |
| Tejcukor | 85 g |
| Burgonyakeményítő | 40g |
| Polivinilpirrolidon | 5g |
| Mikrokristályos cellulóz | 18 g |
| Magnézium-sztearát | 2g |
| 34. példa | |
| 1. példa szerinti vegyület | 100 g |
| Tejcukor | 90g |
| Burgonyakeményítő | 50 g |
| Polivinilpirrolidon | 5g |
| Mikrokristályos cellulóz | 23 g |
| Magnézium-sztearát | 2g |
HU 204765 Β
A fenti keverékekből 1000 tablettát készíthetünk, amelyek 50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben a kapott tablettákat filmbevonattal láthatjuk el, amelyhez például metil-cellulőz szerves oldószeres vagy vizes oldatát használhatjuk,
35.példa
Intravénás vagy íntramnszkuláris oldat előállítása
1. példa szerinti vegyület 60 g
Injekciós vízzel 1000 ml-re kiegészítve
A hatóanyagot annyi vízben oldjuk, hogy a végtérfogat 1000 ml legyen, és az oldatot 0,22 pm-es steril szűrőn átszűrjük, és aszeptikus körülmények között I ml-es steril ampullákba töltjük, majd az ampullákat lefonasztjuk.
Kolinerg válaszokpotencírozása
35-40 napos, 150-180 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányokat (Alab Laboratorietjánst AB, SoIIetuna, Svédország) használtunk a kísérletekhez. Az állatok szabadon fogyaszthattak táplálékot (R3, Ewos AB, Södertálje, Svédország) és vizet a vizsgálatok megkezdéséig. A vizsgálandó vegyületeketintraperitoneálisan injektáltuk be, majd 30 perc múlva a mnszkarin agonista oxotremorint (OTMN) szubkután injektáltuk a nyákba.
A hármasával Macrolon ketrecekbe (25x25x30 cm) helyezett patkányoknál a remegés intenzitását az OTMN beadását követő 60 percen át vizuálisan értékeltük. Az OTMN remegést kiváltó dózisának három5 szorosa patkány esetében 200 pg/kg.
A remegés intenzitásának értékelésére a következő skálát használtuk: 0= nincs remegés; 1= enyhe remegés (kismértékű, nem folyamatos remegés); 2= erős remegés (intenzív, folyamatos remegés az állat egésztestében). Az 10 állatokat 5,10,15, 30 és 60 perccel az OTMN beadása után vizsgáltuk. Aremegést 30 másodpercig figyeltük.
Az egyes megfigyeléseknél kapott értékeket a megfigyelési periódus (5-60 perc) egészére vonatkoztatva összegeztük és minden egyes csoportra kiszámítottuk a 15 középértékeket (teljes középérték). Mann-Whitney Utesztet alkalmaztunk a kontroll OTMN csoport és a vegyűleteket és OTMN-tkapó vizsgálati csoportokközötti különbség meghatározásához.
Az OTMN választ szignifikánsan (p<0,05) potencirozó legkisebb dózist a Iog-dőzis válasz görbékből határoztok meg.
Akövelkező 3. táblázat adatai az oxottemorin által kiváltott remegés potencírozásának vizsgálati eredményeit mutatják patkányban, az ismert, (A) képletíí alaproklátés az (la) általános képletű vegyületek esetében.
3. táblázat
| A vegyület (előállítási példa száma) vagy a reférenciavegyület | X | Z | R | Az OTMN által kiváltott remegés potencírozása patkány bán mg/kg |
| Alaproklát | • | 5,0 | ||
| 1,2,3,4,11 | F | CO | CaHs | 0,63 |
| 5 | (-)F | CO | C2H5 | 0,63 |
| 6 | (+)F | CO | C2H5 | 0,63 |
| 12 | F | CO | CH(CH3)z | 2,5 |
| 7,10 | F | CH(OH) | CjHs | 2,5 |
| 8 | F | CH(OH) | CH(CH3)2 | 10,0 |
| 9 | F | CH(OH) | ’J (CH2)4(CH3) | 5,0 |
Az (I) általános képletű vegyületek potenciálisan erősítik az oxottemorin remegést indukáló hatást, ami a centrális kolinerg válaszok elősegítésére utal.
