EP0587823A1 - Emploi de l'effet immunoactivant de 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, interessant specialement pour l'immunite cellulaire, par exemple contre infections virales - Google Patents

Emploi de l'effet immunoactivant de 3-naphthyloxy-2-hydroxy-propylamines, interessant specialement pour l'immunite cellulaire, par exemple contre infections virales

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EP0587823A1
EP0587823A1 EP19920924530 EP92924530A EP0587823A1 EP 0587823 A1 EP0587823 A1 EP 0587823A1 EP 19920924530 EP19920924530 EP 19920924530 EP 92924530 A EP92924530 A EP 92924530A EP 0587823 A1 EP0587823 A1 EP 0587823A1
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EP
European Patent Office
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radical
naphthoxy
radicals
parts
propanol
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Withdrawn
Application number
EP19920924530
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German (de)
English (en)
Inventor
Karin Elisabeth Peuschel
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines

Definitions

  • the present invention relates to the use as a medicament with immunoactivating effect in humans (and animals with neuroimmune regulation similar to that in humans) of homocyclic compounds and more particularly of naphthalene derivatives which have an immunoactivating effect and which are of particular interest for cellular immunity, for example for the treatment or prophylaxis of viral infections and certain immunodeficient diseases.
  • This immunoactivating effect occurs by blockade of receptors on cells of the immune system, which facilitates the activation of the functional biochemical processes of the cell, thus imitating the regulation of the function of the immune system by the nervous system and more specifically the reverse regulation of immune activity by the tone of the sympathetic nervous system.
  • Immunoactivation is by definition facilitated activation of the immune system in the presence of a foreign antigen.
  • Animals with neuroimmune regulation analogous to that in humans are those with control of the immune system by hypothalamic nerve centers through on the one hand the hypothalamic-adrenocortical axis and on the other hand through the vegetative nervous system, especially the sympathetic nervous system.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, aralkyl or alkanoyl radical
  • R 2 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl or aralkyl radical, or alternatively R 1 and R 2 form with the neighboring nitrogen atom a heterocyclic radical, optionally substituted
  • R 3 , R 4 and R 5 which may be identical or different, represent hydrogen atoms or alkyl radicals
  • the naphthalenic nucleus carries optionally one or more additional substituents, as well as their esters and their salts, but excluding the 1-amino-, 1-n-propylamino-, 1-n-butylamino-, 1-diethylamino-, 1-di-n -propylamino, 1-di-isopropyl-amino-, 1-di-n-butyla
  • REPLACEMENT SHEET A preferred class of compounds includes those of naphthalene derivatives where R 1 , R 3 , R 4 and R 5 represent hydrogen atoms and R 2 has the meaning given to it above, and the naphthalenic ring optionally carries one or several additional substituents, as well as their esters and their salts, but excluding the 1-amino-, 1-n- propyla ⁇ -ino- and ln-butyl-amino-3- (1-naphthoxy) -2-propanols, 1-ethylamino-3- (2-naphthoxy) -2-propanol, their esters and their salts.
  • R 1 may represent, for example, an alkyl or hydroxyalkyl radical of 5 carbon atoms maximum, for example the methyl ' , ethyl, s-butyl or 2-hydroxyethyl radical, or an aralkyl radical of 10 carbon atoms maximum, for example the acetyl radical.
  • R 2 can represent, for example, an alkyl radical of 20 carbon atoms at most, for example the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, l-methyloctyl or radical 1-methylhexadecyl, or an alkyl radical of 10 carbon atoms maximum carrying one or more hydroxy radicals or substituted ino radicals, for example alkylamino, di-a-kylamino or heterocyclic radicals, such as alkylamino or dial_yla__ino radicals of 6 atoms of carbon at most or heterocyclic radicals of 6 atoms in the cycle at most, such as the dimethylamino or morpholino radicals, or alkoxy radicals, for example the alkoxy radicals of S carbon atoms at most, such as the methoxy radicals or n-propoxy, or alkoxyalkoxy radical
  • R 2 may represent an aralkyl radical of 15 carbon atoms at most, optionally substituted, for example, by one or more alkoxy radicals, such as alkoxy radicals of 5 carbon atoms at most, such as the methoxy radical.
  • R 2 for a substituted alkyl radical or substituted or unsubstituted aralkyl are the radicals:
  • R 2 represents a cycloalkyl, alkenyl or alkynyl radical of 10 carbon atoms maximum, for example the cyclopentyl, allyl or 1-methyl-2-propynyl radical.
  • the group -NR J R 2 representing a heterocyclic radical can be, for example, a heterocyclic nitrogen radical of S or 6 atoms optionally substituted, for example the pyrrolidino, piperidino or morpholino radical optionally substituted by one or more alkyl radicals of S atoms of carbon at most, like the methyl radical.
  • R 3 , R 4 and R 5 representing alkyl radicals can be, for example, alkyl radicals of 5 carbon atoms at most, such as the methyl radical.
  • Suitable substituents of the naphthalenic nucleus are, for example, halogen atoms, for example chlorine or bromine atoms, or alkyl or hydroxyalkyl radicals of 5 carbon atoms at most, for example the methyl radical or 1-hydroxyethyl, or acyl radicals, for example alkanoyl radicals of up to 6 carbon atoms, for example the acetyl radical, or sulfamoyl radicals, optionally substituted, for example dialkylsulfamoyl radicals of up to 10 carbon atoms, such as the dimethylsulfamoyl radical.
  • halogen atoms for example chlorine or bromine atoms
  • acyl radicals for example alkanoyl radicals of up to 6 carbon atoms, for example the acetyl radical, or sulfam
  • Naphthalenic derivatives of particular interest are, for example, l-isopr_pylan_ ⁇ -3- (l-naphthoxy) -2-propanol, le-1 -t-butylamino-3- (l-naphthoxy) -2-propanol, l- (2-hydroxy-1,1-dimethylet ylamino) -3- (l-naphthoxy) -2-propanol, l- (l-memyl-3-phenylpropylamino) -3- (l-naphthoxy) -2- propanol, 1 -s-butylamino-3- (l-naphthoxy) -2-propanol, l- (l-memyloctylajnino) -3- (l-naphthoxy) -2-propanol, l- (l, l- dime ⁇ yl-3-phenylpropylarnino
  • Suitable esters of these naphthalene derivatives are, for example, the Q-esters of acids of formula R 6 .COOH where R 6 represents an optionally substituted alkyl, alkenyl or aryl radical, for example an alkyl or alkenyl radical of 20 carbon atoms at most, or an aryl radical of 10 carbon atoms at most, for example the radical
  • Suitable salts of these naphthalenic derivatives are the acid addition salts, for example derived from inorganic acids, such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates, or organic acids such as oxalates, lactates, tartrates, acetates, salicylates, citrates, benzoates, naphthoates, o-acetoxybenzoates, adipates, maleates or 1,1-methylene-bis-2-hydroxy-3-naphthoates or also of sulfonated polystyrene resins such as "Zeo- Karb "225.
  • Relatively insoluble salts for example l, 1'-methylène-bis-2-hydroxy-3-naphthoates, are interesting because they ensure a high concentration of the drug in the blood for a long time.
  • a process for the preparation of naphthalene derivatives comprises the reaction of a halogenated compound of formula:
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings which have been given to them above, and the naphthalenic nucleus optionally carries one or more additional substituents, with an ine, of formula NH ⁇ 2 , where R 1 and R 2 have the meanings given to them above.
  • X can represent, for example, a chlorine or bromine atom.
  • the reaction can advantageously be accelerated or completed by heating.
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given to them above and the naphthalene nucleus optionally carries one or more additional substituents with an amine of formula NEER i R 2 , where R 1 and R 2 have the meanings given to them above.
  • This process can be carried out in a diluent or a solvent such as ethanol and can be accelerated or completed by heating.
  • naphthalenic nucleus can carry one or more additional substituents, with a compound of formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and X have the meanings given to them above.
  • reaction of a naphthol and a halogen derivative can advantageously be carried out in the presence of an acid acceptor, but as a variant, an alkali metal derivative of naphthol, for example the sodium or potassium derivative , may be the starting compound
  • R 1 represents a hydrogen atom and R 2 a radical of formula -CHR 7 R 8 , where R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl optionally substituted, and R 8 represents an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl radical optionally substituted, or else R 7 and R 8 form with the neighboring carbon atom an optionally substituted cycloalkyl radical , according to which an amino derivative of formula is reacted under reduction conditions:
  • R 3 , R 4 and R 5 have the meanings which have been given to them above and the naphthalene ring optionally carries one or more additional substituents, with a carbonyl compound of formula R 7 .CO.R 8 , where R 7 and R 8 have the meanings given to them above.
