DE4133145A1 - Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentren - Google Patents

Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentren

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DE4133145A1
DE4133145A1 DE19914133145 DE4133145A DE4133145A1 DE 4133145 A1 DE4133145 A1 DE 4133145A1 DE 19914133145 DE19914133145 DE 19914133145 DE 4133145 A DE4133145 A DE 4133145A DE 4133145 A1 DE4133145 A1 DE 4133145A1
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propranolol
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Hanswalter Prof Dr Krause
Heinrich Foken
Gerd Koenig
Bettina Weiher
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung angereicherter Diastereomeren von Propanololanaloga mit zwei chiralen Zentren der allgemeinen Formel I,
in der
Ar ein Naphthyl-, 6-Methylnaphthyl-, 4-Methylnaphthyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, Tolyl- oder Ureidophenylrest bedeutet und
R¹, R² Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Benzylreste, wobei R¹ und R² in jeder einzelnen Bedeutung verschieden voneinander sind,
darstellen.
Die Verbindungen zeichnen sich durch blutdruckregulierende Wirkung aus; sie stellen daher potentielle Arzneistoffe dar.
Propanolol und seine Analoga besitzen insbesondere wegen ihren betaadrenolytischen Eigenschaften erhebliche Bedeutung in der Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und werden in größeren Mengen hergestellt.
Es ist bekannt, daß sich die optisch aktiven Formen (Enantiomeren) dieser Verbindungen hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Wirkungen qualitativ und quantitativ unterscheiden. So ist das (S)-(-)-Propanolol etwa 100fach stärker betaadrenolytisch wirksam als die (R)-(+)-Form, letztere hingegen zeigt stärkere antiarrhythmische Aktivität.
Optisch aktive Propranololanaloga mit zwei chiralen Zentren, von denen es 4 Diastereomere (2 Enantiomerenpaare) gibt, sind bisher nicht hergestellt worden. SINO, I. B. und Mitarb. beschreiben die Synthese von Propranololderivaten (Khim. Farm. Zh. 1973, 7 [11], 23) durch regioselektive Oxiranringöffnung mit substituierten primären Aminen, können aber die Produkte nicht als Diastereomere darstellen und beschränken sich zudem auf beta-Phenyl-beta-methyl-ethylamin, beta-Phenylisopropylamin, beta-Phenylethylamin und ähnliche Amine, die teilweise zur Diastereomerenbildung nicht befähigt sind. Weiter ist bekannt, daß zyklische Amine wie Piperidin ebenfalls zur Ringöffnung verwendbar sind, aber naturgemäß nur zu Verbindungen mit einem asymmetrischen C-Atom führen können. Bei einem Vergleich der pharmakologischen Wirksamkeit N-substituierter Propranololverbindungen zeigt das 1-(2-Phenylisopropyl)amin-3- (1-naphthoxy)-2-propanol die höchste β-Blockade verbunden mit der höchsten antiarrhythmischen Wirkung, wobei wiederum keine Stereomeren rein dargestellt wurden (GORODINSKAYA, V. Ya. und Mitarb., Farmakol. Toksikol. [Moskau] 35, [1972], 29).
Aufgabe der Erfindung ist es, bisher unbekannte diastereomere Propranololanaloga mit zwei chiralen Zentren herzustellen und die Diastereomeren aus den Gemischen in angereicherter Form zu isolieren, wobei unter technisch einfachen Reaktionsbedingungen in wenigen Reaktionsstufen die Zielverbindungen erhalten werden sollen.
Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Die racemischen Oxirane werden erfindungsgemäß mit einem Überschuß an Amin bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei 70 bis 150°C, bevorzugt bei 100°C, zur Reaktion gebracht, wobei der Oxiranring regioselektiv geöffnet wird.
Die Gemische der Diastereomeren werden in an sich bekannter Weise in hohen Ausbeuten direkt als Säureadditionssalze oder als freie Basen, mit deren anschließender Überführung in ein geeignetes Säureadditionssalz, isoliert.
