KR20190096949A - 소분자 ampk 활성화제 - Google Patents

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베이베이 천
라마 케이 말람팔리
위엔 리우
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유니버시티 오브 피츠버그 - 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
더 유나이티드 스테이츠 거번먼트 애즈 리프리젠티드 바이 더 디파트먼트 오브 베테랑스 어페어즈
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Abstract

Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 화합물이 본원에 기재되어 있다.

Description

소분자 AMPK 활성화제
관련 출원의 교차참조
본원은 전체로서 본원에 참고로 도입되는, 2016년 10월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/404,592호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
정부 이용허락 권리
본 발명은 NIH에 의해 부여된 승인 번호 제HL096376호; 제HL097376호; 제HL098174호; 제HL081784호; 제HL114453호; 제HL116472호; 및 제HL132862호 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 일부 권리를 가진다.
분야
본 보호대상은 일반적으로 AMP에 의해 활성화되는 단백질 키나제(AMPK)의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 방해하는 화합물에 관한 것이다. 5' AMP에 의해 활성화되는 단백질 키나제 또는 5' 아데노신 모노포스페이트에 의해 활성화되는 단백질 키나제로서도 공지되어 있는 AMPK는 세포 에너지 항상성에서 역할을 하는 효소이다. AMPK는 환경적 스트레스 요인에 대한 반응으로 활성화되어 세포 에너지 균형을 회복시키는 대사 연료 게이지 및 마스터 대사 조절제로서 작용한다. 대사 스트레스 시, AMPK는 동화 과정을 억제하고 이화 과정을 촉진하여 에너지 항상성을 되찾는다. 심장에서, AMPK는 요구될 때, 예컨대, 심장 허혈/재관류 및 비대 동안 글루코스 및 지방산 대사 경로의 활성화를 조정하여 심근 ATP의 증가된 생성을 보장함으로써, 보호 활성 및 부적응 활성 둘 다로서 간주될 수 있는 AMPK 활성의 증가를 야기한다.
AMPK는 함께 기능성 효소를 만드는 3개의 서브유닛들, 즉 촉매 키나제 α 서브유닛 및 2개의 관련 조절 서브유닛인 β 및 γ(서브유닛)으로 구성된 필수 이종삼량체로서 존재한다. 이것은 간, 뇌 및 골격근을 비롯한 다수의 조직들에서 발현된다(Winder WW, Hardie DG, Am. J. Physiol., 277 (1 Pt 1): E1-10 (1999)).
AMPK는 글루코스의 세포 흡수, 지방산의 β-산화, 및 글루코스 수송제 4(GLUT4) 및 미토콘드리아의 생합성을 포함하는 여러 세포내 시스템들을 조절하는 대사 마스터 스위치로서 작용한다(Thomson et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 292(1): E196-202 (2007); Ojuka EO, Proc. Nutr. Soc., 63(2): 275-8 (2004); Durante et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 283(1): E178-86 (2002); Bergeron et al., Am. J. Physiol., 276(5 Pt 1): E938-44 (1999); Winder WW, J. Appl. Physiol., 91(3): 1017-28 (2001)). 존스 홉킨스(Johns Hopkins)에서 마우스에 대한 최근 논문은 뇌 AMPK의 활성이 약리학적으로 억제되었을 때, 마우스가 덜 먹었고 체중을 손실하였다는 것을 보여주었다. AMPK 활성이 약리학적으로 상승되었을 때, 마우스는 더 먹었고 체중을 획득하였다(Gabriele et al., J. Neurochem., 109 Suppl 1: 17-23 (2009)). 동면동물의 연구도 AMPK의 활성화가 동면으로부터의 각성을 유도하고 식품 섭취를 자극한다는 것을 보여주었다(Florant, et al., JEB, 213: 2031-2037 (2010)). 브리튼에서의 연구는 식욕 자극 호르몬 그렐린(ghrelin)도 AMPK 수준에 영향을 미친다는 것을 보여주었다(Wang et al., FEBS letters, 584:1503-8 (2010)). 항당뇨병 약물 메트포민(metformin)(글루코파지(Glucophage))은 AMPK를 자극함으로써 작용하여(Zhou et al., J. Clin. Invest., 108 (8): 1167-74 (2001); Musi et al., Diabetes, 51(7):2074-81 (2002)), 간에서의 감소된 글루코스 생성 및 근육에서의 감소된 인슐린 내성을 유발한다. (메트포민은 통상적으로 체중 획득 및 증가된 식욕을 야기하는 것이 아니라 체중 손실 및 감소된 식욕을 야기하는데, 이것은 존스 홉킨스 마우스 연구 결과를 고려할 때 예상된 것과 상반된다.) 최근 연구는 AMPK의 과다생성이 알츠하이머병의 발생에 연루되어 있음을 시사하였다(Polleux, F., "Scripps Research Institute scientists help unravel central mystery of Alzheimer's disease," Press Release dated 10-Apr-2013, from www.eurekalert.org (EurekAlert!)). 이것은 메트포민의 안전성에 대한 이론적 우려를 불러일으켰다.
AMPK는 세포 에너지 상태를 감지함으로써 대사 항상성의 마스터 조절제이다. 세포내 ATP 수준이 에너지 스트레스 동안 감소할 때, AMPK는 그의 키나제 도메인의 활성화 루프 내에서의 AMP 또는 ADP 결합 및 쓰레오닌 잔기(Thr-172)의 인산화를 통해 먼저 활성화된다. AMPKα의 유비퀴틴화가 LKB1에 의한 AMPKα 인산화를 차단한다는 것은 최근에 보고되었다. 데유비퀴티나제(deubiquitinase) USP10은 AMPKα의 유비퀴틴화를 특이적으로 제거하여 LKB1에 의한 AMPKα 인산화를 용이하게 한다. 에너지 스트레스 하에서, USP10 활성은 결과적으로 USP10의 Ser76의 AMPK 매개 인산화를 통해 향상된다. 따라서, USP10과 AMPK는 핵심 피드포워드(feedforward) 루프를 형성함으로써, 세포 에너지 상태의 변동에 대한 반응으로 AMPK 활성화의 증폭을 보장한다. 이 피드포워드 루프의 파괴는 부적절한 AMPK 활성화 및 다수의 대사 결함들을 유발한다(Deng et al., Mol. Cell, 67:614-624 (2016)).
암 특이적 유비퀴틴 리가제(ligase)에 의한 AMPK의 분해는 문헌에 보고되어 있다. 암 세포는 업스트림 조절 키나제의 돌연변이로 성장 제한 AMPK 경로를 종종 억제할 수 있다. 암 특이적 MAGE-A3/6-TRIM28 유비퀴틴 리가제에 의한 AMPK의 유비퀴틴화 및 분해를 통해 AMPK를 억제하는 기작은 문헌(Pineda et al., Cell, 160(4):715-728 (2015))에 기재되어 있다. 상기 문헌(Pineda et al.)은 MAGE-A3/6이 암 세포 생존을 위해 필수적이고 비-암성 세포의 종양발생 성질을 유도하기에 충분하다고 보고한다. MAGE-A3/6-TRIM28의 표적에 대한 스크리닝은 MAGE-A3/6-TRIM28이 AMPKα1을 유비퀴틴화하고 분해한다는 것을 밝혔다.
AMPK의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 방해하는 화합물에 대한 필요성이 당분야에 존재한다. 본 보호대상은 이 필요성을 충족시킨다.
한 양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
a는 0 또는 1이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 각각 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00002
로 치환되고,
이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
B는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00003
로 치환된 알킬 기이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00004
로 치환된 카보사이클릴 기이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00005
로 치환된 아릴 기이다. 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00006
로 치환된 헤테로아릴 기이다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00007
상기 식에서,
X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
a는 0 또는 1이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00008
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
B는 C1-6 알킬, 할로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐, 비치환된 나프틸, 또는 1개 또는 2개의
Figure pct00009
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐 또는 1개의
Figure pct00010
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 1개의
Figure pct00011
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 -(C(RB)2)d-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RB는 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 0이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 1 내지 3의 정수이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 C=O이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 SO 또는 SO2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, B는 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, B는 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, B는 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 피리딘이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C0-3 알킬, -NH-CH2- 또는 -O-CH2-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C0-3 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C0 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C2 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 CH2CH2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 -NH-CH2-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 -O-CH2-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 C1-2 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 C1 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 CH2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 0 또는 1 내지 3의 정수이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y 또는 H이고; c는 0 또는 1 내지 3의 정수이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y 또는 H이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이고; b는 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y 또는 H이고; Y는 각각 치환된 또는 비치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 H이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 1이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 0이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 H이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1과 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1과 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00012
Figure pct00013
.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00014
Figure pct00015
.
또 다른 양태에서, 본원은 유비퀴틴 E3 리가제를 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는, 유비퀴틴 E3 리가제에 결합시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 사이토카인에 의해 유도된 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 사이토카인에 의해 유도된 염증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 패혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 패혈증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 급성 폐 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 폐 손상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 인산화된 AMPK 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에서 인산화된 AMPK의 수준을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 세포에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 세포를 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용의 파괴를 필요로 하는 대상체에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 일반적인 설명 및 하기 도면의 간단한 설명 및 상세한 설명은 예시하고 설명하기 위한 것이고 청구된 보호대상의 추가 설명을 제공하기 위한 것이다. 하기 도면의 간단한 설명 및 보호대상의 상세한 설명으로부터 다른 목적, 장점 및 신규 특징이 당분야에서 숙련된 자에게 용이하게 명확해질 것이다.
도 1. (A) 인간 기관지 상피 세포(Beas2b)를 증가하는 양의 Fbxo48 플라스미드로 형질감염시켰다. 24시간 후, 면역블롯팅을 위해 세포를 모았다. (B) 바이오틴으로 표지된 AMPK 펩타이드를 먼저 스트렙타비딘 비드에 결합시켰다. 그 다음, AMPK 비드를 시험관내에서 합성된 Fbxo48 단백질과 함께 2시간 동안 항온처리하였다. 그 다음, 비드를 세척하였고, 단백질을 면역블롯팅으로 분석하기 전에 용출하였다. (C) Beas2B 세포를 48시간 동안 대조군 shRNA 또는 Lkb1 shRNA로 형질감염시켰다. 그 다음, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 세포를 글루코스가 없는 2% DMEM 배지에 노출시켰다. (D) Beas2B 세포를 48시간 동안 대조군 shRNA 또는 Lkb1 shRNA로 형질감염시켰다. 그 후, 세포를 면역블롯팅으로 분석하기 전에 CHX에 노출시켰다.
