DD283372A5 - Verfahren zur herstellung von aminoketonen und -alkoholen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen und -alkoholen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesze Verfahren werden Aminoketone und -alkohole der allgemeinen Formel, worin n 0 oder 1 ist, Z CO oder CH(OH) ist, R1 und R2 gleich oder verschieden sind und, wenn sie gleich sind, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, und, wenn sie verschieden sind, R1 Wasserstoff bedeutet und R2 Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, X und Y Wasserstoff, Halogen, CF3, CN oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der ortho-, meta- oder para-Stellung bedeuten, wobei, wenn X sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, Y etwas anderes als Wasserstoff ist, und wenn Y sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, X etwas anderes als Wasserstoff ist, R eine geradkettige oder verzweigtkettige gesaettigte oder ungesaettigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der unsubstituiert sein kann oder einen Ringsubstituenten X1 tragen kann, wobei X1 vorzugsweise ein Halogen ist, bedeutet oder R ein Wasserstoffatom ist, in racemischer oder optisch aktiver Form und, wenn Z CH(OH) ist, auch in der Form von Diastereomerengemischen oder eines reinen Diastereomeren, wobei das Racemat der Verbindung, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, X p-Cl ist, Y Wasserstoff ist, Z CO ist, n 0 ist und R Methyl bedeutet, ausgeschlossen ist, oder pharmazeutisch vertraegliche Salze hiervon hergestellt. Formel{Verfahren; Herstellung; Aminoketone; Aminoalkohole; Humanmedizin; Veterinaermedizin; Potenzierung; therapeutische Zwecke; Praeparate}

Description

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

CH₃

CH₂ - C - Z - CH₂ - C - (CH₂J_n - R N

CH₃ O

worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind, mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem geeigneten Aminderivat in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels stufenweise oder in direkter Weise umsetzt oder

B) das entsprechende Derivat der Formel

CH₂ - C

CH₃

worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind und R¹ und R² Wasserstoff sind, mit einem geeigneten reduktiven Verfahren reduziert oder

C) ein ungesättigtes Keton der allgemeinen Formel IV

CH₃ O

' H C-C I CH₃

- CH = CH-(CH₂)_n - R

worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I₁ worin Z CO ist und X, Y, R, R¹, R² und η wie oben definiert sind, durch Zugabe von HNR¹R² umwandelt oder

D) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel V

Y-^ /—\ CH₃ H

CH₂ -C-Z- CH₂C(CH₇ K.R . V

X-^ \ ~ / CH₃ Y¹

worin X, Y, Z, η und R wie oben definiert sind und Y¹ eine Gruppe bedeutet, die in eine NR¹R²-Gruppe umwandelbar ist, durch ein geeignetes hydrolytisches, reduktives, elektrochemisches, alkylierendes oder anderes bekanntes Verfahren umwandelt oder

^c.) dieentsprechendeVerbindungderalliiemeinenFormelVl Y-^ /^r7T\ OH₃

CH₂ - C - Z - CH₂ - CH - NR¹R²

X— N / CH₃ (CH₂Jn

Vl

worin X, Y, Z, n, R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Gruppe bedeutet, die in eine Alkylgruppe R gemäß der obigen Definition umwandelbar ist, mit einem geeigneten reduktiven, hydrolytischen oder anderen bekannten Verfahren umwandelt oder

F) die entsprechende Verbindung derallgemeinen Formel VII

VII

NR¹R

worin X, Y, Z, R, R¹, R² und η wie oben definiert sind, nach bekannten Verfahren reduziert oder G) ein Keton derallgemeinen Formel VIII

CH₃

CH₂ - C - C - CH₃

' I' CH₃ O

VIII

worin X und Y wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Aldehyd CHO(CH₂)_nR und NHR¹R², worin R, R¹, R² und η wie oben definiert sind, umsetzt oder

H) ein Racemat der Formel I auftrennt oder

J) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel IX

CH₃ H H

-C- C--CH -

CH-

CKiCH_a)„R NR¹R²

-3- 283^72

worin X, Y, η, R, R¹ und R² wie oben definiert sind und CHY² eine Gruppe bedeutet, die in Z gemäß derobigen Definition umgewandelt werden kann, durch ein geeignetes hydrolytisches, oxidatives, reduktives oder anderes bekanntes Verfahren umwandelt oder

K) eine Verbindung der allgemeinen Formel X

CH₃ H H

CH₂-C- C-CH - C - (CH₂)„R

CH₃ Y²

in eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Kombination der Methoden D und J umwandelt, wobei X, Y, R, n, Y¹ und Y² wie oben definiert sind und Y¹ und Y² auch in einen Ring einbezogen sein können,

und gegebenenfalls eine nach einer der Methoden A bis K erhaltene Base in ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditior.ssalz oder ein nach einer der Methoden A bis K erhaltenes Salz in die freie Base umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R¹ und/oder R² Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R¹ und R² Wasserstoffatome sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R, wenn es eine Alkylgruppe ist, eine gesättigte getadkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen vorwendet, in denen R, wenn es Cycloalkyl ist, 5 bis 6 Kohlenstoffatome im Ring hat.

6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X, Y und X¹ in der meta- und/oder para-Stellung stehen.

7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen die Halogenatome X, Y und X¹ Brom, Chlor oder Fluor in der meta- und/oder para-Stellung sind.

8. Verfahren nach Anspruch 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin Halogenatome X, Y und X¹ para-Fluor bedeuten.

9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X und/oder Y CF3 in der meta-Stellung stehen, wenn sie der Mon'osubstituent sind.

10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsmaterialien verwendet, in denen X und/oder Y CN in der para-Stellung sind, wenn sie der Monosubstituent sind.

11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X und/oder Y Methyl in der para-Stellung sind, wenn sie der Monosubstituent sind.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9,10 oder 11, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist.

13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen η 0 ist, Z wie oben definiert ist, R¹ und R² beides Wasserstoffatome sind, X para-CI oder para-F ist und R eine Ethyl- oder Isopropylgruppe ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CO, X F und R Ethyl oder Isopropyl sind.

15. Verfahren nach Anspruch 13, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CH(OH), X F und R Ethyl sind.

16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu Verbindungen der allgemeinen Formel I a

I ^J

^-CH₂-C-Z-CH₂-CH-NH₂ ^la

CH₃ R

oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz hiervon führen, worin Z CO oder CH(OH) bedeutet, X Halogen ist und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form und, wenn Z CH(OH) ist, auch in der Form von Diastereomerengemischen oder des reinen Diastereomeren, wobei das Racemat der Verbindung, worin X Cl, Z CO und R Methyl sind, ausgeschlossen ist.

17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z wie oben definiert ist, X Cl oder F bedeutet und R eine Ethyl- oder Isopropylgruppe bedeutet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CO, X F und R Ethyl oder Isopropyl bedeuten.

19. Verfahren nach Anspruch 17, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen Z CH(OH), X F und R Ethyl bedeuten.

20. Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß man die Produktverbindungen als die (+)- oder (-)-Enantiomeren herstellt.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Aminoketone und -alkohole und deren therapeutisch verträgliche Salze können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten verarbeitet werden, die cholinergische Reaktionen potenzieren.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die US-PS 4237311 beschreibt einige Aralkylester von Aminosäuren, wie Alaproclat, mit einer potentiellen antidepressiven Aktivität verbunden mit verminderter Häufigkeit von Nebenwirkungen. Alaproclat hat die folgende Strukturformel:

CH₃ O

Cl -/OVcH₂ -C-O-C-CH-NH^ CH₃ CH₃

Die in der obigen US-Patentschrift beschriebenen Verbindungen üben ihre Wirkung in der Weise aus, daß sie die neuronale Aufnahme von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) im Zentralnervensystem blockieren. Einige Ketoanaloge von Alaproclat sind von U. H. Lindberg et al. in ,European Journal of Medicinal Chemistry", 16, Seiten 495 bis 501 (1981) beschrieben. Alle in dieser Literaturstelle beschriebenen Verbindungen, die eine endständige primäre Aminogruppe enthalten, zeigten etwas Fähigkeit zur Hemmung der neuronalen Aufnahme von 5-HT in vitro.

Außerdem ist es aus der US-PS 4469707 bekannt, daß bestimmte Verbindungen, einschließ!' h Alaproclat, die in der US-PS 4 237311 beschrieben sind, nicht nur Inhibitoren für die 5-HT-Aufnahme sind, sondern ^. cn eine potenzierende Wirkung auf cholinergisches Ansprechen haben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer, besserer Verbindungen mit potenzierender Wirkung auf cholinergische Reaktionen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter potenzierender Wirkung auf cholinergische Reaktionen. Diese Verbindungen sind Aminoketone und -alkohole der allgemeinen Formel I

CH₃ ι

CH₂ - C - Z - CH₂ - CH - NR¹R² I

CH₃ (CH₂)_n

worin η 0 oder 1 ist, Z CO oder CH(OH) ist, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und, wenn sie gleich sind, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, und, wenn sie verschieden sind, R¹ Wasserstoff ist und R² Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, X und Y Wasserstoff, Halogen, CF₃, CN oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der ortho-, meta- oder para-Stollung bedeuten, wobei, wenn X in der ortho-Stellung ist und etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, Y etwas anderes als Wasserstoff ist, und, wenn Y in der ortho-Stellung sich befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, X etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der unsubstituiert sein kann oder einen Ringsubstituenten X¹ tragen kann, wobei X' vorzugsweise ein Halogen ist, oder Wasserstoff bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form, wobei, wenn Z CH(OH) ist, auch Diastereomerengemische oder ein reines Diastereomeres vorliegen können und wobei das Racemat der Verbindung, worin R¹ und R¹ Wasserstoff bedeuten, X p-CI ist, Y Wasserstoff ist, Z CO bedeutet, η O ist und R Methyl bedeutet, ausgeschlossen ist, oder pharmazeutisch verträgliche Salze hiervon. Diese Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vorzugsweise ist R' und/oder R² Wasserstoff oder Methyl, und am meisten bevorzugt sind R' und R² Wasserstoff.

Wenn R Alkyl bedeutet, ist es vorzugsweise eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette.

Wenn R Cycloalkyl bedeutet, ist es vorzugsweise Cycloalkyl mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring. X, Y und X¹ befinden sich vorzugsweise in der meta- und/o df para-Stellung.

Halogen X, Y und X' ist vorzugsweise Brom, Chlor oder Fluor in der meta- und/oder para-Stellung und besonders in der paraStellung, wenn es der einzige Substituent ist. Am meisten bevorzugt ist es para-Fluor.

Wenn X und/oder Y CF₃ ist, befindet es sich vorzugsweise in der meta-Stellung, wenn es der einzige Substituent ist, und insbesondere, wenn R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist.

Wenn X und/oder Y CN ist, befindet es sich vorzugsweise in der para-Stellung, wenn es der einzige Substituent ist, und besonders, wenn R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist. WennV und/oder Y Alkyl ist, ist es vorzugsweise Methyl in der para-Stellung, wenn es der einzige Substituent ist, und besonders, wenn R eine gesättigte geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kette ist. Nach einem engeren Aspekt betrifft die Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel la

CH₃ CH₂ - C - Z - CH₂ - CH - NH-

la

CH₃

worin Z CO oder CH(OH) ist, X Halogen bedeutet und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis5 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, in racemischer oder optisch aktiver Form und auch in der Form von

Diastereomerengemischen oder dem reinen Diastereomeren, wenn Z CH(OH) ist, wobei das Racemat der Verbindung, worin X Cl ist, Z CO ist und R Methyl ist, ausgeschlossen ist. Dieser Aspekt der Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze diese Verbindungen. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I a ist Halogen vorzugsweise Chlor oder Fluor und R vorzugsweise eine Ethyl- oder Isopropylgruppe. Am meisten bevorzugt unter den Verbindungen der Formel I ist die folgende Verbindung:

(Beispiel 1)

als das Racemat und als die reine (+)- und (-)-Form.

Weitere bevorzugte Verbindungen unter jenen der Formel I sind folgende:

(Beispiel 7)

(Beispiel 12)(Beispiel 25)

NH-

(Beispiel 22)

(Beispiel 21)

N(CH₃J₂

(Beispiel 27!

X,

ίί ο

NHCH₃

NH-

(Beispiel 29)

(Beispiel 24)

Die Verbindungen nach der Erfindung potenzieren Transmittorreaktionen, wahrscheinlich durch die Modulation von lonenkanälen, verbunden mit verschiedenen Neurotransmittor-Rezeptoren. Diese Wirkungen machen es möglich, die Verbindungen bei der Behandlung von mentalen Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, schizoaffektiven Bedingungen, Angstzuständen, unipolarer und bipolarer Depression sowie bei der Behandlung von Schäden mit minimalem Gedächtnis (MMI) und von seniler Demenz vom Alzheimer Typ (SDAT) zu verwenden. Insbesondere haben bestimmte Verbindungen eine potenzierende Wirkung auf zentrale cholinergische Reaktionen. Diese Potenzierung wird wahrscheinlich durch Wirkungen auf die lonenkanäle, am wahrscheinlichsten auf die vom Kaliumtyp vermittelt. Die letzteren beiden Störungen, MMI und SDAT, dürften mit cholinergischer Funktionsstörung verbunden sein

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I

CH₃ CH₂ - C - Z - CH₂ - CH - NR¹R² .

ι CH₃

(CH_a)„ R

worin Z, X, Y, R, R¹, R² und η wie oben definiert sind, werden hergestellt, indem man A) eine Verbindung der allgemeinen Formel Il

CH₃

CH₂ - C - Z - CH₂ - C - (CH₂I_n - R Il

CH₃ O

worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind, mit Ammoniak, einem Ammoniumsalz oder einem geeigneten Aminderivat in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels stufenweise oder in direkter Weise umsetzt oder

B) das entsprechende Derivat der Formel III

CfH,

CH₂ - C

CH₃

worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z, X, Y, R und η wie oben definiert sind und R¹ und R² Wasserstoffatome bedeuten, mit einem geeigneten Reduktionsverfahren reduziert oder

C) ein ungesättigtes Keton der allgemeinen Formel IV

CH₃ O I Ρ

C-C

- CH = CH-(CH₂J_n - R

Ah-

worin X, Y, R und η wie oben definiert sind, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin Z CO ist und X, Y, R, R', R² und η wie oben definiert sind, durch Zugabe von HNR¹R² umwandelt oder

D) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel V

CH₃

CH₂ - C - Z - CH₂C(CH₂J_nR V

CH₃ Ϋ^χ

worin X, Y, Z, η und R wie oben definiert sind und Y¹ eine Gruppe bedeutet, die in eine NR'R²-Gruppe umgewandelt werden kann, durch ein geeignetes hydrolytisches, reduktives, elektrochemisches, alkylierendes oder anderes bekanntes Verfahren umwandelt oder

E) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel Vl

CH₃ CH₂ - C - Z - CH₂ - CH - NR¹R¹

I CH₃

(CH₂Jn

worin X, Y, Z, n, R¹ und R² wie oben definiert sind und R³ eine Gruppe bedeutet, die in eine Alkylgruppe R entsprechend der obigen Definition umgewandelt werden kann, mit einem geeigneten reduktiven, hydrolytischen oder anderen bekannten Verfahren umwandelt oder

F) die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel VII Y-

(CH₂J_nR

worin X, Y, Z, R, R¹, R² und η wie oben definiert sind, nach bekannten Verfahren reduziert oder , G) ein Keton der allgemeinen Formel VIII

CH₂ - C - C - CH

worin X und Y wie oben definiert sind, mit einem geeigneten Aldehyd CHO(CH₂)„R und NHR¹R², worin R, R¹, R² und η wie oben definiert sind, umsetzt oder

H) ein Racemat der allgemeinen Formel I auftrennt oder J) die entsprechenden Derivate der allgemeinen Formel IX

CH₃ H H

- C - C ^-- CH - CH(CH₂J_nR

Y " CH₃ Y² NR¹R²

worin X, Y, n, R, R¹ und R² wie oben definiert sind und CHY² eine Gruppe bedeutet, die in Z entsprechend der obigen Definition umgewandelt werden kann, durch ein geeignetes hydrolytisches, oxidatives, reduktives oder anderes bekanntes Verfahren, wie beispislsweise durch Oxidation von Alkohol zu Keton, durch Reduktion von Keton zu Alkohol oder durch Abspaltung geeigneter Alkohol- oder Ketonschutzgruppen, umwandelt oder

K) eine Verbindung der allgemeinen Formel X X

CH₃ H H

CH₂ - C - C-CH - C - (CH₂J_nR

CH₃ Y² Y¹

in eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch die Kombination der Methoden D und J umwandelt, wobei X, Y, R, n, Y¹ und Y² wie oben definiert sind und Y' und Y² auch in einen Ring einbezogen sein können.

Gemäß dem Vorfahren A ist das Reduktionsmittel vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid, Na·.« iumborhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Pd/C, Pt oder Raney-Nickel. Es ist besonders bevorzugt, die Umsetzung in Methanol mit Natriumcyanoborhydrid als Reduktionsmittel durchzuführen. Gemäß dem Verfahren B ist das Reduktionsmittel ein geeignetes Reagens, das vorzugsweise aus den folgenden ausgewählt

wird: Natrium in flüssigem Ammoniak oder Lithium in einer Aminlösung in Gegenwart eines Alkohols oder Wasserstoff in

Gegenwart eines Katalysators oder Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid in Gegenwart einer Lewissäure. Am

meisten bevorzugt ist Natrium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart von tert-Butanol für die Herstellung von Verbindung I,wenn Z CO ist, und Lithiumaluminiumhydrid für die Herstellung einer Verbindung I, wenn Z CH(OH) ist.

Gemäß dem Verfahren D kann die Gruppe Y' der Verbindung V aus leicht abspaltbaren chiralen oder nichtchiralen Amiden, Carbamaten, !minen, Benzylaminen oder anderen geeigneten Aminschutzgruppen ausgewählt werden. Solche Gruppen können Trifluoracetamid, Formamid, tert-Butylcarbamat, N-Benzylamin, (S)- oder (R)-Phenethylar/ in oder chirale Schiffsche Basen, wie

(+)-oder (-)-2-Hydroxypinanyl-3-indenamine sein. Außerdem kann Y' eine Gruppe, wie Nitro, Azido, Oxim, Hydrazon odes Imin,sein, die nach bekannten reduktiven Verfahren in NH₂ umgewandelt werden kann. Alternativ kann Y' NR¹R² sein, wenn R¹und/oder R² Wasserstoff ist, der nach bekannten Verfahren stufenweise oder in direkter Weise alkyliert werden kann.

Die Verbindungen der Formel Il können als solche isoliert und anschließend in eine Verbindung der Formel I umgewandelt

werden, oder die Verbindungen der Formel Il können in situ erzeugt und ohne Isolierung in eine Verbindung der Formel I

umgewandelt werden.

Gemäß dem Verfahren E kann die Gruppe R eine υ ngesättigte Alkylgruppe oder eine geeignete geschützte Alkenylgruppe sein. Wenn die Verbindungen der Formel I entantiomer angereichert werden sollen, kann dies durch eine Synthese erfolgen, die direkt

eine optisch aktive Verbindung I oder ein geeignetes Zwischenprodukt ergibt, oder durch Auftrennung von racemischem I odereines geeigneten Zwischenproduktes nach bekannten Methoden, wia durch chromatographische Methoden mit oder ohne

Derivatisierung oder durch fraktionierte Kristallisation. Wenn die Verbindungen der Formel I diastereomer angereichert sein sollen, kann dies durch direkte Synthese oder durch

chromatographische oder kristallographische Trennung der Verbindungen oder geeigneter Derivate oder Zwischenprodukte

geschehen.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel I normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz, z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Lactat, Acetat, Phosphat, Sulfat, Sulfamat, Citrat, Tartrat, Oxalat oder dergleichen, in Verbindung mit einer pharmazeutisch verträglichen Dosierungsform enthalten. Die Dosierungsform kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Präparat sein. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,1 bis 99Gew.-% des Präparates, spezieller 0,5 bis 20Gew.-% bei Präparaten für Injektion und 0,2 bis 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung

Um pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer Verbindung der Formel I in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung herzustellen, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen Trägermaterial, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel, wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethyfenglycol, Wachsen, Paraffin und dergleichen, vermischt und dann zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten kann. Statt dessen kann die Tablette mit einem derr Fachmann bekannten Polymer überzogen werden, das in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch organischer Lösungsmittel oder i /Vasser gelöst ist. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher Wirkstoffe oder unterschiedlicher Mengen der Wirkstoffe zu unterscheiden.

Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln kann der Wirkstoff beispielsweise mit einem Pflanzenöl oder mit Polyethylenglycol vermischt werden. Harte Gelatinckapseln können Granulate des Wirkstoffes enthalten, wobei man irgendeinen der oben erwähnten Trägerstoffe für Tabletten, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine verwendet. Auch Flüssigkeiten oder halbflüssige Stoffe des Arzneimittels können in harte Gelatinekapseln gefüllt werden.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können Lösungen oder Suspensionen sein oder in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können als Gelatinerektalkapseln gewonnen werden, die den Wirkstoff im Gemisch mit Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20Gew.-% des hier beschriebenen Wirkstoffes erhalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel oder andore Hilfsstoffe, die dem Fachmann bekannt sind, enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung können als eine wäßrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes des Wirkstoffes, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen könnon auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und können bequemerweise in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheit untergebracht werden.

Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei der therapeutischen Behandlung von Menschen liegen bei 100 bis 500mg bei peroraler Verabreichung und bei 20 bis 100mg bei parenteraler Verabreichung.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 (Methode A)

5-Amlno-2,2-dlmethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanonoxalat

Zu einer Lösung von 2,2-DimethyM-(4-fluorphenyl)-3,5-heptandion (3,02g, 12mMol), von trockenem Ammoniumacetat (7,4g, 96mMol) und Natriumcyanoborhydrid (1,13g, 18mMol) sowie Molekularsieben in trockenem Methanol (150ml) wurden einige Milliliter Essigsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 aufzustellen. Nach 30stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von Säure bis pH 2 unterbrochen. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Wasser aufgelöst, mit Ether gewaschen und alkalisch gemacht. Nach Extraktion mit Ether, Trocknen und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein rohes Öl (0,33g) erhalten, das als ein Oxalat ausgefällt und aus 2-Propanol umkristallisiert wurde und 0,15g des in der Überschrift angegebenen Produktes ergab. F. = 125⁰C bis 127°C.

Beispiel 2 (Methode B)

5-Amino-2,2-dimethy!-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon

Zu einer Lösunu von 3-Ethyl-5-|1-(4-fluorphenyl)-2-methyl-2-propyll-isoxazol (0,4g, 1,6mMol) und 2-Methyl-2-propanol (0,5g, 6,7mMol) in 5ml THF und 30ml Ammoniak wurde bei -40"C Natrium (0,2g, 9mMol) in kleinen Stücken während 15min zugesetzt. Ammoniumchlorid (0,5g) wurde zugegeben, und Ammoniak wurde verdampft. Der Rückstand wurde in Ether (10ml) aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, um 0,15g des in der Überschrift angegebenen Produktes als ein Öl zu ergeben.

Beispiel 3 (Methode C)

5-Amlno-2,2-dlmethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanonoxalat

2,2-Dimethyl-1 -(4-f luorphenyl)-hepM-en-3-on (0,22g, 1 mMol) wurde zu einem Überschuß von NH₃ (g) in 10ml Ethanol zugesetzt und bei Umgebungstemperatur 24h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampit und der Rückstand in H₂O und Diethylether aufgenommen. Der pH-Wert wurde mit 2N HCI auf 1,5 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde alkalisch (pH9) gemacht und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Na₂SOi) und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 3ml Diisopropylether gelöst, und die in der Überschrift angerebene Verbindung wurde mit Oxalsäure (0,08g, 0,6mMol) ausgefällt. Ausbeute 0,05g F. = 125⁰C bis 127⁰C (nach Umkristalli'.ation).

Beispiel 4 (Methode D)

5-Amlno-2,2-dlmethyl-1-(4-fluorph6nyl)-3-heptanon

Eine Lösung von 5-[(Trifluoracetyl)-a Tiino)-2,2-dimethyl-1 -(4-fluorphenyl)-3-heptanon (50mg, 0,14mlV'i-·!) und Bariumhydroxidoctahydrat (135mg, 0,43mMol) in Methanol/Wasser (2/1,3ml) wurde bei Umgebung .temperatur 4 h gerührt. Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde ,etrocknet und

eingedampft und ergab 28mg des in der Überschrift angegebenen Produktes.

Beispiele 5 und 6 (Methode H) Das Racemat von 5-Amino-2,2-dimethyl-1 -(4-fluorphenyl)-3-heptanon wurde durch fraktionierte Umkristallisation der (+)- und

(—)-Tartrate aus Ethanol in seine Enantiomeren getrennt. Die Enantiomerenreinheit wurde durch Gaschromatographie (GC) aufdem (S)-O-Methylmandelsäureamid bestimmt.

Das (+!-Enantiomere >96%e.e. (Beispiel 5) hatte folgende We te: F. ((-)-Tartrat) = 122⁰C bis 122,5⁰C. [oV⁶ = 52⁰C (Base,

c = 2,7, CHCI₃).

Das(-)-Enantiomere>96%e.e. (Beispiel 6) hatte folgende Werte: F. ((+)-Tartrat) = 120°Cbis121,5°C. [a]₀ ²⁶ = -42°C(Base,

c = 3,1,CHCI₃).

Beispiel 7 (Methode A)

5-Amino-2,2-dimethyI-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanoloxalat

Zu einer Lösung von 6,6-Dimethyl-7-(4-fluorphenyl)-5-hydroxy-3-heptanon (37,0g, 15OmMoI) in 300ml Methanol wurden Ammoniumacetat (64g, 80OmMoI), Natriumcyanoborhydrid (10,0g, 15OmMoI) und Molekularsiebe (Größe 3A, 1,0g)

zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h gerührt, filtriert und das Lösungsmittel verdampft. Der

Rückstand wurde in Diethylether und 2 M HCI aufgenommen. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 2 M NaOH auf 9 eingestellt,

und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 250ml

Diisopropylether gelöst, und Oxalsäuredihydrat (18,9g, 15OmMoI), gelöst in 60ml Ethanol, wurde zugegeben, um 16,3g des in

der Übe/schrift angegebenen Produktes auszufällen. F. = 152°C bis 154⁰C.

Auf analoge Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: Beispiel 8

5-Amino-1-(4-fluorphenyl)-2,2,6-trimethyl-3-heptanoloxalat F. = 158°C bis 160⁰C.

Beispiel 9

5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-decanoloxalat F. = 130°C bis 132°C.

Beispiel 10 (Methode D)

5-Amino-2,2-d!methyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptano!oxalat

Zu einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (0,28g, 7,5mMol) in 50ml THF vnirde eine Lösung von 6,6-Dimethyl-7-(4-fluorphenyl) f-hydroxy-3-heptanonoxim (0,79g, 2,9mMol) in 50 ml THF während einer Zeitdauer von Pmin bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluß 2h erhitzt und dann auf 0⁰C gekühlt. Diethylether (20ml) und gesättigte Natriumsutfatlösung (10ml) wurden langsam zugesetzt, und der weiße Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Dar Rückstand wurde in Diisopropylether (3 ml) gelöst, und eine Lösung von Oxalsäuredihydrat (0,30g, 2,4mMol) in Ethanol (1 ml) wurde zugesetzt, was 0,34g der in der Überschrift angegebenen Verbindung ergab. F. = 152°Cbis154°C.

Beispiel 11 (Methode J)

5-Amino-2,2-dimethyl- l-(4-fluo.phenyl)-3-heptanonoxalat ι

Zu ainer Suspension von Chrom(IV)-oxid (9,0g, 9OmMoI) in 150ml Pyridin wurde eine Lösung von 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-

fluorphenyl)-3-heptanoloxalat (10,3g, 3OmMoI) in 100ml Pyridin bei Raumtemperatur während einer Zeitdauer von 15minzugesetzt. Das Gemisch wurde 2,5h gerührt und dann in 600ml H₂O und 500ml Diethylether gegossen. Der pH-Wert wurde auf9,5 eingestellt, und nach Abtrennung wurde die Etherpha.se mit Kohle behandelt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstandwurde in 50ml Diisopropylether gelöst, und eine Lösung von Oxalsäuredihydrat (2,2g, 17 mMol) in 5ml Ethanol wurde zugesetzt.

Der Niederschlag wurde gesammelt und aus 45ml Diisopropylether/Ethanol (2:1) umkristallisiert und ergab 2,0g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. F. = 126⁰C bis 127⁰C. Auf analoge Waise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Beispiel 12

5-Amino-1-(4-fluor| henyO^.e-trimethyl-S-heptanonoxalat F. = 148°C bis 149°C.

Die Verbindung gei laß der Erfindung wurden durch spektroskopische Standardmethoden charakterisiert, wie beispielsweise

durch ¹H NMR und '³C NMR. Die Werte sind in den folgenden Tabellen I und Il aufgeführt. Alle Werte, ausgenommen für

Beispiel 9, beziehen sich auf die betreffende Base. Für Beispiel 9 wurde das Salz verwendet. Chemischer Shift δ (ppm)

7.1 (m, 2 H), 6.9 (t, 2 H), 3.1 (m, 1 H), 2.8 (AB, 2 H), 2.4 (AB, 2 H), 1.3 (m, 2 H), 1.11 (s, 6 H),

0.9 (t, 3 H)

7.1 (m, 2 H), 6.9 (t, 2 H), 3.05 (rn, 1 H), 2.8 (AB, 2 H), 2.5 (AB, 2 H), 1.6 (m, 1 H),

1.5 (broad s, 2 H), 1.3 (s, 6 H), 0.90 (d, 3 H), 0.88 (d, 3 H).

Verbindung nach Beispiel Nr. 1,2,3,4,5,6,11	1HNMR Lösungs mittel CDCI3
12	CDCI3
	CNMR
Tabelle Il
Verbindung nach Beispiel Nr. 7,10	"CNMR Lösungs mittel CDCI3
8	CDCI3
9	CD3OD

Chemischer Shift δ (ppm)

161.5(d), 135.1 (d), 132.5(d), 114.3(d), 78.6,74.3,54.9,51.4,43.7,43.65, .38.4,35.9,34.7,

34.0,28.8,23.3,23.25,22.3,22.2F, 11.0,10.1

161.5(d), 135.1 (d), 132 3(d), 114.3(d), 114.3(d), 78.8,74.5,58.6,55.4,43.8,43.7,38.6,38.4,

35.5,33.5,33.3,32.5,23.3,23.2,22.3,22.1, (9.5,19.0,18.9,17.0.

163.1 (d), 136.1(d), 133.5(d), 110.5(d), 78.5,75.1,53.5,51.5,44.2,40.0,34.5,34.1,32.9,

26.4,26.0,23.64, ?3.59,23.5,23.0,22.8,14.5.

Beispiel 13 (Methode D)

(+)· und (-)-5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon

Zu einer Lösung von (S)-I -Phenylethylamin (5,6g, 43mMol) in Ethanol (50ml) wurde 2,2-Dimethyl-1-(fluorphenyl)-hopt-4-en-3-

on (10g, 43mMol) bei O⁰C zugesetzt. Das Gemisch ließ man unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Verdampfendes Lösungsmittels hinterließ ein Gemisch von Reaktionsprodukten (15g), die auf SiO₂/CHCI₃:Methanol!konzentriertes NH₃(750:3:0,5) getrennt wurden. Zwei Fraktionen wurden aufgefangen und ergaben die beiden (S)-I-Phtnylethylaminaddukte(A: 3,2g und B: 3,9ρ).

A: 7,4 (s, 5H), 7,2-6,8 (m, 4H), 3,65 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H), 2,7 (s, 2 H), 2,4 (dd, 2 H), 1,9 (breiis, 1 H), 1,7-1,2 (m, 2H), 1,3 (d, 3M), 1,05

(s, 6H), 0,8 (t, 3H).

B: 7,4 (s, 5H),7,3-6,8 (m,4H),3,65(m, 1 H),2,9 (m, 1 H),2,8 (s, 2H),2,55 (dd,2H), 1,8-1,2 (m,2H), 1,6 (breits, 1 H), 1,35(d,3H),

1,15 (s, 6H), 0,8 (t, 3H).

Ein Gemisch von enantiomerem reinem (5-iN-[1 -((S)-Methylbenzyll-amino)· 2 2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon (Fraktion B: 362 mg, ImMoI) in Methanol-H₂O-HOAc (3,5 ml + 3ml + 60ml) und 10%iye Pd(OH)₂/C (120mg) wurden in einer H₂-Atmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Filtrieren wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum

konzentriert und der Rückstand zwischen Diethylether und wäßriger NaHCOj-Lösung aufgeteilt. Die Etherphase wurdegetrocknet (Na₂SOJ und zur Tiockene eingedampft und ergab ein Öl (159mg) von 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenylj-3-heptanon. Die Enantiomerenreinheit des Produktes war mehr als 95%, bestimmt durch GC auf seinem (S)-O-

Methylmandelsäureamid. Das gebildete (+)-5-Arnino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon erwies sich als identisch mit

der Verbindung in Beispiel 5. In analoger Weise wurde die Fraktion A in das (-)-lsomere umgewandelt.

Beispiel 14 (Methode J) Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-2,2-dimethyl-1 -(3-trifluormethylphenyl)-3-

heptanonoxalat hergestellt. F. = 98°C-101 ⁰C.

Beispiel 15 (Methode A) Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1-(4-tolyl)-2,2,7-trimethyl-3-octanoloxalat

hergestellt. F. = 173⁰C bis 176X.

Beispiel 16 (Methode J) Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1-(4-tolyl)-2,2,7-trimethyl-3-octanonoxalat

hergestellt. F. = 148⁰C bis 15O⁰C.

Boispiel 17 (Methode C) Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1 -(4-bromphenyl)-2,2-dimethyl-3-

hexanonoxalat hergestellt. F. = 104⁰C bis 108⁰C.

Beispiel 18 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1-(?,4-dichlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-

octanonoxalat hergestellt. F. = 98"C bis 101 "C.

Beispiel 19 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-2,2-dimethyl-1-phenyl-3-heptanonoxalat

hergestellt. F. = 14?°C-144°C.

Beispiel 20 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung S-Amino-i-phenyl^^J-trimethyl-S-octanonoxalat

hergestellt. F. = 147⁰C bis 149⁰C.

Beispiel 21 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1-(3,5-dichlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-

hexanonoxalat hergestellt. F. = 182⁰C bis 184⁰C.

Beispiel 22 Nach dem in Baispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-6-phenyl-3-

hexanonoxalat hergestellt. F. = 165⁰C bis 168°C.

Beispiel 23 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1,5-bis-(4-fluorphenyl)-2,2-dimethyl-3-

pentanonoxalat hergestellt. F. = 157⁰C bis 161⁰C.

Beispiel 24 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-5-cyclohexyl-2,2-dimethyl-1 -(4-fluorphenyl)-3-

pentanonoxalat hergestellt. F. = ¹50°C bis 152⁰C.

Beispiel 25 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-1-(4-cyanophenyl)-2,2-dimethyl-3-

heptanonoxalat hergestellt. F. = 152°C bis 155⁰C.

Beispiel*26 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-

pentanonoxalat hergestellt. F. = 122⁰C bis 125⁰C.

Beispiel 27 (Methode G)

2,2-Dimethyl-5-dimethyiamino-1-(4-fluorphenyl)-3-pentanonoxa!at

Ein Gemisch von 3,3-Dimethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-butanon (1,94g, 1OmMoI), Dimethylaminhydrochlorid (1,06g, 13mMol), Paraformaldehyd (0,40g, 4,4mMol) und 0,12 ml 2 N HCI in 2 ml Ethanol wurde 16h unter Rückfluß erhitzt und in 20ml heißes Aceton gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und aus Aceton/Ethanol (10.1) umkristallisiert und ergab 1,3g der in der Überschrift angegebenen Verbindung. F. = 152⁰C bis 153⁰C. Beispiel 28 (Methode J)

5-Amino-1-(3,5-dlchlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-hexanoloxalatZu einer Lösung von 5-Amino-1-(3,5-dichlorphenyl)-2,2-dimethyl-3-hexanon (1,01 g, 3,5 mMol) in 20 ml Ethanol wurde Natriumborhydrid (132mg, 3,5mMol) bei 5°C zugegeben. Das Gemisch wurde 30min bei 5⁰C gerührt, in ein Gemisch von verdünnter kalter Salzsäure und Ether gegossen. Die wäßrige Phase wurde alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Die Etherphase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde in 15ml Diisopropylether gelöst) und Oxalsäuredihydrat (353mg, 2,8mMol), gelöst in 1 ml Ethanol, wurde zugegeben, um 720ml der in der Überschrift angegebenen Verbindung auszufällen. F. = 17O⁰C bis 173⁰C.

Beispiel 29 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 2,2-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-5-(N-methylamino)-3-

heptanonoxalat hergestellt. F. = 118⁰C bis 12O⁰C.

Beispiel 30 Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurde die Verbindung 2,2-Dimethyl-5-(N,N-dimethylamino)-1 -(4-fluorphenyl)-

3-heptanonoxalat hergestellt. F. = 147⁰C bis 149°C.

Beispiel 31 (Methode E)

5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-hept-6-ln-3-on

Zu einer Lösung von 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-7-trimethylsilylhepl-6-in-3-on (64,5mg, 0,2mMol) in THF (1 ml)

wurde ein Überschuß von Tetrabutylammoniumfluoridtrihydrat zugesetzt, und das Reaktionsgemisch ließ man bei

Raumtemperatur über Nacht stehen. Aufarbeitung ergab 37 mg der in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.

¹HNMR (CDCI₃) 6,90-7,10 (m, 4 H), 4,08 (dt, J = 8 Hz und 2 Hz, 1 H), 2,81-2,70 (m, 4 H), 2,28 (d, J = 2 Hz, 1 H), 1,75 (breit s, 2 H), 1,12

Das Öl wurde in Ethanol gelöst und mit einer Lösung von Oxalsäure (18,5mg, 0,15mMol) in dem gleichen Lösungsmittel

behandelt.

Der Niederschlag wurde isoliert und ergab 2,2mg 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fIuorphenyl)-6-heptin-3-on-oxalat. F. = 12O⁰C bis Beispiel 32 (Methode D)

2,2-Dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-5-N-(methylamlno)-3-heptanon

Zu einer Losung von 5-Amino-2,2-dimethyl-1-(4-fluorphenyl)-3-heptanon (140mg, 0,56mMol) in 3nM Ethanol wurden Methyljodid (79mg, 0,56mMol) und Triethylamin (56mg, 0,56mMol) bei Umgebungstemperatur zugesetzt. Das Gemisch wurde

bei 4O⁰C 2h gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und mit Wasser gewaschen.

Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, was eine Ausbeute von 95 mg des in der Überschrift genannten Produktes als ein Öl ergab, welches die erwarteten spektroskopischen Eigenschaften zeigte.

Pharmazeutische Präparate Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen. Für die Herstellung von Tabletten können die folgenden Zusammensetzungen bereitet werden.

Beispiel 33	50 g
Verbindung nach Beispiel 7	85 g
Lactose	40 g
Kartoffelstärke	5g
Polyvinylpyrrolidon	18g
Mikrokristalline Cellulose	2g
Magnesiumstearat
Beispiel 34	100g
Verbindung nach Beispiel 1	90g
Lactose	50 g
Kartoffelstärke	5g
Polyvinylpvi ülidon	23g
Mikrokrioolline Cellulose	2g
Magrjsiumstearat

Aus dervobigen Zusammensetzungen können 1000 Tabletten hergestellt werden, die 50 mg bzw. 100mg Wirkstoff enthalten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten beispielsweise mit Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel oder unter Verwendung von Wasser filmbeschichtet werden.

Beispiel 35 Dieses Beispiel betrifft eine Lösung zur intravenösen oder intramuskulären Injektion.

Verbindung nach Beispiel 1 Wasser für Injektion

60 g

auf 1000 ml

Der Wirkstoff soll in Wasser bis zu einem Endvclumcn von 1000 ml gelöst und die Lösung durch ein steriles Filter von 0,22 pm filtriert und aseptisch in sterile Ampullen von 1 ml abgefüllt werden, die dann dicht verschlossen werden.

Pharmakologische Methode Potenzierung cholinergischer Reaktionen Männliche Ratten (Sprague Dawley Alab Laboratorietjänst AB, Sollentuna, Schweden) mit einem Gewicht von 150 bis 180g, 35

bis 40 Tage alt, wurden verwendet. Die Tiere erhielten freien Zugang zum Futter (R3, Ewos AB, Södertälje, Schweden) und zum

Wasser bis zum Beginn der Experimente. Die Testverbindungen wurden intraperitoneal (i. p.) 30 min vor einer Injektion des Muscarinagoniston Oxotremorin (OTMN) in den Hals (s.c.) injiziert. Die Tremorintensität wurde während einer 60minütigen Periode nach der Injektion von OTMN visuell bei den Ratten, die in Macrolon-Käfigen (25cm χ 25cm χ 30cm) gehalten wurden

(drei je Käfig), beurteilt. Die Schwellendosis von OTMN für das Hervorrufen von Tremor bei der Ratte liegt bei etwa 200pg/kg.

Die Tremorintensität wurde unter Verwendung der folgenden Bewertungsskala eingestuft: 0 = kein Tremor; 1 = geringer Tremor (mäßiger, nichtkontinuierlicher Tremor); 2 = starker Tremor (intensiver, kontinuierlicher Tremor unter Einbezug des

gesamten Körpers). Die Tiere wurden 5,10,15,30 und 60min nach der Injektion von OTMN beurteilt. Der Tremor wurde währendeiner Dauer von 30s bewertet.

Die Werte für jede Beobachtung wurden über die gesamte Beobachtungsperiode (5 bis 60min) zusammengezählt, und ihre Mittelwerte für jede Gruppe wurden berechnet (mittlere Gesamtbeurteilung). Der Mann-Whitney-U-Test (zweiendig) wurde

verwendet, um Unterschiede zwischen der Kontroll-OTMN-Gruppe und Testgruppen, die die Verbindungen OTMN erhielten, zubestimmen. Die Werte wurden mit jeder getesteten Verbindung konkurrierend aufgezeichnet.

Die niedrigste Dosis, die eine wesentliche Potenzierung (p <0,05) der OTMN-Reaktion verursacht, wurde aus den log-Dosis/ Reaktionskurven bestimmt. In der folgenden Tabelle III sind Testwerte für die Potenzierung von Oxotremorin-induziertem Tremor bei der Ratte für die

bekannte Verbindung Alaproclat mit der Formel

CH₃ O

- CH₂ - C - O - C - CH - NH₂

CH₃

CH₃

und f". Verbindungen der Formel

CH₃ I

-C-Z- CH₂ - CH - NH-

CH₃

gezeigt.

Tabelle III	X	F	Z	R	Potenzierung von
Verbindung		(-)F			OTMN-induziertem
gemäß Bei	<+)F	CO	C2H6	Tremor bei der
spiel Nr.	F	CO	C2H6	Ratte
oderVergl.-	F	CO	C2H6	mg/kg
verbindung	F	CO	CH(CH3I2	5,0
Alaproclat	F	CH(OH)	C2HE	0,63
1,2,3,4,11		CH(OH)	CH(CH3I2	0,63
5		CH(OH)	(CH3I4CH3	0,63
6				2,5
12			2,5
7,10			10,0
8		5,0
9

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I potenzieren die tremorinduzierende Wirkung von Oxotremorin stark, was eine Erleichterung zentraler cholinergischer Reaktionen anzeigt.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   1. Verfahren zur Herstellung von Aminoketonen und -alkoholen der allgemeinen Formel

   CH,

   C CH₃

   Z - CH-

   -CH- NR¹R² (CH₂J_n

   worin η 0 oder 1 ist, Z CO oder CH(OH) ist, R¹ und R² gleich oder verschieden sind und, wenn sie gleich sind, Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Propyl bedeuten, und, wenn sie verschieden sind, R¹ Wasserstoff bedeutet und R² Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl bedeutet, X und Y Wasserstoff, Halogen, CF₃, CN oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der ortho-, meta- oder para-Stellung bedeuten, wobei, wenn X sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, Y etwas anderes als Wasserstoff ist, und wenn Y sich in der ortho-Stellung befindet und etwas anderes als Wasserstoff ist, X etwas anderes als Wasserstoff ist, R eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgi uppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phrn /Irest, der unsubstituiert sein kann oder einen Ringsubstituenten X¹ tragen kann, wobei .X¹ vorzugsweise ein Halogen ist, bedeutet oder R ein Wasserstoffatom ist, in racemischer oder optisch aktiver Form und, wenn Z CH(OH) ist, auch in der Form von Diastereomerengemischen oder eines reinen Diastereomeren, wobei das Racemat der Verbindung, worin R¹ und R² Wasserstoff bedeuten, X p-CI ist, Y Wasserstoff ist, Z CO ist, η O ist und R Methyl bedeutet, ausgeschlossen ist, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man