DE4133145A1 - Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentren - Google Patents
Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentrenInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung angereicherter
Diastereomeren von Propanololanaloga mit zwei chiralen Zentren
der allgemeinen Formel I,
in der
Ar ein Naphthyl-, 6-Methylnaphthyl-, 4-Methylnaphthyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, Tolyl- oder Ureidophenylrest bedeutet und
R¹, R² Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Benzylreste, wobei R¹ und R² in jeder einzelnen Bedeutung verschieden voneinander sind,
darstellen.
Ar ein Naphthyl-, 6-Methylnaphthyl-, 4-Methylnaphthyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, Tolyl- oder Ureidophenylrest bedeutet und
R¹, R² Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Benzylreste, wobei R¹ und R² in jeder einzelnen Bedeutung verschieden voneinander sind,
darstellen.
Die Verbindungen zeichnen sich durch blutdruckregulierende Wirkung
aus; sie stellen daher potentielle Arzneistoffe dar.
Propanolol und seine Analoga besitzen insbesondere wegen ihren
betaadrenolytischen Eigenschaften erhebliche Bedeutung in der
Therapie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und werden in größeren
Mengen hergestellt.
Es ist bekannt, daß sich die optisch aktiven Formen (Enantiomeren)
dieser Verbindungen hinsichtlich ihrer pharmakokinetischen und
pharmakodynamischen Wirkungen qualitativ und quantitativ unterscheiden.
So ist das (S)-(-)-Propanolol etwa 100fach stärker
betaadrenolytisch wirksam als die (R)-(+)-Form, letztere hingegen
zeigt stärkere antiarrhythmische Aktivität.
Optisch aktive Propranololanaloga mit zwei chiralen Zentren,
von denen es 4 Diastereomere (2 Enantiomerenpaare) gibt, sind
bisher nicht hergestellt worden. SINO, I. B. und Mitarb. beschreiben
die Synthese von Propranololderivaten (Khim. Farm.
Zh. 1973, 7 [11], 23) durch regioselektive Oxiranringöffnung
mit substituierten primären Aminen, können aber die Produkte
nicht als Diastereomere darstellen und beschränken sich zudem
auf beta-Phenyl-beta-methyl-ethylamin, beta-Phenylisopropylamin,
beta-Phenylethylamin und ähnliche Amine, die teilweise
zur Diastereomerenbildung nicht befähigt sind. Weiter ist bekannt,
daß zyklische Amine wie Piperidin ebenfalls zur Ringöffnung
verwendbar sind, aber naturgemäß nur zu Verbindungen
mit einem asymmetrischen C-Atom führen können. Bei einem Vergleich
der pharmakologischen Wirksamkeit N-substituierter Propranololverbindungen
zeigt das 1-(2-Phenylisopropyl)amin-3-
(1-naphthoxy)-2-propanol die höchste β-Blockade verbunden mit
der höchsten antiarrhythmischen Wirkung, wobei wiederum keine
Stereomeren rein dargestellt wurden (GORODINSKAYA, V. Ya. und
Mitarb., Farmakol. Toksikol. [Moskau] 35, [1972], 29).
Aufgabe der Erfindung ist es, bisher unbekannte diastereomere
Propranololanaloga mit zwei chiralen Zentren herzustellen und
die Diastereomeren aus den Gemischen in angereicherter Form zu
isolieren, wobei unter technisch einfachen Reaktionsbedingungen
in wenigen Reaktionsstufen die Zielverbindungen erhalten werden
sollen.
Diese Aufgabe wird anspruchsgemäß gelöst.
Die racemischen Oxirane werden erfindungsgemäß mit einem Überschuß
an Amin bei erhöhter Temperatur, vorteilhaft bei 70 bis
150°C, bevorzugt bei 100°C, zur Reaktion gebracht, wobei der
Oxiranring regioselektiv geöffnet wird.