  • R 7 represents an alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or aralkyl radical, optionally substituted, in an excess of this starting carbonyl compound, or else the presence of an alkaline borohydride, for example sodium borohydride in an inert diluent or solvent such as aqueous methanol and or in an excess of the starting carbonyl compound
  • R 7 and or R 8 represent an optionally substituted alkenyl or alkynyl radical and qu we do not wish to reduce a corresponding optionally substituted alkyl radical by this process, it is necessary to have recourse, as may be noted, to suitable reduction conditions, for example adhesives created by the presence of sodium borohydride, ⁇ should be noted, in addition, that the starting amino derivatives can be formed in situ, for example by reduction of alpha-diazo-ketones, alpha-azidoketones and alpha
  • a process for the preparation of those of naphthalenic derivatives where R 1 represents a hydrogen atom comprises the hydrogenolysis of a compound of formula:
  • R 9 represents a hydrogenolysable radical, and the naphthalenic ring optionally carries one or more additional substituents.
  • R 9 may represent an alpha-arylalkyl radical of 10 carbon atoms at most, for example the benzyl radical.
  • This hydrogenolysis can be carried out by catalytic hydrogenation, for example in the presence of a platinum or palladium on carbon catalyst optionally in a diluent or an inert solvent such as ethanol.
  • naphthalene derivatives where the naphthalenic nucleus carries as a substituent a hydroxyalkyl radical
  • the corresponding compound is reduced where the naphthalenic nucleus carries as a substitute the corresponding oxoalkyl radical
  • An appropriate oxoalkyl radical is, for example an oxoalkyl radical of 20 carbon atoms maximum, for example an alkanoyl radical of 20 carbon atoms maximum, such as the acetyl radical.
  • a suitable reducing agent is, for example, sodium borohydride.
  • acylating agents are, for example, acyl halides and acid anhydrides, such as acetic anhydride and benzoyl chloride. Acylation can be carried out in a diluent or a solvent which, when an acid anhydride is used, is advantageously the acid from which the anhydride is derived.
  • a process for the preparation of those of the naphthalene derivatives where R 1 represents an alkanoyl radical comprises the isomerization of an ester of formula:
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 have the meanings given to them above and R 10 represents an alkyl radical, for example an alkyl radical of 5 carbon atoms at most, and the naphthalenic ring optionally carries one or more additional substituents.
  • the isomerization can be carried out by reacting the ester with a strong base, such as an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide, advantageously in a diluent or a solvent such as methanol.
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide, for example sodium hydroxide
  • a mixture of 4.4 parts of 1-chloro-3- (1-naphthoxy) -2-propanol and 16 parts of isopropylamine is heated at 70-80 ° C for 10 hours in a sealed container.
  • the container is cooled and its content is added with 50 parts of water.
  • the mixture is acidified using 2N hydrochloric acid, then washed with 50 parts of ether.
  • the aqueous phase is discolored using charcoal, then poured into 50 parts of 2N sodium hydroxide solution at 0 ° C.
  • the mixture is filtered.
  • the solid residue is washed with water, dried and recrystallized from cyclohexane. This gives l-isopropylamino-3- (l-naphthoxy) -2-propanol, melting point 96 ° C.
  • a mixture of 2.3 parts of l-chloro-3- (l-naphthoxy) -2-propanol and 2.6 parts of l-methyl-3-phenylpropyl_jn_ne is heated at 90-100 ° C for 10 hours.
  • the mixture is then cooled, diluted with 50 parts of 2N sodium hydroxide and 50 parts of ether.
  • the mixture is separated and the ethereal phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered and evaporated.
  • the residue is dissolved in 50 parts of ethyl acetate and added with a solution of hydrochloric acid in ether.
  • a mixture of 1.84 parts of 1,2-epoxy-3-naphthoxy-propane and 1.7 parts of isopropylamine is heated at reflux for 16 hours.
  • the mixture is acidified with 25 parts of 2N hydrochloric acid and washed with 50 parts of ether.
  • the aqueous solution is then poured into 50 parts of a 2N sodium hydroxide solution at 0 ° C and the mixture obtained is filtered.
  • the solid residue is washed with water and dried, then recrystallized from cyclohexane. This gives l-_soprOpyla_nino-3- (l-n_phthoxy) -2-propanol, melting point 96 ° C.
  • the base can be converted into the hydrochloride as follows: 4.65 parts of the base are dissolved in 30 parts of hot acetone. 2 parts of ION hydrochloric acid are then added to the hot solution. The mixture is cooled and then filtered. The solid residue is washed with acetone and dried. The solid is recrystallized from propanol to give l-isc ⁇ ropylarnino-3- (l-naphthoxy) -2-propanol hydrochloride, melting point 163 ° C.
  • a mixture of 2.5 parts of 2-bromo-4- (naphthoxy) -3-butanol and 10 parts of isopropylamine is heated at 100 ° C for 10 hours in an autoclave. The mixture is then evaporated under reduced pressure and the residue is acidified using 25 parts of 2N hydrochloric acid. Charcoal is added and the mixture is stirred and then filtered. The filtrate is poured into 50 parts of 2N sodium hydroxide solution and the mixture obtained is extracted using 50 parts of ether. The ethereal extract is dried over anhydrous magnesium sulphate then filtered and the filtrate is acidified using a solution of hydrochloric acid in ether.
  • the starting 2-bromo-4- (naphthoxy) -3-butanol can be obtained in the following way: A stirred solution of 3 parts of 2-bromo-4- (1-naphthoxy) -3-butanone in 20 parts of methanol at -5 ° C. 0.5 part of sodium borohydride is added. The mixture is stirred for 2 hours at 0 ° C. and then poured onto 100 parts of ice. 50 parts of ether are then added and the mixture obtained is separated. The ethereal phase is dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated. The residue consists of 2-bromo-4- (1-naphthoxy) -3-butanol. 2- bromo-4- (l-naphthoxy) -3-butanone can be obtained as follows
  • REPLACEMENT SHEET add a solution of 10 parts of 1-naphthoxyacetyl chloride in 150 parts of ether. The mixture is stirred at 0 ° C for 3 hours, then at room temperature for 18 hours. The mixture is then stirred and cooled to -5 ° C and added with 20 parts of 40% hydrobromic acid. The mixture is stirred at -5 ° C for 30 minutes. The mixture is separated and the ethereal phase is dried over anhydrous magnesium sulfate. The mixture is filtered and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is extracted using 20 parts of cyclohexane and the extract is filtered. The filtrate is evaporated under reduced pressure and its residue consists of 2-bromo-4- (1-naphthoxy) -3-butanone.
  • a solution of 0.46 part of sodium in 20 parts of ethanol is added to 2.42 parts of l-chloiO-3- (N-ben_yl-N-isoprt) pyl_-nino) -2-propanol, then the mixture is added with 1.44 parts of 1-naphthol.
  • the mixture is heated under pressure at 100 ° C for 10 minutes in a sealed tube, then evaporated to dryness under reduced pressure.
  • the residue is stirred with 50 parts of 2N hydrochloric acid and 50 parts of ether.
  • the mixture is separated and the aqueous layer is made alkaline by the addition of a 2N sodium hydroxide solution.
  • the alkaline solution is extracted three times with 100 parts of ether.
  • a mixture of 0.3 parts of 3-bromo-1- (l-naphthoxy) -2-propanol and 5 parts of isopropylamine is heated for 10 hours at 100 ° C in a sealed container.
  • the container is cooled and 10 parts of 2N hydrochloric acid are added to its content.
  • the mixture is filtered and the filtrate is basified with a 2N sodium hydroxide solution, then stirred with 25 parts of ether.
  • the mixture is separated and the ethereal phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, then filtered.
  • the filtrate is evaporated to dryness.
  • the residue consists of l-isopr ⁇ pylamino-3- (l-naphthoxy) -2-propanol, melting point 96 ° C.
  • the starting 3-bromo-l- (l-naphthoxy) -2-propanol can be obtained in the following way: A solution of 0.28 part of 3-bromo-l- (l-naphthoxy) -acetone in 5 parts of methanol is stirred and cooled to 0 ° C during the addition of 0.25 part of sodium borohydride. The mixture is then stirred for a further 30 minutes at 0 ° C. The mixture is poured onto ice, acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with 20 parts of ether. The ethereal extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate is evaporated to dryness. The residue consists of 3-bromo-1- (1-naphthoxy) -2-propanol. This compound has a characteristic absorption band in the infrared at 3450 cm * 1 .
