AT345792B - Verfahren zur herstellung von neuen 1- disubstiuierten phenoxy-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino- und - 3- (9'-fluorenylamino)-propanen sowie deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 1- disubstiuierten phenoxy-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino- und - 3- (9'-fluorenylamino)-propanen sowie deren saeureadditionssalzen

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 sind. 



   Phenoläther des 3-Amino-2-hydroxypropans, die am Stickstoff einen niederen Alkylrest, vorzugsweise einen Isopropyl- oder einen tert. Butylrest tragen, der auch durch Phenylreste substituiert sein kann, sind in grosser Zahl beschrieben worden. Verbindungen dieser Art blockieren die adrenergischen   ss-Rezeptoren   in verschiedenen Organen, und einige von ihnen werden auch therapeutisch verwendet. (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 2. Aufl.   [1971],   Bd. 2, S. 179, DE-OS 2021101). Anderseits sind schon seit längerer Zeit 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
314).in welcher
R und R'für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Carbalkoxy oder Chlor stehen und   RI ! die Diphenylmethyl- oder 9'-Fluorenylgruppe    bedeutet, sowie ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. 



   Im Rahmen der Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch mögliche geometrische Isomeren oder Enantiomeren sowie deren Gemische, insbesondere Racemate, verstanden. 



   Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen l-disubstituierten Phenoxy-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-   amino-und-3- (9'-fluorenylamino)-propanen   der allgemeinen Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze erhält, wenn man ein disubstituiertes Phenol der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 in welcher R und EI die obigen Bedeutungen haben, mit einem Ester oder einem Epoxyd der allgemeinen Formel 
 EMI1.5 
 oder 
 EMI1.6 
 worin R" die obige Bedeutung hat und Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Base   in ein Säureadditionssalz   überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen schützen Mäuse gegen eine   elektroschock-induzierte   

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
Die erfindungsgemäss verwendbaren Amine der Formel   (lila)   bzw. (IIIb) sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel   (in)   mit einer Hydroxylgruppe, worin Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, beispielsweise Chlor, bedeutet, erhält man durch Umsetzen von Diphenylmethylamin, bzw. Fluorenylamin mit Epichlorhydrin.

   Aus diesen neuen   l-Chlor-2-hydroxy-3-diphenyl-bzw.- (9-fluorenylamino)-propanen   kann man in bekannter Weise mittels starker Basen Chlorwasserstoff abspalten und erhält so Diphenylmethylaminomethyl- und 9-Fluorenylaminomethyl-oxirane, die in der Regel nicht isoliert, sondern, als Rohprodukte weiter verarbeitet werden. 



   Zur Durchführung des Verfahrens unter Verwendung einer Verbindung   (lila)   als Ausgangssubstanz setzt man vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner in einem Verdünnungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindemittels ein. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. 



  Hiezu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Ligroin und Toluol, Äther wie Diäthyläther, Glykoldimethyläther und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Glykolmonomethyläther, Ketone wie Aceton, Methylisobutylketon, Cyclohexanon u. a. Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hiezu gehören vorzugsweise Alkalimetallalkoholate wie Natriummethylat und Na-   : riumäthylat, Alkalimetallhydroxyde,   wie Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd, und Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperaturen können in einem weiten Bereich vari- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 iert werden.

   Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 30 und etwa   200 C,   vorzugsweise zwischen 50 und    1000C.   Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei normalem Druck. Nach Beendigung der Reaktion saugt man von den unlöslichen anorganischen Salzen ab, engt die Reaktionslösung im Vakuum vorzugsweise auf die Hälfte ihres Volumens ein und säuert z. B. mit ätherischer Salzsäure an. 
 EMI3.1 
 werden. In einigen Fällen kristallisieren auch die freien Basen in der Kälte aus der eingeengten Reaktionlösung aus. 



   Zur Durchführung des Verfahrens unter Verwendung einer Verbindung   (IIIb)   als Ausgangssubstanz setzt man vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner direkt oder in einem Verdünnungsmittel um. Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten, organischen Lösungsmittel in Frage. Hiezu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe wie Ligroin und Toluol, Äther wie Diäthyläther, Glykoldimethyläther und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Glykolmonomethyläther, vorzugsweise arbeitet man ohne Verdünnungsmittel. 



   Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 50 und etwa   150oC,   vorzugsweise zwischen 70 und 120 C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei Normaldruck. Nach Beendigung der Umsetzung löst man gegebenenfalls in einem geeigneten Verdünnungsmittel und säuert mit ätherischer Salzsäure an. 