Die Gemische der Diastereomeren werden in an sich bekannter
Weise in hohen Ausbeuten direkt als Säureadditionssalze oder
als freie Basen, mit deren anschließender Überführung in ein
geeignetes Säureadditionssalz, isoliert.
Die Anreicherung der Diastereomeren gelingt erfindungsgemäß
durch Selektivextraktion der Säureadditionssalze mit einem
primären, sekundären oder tertiären Alkohol, bevorzugt mit
einem primären Alkohol wie Ethanol oder einem sekundären Alkohol
wie Isopropanol, oder mit Ketonen, bevorzugt mit Aceton.
Die Abtrennung des leichter löslichen Diastereomeren erfolgt
im allgemeinen mit 2 bis 3 Trennoperationen.
Erfindungsgemäß werden als Säureadditionssalze die Salze von
Mineralsäuren, bevorzugt die Hydrochloride, oder die Salze
optisch aktiver Carbonsäuren, bevorzugt die der Dibenzoyl-D-
(-)-weinsäure, hergestellt, wobei im letzten Fall eine besonders
hohe Diastereomerenanreicherung erzielt wird.
Besonders die Verbindungen mit optisch aktivem alpha-Phenylethylamin
als Aminkomponente und 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan
als Oxirankomponente zeichnen sich durch ihre überraschende
pharmakologische Wirkung aus.
Die aus (-)-alpha-Phenylethylamin und racemischen 1-(alpha-
Naphthoxy)-2,3-epoxypropan erhaltenen angereicherten Diastereomeren
bewirken überraschenderweise nach intravenöser Applikation
an der Ratte eine deutliche Senkung des Blutdrucks bei
wesentlich niedrigeren Dosen, als dies nach Applikation der
unter Einsatz von (+)-alpha-Phenylamin analog hergestellten
Diastereomeren beobachtet wird.
Überraschend ist weiterhin, daß im Vergleich zum (S)-(-)-Propranolol
das (S)-(-)-Propranololanalogon aus (+)-alpha-Phenylethylamin
eine wesentlich geringere Blutdrucksenkung bewirkt,
als das (R)-(+)-Propranololanalogon aus (-)-alpha-Phenyl
ethylamin.
Die Erfindung soll an einigen Beispielen erläutert werden.
45,9 mmol rac. 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan und 454,7 mmol
(-)-alpha-Phenylethylamin werden zusammen unter Rühren 6 Stunden
auf 90 bis 95°C erhitzt. Aus der hellgelben Flüssigkeit wird das
überschüssige (-)-alpha-Phenylethylamin im Vakuum abdestilliert,
der Rückstand mit 63,6 ml Isopropanol aufgenommen und mit einer
Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol neutralisiert.
Nach Kristallisation unter Kühlen wird abgesaugt und an der Luft
bei 40°C getrocknet.
Die Ausbeute an (+)(-);(-)(-)-1-(alpha-Naphthoxy)-3-(alpha-
phenylethylamino)-2-hydroxypropan beträgt 77% d. Th.
Schmp.: 172-195°C,
[α]D: -23,2° (c=0,920, MeOH) bis -28,3° (c=1,06, MeOH).
[α]D: -23,2° (c=0,920, MeOH) bis -28,3° (c=1,06, MeOH).
C₂₁H₂₃NO₂ · HCl, M=357,92:
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 69,84; H 6,84; N 4,12%.
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 69,84; H 6,84; N 4,12%.
72,2 mmol rac. 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan und 714,6 mmol
(+)-alpha-Phenylethylamin werden analog Beispiel 1 zur Reaktion
gebracht und das Reaktionsprodukt entsprechend aufgearbeitet.
Die Ausbeute beträgt 78% an (+)(+);(-)(+)-1-(alpha-Naphthoxy)-
3-(alpha-phenylethylamino)-2-hydroxypropan.
Schmp.: 173-195°C.
[α]D: +20,4° (c=1,328, MeOH).
