RU1836331C - Способ получени арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей - Google Patents

Способ получени арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number
RU1836331C
RU1836331C SU894742608A SU4742608A RU1836331C RU 1836331 C RU1836331 C RU 1836331C SU 894742608 A SU894742608 A SU 894742608A SU 4742608 A SU4742608 A SU 4742608A RU 1836331 C RU1836331 C RU 1836331C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
group
methyl
straight
different
Prior art date
Application number
SU894742608A
Other languages
English (en)
Inventor
Ивар Гавелл Ларс
Маргарета Халльнемо Герд
Хегберг Томас
Хенрик Андерс Линдберг Ульф
Эрик Петер Стрем Ханс
Бенгт Йохан Ульфф Карл
Элизабет Окессон Кристина
Ове Эгрен Свен
Original Assignee
Актиеболагет Астра
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8705089A external-priority patent/SE8705089D0/xx
Application filed by Актиеболагет Астра filed Critical Актиеболагет Астра
Application granted granted Critical
Publication of RU1836331C publication Critical patent/RU1836331C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Использование: в медицине, т.к. обладает усиливающим действием на холинэргиче- ский ответ. Сущность изобретени : арилалкиламиныф-лы1 XYC6H3CH2C(CH3)2ZCH2CH(CH2)nR3NRiR2, гдеп 0,1:г- СО, СНОН. RL Р2 одинаковые или различные водород, метил, этил, пропил, а когда различны, то RI - водород, R2 - метил, этил, пропил, изопропил, X, Y - водород, галоген, трифторметил, цианог- руппа или или Ci-Сз-алкил с пр мой или разветвленной цепью в о-, т-, п-положении, при условии, что если X и Y в о-положении и отличии от водорода, то другой из X или Y - тоже отличны от водорода. R - насыщенный с пр мой или разветвленной цепью Ci-Ce- алкил. а когда R - воддрод, то в рацемической или оптически активной форме, и если Z - СНОН, то также в виде смеси диастёре- оизомеров или в виде чистого диастереои- зомера, за исключением рацемата 1, где RI R2 - Н. X - п-С1, Y - водород, Z - СО, п О, R - метил, или.их фармацевтически приемлемыхсолей . Реагент: XYC6H3CH2C(CH3)2ZCH2CB(CH2), где В - водород или образует дополнительную св зь CY , Y - предшественник аминогруппы , из числа ациламина, бензиламино- или оксимной группы в оптически активной или неактивной ф орме. Услови  реакции: гидролиз или гидрирование, с последующим при необходимости алкилированием или переведением соли в основание. 3 табл. (Л G 00 CJ о OJ со

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых арилалкиламинов, обладающих усиливающим действием на холинэргетические ответы.
Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  новых соединений, обладающих повышенной активностью в отношении холинэргетических ответов.
Поставленна  цель достигаетс  способом получени  соединений формулы I:
1х 7й
I VCH5-C-Z-CH2-CH-NR1Ro v i 14
1СН R-lCH2 n
где п 0. Z - группа СО-или-СНОН, R-, и R2 - одинаковые или различные и  вл ютс 
со
водородом, метилом или пропилом, а когда различны, то RI -  вл етс  водородом, R2 - метилом, этилом, пропилом или изопропи- лом, X и Y - водород, галоген. Трифторме- тил, цианогруппа или Ci-Сз - алкил с пр мой или разветвленной цепью, в орто, мета- или параположении, при условии, что то когда один из X или Y находитс  в орто- положении и отличаетс  от водорода, то и другой тоже отличен от водорода, R - насыщенный с пр мой или разветвленной цепью Ci-Сб-алкил, а когда R - водород, то в рацемической или оптически активной форме, а если Z - группа - СНОН- то также в виде смеси диастереомеров или в виде чистого диастереомера, за исключением рацемата соединени  1, где R1 и R2 - водороды, а X - n-CI, Y - водород, Z - группа -СО, п О, R - метил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, заключающимс  в том, что соединение общей формулы III:
XСНз
CH.-C-Z-CH.CB-Y1
снг R-(CH2}n
Y
где В - Н или образует дополнительную св зь С - Y ;
X, Y, п и R имеют указанные значени , a Y - предшественник аминогруппы из числа ациламиногруппы, бензиламиногруппы или оксимной группы, в оптически активной или неактивной форме подвергают гидрированию или гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли, или алкилированием дл  получени  соединени  1, где R1 и R2 отличны QT водорода, или переведением соли в основание .