도 2. (A) Fbxo48 단백질 상동성 모델. 큰 구체는 Fbxo48 내부의 잠재적 약물 결합 캐비티(cavity)를 표시한다. (B) 후보 억제제 화합물 1과 Fbxo48 캐비티의 도킹 연구.
도 3. (A) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 시간의 경과에 따라 세포를 DMSO 또는 화합물(2 μM))에 노출시켰다. (B) 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 Beas2B 세포를 다양한 용량의 화합물 1에 18시간 동안 노출시켰다. (C) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 세포를 화합물 1로 공-처리하거나 공-처리하지 않으면서 다양한 용량의 AICAR에 노출시켰다. 18시간 후, 세포를 면역블롯팅으로 분석하기 전에 모았다.
도 4. (A) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 세포를 18시간 동안 용량 의존적 방식으로 화합물 12에 노출시켰다. (B) Beas2b 세포를 용량 의존적 방식으로 화합물 12로 처리하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 24시간 동안 배양하였다. (C) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, mRNA 분석을 위해 세포를 모으기 전에 세포를 18시간 동안 화합물 12에 노출시켰다. (D) 50K PBMC 세포를 화합물 12에 노출시키기 전에 4시간 동안 96웰 플레이트에서 배양하였다. 그 후, 세포를 추가 2시간 동안 LPS(10 ng/㎖)로 처리하였다. 그 다음, 배지를 모았고 IL-1b 농도를 ELISA로 측정하였다.
도 5. 비히클, 또는 0.04, 0.2, 1 또는 5 mg/kg의 화합물 12를 C57BL6 마우스에게 복강내 투여하였다. 10분 후, 복강내 주사를 통해 LPS(이. 콜라이, 3 mg/kg)를 마우스에게 제공하였고, 2시간 후, 마우스를 안락사시켰고, IL1-β, IL-6 및 TNFα 측정을 위해 혈액을 채취하였다. 사이토카인 수준의 % 억제는 약물 용량의 함수로서 패널 (A) 내지 (C)에 표시되어 있다. 데이터는 각각의 용량에서 n=3마리 마우스/군을 대표한다.
도 6. 맹장 결찰 및 천자(CLP) 시술 전에 마우스를 마취시켰다. 이어서, 그 직후 복강내(i.p.) 주사를 통해 화합물 12(10 mg/kg)를 투여하였다. 24시간 후, 마우스를 안락사시켰고, IL-6, TNF 및 IL1-β 수준의 어세이를 위해 혈액을 채취하였다(A-C). (D) 마우스에서 CLP 후 세균 카운트를 측정하기 위해 복막액을 수득하였다. 폐도 식염수로 세척하고 채취한 후 균질화하였다. 세척 사이토카인 분비(E-G), 단백질(H) 및 세포 카운트(I)를 측정하였다. 데이터는 n=4-5마리 마우스/군을 대표한다. *비히클에 비해 P<0.05 화합물 12.
도 7. 복강내 주사를 통해 화합물 12(2 또는 10 mg/kg)를 마우스에게 투여하였고, 마우스를 추가 18시간 동안 슈도모나스 애루기노사(P. aeruginosa)(균주 PA103, 1.5*104 cfu/마우스, i.t.)로 즉시 챌린지하였거나 챌린지하지 않았다(대조군, CON). 그 후, 마우스를 안락사시켰고, 폐를 식염수를 세척하고 채취한 후 균질화하였다. 세척 단백질(A), 세포 카운트(B), 세균 카운트(C) 및 사이토카인 분비(D-F)를 측정하였다. (G) 폐를 면역블롯팅으로 분석하기 전에 균질화하였다. 데이터는 n=5-6마리 마우스/군으로부터의 데이터를 대표한다. *비히클에 비해 P<0.05.
도 8. 복강내 주사를 통해 화합물 12(2 또는 10 mg/kg)를 마우스에게 투여하였고, 마우스를 추가 18시간 동안 LPS(이. 콜라이, 3 mg/kg, i.t.)로 즉시 챌린지하였거나 챌린지하지 않았다(대조군, CON). 그 후, 마우스를 안락사시켰고, 폐를 식염수를 세척하고 채취한 후 균질화하였다. 세척 단백질(A), 세포 카운트(B) 및 사이토카인 분비(C-E)를 측정하였다. (F) 폐를 면역블롯팅으로 분석하기 전에 균질화하였다. 데이터는 n=5-6마리 마우스/군으로부터의 데이터를 대표한다. *비히클에 비해 P<0.05.
도 9. (A) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 세포를 18시간 동안 용량 의존적 방식으로 화합물 23 또는 메트포민에 노출시켰다. (B) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하고 용량 의존적 방식으로 화합물 12 또는 23으로 처리하였다. 6시간 후, 면역블롯팅을 위해 세포를 모았다. (C) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 글루코스를 가진 DMEM 2% 배지에서 Beas2b 세포를 24시간 동안 배양하고 용량 의존적 방식으로 화합물 12 또는 23으로 처리하였다. 18시간 후, 면역블롯팅을 위해 세포를 모았다. (D) Beas2b 세포를 24시간 동안 AMPK 포스포 모방물질 T172D 또는 포스포 사멸 T172A 돌연변이체로 형질감염시켰다. 그 다음, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 세포를 글루코스 무함유 배지로 교체하고 용량 또는 시간 의존적 방식으로 화합물 23에 노출시켰다. (E) 글루코스 무함유 배지로 교체하기 전에 Beas2b 세포를 48시간 동안 대조군 siRNA 또는 Fbxo48 siRNA로 형질감염시켰다. 그 후, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 세포를 용량 의존적 방식으로 화합물 23에 노출시켰다. (F) 화합물 23 화학 구조.
도 10. (A) 50K PBMC 세포를 화합물 23에 노출시키기 전에 18시간 동안 96웰 플레이트에서 배양하였다. 그 후, 세포를 추가 4시간 동안 LPS(10 ng/㎖)로 처리하였다. 그 다음, 배지를 모았고, TNF 및 IL-1b 농도를 ELISA로 측정하였다. (B) PBMC 세포(1 ㎖, 1.0 x 106/㎖)를 18시간 동안 화합물 23(5 μM)으로 처리하였다. 그 후, 세포를 4시간 동안 100 ng/㎖ LPS로 처리하였다. 사이토카인 방출을 인간 사이토카인 어레이(R&D systems)로 모니터링하였다. 사이토카인 어레이 도트 블롯으로부터의 결과를 정량하였고 그래프로 작성하였다.
도 11. (A-B) 비히클, 또는 0.08, 0.4, 2 또는 10 mg/kg의 화합물 23을 C57BL6 마우스에게 복강내 투여하였다. 10분 후, 복강내 주사를 통해 LPS(이. 콜라이, 3 mg/kg)를 마우스에게 제공하였고, 2시간 후, 마우스를 안락사시켰고 IL-6 및 TNFα 측정을 위해 혈액을 채취하였다. 사이토카인 수준은 약물 용량의 함수로서 패널(A-B)에 표시되어 있다. 데이터는 각각의 용량에서 n=3마리 마우스/군을 대표한다. (C-G) 복강내 주사를 통해 화합물 23(2 또는 10 mg/kg)을 마우스에게 투여하였고, 마우스를 추가 18시간 동안 LPS(이. 콜라이, 3 mg/kg, i.t.)로 즉시 챌린지하였거나 챌린지하지 않았다(대조군, CON). 그 후, 마우스를 안락사시켰고, 폐를 식염수로 세척하고 채취한 후 균질화하였다. 세척 단백질(C), 세포 카운트(D) 및 사이토카인 분비(E-G)를 측정하였다. 데이터는 n=5마리 마우스/군으로부터의 데이터를 대표한다. *비히클에 비해 P<0.05.
도 12. 19주 동안 고지방식을 규정식에 의해 유도된 비만 마우스에게 공급한 후, 14일 동안 매일 1회 비히클 또는 약물을 주사하였다. 마우스의 매일 체중(그램)이 표시되어 있다.
도 13. 도 12의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 14. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 매일 체중이 0일째 날 체중의 퍼센트로서 표시되어 있다.
도 15. 도 14의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 16. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 0일째 날부터 14일째 날까지 체중(BW)의 변화가 그램의 변화로서 표현되어 표시되어 있다.
도 17. 도 16의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 18. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 0일째 날부터 14일째 날까지 체중(BW)의 변화가 0일째 날부터의 퍼센트 변화로서 표현되어 표시되어 있다.
도 19. 도 18의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 20. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 0일째 날부터 14일째 날까지 지방 질량의 변화가 그램으로 표현되어 표시되어 있다.
도 21. 도 20의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 22. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 0일째 날부터 14일째 날까지 지방 질량의 변화가 퍼센트 변화로서 표현되어 표시되어 있다.
도 23. 도 22의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 24. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 0일째 날부터 14일째 날까지 제지방 질량의 변화가 그램으로 표현되어 표시되어 있다.
도 25. 도 24의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 26. 도 12의 연구와 동일한 연구로부터, 0일째 날부터 14일째 날까지 제지방 질량의 변화가 퍼센트 변화로서 표현되어 표시되어 있다.
도 27. 도 26의 데이터에 대한 개별 점들이 표시되어 있다.
도 28. 고지방식을 공급받은(20주) C57BL6J 마우스를 오후 4시부터 하룻밤 동안 금식시켰다. 오후 5시에 1회 경구 용량의 비히클 또는 약물(200 mg/kg의 AICAR, 20 mg/kg의 BC1618)을 마우스에게 제공하였고 다음날 아침 오전 7시에 추가 용량을 마우스에게 제공하였다. 체중 측정치가 표시되어 있다.
도 29. 도 28의 연구와 동일한 연구로부터, 추가 용량을 제공한지 2시간 후에 공복 혈장 글루코스를 측정하였다. 공복 혈장 글루코스 측정치가 표시되어 있다.