  • 3-bromo-1- (1-naphthoxy) acetone can be obtained in the following way: A solution of 10 parts of 1-naphthoxyacetyl chloride in 150 parts of ether is stirred and cooled to between -5 and 10 ° C for the addition over 30 minutes of a solution of 11 parts of diazomethane in 300 parts of ether. The solution is stirred for 2 hours at -5 ° C, then for another 18 hours at room temperature. The solution is then stirred and cooled to -10 ° C during the addition of 20 parts of 1 IN hydrobromic acid. The mixture is stirred for 30 minutes. The mixture is separated and the ethereal phase is dried over sulphate of
  • REPLACEMENT SHEET anhydrous and filtered magnesium. The filtrate is evaporated to dryness and the residue is recrystallized from cyclohexane. 3-bromo-l- (l-naphthoxy) acetone is thus obtained, melting point 92-94 ° C.
  • a mixture of 8 parts of 1-chloro-3-methyl-3- (1-naphthoxy) -2-butanol and 40 parts of isopropylamine is heated at 100 ° C for 10 hours in a sealed container.
  • the excess isopropylamine is evaporated and the residue is dissolved in 100 parts of IN hydrochloric acid.
  • the solution is washed with ether and the acidic aqueous solution is added with 20 parts of 8N sodium hydroxide solution.
  • the mixture is extracted using 100 parts of ether and the ethereal extract is washed with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the ethereal solution is evaporated to dryness.
  • a solution of 70 parts of alpha- (1-naphthoxy) -isobutyryl chloride in 200 parts of ether is treated with an excess of diazomethane in ether at 0 ° C for 24 hours, then the ether and the excess diazomethane is evaporated.
  • the residual gum is dissolved in 250 parts of ether and gaseous hydrochloric acid is passed into the solution at 0 ° C until saturation.
  • the solution is stirred and gradually added 300 parts of ice.
  • the mixture is separated and the ethereal solution is washed successively three times with 100 parts of water, three times with 150 parts of a 10% sodium carbonate solution and finally three times with 100 parts of water.
  • the ethereal solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, then evaporated. 10 parts of the residue are dissolved in 80 parts of methanol, the solution is stirred and 5 parts of sodium borohydride are added thereto at 0 ° C over 45 minutes. After 12 hours, the methanol is evaporated and the residue is stirred with 30 parts of ether and 20 parts of water. The mixture is separated, the ethereal solution is dried over anhydrous magnesium sulphate, then evaporated to dryness. 1-chloro-3-methyl-3- (l-naphthoxy) -butanoL is thus obtained in the form of an oil.
  • Example 13 The process of Example 13 is repeated using 40 parts of t-butylamine instead of 40 parts of isopropylamine. This gives l-t-butylamino-3-methyl-3- (l-naphthoxy) -2-butanol hydrochloride, melting point 219-220 ° C.
  • Example 13 The process of Example 13 is repeated using 8 parts of l-chloro-3- (l-naphth-oxy) -2-butanol instead of 8 parts of l-chloro-3-methyl-3- (l- naphthoxy) -2-butanol. This gives l-isopropylamino-3- (l-naphthoxy) -2-butanol hydrochloride, melting point 158-159 ° C.
  • the starting l-chloro-3- (l-naphthoxy) -2-butanol can be obtained in the following way: A solution of 20 parts of alpha- (l-naphthoxy) propionic acid in 300 parts of chloroform and 16, 5 parts of thionyl chloride is heated at reflux for 3 hours, then the chloroform and the excess of thionyl chloride are evaporated. The oily residue consists of alpha- (l-naphthoxy) propionyl chloride. A solution of 20 parts of this oil in 100 parts of ether is treated with an excess of diazomethane in ether at 0 ° C for 16 hours then the ether and the excess diazomethane are evaporated.
  • the residual gum is dissolved in 150 parts of ether and gaseous hydrochloric acid is passed into the solution at 0 ° C until saturation.
  • the solution is stirred and gradually added with 200 parts of ice.
  • the mixture is separated and the ethereal solution is washed successively three times with 50 parts of water, three times with 50 parts of a 10% solution of sodium carbonate and finally three times with 50 parts of water.
  • the ethereal solution is dried over anhydrous magnesium sulfate, then evaporated to give chloromethyl-1- (l-naphthoxy) ethyl ketone, melting point 70-71 ° C [after recrystallization from petroleum ether (boiling range 60-80 ° C)].
  • the aqueous phase is decanted and as much of the residue as possible is dissolved in 2N hydrochloric acid at 0 ° C.
  • the solution is made alkaline with a 2N sodium hydroxide solution, then extracted with using 50 parts of ether.
  • the ethereal extract is dried over anhydrous magnesium sul ⁇ fate, then filtered.
  • To the filtrate is added a saturated solution of oxalic acid in ether until precipitation is substantially complete.
  • the mixture is filtered and the solid residue is recrystallized from ethanol.
  • 1-isopropyl-amino-methyl-2- (1-naphthoxy) ethyl acetate is thus obtained in the form of its acid oxalate, melting point 202-204 ° C.
  • hydrochloric acid instead of oxalic acid, it is possible to use hydrochloric acid and obtain analogously l-isopropylaminomethyl-2- (l-naphthoxy) ethyl acetate in the form of its hydrochloride, melting point 170-171 ° C (after recrystallization from a mixture of ethanol and ethyl acetate).

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Abstract

La présente invention concerne l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme (et les animaux avec régulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme) de composés homocycliques et plus particulièrement de dérivés naphthaléniques qui ont un effet immunoactivant et qui sont intéressants spécialement pour l'immunité cellulaire, par exemple pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales et de certaines maladies immunodéficientes. L'immunoactivation est par définition l'activation facilitée du système immun en présence d'antigène étranger. Cet effet immunoactivant se produit par blockade des récepteurs beta sur les cellules du système immun, qui facilite l'activation des procès biochimiques fonctionnels de la cellule, imitant ainsi la régulation de la fonction du système immun par le système nerveux et plus spécialement la régulation inverse de l'activité immune par le tonus du système nerveux sympathique. La présente invention a pour objet l'effet immunoactivant des dérivés naphthaléniques de formule (I).

Description

EMPLOI DE L'EFFET IMMUNOACTIVANT DE 3-NAPHTHYLOXY-2-HYDROXY-PRO- PYLAMINES, INTERESSANT SPECIALEMENT POUR L'IMMUNITE CELLULAIRE, PAR EXEMPLE CONTRE INFECTIONS VIRALES.
La présente invention concerne l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme (et les animaux avec régulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme) de com¬ posés homocycliques et plus particulièrement de dérivés naphthaléniques qui ont un effet im¬ munoactivant et qui sont intéressants spécialement pour l'immunité cellulaire, par exemple pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales et de certaines maladies immunodéficientes. Cet effet immunoactivant se produit par blockade des récepteurs sur les cellules du système immun, qui facilite l'activation des procès biochimiques fonctionels de la cellule, imitant ainsi la régulation de la fonction du système immun par le système nerveux et plus spécialement la régulation inverse de l'activité immune par le tonus du système nerveux sympathique. L'immunoactivation est par définition l'activation facilitée du système immun en présence d'an¬ tigène étranger. Les animaux avec régulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme sont ceux avec contrôle du système immun par des centres nerveux hypothalamiques à travers d'une part l'axe hypothalamo-adrénocorticale et d'autre part à travers le système nerveux végétatif, spécialement le système nerveux sympathique.
La présente invention a pour objet l'effet immunoactivant chez l'homme et les animaux avec ré¬ gulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme des dérivés naphthaléniques de formule:
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, aralkyle ou alkanoyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle ou aralkyle éventuellement substitué, ou bien R1 and R2 forment avec l'atome azote voisin un radical hétérocyclique, éventuellement substitué, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, ainsi que leurs esters et leurs sels, mais à l'exclusion des 1-amino-, 1-n- propylamino-, 1-n-butylamino-, 1-diéthylamino-, 1-di-n-propylamino, 1-di-isopropyl-amino-, 1-di-n-butylamino-, 1-morpholino- et l-pipéridino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, des 1- éthylamino-, 1-dimémylamino-, 1-diéthylamino-, 1-morpholino- et l-pipéridino-3-(2-naphth- oxy)-2-propanols, du l-(l-chloro-2-naphthoxy)-3-pipéridino-2-propanol,.de leurs esters, et de leurs sels.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Une classe préférée de composés comprend ceux des dérivés naphthaléniques où R l , R3, R4 and R5 représentent des atomes d'hydrogène et R2 a la signification qui lui est donnée ci-dessus, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, ainsi que leurs esters et leurs sels, mais à l'exclusion des 1-amino-, 1-n- propylaπ-ino- et l-n-butyl-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanols, du l-éthylamino-3-(2- naphthoxy)-2-propanol, de leurs esters et de leurs sels.
R1 peut représenter, par exemple, un radical alkyle ou hydroxyalkyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle', éthyle, s-butyle ou 2-hydroxyéthyle, ou un radical aralkyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical acétyle.