[α]D: +20,4° (c=1,328, MeOH).
Das nach Beispiel 1 erhaltene (+)(-);(-)(-)-Diastereomerengemisch
(18,5 g) wird mit insgesamt 105 ml siedendem Isopropanol
siebenmal extrahiert, wobei das leichter lösliche
(-)(-)-Diastereomere bevorzugt gelöst wird. Aus dem Extrakt
scheiden sich farblose Kristalle aus ([α]D=-37,8°,
c=1,031, MeOH). Nochmalige Reinigung dieser Kristalle in
gleicher Weise mit 70 ml Isopropanol ergibt 9,2 g angereichertes
Diastereomerengemisch vom Schmp. 175-180°C und dem
Drehwert [α]D=-38,5° (c=1,168, MeOH). Das Diastereomerenverhältnis
(-)(-)/(+)(-)-Diastereomeres beträgt nach
¹³C-NMR 69/31.
Der bei den Extraktionen verbleibende Rückstand wird noch mehrmals
mit Isopropanol ausgekocht. Es verbleiben 3,4 g angereichertes
Diastereomerengemisch vom Schmp. 208-214°C und einem
Drehwert von [α]D=0°. Das Diastereomerenverhältnis
(-)(-)/(+)(-)-Diastereomeres beträgt 10/90.
C₂₂H₂₃NO₂ · HCl, M=357,92:
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 70,02; H 6,69; N 3,91%.
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 70,02; H 6,69; N 3,91%.
21,1 g des nach Beispiel 2 hergestellten (+)(+);(-)(+)-Diastereomerengemisches
werden analog Beispiel 3 in angereicherte
Diastereomere getrennt. Aus dem Extrakt erhält man so 11,5 g
angereichertes Diastereomerengemisch vom Schmp. 174-178°C
und einem Drehwert [α]D=+33,7° (c=0,8528, MeOH).
Nach ¹³C-NMR beträgt das Diastereomerenverhältnis
(+)(+)/(-)(+)-Diastereomeres 70/30.
Der bei den Extraktionen verbleibende Rückstand (5,5 g) vom
Schmp. 203-213°C hat einen Drehwert [α]D=0°.
Das Diastereomerenverhältnis (-)(+)/(+)(+)-Diastereomeres
beträgt 87/13.
C₂₂H₂₃NO₂ · HCl, M=357,92:
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 70,20; H 6,66; N 3,91%.
Berechnet:
C 70,46; H 6,70; N 3,91%.
Gefunden:
C 70,20; H 6,66; N 3,91%.
Ca. 10 g fein gepulvertes Hydrochlorid, dargestellt nach Beispiel
1, werden in ca. 200 ml Wasser suspendiert, 50 ml Diethylether
zugegeben und unter Rühren etwa mit der doppeltmolaren
Menge 10N Natronlauge versetzt. Aus der abgetrennten organischen
Phase wird die Base als Öl isoliert, das sehr langsam kristalli
siert.
Farblose Kristalle vom Drehwert [α]D=-38,6°
(c=1,523, MeOH).
6,5 g der freien Base, hergestellt nach Beispiel 5, werden in
35 ml Ethanol gelöst und mit 3,8 g Dibenzoyl-D-(-)-Weinsäure
gelöst in 10 ml Ethanol versetzt. Nach Kristallisation wird
dekantiert und das Kristallisat mit 25-30 ml Aceton gewaschen.
Die verbleibenden Kristalle haben einen Drehwert von
[α]D=-50 bis -60° (c=1,0, MeOH). Man extrahiert diese
Kristalle 15mal mit Ethanol (ca. 25 ml) und erhält einen
Rückstand, aus dem nach Freisetzen der Base mit 30 ml 10%iger
Natronlauge und Ausethern ein pastenartiges Produkt vom
Schmp. 55-66°C mit einem Drehwert [α]D=-95,7°
(c=1, MeOH) erhalten wird.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung angereicherter Diastereomeren
von Propranololanaloga mit zwei chiralen Zentren der allgemeinen
Formel I,
in der
Ar ein Naphthyl-, 6-Methylnaphthyl-, 4-Methylnaphthyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, Tolyl- oder Ureidophenylrest bedeutet und
R¹, R² Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Benzylreste, wobei R¹ und R² in jeder einzelnen Bedeutung verschieden voneinander sind,
darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß racemische Oxirane der allgemeinen Formel II, in der Ar die obige Bedeutung hat,
mit optisch aktiven Aminen der allgemeinen Formel III, in der R¹ und R² die obigen Bedeutungen aufweisen, zur Reaktion gebracht werden und die so erhaltenen Propranololanaloga in Form ihrer Säureadditionssalze durch Selektivextraktion in angereicherte Diastereomeren überführt werden.
Ar ein Naphthyl-, 6-Methylnaphthyl-, 4-Methylnaphthyl-, Phenyl-, 4-Nitrophenyl-, 4-Chlorphenyl-, 2-Chlorphenyl-, Tolyl- oder Ureidophenylrest bedeutet und
R¹, R² Alkylreste mit 1 bis 6 C-Atomen, Phenyl-, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder substituierte Benzylreste, wobei R¹ und R² in jeder einzelnen Bedeutung verschieden voneinander sind,
darstellen,
dadurch gekennzeichnet, daß racemische Oxirane der allgemeinen Formel II, in der Ar die obige Bedeutung hat,
mit optisch aktiven Aminen der allgemeinen Formel III, in der R¹ und R² die obigen Bedeutungen aufweisen, zur Reaktion gebracht werden und die so erhaltenen Propranololanaloga in Form ihrer Säureadditionssalze durch Selektivextraktion in angereicherte Diastereomeren überführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
racemisches Oxiran 1-(alpha-Naphthoxy)-2,3-epoxypropan verwendet
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß
als optisch aktive Amine (-)- und (+)-alpha-Phenylethylamin
eingesetzt werden.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion mit einem Überschuß an Amin durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion bei einer Temperatur von 70 bis 150°C durchgeführt
wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
die Reaktion bei einer Temperatur von 100°C durchgeführt
wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
zur Bildung der Säureadditionssalze Mineralsäuren oder optisch
aktive Carbonsäuren verwendet werden.
8. Verfahren nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
als Mineralsäure Salzsäure und als optisch aktive Carbonsäure
Dibenzoyl-D-(-)-weinsäure verwendet werden.
9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß
die Selektivextraktion unter Verwendung primärer, sekundärer,
tertiärer Alkohole oder von Ketonen als Extraktionsmittel
durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß
als Alkohole Isopropanol oder Ethanol und als Keton Aceton
verwendet werden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19914133145 DE4133145A1 (de) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentren |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19914133145 DE4133145A1 (de) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentren |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4133145A1 true DE4133145A1 (de) | 1993-04-01 |
Family
ID=6442166
Family Applications (1)
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DE19914133145 Withdrawn DE4133145A1 (de) | 1991-09-30 | 1991-09-30 | Verfahren zur herstellung angereicherter diastereomeren von propranololanaloga mit zwei chiralen zentren |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE4133145A1 (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
CN113336656A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-09-03 | 常州康普药业有限公司 | 一种盐酸普萘洛尔的合成方法 |
-
1991
- 1991-09-30 DE DE19914133145 patent/DE4133145A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
US5723489A (en) * | 1994-12-02 | 1998-03-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine beta 3 adrenergic agonists |
CN113336656A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-09-03 | 常州康普药业有限公司 | 一种盐酸普萘洛尔的合成方法 |
CN113336656B (zh) * | 2021-05-28 | 2022-03-01 | 常州康普药业有限公司 | 一种盐酸普萘洛尔的合成方法 |
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8141 | Disposal/no request for examination |