Die Anreicherung der Diastereomeren gelingt erfindungsgemäß durch Selektivextraktion der Säureadditionssalze mit einem primären, sekundären oder tertiären Alkohol, bevorzugt mit einem primären Alkohol wie Ethanol oder einem sekundären Alkohol wie Isopropanol, oder mit Ketonen, bevorzugt mit Aceton. Die Abtrennung des leichter löslichen Diastereomeren erfolgt im allgemeinen mit 2 bis 3 Trennoperationen. Erfindungsgemäß werden als Säureadditionssalze die Salze von Mineralsäuren, bevorzugt die Hydrochloride, oder die Salze optisch aktiver Carbonsäuren, bevorzugt die der Dibenzoyl-D- (-)-weinsäure, hergestellt, wobei im letzten Fall eine besonders hohe Diastereomerenanreicherung erzielt wird.
Besonders die Verbindungen mit optisch aktivem alpha-Phenylethylamin als Aminkomponente und 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan als Oxirankomponente zeichnen sich durch ihre überraschende pharmakologische Wirkung aus. Die aus (-)-alpha-Phenylethylamin und racemischen 1-(alpha- Naphthoxy)-2,3-epoxypropan erhaltenen angereicherten Diastereomeren bewirken überraschenderweise nach intravenöser Applikation an der Ratte eine deutliche Senkung des Blutdrucks bei wesentlich niedrigeren Dosen, als dies nach Applikation der unter Einsatz von (+)-alpha-Phenylamin analog hergestellten Diastereomeren beobachtet wird. Überraschend ist weiterhin, daß im Vergleich zum (S)-(-)-Propranolol das (S)-(-)-Propranololanalogon aus (+)-alpha-Phenylethylamin eine wesentlich geringere Blutdrucksenkung bewirkt, als das (R)-(+)-Propranololanalogon aus (-)-alpha-Phenyl­ ethylamin.
Die Erfindung soll an einigen Beispielen erläutert werden.
Beispiel 1
45,9 mmol rac. 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan und 454,7 mmol (-)-alpha-Phenylethylamin werden zusammen unter Rühren 6 Stunden auf 90 bis 95°C erhitzt. Aus der hellgelben Flüssigkeit wird das überschüssige (-)-alpha-Phenylethylamin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 63,6 ml Isopropanol aufgenommen und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol neutralisiert. Nach Kristallisation unter Kühlen wird abgesaugt und an der Luft bei 40°C getrocknet.
Die Ausbeute an (+)(-);(-)(-)-1-(alpha-Naphthoxy)-3-(alpha- phenylethylamino)-2-hydroxypropan beträgt 77% d. Th.
Schmp.: 172-195°C,
[α]D: -23,2° (c=0,920, MeOH) bis -28,3° (c=1,06, MeOH).
C₂₁H₂₃NO₂ · HCl, M=357,92:
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 69,84; H 6,84; N 4,12%.
Beispiel 2
72,2 mmol rac. 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan und 714,6 mmol (+)-alpha-Phenylethylamin werden analog Beispiel 1 zur Reaktion gebracht und das Reaktionsprodukt entsprechend aufgearbeitet. Die Ausbeute beträgt 78% an (+)(+);(-)(+)-1-(alpha-Naphthoxy)- 3-(alpha-phenylethylamino)-2-hydroxypropan.
Schmp.: 173-195°C.
[α]D: +20,4° (c=1,328, MeOH).
Beispiel 3
Das nach Beispiel 1 erhaltene (+)(-);(-)(-)-Diastereomerengemisch (18,5 g) wird mit insgesamt 105 ml siedendem Isopropanol siebenmal extrahiert, wobei das leichter lösliche (-)(-)-Diastereomere bevorzugt gelöst wird. Aus dem Extrakt scheiden sich farblose Kristalle aus ([α]D=-37,8°, c=1,031, MeOH). Nochmalige Reinigung dieser Kristalle in gleicher Weise mit 70 ml Isopropanol ergibt 9,2 g angereichertes Diastereomerengemisch vom Schmp. 175-180°C und dem Drehwert [α]D=-38,5° (c=1,168, MeOH). Das Diastereomerenverhältnis (-)(-)/(+)(-)-Diastereomeres beträgt nach ¹³C-NMR 69/31.
Der bei den Extraktionen verbleibende Rückstand wird noch mehrmals mit Isopropanol ausgekocht. Es verbleiben 3,4 g angereichertes Diastereomerengemisch vom Schmp. 208-214°C und einem Drehwert von [α]D=0°. Das Diastereomerenverhältnis (-)(-)/(+)(-)-Diastereomeres beträgt 10/90.