도 30. 하룻밤 금식 전에 비히클 또는 BC1618(20 mg/kg)을 규정식에 의해 유도된 비만 마우스에게 1회 투약한 후, 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 전에 (20 mg/kg) 아침 용량을 1회 투약하였다. 체중 측정치가 표시되어 있다.
도 31. 도 30의 연구와 동일한 연구로부터, 공복 혈장 글루코스 및 글루코스 주입 속도 값이 표시되어 있다.
도 32. 도 30의 연구와 동일한 연구로부터, 글루코스 주입 속도 값이 표시되어 있다.
이하, 다양한 실시양태들이 기재되어 있다. 특정 실시양태들은 완전한 설명, 또는 본원에서 논의된 더 넓은 양태의 한정으로서 의도되지 않는다는 것을 인지해야 한다. 특정 실시양태와 함께 기재된 한 양태는 반드시 그 실시양태로 한정되지 않고 임의의 다른 실시양태(들)로 실시될 수 있다.
I. 화합물
한 양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00016
상기 식에서,
X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
a는 0 또는 1이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 각각 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00017
로 치환되고,
이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
B는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00018
로 치환된 알킬 기이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00019
로 치환된 카보사이클릴 기이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00020
로 치환된 아릴 기이다. 화학식 I의 일부 실시양태에서, R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00021
로 치환된 헤테로아릴 기이다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00022
상기 식에서,
X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
a는 0 또는 1이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00023
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
B는 C1-6 알킬, 할로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐, 비치환된 나프틸, 또는 1개 또는 2개의
Figure pct00024
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐, 또는 1개의
Figure pct00025
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 1개의
Figure pct00026
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 2개의
Figure pct00027
로 치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R3은 비치환된 나프틸이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 -(C(RB)2)d-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RB는 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RB는 H이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RB는 치환된 또는 비치환된 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RB는 치환된 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RB는 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 0이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 1 내지 3의 정수이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 1이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, d는 3이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 C=O이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 SO 또는 SO2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 SO이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, A는 SO2이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, B는 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, B는 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 피리딘이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, B는 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 피리딘이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C0-3 알킬, -NH-CH2- 또는 -O-CH2-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C0-3 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C0 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C1-3 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C1 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C2 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 C3 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 CH2CH2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 -NH-CH2-이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, X는 -O-CH2-이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 C1-2 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 C1 알킬이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 CH2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, Z는 C2 알킬이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고; Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c는 0 또는 1 내지 3의 정수이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y 또는 H이고; c는 0 또는 1 내지 3의 정수이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y 또는 H이고; c는 0 또는 1이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, b는 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y 또는 H이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이고; b는 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y 또는 H이고; Y는 각각 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)-Y이고, 이때 RA는 치환된 또는 비치환된 페닐이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 H이고; Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CH2)-Y이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y이고; Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CH2)-Y이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y이고; Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CH2CHRA)-Y이고, 이때 RA는 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 H이고; Y는 치환된 또는 비치환된 아릴이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CH2CHRA)-Y이고, 이때 RA는 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; R1 및 R2 중 나머지 하나는 H이고; Y는 치환된 또는 비치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 H이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 페닐이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, RA는 치환된 페닐이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 3이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 2이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 1이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, b는 0이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)-Y이다. 화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1 및 R2 중 나머지 하나는 H이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 일부 실시양태에서, R1과 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 I 또는 화학식 II의 추가 실시양태에서, R1과 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성한다.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00028
Figure pct00029
.
또 다른 양태에서, 본원은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 제공한다:
Figure pct00030
Figure pct00031
.
II. 사용 방법
또 다른 양태에서, 본원은 유비퀴틴 E3 리가제를 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는, 유비퀴틴 E3 리가제에 결합시키는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 사이토카인에 의해 유도된 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 사이토카인에 의해 유도된 염증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증성 장애를 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본원에 개시된 화합물에 의해 치료될 수 있는 염증성 장애는 염증성 성분을 가진 임의의 장애를 포함한다. 예시적 염증성 장애는 급성 염증성 장애 및 만성 염증성 장애, 예컨대, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐 섬유증, 간질폐렴(과민성 간질폐렴 및 방사선 간질폐렴을 포함함), 폐렴, 낭성 섬유증, 건선, 관절염/류마티스성 관절염, 비염, 인두염, 방광염, 전립선염, 피부염, 고초열을 포함하는 알레르기, 신장염, 결막염, 뇌염, 뇌수막염, 안염, 포도막염, 능막염, 심낭염, 심근염, 죽상동맥경화증, 인간 면역결핍 바이러스 관련 염증, 당뇨병, 골관절염, 건선 관절염, 염증성 장 질환(크론병, 궤양성 결장염)/결장염, 패혈증, 혈관염, 점액낭염, 결합 조직 질환, 자가면역 질환, 예컨대, 전신 홍반 루푸스(SLE), 류마티스성 다발근통, 피부경화증, 베게너 육아종증, 측두 동맥염, 혈관염, 한랭글로불린혈증, 및 다발성 경화증, 바이러스성 또는 인플루엔자에 의해 유도된 염증, 또는 부종을 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 패혈증, 폐렴, 인플루엔자에 의해 유도된 염증, 부종, 신경병증, 결장염, 관절염, 크론병, 당뇨병, 피부, 눈 및 귀 염증(예를 들면, 건선, 포도막염/안염, 외이염), 전신 홍반 루푸스(SLE), 및 전신 홍반 루푸스(SLE)를 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 신경학적 질환, 예컨대, 알츠하이머, 파킨슨 및 신경병증 통증을 치료하는 데 유용할 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 예를 들면, 슈도모나스 애루기노사, 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 해모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza) 또는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)에 의한 병원성 감염에 의해 유도된 염증 및 조직 손상을 치료하는 데 유용할 수도 있다. 본원에 개시된 화합물은 패혈증 및 폐렴을 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원은 패혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 패혈증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 폐렴의 치료를 필요로 하는 대상체에서 폐렴을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 급성 폐 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 폐 손상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 인산화된 AMPK 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에서 인산화된 AMPK의 수준을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 세포에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 세포를 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용의 파괴를 필요로 하는 대상체에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 치료 유효량의 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
화학식 I 또는 화학식 II로 표시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물은 개별적으로, 또는 유사한 또는 상승작용적 생물학적 활성을 가진 다른 치료제와 함께 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 화합물 및 조성물은 개업 의사에 의해 단회 용량 또는 다회 매일 용량으로서 투여될 수 있다.
본 개시의 화합물을 포함하는 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제(들)를 가진 제형으로 개체에게 투여될 수 있다. 매우 다양한 약학적으로 허용 가능한 부형제들이 당분야에서 공지되어 있고 본원에서 상세히 논의될 필요가 없다. 약학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들면, 문헌(A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins); 문헌(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins); 및 문헌(Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc)을 포함하는 다양한 공개문헌들에 충분히 기재되어 있다.
본 방법에서, 활성 물질(들)은 원하는 치료 효과를 일으킬 수 있는 임의의 편리한 수단을 이용함으로써 환자 또는 대상체에게 투여될 수 있다. 따라서, 상기 물질은 치료적 투여를 위해 다양한 제형들 내에 포함될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 보호대상의 물질은 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합됨으로써 약학 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대, 정제, 캡슐, 산제, 과립, 연고, 용액, 좌약제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다. 따라서, 상기 물질의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 국소, 폐, 코, 흡입, 경피, 기관내 등 투여를 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 방식들로 달성될 수 있다.
투여되는 용량은 다수의 요인들, 예컨대, 수용자의 연령, 건강, 체중 및/또는 질환 상태, 존재하는 경우 병행 치료의 종류, 치료 빈도, 및/또는 원하는 생물학적 효과의 성질 및 크기에 의해 좌우될 것이다. 예시적 용량은 약 0.1 내지 약 20 mg/kg/일, 또는 이들 두 양들 사이의 임의의 양일 수 있다. 다른 예시적 용량은 약 0.1 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.5 내지 약 10 mg/kg/일을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 다른 예시적 용량은 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 4.5, 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5, 약 8, 약 8.5, 약 9, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 15.5, 약 16, 약 16.5, 약 17, 약 17.5, 약 18, 약 18.5, 약 19, 약 19.5 또는 약 20 mg/kg/일을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 조합 요법이 이용될 때, 화합물 및 다른 치료제는 상이한 시간 간격으로 따로 투여될 수 있거나 동시에 투여될 수 있다.
III. 약학 제형
약학 조성물 및 약제는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 이의 프로드러그, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물, 이의 입체이성질체, 이의 호변이성질체 또는 이의 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 방법에서, 활성 물질(들)은 원하는 치료 효과를 일으킬 수 있는 임의의 편리한 수단을 이용함으로써 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 상기 물질은 치료적 투여를 위해 다양한 제형들 내에 포함될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 보호대상의 물질은 적절한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합됨으로써 약학 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대, 정제, 캡슐, 산제, 과립, 연고, 용액, 좌약제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제형화될 수 있다.
약학 제형에서, 상기 물질은 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나, 단독으로 사용될 수도 있거나 다른 약학적 활성 화합물과 조합된 상태뿐만 아니라 적절히 회합된 상태로도 사용될 수도 있다. 하기 방법들 및 부형제들은 단지 예시하기 위한 것이고 결코 한정하기 위한 것이 아니다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 바와 같이 사이토카인에 의해 유도된 염증을 예방하거나 치료하는 제형 및 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 본원에 기재된 염증성 장애를 예방하거나 치료하는 제형 및 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 패혈증을 예방하거나 치료하는 제형 및 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 폐렴을 예방하거나 치료하는 제형 및 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 급성 폐 손상을 예방하거나 치료하는 제형 및 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
이러한 조성물은 예를 들면, 과립, 산제, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약제, 주사제, 에멀전, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액의 형태와 같은, 그러나 이들로 한정되지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여 경로, 예를 들면, 경구, 비경구, 폐, 국소, 직장, 코, 질 투여, 또는 이식된 저장기(reservoir)를 통한 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 또는 전신 투여는 피하, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 하기 제형은 예로써 제공되고 본 보호대상을 한정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 기술의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본원에 개시된 화합물은 다수의 염기성 질소 기들을 갖고, 따라서 약학적으로 허용 가능한 염은 무기 산(예컨대, 염산, 붕산, 질산, 황산 및 인산), 유기산(예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 주석산, 젖산, 말레산, 구연산, 석신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산(예컨대, 아스파르트산 및 글루탐산)에 의해 형성될 수 있다. 본원에 개시된 화합물은 산성 치환기를 가질 수 있고, 이러한 경우 상기 화합물은 금속, 예컨대, 알칼리 및 알칼리 토금속(예를 들면, Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+), 유기 아민(예를 들면, 암모니아, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산(예를 들면, 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)과 함께 염을 형성할 수 있다.