R2 peut représenter, par exemple, un radical alkyle de 20 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, l-méthyloctyleou 1-méthylhexadécyle, ou un radical alkyle de 10 atomes de carbone au maximum portant un ou plusieurs radicaux hydroxy ou radicaux a ino substitués, par exemple des radicaux alkylamino, di-a-kylamino ou hétérocyclique, comme des radicaux alkylamino ou dial_yla__ino de 6 atomes de carbone au maximum ou des radicaux hétéro- cycliques de 6 atomes dans le cycle au maximum, tels que les radicaux diméthylamino ou morpholino, ou radicaux alkoxy, par exemple les radicaux alkoxy de S atomes de carbone au maximum, tels que les radicaux méthoxy ou n-propoxy, ou radicaux alkoxyalkoxy, par exemple des radicaux alkoxyalkoxy de 10 atomes de carbone au maximum, tels qu le radical 2- n-butoxy-éthoxy, ou radicaux aryloxy éventuellement substitués, par exemple des radicaux aryloxy de 10 atomes de carbone au maximum, éventuellement substitués, tels que les radicaux 4-chlorophénoxy ou 2,4-dichlorophénoxy. En variante, R2 peut représenter un radical aralkyle de 15 atomes de carbone au maximum éventuellement substitué, par exemple, par un ou plusieurs radicaux alkoxy, tels que des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum comme le radical méthoxy.
Ainsi, des significations particulières de R2 pour un radical alkyle substitué ou aralkyle substitué ou non sont les radicaux:
2-hydroxyéthyIe,
2-hydroxy-l-méthyléthyle,
2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle,
2-n-propoxyéthyle,
3-méthoxypropyle,
2-(2-n-butoxyéthoxy)-éthyle,
3-morpholinopτopyle,
3-diméthylaιmnopropyIe,
2-(4-chlorophénoxy)-éthyleJ
2-(2,4-dichlorophénoxy)-éthyle, benzyle,
FEUILLE DE REMPLACEMENT l-méthyl-2-phényléthyle,
1 -méthyl-3-phénylpropyle,
1 , 1 -diméthyl-3-phéήylpropyle,
4-méthoxybenzyle,
3-(4-méthoxyphényle)-l-méthylpropyle ou
2-(3,4-diméthoxyphényle)- thyle.
En variante, R2 représente un radical cycloalkyle, alkényle ou alkynyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical cyclopentyle, allyle ou l-méthyl-2-propynyle.
Le groupe -NRJR2 représentant un radical hétérocyclique peut être, par exemple, un radical hétérocyclique azote de S ou 6 atomes éventuellement substitué, par exemple le radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle de S atomes de carbone au maximum, comme le radical méthyle.
R3, R4, et R5 représentant des radicaux alkyle peuvent être, par exemple, des radicaux alkyle de 5 atomes de carbone au maximum, comme le radical méthyle.
Des substituants supplémentaires appropriés du noyau naphthalénique sont, par exem¬ ple, des atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore ou de brome, ou des radicaux alkyle or hydroxyalkyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle ou 1-hydroxyéthyle, ou des radicaux acyle par exemple des radicaux alkanoyle de 6 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical acétyle, ou des radicaux sulfamoyle, éventuel¬ lement substitués, par exemple des radicaux dialkylsulfamoyle de 10 atomes de carbone au maximum, tels que le radical diméthylsulfamoyle.
Des dérivés naphthaléniques présentant un intérêt particulier sont, par exemple, le l-isopr_pylan_Λθ-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le-1 -t-butylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(2-hydroxy-l,l-diméthylét ylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l-mémyl-3-phénylpropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le 1 -s-butylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l-mémyloctylajnino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l,l-diméώyl-3-phénylpropylarnino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-allylaιnino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le 1 -cyclopentylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol, le l-isopropylamino-3-(4-méthyl-l-naphthoxy)-2-propanol et le l-[3-(4-méthoxyphényl)-l-méΛylpr_pylamino]-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, ainsi que leurs esters et leurs sels.
Des esters appropriés de ces dérivés naphthaléniques sont, par exemple, les Q-esters d'acides de formule R6.COOH où R6 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle éven¬ tuellement substitué, par exemple un radical alkyle ou alkényle de 20 atomes de carbone au maximum, ou un radical aryle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical
FEUILLE DE REMPLACEMENT méthyle, peπtadécyle, heptadécyle, heptadéca-8-ényle ou phényle.
Des sels appropriés de ces dérivés naphthaléniques sont les sels d'addition d'acides, par exemple dérivant d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phos¬ phates ou sulfates, ou d'acides organiques comme les oxalates, lactates, tartratεs, acétates, sali- cylates, citrates, benzoates, naphthoates, o-acétoxybenzoates, adipates, maléates ou 1,1-méthy- lène-bis-2-hydroxy-3-naphthoates ou encore de résines de polystyrène sulfoné telles que le "Zeo-Karb" 225. Des sels relativement insolubles, par exemple les l,l'-méthylène-bis-2-hy- droxy-3-naphthoates, sont intéressants parce qu'ils assurent longtemps une concentration élevée du médicament dans le sang.
Un procédé de préparation des dérivés naphthaléniques comprend la réaction d'un composé halogène de formule:
où X représente un atome d'halogène, R3,R4 et R5 ont les significations qui leur ont été don¬ nées ci-dessus, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec une a iné, de formule NH ^2, où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
X peut représenter, par exemple, un atome de chlore ou de brome. La réaction peut être accélérée ou achevée avantageusement par chauffage.
Dans un autre procédé de préparation des dérivés naphthaléniques on fait réagir un ép- oxyde de formule:
où R3, R4 et R5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et le noyau naphthalé¬ nique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires avec une aminé de for¬ mule NEERiR2, où R1 et R2 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
Ce procédé peut être exécuté dans un diluant ou un solvant comme l'éthanol et être ac¬ céléré ou achevé par chauffure.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Un autre procédé de préparation des dérivés naphthaléniques comprend la réaction d'un naphthol de formule:
où le noyau naphthalénique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec un composé de formule:
O X.CR3R4.CHOH.CHR5.NR1R2 ou R3R4C— ^CH.CHR^NR^
où R1, R2, R3, R4, R5 et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.
La réaction d'un naphthol et d'un dérivé halogène peut être exécutée avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide, mais en variante, un dérivé de métal alcalin du naph¬ thol, par exemple le dérivé de sodium ou de potassium, peut être le composé de départ
Un autre procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où R1 représente un atome d'hydrogène et R2 un radical de formule -CHR7R8, où R7 représente un atome d'hy¬ drogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, et R8 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, ou bien R7 et R8 forment avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle éventuellement substitué, suivant lequel on fait réagir dans des conditions de réduction un dérivé aminé de formule:
où R3, R4 et R5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et le noyau naphthalé¬ nique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec un composé car- bonylé de formule R7.CO.R8, où R7 et R8 ont les significations qui leur sont données ci-des¬ sus.
Des conditions de réduction appropriées résultent de la présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple, le platine, dans un diluant ou un solvant inerte,
= comme l'éthanol et/ou, lorsque dans le composé carbonylé de départ R7 représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, dans un excès de ce composé carbonylé de départ, ou bien de la présence d'un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium dans un diluant ou un solvant inerte comme le méthanol aqueux et ou dans un excès du composé carbonylé de départ Lorsque R7 et ou R8 représentent un radical alkényle ou alkynyle éventuellement substitué et qu'on ne désire pas réduire un radical alkyle éventuellement substitué correspondant par ce procédé, il faut recourir, comme on peut le remarquer, à des conditions de réduction convenables, par exemple colles créées par la présence de borohydrure de sodium, π convient de remarquer, en outre, que les dérivés aminés de départ peuvent être formés in situ, par exemple par réduction des alpha-diazo-céto- nes, alpha-azidocétones et alpha-azidoalcools, alpha-hydroxyaminocétones, alpha-nitro-céto- nes, alpha-nitroalcools, cyanhydrines et cyanures d'acyles correspondants.
Un procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où R1 représente un atome d'hydrogène, comprend la hydrogénolyse d'un composé de formule:
où R2, R3, R4 et R5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R9 représente un radical hydrogénolysable, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires.
R9 peut représenter un radical alpha-arylalkyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical benzyle.
Cette hydrogénolyse peut être exécutée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au platine ou au palladium sur charbon éventuellement dans un diluant ou un solvant inerte comme l'éthanol.
Dans un procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où le noyau naphthalénique porte comme substituant un radical hydroxyalkyle, on réduit le composé corres¬ pondant où le noyau naphthalénique porte comme substituant le radical oxoalkyle corres¬ pondant Un radical oxoalkyle approprié est, par exemple, un radical oxoalkyle de 20 atomes de carbone au maximum, par exemple un radical alkanoyle de 20 atomes de carbone au maxi¬ mum, comme le radical acétyle. Un agent de réduction approprié est, par exemple, le boro-hy- drure de sodium.