Согласно изобретению соединени  формулы I обычно могут быть введены орально, ректально или путем инъекции, в виде фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент или в виде сво- бодного основани  или в виде фармацевтически приемлемой, нетоксичной соли присоединени  кислоты, например , гидрохлорида, гидробромида, лактама, ацетата, фосфата, сульфата, сульфамата, цитрата, тэртрата, оксалата или т.п. в ассоциации с фармацевтически приемлемой формой дозы. Дозированна  форма может быть твердой, полутвердой или жидким препаратом . Обычно активное вещество составл ет 0,1-99 мас.% препарата, более конкретно 0,5-20 мас.% дл  препаратов,
0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
предназначенных дл  инъекций, и 0.2-50 мас.% дл  препаратов, пригодных дл  орального введени .
Дл  получени  фармацевтических препаратов , содержащих соединени  формулы 1 в форме единиц дозы дл  орального применени , выбранные соединени  могут быть смешаны с твердым экципиентом. например , лактозой, сахарозой, сорбитом, маннитом, (крахмалами, такими как картофельный крахмал, кукурузный) крахмал или аминопектин, производными целлюлозы , св зующим, таким как желатин или поливинилпирролилон, и смазкой, такой как стеарат магни , стеарат кальци , полиэти- ленгликоль, воска, парафин, и т.п. а затем спрессованы в таблетки. Если требуютс  покрытые таблетки,  дра, приготовленные, как описано выше, могут быть покрыты концентрированным раствором сахара, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, диоксид титана и т.п. Альтернативно , таблетка может быть покрыта полимером, известным на данном уровне техники, растворенным в легко летучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей и воды. К этим покрыти м могут быть добавлены красители дл  облегчени  распознавани  таблеток, содержащих различные активные вещества или различные количества активных веществ .
Дл  приготовлени  м гких желатиновых капсул активное вещество может быть смешано, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активного вещества с использованием или вышеупом нутых экципиентов дл  таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также могут содержать гранулы экципиентов дл  таблеток, например , лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмала (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы или желатина. Твердые желатиновые капсулы также могут быть заполнены жидкими или полутвердыми лекарствами.
Единицы дозы дл  ректального применени  могут быть растворами или суспензи ми или могут быть приготовлены в виде суппозиториев, содержащих активное вещество в смеси с нейтральным жидким основанием . или желатиновых ректальных капсул, содержащих активное вещество в смеси с:растительным маслом или парафиновым маслом.
Жидкие препараты дл  орального применени  могут быть в виде сиропов или суспензий , например, растворов, содержащих от примерно 0.2% до примерно 20 мас.%, активного вещества, описанного здесь, балансом  вл етс  сахар и смесь этанола, воды , глицерина и пропиленгликол . Необ зательно такие жидкие препараты могут содержать окрашивающие агенты, отдушки , сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего агента или другие акципиенты. известные на данном уровне техники.
Растворы дл  парентерального применени  могут быть приготовлены из водного раствора водорастворимой фармацевтически приемлемой соли активного вещества, предпочтительно при концентрации от примерно 0,5% до примерно 10 мас.%. Эти растворы могут содержать также стабилизирующие агенты и/или буферирующие агенты и могут быть расфасованы в ампулы с различными единицами дозы.
Подход щими дневными дозами соединений изобретени  при терапевтическом лечении людей  вл ютс  100-500 мг при пероральном введении и 20-100 мг при парентеральном введении.
П р и м е р 1. 5-Амино-2,2-тиметил-1-(4- фторфенил)-3-гептанон.
Раствор 50 мг (0,14 ммоль) 5-/(трифто- рацетил)амино/-2,2-диметил-1-/4-фторфе- нил/-3-гептанонаи 135 мг (0,43 ммоль) окта- гидрата бари  в 3 мл смеси 2/1 метанол/вода перемешивают 4 ч при .комнатной температуре. Прибавл ют воду и смесь экстрагируют эфиром. Органическую фазу сушат и выпаривают, получают 28 мг целевого продукта.
П р и м е р 2. 5-Амино-2,2-диметйл-1-{4- фторфенил)-3-гептанол оксалат.
