RU2034828C1 - Производные аралкиламинов в рацемической или оптически активной форме или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения - Google Patents
Производные аралкиламинов в рацемической или оптически активной форме или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2034828C1 RU2034828C1 SU4613290A RU2034828C1 RU 2034828 C1 RU2034828 C1 RU 2034828C1 SU 4613290 A SU4613290 A SU 4613290A RU 2034828 C1 RU2034828 C1 RU 2034828C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- hydrogen
- optically active
- derivatives
- alkyl
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Использование: в медицине, в частности в качестве веществ с антидепрессивной активностью. Сущность изобретения: продукт - производные аралкиламинов ф-лы 1, где n = 0 или 1; Z - карбонил или CH(OH); X и Y - равные или разные- галоген, трифторметил, C1-C3 -алкил, водород; R-n- или i-(C1-C6) -алкил или C3-C6 -циклоалкил, водород, в рацемической или оптически активной форме, причем когда Z = -CH(OH), то в форме смеси или чистого дистериомера кроме рацематов указанных производных, в которых X = n-Cl, Y = H, Z = -CO-, n = 0; R - метил, или их фармацевтически приемлемых солей. Способ предусматривает реакцию введения аминогруппы в соответствующее производное с помощью ацетата аммония в присутствии натрийборгидрида или натрийцианборгидрида с последующим окислением (если Z = -CH(OH), то в карбонил) или восстановлением (карбонила в группу - СН(ОН)) и выделением целевого продукта в виде свободного основания, нужной соли, в форме рацемата или оптически активного антипода. Структура ф-лы 1(см. чертеж). 2 с.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение относится к производным арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемым солям новым биологически активным соединениям, которые могут найти применение в медицине, и способу их получения.
Известны аралкиловые эфиры аминокислот, например алапролат [1] с потенциальным антидепрессивным действием сочетающимся с пониженной чистотой побочных эффектов. Эти соединения оказывают свое действие путем блокирования нейронного 5-окситриптамина (5+НТ), поднимающегося в центральной нервной системе. Наряду с ингибированием 5-НТ подъема они также обладают заметным действием на холинергические ответы.
Цель изобретения способ получения новых производных арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей, малотоксичных и обладающих более высоким антидепрессивным действием.
Поставленная цель достигается способом получения производных аралкиламина общей формулы
CH Z CH2 NH2 где n 0 или 1; Z -СО- или СН(ОН)-группы; Х и Y одинаковые или различные и означают галоид, трифторметил, алкил С1-С3, водород; R водород, прямая или разветвленная насыщенная алкильная группа С1-С6, или циклоалкил С3-С6, в рацемической или оптическиактивной форме, а когда Z является СН(ОН)-группой, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастереомера, или их фармакологически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение формулы II:
CH Z CH2 (CH2)n R где Z, X, Y, R и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в присутствии натрийборгидрида, натрийцианборгидрида, и при необходимости, в случае получения соединения формулы 1 со значением Z-СН(ОН)-группа, окисляют указанную группу до СО-группы, или при получении соединения формулы 1 со значением Z= СО-группа, восстанавливают указанную группу до СН(ОН)-группы, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли, в форме рацемата или оптически активного антипода.
CH Z CH2 NH2 где n 0 или 1; Z -СО- или СН(ОН)-группы; Х и Y одинаковые или различные и означают галоид, трифторметил, алкил С1-С3, водород; R водород, прямая или разветвленная насыщенная алкильная группа С1-С6, или циклоалкил С3-С6, в рацемической или оптическиактивной форме, а когда Z является СН(ОН)-группой, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастереомера, или их фармакологически приемлемых солей, заключающимся в том, что соединение формулы II:
CH Z CH2 (CH2)n R где Z, X, Y, R и n имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в присутствии натрийборгидрида, натрийцианборгидрида, и при необходимости, в случае получения соединения формулы 1 со значением Z-СН(ОН)-группа, окисляют указанную группу до СО-группы, или при получении соединения формулы 1 со значением Z= СО-группа, восстанавливают указанную группу до СН(ОН)-группы, с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли, в форме рацемата или оптически активного антипода.
П р и м е р 1. 5-Амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептаноноксалат.
К раствору 3,02 г (12 ммолей) 2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3,5-гептандиона 7,4 г (96 ммолей) сухого ацетата аммония и 1,13 г (18 ммолей) натрийцианоборгидрида и молекулярных сит в 150 мл сухого метанола прибавляют несколько миллиметров уксусной кислоты до рН реакционной смеси 6,5. Перемешивают 30 ч при комнатной температуре, прерывают реакцию добавлением кислоты до рН 2. Реакционную смесь фильтруют, маточник упаривают, остаток растворяют в воде, раствор промывают эфиром, подщелачивают. После экстракции эфиром, сушки и упаривания получают 0,33 г сырого масла, которое осаждают в виде оксалата, перекристаллизовывают из 2-пропанола, получают 0,15 г целевого продукта. Т.пл. 125-127оС;
П р и м е р 2. Рацемат 5-амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептанона разделяют на его энантиомеры фракционной перекристаллизацией (+) и (-) тартратов из этанола. Энантиомерную чистоту определяют газовой хроматографией (GC) на амиде (S)-О-метилминдальной кислоты.
П р и м е р 2. Рацемат 5-амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептанона разделяют на его энантиомеры фракционной перекристаллизацией (+) и (-) тартратов из этанола. Энантиомерную чистоту определяют газовой хроматографией (GC) на амиде (S)-О-метилминдальной кислоты.
а) (+) энантиомер > 96% имеет следующие характеристики: т.пл. [(-)-тартрат] 122-122,5оС, [α]D 25 +52о (основание, С 2, 7, СНСl3).
б) (-) энантиомер > 96% е.е. имеет следующие характеристики: т.пл. [(+)-тартрат] 120-121,5оС [α]D 25 -42о (основание, С 3,1, CHCl3).
П р и м е р 3. 5-Амино-2,2,1-[4-фторфенил]-3-гептанол оксалат.
К раствору 37,0 г (150 ммолей) 6,6-диметил-7-(4-фторфенил)-5- оксо-3-гептанона в 300 мл метанола, прибавляют 64 г (800 ммолей) ацетата аммония, 10,0 г (150 ммолей) натрийцианборгидрида и 1,0 г молекулярных сит (размер 3 ). Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и выпаривают растворитель. Остаток обрабатывают диэтиловым эфиром и 2 М HCl. Устанавливают рH 9 добавлением 2 М NaOH и разделяют фазы. Органическую фазу сушат и выпаривают. Остаток растворяют в 250 мл диизопропилового эфира и 18,9 г (150 ммолей) дигидрата щавелевой кислоты, растворенного в 60 мл этанола, прибавляют для осаждения целевого продукта.
Выход 16,3 г, т.пл. 152-154оС.
П р и м е р 4. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-2,2,6-триметил-3-гептанол оксалат, т.пл. 156-160оС.
П р и м е р 5. 5-Амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-деканолоксалат, т. пл. 130-132оС.
П р и м е р 6. 5-Амино-2,2-диметил-1-(4-фторфенил)-3-гептанон оксалат.
К суспензии 9,0 г (90 ммолей) оксида хрома (VI) в 150 мл пиридина прибавляют раствор 10,3 г (30 ммолей) 5-амино-2,2-диметил-1- (4-фторфенил)-3-гептанол оксалата в 100 мл пиридина при комнатной температуре в течение 15 мин. Смесь перемешивают 2,5 ч и затем выливают в 600 мл воды и 500 мл диэтилового эфира.
Устанавливают рН 9,5 и после разделения эфирную фазу обрабатывают углем, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в 50 мл диизопропилового эфира и прибавляют раствор 2,2 г (17 ммолей) дигидрата щавелевой кислоты в 5 мл этанола. Осадок собирают, перекристаллизовывают из 45 мл смеси диизопропилового эфира/этанола 2:1, получают 2,0 г целевого соединения. Т.пл. 126-127оС.
П р и м е р 7. 5-Амино-1-(4-фторфенил)-2,2,6-триметил-3-гептанон оксалат, т.пл. 148-149оС.
П р и м е р 8. 5-Амино-2,2-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-3-гептанон оксалат, т.пл. 98-101оС.
Соединения примеров 7 и 8 получены в условиях примера 6.
П р и м е р 9. 5-Амино-1-(4-толил)-2,2,7-триметил-3-октанол оксалат, т. пл. 173-176оС (в условиях примера 3).
П р и м е р 10. 5-Амино-1-(4-толил)-2,2,7-триметил-3-октанол оксалат, т. пл.148-150оС (получен в условиях примера 6).
П р и м е р 11. 5-Амино-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2-диметил-3-гексанол оксалат.
К раствору 1,01 г (3,5 ммоля) 5-амино-1-(3,5-дихлорфенил)-2,2-диметил-3-гекса- нона в 20 мл этанола прибавляют 132 мг (3,5 ммоля) натрийборгидрида при 5оС. Смесь перемешивают 30 мин при 5оС, выливают в смесь разбавленной холодной соляной кислоты и эфира. Водную фазу подщелачивают и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают растворитель. Остаток растворяют в 15 мл диизопропилового эфира и прибавляют 353 мг (2,8 ммоля) дигидрата щавелевой кислоты, растворенных в 1 мл этанола, осаждается 720 мг целевого соединения, т.пл. 170-173оС.
Все соединения охарактеризованы с помощью стандартных спектроскопических методов (1Н-ЯМР и β13 С-ЯМР спектров).
В табл. 1. обозначены все полученные соединения и приведены их физико-химические характеристики.
Фармакологический метод.
Усиление холинергетических ответов.
Используют самцов крыс (Спраг Доулей Алаб Лабораториетянст АВ, Соллентуна, Швеция) массой 150-180 г в возрасте 35-40 дней. Животным дают вдоволь пищи (R 3, Эвос АБ, Седертайж, Швеция) и воды до начала эксперимента. Испытуемые соединения инъецируют интраперитонеально (и.п.) за 30 мин до инъекции оксотреморина агонита мускарина (ОТМN) в шею (подкожно). Интенсивность тремора была оценена визуально в течение 60 мин после инъекции ОТМN крысе, находящейся в Макролоновых клетках (25 х 25 х 30 см) (три на клетку). Пороговая доза OTMN для вызывания тремора у крысы составляет 200 мкг/кг.
Интенсивность тремора была оценена с использованием следующей шкалы: 0-нет тремора, 1 слабый тремор (умеренный периодический тремор): 2 сильный тремор (интенсивный, непрерывный тремор, охватывающий все тело). Животных оценивали через 5, 10, 15, 30 и 60 мин после инъекции OTMN. Тремор оценивают в течение 30 с.
Величины для каждого наблюдения были суммированы за весь период наблюдения (5-60 мин) и была вычислена средняя величина для каждой группы (общая средняя оценка). Для определения различий между контрольной OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединения + OTMN использовали U-тест Манн-Уитни двуследовой). Следует отметить одновременность для каждого испытуемого соединения.
Самая низкая доза, вызывающая значительное (р < 0,05) усиление OTMN ответа, была определена из кривых log дозы ответ.
В табл.2 приведены данные по испытанию усиления тремора индуцированного оксотреморином у крыс известным соединением алапроклат формулы
ClCH O NH2 и соединений изобретения
XCH Z CH2 H NH2
Полученные соединения в дозах, при которых наблюдался фармакологический эффект, не было обнаружено никаких признаков токсичности, т.е. они относятся к категории малотоксичных.
ClCH O NH2 и соединений изобретения
XCH Z CH2 H NH2
Полученные соединения в дозах, при которых наблюдался фармакологический эффект, не было обнаружено никаких признаков токсичности, т.е. они относятся к категории малотоксичных.
При этом эти соединения обладают способностью усиливать тремор, индуцируемый оксотреморином, что указывает на облегчение центральных холинергетических ответов.
Claims (2)
1. Производные аралкиламинов общей формулы I
где n-0 или 1;
Z -СО или -СН(ОН);
X и Y, одинаковые или различные, галоген, трифторметил, С1 - С3-алкил, водород;
R прямая или разветвленная насыщенная С1 С6-алкильная группа или С3-С6-циклоалкильная группа, водород в рацемической или оптически активной форме, и когда Z СН(ОН)-группа, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастереомара, кроме рацематов указанных производных, где X n-Cl, Y водород, Z-CO, n=0, R метил, или их фармацевтически приемлемые соли.
где n-0 или 1;
Z -СО или -СН(ОН);
X и Y, одинаковые или различные, галоген, трифторметил, С1 - С3-алкил, водород;
R прямая или разветвленная насыщенная С1 С6-алкильная группа или С3-С6-циклоалкильная группа, водород в рацемической или оптически активной форме, и когда Z СН(ОН)-группа, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастереомара, кроме рацематов указанных производных, где X n-Cl, Y водород, Z-CO, n=0, R метил, или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Способ получения производных аралкиламинов общей формулы I
где n 0 или 1;
Z= -CO- или -CH(OH)-; X и Y, одинаковые или различные, галоген, трифторметил, С1 С3-алкил, водород;
R-прямая или разветвленная насыщенная С1-С6-алкильная группа или С3-С6-циклоалкильная группа, водород, в рацемической или оптически активной форме, и когда Z-СН(ОН)-группа, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастеромера, кроме рецематов указанных производных, где Х- N-Cl, Y-водород, Z=-CO-, n= 0, R-метил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где X, Y, R и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в присутствии натрийборгидрида или натрийцианборгидрида и при необходимости, в случае получения соединения формулы I, где Z CH(OH)-группа, окисляют указанную группу до СО-группы или при получении соединения формулы I, где Z= -CO- группа, восстанавливают указанную группу до СН(ОН)-группы с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли в форме рацемата или оптически активного антипода.
где n 0 или 1;
Z= -CO- или -CH(OH)-; X и Y, одинаковые или различные, галоген, трифторметил, С1 С3-алкил, водород;
R-прямая или разветвленная насыщенная С1-С6-алкильная группа или С3-С6-циклоалкильная группа, водород, в рацемической или оптически активной форме, и когда Z-СН(ОН)-группа, также в форме смеси диастереомеров или чистого диастеромера, кроме рецематов указанных производных, где Х- N-Cl, Y-водород, Z=-CO-, n= 0, R-метил,
или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II
где X, Y, R и n имеют указанные значения,
подвергают взаимодействию с ацетатом аммония в присутствии натрийборгидрида или натрийцианборгидрида и при необходимости, в случае получения соединения формулы I, где Z CH(OH)-группа, окисляют указанную группу до СО-группы или при получении соединения формулы I, где Z= -CO- группа, восстанавливают указанную группу до СН(ОН)-группы с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основания или фармакологически приемлемой соли в форме рацемата или оптически активного антипода.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8705089A SE8705089D0 (sv) | 1987-12-21 | 1987-12-21 | New compounds |
SE8705089-4 | 1987-12-21 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2034828C1 true RU2034828C1 (ru) | 1995-05-10 |
Family
ID=20370664
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU4613290 RU2034828C1 (ru) | 1987-12-21 | 1988-12-20 | Производные аралкиламинов в рацемической или оптически активной форме или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
DD (1) | DD283372A5 (ru) |
LT (1) | LTIP1689A (ru) |
RU (1) | RU2034828C1 (ru) |
SE (1) | SE8705089D0 (ru) |
ZA (1) | ZA889211B (ru) |
-
1987
- 1987-12-21 SE SE8705089A patent/SE8705089D0/xx unknown
-
1988
- 1988-12-08 ZA ZA889211A patent/ZA889211B/xx unknown
- 1988-12-20 RU SU4613290 patent/RU2034828C1/ru active
- 1988-12-20 DD DD32350688A patent/DD283372A5/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-12-28 LT LTIP1689A patent/LTIP1689A/xx not_active Application Discontinuation
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент США N 4237322, кл. C 07C101/19, опуублик. 1980. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
LTIP1689A (en) | 1995-07-25 |
DD283372A5 (de) | 1990-10-10 |
SE8705089D0 (sv) | 1987-12-21 |
ZA889211B (en) | 1989-12-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1087075A3 (ru) | Способ получени производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей | |
SU1181540A3 (ru) | Способ получени сульфамоилзамещенного производного фенэтиламина и его кислотной соли | |
SU793382A3 (ru) | Способ получени производных трифенилалкенов или их солей | |
SU1597096A3 (ru) | Способ получени производных дифенилпропиламина или их фармакологически приемлемых солей | |
RU1796625C (ru) | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием | |
US3991207A (en) | Combination therapy for Parkinson's disease | |
EP0254627A1 (fr) | Dérivés de la benzhydryloxyéthylpipérazine, procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
DE1770595C3 (de) | 2-(N-lsopropylaminomethyl)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze | |
EP0010460A1 (fr) | Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
SU722481A3 (ru) | Способ получени производных аминокетона или их солей | |
US5449693A (en) | Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present | |
JPS6251A (ja) | シス,エンド−2−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−3−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
RU2034828C1 (ru) | Производные аралкиламинов в рацемической или оптически активной форме или их фармацевтически приемлемые соли и способ их получения | |
RU2037494C1 (ru) | Производные 2-азабицикло(2,2,1)гепт-5-ен-2-уксусной кислоты | |
US4451473A (en) | 3,7-Diazabicyclo [3.3.1] nonanes having anti-arrhythmic activity | |
EP0074903A2 (fr) | Dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
NO882030L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av hydrazinderivater til anvendelse som antihypertensive midler. | |
EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
US4692465A (en) | 2-phenylethylamine derivatives | |
US4259257A (en) | 1-Phenyl-2-amino-1,3-propanediol-N-aryloxyalkyl derivatives | |
US3758546A (en) | Methoxy amine derivatives and process for preparing them | |
SU569287A3 (ru) | Способ получени производных бензгидрилоксиалкиламина или их солей | |
EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
US4143140A (en) | Morpholine carboxamides and use thereof |