Dans un autre prodédé de préparation des esters on acyle le dérivé naphthalénique cor¬ respondant Des agents d'acylation convenables sont, par exemple, les halogénures d'acyle et anhydrides d'acides, comme l'anhydride acétique et le chlorure de benzoyle. L'acylation peut être exécutée dans un diluant ou un solvant qui, lorsqu'on utilise un anhydride d'acide, est avantageusement l'acide dont dérivé l'anhydride.
Un procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où R1 représente un radical alkanoyle comprend l'isomérisation d'un ester de formule:
OÛ-° .CR3R .CH(O.COR10).CHR5.NHR2
où R2, R3, R4 et R5 ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R10 représente un radical alkyle, par exemple un radical alkyle de 5 atomes de carbone au maximum, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires.
L'isomérisation peut être exécutée par réaction de l'ester avec une base forte, comme un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, avantageusement dans un diluant ou un solvant comme le méthanol.
FEUILLE DE REMPLACEMENT Les parties en poids des exemples suivants illustrants, sans être limité à eux, sont:
EXEMPLE 1
Un mélange de 4,4 parties de l-chloro-3-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 16 parties d'isopropylamine est chauffé à 70-80° C pendant 10 heures dans un récipient scellé. Le réci¬ pient est refroidi et son contenu est additionné de 50 parties d'eau. Le mélange est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, puis lavé avec 50 parties d'éther. La phase aqueuse est décolorée à l'aide de charbon, puis versée dans 50 parties de solution d'hydroxyde de sodium 2N à 0° C. Le mélange est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans lecyclohexane. On obtient ainsi le l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 96° C.
Le procédé ci-dessus est répété à l'aide des chlorhydrines et aminés de départ conve¬ nables, amis à une température de réaction de 90 à 100° C. On obtient de même les composés indiqués dans le tableau suivant Les chlorhydrates et oxalates cités sont obtenus en dissolvant la base dans l'éther, en ajoutant une solution éthérée d'acide chlorhydrique ou oxalique, en filtrant le mélange, en lavant le résidu solide avec de l'éther et en le séchant Les picrates sont obtenus en dissolvant la base dans l'éthanol, en ajoutant une solution éthanolique d'acide picrique, en filtrant le mélange, en levant le résidu solide avec de l'éthanol et en le séchant
CHOH.CH,.NR1 1RD2
FEUILLE DE REMPLACEMENT
EXEMPLE 2
En utilisant le l-chloro-3-(2-naphthoxy)-2-propanol au lieu du l-chloro-3-(l-naphth- oxy)-2-propanol de l'exemple 1, on obtient de façon analogue le l-isopropyl-amino-3-(2- naphtoxy)-2-propanol, point de fusion 138-140° C (après récristallisation dans l'éthanol).
En remplaçant l' isopropylamine utilisée dans l'exemple 2 par la t-butylamine on obtient de même le l-t-butylan___o-3-(2-naphthoxy)-2-prσpanol, point de fusion 120° C (après recris¬ tallisation dans le cyclohexane).
FEUILLE DE REMPLACEMENT EXEMPLE 3
Un mélange de 2,3 parties de l-chloro-3-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 2,6 parties de l-méthyl-3-phénylpropyl_jn_ne est chauffé à 90-100° C pendant 10 heures. Le mélange est alors refroidi, dilué avec 50 parties d'hydroxyde de sodium 2N et 50 parties d'éther. Le mélange est séparé et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 50 parties d'acétate d'éthyle et additionné d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé avec de l'acétate d'éthyle, séché et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-(méthyl-3-phénylproylamino)-3-(l-naphth- oxy)2-propanoL point de fusion 162-164° C.
EXEMPLE 4
Un mélange de 1.84 partie de l,2-époxy-3-naphthoxy-propane et de 1,7 partie d'iso- propyla ine est chauffé au reflux pendant 16 heures. Le mélange est acidifié à l'aide de 25 parties d'acide chlorhydrique 2N et lavé avec 50 parties d'éther. La solution aqueuse est alors versée dans 50 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N à 0° C et le mélange obtenu est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'eau et séché, puis recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l-_soprOpyla_nino-3-(l-n_phthoxy)-2-propanol, point de fusion 96° C.
La base peut être transformée en chlorhydrate de la façon suivante: On dissout 4,65 parties de la base dans 30 parties d'acétone chaude. La solution chaude est alors additionnée de 2 parties d'acide chlorhydrique ION. Le mélange est refroidi puis filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'acétone et séché. Le solide est recristallisé dans le propanol pour donner le chlorhydrate de l-iscφropylarnino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 163° C.
Le procédé ci-dessus est répété en partant des époxynaphthoxy-propanes et aminés appropriés, mais avec d'autres températures et durées de réaction, pour donner de façon analogue les composés indiqués dans le tableau suivant Les chlorhydrates, oxalates et picrates sont obtenus de la façon générale décrite dans l'exemple 1.
FEUILLE DE REMPLACEMENT RI R2 Position du Substituants Temp. de Durée de Base ou P.F. Solvant(s) de recris¬ substituant supplémentai¬ réaction réaction sel (°C) tallisation res sur le noyau (βC) (heures) naphthalénique
néant 100 oxalate 100 éthanol/acέtate acide d'éthyle néant 100 base 115 benzène
néant 100 oxalate 148- propanol acide 149 néant 100 oxalate 138 eau acide
néant 100 base 115 éther de pétrole 100e C/120° C
néant 100 base 115 éther de pétrole 100e Cl 120e C
néant 100 oxalate 149- eau acide 150
néant 20 72 dichlor- 234- méthanol hydrate 235
néant 100 1 oxalate 210- 2-éthoxy-éthanol
néant 100 picrate 166- propanol 168 2-chloro 20 16 chlor- 160- éthanol/acέtate hydrate 161 d'éthyle
H isopropyle 4-acétyle 20 16 base 95 éther de pétrole 100e C/120e C
H isopropyle 2,4-dichloro 30 chlor- 194- propanol/acέtate hydrate 195 d'éthyle
H 2-hydroxy- 2 néant 100 base 80-81 . éther de pétrole
1,1-diméthyl- 100° C/120° C éthyle
H allyle 2 néant 83 chlor- 182 éthanol/acétate hydrate d'éthyle EXEMPLE 5
On ajoute 2,5 parties de chlorhydrate de l-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol à un mélange de 100 parties de solution d'hydroxyde de sodium 2N et de 200 parties d'acétate d'éthyle. Le mélange est agité et séparé. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 80 parties d'acétone et additionné de 0,5 partie d'oxyde de platine. Le mélange est agité à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 12 heures. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et additionné d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à fin de précipitation du solide. Le mélange est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. Le solide est recristallisé dans le n-propanol pour donner le chlorhydrate de l-isopropylamino-3- (l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 163-164° C.
En utilisant un mélange de 2,8 parties d' heptylmethylcétone et de 40 parties d'éthanol au lieu des 80 parties d'acétone on obtient de même le chlorhydrate de l-(l-méthyloctyl- armno)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 116-118° C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 6
Un mélange de 2,5 parties de 2-bromo-4-(naphthoxy)-3-butanol et de 10 parties d'isopropylamine est chauffé à 100° C pendant 10 heures dans un autoclave. Le mélange est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est acidifié à l'aide de 25 parties d'acide chlor¬ hydrique 2N. Du charbon est ajouté et le mélange est agité puis filtré. Le filtrat est versé dans 50 parties de solution d'hydroxyde de sodium 2N et le mélange obtenu est extrait à l'aide de 50 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtré et le filtrat est acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le mélange obtenu est filtré et le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-isopropylamino-4-(l-naphtoxy)-3-butanol hydrochloride, point de fusion 2L0°-212° C
Le 2-bromo-4-(naphthoxy)-3-butanol de départ peut être obtenu de la façon suivante: Une solution agitée de 3 parties de 2-bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanone dans 20 parties de méthanol à -5° C on ajoute 0,5 partie de borohydrure de sodium. Le mélange est agité pendant 2 heures à 0° C puis versé sur 100 parties de glace. On ajoute alors 50 parties d'éther et on sépare le mélange obtenu. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis évaporée. Le résidu est constitué par du 2-bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanol. La 2- bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanonepeut être obtenue de la façon suivantes
A une solution agitée de 13 parties de diazoéthane dans 300 parties d'éther à -10° C, on
FEUILLE DE REMPLACEMENT ajoute une solution de 10 parties de chlorure de 1-naphthoxyacétyle dans 150 parties d'éther. Le mélange est agité à 0° C pendant 3 heures, puis à la température ambiante pendant 18 heu¬ res. Le mélange est ensuite agité et refroidi à -5° C et additionné de 20 parties d'acide bromhyd- rique à 40%. Le mélange est agité à -5° C pendant 30 minutes. Le mélange est séparé et la pha¬ se éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est extrait à l'aide de 20 parties de cyclohexane et l'ex¬ trait est filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et son résidu est constitué par de la 2- bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanone.