К суспензии 0,28 г (7,5 ммоль) литийалю- минийгидрида в 50 мл ТГФ прибавл ют в течение 5 минут при комнатной температуре 0.79 г (2,9 ммол ) 6,6-диметил-7-{4-фтор- фенил)-5-окси-3-гептаноноксима. Смесь кип т т с обратным холодильником 2 часа, затем охлаждают до 0°С. Медленно прибавт л ют 20 мл диэтилового эфира и 10 мл насы- щенного раствора сульфата натри , отфильтровывают белый осадок. Фильтрат сушат и выпаривают растворитель. Остаток раствор ют в 3 мл диизопропилового эфира и прибавл ют 0,30 г (2,4 ммол ) дигидрата
щавелевой кислоты в 1 мл этанола, получают 0,34 г целевого соединени . Т.пл. 152- 154°С.
П р и м е р 3. (+)-и (-) -5-Амино-2,2-диме- 5 тил-1-(4-фторфенил)-3-гептанон.
К раствору 5,6 г (43 ммо ь) и (5)-1-фени- лэтиламина в 50 мл этанола прибавл ют 10 г (43 ммоль) 2,2-диметил-1-(фторфенил)- jg гепт-4-ен-З-она при 0°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре всю ночь. После выпаривани  растворител  получают 15 г смеси реакционных продуктов, которую раздел ют на 5Ю2/СНС1з:метанол:конц. 5 МНз t 50:3:0,5). Собирают две фракции и получают два (5)-1-фенилэтиламинных ад- дукта (А:3.2 г и В:3.9 г).
А: 7.4 (с. 5Н), 7.2-6,8 (м, 4Н), 3,65 (м. 1Н), 2.9 (м, 1 Н), 2,7 (с. 2Н), 2.4 (дд, 2Н), 1.9 (широ- 0 кий с. 1Н), 1,7-1,2(м, 2Н), 1,3 (д, ЗН). 1,05 (с, 6Н),.0,8(т. ЗН).
В: 7,4 (с, 8Н), 7,8-6,8 (м, 4Н), 3,65 (м, 1 Н), 2,9 (м. 1Н), 2,8 (с, 2Н). 2,55 (дд, 2Н), 1,8-1,2 (м,2Н). 1,6 (широкий с, 1Н). 1,35(д, ЗН). 1,15 5 (с, 6Н). 0,8 (т. ЗН).
Смесь анантиомерного чистого (5-1) N- 1/5/-метил-бензил/-амино -2,2-диметил-1 -(4-фторфенил)-3-гептанона (фракци  В: 362 0 мг, 1 ммоль) в смеси метанол-вода-уксусна  кислота (3.6 мл + 3 мл + 60 мкл) и 120 мг 10% Pd(OH)2/C перемешивают в атмосфере Н2 при комнатной температуре всю ночь. После фильтрации реакционную смесь кон- 5 центрируют в вакууме и остаток распредел ют между диэтиловцм эфиром и водным бикарбонатом натри . Эфирную фазу сушат над сульфатом натри  и выпаривают (досуха , получают 159 мг 5-амино-2,2-диметил-1- 0 (4-фторфенил-5-гептанона в виде масла. Энантиомерна  чистота продукта составл ет более 95%, как определено GC на его амиде(З)-О-метил-миндальной кислоты. 06- j- разевавшийс  (+)-5-амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-3-гептанон, как показано,  вл етс  идентичным соединению последующего примера 7. Аналогичным путем фракцию А превращают в (-)-изомер. 0 П р и м е р 4. 2,2-Диметил-1-(4-фторфе- нил)-5-М-(метиламино)-3-гептанон.
К раствору 140 мг (0,56 ммоль) 5-амино- 2,2-диметил-1-(4:фторфенил)-3-гептанона в 3 мл этанола прибавл ют.79 мг(0,56 ммоль) 5 метилиодида и 56 мг (0,56 ммол ) триэтила- мина при комнатной температуре. Смесь перемешивают 2 ч при 40°С и удал ют растворитель . Остаток раствор ют в эфире и промывают водой. Органическую фазу сушат и выпаривают растворитель, получают 95 мг целевого продукта в виде масла, которое показывает ожидаемые спектральные характеристики.
Аналогичным путем получают следующие соединени :
П р и м е р 5, 5-Амино-2,2-диметил-1-{4- фторфенил)-3-гептанон оксалат. т.пл. 125- 127°С.