C₂₂H₂₃NO₂ · HCl, M=357,92:
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 70,02; H 6,69; N 3,91%.
Beispiel 4
21,1 g des nach Beispiel 2 hergestellten (+)(+);(-)(+)-Diastereomerengemisches werden analog Beispiel 3 in angereicherte Diastereomere getrennt. Aus dem Extrakt erhält man so 11,5 g angereichertes Diastereomerengemisch vom Schmp. 174-178°C und einem Drehwert [α]D=+33,7° (c=0,8528, MeOH). Nach ¹³C-NMR beträgt das Diastereomerenverhältnis (+)(+)/(-)(+)-Diastereomeres 70/30.
Der bei den Extraktionen verbleibende Rückstand (5,5 g) vom Schmp. 203-213°C hat einen Drehwert [α]D=0°. Das Diastereomerenverhältnis (-)(+)/(+)(+)-Diastereomeres beträgt 87/13.
C₂₂H₂₃NO₂ · HCl, M=357,92:
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 70,20; H 6,66; N 3,91%.
Beispiel 5
Ca. 10 g fein gepulvertes Hydrochlorid, dargestellt nach Beispiel 1, werden in ca. 200 ml Wasser suspendiert, 50 ml Diethylether zugegeben und unter Rühren etwa mit der doppeltmolaren Menge 10N Natronlauge versetzt. Aus der abgetrennten organischen Phase wird die Base als Öl isoliert, das sehr langsam kristalli­ siert.
Farblose Kristalle vom Drehwert [α]D=-38,6° (c=1,523, MeOH).
Beispiel 6
6,5 g der freien Base, hergestellt nach Beispiel 5, werden in 35 ml Ethanol gelöst und mit 3,8 g Dibenzoyl-D-(-)-Weinsäure gelöst in 10 ml Ethanol versetzt. Nach Kristallisation wird dekantiert und das Kristallisat mit 25-30 ml Aceton gewaschen. Die verbleibenden Kristalle haben einen Drehwert von [α]D=-50 bis -60° (c=1,0, MeOH). Man extrahiert diese Kristalle 15mal mit Ethanol (ca. 25 ml) und erhält einen Rückstand, aus dem nach Freisetzen der Base mit 30 ml 10%iger Natronlauge und Ausethern ein pastenartiges Produkt vom Schmp. 55-66°C mit einem Drehwert [α]D=-95,7° (c=1, MeOH) erhalten wird.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung angereicherter Diastereomeren von Propranololanaloga mit zwei chiralen Zentren der allgemeinen Formel I, in der
Ar ein Naphthyl-, 6-Methylnaphthyl-, 4-Methylnaphthyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, Tolyl- oder Ureidophenylrest bedeutet und
R¹, R² Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Benzylreste, wobei R¹ und R² in jeder einzelnen Bedeutung verschieden voneinander sind,
darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß racemische Oxirane der allgemeinen Formel II, in der Ar die obige Bedeutung hat,
mit optisch aktiven Aminen der allgemeinen Formel III, in der R¹ und R² die obigen Bedeutungen aufweisen, zur Reaktion gebracht werden und die so erhaltenen Propranololanaloga in Form ihrer Säureadditionssalze durch Selektivextraktion in angereicherte Diastereomeren überführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als racemisches Oxiran 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als optisch aktive Amine (-)- und (+)-alpha-Phenylethylamin eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit einem Überschuß an Amin durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 70 bis 150°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 100°C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zur Bildung der Säureadditionssalze Mineralsäuren oder optisch aktive Carbonsäuren verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Mineralsäure Salzsäure und als optisch aktive Carbonsäure Dibenzoyl-D-(-)-weinsäure verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Selektivextraktion unter Verwendung primärer, sekundärer, tertiärer Alkohole oder von Ketonen als Extraktionsmittel durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohole Isopropanol oder Ethanol und als Keton Aceton verwendet werden.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN113336656A (zh) * 2021-05-28 2021-09-03 常州康普药业有限公司 一种盐酸普萘洛尔的合成方法

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