본원에 개시된 기술의 범위 내에 있는 일부 화합물들은 프로드러그로서 지칭되는 유도체이다. 표현 "프로드러그"는 공지된 직접 작용 약물의 유도체, 예를 들면, 에스테르 및 아마이드를 의미하고, 이 유도체는 약물에 비해 향상된 전달 특성 및 치료 가치를 갖고, 효소 또는 화학 과정에 의해 활성 약물로 변환될 수 있다(문헌(Notari, R. E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112: 309-23 (1985)); 문헌(Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6: 165-82 (1981)); 및 문헌(Bundgaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in DESIGN OF PRODRUGS (H. Bundgaard, ed.), Elsevier (1985), and Goodman and Gilmans, The Pharmacological Basis Of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill (1992)) 참조).
경구, 협측 및 설하 투여의 경우, 산제, 현탁액, 과립, 정제, 환제, 캡슐, 젤캡 및 캐플릿(caplet)이 고체 제형으로서 허용될 수 있다. 이들은 예를 들면, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체를 적어도 하나의 첨가제, 예컨대, 전분 또는 다른 첨가제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 첨가제는 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸쓰 검, 검 아라빅, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체 또는 글리세라이드를 포함하나 이들로 한정되지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 임의적으로, 경구 제형은 투여를 보조하기 위한 다른 성분, 예컨대, 불활성 희석제 또는 윤활제, 예컨대, 스테아르산마그네슘, 또는 보존제, 예컨대, 파라벤 또는 소르브산, 또는 항산화제, 예컨대, 아스코르브산, 토코페롤 또는 시스테인, 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 풍미제 또는 방향제를 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 당분야에서 공지되어 있는 적합한 코팅 물질로 더 처리될 수 있다.
따라서, 일반적으로 기재된 본 보호대상은 예시로써 제공되고 본 보호대상을 한정하기 위한 것이 아닌 하기 실시예를 참조함으로써 더 용이하게 이해될 것이다.
IV. 정의
본원에서 사용된 바와 같이, "약"은 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 이해될 것이고 이 용어가 사용되는 상황에 따라 어느 정도 달라질 것이다. 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 명확하지 않은 용어의 사용이 있는 경우, 이 용어가 사용되는 상황을 고려할 때, "약"은 특정 용어의 최대 플러스 또는 마이너스 10%를 의미할 것이다.
본원에 달리 표시되어 있지 않거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 요소를 기술하는 상황(특히 하기 청구범위의 상황)에서 단수형 용어 및 유사한 지시대상의 사용은 단수형 및 복수형 둘 다를 커버하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에 달리 표시되어 있지 않은 한, 본원에서 값의 범위의 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 언급하는 약칭법으로서의 역할을 하기 위한 것이고, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서 내에 포함된다. 본원에 달리 표시되어 있지 않거나 문맥상 명확히 모순되지 않는 한, 본원에 기재된 모든 방법들은 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 달리 언급되어 있지 않은 한, 본원에서 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적 표현(예를 들면, "예컨대")의 사용은 실시양태를 더 명확히 하기 위한 것일 뿐이고 청구범위를 한정하지 않는다. 본 명세서에서 어느 표현도 임의의 청구되지 않은 요소를 필수 요소로서 표시하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 15개의 탄소 원자를 가진 직선형 또는 분지된 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들면, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C13 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C8 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C6 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C8 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C2-C6 알킬). 특정 실시양태에서, 알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C1-C3 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C15 알킬). 다른 실시양태에서, 알킬은 5개 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들면, C5-C8 알킬). 알킬, 예를 들면, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 일부 실시양태에서, 치환된 알킬 기는 하기 치환기들 중 하나 이상의 치환기로 치환되고: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, -ORa, -SRa, -OC(O)-Rb, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, N(Ra)S(O)2Rb, -S(O)2ORa 및 -S(O)2N(Ra)2, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 알킬 에테르 라디칼을 지칭하고, 이때 용어 알킬은 본원에서 정의된 바와 같다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 비한정적 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 사이클로펜톡시 등이 있다.
용어 "아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 수소 및 6개 내지 18개의 탄소 원자만을 함유하고, 이때 상기 고리 시스템에서 고리들 중 적어도 하나는 전체적으로 불포화되고, 즉 훅켈(Huckel) 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가진다. 아릴 기는 페닐, 플루오레닐 및 나프틸과 같은 기를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 용어 "치환된 아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rc-ORa, -Rc-OC(O)-Rb, -Rc-N(Ra)2, -Rc-C(O)Ra, -Rc-C(O)ORa, -Rc-C(O)N(Ra)2, -Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2, -Rc-N(Ra)C(O)ORa, -Rc-N(Ra)C(O)Ra, -Rc-N(Ra)S(O)2Rb, -Rc-S(O)2ORa 및 -Rc-S(O)2N(Ra)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (임의적으로 하나 이상의 할로 기로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rc는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고, Rd는 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이고, 이때 달리 표시되어 있지 않은 한, 상기 치환기들 각각은 비치환된다.
용어 "카보사이클릴"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 3개 내지 15개의 탄소 원자를 가진, 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 안정한 비방향족 단환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 카보사이클릴은 3개 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 5개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 4개 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 카보사이클릴은 5개 또는 6개의 탄소 원자를 포함한다. 카보사이클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 카보사이클릴은 포화될 수 있거나(즉, 단일 C-C 결합만을 함유하거나) 불포화될 수 있다(즉, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다). 전체적으로 포화된 카보사이클릴 라디칼은 "사이클로알킬"로서도 지칭된다. 단환형 사이클로알킬의 예로는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이 있다. 불포화된 카보사이클릴은 "사이클로알케닐"로서도 지칭된다. 단환형 사이클로알케닐의 예로는 예를 들면, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐이 있다. 다환형 카보사이클릴 라디칼은 예를 들면, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 비사이클로[2.2.1]헵타닐), 노르보르네닐, 데칼리닐, 7,7-디메틸-비사이클로[2.2.1]헵타닐 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "치환된 카보사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rc-ORa, -Rc-SRa, -Rc-OC(O)-Rb, -Rc-N(Ra)2, -Rc-C(O)Ra, -Rc-C(O)ORa, -Rc-C(O)N(Ra)2, -Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2, -Rc-N(Ra)C(O)ORa, -Rc-N(Ra)C(O)Ra, -Rc-N(Ra)S(O)2Rb, -Rc-S(O)2ORa 및 -Rc-S(O)2N(Ra)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 카보사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (임의적으로 하나 이상의 할로 기로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rc는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 불소, 염소 또는 브롬으로부터 선택될 수 있고, 개별적으로 불소, 염소 또는 브롬일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 할로 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 지칭하고, 이때 용어 알킬은 본원에 정의된 바와 같다. 할로알킬의 비한정적 예로는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이 있다.
용어 "헤테로아릴"은 1개 내지 17개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템일 수 있고, 이때 고리 시스템에서 고리들 중 적어도 하나는 전체적으로 불포화되고, 즉 훅켈 이론에 따라 환형 비편재화된 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 라디칼의 헤테로원자(들)는 임의적으로 산화된다. 일부 실시양태에서, 존재하는 경우, 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 헤테로아릴의 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리딜 및 티오페닐(즉, 티에닐)이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 용어 "치환된 헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rc-ORa, -Rc-SRa, -Rc-OC(O)-Rb, -Rc-N(Ra)2, -Rc-C(O)Ra, -Rc-C(O)ORa, -Rc-C(O)N(Ra)2, -Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2, -Rc-N(Ra)C(O)ORa, -Rc-N(Ra)C(O)Ra, -Rc-N(Ra)S(O)2Rb, -Rc-S(O)2ORa 및 -Rc-S(O)2N(Ra)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 상기 정의된 헤테로아릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (임의적으로 하나 이상의 할로 기로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rc는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3개 내지 12개의 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정한 4원 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되어 있지 않은 한, 헤테로사이클릴 라디칼은 융합된 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는 단환형, 이환형, 삼환형 또는 사환형 고리 시스템이다. 헤테로사이클릴 라디칼에서 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 사차화된다. 헤테로사이클릴 라디칼은 부분적으로 또는 전체적으로 포화된다. 헤테로사이클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이 있으나 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시양태에서, 용어 "치환된 헤테로사이클릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 아르알킬, 임의적으로 치환된 아르알케닐, 임의적으로 치환된 아르알키닐, 임의적으로 치환된 카보사이클릴, 임의적으로 치환된 카보사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rc-ORa, -Rc-SRa, -Rc-OC(O)-Rb, -Rc-N(Ra)2, -Rc-C(O)Ra, -Rc-C(O)ORa, -Rc-C(O)N(Ra)2, -Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2, -Rc-N(Ra)C(O)ORa, -Rc-N(Ra)C(O)Ra, -Rc-N(Ra)S(O)2Rb, -Rc-S(O)2ORa 및 -Rc-S(O)2N(Ra)2로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된, 상기 정의된 헤테로사이클릴 라디칼을 포함하기 위한 것이고, 이때 Ra는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, (임의적으로 하나 이상의 할로 기로 치환된) 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rb는 각각 독립적으로 알킬, 플루오로알킬, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, Rc는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 직선형 또는 분지된 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 쇄이다.
용어 "임의적" 또는 "임의적으로"는 후속 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있고 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 상기 사건 또는 상황이 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들면, "임의적으로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있고 설명이 치환된 아릴 라디칼 및 치환을 갖지 않은 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
용어 "입체이성질체"는 공간에서의 원자의 배향만이 상이한 개별 분자들의 모든 이성질체들에 대한 일반 용어이다. 이 용어는 거울상이성질체, 및 서로의 거울상이 아닌, 하나 초과의 키랄 중심을 가진 화합물의 이성질체들(부분입체이성질체)을 포함한다.