EXEMPLE 7
Une solution de 0,46 partie de sodium dans 20 parties d'éthanol est ajoutée à 2,42 parties de l-chloiO-3-(N-ben_yl-N-isoprt)pyl_-nino)-2-propanol, puis le mélange est additionné de 1,44 partie de 1 -naphthol. Le mélange est chauffé sous pression à 100° C pendant 10 minutes dans un tube scellé, puis évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est agité avec 50 parties d'acide chlorhydrique 2N et 50 parties d'éther. Le mélange est séparé et la cou¬ che aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. La solution alcaline est extraite trois fois par 100 parties d'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés deux fois avec 50 parties d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et l'éther est chassé par distillation. On obtient ainsi le l-(N-ben_yl-N-isopropy__mino)-3-(l-naphthoxy)-2- propanol qui, par le procédé de l'exemple 1, peut donner un picrate fondant à 157-8° C, et contenant 1 molécule d'eau de cristallisation (après recristallisation dans le diméthylformamide aqueux). La base libre peut être régénérée de la façon suivante à partir du picrate purifié.
On met 2 parties du picrate en suspension dans 100 parties d'acétate d'éthyle et on agite la suspension avec 100 parties d'une solution à 50% d'ammoniaque. Lorsque tout le picrate est dissous, le mélange est séparé. La couche organique est ensuite extraite à plusieurs reprises avec 50 parties de solution à 50% d'ammoniaque jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores. La solution dans l'acétate d'éthyle est alors lavée deux fois avec 50 parties d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis l'acétate d'éthyle est chassé par distillation. On obtient ainsi le l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.
EXEMPLE 8
On dissout 1 partie de l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-prop_nol dans 35 parties d'éthanol. La solution est additionnée, de 2 parties d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et de 0,4 partie d'un catalyseur à 20% de palladium sur charbon. Le mélange est agité à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en atmosphère d'hydrogène jusqu'à absorption d'une quantité d'hydrogène suffisante pour l'hy-
FEUSLLE DE REMPLACEMENT drolyse du groupe benzyle, l'absorption d'hydrogène cessant alors. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans le n-propanol pour donner le chlorhydrate de l-iso-propylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 163-164° C.
EXEMPLE 9
Un mélange de 1,25 partie de chlorhydrate de l-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, de 1,34 partie de benzylméthylcétone, de 40 parties d'éthanol et 0,1 partie d'oxyde de platine est agité en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante sous la pression atmosphérique jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est additionné de 25 parties d'acétone et le mélange obtenu est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'acétone, séché et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-(l-méthyl-2-phényléthylamino-2-(l- naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 186° C.
En utilisant 1,25 partie de 2-(4-méthoxyphényl)éthylméthyl-cétone au lieu de 1,34 partie de benzylméthylcétone, on obtient de même le chlorhydrate de l-[3-(4-méthoxyphényl)- l-méthylpropylamino]-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 176-178° C (après recristallisation dans l'éthanol).
En utilisant 0,84 partie de cyclopentanone au lieu de 1 partie de benzylméthylcétone, on obtient de même le chlorhydrate de l-cyclc entylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 208-209° C (après recristallisation dans l'éthanol).
En utilisant 2,5 parties de 2-heptadécanone au lieu de 1,34 partie de benzylméthylcé¬ tone, on obtient de même le chlorhydrate de l-(l-mémylhexadécylamino)-3-(l-naphthoxy)-2- propanol, point de fusion 105-106° C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.
En utilisant 1 partie d'anisaldéhyde au lieu de 1,34 partie de benzylméthylcétone, on obtient de même le chlorhydrate de l-(4-méthoxybenzyla_n__o)-3-(l-_aphthoxy)-2-propanol, point de fusion 190-192° C avec décomposition (après recristallisation dans l'éthanol).
EXEMPLE 10
Un mélange de 2 parties de l,2-époxy-3-(2-naphthoxy)-prop_ne et de 5 parties de 1- mé I-3-phénylpropylamine est chauffé à 100° C pendant 1 heure. Le mélange est alors refroi¬ di et agité avec 25 parties d'acide chlorhydrique 2N et 50 parties d'éther. Les phases éthérée et aqueuse sont décantées et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi du chlorhydrate de l-(l-mé_ιyl-3-phénylpr_pylam_no)-l-(2-naphth- oxy)-2-propanol, point de fusion 174-176° C.
FEUILLE DE REMPLACEMENT EXEMPLE 11
On chauffe au reflux pendant 6 heures, 6,6 parties de l-chloro-2-naphthol avec 20 parties d'épichlorhydrine et 0,1 partie de pipéridine. Le mélange est ensuite évaporé pour chasser épichlorhydrine inchangée. Le résidu est additionné de 8 parties d'isopropylamine et le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures. Le mélange est évaporé et le résidu est chauffé avec 80 partie d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100° C). La solution obtenue est refroidie et filtrée. Le résidu solide est lavé avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100° et séché, puis recristallisé dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100° Q. On obtient ainsi le l-(l-chloro-2-naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, point de fusion 104° C.
En utilisant 5 parties de l-méthyl-2-naphthol au lieu de 6,6 parties de l-chloro-2- naphthol, on obtient de même le l-isopropylamino-3-(l-méthyl-2-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 122° C [après recristallisation dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80- 100° C)].
EXEMPLE 12
Un mélange de 0,3 partie de 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 5 parties d'iso¬ propylamine est chauffé pendant 10 heures à 100° C dans un récipient scellé. Le récipient est refroidi et son contenu est additionné de 10 parties d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est filtré et le filtrat est alcalinisé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis agité avec 25 parties d'éther. Le mélange est séparé et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis filtrée. Le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu est constitué par du l-isoprσpylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 96° C.
Le 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-2-propanol de départ peut être obtenu de la façon sui¬ vante: Une solution de 0,28 partie de 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-acétone dans 5 parties de méthanol est agitée et refroidie à 0° C pendant l'addition de 0,25 partie de borohydrure de sodium. Le mélange est alors agité pendant encore 30 minutes à 0° C. Le mélange est versé sur de la glace, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'aide de 20 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et filtré, et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu consiste en 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-2-propanol. Ce composé présente une bande d'absorption caractéristique dans l'infrarouge à 3450 cm*1.
La 3-bromo-l-(l-naphthoxy)acétone peut être obtenue de la façon suivante: Une solution de 10 parties de chlorure de 1-naphthoxyacétyle dans 150 parties d'éther est agitée et refroidie entre -5 et 10° C pendant l'addition en 30 minutes d'une solution de 11 parties de diazométhane dans 300 parties d'éther. La solution est agité pendant 2 heures à -5° C, puis pendant encore 18 heures à la température ambiante. La solution est alors agitée et refroidie à -10° C pendant l'addition de 20 parties d'acide bromhydrique 1 IN. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange est séparé et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de
FEUILLE DE REMPLACEMENT magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé à siccité et le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi la 3-bromo-l-(l-naphthoxy)acétone, point de fusion 92-94° C.
EXEMPLE 13
Un mélange de 8 parties de l-chloro-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol et de 40 parties d'isopropylamine est chauffé à 100° C pendant 10 heures dans un récipient scellé. L'excès d'isopropylamine est évaporé et le résidu est dissous dans 100 parties d'acide chlorhy¬ drique IN. La solution est lavée avec de l'éther et la solution aqueuse acide est additionnée de 20 parties de solution d'hydroxyde de sodium 8N. Le mélange est extrait à l'aide de 100 parties d'éther et l'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium an¬ hydre. La solution éthérée est évaporée à siccité. La gomme résiduelle est dissoute dans 30 par¬ ties d'éther et additonnée d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à précipita¬ tion sensiblement complète du solide. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-isopro- pylamino-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol, point de fusion 133-139° C.
Le l-chloro-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol de départ peut être obtenu de la façon suivante:
Une solution de 68 parties d'acide alpha-(l-naphthoxy)-isobutyrique dans 450 parties de chloroforme et 53 parties de chlorure de thionyle est agitée au reflux pendant 3 heures, puis le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés. La gomme résiduelle est chauffée au reflux avec 600 parties d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80° C) et 5 parties de charbon actif pendant 15 minutes. Le mélange est refroidi à la température ambiante puis filtré. Le filtrat est évaporé à siccité pour donner le chlorure d'alpha-(l-naphthoxy)-isobutyryle sous la forme d'une huile.