SZAB ADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (25)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben n Ovagyl,
Z -CO- vagy -CH(OH)- csoport,
R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, ha azonos, akkor hidrogénatomot, metil-, etil vagy propilcsoportot jelent, ha különböző, R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport,
X és Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-csoport, cianocsoport vagy 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
45 amelyek orto-, méta- vagy parahelyzetűek, azzal a megkötéssel, hogy ha X orto-helyzetű és hidrogénatomtól eltérő jelentésű, Y hidrogéntől eltérő jelentésű, és ha Y orto-helyzetű és hidrogénatomtól különböző, akkor X hidrogénatomtól eltérő jelentésű,
50 R jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó széftláncű 2-6 szénatomos alkinilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy fenilcsoport, amely adott esetben X1 csoporttal, ahol X1
55 halogénatom, helyettesített - racém vagy optikailag aktív formában, és ha Z -CH(OH)- csoport, dijsztercomerelegyek vagy tiszta diasztoreomer formájában való előállítására, azzal a megkötéssel, hogy annak a vegyületnek a racemátja és enantio60 rr^ije, amelyben n=0, R1 és R2 hidrogénatom, X vagy Y p-helyzetű klóratom és Y vagy X hidrogénatom, Z -CO- csoport és R metilcsoport, kizárt, és a vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyületet, amelyben Z, X, Y, R és n jelentése a fenti, ammóniával, egy ammóniumsóval, vagy egy alkalmas aminszáimazékkal redukálószer jelenlétében több lépésben vagy közvetlenül reagáltatunk, vagy
b) olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X, Y, Z, R és n jelentése a fenti és R1 és R2 hidrogénatom, egy (ΓΠ) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, R és n jelentése a fenti, redukálunk, vagy
c) olyan © általános képletű vegyületek előállítására» amelyekben Z jelentése -CO- csoport, X, Y, R, R1 és n jelentése a fenti, egy (IV) általános képletű telítetlen ketonra, amelyben X, Y, R és n jelentése a fenti, egy HNR’R2 általános képletű vegyületet addicionáltatunk, vagy
d) egy (V) általános képletű vegyületről, amelyben X, Y, Z, n és R jelentése a fenti és ha Y1 védett aminocsoport, a védőcsoportot hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk, vagy ha Y1 jelentése -NHR2 általános képletű csoport, az (V) általános képletű vegyületet alkilezzük, vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására» ahol R jelentése 2-6 szénatomos alkinilcsoport, egy (VI) általános képletű vegyületek amelyben X, Y, Z, n, R1 és R2 jelentése a fenti, és R3 egy védett alkinilcsoport, hidrolizálunk, vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, R jelentése hidrogénatom, X, Y, R1 és R2 a fenti jelentésű, egy (VIII) általános képletű ketont, amelyben X és Y jelentése a fenti, formaldehiddel vagy származékával és egy HNR©2 általános képletű vegyülettel, amelyekben R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy
g) egy (I) általános képletű vegyiiletben, amelyben X, Y, n, R, R1 és R2 jelentése a fenti, és Z jelentése -CH(OH)- csoport, a -CH(OH)- csoportot -CO- csoporttá oxidáljuk, vagy
h) ha az © általános képletű vegyületben Z jelentése -CO- csoport, a -CO- csoportot -CH(OH)- csoporttá redukáljuk, majd kívánt esetben egy kapott racemátot rezolválunk; és/vagy egy kapott bázist gyógyászatiig elfogadható sóvá, vagy egy kapott sót bázissá alakítunk.
(Elsőbbsége. 1988.11.25.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó © általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.) .
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén telített, elágazó vagy egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás R helyén 56 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X, Y és X1 méta- és/vagy pára-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
(Elsőbbsége: 1988.11.25.)
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X, Y és X1 méta- és/vagy para-helyzetű bróm-, klór- vagy fluoratom, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11. 25.)
8. A 7. igénypont szerinti eljárás X és Y helyén halogénatomot és X1 helyén para-helyzetű fluoratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 11.25.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X és/vagy Y trifluor-metil-csoport, és amennyiben az egyik hidrogénatom, a trifluor-metil-csoport metahelyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X és/vagy Y cianocsoport, és amennyiben az egyik hidrogénatom, a cianocsoport para-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11. 25.)
11. Az 1, igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X és/vagy Y metilcsoport, és amennyiben az egyik hidrogénatom, a metilcsoport para-helyzetben van, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
12. A 9., 10. vagy 11. igénypontok szerinti eljárás R helyén telített, egyenes vagy elágazó szénláncú 13 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n=0, Z jelentése a fenti, R1 és R2 egyaránt hidrogénatom, X p-helyzetű klóratom vagy p-helyzetű fluoratom és R etil- vagy izopropil-csoport, azzal jellemezve, hogy o
megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat, alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
14. A13. igénypont szerinti eljárás Z helyén -COcsoportot, X helyén fluoratomot és R helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége;
1988.11.25.)
