CN110035745B - 小分子ampk活化剂 - Google Patents

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Abstract

本文所述的是破坏Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的化合物。

Description

小分子AMPK活化剂
相关申请交叉引用
本申请要求2016年10月5日提交的第62/404,592号美国临时申请的优先权权益，其内容通过引用全文纳入本文。
政府许可权利
本发明是在NIH授予的HL096376；HL097376；HL098174；HL081784；HL114453；HL116472和HL132862下由政府资助完成。政府对本发明拥有一定的权利。
技术领域
本主题一般涉及防止AMP激活的蛋白质激酶(AMPK)泛素化(ubiquination)以及后续降解的化合物。AMPK也称为5'AMP激活的蛋白质激酶或5'腺苷单磷酸激活的蛋白质激酶，其是在细胞能量内稳态中起作用的酶。AMPK作为代谢燃料计量器(fuel gauge)和主代谢调节剂起作用，其响应环境压力因素(stressor)而被激活，以恢复细胞能量平衡。代谢应激时，AMPK抑制合成代谢并促进分解代谢过程以恢复能量内稳态。在心脏中，AMPK调节葡萄糖和脂肪酸代谢途径的活化，以确保心肌ATP的产生在需要时增加，如心肌缺血/再灌注和肥大期间，导致可被视为保护性和适应不良的AMPK活性增加。
AMPK作为专性杂三聚体存在，其由催化激酶α亚基和两个相关调节亚基β和γ(亚基)这三个亚基组成，在一起它们形成了功能性酶。其在许多组织中表达，包括肝脏，大脑和骨骼肌。Winder WW,Hardie DG,Am.J.Physiol.,277(1Pt 1):E1–10(1999)。
AMPK作为调节几种胞内系统的代谢主开关，包括葡萄糖的细胞摄取，脂肪酸的β-氧化以及葡萄糖转运体4(GLUT4)和线粒体的生物发生。Thomson等,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,292(1):E196–202(2007)；Ojuka EO,Proc.Nutr.Soc.,63(2):275–8(2004)；Durante等,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,283(1):E178–86(2002)；Bergeron等,Am.J.Physiol.,276(5Pt 1):E938–44(1999)；Winder WW,J.Appl.Physiol.,91(3):1017–28(2001)。约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins)最近的一篇关于小鼠的论文表明，当大脑AMPK的活性被药理学上抑制时，小鼠吃得更少并减轻体重。当AMPK活性被药理学上升高时，小鼠吃得更多并且体重增加。Gabriele等,J.Neurochem.,109Suppl 1:17–23(2009)。对冬眠动物的研究也表明，AMPK的活化诱导冬眠唤醒并刺激食物摄入。Florant,等,JEB,213:2031-2037(2010)。英国的研究表明，刺激食欲的激素胃饥饿素(ghrelin)也会影响AMPK水平。Wang等,FEBS letters,584:1503-8(2010)。抗糖尿病药物二甲双胍(库鲁化锭(Glucophage))通过刺激AMPK起作用(Zhou等,J.Clin.Invest.,108(8):1167–74(2001)；Musi等,Diabetes,51(7):2074–81(2002))，致肝脏中葡萄糖产生减少和肌肉中胰岛素抗性降低。(二甲双胍通常导致体重减轻和食欲减退，而不是体重增加和食欲增加，这与约翰霍普金斯大学小鼠研究结果的预期相反。)最近的研究表明AMPK在阿尔茨海默病的发病中过量产生。Polleux,F.,“斯克里普斯研究所的科学家帮助揭开阿尔茨海默病的中心神秘面纱(Scripps Research Institute scientists help unravel centralmystery of Alzheimer's disease),”媒体出版日2013年4月10日，于www.eurekalert.org(EurekAlert！)。这引起了对二甲双胍安全性的理论关注。
AMPK是通过感知细胞能量状态的代谢稳态的主要调节剂。当胞内ATP水平在能量应激期间降低时，AMPK最初通过AMP或ADP结合以及其激酶结构域活化环内苏氨酸残基(Thr-172)的磷酸化而激活。最近有报道称，AMPKα的泛素化阻断了LKB1对AMPKα的磷酸化。去泛素化酶USP10特异性地去除对AMPKα的泛素化，以促进LKB1的AMPKα磷酸化。在能量应激下，USP10活性反过来通过AMPK介导的USP10的Ser76的磷酸化增强。因此，USP10和AMPK形成了关键的前馈环(feedforward loop)，其确保响应细胞能量状态波动而放大AMPK活化。破坏该前馈环导致不当的AMPK激活和多种代谢缺陷。Deng等,Mol.Cell,67:614-624(2016)。
文献已经报道了癌症特异性泛素连接酶对AMPK的降解。癌细胞偶尔可以通过上游调节激酶的突变来抑制生长限制性AMPK途径。通过AMPK的泛素化以及癌症特异性MAGE-A3/6-TRIM28泛素连接酶的降解抑制AMPK的机制述于Pineda等,Cell,160(4):715-728(2015)中。Pineda等报道了MAGE-A3/6为癌细胞活力所必需并且足以驱动非癌性细胞的致瘤特性。筛选MAGE-A3/6-TRIM28的靶标显示其使AMPKα1泛素化并将其降解。
本领域需要防止AMPK泛素化以及后续降解的化合物。本文主题满足了这种需要。
发明内容
在一个方面，提供了式I的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000031
其中：
X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；
Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；
a是0或1；
R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；
R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和
各Y独立地是取代或未取代的芳基；或
R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；
R3是烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团，其中各烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000032
取代，其中
A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
d是0或1-3的整数；并且
B选自：取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000041
取代的烷基基团。在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000042
取代的碳环基基团。在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000043
取代的芳基基团。在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000044
取代的杂芳基基团。
在另一方面，提供了式II的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000045
其中：
X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；
Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；
a是0或1；
R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；
R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和
各Y独立地是取代或未取代的芳基；或
R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；
R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000046
取代的芳基或杂芳基基团，其中：
A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
d是0或1-3的整数；并且
B选自：C1-6烷基，卤代烷基，C1-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的苯基，未取代的萘基或被一个或两个
Figure BDA0002084339190000051
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的苯基或被一个
Figure BDA0002084339190000052
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是被一个
Figure BDA0002084339190000053
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，A是-(C(RB)2)d-。在式I或式II的一些实施方式中，RB是H或取代的或未取代的烷基。在式I或式II的一些实施方式中，d是0。在式I或式II的一些实施方式中，d是1-3的整数。在式I或式II的一些实施方式中，A是C＝O。在式I或式II的一些实施方式中，A是SO或SO2。在式I或式II的一些实施方式中，B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。在式I或式II的一些实施方式中，B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。在式I或式II的一些实施方式中，B选自：卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。在式I或式II的一些实施方式中，取代或未取代的6元杂芳基是取代或未取代的吡啶。在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C0-3烷基、-NH-CH2-或-O-CH2-。在式I或式II的一些实施方式中，X是C0-3烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C0烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C1-3烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C2烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是CH2CH2。在式I或式II的一些实施方式中，X是-NH-CH2。在式I或式II的一些实施方式中，X是-O-CH2-。在式I或式II的一些实施方式中，Z是C1-2烷基。在式I或式II的一些实施方式中，Z是C1烷基。在式I或式II的一些实施方式中，Z是CH2。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H或取代或未取代的芳基；而b是0或1-3的整数；R1和R2中的另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和各Y独立地是取代或未取代的芳基。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基；而c是0或1-3的整数。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或H；而c是0或1-3的整数。在式I或式II的一些实施方式中，b是0或1；而R1和R2中另一个是-(CH2)-Y或H。在式I或式II的一些实施方式中，各RA独立地是H或取代或未取代的苯基；b是0或1；R1和R2中的另一个是-(CH2)-Y或H；并且各Y是取代或未取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，RA是H。在式I或式II的一些实施方式中，RA是苯基。在式I或式II的一些实施方式中，b是1。在式I或式II的一些实施方式中，b是0。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)-Y。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中另一个是H。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成取代的或未取代的杂环。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成取代的或未取代的四氢异喹啉。