Une solution de 70 parties de chlorure d'aIpha-(l-naphthoxy)-isobutyryle dans 200 parties d'éther est traitée par un excès de diazométhane dans l'éther à 0° C pendant 24 heures, puis l'éther et l'excès de diazométhane sont évaporés. La gomme résiduelle est dissoute dans 250 parties d'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux est passé dans la solution à 0° C jusqu'à saturation. La solution est agitée et additionnée graduellement de 300 parties de glace. Le mélange est séparé et la solution éthérée est lavée successivement trois fois avec 100 parties d'eau, trois fois avec 150 parties d'une solution de carbonate de sodium à 10% et finalement trois fois avec 100 parties d'eau. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée. On dissout 10 parties du résidu dans 80 parties de méthanol, on agite la solution et on y ajoute à 0° C, 5 parties de borohydrure de sodium en 45 minutes. Après 12 heures, le méthanol est évaporé et le résidu est agité avec 30 parties d'éther et 20 parties d'eau. Le mélange est séparé, la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée à siccité. On obtient ainsi sous la forme d'une huile le l-chloro-3-méthyI-3-(l- naphthoxy)-butanoL
FEUILLE DE REMPLACEMENT EXEMPLE 14
Le procédé de l'exemple 13 est répété en utilisant 40 parties de t-butylamine au lieu de 40 parties d'isopropylamine. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-t-butylamino-3-méthyl-3-(l- naphthoxy)-2-butanol, point de fusion 219-220° C.
EXEMPLE 15
Le procédé de l'exemple 13 est répété en utilisant 8 parties de l-chloro-3-(l-naphth- oxy)-2-butanol au lieu de 8 parties de l-chloro-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-butanol, point de fusion 158-159° C.
Le l-chloro-3-(l-naphthoxy)-2-butanol de départ peut être obtenu de la façon suivante: Une solution de 20 parties d'acide alpha-(l-naphthoxy)propionique dans 300 parties de chloroforme et 16,5 parties de chlorure de thionyle est chauffée au reflux pendant 3 heures, puis le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés. Le résidu huileux consis¬ te en chlorure d'alpha-(l-naphthoxy)propionyle. Une solution de 20 parties de cette huile dans 100 parties d'éther est traitée par un excès de diazométhane dans l'éther à 0° C pendant 16 heures puis l'éther et l'excès de diazométhane sont évaporées. La gomme résiduelle est dis¬ soute dans 150 parties d'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux est passé dans la solution à 0° C jusqu'à saturation. La solution est agitée et additionnée graduellement de 200 parties de glace. Le mélange est séparé et la solution éthérée est lavée successivement trois fois avec 50 parties d'eau, trois fois avec 50 parties d'une solution à 10% de carbonate de sodium et finalement trois fois avec 50 parties d'eau. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée pour donner la chlorométhyl-l-(l-naphthoxy)éthylcétone, point de fusion 70-71° C [après recristallisation dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80° C)].
On dissout 15 parties de chlorométhyl-l-(l-naphthoxy)-éthylcétone dans 200 parties de méthanol, et on agite la solution à 0° C en ajoutant 7,5 parties de borohydrure de sodium en 45 minutes. Après 12 heures, le méthanol est évaporé et le résidu est agité avec 50 parties d'éther et 30 parties d'eau. Le mélange est séparé et la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée à siccité. On obtient ainsi sous la forme d'une huile le 1- chloro-3-( l-naphthoxy)-2-butanol.
EXEMPLE 16
Une solution de 1,25 partie de l-i_opropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 1 partie d'anhydride acétique dans 10 parties d'acide acétique est maintenue à la température ambiante pendant 18 heures, puis additionnée d'un mélange de 50 parties de glace et de 10
FEUILLE DE REMPLACEMENT parties d'une solution d'hydroxyde d'ammonium 1 IN.
La phase aqueuse est décantée et la plus grande partie possible du résidu est dissoute dans l'acide chlorhydrique 2N à 0° C. La solution est alcalinisée à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis extraite à l'aide de 50 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sul¬ fate de magnésium anhydre, puis filtré. Le filtrat est additionné d'une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther jusqu'à précipitation sensiblement complète. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi l'acétate de 1-isopropyl-amino- méthyl-2-(l-naphthoxy)éthyle sous la forme de son oxalate acide, point de fusion 202-204° C. Au lieu d'acide oxalique, on peut utiliser de l'acide chlorhydrique et obtenir de façon analogue l'acétate de l-isopropylaminométhyl-2-(l-naphthoxy)éthyle sous la forme de son chlorhydrate, point de fusion 170-171° C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 17
Un mélange de 2,95 parties de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2- propanol et de 6 parties de chlorure de benzoyle est chauffé à 100° C pendant 6 heures. Le mélange est refroidi et additionné de 50 parties d'éther. Le mélange est maintenu à la tempé¬ rature ambiante pendant 3 jours, puis filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'éther et recris¬ tallisé dans 25 parties de benzène. On obtient ainsi le benzoate de l-isopropylaminométhyl-2- (l-naphthoxy)éthyle sous la forme de son chlorhydrate, point de fusion 130-132° C.
EXEMPLE 18
On ajoute 2 parties de borohydrure de sodium en 10 minutes à une solution agitée de 2 parties de l-(4-acé^I-l-naphthoxy)-3-isopropylam.ino-2-propanol dans 80 parties de méthanol à 0° C. Le mélange est agité à 0° C pendant 1 heure, puis versé sur 100 parties de glace, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et filtré. Le filtrat est alcalinisé à l'aide d' une solution d'hy¬ droxyde de sodium 2N et extrait à l'aide de 500 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis filtré.
Le filtrat est additionné d'une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther jusqu'à précipi¬ tation sensiblement complète. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi Poxalate acide de l-(4-alpha-hydroxyéthyl-l- naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, point de fusion 140-147° C avec décomposition.
FEUILLE DE REMPLACEMEN" EXEMPLE 19
Une solution de 0,77 partie de chlorhydrate d'acétate de l-isopropylaminométhyl-2-(l- naphthoxy)éthyle dans 16 parties de méthanol est traitée par 33 parties d'hydroxyde de sodium IN à la température ambiante, et après 1 heure le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est agité avec 20 parties d'éther et 10 parties d'acide chlorhydrique IN. Le mélange est séparé et la solution éthérée est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à siccité. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40-60° C) pour donner le N-acétyl-1-isopropylamino- 3(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 91° C.
EXEMPLE 20
Une solution de 293 parties de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2- propanol dans 300 parties d'eau est ajoutée à une solution de 43,2 parties de 1,1 '-méthylène- bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) disodique dans 4000 parties d'eau. Le mélange est filtré et le résidu sonde est lavé avec de l'eau et séché. Le solide est recristallisé dans l'éthanol pour donner le l, -méthylène-bis(2-hydroxy-3-naphthoate) di-ll-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)- 2-propanolique], point de fusion 212° C.
EXEMPLE 21
Une solution de 1,3 partie de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol dans 25 parties d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 0,7 partie d'acide benzoïqu dans 5 parties d'éther. Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé avec de l'éther et séché. On obtient ainsi le benzoate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 143-144° C (après recristallisation dans l'eau).
En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,96 partie d'acide β-naphtoïque, on obtient de même le β-naphthoate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 132° C (après recristallisation dans un mélange de cyclohexane et d'éthanol).
En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,98 partie d'acide Q-acétoxybenzoïque, on obtient de même l'û-acétoxy-benzoate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 122-124° C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).
En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,7 partie d'acide adipique, on obtient de même l'adipate de l-isopropyl-aminp-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 145- 147° C (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol).
En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,62 partie d'acide oxalique, on obtient de même Poxalate de l-i_opropylar____o-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 180-182° C (après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle).
FEUILLE DE REMPLACEMENT EXEMPLE 22
A une solution agitée de 10 parties de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphth- oxy)-2-propanol dans 100 parties d'eau, on ajoute une suspension de 100 parties d'une.résine de polystyrène sulfoné ["Zeo-Karb" 225] (SCR 3) sous forme sodique dans 400 parties d'eau. Le mélange est agité pendant 60 minutes à la température ambiante, puis filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'eau et séché à la température ambiante. On obtient ainsi un sel complexe du l-isoprcφylamino-3-(l-naphthoxy)-2-ρropanol avec là résine de polystyrène sulfoné ayant une teneur en base de 9%.
FEUILLE DE REMPLACEMENT

Claims

REVENDICAΉONS:
1. Dérivés naphthaléniques de formule:
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, aralkyle ou alkanoyle éventuellement substitué, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical al¬ kyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle ou aralkyle éventuellement substitué, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote voisin un radical hétérocyclique éventuellement substitué, R3, R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, et le noyau naphthalénique peut porter un ou plusieurs substituants supplémen¬ taires, ainsi que leurs esters et leurs sels, mais à l'exclusion des 1-ammo-l-n-propylamino-, 1- n-butylamino, 1-di-n-butylamino-, 1 -morpholino- et l-pipéridino-3-(l-naphthoxy)-2-propa- nols, des 1-éthylamino-, 1-diméthylamino-, 1-diéthylamino-, 1-morpholino- et l-pipέridino-3- (2-naphthoxy)-2-propanols et du l-(l-chloro-2-naphthoxy)-3-pipéridino-2-propanol, ainsi que -de leurs esters et de leurs sels, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immuno¬ activant (activation facilitée du système immun en présence d'antigène étranger) chez l'homme.
2. Composés suivant la revendication 1, où R1, R3, R4 et R5 représentent des atomes d'hy¬ drogène et R2 a la signification qui lui est donnée dans la revendication 1 et le noyau naphtha¬ lénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, ainsi que leurs es¬ ters et leurs sels, mais à l'exclusion des 1-amino-, 1-n-propylamino- et l-n-butyl-amino-3-(l- naphthoxy)-2-propanols et du l-éthylamino-3-(2-naphthoxy)-2-propanol, ainsi que de leurs es¬ ters et de leurs sels, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme.
3. Composés suivant la revendication 1, où R1 représente un radical alkyle ou hydroxyalkyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle, éthyle, s-butyle ou 2- hydroxyéthyle, ou un radical aralkyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le ra¬ dical benzyle, ou encore un radical alkanoyle de 6 atomes de carbone au maximum, par exem-
FEUILLE DE REMPLACEMENT pie le radical acétyle, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme.
4. Composés suivant l'un ou l'autre des revendications 1 à 3, où R2 représente un radical alkyle de 20 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-pro- pyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, 1-méthyloctyle ou 1-méthylhexa-dé- cyle, ou un radical alkyle de 20 atomes de carbone au maximum portant un ou plusieurs radi¬ caux hydroxy ou radicaux amino substitués, par exemple des radicaux alkylamino, dialkyl-ami- no ou hétérocycliques, comme des radicaux alkylamino ou dialkylamino de 6 atomes de car¬ bone au maximum ou des radicaux hétérocycliques de 6 atomes de carbone au maximum ou des radicaux hétérocycliques de 6 atomes dans le cycle au maximum, tels que les radicaux di- méthylamino ou morpholino, ou radicaux alkoxy, par exemple des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum, tels que les radicaux méthoxy ou n-propoxy, ou radicaux alkoxyalkoxy, par exemple des radicaux alkoxyalkoxy de 10 atomes de carbone au maximum, comme le radical 2-n-butoxéthoxy, ou radicaux aryloxy éventuellement substitués, tels que les radicaux 4-chlorophénoxy ou 2,4-chlorophénoxy, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme.
5. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, où R2 représente un radical aralkyle de 15 atomes de carbone au maximum éventuellement substitué, par exemple par un ou plusieurs radicaux alkoxy tels que des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum comme le radical méthoxy, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immuno¬ activant chez l'homme.
6. Composés suivant les revendications 4 ou 5, où R2 représente le radical 2-hydroxyé_ιyle, 2- hydroxy-l-méthyléthyle, 2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle, 2-n-propoxyéthyle, 3-méthoxypro- pyle, 2-(2-n-butoxyéthoxy)éthyle, 3-morpholino-propyle, 2-diméthyl-aminopropyle, 2-(4- chlorophénoxy)éthyle, 2-(2,4-dichlorophénoxy)éthyle, benzyle, l-méthyl-2-phényléthyle, 1- méthyl-3-phénylpropyIe, l,l-diméthyl-3-phénylpropyle, 4-méthoxybenzyle, 3-(4-méthoxy- phényI)-l-méthylpτopyle ou 2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyle, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme
7. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 3, où R2 représente un radical cyc¬ loalkyle, alkényle ou alkynyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical cyclopentyle, allyle ou l-méthyl-2-propynyle, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme
8. Composés suivant la revendication 1, où le groupe -NR!R2 représente un radical hétérocyc¬ lique azoté de 5 ou 6 atomes éventuellement substitué, par exemple, le radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle de 5
FEUILLE DE REMPLAC atomes de carbone au maximum, comme le radical méthyle, caractérisés par l 'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme.
9. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 3 à 8, où R3, R4 ou R5 représente un radical alkyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle, carac¬ térisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme.
10. Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 9, où les substituants supplémen¬ taires éventuels du noyau naphthalénique sont choisis dans la classe formée par les atomes d' halogène, par exemple les atomes de chlore ou de brome, par les radicaux alkyle ou hydroxyal- kyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle ou 1-hydroxyéthyle, par les radicaux acyle par exemple les radicaux alkanoyle de 6 atomes de carbone au maximum, tels que le radical acétyle et par les radicaux sulfamoyle éventuellement substitués, par exemple les radicaux dialkylsulfamoyle de 10 atomes de carbone au maximum, tels que le radical dimé- thylsulfamoyle, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme.
11. Les composés chimiques suivants, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme:
Le l-isopropyl_rnino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-t-butylamino-3-(l-naphthoxy)-2-pro- panol, le l-(2-hydroxy-l,l-dimémyléthylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-prop_nol, le l-(2-méthyl- 3-phénylpropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-s-butylamino-3-(l-naphthoxy)-2-pro- panol, le l-(l-méthyloctylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l,l-diméthyl-3- phénylpropylamino)-3-( 1 -naphthoxy)-2-propanol, le 1 -allylamino-3-( 1 -naphthoxy)-2-pro- panol, l-cyclopentylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-isopro-pylamino-3-(4-méthyl-l- naphthoxy)-2-propanol et le l-[3((4-méthoxyphényl)-l-mémylpr_-pylariîino]-3-(l-naphu.oxy)- 2-propanol, leurs esters et leurs sels.
12. Esters suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 11, qui sont des Q-esters d'acides de formule R6.COOH où R6 représente un radical alkyle, alkényle ou aryle éventuellement substitué, par exemple, un radical alkyle ou alkényle de 20 atomes de carbone au maximum, ou un radical aryle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle, penta- décyle, heptadécyle, heptadéca-8-ényle ou phényle, ainsi que leurs sels, caractérisés par l'em¬ ploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme
13. Sels suivant l'un ou l'autre des revendications 1 à 12, qui sont des sels d'addition d'acides, par exemple dérivant d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phos¬ phates ou sulfates, ou d'acides organiques comme les oxalates, lactates, tartrates, acétates, sali- cylates, citrates, benzoates, naphthoates, s-acétoxy-benzoates, adipates, maléates ou 1,1'- méthylène-bis-2-hydroxy-3-naphthoates ou encore des résines synthétiques acides comme les résines de polystyrène sulfoné, caractérisés par l'emploi comme médicament avec effet immu- noactivant chez l'homme
14. Composés suivant les revendications 1 à 13, caractérisés par leur emploi pour la production d' un médicament pour l'emploi thérapeutique de leur effet antiviral chez l'homme.
15. Composés suivant les revendications 1 à 14, caractérisés par leur emploi chez les animaux avec régulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme, c'est-à-dire avec contrôle du sys¬ tème immun par des centres nerveux hypothalamiques à travers d'une part l'axe hypothalamo- adrénocorticale et d'autre part à travers le système nerveux végétatif, spécialement le système nerveux sympathique.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5013761A (en) * 1988-06-03 1991-05-07 Eli Lilly And Company Serotonin antagonists
GB0023467D0 (en) * 2000-09-25 2000-11-08 Btg Int Ltd Amine compounds
CN107556203B (zh) * 2016-06-30 2022-05-03 康普药业股份有限公司 一种普萘洛尔的制备方法
CN113336656B (zh) * 2021-05-28 2022-03-01 常州康普药业有限公司 一种盐酸普萘洛尔的合成方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4329502A (en) * 1978-08-28 1982-05-11 Syva Company Propranolol antigen conjugates and antibodies
DE3066975D1 (en) * 1980-08-04 1984-04-19 Syva Co Propranolol antigen conjugates and antibodies and method of using them
US4652681A (en) * 1982-04-15 1987-03-24 Drug Science Foundation Aminoalkoxy derivatives of propranolol for immunoassay applications
US4472301A (en) * 1982-05-27 1984-09-18 Miles Laboratories, Inc. Propranolol immunogen and antibodies
CA1329937C (fr) * 1987-04-09 1994-05-31 Dennis Charles Thompson 1-phenyl-3-naphtalenyloxpropanamines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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