15. A13. igénypont szerinti eljárás Z helyén -COcsoportot, X helyén fluoratomot és R helyén izopropilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége:
1988.11.25.)
16. A 13. igénypont szerinti eljárás Z helyén CH(OH)- csoportot, X helyén fluoratomot és R helyén etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesítettkiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988. 11.25.)
17. Eljárás az (la) általános képletű vegyületek - a képletben
Z jelentése -CO- vagy -CH(OH)- csoport,
X jelentésehalogénatomés R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncű Ιό szénatomos alkilcsoportvagy győgyászatilag elfogadható sóik racém vagy optikailag aktív formában, és ha Z -CH(OH)- csoport, diasztereomeielegyek vagy á tiszta diasztereomerek formájában való előállítására, azzal á megkötéssel, hogy azXhelyén klóratomottartalmazó vegyületracemátja és enantiomeqe ki van zárva, azzal jellemezve, hogy
a) egy (Π) általános képletű vegyület, amelyben Z, X és R jelentése a fenti, n értéke 0, Y hidrogénatom, ammóniával, egy ammóniumsóval, vagy egy alkalmas aminszáimazékkal redukálószer jelenlétében több lépésben vagy közvetlenül reagáltatok, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X, Z és R jelentése a fenti, n értéke 0 és Y hidrogénatom, egy (ΠΙ) általános képletű vegyületet, a képletben X, Y, Rés n jelentése a fenti, redukálunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z jelentése -CO- csoport, X és R jelentése a fenti, Y, R1 és R2 hidrogénatom és n értéke 0, egy (IV) általános képletű telítetlen ketonra, amelyben X, Y, R és n jelentése a fenti, ammóniát addicionáltatunk,vagy
d) egy (V) általános képletű vegyűletról, amelyben X, Z és R jelentése a fenti, Y hidrogénatom- és n értéke 0, és Y* védett aminocsoport, a védöcsoportot hidrolízissel vagy redukcióval eltávolítjuk, és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületben haZ jelentése -CH(OH)- csoport, ezt -COcsoporttá oxidáljuk, vagy haZ jelentése -CO- csoport, ezt -CH(OH>csoporttá redukáljuk, kívánt esetben egy kapott racemátot rezolválunk; és/vagy
5 kívánt esetben egy kapott bázist győgyászatilag elfogadható sóvá, vagy egy kapott sót bázissá alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.12.21.)
18. A17. igénypont szerinti eljárás olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Z je10 Ientése a fenti, X klór- vagy fluoratom és R etil- vagy izopropilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.12.21.)
19. A17. igénypont szerinti eljárás Z helyén -CO15 csoportot, X helyén fluoratomot és R helyén etilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, (Elsőbbsége: 1987.12.21.)
20 20. A17. igénypont szerinti eljárás Z helyén -COcsoportot, X helyén fluoratomot és R helyén izopropilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbb25 sége: 1987.12.21.)
21. A 17. igénypont szerinti eljárás Z helyén CH(OH)- csoportot, X helyén fluoratomot és R helyén etilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyület előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelően he30 lyettesöett kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1987.12.21.)
22. Azelőző igénypontok bármelyike szerinti eljárás a (+)-enantiomer előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbb35 sége: 1988.11.25.)
23. Az előző igénypontok közül egy vagy több szerinti eljárás a (-)-enantiomer előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1988.11.25.)
40
24. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - X, Y, Z, R1, R2, R és n az 1. igénypontban meghatározott - vagy győgyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-16. igénypontok szerint elő45 állított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1988. 11.25.)