在另一方面，本文提供了选自下述的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000061
Figure BDA0002084339190000071
Figure BDA0002084339190000081
在另一方面，本文提供了选自下述的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000082
Figure BDA0002084339190000091
在另一方面，本文提供了结合泛素E3连接酶的方法，所述方法包括将泛素E3连接酶与本文所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯接触。
在另一方面，本文提供了治疗有此需要对象中炎症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
在另一方面，本文提供了治疗有此需要对象中细胞因子驱动的炎症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
在另一方面，本文提供了治疗有此需要对象中败血症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
在另一方面，本文提供了治疗有此需要对象中急性肺损伤的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
在另一方面，本文提供了治疗有此需要对象中代谢综合征的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
在另一方面，本文提供了增加有此需要对象中磷酸化AMPK水平的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
在另一方面，本文提供了破坏细胞中Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的方法，所述方法包括将细胞与本文所述化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯接触。
在另一方面，本文提供了破坏有此需要对象中Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的本文所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
对附图和说明书的前述一般性描述和详述详细描述都是示例性的和解释性的，并且旨在提供对所要求保护的主题进一步解释。从下述附图和对主题的详述，其他目的、优点和特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图说明
图1：(A)用增量的Fbxo48质粒转染人支气管上皮细胞(Beas2b)。24小时后，收集细胞用于免疫印迹。(B)生物素标记的AMPK肽首先与链霉亲和素珠结合。然后将AMPK珠与体外合成的Fbxo48蛋白一起孵育2小时。然后洗涤珠，洗脱蛋白质，然后通过免疫印迹分析。(C)用对照shRNA或Lkb1shRNA转染Beas2B细胞48小时。然后将细胞暴露于不含葡萄糖的2％DMEM培养基中，然后收集用于免疫印迹。(D)用对照shRNA或Lkb1shRNA转染Beas2B细胞48小时。然后将细胞暴露于CHX，然后通过免疫印迹进行测定。
图2：(A)Fbxo48蛋白质同源模型。大球体表示Fbxo48内潜在的药物结合腔。(B)候选抑制剂化合物1与Fbxo48腔的对接研究。
图3：(A)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后转换为无葡萄糖培养基。然后将细胞在一段时间过程中暴露于DMSO或化合物1(2μM)，然后收集用于免疫印迹。(B)Beas2B细胞以各种剂量暴露于化合物1，持续18小时，然后收集用于免疫印迹。(C)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后转换为无葡萄糖培养基。然后在有或没有化合物1共处理的情况下将细胞以各种剂量暴露于AICAR。18小时后，收集细胞，然后通过免疫印迹分析。
图4：(A)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后转换为无葡萄糖培养基。然后将细胞以剂量依赖性方式暴露于化合物12，持续18小时，然后收集用于免疫印迹。(B)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM2％培养基中培养24小时，然后以剂量依赖性方式进行化合物12处理。18小时后，收集细胞用于免疫印迹。(C)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后转换为无葡萄糖培养基。然后将细胞以剂量依赖性方式暴露于化合物12，持续18小时，然后收集用于mRNA分析。(D)将50KPBMC细胞在96孔板中培养，然后暴露于化合物12，持续4小时。然后用LPS(10ng/ml)另外处理细胞2小时。然后收集培养基并通过ELISA测定IL-1b浓度。
图5：向C57BL6小鼠腹腔内(i.p.)给予载剂，0.04，0.2，1或5mg/kg的化合物12。10分钟后，通过腹腔内注射给予小鼠LPS(大肠杆菌，3mg/kg)，然后2小时后，对小鼠实施安乐死并收集血液用于IL1-β、IL-6和TNFα测量。组图(A)-(C)中显示的是抑制细胞因子水平％与药物剂量之间的关系。数据表示各剂量n＝3小鼠/组。
图6：将小鼠麻醉，然后进行盲肠结扎和穿刺(CLP)程序。然后通过腹膜内(i.p.)注射立即给予化合物12(10mg/kg)。24小时后，对小鼠实施安乐死并收集血液用于测定IL-6、TNF和IL1-β水平(A-C)。(D)获得腹膜液用于确定CLP后小鼠中的细菌计数。还用盐水灌洗肺，收获，然后均质化。测量灌洗细胞因子分泌(E-G)、蛋白质(H)、细胞计数(I)。数据表示n＝4-5小鼠/组，*P<0.05化合物12相对于载剂。
图7：化合物12(2或10mg/kg)通过腹腔内注射给予小鼠，立即用铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)(菌株PA103，1.5*104cfu/小鼠，鞘内注射)或不用该菌(对照，CON)攻击小鼠另外18小时。然后对小鼠实施安乐死，用盐水灌洗肺，收获，然后均质化。测量灌洗蛋白(A)，细胞计数(B)，细菌计数(C)和细胞因子分泌物(D-F)。G.通过免疫印迹测定之前将肺均质化。数据是来自n＝5-6小鼠/组数据的代表，*P<0.05相对于载剂。
图8：化合物12(2或10mg/kg)通过腹腔内注射给予小鼠，立即用LPS(大肠杆菌，3mg/kg，鞘内注射)或不用该菌(对照，CON)攻击小鼠另外18小时。然后对小鼠实施安乐死，用盐水灌洗肺，收获，然后均质化。测量灌洗蛋白(A)，细胞计数(B)和细胞因子分泌物(C-E)。(F)通过免疫印迹测定之前将肺均质化。数据是来自n＝5-6小鼠/组数据的代表，*P<0.05相对于载剂。
图9：(A)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后转换为无葡萄糖培养基。然后将细胞以剂量依赖性方式暴露于化合物23或二甲双胍，持续18小时，然后收集用于免疫印迹。(B)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后这个转换为无葡萄糖培养基并以剂量依赖性方式进行化合物12或化合物23处理。6小时后，收集细胞用于免疫印迹。(C)Beas2b细胞在含有葡萄糖的DMEM 2％培养基中培养24小时，然后这个转换为无葡萄糖培养基并以剂量依赖性方式进行化合物12或化合物23处理。18小时后，收集细胞用于免疫印迹。(D)以AMPK磷酸模拟物T172D或磷酸死T172A变体转染Beas2b细胞24小时。然后细胞转换为无葡萄糖培养基并以剂量依赖性或时间依赖性方式暴露于化合物23，然后收集用于免疫印迹。(E)以对照siRNA或Fbxo48siRNA转染Beas2b细胞48小时，然后转换为无葡萄糖培养基。然后将细胞以剂量依赖性方式暴露于化合物23，然后收集用于免疫印迹。(F)化合物23化学结构。
图10：(A)将50K PBMC细胞在96孔板中培养，然后暴露于化合物23，持续18小时。然后用LPS(10ng/ml)另外处理细胞4小时。然后收集培养基并通过ELISA测定TNF和IL-1b浓度。(B)PBMC细胞(1mL，1.0x 106/ml)用化合物23(5μM)处理18小时。然后用100ng/ml LPS处理细胞4小时。通过人细胞因子阵列(R&D系统公司(R&D systems))监测细胞因子释放。对细胞因子阵列点印迹的结果进行定量并绘图。
图11：(A-B.)向C57BL6小鼠腹腔内给予载剂，0.08，0.4，2或10mg/kg的化合物23。10分钟后，通过腹腔内注射给予小鼠LPS(大肠杆菌，3mg/kg)，然后2小时后，对小鼠实施安乐死并收集血液用于IL-6和TNFα测量。组图(A-B.)中显示的是细胞因子水平与药物剂量之间的关系。数据表示各剂量n＝3小鼠/组。(C-G)化合物23(2或10mg/kg)通过腹腔注射给予小鼠，立即用LPS(大肠杆菌，3mg/kg，鞘内注射)或不用该菌(对照，CON)攻击小鼠另外18小时。然后对小鼠实施安乐死，用盐水灌洗肺，收获，然后均质化。测量灌洗蛋白(C)，细胞计数(D)和细胞因子分泌物(E-G)。数据是来自n＝5小鼠/组数据的代表，*P<0.05相对于载剂。
图12：饮食诱导的肥胖小鼠饲喂高脂肪饮食19周，然后每天一次注射载剂或药物，持续14天。显示了小鼠的每日体重(以克计)。
图13：显示了图12中数据的各个点。
图14：来自与图12相同的研究，以第0天体重百分比显示每日体重。
图15：显示了图14中数据的各个点。
图16：来自与图12相同的研究，显示了第0天到第14天的体重(BW)变化，以克变化表示。
图17：显示了图16中数据的各个点。
图18：来自与图12相同的研究，显示了第0天到第14天的体重(BW)变化，以与第0天的百分比改变表示。
图19：显示了图18中数据的各个点。
图20：来自与图12相同的研究，显示了第0天到第14天的脂肪量变化，以克表示。
图21：显示了图20中数据的各个点。
图22：来自与图12相同的研究，显示了第0天到第14天的脂肪量变化，以百分比变化表示。
图23：显示了图22中数据的各个点。
图24：来自与图12相同的研究，显示了第0天到第14天的瘦体重(leanmass)变化，以克表示。
图25：显示了图24中数据的各个点。
图26：来自与图12相同的研究，显示了第0天到第14天的瘦体重变化，以百分比变化表示。
图27：显示了图26中数据的各个点。
图28：高脂肪饮食饲喂(20周)C57BL6J小鼠从下午4点开始禁食过夜。在下午5点给予小鼠口服剂量的载剂或药物(200mg/kg的AICAR，20mg/kg的BC1618)，并在第二天早上7点给予额外的剂量。体重测量值如所示。
图29：来自与图28相同的研究，额外剂量给予2小时后测量空腹血浆葡萄糖。空腹血浆葡萄糖测量值如所示。
图30：饮食诱导的肥胖小鼠在过夜禁食前给予1次载剂或BC1618(20mg/kg)，然后在高胰岛素正常血糖钳夹之前给予1次(20mg/kg)晨剂量。体重测量值如所示。
图31：来自与图30相同的研究，显示了空腹血浆葡萄糖和葡萄糖输注率值。
图32：来自与图30相同的研究，显示了葡萄糖输注率值。
具体实施方式
以下描述多种实施方式。应当注意，具体实施方式并不旨在穷举性描述或限制本文讨论的更宽方面。结合特定实施方式来对一个方面进行描述，但这一方面并不受该实施方式所限而是可以采用任意其他实施方式。
I.化合物
本文在一个方面提供了式I的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000141
其中：
X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；
Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；
a是0或1；
R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；
R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和
各Y独立地是取代或未取代的芳基；或
R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；
R3是烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团，其中各烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000151
取代，其中
A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
d是0或1-3的整数；并且
B选自：取代或未取代的烷基,取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000152
取代的烷基基团。在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000153
取代的碳环基基团。在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000154
取代的芳基基团。在一些实施方式中，R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000155
取代的杂芳基基团。
本文在另一个方面提供了式II的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000156
其中：
X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；
Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；
a是0或1；
R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；
R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和
各Y独立地是取代或未取代的芳基；或
R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；
R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000161
取代的芳基或杂芳基基团，其中：
A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
d是0或1-3的整数；并且
B选自：C1-6烷基，卤代烷基，C1-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的苯基，未取代的萘基或被一个或两个
Figure BDA0002084339190000162
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的苯基或被一个
Figure BDA0002084339190000163
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是被一个
Figure BDA0002084339190000164
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是被两个
Figure BDA0002084339190000165
取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的苯基。在式I或式II的一些实施方式中，R3是未取代的萘基。
在式I或式II的一些实施方式中，A是-(C(RB)2)d-。在式I或式II的一些实施方式中，RB是H或取代的或未取代的烷基。在式I或式II的一些实施方式中，RB是H。在式I或式II的一些实施方式中，RB是取代的或未取代的烷基。在式I或式II的一些实施方式中，RB是取代的烷基。在式I或式II的一些实施方式中，RB是烷基。在式I或式II的一些实施方式中，d是0。在式I或式II的一些实施方式中，d是1-3的整数。在式I或式II的一些实施方式中，d是1。在式I或式II的一些实施方式中，d是2。在式I或式II的一些实施方式中，d是3。
在式I或式II的一些实施方式中，A是C＝O。在式I或式II的一些实施方式中，A是SO或SO2。在式I或式II的一些实施方式中，A是SO。在式I或式II的一些实施方式中，A是SO2。
在式I或式II的一些实施方式中，B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
在式I或式II的一些实施方式中，B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。在式I或式II的其他实施方式中，取代或未取代的6元杂芳基是取代或未取代的吡啶。
在式I或式II的一些实施方式中，B选自：卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。在式I或式II的其他实施方式中，取代或未取代的6元杂芳基是取代或未取代的吡啶。
在式I或式II的一些实施方式中，X是C0-3烷基、-NH-CH2-或-O-CH2-。在式I或式II的一些实施方式中，X是C0-3烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C0烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C1-3烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C1烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C2烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是C3烷基。在式I或式II的一些实施方式中，X是CH2CH2。在式I或式II的一些实施方式中，X是-NH-CH2。在式I或式II的一些实施方式中，X是-O-CH2-。
在式I或式II的一些实施方式中，Z是C1-2烷基。在式I或式II的一些实施方式中，Z是C1烷基。在式I或式II的一些实施方式中，Z是CH2。在式I或式II的一些实施方式中，Z是C2烷基。
在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H或取代或未取代的芳基；而b是0或1-3的整数；R1和R2中的另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和各Y独立地是取代或未取代的芳基。在式I或式II的其他实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，和取代或未取代的碳环基；而c是0或1-3的整数。在式I或式II的其他实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或H；而c是0或1-3的整数。在式I或式II的其他实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或H；而c是0或1。在式I或式II的其他实施方式中，b是0或1；而R1和R2中另一个是-(CH2)-Y或H。在式I或式II的一些实施方式中，各RA独立地是H或取代或未取代的苯基；b是0或1；R1和R2中的另一个是-(CH2)-Y或H；并且各Y是取代或未取代的苯基。
在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CHRA)-Y，其中RA是取代或未取代的苯基；R1和R2中的另一个是H；并且各Y独立地是取代或未取代的苯基。
在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CH2)-Y；R1和R2中的另一个是-(CH2)-Y；并且各Y独立地是取代或未取代的芳基。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CH2)-Y；R1和R2中的另一个是-(CH2)-Y；并且各Y独立地是取代或未取代的苯基。
在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CH2CHRA)-Y，其中RA是H或取代或未取代的芳基；R1和R2中的另一个是或H；并且Y是取代或未取代的芳基。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中的至少一个是-(CH2CHRA)-Y，其中RA是H或取代或未取代的芳基；R1和R2中的另一个是H；并且Y是取代或未取代的苯基。
在式I或式II的一些实施方式中，RA是H。在式I或式II的一些实施方式中，RA是苯基。在式I或式II的一些实施方式中，RA是取代的苯基。
在式I或式II的一些实施方式中，b是3。在式I或式II的一些实施方式中，b是2。在式I或式II的一些实施方式中，b是1。在式I或式II的一些实施方式中，b是0。
在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中另一个是-(CH2)-Y。在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2中另一个是H。
在式I或式II的一些实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成取代的或未取代的杂环。在式I或式II的其他实施方式中，R1和R2与它们所连接的氮一起形成取代的或未取代的四氢异喹啉。
本文的另一方面提供了选自下述的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000191
Figure BDA0002084339190000201
本文的另一方面提供了选自下述的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000202
Figure BDA0002084339190000211
II.使用方法
本文在另一方面提供了结合泛素E3连接酶的方法，所述方法包括将泛素E3连接酶与式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯接触。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中炎症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中细胞因子驱动的炎症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中炎症性失调的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。可以通过本文所公开的化合物治疗的炎症性失调包括具有炎症组分的任何紊乱。示例性炎症性失调包括急性和慢性炎症性失调，如哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化，肺炎(包括过敏性肺炎和放射性肺炎)，肺炎，囊性纤维化，牛皮癣，关节炎/类风湿性关节炎，鼻炎，咽炎，膀胱炎，前列腺炎，皮炎，过敏,包括枯草热，肾炎，结膜炎，乙型脑炎，脑膜炎，眼炎，葡萄膜炎，胸膜炎，心包炎，心肌炎，动脉粥样硬化，人类免疫缺陷病毒相关炎症，糖尿病，骨关节炎，银屑病关节炎，炎症性肠病(克罗恩病，溃疡性结肠炎)/结肠炎，败血症，血管炎，滑囊炎，结缔组织病，自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮(SLE)，风湿性多肌痛，硬皮病，韦格纳肉芽肿病，颞动脉炎，血管炎，冷球蛋白血症和多发性硬化，病毒或流感引起的炎症，或水肿。本文公开的化合物可以特别有效地治疗败血症，肺炎，流感引起的炎症，水肿，神经疾病，结肠炎，关节炎，克罗恩病，糖尿病，皮肤、眼和耳炎症(例如，牛皮癣，葡萄膜炎/眼炎，外耳炎))，系统性红斑狼疮(SLE)和系统性红斑狼疮(SLE)。本文公开的化合物可以用于治疗神经疾病，例如阿尔茨海默病，帕金森病和神经病变疼痛。本文公开的化合物还可以用于治疗由病原体感染引起的炎症和组织损伤，例如，铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)，流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)或大肠杆菌(Escherichia coli)。本文公开的化合物可以特别有效地治疗败血症或肺炎。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中败血症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中肺炎的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中急性肺损伤的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
本文在另一方面提供了治疗有此需要对象中代谢综合症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
本文在另一方面提供了增加有此需要对象中磷酸化AMPK水平的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯6。
本文在另一方面提供了破坏细胞中Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的方法，所述方法包括将细胞与式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯接触。
本文在另一方面提供了破坏有此需要对象中Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的式I或II的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
式I或式II所表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包含这类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的组合物可以单独地或与具有相似或协同性的生物活性其他治疗剂联合给予需要治疗的对象或患者。此外，本文所述化合物和组合物可以由执业医师以单剂量或多日剂量给予。
包含本公开化合物的组合物可以与一种或更多种药学上可接受的赋形剂的制剂形式给予个体。多种药学上可接受的赋形剂是本领域已知的，无需在此详细讨论。药学上可接受的赋形剂已在各种出版物中充分描述，包括例如，A.Gennaro(2000)《雷明顿：药物科学与实践》(“Remington:The Science andPractice of Pharmacy”),第20版，LWW出版社(Lippincott,Williams,&Wilkins)；《药物剂型和药物递送系统》(Pharmaceutical DosageForms and Drug DeliverySystems)(1999)H.C.Ansel等编著，第7版，LWW出版社；和《药学赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(2000)A.H.Kibbe等编著，第3版，美国药学协会(Amer.Pharmaceutical Assoc)。
在本文方法中，可以使用能够产生所需治疗效果的任何方便手段将活性剂给予患者或对象。因此，可以将试剂掺入各种制剂用于治疗性给药。更具体地，本主题的试剂可以通过与适当的药学上可接受的运载体或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式，如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。因此，试剂的给予可以各种方式实现，包括但不限于口服，口颊，直肠，肠胃外，腹膜内，皮内，局部，肺，鼻，吸入，透皮，气管内等给予。
给予的剂量将取决于多个因素，如接受者的年龄、健康状况、体重和疾病状态，同时治疗的种类(如果有)，治疗频率以及所需生物作用的特性和量级。示例性剂量可以是约0.1-约20mg/kg/d或所述两个值之间的任意量。其他示例性剂量包括但不限于，约0.1至约10mg/kg/d或约0.5至约10mg/kg/d。然而其他示例性剂量包括但不限于，约0.1，约0.2，约0.3，约0.4，约0.5，约0.6，约0.7，约0.8，约0.9，约1，约1.5，约2，约2.5，约3，约3.5，约4，约4.5，约5，约5.5，约6，约6.5，约7，约7.5，约8，约8.5，约9，约9.5，约10，约10.5，约11，约11.5，约12，约12.5，约13，约13.5，约14，约14.5，约15，约15.5，约16，约16.5，约17，约17.5，约18，约18.5，约19，约19.5，或约20mg/kg/d。当使用联合疗法时，化合物和其他治疗剂可不同的时间间隔分开给药或同时给药。
III.药物制剂
通过将一种或多种本文所述的化合物，其前药，其药学上可接受的盐或溶剂合物，其立体异构体，其互变异构体或溶剂合物与药学上可接受的运载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备药物组合物和药剂。
在本文方法中，可以使用能够产生所需治疗效果的任何方便手段将活性剂给予患者或对象，因此，可以将试剂纳入用于治疗性给药的各种制剂。更具体地，本主题的试剂可以通过与适当的药学上可接受的运载体或稀释剂组合配制成药物组合物，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式，如，片剂、胶囊、粉末、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气溶胶。
在药物剂型中，试剂可以其药学上可接受的盐形式给予，或者它们也可以单独使用或以适当的组合使用，以及与其它药学活性化合物组合使用。下述方法和赋形剂仅是示例性的，不旨在限制范围。
本文所公开的化合物和组合物可用于制备预防或治疗细胞因子驱动的炎症的制剂和药物，如本文所述。在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于制备预防或治疗本文所述炎症性失调的制剂和药物。在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于制备预防或治疗败血症的制剂和药物。在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于制备预防或治疗肺炎的制剂和药物。在一些实施方式中，本文所公开的化合物和组合物可用于制备预防或治疗急性肺损伤的制剂和药物。
这类组合物可以是任何药学上可接受的形式，例如但不限于，颗粒，粉末，片剂，胶囊，糖浆，栓剂，注射剂，乳剂，酏剂，悬浮液或溶液的形式。组合物可以配制成用于任何药学上可接受的给药途径，例如，通过口服，肠胃外，肺部，局部，直肠，鼻，阴道给药或经由植入的储库(reservoir)。肠胃外或全身性给药包括但不限于，皮下，静脉内，腹膜内，肌肉内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，病灶内和颅内注射。下述剂型作为实例给出，不应解释为将限制本主题。
本文所公开的化合物的药学上可接受的盐被认为在本技术范围内。本文所公开的化合物具有许多碱性氮基团，因此，药学上可接受的盐可由无机酸(例如，盐酸，氢硼酸，硝酸，硫酸和磷酸)，有机酸(例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，乳酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸和对甲苯磺酸)或酸性氨基酸(如天冬氨酸和谷氨酸)形成。本文所公开的化合物可以具有酸性取代基团，并且在这种情况下，其可以与金属，如碱金属和碱土金属(例如，Na+，Li+，K+，Ca2+，Mg2+，Zn2+)，有机胺(例如，氨，三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺)或碱性氨基酸(例如，精氨酸，赖氨酸和鸟氨酸)形成盐。
本文公开的技术范围内的某些化合物是称为前药的衍生物。表述“前药”表示已知的直接作用的药物的衍生物，例如酯和酰胺，该衍生物与药物相比具有增强的递送特性和治疗价值，并通过酶促或化学过程转化为活性药物；参见Notari,R.E.,“前药动力学的理论和实践(Theory and Practice of Prodrug Kinetics),”Methods in Enzymology,112:309-23(1985)；Bodor,N.,“前药设计的新型方法(Novel Approaches in ProdrugDesign),”Drugs of the Future,6:165-82(1981)；和Bundgaard,H.,“前药设计：适用于各种官能团和化学实体的生物可再生衍生物(Design of Prodrugs:Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities),”于《前药设计》(DESIGN OF PRODRUGS)(H.Bundgaard编著),Elsevier(1985)，以及Goodman和Gilmans,《治疗学的药理学基础》(The Pharmacological Basis Of Therapeutics),第8版,McGraw-Hill(1992)。
对于口服、口颊和舌下给药，粉末、悬浮液、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、软胶囊和囊片可作为固体剂型。例如，它们可以通过将一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂如淀粉或其他添加剂混合来制备。合适的添加剂包括任何药学上可接受的赋形剂，包括但不限于蔗糖，乳糖，纤维素糖，甘露醇，麦芽糖醇，葡聚糖，淀粉，琼脂，藻酸盐，几丁质，壳聚糖，果胶，黄蓍胶，阿拉伯树胶，明胶，胶原，酪蛋白，白蛋白，合成或半合成的聚合物或甘油酯。任选地，口服剂型可包含有助于给药的其它成分，如非活性稀释剂,或润滑剂，如硬脂酸镁，或防腐剂，如对羟基苯甲酸或山梨酸，或抗氧化剂，如抗坏血酸，生育酚或半胱氨酸，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，调味剂或芳香剂。片剂和丸剂可以用本领域已知的合适的包衣材料进一步处理。
本主题如此进行了一般描述，通过参考下面的实施例将更容易理解，这些实施例提供作说明而不旨在限制本主题。
IV.定义
如本文所用，“约”将为本领域普通技术人员所理解，并且在某种程度上取决于其使用的上下文而变化。如果在使用该术语的文中该术语对于本领域普通技术人员来说是不明确的，则“约”将意味着高达特定术语的正负10％。
描述要素时(特别是在所附权利要求的上下文中)使用的术语“一个”和“一种”和“该”等类似表达应解释为涵盖单数和复数，除非另有说明或者上下文明确另有所指。除非本文中另有说明，本文中对数值范围的引用仅仅是一种速记方法，单独表示落在该范围内的各个独立的值，且各个独立的值包括在说明书范围内，如同它们被单独引用。本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行，除非另有说明或者与上下文明显矛盾。除非另有说明，本文涉及的任何和所有实施例，或者示例性的语言(如，“诸如”)的使用仅仅是为了更好地阐述实施方式，而不是对实施方式范围构成限制。说明书中的所有语言都不应解释为指示任意未主张的元素为必需。
本文所用术语“烷基”是指具有1-15个碳原子的仅由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团(例如，C1-C15烷基)，不包含不饱和度。在某些实施方式中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-6个原子(例如，C1-C6烷基)。在某些实施方式中，烷基包含2-8个碳原子(例如，C2-C8烷基)。在某些实施方式中，烷基包含2-6个碳原子(例如，C2-C6烷基)。在某些实施方式中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方式中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方式中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。烷基通过单键与分子的剩余部分相连，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。在一些实施方式横纵，取代的烷基基团被一个或更多个下述取代基取代：：卤素，氰基，硝基，氧代，硫代，-ORa，-SRa，-OC(O)-Rb，-N(Ra)2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)N(Ra)2，-N(Ra)C(O)ORa，-N(Ra)C(O)Ra，N(Ra)S(O)2Rb，-S(O)2ORa和-S(O)2N(Ra)2，其中各Ra独立地是氢，烷基，氟代烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，并且各Rb独立地是烷基，氟代烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基。
本文所用术语“烷氧基”指烷基醚基团，其中术语烷基如本文所定义。合适的烷基醚基团的非限制性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，环戊氧基等。
术语“芳基”指通过从环碳原子上除去氢原子由芳族单环或多环烃环系统衍生的基团。芳族单环或多环烃环系统仅含有6-18个碳原子的氢和碳，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它含有符合Hückel理论的环状的、离域的(4n+2)π-电子系统。在一些实施方式中，芳基基团具有6至10个碳原子。芳基基团包括但不限于诸如苯基、芴基和萘基的基团。在一些实施方式中，术语“取代的芳基”意指包括被独立地选自下述的一个或更多个取代基取代的芳基基团：烷基，烯基，炔基，卤素，氟代烷基，氰基，硝基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的芳烯基，任选取代的芳炔基，任选取代的碳环基，任选取代的碳环基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，-Rc-ORa，-Rc-OC(O)-Rb，-Rc-N(Ra)2，-Rc-C(O)Ra，-Rc-C(O)ORa，-Rc-C(O)N(Ra)2，-Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2，-Rc-N(Ra)C(O)ORa，-Rc-N(Ra)C(O)Ra，-Rc-N(Ra)S(O)2Rb，-Rc-S(O)2ORa和-Rc-S(O)2N(Ra)2，其中各Ra独立地是氢，烷基，氟代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基(任选被一个或更多个卤素基团取代)，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地是烷基，氟代烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，各Rc独立地是直接键或直链或支链亚烷基，亚烯基或亚炔基链，而Rd是直链或支链亚烷基，亚烯基或亚炔基链，并且除非另有说明，上述各取代基是未取代的。
术语“碳环基”指仅由碳和氢原子组成的稳定非芳族单环或多环烃基基团，其可以包括具有3-15个碳原子的稠合或桥接的环系统。在某些实施方式中，碳环基包含3-10个碳原子。在一些实施方式中，碳环基包含5-7个碳原子。在一些实施方式中，碳环基包含4-7个碳原子。在一些实施方式中，碳环基包含5-6个碳原子。碳环基通过单键与分子的剩余部分相连。碳环基可以是饱和的(即，仅包含C-C单键)或不饱和的(即，包含一个或更多个双键)。完全饱和的碳环基也称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。不饱和的碳环基也称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、冰片基(即，二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基，7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基等。在一些实施方式中，术语“取代的碳环基”意指包括被独立地选自下述的一个或更多个取代基取代的碳环基基团：烷基，烯基，炔基，卤素，氟代烷基，氧代，硫代，氰基，硝基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的芳烯基，任选取代的芳炔基，任选取代的碳环基，任选取代的碳环基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，-Rc-ORa，-Rc-SRa，-Rc-OC(O)-Rb，-Rc-N(Ra)2，-Rc-C(O)Ra，-Rc-C(O)ORa，-Rc-C(O)N(Ra)2，-Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2，-Rc-N(Ra)C(O)ORa，-Rc-N(Ra)C(O)Ra，-Rc-N(Ra)S(O)2Rb，-Rc-S(O)2OR和-Rc-S(O)2N(Ra)2，其中各Ra独立地是氢，烷基，氟代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基(任选被一个或更多个卤素基团取代)，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地是烷基，氟代烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，而各Rc独立地是直接键或直链或支链亚烷基，亚烯基或亚炔基链。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方式中，卤素可以选自氟，氯或溴，单独的氟或氯或溴。
本文所用术语“卤代烷基”指被一个或多个如上定义的卤素基团取代的烷基基团，其中术语烷基如本文所定义。卤代烷基的非限制性实例包括三氟甲基，二氟甲基，2,2,2-三氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基等。
术语“杂芳基”指衍生自5-18元芳香族环基团的基团，其包含1-17个碳原子以及1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。本文所用杂芳基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其中环系统中的至少一个环是完全不饱和的，即它含有符合Hückel理论的环状的、离域的(4n+2)π-电子系统。杂芳基包含稠合或桥接的环系统。在一些实施方式中，杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。在一些实施方式中，如果存在的话，一个或更多个氮原子任选被季铵化。杂芳基通过环的任何原子与分子的剩余部分相连。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0002084339190000291
基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，1,3-苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并噁唑基，苯并[d]噻唑基，苯并噻二唑基，苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)，苯并[b][1,4]噁嗪基，1,4-苯并二噁烷基，苯并萘呋喃基，苯并噁唑基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并二噁英基，苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并硫代苯基)，苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基，苯并三唑基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，咔唑基，喹啉基，环戊二烯并[d]嘧啶基，6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基，5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基，5,6-二氢苯并[h]噌啉基，6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚[1,2-c]哒嗪基，二苯并呋喃基，二苯并噻吩基，呋喃基，呋喃酮基，呋喃并[3,2-c]吡啶基，5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基，5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基，5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基，异噻唑基，咪唑基，吲唑基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，异喹啉基，中氮茚基，异噁唑基，5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基，萘啶基，1,6-萘啶基，噁二唑基，2-氧氮杂
Figure BDA0002084339190000292
基，噁唑基，环氧乙烷基，5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基，1-苯基-1H-吡咯基，吩嗪，吩噻嗪，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡咯基，吡唑基，吡唑并[3,4-d]嘧啶基，吡啶基，吡啶并[3,2-d]嘧啶基，吡啶并[3,4-d]嘧啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吡咯基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，5,6,7,8-四氢喹唑啉基，5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基，6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基，5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-C]哒嗪基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，三嗪基，噻吩并[2,3-d]嘧啶基，噻吩并[3,2-d]嘧啶基，噻吩并[2,3-C]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。在一些实施方式中，术语“取代的杂芳基”意指包括被独立地选自下述的一个或更多个取代基取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基，烯基，炔基，卤素，氟代烷基，卤代烯基，卤代炔基，氧代，硫代，氰基，硝基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的芳烯基，任选取代的芳炔基，任选取代的碳环基，任选取代的碳环基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，-Rc-ORa，-Rc-SRa，-Rc-OC(O)-Rb，-Rc-N(Ra)2，-Rc-C(O)Ra，-Rc-C(O)ORa，-Rc-C(O)N(Ra)2，-Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2，-Rc-N(Ra)C(O)ORa，-Rc-N(Ra)C(O)Ra，-Rc-N(Ra)S(O)2Rb，-Rc-S(O)2OR和-Rc-S(O)2N(Ra)2，其中各Ra独立地是氢，烷基，氟代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基(任选被一个或更多个卤素基团取代)，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地是烷基，氟代烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，而各Rc独立地是直接键或直链或支链亚烷基，亚烯基或亚炔基链。
术语“杂环基”指稳定的4-18元非芳族环基，其包含3-12个碳原子和1-6个选自氮，氧和硫的杂原子。除非在本说明书中另有说明，否则杂环基是单环，双环，三环或四环环系统，其可包括稠合或桥接的环系统。杂环基团中的杂原子可任选被氧化。在一些实施方式中，如果存在的话，一个或更多个氮原子任选被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。杂环基通过环的任何原子与分子的剩余部分相连。这类杂环基基团的实例包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基，和1,1-二氧代-硫代吗啉基。在一些实施方式中，术语“取代的杂环基”意指包括被独立地选自下述的一个或更多个取代基取代的如上所定义的杂环基基团：烷基，烯基，炔基，卤素，氟代烷基，氧代，硫代，氰基，硝基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的芳烯基，任选取代的芳炔基，任选取代的碳环基，任选取代的碳环基烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基烷基，-Rc-ORa，-Rc-SRa，-Rc-OC(O)-Rb，-Rc-N(Ra)2，-Rc-C(O)Ra，-Rc-C(O)ORa，-Rc-C(O)N(Ra)2，-Rc-O-Rd-C(O)N(Ra)2，-Rc-N(Ra)C(O)ORa，-Rc-N(Ra)C(O)Ra，-Rc-N(Ra)S(O)2Rb，-Rc-S(O)2OR和-Rc-S(O)2N(Ra)2，其中各Ra独立地是氢，烷基，氟代烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基(任选被一个或更多个卤素基团取代)，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，各Rb独立地是烷基，氟代烷基，碳环基，碳环基烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，杂芳基或杂芳基烷基，而各Rc独立地是直接键或直链或支链亚烷基，亚烯基或亚炔基链。
术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，而且该描述包括所述事件或情形发生的情况和事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可以被取代或不被取代，而其该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通用术语，其仅在其空间原子的取向上不同。它包括具有一个以上手性中心的化合物的对映体和异构体，这些化合物彼此不是镜像(非对映体)。
术语“对映体”和“异构体”表示在其镜像上不能叠加并因此具有光学活性的分子，其中对映体在一个方向上旋转偏振光平面，而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
本文所用术语“互变异构体”表示化合物的特定异构体，其中氢和双键相对于分子的其他原子改变了位置。互变异构体的实例包括酮-烯醇形式，亚胺-烯胺形式，酰胺-亚氨基醇形式，脒-氨基脒形式，亚硝基-肟形式，硫代酮-烯硫醇形式，N-亚硝基-羟基偶氮形式，硝基-酸式-硝基形式和吡啶二酮-羟基吡啶形式。
术语“药学上可接受的”表示并非生物学或其他方面不需要的物质，即，该物质可以掺入给予患者的药物组合物中而不会引起任何不希望的生物学效应或以有害方式与包含它的组合物的任何其他组分相互作用的物质。当术语“药学上可接受”用于指药物运载体或赋形剂时，其表示所述运载体或赋形剂符合毒理学和生产测试的所需标准或其包含于美国食品药品管理局制定的非活性成分指南。
术语“患者”表示需要治疗的任何动物。患者可以是哺乳动物，并且通常，如本文所用，患者是人类个体。
本文所用术语“药学上可接受的盐”代表本发明主题的化合物的盐或两性离子形式，它们是水溶性或油溶性的或可分散的；它们适用于治疗疾病，无过度毒性、刺激和过敏反应；它们与合理的利益/风险比相应；并且它们对其预期用途有效。盐可以在化合物的最终分离和纯化期间制备，或者通过使处于游离碱形式的适当化合物与合适的酸反应而单独地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，L-抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐(benzenesulfonate)(苯磺酸盐(besylate))，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，二葡糖酸盐，甲酸盐，富马酸盐，龙胆酸盐，戊二酸盐，甘油磷酸盐，乙醇酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，马尿酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐(hydroxyethansulfonate)(羟乙基磺酸盐(isethionate))，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，DL-扁桃酸盐，均三甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，萘磺酸盐(naphthylenesulfonate)，烟酸盐，2-萘磺酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，膦酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，焦谷氨酸盐，琥珀酸盐，磺酸盐，酒石酸盐，L-酒石酸盐，三氯乙酸盐，三氟乙酸盐，磷酸盐，谷氨酸盐，碳酸氢盐，对甲苯磺酸盐(para-toluenesulfonate)(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一酸盐。此外，本主题的化合物中的碱性基团可以用以下季铵化：甲基，乙基，丙基和丁基氯化物，溴化物和碘化物；二甲基，二乙基，二丁基和二甲基硫酸盐；癸基，月桂基，肉豆蔻基和苄基氯化物，溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。可用于形成药学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)和有机酸(如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。盐也可以通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位形成。因此，本主题涵盖本主题化合物的钠盐，钾盐，镁盐和钙盐等。
“有效”量的试剂意指有效促进所需治疗效果的治疗剂的量或治疗剂的递送速率。精确的所需治疗效果将根据待治疗的病症，待给予的制剂和本领域普通技术人员所理解的各种其他因素而变化。
术语“溶剂合物”以其最广泛的含义使用。例如，当本发明主题的化合物含有一个或更多个结合水分子时，术语溶剂合物包括形成的水合物。
术语“治疗”或“处理”指以有效改善与病症相关的病症、症状或参数或预防病症进展的量、方式或模式给予治疗，从而达到统计学上显著的程度或本领域技术人员可检测的程度。有效量、方式或模式可以根据对象变化，并且可以针对对象定制。
给出以下实施例以说明本主题。然而，应该理解的是，本主题并不限于这些实施例中描述的具体病症或细节。
实施例
实施例1.初始实验
通过筛选，确定SCF亚基Fbxo48表达调节AMPK蛋白稳定性(数据未显示)。具体地，Fbxo48异位表达剂量依赖性地降低AMPK和磷酸AMPK水平(图1A)。此外，鉴定了Fbxo48和AMPK之间的特异性结合区，其含有AMPK磷酸化和活化所需的关键残基T172。进行肽结合实验，其中将源自AMPK的生物素标记的肽用作诱饵以下拉(pull-down)Fbxo48。有趣的是，Fbxo48显示出与肽2的显著更多的相互作用，其中T172残基被磷酸化。用肽3观察到类似的结合模式，其中T172突变为谷氨酸作为磷酸模拟物(图1B)。这些实验表明Fbxo48靶向T172位点的磷酸AMPK。此外，通过使用shRNA敲减Lkb1来研究上游分子途径。如图1C所示，细胞饥饿促进AMPK磷酸化，其反过来使AMPK总蛋白降低。然而，Lkb1敲减显著地降低了AMPK磷酸化水平并使AMPK总蛋白稳定。此外，显示了Lkb1shRNA使用CHX追踪稳定AMPK蛋白(图1D)。
实施例2.计算机模拟筛选
使用分子对接分析和评分排序操作，评估可能契合Fbxo48结构域腔的潜在配体(图2A)。通过来自Discovery Studio 3.5的LibDock程序，针对Fbxo48袋实际筛选了300万个潜在的配体。该初始轮筛选后，鉴定化合物1(表1)。图2B显示与Fbxo48结合的化合物1的计算机模型对接模型。
实施例3.化合物1(BC1583)的体外研究
使用Beas2B细胞在体外试验中研究化合物1。相较于载剂对照，化合物1在2小时内显著地增加磷酸AMPK水平(图3A)。然后，以剂量依赖性方式在Beas2B细胞中测试化合物1，在2μM处产生磷酸AMPK水平急剧增加(图3B)。此外，检测了化合物1与已知AMPK活化剂AICAR的协同作用。如图3C所示，AICAR以剂量依赖性方式，但在非常高的浓度约0.05mM下增加磷酸AMPK水平。然而，当用AICAR和化合物1共处理细胞时，4μM的化合物1使AICAR效应完全饱和。单独的4μM化合物1增加磷酸AMPK和下游p-ACC水平，远远超过0.25mM的AICAR处理(图3C)。
实施例4.先导物发现(hit-to-lead)鉴定和体外表征
通过构建化合物1的类似物进行SAR研究。这些化合物之一的化合物12(BC1609)显示出对AMPK磷酸化更加改善的活性。在100-500nM时，化合物12在有或没有葡萄糖的情况下有效地增加磷酸AMPK和下游p-ACC水平(图4A-B)。化合物12有效地降低AMPKα1和AMPKα2两者的mRNA水平，这表明由于高活性水平的AMPK的细胞补偿机制(图4C)。这也表明化合物12是AMPK的真正活化剂。在PBMC中进一步测试化合物12。简言之，PBMC经各种浓度的化合物12处理4小时，然后暴露于LPS(10ng/ml)2小时。观测到化合物12有效地抑制LPS诱导的从PBMC释放IL-1(图4D)。
实施例5.LPS诱导的败血症模型中的化合物12(BC1609)
在败血症模型中，通过腹膜内注射将化合物12以各种剂量给予小鼠，10分钟后，给予小鼠LPS(大肠杆菌；3mg/kg腹膜内)。两小时后，对小鼠实施安乐死，收集血液并测定IL-1β、IL-6和TNFα细胞因子水平。化合物12在体内展现出高效力(抑制剂量[ID50]IL-1β＝0.1mg/kg，ID50IL-6＝0.4mg/kg，和ID50TNF-α＝0.4mg/kg)(图5)。考虑到预测的化合物12啮齿动物口服LD50剂量为约20g/kg，这些抑制浓度非常低；因此，化合物12在体内表现出的生物活性远低于预测的毒性剂量。
实施例6.CLP诱导的败血症模型中的化合物12(BC1609)
在盲肠结扎和穿刺(CLP)诱导的败血症模型中检查化合物12。具有CLP的小鼠的细胞因子释放显著增加。化合物12处理显著地减弱小鼠中CLP诱导的所有三种循环促炎细胞因子的分泌(图6A-C)，而不影响CLP诱导的败血症模型中的细菌计数(图6D)。此外，CLP诱导的败血症模型还在24小时引起肺损伤，通过BAL细胞因子、蛋白质和细胞计数升高指示(图6E-I)。然而，化合物12能够有效地降低CLP诱导的肺损伤的严重性。
实施例7.肺炎动物模型中的化合物12(BC1609)
使用假单胞菌(Pseudomonas)或LPS内毒素在两种肺炎模型中测试化合物12。首先，化合物12显著地降低灌洗蛋白质浓度，灌洗细胞计数而不影响PA103感染后的灌洗细菌计数(图7A-C)。化合物12还以剂量依赖性方式有效地减少灌洗促炎细胞因子(图7D-F)。试剂的这些有益作用与肺组织内pAMPK水平的急剧增加有关(图7G)。在LPS肺炎模型中观察到化合物12类似的效果，其中化合物12显著地降低灌洗蛋白质浓度、细胞计数和细胞因子释放(图8A-E)。在该模型中，化合物12还有效地增加肺组织内的pAMPK水平(图8F)。
实施例8.化合物23(BC1618)的体外表征
使用Beas2B细胞在体外研究中测试化合物23，并与二甲双胍进行比较。化合物23在亚微摩尔浓度下显著地增加pAMPK磷酸化和下游底物ACC磷酸化，而二甲双胍以毫摩尔浓度实现类似的结果(图9A)。类似地，相较于化合物12，化合物23还显示出相当或略微改善的活性(图9B和9C)。作为对照实验，评估化合物23增加AMPK磷酸模拟物T172D突变体和磷酸化死突变体T172A水平的能力。如图9D所示，化合物23显著地增加T172D磷酸模拟突变体，这表明化合物23阻断pAMPK降解。进一步证实化合物23确实靶向Fbxo48/pAMPK途径。使用siRNA敲减Fbxo48，并用化合物23处理这些细胞。如图9E所示，Fbxo48敲减足以增加pAMPK和pACC水平；化合物23不能进一步激活该途径。
在体外炎症试验中测试化合物23。将50K PBMC细胞在96孔板中培养，然后暴露于化合物23，持续18小时。然后用LPS(10ng/ml)另外处理细胞4小时。然后收集培养基，并测试TNF和IL-1b。化合物23剂量依赖性地降低TNF和IL-1b细胞因子(图10A)。细胞因子阵列用于分析化合物23调节哪种细胞因子/趋化因子。如图10B所示，化合物23降低CD40，GMCSF，IL-1b，IL-1ra，IL-2，IL-12，IL-13，ITAC和TNF。
实施例9.化合物23(BC1618)的体内表征
在败血症模型中测试化合物23。通过腹膜内注射将化合物23以各种剂量给予小鼠，10分钟后，给予小鼠LPS(大肠杆菌；3mg/kg腹膜内)。两小时后，对小鼠实施安乐死，收集血液并测定L-6和TNFα细胞因子水平。化合物23在体内展现出高效力(抑制剂量ID50IL-6＝0.4mg/kg和ID50TNF-α＝0.4mg/kg)(图11A和11B)。最终，使用LPS内毒素在肺炎模型中测试化合物23。首先，化合物23显著地降低灌洗蛋白质浓度和灌洗细胞计数(图11C-D)。化合物23还以剂量依赖性方式有效地降低灌洗促炎细胞因子(图11E-G)。因此，化合物23保护肺免受LPS引起的肺损伤。
实施例10.制备化合物11(BC1601)
将氨基二苯基甲烷(5mmol)和2-[(4-氟苯氧基)甲基]环氧乙烷(5mmol)合并，并在N2下70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却以生产黄色油状物，然后用柱色谱法纯化以获得为黄色晶体的最终产物(1.2g，68％产率)。
实施例11.制备化合物12(BC1609)
将二苄胺(5mmol)和2-[(4-氟苯氧基)甲基]环氧乙烷(5mmol)合并，并在N2下70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却以生产棕色油状物，然后用柱色谱法纯化以获得为黄色油状物的最终产物(1.4g，77％产率)。
实施例12.制备化合物13(BC15160)。
将氨基二苯基甲烷(5mmol)和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(5mmol)合并，并在N2下70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，并形成白色晶体。然后将产物在乙酸乙酯(15mL)中重结晶以获得为白色粉末的所需产物(1.0g，58％产率)。
实施例13.制备化合物14(BC15161)
将2,2-二苯基乙胺(5mmol)和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(5mmol)合并，并在N2下70℃搅拌过夜。将反应混合物冷却以产生黄色油状物。然后，使用柱色谱法纯化产物以获得最终产物黄色粉末(0.8g，50％产率)。
实施例14.制备化合物15(BC1602)
将9H-呫吨-9-胺(4mmol)和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(4mmol)溶解于DMF(2mL)，并在N2下以100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却以产生黄色油状物。然后将盐水(30mL)加入到反应混合物中，搅拌15分钟以释放产物。然后过滤产物，用水洗涤并在真空下干燥过夜以获得为黄色粉末的产物(1.29g，84％产率)。
实施例15.制备化合物16(BC1603)
将二苄胺(5mmol)和2-(苯氧基甲基)环氧乙烷(5mmol)溶解于异丙醇(20mL)中并加热回流4小时。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色油状物的最终产物(1.6g，90％产率)。
实施例16.制备化合物17(BC1604)
将2,2-二苯基乙胺(5mmol)和2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷(5mmol)溶解于异丙醇(20mL)中并加热回流过夜。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色晶体的最终产物(1.7g，90％产率)。
实施例17.制备化合物18(BC1606)
将表氯醇(0.01mol)和4-环己基-苯酚(0.01mol)添加到含30mmol NaOH的水(30mL)中。反应混合物回流1小时并冷却。过滤白色沉淀，用水洗涤并真空干燥。然后将产物在乙醇中重结晶以获得2-[(4-环己基苯氧基)甲基]-环氧乙烷(白色晶体，2.7g，100％产率)。将2-[(4-环己基苯氧基)甲基]-环氧乙烷(4mmol)和氨基二苯基甲烷(4mmol)溶解于乙醇中并在N2下加热回流过夜。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色晶体的最终产物(1.4g，0.84％产率)。
实施例18.制备化合物19(BC1607)
将表氯醇(0.02mmol)和二苄胺(0.02mmol)合并，并在N2下90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却以获得1-[双(苯基甲基)氨基]-3-氯-2-丙醇(黄色油状物，100％产率)。将1-[双(苯基甲基)氨基]-3-氯-2-丙醇(3mmol)和4-环己基-苯酚(3mmol)添加到含10mmolNaOH的水(20mL)中。反应混合物加热回流1小时并冷却。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取产物。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色晶体的最终产物(0.9g，0.66％产率)。
实施例19.制备化合物20(BC1608)
将表氯醇(0.01mol)和4-环己基-苯酚(0.01mol)添加到含30mmol NaOH的水(30mL)中。反应混合物加热回流1小时并冷却。过滤白色沉淀，用水洗涤并真空干燥。然后将产物在乙醇中重结晶以获得2-[(4-环己基苯氧基)甲基]-环氧乙烷(白色晶体，2.7g，100％产率)。将2-[(4-环己基苯氧基)甲基]-环氧乙烷(4mmol)和2,2-二苯基乙胺(4mmol)溶解于乙醇中并在N2下回流过夜。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色晶体的最终产物(1.5g，0.87％产率)。
实施例20.制备化合物21(BC1610)
将表氯醇(0.02mmol)和二苄胺(0.02mmol)合并，并在N2下90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却以获得1-[双(苯基甲基)氨基]-3-氯-2-丙醇(黄色油状物，100％产率)。将1-[双(苯基甲基)氨基]-3-氯-2-丙醇(3mmol)和(4-羟苯基)苯基-甲酮(3mmol)添加到含9mmol NaOH的水(20mL)中。反应混合物加热回流1小时并冷却。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取产物。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色油状物的最终产物(0.83g，58％产率)。
实施例21.制备化合物22(BC1611)
将表氯醇(0.02mmol)和二苄胺(0.02mmol)合并，并在N2下90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却以获得1-[双(苯基甲基)氨基]-3-氯-2-丙醇(黄色油状物，100％产率)。将1-[双(苯基甲基)氨基]-3-氯-2-丙醇(3mmol)和4-(2-吡啶基)-苯酚(3mmol)添加到含9mmolNaOH的水(20mL)中。反应混合物加热回流1小时并冷却。用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取产物。然后在真空下除去溶剂以获得为黄色油状物的最终产物(0.75g，54％产率)。
实施例22.制备化合物23(BC1618)
将二苄胺(5mmol)和2-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}环氧乙烷(5mmol)合并，并在N2下70℃搅拌24小时。将反应混合物冷却以生产白色晶体，然后用柱色谱法纯化以获得为白色粉末的最终产物(2.03g，86％产率)。
表1中的其他化合物是或可以根据上述实施例制备。表1中的数据通过以下方法获得。将人支气管上皮细胞(Beas2B)接种在6孔板18小时。然后将细胞暴露于不含葡萄糖的DMEM培养基和各种浓度的化合物另外18小时，然后收集用于免疫印迹。
实施例23.饮食诱导的肥胖小鼠研究
饮食诱导的肥胖小鼠购自杰克逊实验室(Jackson Labs)，并在研究之前在卫星房中恢复了两周。小鼠为25周龄，并在研究时饲喂高脂肪饮食19周。测量体重、脂肪和瘦体重，并在研究之前将小鼠分组以匹配每组平均约46.5g的体重。急性给药试验后，每天中午至下午2点之间向小鼠注射载剂或药物1次，持续14天(BC1618-L(低剂量)＝8mg/kg/天，BC1618-H(高剂量)＝40mg/kg/天)。每天记录体重(图12-15)。图12和图13显示了以克计的体重，而图14和图15以第0天(D0)体重的百分比显示了体重。所有组都减轻了体重，但似乎AICAR和BC1618都会对体重减轻产生影响。
图16-19显示了从第0天到第14天的体重(BW)的变化(Δ)，表示为克的变化(图16和图17)或第0天的百分比变化(图18和图19)。同样，由于AICAR或BC1618，似乎会产生影响。
在D0于体重匹配的动物中测量身体组成，并在第14天(D14)再次测量身体组分。图20-23中的数据表示从D0至D14的脂肪重的变化，表示为克(图20和图21)或百分比改变(图22和图23)。数据很大程度上反映了观察到的对体重的影响，其中存在载剂单独的影响以及AICAR和BC1618明显叠加影响。
图24-27中的数据表示从D0至D14的瘦体重的变化，表示为克(图24和图25)和百分比改变(图26和图27)。总体而言，在14天内载剂和药物似乎有适当减少瘦体重的效果，但各组之间没有差异。因此，14天内的BW变化反映了脂肪质量的变化，而不是瘦体重的变化。
实施例24.小鼠中的急性口服给药研究
高脂肪饮食饲喂(20周)C57BL6J小鼠从下午4点开始禁食过夜。在下午5点给予小鼠口服剂量的载剂或药物(200mg/kg的AICAR，20mg/kg的BC1618)，并在第二天早上7点给予额外的剂量。2小时后在上午9点测量空腹血浆葡萄糖，然后进行腹膜内葡萄糖耐量试验(1g/kg体重葡萄糖)。在研究时体重没有差异(图28)。相较于载剂，AICAR和BC1618治疗组的空腹血浆葡萄糖分别降低10％和25％(P＝0.08，单向ANOVA；图29)。各组间的葡萄糖耐量没有差异(数据未显示)。
实施例25.高胰岛素血症正常血糖钳夹研究
饮食诱导的肥胖小鼠在过夜禁食前给予1次载剂或BC1618(20mg/kg)，然后在高胰岛素正常血糖钳夹之前给予1次(20mg/kg)晨剂量。钳夹之前各组之间的体重没有差异(图30)。BC1618处理的小鼠的空腹血浆葡萄糖适度降低(11±3相对100±6mg/dl；P＝0.12)。血浆葡萄糖水平在钳夹期间匹配(图31，上部)。在1618处理的小鼠中维持正常血糖所需的葡萄糖输注速率(GIR)比VEH处理的小鼠大约2倍(图31，下部，和图32中最后40分钟的平均值，P<0.001)，这表明改善的全身胰岛素敏感性。
给出上述实施例以说明本发明。然而，应该理解的是，本发明的精神和范围不限于这些实施例中描述的具体病症或细节。本文所引用的所有公众可及的文献，包括但不限于美国专利，通过引用被具体地纳入。
对本领域的技术人员而言显而易见的是，可以对本发明的方法和组合物进行各种修改和变动而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明应涵盖对本发明的这些修改和变动，只要这些修改和变动在所附权利要求及其等同方案的范围之内。
段A.一种式I的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000401
其中：
X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；
Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；
a是0或1；
R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；
R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和
各Y独立地是取代或未取代的芳基；或
R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；
R3是烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团，其中各烷基，碳环基，芳基或杂芳基基团任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000411
取代，其中
A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
d是0或1-3的整数；并且
B选自：取代或未取代的烷基，取代或未取代的烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
段B.如段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000412
取代的烷基基团。
段C.如段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000413
取代的碳环基基团。
段D.如段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000414
取代的芳基基团。
段E.如段A所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000421
取代的杂芳基基团。
段F.一种式II的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000422
其中：
X是C0-3烷基，-(CH2)2-NH-(CH2)2-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-O-(CH2)2-，-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)-C(NH2)-(CH2)a-；
Z是C1-2烷基，-(CH2)-NH-(CH2)-，-(CH2)-O-(CH2)-或-(CH2)a-C(NH2)-(CH2)-；
a是0或1；
R1和R2中至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H，或取代的或未取代芳基；而b是0或1-3的整数；
R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；而c是0或1-3的整数；和
各Y独立地是取代或未取代的芳基；或
R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环；
R3是任选地被一个或更多个
Figure BDA0002084339190000423
取代的芳基或杂芳基基团，其中：
A是C＝O，SO，SO2或-(C(RB)2)d-，其中各RB独立地选自H，D，卤素，OH，取代或未取代的烷基和取代或未取代的烷氧基；
d是0或1-3的整数；并且
B选自：C1-6烷基，卤代烷基，C1-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
段G.如段F所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是未取代的苯基，未取代的萘基或被一个或两个
Figure BDA0002084339190000424
取代的苯基。
段H.如段G所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是未取代的苯基或被一个
Figure BDA0002084339190000431
取代的苯基。
段I.如段H所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是被一个
Figure BDA0002084339190000432
取代的苯基。
段J.如段A-I中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中A是-(C(RB)2)d-。
段K.如段J所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中RB是H或取代或未取代的烷基。
段L.如段J所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中d是0。
段M.如段J或段K所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中d是1-3的整数。
段N.如段A-I中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中A是C＝O。
段O.如段A-I中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中A是SO或SO2。
段P.如段A-O中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基，取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂芳基。
段Q.如段P所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中B选自：C2-6烷基，卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。
段R.如段Q所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中B选自：卤代烷基，C2-6烷氧基，取代或未取代的苯基，C3-8碳环基和取代或未取代的6元杂芳基。
段S.如段Q或段R所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中所述取代或未取代的6元杂芳基是取代或未取代的吡啶。
段T.如段H所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R3是未取代的苯基。
段U.如段A-T中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是C0-3烷基，-NH-CH2-或-O-CH2。
段V.如段A-U中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是C0-3烷基。
段W.如段V所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是C0烷基。
段X.如段V所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是C1-3烷基。
段Y.如段X所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是C2烷基。
段Z.如段Y所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是CH2CH2。
段AA.如段A-U中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是-NH-CH2-。
段AB.如段A-U中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中X是-O-CH2-。
段AC.如段A-AB中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中Z是C1-2烷基。
段AD.如段AC所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中Z是C1烷基。
段AE如段AB或段AC所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中Z是CH2。
段AF.如段A-AE中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R1和R2中的至少一个是-(CHRA)b-Y，其中各RA独立地是H或取代或未取代的芳基；而b是0或1-3的整数；R1和R2中的另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的碳环基和取代或未取代的杂环基；和c是0或1-3的整数；和各Y独立地是取代或未取代的芳基。
段AG.如段A-AF中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或选自：H，取代或未取代的烷基，取代或未取代的芳基和取代或未取代的碳环基；而c是0或1-3的整数。
段AH.如段A-AG中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中，R1和R2中另一个是-(CH2)c-Y或H；而c是0或1-3的整数。
段AI.如段A-AH中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中b是0或1；而R1和R2中另一个是-(CH2)-Y或H。
段AJ.如段A-AI中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中各RA独立地是H或取代或未取代的苯基；b是0或1；R1和R2中的另一个是-(CH2)-Y或H；并且其中各Y是取代或未取代的苯基。
段AK.如段A-AJ中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中RA是H。
段AL.如段A-AJ中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中RA是苯基。
段AM.如段A-AL中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中b是1。
段AN.如段A-AL中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中b是0。
段AO.如段A-AN中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R1和R2中另一个是-(CH2)-Y。
段AP.如段A-AN中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R1和R2中另一个是H。
段AQ.如段A-AE中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的杂环。
段AR.如段AQ所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯，其中R1和R2连同与其相连的氮一起形成取代或未取代的四氢异喹啉。
段AS.一种选自下述的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000461
Figure BDA0002084339190000471
段AT.一种选自下述的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐或酯：
Figure BDA0002084339190000472
Figure BDA0002084339190000481
段AU.一种结合泛素E3连接酶的方法，所述方法包括将所述泛素E3连接酶与段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯接触。
段AV.一种治疗有此需要对象中炎症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
段AW.一种治疗有此需要对象中细胞因子驱动的炎症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
段AX.一种治疗有此需要对象中败血症的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
段AY.一种治疗有此需要对象中急性肺损伤的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
段AZ.一种增加有此需要对象中磷酸化AMPK水平的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
段BA.一种破坏细胞中Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的方法，所述方法包括将所述细胞与段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯接触。
段BB.一种破坏有此需要对象中Fbxo48和磷酸化AMPK之间相互作用的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
段BC.一种治疗有此需要对象中代谢综合征的方法，所述方法包括向所述对象给予治疗有效量的段A-AT中任一项所述的化合物或其立体异构体或其药学上可接受的盐或酯。
Figure BDA0002084339190000491
Figure BDA0002084339190000501
Figure BDA0002084339190000511
Figure BDA0002084339190000521
Figure BDA0002084339190000531
Figure BDA0002084339190000541
Figure BDA0002084339190000551
“+”表示IC50值>10μg/mL；
“++”表示IC50值为1-10μg/mL；
“+++”表示IC50值<1μg/mL
虽然已经说明和描述了某些实施方式，但是应该理解的是，本领域普通技术人员可以进行改变和修改，并且不背离如下述权利要求中所限定的更广泛方面的技术。
在本文中适当描述的实施方式内容可以在本文中未具体揭示的任何一种或多种元素、一种或多种限制不存在的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包括”、“包含”、“含有”等应当被广义地阅读而不受限制。此外，本文中已经使用的术语和表述用作说明而非限制性的术语，这些术语和表达的使用并不排除所显示和所描述的特征或其部分的任何等同特征或其部分，应认识到各种修改都有可能落入本公开要求的技术的范围之内。此外，短语“基本由……组成”将理解为包括具体叙述的那些元素以及那些不会实质上影响所要求保护技术的基本特征和新颖性特征的那些附加元素。短语“由……组成”排除了未指定的任何元素。
本公开不限于本申请中所描述的特定实施方式。可获得多种修改形式和变化形式而不背离本发明的精神和范围，这对于本领域技术人员而言是显见的。除了本文所列举的那些之外，本公开范围内的功能等同方法和组合物对于本领域技术人员而言根据之前的描述是显而易见的。这类修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本公开并不仅限于所附权利要求，以及这些权利要求的等同形式的完整范围。应该理解的是，本公开不限于特定的方法，试剂，化合物或组合物，它们都可以变化。还应当理解本文所使用的术语仅为了描述特定的实施方式而不是限制性的目的。
另外，当按照马库什基团(Markush group)描述本公开的特征或方面的时候，本领域技术人员将会认识到，本公开还可由此按照所述马库什基团的任意单独组成部分或子群描述本发明。
本领域技术人员将理解的是，无论出于任何和所有目的，如就提供书面描述而言，本文公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可以容易地被认为充分地描述并且使相同范围被分解为至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为一个非限制性的实例，本文所讨论的每个范围可以容易地被分解成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员同样将理解的是，所有语言如“高达”、“至少”、“大于”、“小于”以及类似语言包括所述的数字并且指代可以随后被分解成如上所述的子范围的范围。最后，本领域技术人员将理解的是，范围包括各单独的成员。
本说明书中提到的所有发表物、专利申请、已公布的专利和其他文件通过引用纳入本文，就好像将各篇单独的发表物、专利申请、已公布的专利和其他文件专门和单独地通过引用纳入本文那样。通过引用纳入的文本中所包含的定义在它们与本公开中的定义相矛盾时被排除。
在下述权利要求中阐述了其他实施方式。

Claims (4)

1.一种选自下述的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，和
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
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