용어 "거울상이성질체" 및 "거울상이성질체성"은 그의 거울상 위에 포개질 수 없으므로 광학적 활성을 가진 분자를 지칭하고, 이때 거울상이성질체는 편광의 평면을 한 방향으로 회전하고 그의 거울상은 편광의 평면을 반대 방향으로 회전한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "호변이성질체"는 수소 및 이중 결합이 분자의 다른 원자에 대하여 변화된 위치를 가진 화합물의 특정 이성질체를 지칭한다. 호변이성질체의 예로는 케토-에놀 형태, 이민-엔아민 형태, 아마이드-이미노 알코올 형태, 아미딘-아미니딘 형태, 니트로소-옥심 형태, 티오 케톤-에네티올 형태, N-니트로소-하이드록시아조 형태, 니트로-아시-니트로 형태 및 피리디온-하이드록시피리딘 형태가 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 다른 방식으로 바람직하지 않지 않은 물질을 지칭하고, 즉 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기하지 않거나 그를 함유하는 조성물의 다른 성분들 중 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. 용어 "약학적으로 허용 가능한"이 약학 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용될 때, 상기 담체 또는 부형제가 독성학 및 제조 시험의 요구된 기준을 충족시켰거나 미국 식품의약청에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함되어 있다는 것이 내포된다.
용어 "환자"는 치료가 요구되는 임의의 동물을 지칭한다. 환자는 포유동물일 수 있고, 전형적으로, 본원에서 사용된 바와 같이, 환자는 인간 개체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 물 또는 오일에 용해될 수 있거나 분산될 수 있고; 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이 질환의 치료에 적합하고; 합리적인 이익/위험 비와 잘 맞고; 그의 의도된 용도에 효과적인 본 보호대상의 화합물의 염 또는 양쪽성이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제조될 수 있거나 유리 염기 형태의 적절한 화합물을 적합한 산과 반응시킴으로써 따로 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, L-아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 비설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 디글루코네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 겐티세이트, 글루타레이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 힙푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, DL-만델레이트, 메시틸렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 포스포네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로글루타메이트, 석시네이트, 설포네이트, 타르트레이트, L-타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트(p-토실레이트) 및 운데카노에이트를 포함한다. 또한, 본 보호대상의 화합물에서 염기성 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 벤질 및 페네틸 브로마이드에 의해 사차화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 부가 염을 형성하는 데 사용될 수 있는 산의 예로는 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산, 예컨대, 옥살산, 말레산, 석신산 및 구연산이 있다. 염은 화합물과 알칼리 금속 또는 알칼리성 토류 이온의 배위결합에 의해 형성될 수도 있다. 따라서, 본 보호대상은 본 보호대상의 화합물의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등을 예상한다.
물질의 "유효"량은 원하는 치료 효과를 용이하게 하기에 효과적인 치료제의 양 또는 치료제의 전달 속도를 의미하기 위한 것이다. 정확한 원하는 치료 효과는 치료되는 상태, 투여되는 제형, 및 당분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 인식되는 다양한 다른 요인들에 따라 달라질 것이다.
용어 "용매화물"은 그의 가장 넓은 의미로 사용된다. 예를 들면, 용어 용매화물은 본 보호대상의 화합물이 하나 이상의 결합된 물 분자를 함유할 때 형성된 수화물을 포함한다.
용어 "치료하는" 또는 "치료"는 장애와 관련된 상태, 증상 또는 파라미터를 개선하거나 통계학적으로 유의미한 정도 또는 당분야에서 숙련된 자에 의해 검출될 수 있는 정도까지 장애의 진행을 방해하기에 효과적인 양, 방식 또는 모드로 요법을 투여하는 것을 지칭한다. 효과적인 양, 방식 또는 모드는 대상체에 따라 달라질 수 있고 환자에 맞게 조정될 수 있다.
하기 실시예는 본 보호대상을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 보호대상은 이 실시예에 기재된 특정 조건 또는 세부사항으로 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
실시예
실시예 1. 초기 실험
SCF 서브유닛 Fbxo48 발현이 AMPK 단백질 안정성을 조절한다는 것을 스크리닝을 통해 확인하였다(데이터는 제시되어 있지 않음). 구체적으로, Fbxo48 이소성 발현은 AMPK 및 포스포-AMPK 수준을 용량 의존적으로 감소시켰다(도 1A). 추가로, AMPK 인산화 및 활성화를 위해 요구되는 핵심 잔기 T172를 함유하는, Fbxo48과 AMPK 사이의 특정 결합 영역을 확인하였다. AMPK로부터 유래한 바이오틴-표지된 펩타이드를 미끼로서 사용하여 Fbxo48을 끌어내리는 펩타이드 결합 실험을 수행하였다. 흥미롭게도, Fbxo48은 T172 잔기가 인산화되어 있는 펩타이드 2와 현저히 더 강한 상호작용을 보였다. T172가 글루탐산으로 돌연변이되어 있는 펩타이드 3을 포스포-모방물질로서 사용한 경우에도 유사한 결합 패턴이 관찰되었다(도 1B). 이 실험은 Fbxo48이 T172 부위에서 포스포-AMPK를 표적화한다는 것을 암시하였다. 추가로, shRNA를 사용하여 Lkb1을 넉다운시킴으로써 업스트림 분자 경로를 조사하였다. 도 1C에 표시된 바와 같이, 세포 굶주림은 AMPK 인산화를 촉진하고, 이 인산화는 AMPK 총 단백질을 감소시킨다. 그러나, Lkb1 넉다운은 AMPK 인산화 수준을 현저히 감소시켰고 AMPK 총 단백질을 안정화시켰다. CHX 추적을 이용하여 Lkb1 shRNA가 AMPK 단백질을 안정화시켰다는 것도 보여주었다(도 1D).
실시예 2. 인 실리코( In Silico ) 스크리닝
분자 도킹 분석 및 점수 순위화 작업을 이용하여, Fbxo48 도메인 캐비티에 꼭 맞는 잠재적 리간드를 추정하였다(도 2A). 디스커버리 스튜디오(Discovery Studio) 3.5로부터의 LibDock 프로그램을 통해, Fbxo48 포켓에 대해 3백만 개의 잠재적 리간드들을 가상으로 스크리닝하였다. 이 초기 라운드의 스크리닝 후, 화합물 1(표 1)이 확인되었다. 도 2B는 Fbxo48에 결합된 화합물 1의 인 실리코 도킹 모델을 보여준다.
실시예 3. 화합물 1(BC1583)의 시험관내 연구
Beas2B 세포를 사용하여 시험관내 어세이에서 화합물 1을 연구하였다. 화합물 1은 비히클 대조군에 비해 2시간 이내에 포스포-AMPK 수준을 현저히 증가시켰다(도 3A). 다음으로, 2 μM에서 포스포-AMPK 수준의 현저한 증가를 유발하는 화합물 1을 용량 의존적 방식으로 Beas2B 세포에서 시험하였다(도 3B). 추가로, 화합물 1과 공지된 AMPK 활성화제 AICAR의 상승작용적 효과를 조사하였다. 도 3C에 나타낸 바와 같이, AICAR은 용량 의존적 방식으로, 그러나 매우 높은 농도 약 0.05 mM에서 포스포-AMPK 수준을 증가시켰다. 그러나, AICAR 및 화합물 1 둘 다로 세포를 공-처리하였을 때, 4 μM의 화합물 1은 AICAR 효과를 완전히 포화시켰다. 4 μM의 화합물 1은 단독으로 0.25 mM의 AICAR 처리를 충분히 초과하는 정도까지 포스포-AMPK 및 다운스트림 p-ACC 수준을 증가시켰다(도 3C).
실시예 4. 확인 및 시험관내 특징규명을 이끌어내기 위한 히트
화합물 1의 유사체를 구축함으로써 SAR 연구를 수행하였다. 이 화합물들 중 하나인 화합물 12(BC1609)는 AMPK 인산화를 향한 훨씬 더 개선된 활성을 보였다. 100 내지 500 nM에서, 화합물 12는 글루코스와 함께 또는 글루코스 없이 포스포-AMPK 및 다운스트림 p-ACC 수준 둘 다를 효과적으로 증가시켰다(도 4A-B). 화합물 12는 AMPKα1 및 AMPKα2 둘 다의 mRNA 수준을 효과적으로 감소시켰는데, 이것은 활성 AMPK의 높은 수준으로 인한 세포 보상 기작을 암시한다(도 4C). 이것은 화합물 12가 AMPK의 진정한 활성화제라는 것도 암시한다. 화합물 12를 PBMC에서 더 시험하였다. 요약하건대, PBMC를 2시간 동안 LPS(10 ng/㎖)에 노출시키기 전에 4시간 동안 다양한 농도의 화합물 12로 처리하였다. 화합물 12는 LPS에 의해 유도된, PBMC로부터의 IL-1 방출을 강력히 억제한다는 것을 관찰하였다(도 4D).
실시예 5. LPS에 의해 유도된 패혈증 모델에서의 화합물 12(BC1609)
패혈증 모델에서, 복강내 주사를 통해 다양한 용량의 화합물 12를 마우스에게 투여하였고, 10분 후, LPS(이. 콜라이; 3 mg/kg 복강내)를 상기 마우스에게 제공하였다. 2시간 후, 마우스를 안락사시켰고, 혈액을 채취하고 IL-1β, IL-6 및 TNFα 사이토카인 수준에 대해 분석하였다. 화합물 12는 생체내에서 높은 효능을 나타내었다(억제 용량[ID50] IL-1β = 0.1 mg/kg, ID50 IL-6 = 0.4 mg/kg, 및 ID50 TNF-α = 0.4 mg/kg)(도 5). 화합물 12에 대한 예상된 설치류 경구 LD50 용량이 약 20 g/kg이라는 것을 고려할 때, 이 억제 농도는 매우 낮으므로; 화합물 12는 생체내에서 예상된 독성 용량보다 충분히 낮은 생체활성을 발휘한다.