25. Eljárás hatóanyagként (la) általános képletű ve50 gyűletet - X, Z és R a 17, igénypontban meghatározott - vagy győgyászatilag elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 17-21. igénypontok szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerészeiben szokásos hordozó-, hígí55 tó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé feldolgozzuk. (Esőbbsége: 1987.11.21.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8705089A SE8705089D0 (sv) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | New compounds |
| SE8804277 | 1988-11-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT54100A HUT54100A (en) | 1991-01-28 |
| HU204765B true HU204765B (en) | 1992-02-28 |
Family
ID=26660072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU886513A HU204765B (en) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0322391B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02240A (hu) |
| KR (1) | KR890009848A (hu) |
| CN (1) | CN1023478C (hu) |
| AT (1) | ATE73993T1 (hu) |
| AU (1) | AU611978B2 (hu) |
| DE (1) | DE3869583D1 (hu) |
| DK (1) | DK713088A (hu) |
| EG (1) | EG18654A (hu) |
| ES (1) | ES2033013T3 (hu) |
| FI (1) | FI885905A (hu) |
| GR (1) | GR3004617T3 (hu) |
| HU (1) | HU204765B (hu) |
| IE (1) | IE61133B1 (hu) |
| IL (1) | IL88641A (hu) |
| IS (1) | IS1556B (hu) |
| LV (1) | LV10244A (hu) |
| MY (1) | MY104117A (hu) |
| NO (1) | NO169837C (hu) |
| NZ (1) | NZ227299A (hu) |
| PL (3) | PL161565B1 (hu) |
| PT (1) | PT89272B (hu) |
| RU (1) | RU1836331C (hu) |
| SU (1) | SU1750418A3 (hu) |
| YU (3) | YU231888A (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4105751A1 (de) * | 1991-02-23 | 1992-08-27 | Bayer Ag | Substituierte pyridylpyrimidine, deren herstellung und ihre verwendung und neue zwischenprodukte |
| US5491253A (en) * | 1993-10-22 | 1996-02-13 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane |
| KR100769320B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2007-10-24 | 태 봉 김 | 사격장 탄두회수장치 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE414305B (sv) * | 1976-08-25 | 1980-07-21 | Astra Laekemedel Ab | Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet |
| SE8302452D0 (sv) * | 1983-04-29 | 1983-04-29 | Astra Laekemedel Ab | Method for treatment of senile dementia |
-
1988
- 1988-12-06 NO NO885412A patent/NO169837C/no unknown
- 1988-12-09 MY MYPI88001426A patent/MY104117A/en unknown
- 1988-12-09 IL IL88641A patent/IL88641A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-12 AU AU26775/88A patent/AU611978B2/en not_active Ceased
- 1988-12-13 NZ NZ227299A patent/NZ227299A/en unknown
- 1988-12-19 IE IE378588A patent/IE61133B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 PL PL88281864A patent/PL161565B1/pl unknown
- 1988-12-20 AT AT88850429T patent/ATE73993T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 PL PL1988276562A patent/PL156473B1/pl unknown
- 1988-12-20 PL PL88281863A patent/PL161564B1/pl unknown
- 1988-12-20 DE DE8888850429T patent/DE3869583D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-20 IS IS3422A patent/IS1556B/is unknown
- 1988-12-20 HU HU886513A patent/HU204765B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-12-20 EP EP88850429A patent/EP0322391B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 EG EG646/88A patent/EG18654A/xx active
- 1988-12-20 ES ES198888850429T patent/ES2033013T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-20 PT PT89272A patent/PT89272B/pt active IP Right Grant
- 1988-12-20 KR KR1019880017066A patent/KR890009848A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-12-20 JP JP63319705A patent/JPH02240A/ja active Pending
- 1988-12-21 YU YU02318/88A patent/YU231888A/xx unknown
- 1988-12-21 FI FI885905A patent/FI885905A/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 DK DK713088A patent/DK713088A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-21 CN CN88108785A patent/CN1023478C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-12-08 RU SU894742608A patent/RU1836331C/ru active
- 1989-12-11 SU SU894742613A patent/SU1750418A3/ru active
-
1990
- 1990-03-28 YU YU00604/90A patent/YU60490A/xx unknown
- 1990-03-28 YU YU00605/90A patent/YU60590A/xx unknown
-
1992
- 1992-05-18 GR GR920400941T patent/GR3004617T3/el unknown
-
1993
- 1993-06-30 LV LV930855A patent/LV10244A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0370901A1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0382634B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| HU207282B (en) | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2663326A2 (fr) | Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| EP0025727B1 (fr) | Dérivés de l'indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| CA1231950A (fr) | Procede d'obtention de nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole et des compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4395559A (en) | 2,3-Indoledione derivatives | |
| FR2479815A1 (fr) | Derives du cyclohexene | |
| HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| JPS6322049A (ja) | 不可逆的ド−パミン−β−ヒドロキシラ−ゼ抑制剤 | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| HU204765B (en) | Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU211155A9 (en) | Benzene derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2541275A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2615188A1 (fr) | Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HU178147B (en) | Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines | |
| FR2745572A1 (fr) | Nouveaux sulfonamides derives de benzylamines, leurs sels, ainsi que leurs procedes de fabrication, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| HUT54125A (en) | Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| EP0469992B1 (fr) | Dérivés d'alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| FR3067711A1 (fr) | Inhibiteurs de la catechol-o-methyl-transferase (comt) | |
| JPH0353314B2 (hu) | ||
| EP0587823A1 (fr) | Emploi de l'effet immunoactivant de 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, interessant specialement pour l'immunite cellulaire, par exemple contre infections virales | |
| FR2523129A1 (fr) | Derives de 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinone, medicaments les contenant et procede pour leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |