CN113336656B - 一种盐酸普萘洛尔的合成方法 - Google Patents

一种盐酸普萘洛尔的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种盐酸普萘洛尔的合成方法。本发明以环氧氯丙烷、甲萘酚为原料，以乙腈为溶剂，先在四甲基氢氧化铵下进行反应得中间产物，然后再将中间产物在金属盐Ni/α‑Al2O3催化剂下和异丙胺反应，得普萘洛尔，最后盐化后得盐酸普萘洛尔。该方法可以显著提高盐酸普萘洛尔的收率和纯度。

Description

一种盐酸普萘洛尔的合成方法
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种盐酸普萘洛尔的合成方法。
背景技术
盐酸普萘洛尔(Propranolol hydrochloride)，化学名为1-异丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇盐酸盐。化学结构式为：
Figure BDA0003089107170000011
产品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。在水或乙醇中溶解，在三氯甲烷中微溶。普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。阻断心脏上的β-1、β-2受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力与收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌的氧供需关系在低水平上恢复平衡，可用于治疗心绞痛。抑制心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋，用于治疗心律失常。本品亦可通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞，抑制肾素释放以及心排出量降低等作用，用于治疗高血压。竞争性拮抗异丙肾上腺素和去甲肾上腺素的作用，阻断β-2受体，降低血浆肾素活性。可致支气管痉挛。抑制胰岛素分泌，使血糖升高，掩盖低血糖症状，延迟低血糖的恢复。有明显的抗血小板聚集作用，这主要与药物的膜稳定作用及抑制血小板膜
Figure BDA0003089107170000012
转运有关。
传统合成盐酸普萘洛尔的方法为：以1-萘酚和环氧氯丙烷为原料经醚化反应得到3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后在异丙胺条件下经开环反应、与盐酸成盐反应得到盐酸普萘洛尔，其原料来源广泛，但三步收率偏低，同时开环反应需要大量异丙胺为原料与溶剂参与反应，异丙胺本身沸点较低，回收过程中损失较大，而且，在第三步成盐反应过程中采用浓盐酸成盐过程中，因盐酸普萘洛尔水溶性较大，导致产品溶解损失较大，产品收率较低。其中在CN202010128506.6一种盐酸普萘洛尔的合成方法中，在碱性条件、相转移催化剂作用下醚化反应得到关键中间体3-(1-萘氧基)-1,2-环氧丙烷，然后与异丙胺在碱催化作用下经开环反应、成盐反应得到盐酸普萘洛尔粗品，其中仍然需要使用大量的碱液，在成盐反应中需要采用氯化亚砜与醇类溶剂，溶剂难以回收，对环境污染较大，且该方法使用时间长，生产效率低。
发明内容
针对背景技术中的问题，本发明提供了一种盐酸普萘洛尔的合成方法，该方法可以同时提高盐酸普萘洛尔的收率和纯度。
为了实现上述目的，本发明采用的具体方案为：
(1)将环氧氯丙烷、甲萘酚为原料，加入乙腈溶剂，搅拌混合均匀，加入四甲基氢氧化铵，进行加热回流反应5～7h；TLC检测反应终点，反应完毕冷却水降温至45～55℃，滴加液碱，搅拌后静置分掉下层碱水层，有机层再用水洗涤至中性。收集有机层，回收环氧氯丙烷，开启搅拌，加热至90～100℃，真空≤-0.08MPa，蒸尽环氧氯丙烷，得到萘基缩水甘油醚反应液。
进一步，环氧氯丙烷、甲萘酚的质量比为1.7～2.0:1。四甲基氢氧化铵加入量为甲萘酚质量的1.5～3.0％。液碱为质量分数15％的氢氧化钠溶液，加入量为甲萘酚质量的1.2～1.5倍。
(2)在上述反应液中加入金属盐催化剂，再加入异丙胺，在50～55℃下进行3～4h，反应完毕，常压缓慢升温至90～100℃回收异丙胺，缓慢降温至常温后再通过冷冻降温至10℃以下，结晶12小时以上，析出固体，甩滤，在50～60℃干燥，即得普萘洛尔，然后将普萘洛尔进行成盐反应，反应后得盐酸普萘洛尔。
进一步，反应液和异丙胺的质量关系为1:1.5～1.7；金属盐催化剂为Ni/α-Al2O3(可参考常规工艺制备，其中催化剂中载体Al2O3的晶相为α相，活性组分Ni负载量为3～5wt％)，催化剂加入量为异丙胺质量的0.01～0.05％。
(3)成盐反应为：向反应釜内加入无水乙醇，投入普萘洛尔，待溶解后加入药用炭，升温至回流，保温回流0.5～1.5小时，保温回流后趁热压滤至结晶釜，夹套通冷冻至30～40℃，加盐酸调pH至1.5～2.5，继续冷却至10℃以下，结晶12小时以上，用无水乙醇洗涤至洗涤液至无色后甩干，在50～60℃下干燥，得到盐酸普萘洛尔。
进一步，普萘洛尔和无水乙醇的质量比1:1.5～2.0。药用炭为普萘洛尔质量的4～8％。
Figure BDA0003089107170000031
Figure BDA0003089107170000041
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明以环氧氯丙烷、甲萘酚为原料，以乙腈为溶剂，先在四甲基氢氧化铵催化剂条件下进行反应得中间产物，然后再在金属盐催化剂下和异丙胺反应，得普萘洛尔，最后盐化后得盐酸普萘洛尔。该方法可以显著同时提高盐酸普萘洛尔的收率和纯度。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
(1)按质量比为2.0:1，将环氧氯丙烷、甲萘酚加入乙腈溶剂中，搅拌混合均匀，然后加入甲萘酚质量3.0％的四甲基氢氧化铵，进行加热回流反应5h；TLC检测反应终点，反应完毕冷却水降温至45℃，滴加质量分数15％的氢氧化钠溶液，碱液加入量为甲萘酚质量的1.5倍，搅拌后静置分掉下层碱水层，有机层再用水洗涤至中性。收集有机层，回收环氧氯丙烷，开启搅拌，加热至90℃，真空≤-0.08MPa，蒸尽环氧氯丙烷和溶剂，得到萘基缩水甘油醚反应液；萘基缩水甘油醚的收率为93.5％；
(2)在上述反应液中加入Ni/α-Al2O3(Ni负载量为4wt％)，再加入反应液质量1.5倍的异丙胺；其中催化剂加入量为异丙胺质量的0.01％，在50℃下进行3h，反应完毕，常压缓慢升温至90℃回收异丙胺，缓慢降温至常温后再通过冷冻降温至10℃以下，结晶12小时以上，析出固体，甩滤，在50～60℃干燥，即得普萘洛尔。普萘洛尔的收率为96.3％；
(3)然后将普萘洛尔进行成盐反应，反应后得盐酸普萘洛尔，具体成盐反应为：向反应釜内加入无水乙醇，投入普萘洛尔，普萘洛尔和无水乙醇的质量比1:2.0，待溶解后加入普萘洛尔质量5％的药用炭，升温至回流，保温回流1.5小时，保温回流后趁热压滤至结晶釜，夹套通冷冻至30℃，加盐酸调pH至1.5，继续冷却至10℃以下，结晶18h，用无水乙醇洗涤至洗涤液至无色后甩干，在60℃下干燥，得到盐酸普萘洛尔。盐酸普萘洛尔的收率为98.6％，盐酸普萘洛尔的纯度为99.92％。
实施例2
(1)按质量比为1.8:1，将环氧氯丙烷、甲萘酚加入乙腈溶剂中，搅拌混合均匀，加入甲萘酚质量的1.5％的四甲基氢氧化铵，进行加热回流反应7h；TLC检测反应终点，反应完毕冷却水降温至55℃，滴加质量分数15％的氢氧化钠溶液，加入为甲萘酚质量的1.5倍，搅拌后静置分掉下层碱水层，有机层再用水洗涤至中性。收集有机层，回收环氧氯丙烷，开启搅拌，加热至90～100℃，真空≤-0.08MPa，蒸尽环氧氯丙烷和溶剂，得到萘基缩水甘油醚反应液，萘基缩水甘油醚的收率为94.1％；
(2)在上述反应液中加入Ni/α-Al2O3(Ni负载量为3wt％)，再加入反应液质量1.5倍的异丙胺；其中催化剂加入量为异丙胺质量的0.02％，在50℃下进行3h，反应完毕，常压缓慢升温回收异丙胺，缓慢降温至常温后再通过冷冻降温至10℃以下，结晶12小时以上，析出固体，甩滤，在60℃干燥，得普萘洛尔。普萘洛尔的收率为95.2％
(3)将普萘洛尔进行成盐反应，反应后得盐酸普萘洛尔，具体成盐反应为：向反应釜内加入无水乙醇，投入普萘洛尔，普萘洛尔和无水乙醇的质量比1:1.6，待溶解后加入普萘洛尔质量5％的药用炭，升温至回流，保温回流1.5小时，保温回流后趁热压滤至结晶釜，夹套通冷冻至30℃，加盐酸调pH至1.5，继续冷却至10℃以下，结晶20h，用无水乙醇洗涤至洗涤液至无色后甩干，在60℃下干燥，得到盐酸普萘洛尔。盐酸普萘洛尔的收率为98.9％，盐酸普萘洛尔的纯度为99.94％。
对比例1
对比例1与实施例1相比，区别在于：将四甲基氢氧化铵替换成苄基三乙基氯化铵，其它操作与实施例1相同。
步骤(1)：按质量比为2.0:1，将环氧氯丙烷、甲萘酚加入乙腈溶剂中，搅拌混合均匀，然后加入甲萘酚质量3.0％的苄基三乙基氯化铵，进行加热回流反应5h；TLC检测反应终点，反应完毕冷却水降温至45℃，滴加质量分数15％的氢氧化钠溶液，加入为甲萘酚质量的1.5倍，搅拌后静置分掉下层碱水层，有机层再用水洗涤至中性。收集有机层，回收环氧氯丙烷，开启搅拌，加热至90℃，真空≤-0.08MPa，蒸尽环氧氯丙烷和溶剂，得到萘基缩水甘油醚反应液；萘基缩水甘油醚的收率为71.5％；其它步骤(2)、步骤(3)和实施例1操作相同，但由于步骤(1)产生的副产物多，最终也影响盐酸普萘洛尔的纯度。最终盐酸普萘洛尔的纯度为97.5％。
对比例2
对比例2与实施例1相比，区别在于：将四甲基氢氧化铵替换成三乙胺，其它操作与实施例1相同。
步骤(1)：按质量比为2.0:1，将环氧氯丙烷、甲萘酚加入乙腈溶剂中，搅拌混合均匀，然后加入甲萘酚质量3.0％的三乙胺，进行加热回流反应5h；TLC检测反应终点，反应完毕冷却水降温至45℃，滴加质量分数15％的氢氧化钠溶液，加入为甲萘酚质量的1.5倍，搅拌后静置分掉下层碱水层，有机层再用水洗涤至中性。收集有机层，回收环氧氯丙烷，开启搅拌，加热至90℃，真空≤-0.08MPa，蒸尽环氧氯丙烷和溶剂，得到萘基缩水甘油醚反应液；萘基缩水甘油醚的收率为82.3％；其它步骤(2)、步骤(3)和实施例1操作相同，但由于步骤(1)产生的副产物多，最终也影响盐酸普萘洛尔的纯度。最终盐酸普萘洛尔的纯度为98.1％。
对比例3
对比例3与实施例1相比，区别在于：未加入Ni/α-Al2O3催化剂，其它操作与实施例1相同。
(1)同实施例1；
(2)在上述反应液中加入反应液质量1.5倍的异丙胺，在50℃下进行3h，反应完毕，常压缓慢升温至90℃回收异丙胺，缓慢降温至常温后再通过冷冻降温至10℃以下，结晶12小时以上，析出固体，甩滤，在50～60℃干燥，得普萘洛尔。普萘洛尔的收率为68.2％；但由于步骤(2)产生的副产物多，最终也会影响盐酸普萘洛尔的纯度。
(3)同实施例1，盐酸普萘洛尔的纯度为97.3％。
对比例4
对比例4与实施例1相比，区别在于：将Ni/α-Al2O3催化剂替换为氢氧化钠，其它操作与实施例1相同。
(1)同实施例1；
(2)在上述反应液中加入氢氧化钠，再加入反应液质量1.5倍的异丙胺；氢氧化钠为异丙胺质量5％，在50℃下进行3h，反应完毕，常压缓慢升温回收异丙胺，缓慢降温至常温后再通过冷冻降温至10℃以下，结晶12小时以上，析出固体，甩滤，在60℃干燥，得普萘洛尔。普萘洛尔的收率为89.5％，由于步骤(2)产生的副产物多，最终也会影响盐酸普萘洛尔的纯度。
(3)同实施例1；盐酸普萘洛尔的纯度为99.3％。

Claims (6)

1.一种盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：所述的合成步骤为：
（1）将环氧氯丙烷、甲萘酚为原料，加入乙腈溶剂，搅拌混合均匀，加入四甲基氢氧化铵，进行加热回流反应5~7h；TLC检测反应终点，反应完毕冷却水降温至45～55℃，滴加液碱，搅拌后静置分掉下层碱水层，有机层再用水洗涤至中性，收集有机层，回收环氧氯丙烷；
（2）在上述处理后的反应液中加入金属盐催化剂，再加入异丙胺，其中金属盐催化剂为Ni/α-Al2O3，活性组分Ni在α-Al2O3中的负载质量为3~5wt％，金属盐催化剂加入量为异丙胺质量的0.01~0.05%，在50～55℃下进行3~4h，反应完毕，常压缓慢升温至90～100℃回收异丙胺，缓慢降温至常温后再通过冷冻降温至10℃以下，结晶12小时以上，析出固体，甩滤，在50~60℃干燥，即得普萘洛尔，然后将普萘洛尔进行成盐反应，得到盐酸普萘洛尔。
2.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：步骤（1）环氧氯丙烷、甲萘酚的质量比为1.7~2.0:1；四甲基氢氧化铵加入量为甲萘酚质量的1.5~3.0%；液碱为质量分数15%的氢氧化钠溶液，加入为甲萘酚质量的1.2~1.5倍。
3.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：步骤（1）回收环氧氯丙烷是指在加热至90~100℃，真空≤-0.08MPa，蒸发回收环氧氯丙烷。
4.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：步骤（2）反应液和异丙胺的质量关系为1:1.5~1.7。
5.根据权利要求1所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：成盐反应为：向反应釜内加入无水乙醇，投入普萘洛尔，待溶解后加入药用炭，升温至回流，保温回流0.5~1.5小时，保温回流后趁热压滤至结晶釜，夹套通冷冻至30~40℃，加盐酸调pH至1.5～2.5，继续冷却至10℃以下，结晶12小时以上，用无水乙醇洗涤至洗涤液至无色后甩干，在50~60℃下干燥，得到盐酸普萘洛尔。
6.根据权利要求5所述盐酸普萘洛尔的合成方法，其特征在于：普萘洛尔和无水乙醇的质量比1:1.5~2.0，药用炭为普萘洛尔质量的4~8%。
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Patentee after: CHANGZHOU KANGPU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

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