실시예 6. CLP에 의해 유도된 패혈증 모델에서의 화합물 12(BC1609)
맹장 결찰 및 천자(CLP)에 의해 유도된 패혈증의 모델에서 화합물 12를 조사하였다. CLP를 받은 마우스는 유의미하게 증가된 사이토카인 방출을 가졌다. 화합물 12 처리는 CLP에 의해 유도된 패혈증 모델에서 세균 카운트에 영향을 미치지 않으면서(도 6D) 마우스에서 CLP에 의해 유도된 모든 3종의 순환 전구염증성 사이토카인들의 분비를 유의미하게 약화시켰다(도 6A-C). 추가로, 상승된 BAL 사이토카인, 단백질 및 세포 카운트에 의해 표시된 바와 같이, CLP에 의해 유도된 패혈증 모델은 24시간에서 폐 손상도 야기하였다(도 6E-I). 그러나, 화합물 12는 CLP에 의해 유도된 폐 손상의 중증도를 효과적으로 감소시킬 수 있었다.
실시예 7. 동물 폐렴 모델에서의 화합물 12(BC1609)
슈도모나스 또는 LPS 내독소를 사용하여 두 폐렴 모델에서 화합물 12를 시험하였다. 먼저, 화합물 12는 PA103 감염 후 세척 세균 카운트에 영향을 미치지 않으면서 세척 단백질 농도 및 세척 세포 카운트를 실질적으로 감소시켰다(도 7A-C). 화합물 12는 용량 의존적 방식으로 세척 전구염증성 사이토카인도 효과적으로 감소시킨다(도 7D-F). 상기 물질의 이 유리한 효과는 폐 조직 내에서의 pAMPK 수준의 현저한 증가와 관련되어 있었다(도 7G). 화합물 12의 유사한 효과가 LPS 폐렴 모델에서 관찰되었는데, 이때 화합물 12는 세척 단백질 농도, 세포 카운트 및 사이토카인 방출을 유의미하게 감소시켰다(도 8A-E). 화합물 12는 이 모델에서 폐 조직 내의 pAMPK 수준도 효과적으로 증가시켰다(도 8F).
실시예 8. 화합물 23(BC1618)의 시험관내 특징규명
Beas2B 세포를 사용하여 화합물 23을 시험관내 연구에서 시험하였고 메트포민과 비교하였다. 화합물 23은 서브마이크로몰 농도에서 pAMPK 인산화 및 다운스트림 기질 ACC 인산화를 현저히 증가시키는 반면, 메트포민은 밀리몰 농도의 사용 시 유사한 결과를 달성한다(도 9A). 유사하게, 화합물 23도 화합물 12에 비해 필적할 만한 또는 약간 개선된 활성을 보였다(도 9B 및 9C). 대조군 실험으로서, AMPK 포스포 모방물질 T172D 돌연변이체 및 포스포 사멸 돌연변이체 T172A의 수준을 증가시키는 화합물 23의 능력을 평가하였다. 도 9D에 표시된 바와 같이, 화합물 23은 T172D 포스포 모방물질 돌연변이체를 급격히 증가시키는데, 이것은 화합물 23이 pAMPK 분해를 차단한다는 것을 암시한다. 화합물 23이 Fbxo48/pAMPK 경로를 실제로 표적화한다는 것도 확인하였다. siRNA를 사용하여 Fbxo48을 넉다운시켰고, 이러한 세포를 화합물 23으로 처리하였다. 도 9E에 나타낸 바와 같이, Fbxo48 넉다운은 pAMPK 및 pACC 수준을 증가시키기에 충분하고; 화합물 23은 상기 경로를 더 활성화시킬 수 없다.
화합물 23을 시험관내 염증 어세이에서 시험하였다. 50K PBMC 세포를 화합물 23에 노출시키기 전에 18시간 동안 96웰 플레이트에서 배양하였다. 그 다음, 세포를 추가 4시간 동안 LPS(10 ng/㎖)로 처리하였다. 그 후, 배지를 모으고 TNF 및 IL-1b에 대해 분석하였다. 화합물 23은 TNF 및 IL-1b 사이토카인 둘 다를 용량 의존적으로 감소시켰다(도 10A). 사이토카인 어레이를 이용하여, 어느 사이토카인/케모카인이 화합물 23에 의해 조절되는지를 프로파일링하였다. 도 10B에 나타낸 바와 같이, 화합물 23은 CD40, GMCSF, IL-1b, IL-1ra, IL-2, IL-12, IL-13, ITAC 및 TNF를 감소시킨다.
실시예 9. 화합물 23(BC1618)의 생체내 특징규명
화합물 23을 패혈증 모델에서 시험하였다. 복강내 주사를 통해 다양한 용량의 화합물 23을 마우스에게 투여하였고, 10분 후, LPS(이. 콜라이; 3 mg/kg 복강내)를 마우스에게 제공하였다. 2시간 후, 마우스를 안락사시켰고 혈액을 채취하고 IL-6 및 TNFα 사이토카인 수준에 대해 분석하였다. 화합물 23은 생체내에서 높은 효능을 나타내었다(억제 용량 ID50 IL-6 = 0.4 mg/kg, 및 ID50 TNF-α = 0.4 mg/kg)(도 11A 및 11B). 마지막으로, LPS 내독소를 사용하여 화합물 23을 폐렴 모델에서 시험하였다. 먼저, 화합물 23은 세척 단백질 농도 및 세척 세포 카운트를 실질적으로 감소시켰다(도 11C-D). 화합물 23은 용량 의존적 방식으로 세척 전구염증성 사이토카인도 효과적으로 감소시킨다(도 11E-G). 따라서, 화합물 23은 LPS에 의해 유도된 폐 손상으로부터 폐를 보호한다.
실시예 10. 화합물 11(BC1601)의 제조
아미노디페닐메탄(5 mmol) 및 2-[(4-플루오로페녹시)메틸]옥시란(5 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 70℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 황색 오일을 생성한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 오일을 정제하여 황색 결정(1.2 g, 68% 수율)으로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 11. 화합물 12(BC1609)의 제조
디벤질아민(5 mmol) 및 2-[(4-플루오로페녹시)메틸]옥시란(5 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 70℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 갈색 오일을 생성한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 상기 오일을 정제하여 황색 오일(1.4 g, 77% 수율)로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 12. 화합물 13(BC15160)의 제조
아미노디페닐메탄(5 mmol) 및 2-(페녹시메틸)옥시란(5 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 70℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰고, 백색 결정을 형성하였다. 그 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에서 재결정화하여 백색 분말(1.0 g, 58% 수율)로서 원하는 생성물을 수득하였다.
실시예 13. 화합물 14(BC15161)의 제조
2,2-디페닐에틸아민(5 mmol) 및 2-(페녹시메틸)옥시란(5 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 70℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 황색 오일을 생성하였다. 그 다음, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 정제하여 황색 분말(0.8 g, 50% 수율)로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 14. 화합물 15(BC1602)의 제조
9H-잔텐-9-아민(4 mmol) 및 2-(페녹시메틸)옥시란(4 mmol)을 DMF(2 ㎖)에 용해시키고 3시간 동안 100℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 황색 오일을 생성하였다. 그 다음, 15분 동안 교반 하에서 염수(30 ㎖)를 반응 혼합물에 첨가하여 생성물을 유리시켰다. 그 후, 생성물을 여과하고 물로 세척하고 하룻밤 동안 진공 하에서 건조하여 황색 분말(1.29 g, 84% 수율)로서 생성물을 수득하였다.
실시예 15. 화합물 16(BC1603)의 제조
디벤질아민(5 mmol) 및 2-(페녹시메틸)옥시란(5 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시키고 4시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 오일(1.6 g, 90% 수율)로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 16. 화합물 17(BC1604)의 제조
2,2-디페닐에틸아민(5 mmol) 및 2-[(4-메톡시페녹시)메틸]-옥시란(5 mmol)을 이소프로판올(20 ㎖)에 용해시키고 하룻밤 동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 결정(1.7 g, 90% 수율)으로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 17. 화합물 18(BC1606)의 제조
에피클로로하이드린(0.01 mol) 및 4-사이클로헥실-페놀(0.01 mol)을, 30 mmol NaOH을 함유하는 물(30 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공 하에서 건조하였다. 그 다음, 생성물을 에탄올에서 재결정화하여 2-[(4-사이클로헥실페녹시)메틸]-옥시란(백색 결정, 2.7 g, 100% 수율)을 수득하였다. 2-[(4-사이클로헥실페녹시)메틸]-옥시란(4 mmol) 및 아미노디페닐메탄(4 mmol)을 에탄올에 용해시키고 N2 하에서 하룻밤 동안 가열하여 환류시켰다. 그 다음, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 결정(1.4 g, 0.84% 수율)으로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 18. 화합물 19(BC1607)의 제조
에피클로로하이드린(0.02 mmol) 및 디벤질아민(0.02 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 90℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 1-[비스(페닐메틸)아미노]-3-클로로-2-프로판올(황색 오일, 100% 수율)을 수득하였다. 1-[비스(페닐메틸)아미노]-3-클로로-2-프로판올(3 mmol) 및 4-사이클로헥실-페놀(3 mmol)을, 10 mmol NaOH을 함유하는 물(20 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 그 후, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 결정(0.9 g, 0.66% 수율)으로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 19. 화합물 20(BC1608)의 제조
에피클로로하이드린(0.01 mol) 및 4-사이클로헥실-페놀(0.01 mol)을, 30 mmol NaOH을 함유하는 물(30 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 냉각시켰다. 백색 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공 하에서 건조하였다. 그 다음, 생성물을 에탄올에서 재결정화하여 2-[(4-사이클로헥실페녹시)메틸]-옥시란(백색 결정, 2.7 g, 100% 수율)을 수득하였다. 2-[(4-사이클로헥실페녹시)메틸]-옥시란(4 mmol) 및 2,2-디페닐에틸아민(4 mmol)을 에탄올에 용해시키고 N2 하에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 그 다음, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 결정(1.5 g, 0.87% 수율)으로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 20. 화합물 21(BC1610)의 제조
에피클로로하이드린(0.02 mmol) 및 디벤질아민(0.02 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 90℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 1-[비스(페닐메틸)아미노]-3-클로로-2-프로판올(황색 오일, 100% 수율)을 수득하였다. 1-[비스(페닐메틸)아미노]-3-클로로-2-프로판올(3 mmol) 및 (4-하이드록시페닐)페닐-메탄온(3 mmol)을, 9 mmol NaOH를 함유하는 물(20 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 그 다음, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 오일(0.83 g, 58% 수율)로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 21. 화합물 22(BC1611)의 제조
에피클로로하이드린(0.02 mmol) 및 디벤질아민(0.02 mmol)을 조합하고 하룻밤 동안 90℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 1-[비스(페닐메틸)아미노]-3-클로로-2-프로판올(황색 오일, 100% 수율)을 수득하였다. 1-[비스(페닐메틸)아미노]-3-클로로-2-프로판올(3 mmol) 및 4-(2-피리디닐)-페놀(3 mmol)을, 9 mmol NaOH를 함유하는 물(20 ㎖)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시키고 냉각시켰다. 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 그 다음, 용매를 진공 하에서 제거하여 황색 오일(0.75 g, 54% 수율)로서 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 22. 화합물 23(BC1618)의 제조
디벤질아민(5 mmol) 및 2-{[4-(트리플루오로메틸)페녹시]메틸}옥시란(5 mmol)을 조합하고 24시간 동안 70℃에서 N2 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시켜 백색 결정을 생성한 후, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 이 결정을 정제하여 백색 분말(2.03 g, 86% 수율)로서 최종 생성물을 수득하였다.
표 1의 추가 화합물들은 상기 실시예들에 따라 제조되었거나 제조될 수 있다. 표 1의 데이터는 하기 방법에 의해 수득되었다. 인간 기관지 상피 세포(Beas2B)를 18시간 동안 6웰 플레이트에 시딩하였다. 그 다음, 면역블롯팅을 위해 세포를 모으기 전에 추가 18시간 동안 세포를 글루코스가 없는 DMEM 배지 및 다양한 농도의 화합물에 노출시켰다.
실시예 23. 규정식에 의해 유도된 비만 마우스 연구
규정식에 의해 유도된 비만 마우스는 잭슨 랩스(Jackson Labs)로부터 도착하였고 연구 전에 새틀라이트 하우징(satellite housing)에서 2주 동안 회복하였다. 마우스는 25주령이었고 연구 시 19주 동안 고지방식을 공급받았다. 체중, 지방 질량 및 제지방 질량을 측정하였고, 연구 전에 체중을 군당 평균 약 46.5 g으로 일치시키기 위해 마우스들을 군으로 나누었다. 급성 투약 시도 후, 14일 동안 정오와 오후 2시 사이에 비히클 또는 약물을 매일 1회 마우스에게 주사하였다(BC1618-L(저용량) = 8 mg/kg/일, BC1618-H(고용량) = 40 mg/kg/일). 체중을 매일 기록하였다(도 12 내지 도 15). 도 12 및 도 13은 그램으로 체중을 보여주고, 도 14 및 도 15는 0일째 날(D0) 체중의 퍼센트로서 체중을 보여준다. 모든 군들은 체중을 손실하였으나, 체중 손실에 대한 AICAR 및 BC1618의 효과 둘 다가 있는 듯하다.
도 16 내지 도 19는 그램의 변화(도 16 및 도 17) 또는 0일째 날부터의 퍼센트 변화(도 18 및 도 19)로서 표현된, 0일째 날부터 14일째 날까지 체중(BW)의 변화(△)를 보여준다. 또다시, AICAR 또는 BC1618로 인한 효과가 있는 듯하다.
체중이 일치하는 동물에서 신체 조성을 DO에 측정하였고 14일째 날(D14)에 다시 측정하였다. 도 20 내지 도 23의 데이터는 그램(도 20 및 도 21) 또는 퍼센트 변화(도 22 및 도 23)로서 표현된, D0부터 D14까지 지방 질량의 변화를 나타낸다. 데이터는 주로 체중에 대해 관찰된 효과를 반영하고, 이때 비히클 단독의 효과 및 AICAR과 BC1618의 명확한 상가적 효과가 있다.
도 24 내지 도 27의 데이터는 그램(도 24 및 도 25) 및 퍼센트 변화(도 26 및 도 27)로서 표현된, D0부터 D14까지 제지방 질량의 변화를 나타낸다. 전체적으로, 14일에 걸쳐 제지방 질량을 감소시키는 비히클 및 약물의 경미한 효과가 있는 듯하나, 군들 사이의 차이는 없다. 따라서, 14일에 걸쳐 BW의 변화는 지방 질량의 변화를 반영하고 제지방 질량의 변화를 반영하지는 않는다.
실시예 24. 마우스에서의 급성 경구 투약 연구
고지방식을 공급받은(20주) C57BL6J 마우스를 오후 4시부터 하룻밤 동안 금식시켰다. 오후 5시에 1회 경구 용량의 비히클 또는 약물(200 mg/kg의 AICAR, 20 mg/kg의 BC1618)을 마우스에게 제공하였고 다음날 아침 오전 7시에 추가 용량을 상기 마우스에게 제공하였다. 2시간 후 오전 9시에 공복 혈장 글루코스를 측정한 후, 복강내 글루코스 내성 시험(1 g/kg 체중 글루코스)을 수행하였다. 연구 시 체중의 차이는 없었다(도 28). 공복 혈장 글루코스는 비히클에 비해 AICAR 처리군 및 BC1618 처리군에서 각각 10% 및 25% 감소하였다(P=0.08, 일원 ANOVA; 도 29). 군들 사이에 글루코스 내성의 차이는 없었다(데이터는 제시되어 있지 않음).
실시예 25. 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 연구
하룻밤 금식 전에 비히클 또는 BC1618(20 mg/kg)을 규정식에 의해 유도된 비만 마우스에게 1회 투약한 후, 고인슐린혈증 정상혈당 클램프 전에 1회분(20 mg/kg) 아침 용량을 상기 마우스에게 투약하였다. 클램프 전에 군들 사이에 체중의 차이는 없었다(도 30). 공복 혈장 글루코스는 BC1618 처리 마우스에서 다소 감소하였다(111±3 대 100±6 mg/dl; P=0.12). 혈장 글루코스 수준을 클램프 동안 일치시켰다(도 31, 상부 부분). 1618 처리 마우스에서 정상혈당을 유지하기 위해 요구된 글루코스 주입 속도(GIR)는 비히클 처리 마우스보다 대략 2배 더 컸는데(도 31, 하부 부분, 및 도 32에서 마지막 40분에 걸쳐 평균, P<0.001), 이것은 개선된 전신 인슐린 민감성을 시사한다.
상기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위해 제공된다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위는 이 실시예들에 기재된 특정 조건 또는 세부사항으로 한정되어서는 안 된다는 것을 이해해야 한다. 미국 특허들을 포함하나 이들로 한정되지 않는, 본원에서 참조된 모든 공개적으로 입수 가능한 문헌들은 구체적으로 참고로 도입된다.
본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명의 방법 및 조성물의 다양한 변형 및 변경을 만들 수 있다는 것은 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명의 변형 및 변경이 첨부된 청구항들 및 이들의 균등물들의 범위 내에 있는 한, 본 발명은 이러한 변형 및 변경을 커버한다.
단락 A. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
Figure pct00032
상기 식에서,
X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
a는 0 또는 1이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 각각 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00033
로 치환되고,
이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
B는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
단락 B. 단락 A에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00034
로 치환된 알킬 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 C. 단락 A에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00035
로 치환된 카보사이클릴 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 D. 단락 A에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00036
로 치환된 아릴 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 E. 단락 A에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00037
로 치환된 헤테로아릴 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 F. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
Figure pct00038
상기 식에서,
X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
a는 0 또는 1이고;
R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R3은 임의적으로 하나 이상의
Figure pct00039
로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
B는 C1-6 알킬, 할로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
단락 G. 단락 F에 있어서, R3이 비치환된 페닐, 비치환된 나프틸, 또는 1개 또는 2개의
Figure pct00040
로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 H. 단락 G에 있어서, R3이 비치환된 페닐 또는 1개의
Figure pct00041
로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 I. 단락 H에 있어서, R3이 1개의
Figure pct00042
로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 J. 단락 A 내지 I 중 어느 한 단락에 있어서, A가 -(C(RB)2)d-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 K. 단락 J에 있어서, RB가 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 L. 단락 J에 있어서, d가 0인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 M. 단락 J 또는 단락 K에 있어서, d가 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 N. 단락 A 내지 I 중 어느 한 단락에 있어서, A가 C=O인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 O. 단락 A 내지 I 중 어느 한 단락에 있어서, A가 SO 또는 SO2인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 P. 단락 A 내지 O 중 어느 한 단락에 있어서, B가 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 Q. 단락 P에 있어서, B가 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 R. 단락 Q에 있어서, B가 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 S. 단락 Q 또는 단락 R에 있어서, 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴이 치환된 또는 비치환된 피리딘인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 T. 단락 H에 있어서, R3이 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 U. 단락 A 내지 T 중 어느 한 단락에 있어서, X가 C0-3 알킬, -NH-CH2- 또는 -O-CH2-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 V. 단락 A 내지 U 중 어느 한 단락에 있어서, X가 C0-3 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 W. 단락 V에 있어서, X가 C0 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 X. 단락 V에 있어서, X가 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 Y. 단락 X에 있어서, X가 C2 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 Z. 단락 Y에 있어서, X가 CH2CH2인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AA. 단락 A 내지 U 중 어느 한 단락에 있어서, X가 -NH-CH2-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AB. 단락 A 내지 U 중 어느 한 단락에 있어서, X가 -O-CH2-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AC. 단락 A 내지 AB 중 어느 한 단락에 있어서, Z가 C1-2 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AD. 단락 AC에 있어서, Z가 C1 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AE. 단락 AB 또는 단락 AC에 있어서, Z가 CH2인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AF. 단락 A 내지 AE 중 어느 한 단락에 있어서, R1 및 R2 중 적어도 하나가 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA가 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; b가 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c가 0 또는 1 내지 3의 정수이고; Y가 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AG. 단락 A 내지 AF 중 어느 한 단락에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c가 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AH. 단락 A 내지 AG 중 어느 한 단락에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)c-Y 또는 H이고; c가 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AI. 단락 A 내지 AH 중 어느 한 단락에 있어서, b가 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)-Y 또는 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AJ. 단락 A 내지 AI 중 어느 한 단락에 있어서, RA가 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이고; b가 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)-Y 또는 H이고; Y가 각각 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AK. 단락 A 내지 AJ 중 어느 한 단락에 있어서, RA가 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AL. 단락 A 내지 AJ 중 어느 한 단락에 있어서, RA가 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AM. 단락 A 내지 AL 중 어느 한 단락에 있어서, b가 1인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AN. 단락 A 내지 AL 중 어느 한 단락에 있어서, b가 0인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AO. 단락 A 내지 AN 중 어느 한 단락에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)-Y인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AP. 단락 A 내지 AN 중 어느 한 단락에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AQ. 단락 A 내지 AE 중 어느 한 단락에 있어서, R1과 R2가, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AR. 단락 AQ에 있어서, R1과 R2가, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
단락 AS. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
Figure pct00043
Figure pct00044
.
단락 AT. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
Figure pct00045
Figure pct00046
.
단락 AU. 유비퀴틴 E3 리가제에 결합시키는 방법으로서, 유비퀴틴 E3 리가제를 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
단락 AV. 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
단락 AW. 사이토카인에 의해 유도된 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 사이토카인에 의해 유도된 염증을 치료하는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
단락 AX. 패혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 패혈증을 치료하는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
단락 AY. 급성 폐 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 폐 손상을 치료하는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
단락 AZ. 인산화된 AMPK 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에서 인산화된 AMPK의 수준을 증가시키는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
단락 BA. 세포에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 세포를 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
단락 BB. Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용의 파괴를 필요로 하는 대상체에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
단락 BC. 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법으로서, 단락 A 내지 AT 중 어느 한 단락의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 치료 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
특정 실시양태들이 예시되어 있고 기재되어 있지만, 하기 청구범위에 정의된 그의 보다 더 넓은 양태에서 기술을 벗어나지 않으면서 당분야의 통상의 기술에 따라 이 실시양태들의 변화 및 변형을 만들 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에 예시적으로 기재된 실시양태들은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 한정 또는 한정들의 부재 하에서 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어 "포함하는", "비롯한", "함유하는" 등은 넓게 한정 없이 읽힐 것이다. 추가로, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 한정의 용어가 아니라 설명의 용어로서 사용되었고, 이러한 용어 및 표현의 사용에 있어서 제시되고 기재된 특징의 임의의 균등물 또는 이의 부분을 배제하고자 하는 의도는 없으나, 청구된 기술의 범위 내에서 다양한 변형이 가능하다는 것이 인식된다. 또한, 어구 "본질적으로 구성된"은 구체적으로 언급된 요소, 및 청구된 기술의 기본 특징 및 신규 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 어구 "구성된"은 특정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
본 개시는 본원에 기재된 특정 실시양태들의 관점에서 한정되지 않아야 한다. 당분야에서 숙련된 자에게 자명할 바와 같이, 그의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 많은 변형 및 변경을 만들 수 있다. 본원에 열거된 방법들 및 조성물들 이외에 본 개시의 범위 내의 기능적으로 균등한 방법 및 조성물은 상기 설명으로부터 당분야에서 숙련된 자에게 명확할 것이다. 이러한 변형 및 변경은 첨부된 청구범위 내에 속한다. 본 개시는 첨부된 청구범위에 의해 자격이 주어진 균등물의 전체 범위와 함께 이러한 청구범위의 관점에 의해서만 한정되어야 한다. 이 개시는 당연히 변경될 수 있는 특정 방법, 시약, 화합물 또는 조성물로 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 본원에서 사용된 용어는 특정 실시양태만을 기술하기 위한 것이고 한정하기 위한 것이 아니라는 것도 이해해야 한다.
추가로, 본 개시의 특징 또는 양태가 마쿠시 군의 관점에서 기재되어 있는 경우, 당분야에서 숙련된 자는 본 개시도 마쿠시 군의 임의의 개별 구성원 또는 구성원들의 하위군의 관점에서 기재된다는 것을 인식할 것이다.
당분야에서 숙련된 자에 의해 이해될 바와 같이, 임의의 모든 목적을 위해, 특히 작성된 설명을 제공한다는 관점에서, 본원에 개시된 모든 범위들은 임의의 모든 가능한 하위범위들 및 이들의 하위범위들의 조합도 포괄한다. 임의의 나열된 범위는 이 범위가 적어도 동등한 절반, 3분의 1, 4분의 1, 5분의 1, 10분의 1 등으로 세분될 수 있다는 것을 충분히 기술하고 가능하게 하는 것으로서 용이하게 인식될 수 있다. 비한정적 예로서, 본원에서 논의된 각각의 범위는 하부 3분의 1, 중간 3분의 1 및 상부 3분의 1 등으로 용이하게 세분될 수 있다. 마찬가지로 당분야에서 숙련된 자에 의해 이해될 바와 같이, "최대", "적어도", "초과", "미만" 등과 같은 모든 용어들은 언급된 수를 포함하고 상기 논의된 바와 같이 추후에 하위범위로 세분될 수 있는 범위를 지칭한다. 마지막으로, 당분야에서 숙련된 자에 의해 이해될 바와 같이, 범위는 각각의 개별 구성원을 포함한다.
본 명세서에서 참조된 모든 공개문헌들, 특허출원들, 발행된 특허들 및 다른 문헌들은 마치 각각의 개별 공개문헌, 특허출원, 발행된 특허 또는 다른 문헌이 전체로서 참고로 도입되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 표시되어 있는 것처럼 본원에 참고로 도입된다. 참고로 도입된 교재에 함유된 정의는 본 개시의 정의와 모순되는 정도까지 배제된다.
다른 실시양태들은 하기 청구범위에 기재되어 있다.

Claims (55)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00053

    상기 식에서,
    X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
    Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
    a는 0 또는 1이고;
    R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 이때 알킬, 카보사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 각각 임의적으로 하나 이상의
    Figure pct00054
    로 치환되고,
    이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    B는 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
    Figure pct00055
    로 치환된 알킬 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  3. 제1항에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
    Figure pct00056
    로 치환된 카보사이클릴 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  4. 제1항에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
    Figure pct00057
    로 치환된 아릴 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  5. 제1항에 있어서, R3이 임의적으로 하나 이상의
    Figure pct00058
    로 치환된 헤테로아릴 기인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  6. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00059

    상기 식에서,
    X는 C0-3 알킬, -(CH2)2-NH-(CH2)2-, -NH-CH2-, -O-CH2-, -O-(CH2)2-, -(CH2)2-O-(CH2)2- 또는 -(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-이고;
    Z는 C1-2 알킬, -(CH2)-NH-(CH2)-, -(CH2)-O-(CH2)- 또는 -(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-이고;
    a는 0 또는 1이고;
    R1 및 R2 중 적어도 하나는 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA는 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고, b는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    R1 및 R2 중 나머지 하나는 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고, c는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    Y는 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴이거나;
    R1 및 R2는, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R3은 임의적으로 하나 이상의
    Figure pct00060
    로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기이고,
    이때, A는 C=O, SO, SO2 또는 -(C(RB)2)d-이고, 이때 RB는 H, D, 할로겐, OH, 치환된 또는 비치환된 알킬 및 치환된 또는 비치환된 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택되고,
    d는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
    B는 C1-6 알킬, 할로알킬, C1-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, R3이 비치환된 페닐, 비치환된 나프틸, 또는 1개 또는 2개의
    Figure pct00061
    로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  8. 제7항에 있어서, R3이 비치환된 페닐 또는 1개의
    Figure pct00062
    로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  9. 제8항에 있어서, R3이 1개의
    Figure pct00063
    로 치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, A가 -(C(RB)2)d-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, RB가 H, 또는 치환된 또는 비치환된 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, d가 0인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, d가 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  14. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 C=O인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  15. 제1항 내지 제9항 및 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, A가 SO 또는 SO2인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, B가 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  17. 제16항에 있어서, B가 C2-6 알킬, 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, 치환된 또는 비치환된 C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  18. 제17항에 있어서, B가 할로알킬, C2-6 알콕시, 치환된 또는 비치환된 페닐, C3-8 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  19. 제17항에 있어서, 치환된 또는 비치환된 6원 헤테로아릴이 치환된 또는 비치환된 피리딘인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  20. 제8항에 있어서, R3이 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C0-3 알킬, -NH-CH2- 또는 -O-CH2-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C0-3 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  23. 제22항에 있어서, X가 C0 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  24. 제22항에 있어서, X가 C1-3 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  25. 제24항에 있어서, X가 C2 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  26. 제25항에 있어서, X가 CH2CH2인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  27. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NH-CH2-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  28. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -O-CH2-인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 C1-2 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  30. 제29항에 있어서, Z가 C1 알킬인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  31. 제28항에 있어서, Z가 CH2인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 적어도 하나가 -(CHRA)b-Y이고, 이때 RA가 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이고; b가 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c가 0 또는 1 내지 3의 정수이고; Y가 각각 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  33. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)c-Y이거나, H, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 카보사이클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; c가 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)c-Y 또는 H이고; c가 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  35. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)-Y 또는 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 각각 독립적으로 H, 또는 치환된 또는 비치환된 페닐이고; b가 0 또는 1이고; R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)-Y 또는 H이고; Y가 각각 치환된 또는 비치환된 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  37. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  38. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, RA가 페닐인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  39. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, b가 1인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  40. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, b가 0인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  41. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 -(CH2)-Y인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  42. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2 중 나머지 하나가 H인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  43. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R2가, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  44. 제43항에 있어서, R1과 R2가, 이들이 결합된 질소와 함께, 치환된 또는 비치환된 테트라하이드로이소퀴놀린을 형성하는 것인 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르.
  45. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00064

    Figure pct00065
    .
  46. 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르:
    Figure pct00066

    Figure pct00067
    .
  47. 유비퀴틴 E3 리가제(ligase)에 결합시키는 방법으로서, 유비퀴틴 E3 리가제를 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  48. 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 사이토카인에 의해 유도된 염증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 사이토카인에 의해 유도된 염증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  50. 패혈증의 치료를 필요로 하는 대상체에서 패혈증을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  51. 급성 폐 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 급성 폐 손상을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 인산화된 AMPK 수준의 증가를 필요로 하는 대상체에서 인산화된 AMPK의 수준을 증가시키는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 세포에서 Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 세포를 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
  54. Fbxo48과 인산화된 AMPK 사이의 상호작용의 파괴를 필요로 하는 대상체에서 Fbxo48와 인산화된 AMPK 사이의 상호작용을 파괴하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에서 대사 증후군을 치료하는 방법으로서, 치료 유효량의 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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