   Dabei kristallisieren die in der Regel schwer löslichen Hydrochloride aus, die durch Umlösen gereinigt werden. In einigen Fällen kristallisieren auch die freien Basen in der Kälte aus der eingeengten Reaktionlösung aus. 



   Die neuen Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als Enantiomeren oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei chirale Zentren enthalten, als Gemisch von diastereomeren Racematen vorliegen. In den Fällen, in denen die neuen Verbindungen eine aliphatische C, C-Doppelbindung mit ungleichen Substituenten an den C-Atomen enthalten, können zusätzlich geometrische Isomeren, bzw. deren Gemische vorliegen. Gemische von diastereomeren Racematen und von geometrischen Isomeren können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen diastereomeren Racemate, bzw. in die cis- und trans-Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 



   Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze,   z. B.   auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Enantiomeren durchEinwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind   z. B.   die D-und L-Formen von Weinsäure,   Di-o-Toluylweinsäure,   Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. 



   Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden. 



   Die Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ergibt sich aus den nachstehenden Tierversuchen. Untersucht wurden folgende Substanzen : 
 EMI3.2 
 
Verbindung C   1- (3,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropan   
Verbindung D. 



   Als Vergleichssubstanzen wurden folgende handelsübliche Produkte in den Versuch mit einbezogen :
Propanolol,   1- (Isopropylamino) -3- (1-naphthyloxy) -2-propanol   als ss-Blocker, sowie   Bencyclan,   Cinnarizin,   l-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin   und Vicamin als Cerebraltherapeutika. 



   1. Amnesieschutzwirkung an männlichen Mäusen
Methodik
Es wird eine Modifikation der Methodik von Taber und Banuazizi   [1966]   angewandt. 



     (R. 1.   Taber, A.   Banuazizi : CO-induced   retrograde amnesia in one trial learning situation. Psychopharmacol. 9, 382-91, [1966]). 



   Das Prinzip besteht darin, dass eine Maus lernt, in einem kleinen Kompartment eines Versuchskäfigs sitzen zu bleiben und nicht in das   grössere   Kompartment überzuwechseln, weil sie dort einmal einen elektrischen Fussschock bekommen hat. Appliziert man der Maus jedoch nach dem elektrischen Fussschock einen 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> bzw.Substanz <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Gehirndurcbblutung
<tb> mg/kg <SEP> um%
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 40
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> 10 <SEP> 48
<tb> Verbindung <SEP> C.

   <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 28
<tb> Verbindung <SEP> D <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 77
<tb> Bencyclan <SEP> 10 <SEP> 30
<tb> Cinnarizin <SEP> 5 <SEP> 30
<tb> Vincamin <SEP> 8 <SEP> 27
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Orale Applikation (Katze) 
 EMI5.1 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Gehirndurchblutung
<tb> mg/kg <SEP> um%
<tb> Verbindung <SEP> A <SEP> 50 <SEP> 12
<tb> Verbindung <SEP> B <SEP> 50 <SEP> 10
<tb> Verbindung <SEP> C <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> Verbindung <SEP> D <SEP> 50 <SEP> 44 <SEP> 
<tb> Bencyclan <SEP> bis <SEP> 50 <SEP> 
<tb> Cinnarizin <SEP> bis <SEP> 100 <SEP> re <SEP> 
<tb> 
 
 EMI5.2 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Akute Toxizität 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> DL <SEP> in <SEP> mg/kg <SEP> Maus
<tb> i. <SEP> v.

   <SEP> oral
<tb> A <SEP> 80 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 
<tb> B <SEP> 43 <SEP> 450
<tb> C <SEP> 85 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 
<tb> D <SEP> 76 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 
<tb> Propanolol <SEP> 30 <SEP> 220
<tb> Bencyclan <SEP> 33 <SEP> > <SEP> 2000
<tb> Cinnarizin <SEP> 27 <SEP> > <SEP> 2000 <SEP> 
<tb> Vineamin <SEP> 95 <SEP> 460
<tb> 
 
 EMI6.2 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. EMI8.2 in welcher R und Rt für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Carbalkoxy oder Chlor stehen und R" die Diphenylmethyl- oder 9'-Fluorenylgruppe bedeutet, sowie deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein disubstituiertes Phenol der allgemeinen Formel EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5
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