Примерб. 5-Амино-2,2-диметил-1-{4- фторфенил-3-гептанон, в виде масла.
Пример. Рацемат 5-амино-2,2-диме- тил-1-(4-фторфенил)-3-гептанона раздел ют на его энантиомеры фракционной перекристаллизацией (+) -{-) тартратов из этанола. Энантиомерную чистоту определ ют газовой хроматографией (G-6) на амиде (S) (-0- метилминдальной кислоты.
(+) Энантиомер 96%, т.е. имеет следующие характеристики:
Т.пл. (-)-тартрат (122-122,5°С) - +52° (основание, с 2,7, ).
П р и м е р 8. (-) Энантиомер 96%, т.е. имеет следующие характеристики:
Т.пл. (+)-тартрат (120-121,5°С) .- -42° основание, с 3,1, ).
П р и м е р 9. 5-Амино-2,2-диметил-1-{4- фторфенил)-3-гептанол оксалат, т.пл. 152- 154°С.
Пример 10. 5-Амино-1-(4-фторфе- нил)2,2,6-триметил-3-гептанол оксалат. Т.пл. 158-160°С.
П р и м е р 11.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-3-деканол оксалат. Т.пл. 130- 132°С.
П р и м е р 12.5-Амино-2,2-диметил-1-(3- трифторметилфенил)-3-гептанон оксалат, т.пл. 98-Ю1°С.
П р и м е р 13. 5-Амино-1-(4-толил}-2,2,7- триметил-3-октанол оксалат, Т.пл. 173- 176°С, ,
П р и м е р 14. 5-Амино-1-(4-толил)-2,2.7- триметил-3-октанон оксалат. Т.пл. 148- 150°С.
Пример15.5-Амино-1-{4-бромфенил}- 2,2-диметил-З-гексанон оксалат. Т.пл. 104- 108°С.
Пример16. 5-Амино-Ц2,4-дихлорфе- нил)-2,2-диметил-3-октанон оксалат. Т.пл 98-101°С.
П р и м е р 17. 5-Амино-2,2-диметил-1- сенил-3-гептанон оксалат. Т.пл. 142-144°С.
П №Q р 18. 5-Амино-1-фенил-2,2.7- триметил-3-октанон оксалат. Т.пл. 147- 149°С.
П р и м е р 19.5-Амино-1-(3,5-дихлорфе- нил -диметил-З-гексанон оксалат. Т.пл. Ш-Ш°С.
П р и м е р 20.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-б-фенил-3-гексанон оксалат. Т.пл. 165-168°С.
Пример21. 5-Амино-1,5-бис(4-фтор- фенил)-2,2-диметил-3-пентанон оксалат. Т.пл. 157-161°С.
П р и м е р 22. 5-Амино-5-циклогексил- 2,2-диметил-1-{4-фторфенил)-3-пентанон оксалат . Т.пл. 150-152°С.
П р и м е р 23. 5-Амино-1-(4-цианофе- нил)-2,2-диметил-5-гептанон оксалат. Т.пл. 152-155°С.
П р и м е р 24.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)-3-пентанон оксалат. Т.пл. 122- 125°С.
П р и м е р 25. 2,2-Диметил-5-диметила- мино-1-(4-фторфенил)-3-пентанон оксалат. Т.пл. 152-153°С.
П р и м е р 26. 5-Амино-1-(3,5-дихлорфе- нил)-2,2-диметил-3-гексанол оксалат. Т.пл. 170-173°С.
П р и м е р 27. 2,2-Диметил-1-(4-фторфе- нил)-5 -метиламино)-3-гептанон оксалат. т.пл. 118-120°С.
П р и м е р 28. 2,2-Диметил-5(М,М)диме- тиламино)-1-(4-фторфенил)-3-гептанон оксалат . Т.пл.147-149°С.
Пример 29.5-Амино-2,2-диметил-1-(4- фторфенил)гепт-6-ин-3-он в виде масла. 1Н- ЯМР: (CDCb) 6,90-7,10 (м, 4Н), 4,08 (дт, J 8 Гц и 2 Гц, 1Н), 2,81-2,70 (м, 4Н), 2,28 (д, J 2, Гц. 1Н), 1,75.(широкий, с. 2Н), 1,12 (с, 6Н). Масло раствор ют в этаноле и обрабатывают раствором 18,5 мг (0,15 ммоль) щавелевой кислоты в том же растворителе.
Изолируют осадок, получают 5-амино- 2,2-диметил-1-(4-торфенил)-6-гептин-3-он оксалат, т.пл. 120-126°С.
П р им е рЗО. 5-Амино-1-(4-фторфенил)- 2,2,6-триметил-З-гептанон оксалат. Т.пл. 148-149°С.
Соединени  согласно изобретению оха- рактеризованы с помощью стандартных спектроскопических методик, например, 1Н-ЯМР-И 13ОЯМР-спектров. Данные приведены в табл. 1 и 2. Все данные, за исключением примера 11, относ тс  к соответствующим основани м. Дл  примера 11 была использована соль.
Следующие примеры иллюстрируют приготовление фармацевтических компози- ций с использованием способа изобретени . Дл  приготовлени  таблеток могут быть использованы следующие композиции.
П р и м е р 31.
Соединение согласно примеру 9
50 г
Лактоза
Картофельный крахмал
По ивинилпирролидон
Микрокристаллическа 
целлюлоза
Стеарат магни 
П р и м е р 32, Соединение согласно примеру 5 Лактоза
Картофельный крахмал Поливинилпирролидон Микрокристаллическа  целлюлоза Стеарат магни 
Из приведенных выше композиций может быть изготовлена 1000 таблеток, содержащих 50 мг и 100 мг активного вещества соответственно. При желании полученные таблетки могут быть покрыты пленкой, например , из метилцеллюлозы в органическом растворителе или с использованием воды.
П р и м е р 33. Пример раствора дл  внутривенного или внутримышечного введени .
Соединение согласно
примеру 5
Вода дл  инъекции
Активное вещество должно быть растворено в воде до конечного объема 1000 мл, раствор фильтруют через стерильный фильтр 0,22 мкм и асептически распредел ют .в стерильные ампулы емкостью 1 мл, которые затем запаивают.
Фармакологический метод.
Усиление холинергетических ответов.
Используют самцов крыс (Спраг Доулей Алаб Лабораторист нст АБ, Соллетуна, Швеци ), вес щих 150-180 п, в возрасте 35-40 дней. Животным дают вдоволь пищи (РЗ, Эвос АБ, Седертайж, Швеци ), и воды до начала эксперимента. Испытуемые соединени  инъецируют интрэперитонеально (и.п.) за 30 мин до инъекции оксотреморина агонита мускарина (ОТМ) в шею (подкожно). Интенсивность тремора была оценена визуально в течение 60 минут посл е инъекций ОТМ крысе, наход щейс  в Макролоновых клетках (25 х 25 х 30 см) (три на клетку). Порогова  доза ОТМ дл  вызывани  тремора у крысы составл ет 200 мкг/кг.
Интенсивность тремора была оценена с использованием следующей шкалы: 0 нет.
тремора, 1 слабый тремор (умеренный периодический тремор), 2 сильный тремор (интенсивный, непрерывный тремор, охватывающий все тело). Животных оценивали
5 через 5, 10, 15, 30 и 60 мин после инъекции OTMN. Тремор оценивают в течение 30 с.
Величины дл  каждого наблюдени  были суммированы за весь период наблюде .Q ни  (5-60 минут) и была вычислена средн   величина дл  каждой группы (обща  средн   оценка). Дл  определени  различий между контрольной OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединени 
5 +OTMN группой и испытуемой группой, получавшей соединени  +OTMN, использовали -тест Манн-Уитни (двуследовой). Следует отметить одновременность дл  каждого испытуемого соединени .
Сама  низка  доза, вызывающа  значительное (р 0,05) усиление OTMN ответа, была определена из кривых log-дозы ответ.
В табл. 3 приведены данные по испытанию усилени  тремора, индуцированного оксотремориному крыс известным соединением алапроклат и соединений изобретени .
0
5

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  а рилалкиламинов общей формулы I
    СН3 AV-rW2-f Z CH2 9H NRlR
    СН3 R-(CH2
    где п 0 или 1;
    Z - группа-СО- или -СНОН-;
    RI и R2 - одинаковые или различные и  вл ютс  водородом, метилом, этилом или пропилом, а когда различны, то RI - водород , Rz метил, этил, пропил или изопропил; X и Y - водород, галоген, трифторметил. цианогруппа или Ci-Сз-алкил с пр мой или разветвленной цепью в орто-, мета- или пара- положении, при условии, что, когда один
    из X или Y находитс  в ортоположении и
    отличаетс  от водорода, то и другой тоже
    Отличен от водорода, R - насыщенный с
    пр мой или разветвленной цепью Ci-Сб-алкил , а когда R - водород, то в рацемической
    или оптически активной форме, а если Z- rpynna-СНОН-, то также в виде смеси ди- астерёомеров или в виде чистого диастереомера, за исключением рацемата соединени  1, где RI и R2 - водороды. а X - . Y - водород, Z - группа -СО-, п - О, R -. метил, или их фармацевтически лриемлеv
    мых кислотно-аддитивных солей, отличающийс  тем, что соединение общей формулы II
    снэ
    fC-Z-CH2CB-Y СНЪ R4CH2V
    где В - Н или образует дополнительную св зь С - Y , X, Y, п и R имеют указанные значени , a Y1 - предшественник аминогруппы из числа ациламиногруппы, бензила- миногруппы или оксимной группы, в оптически активной или неактивной форме подвергают гидрированию или гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде основани  или соли, или алки- лированием дл  получени  соединени  I. где RI и R2 отличны от водорода, или переведением соли в основание.
    Приоритетно признакам
    21.12.87RI. R2 - водород. R - незамещенна  Ct-Cs-алкильна  группа п О, X - галоген, Y - водород: 25 .11.88RI - водород, галоген, трифтор- метил. CN, пр ма  или разветвленна  Ci- Сз-алкильна  группа в о-, м-, п-положении, при условии, что, если, х в о-положении и не  вл етс  водородом, то и Y не  вл етс  во5 дородом, RI - водород, насыщенна  или ненасыщенна , пр ма  или разветвленна  Ci-Ce-алкильна  группа.
    н - ЯМР - «иктр
    13С - ЯМР - спеитр
    Соединение по примеру
    Р ст орит«ль
    2.9
    10
    11
    Таблиц 1
    Таблице 2
    т орит«ль
    Химический сдвиг
    /ппм/
    сдсь
    сдси
    ДэОД
    161,5 /д/. 135.1 /д/. 132,5 /д/. 114,3 /д/.
    78.6,74.3, 54,9. 51,4. 43.7, 43.65. 38.4
    35.9, 34.0. J8.8, 23.3. 23,25, 22,3. 22.25.
    11,0. 10.1
    161,5. /д/. 135.1 /д/. 132.3 /д/. 114.3 /д/, 114,3 /д/.
    78.8. 74,5, 58.6. 55,4.43,8, 43.7. 38.6, 38.4, 35.5. 33,5. 33.3. 32.5. 23.3. 23.2. 22.3. 22.1. 19.5. 19.0. 18.9. 17,0 .
    163.1 Int. 136.1 /Д/, 133.5 /д/. 115,5 /д/.
    78,5, 75,1. 53.5, 51,5,44.2. 40.0.34,5 34.1, 3Z9. 26.4. 26,0.23,64, 23.59. 23.5. 23.0 . 22.8. 14.5
    X-@-CH2C(CH3)2-Z-CH2 CHNH2
    .---- - . ц
    Т а б л и ц а 3
SU894742608A 1987-12-21 1989-12-08 Способ получени арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей RU1836331C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705089A SE8705089D0 (sv) 1987-12-21 1987-12-21 New compounds
SE8804277 1988-11-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1836331C true RU1836331C (ru) 1993-08-23

Family

ID=26660072

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742608A RU1836331C (ru) 1987-12-21 1989-12-08 Способ получени арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0322391B1 (ru)
JP (1) JPH02240A (ru)
KR (1) KR890009848A (ru)
CN (1) CN1023478C (ru)
AT (1) ATE73993T1 (ru)
AU (1) AU611978B2 (ru)
DE (1) DE3869583D1 (ru)
DK (1) DK713088A (ru)
EG (1) EG18654A (ru)
ES (1) ES2033013T3 (ru)
FI (1) FI885905A (ru)
GR (1) GR3004617T3 (ru)
HU (1) HU204765B (ru)
IE (1) IE61133B1 (ru)
IL (1) IL88641A (ru)
IS (1) IS1556B (ru)
LV (1) LV10244A (ru)
MY (1) MY104117A (ru)
NO (1) NO169837C (ru)
NZ (1) NZ227299A (ru)
PL (3) PL161565B1 (ru)
PT (1) PT89272B (ru)
RU (1) RU1836331C (ru)
SU (1) SU1750418A3 (ru)
YU (3) YU231888A (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4105751A1 (de) * 1991-02-23 1992-08-27 Bayer Ag Substituierte pyridylpyrimidine, deren herstellung und ihre verwendung und neue zwischenprodukte
US5491253A (en) * 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
KR100769320B1 (ko) * 2007-08-07 2007-10-24 태 봉 김 사격장 탄두회수장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE414305B (sv) * 1976-08-25 1980-07-21 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet
SE8302452D0 (sv) * 1983-04-29 1983-04-29 Astra Laekemedel Ab Method for treatment of senile dementia

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. М., Химий, 1968, с, 465. Патент US №-4237311, кл. С 07 С 101/19,1980. Патент US № 4469707, кл. А 61 К 31/135, 1983. *

Also Published As

Publication number Publication date
DK713088D0 (da) 1988-12-21
IE61133B1 (en) 1994-10-05
IS3422A7 (is) 1989-06-22
SU1750418A3 (ru) 1992-07-23
DK713088A (da) 1989-06-22
MY104117A (en) 1993-12-31
DE3869583D1 (de) 1992-04-30
PL281863A1 (en) 1990-05-14
NO885412L (no) 1989-06-22
NO169837C (no) 1992-08-12
ES2033013T3 (es) 1993-03-01
PL156473B1 (pl) 1992-03-31
EP0322391A1 (en) 1989-06-28
LV10244A (lv) 1994-10-20
NO885412D0 (no) 1988-12-06
IE883785L (en) 1989-06-21
YU60490A (en) 1992-05-28
PL276562A1 (en) 1990-02-19
PL161564B1 (pl) 1993-07-30
AU611978B2 (en) 1991-06-27
CN1034710A (zh) 1989-08-16
FI885905A (fi) 1989-06-22
JPH02240A (ja) 1990-01-05
YU60590A (en) 1992-05-28
HUT54100A (en) 1991-01-28
IL88641A (en) 1993-04-04
PT89272B (pt) 1993-07-30
NZ227299A (en) 1991-08-27
YU231888A (en) 1990-10-31
CN1023478C (zh) 1994-01-12
IS1556B (is) 1994-10-05
ATE73993T1 (de) 1992-04-15
PL161565B1 (pl) 1993-07-30
KR890009848A (ko) 1989-08-04
HU204765B (en) 1992-02-28
NO169837B (no) 1992-05-04
PT89272A (pt) 1989-12-29
AU2677588A (en) 1989-06-22
EP0322391B1 (en) 1992-03-25
PL281864A1 (en) 1990-05-14
GR3004617T3 (ru) 1993-04-28
EG18654A (en) 1993-08-30
IL88641A0 (en) 1989-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI77018B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt aktiv (-)-enantiomer av n-metyl-n-/3-(2-metylfenoxi) -3-fenylpropyl/amin och dess farmaceutiskt godtagbara salt.
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
NZ551812A (en) 5-substituted-2-phenylamino-benzamide as MEK inhibitor
US4261895A (en) Alkanoyl-proline derivatives and homologues thereof
US3558652A (en) N-monosubstituted pyrrylaminoethanols
RU1836331C (ru) Способ получени арилалкиламинов или их фармацевтически приемлемых солей
EP0174242B1 (fr) Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation
EP0364350B1 (fr) Dérivés de méthyl-4[(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-5 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0775113B1 (de) N-substituierte azabicycloheptan-derivate als neuroleptika usw.
KOJIMA et al. Syntheses of (±)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties
US4628062A (en) 1,4-naphthoquinone derivatives having anti-inflammatory action
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
US4316899A (en) Chromanone derivatives, a process for their preparation and compositions containing them
US4548947A (en) 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia
EP0017352A2 (en) Chromanone derivatives, a process for their preparation, compositions containing them
BE646581A (ru)
IE56126B1 (en) 1-aroyl-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and related esters
FR2507180A1 (fr) Nouvelles phenylalkylamines, leur preparation et leur application comme medicaments
US5137908A (en) 4-azahexacyclododecane compounds
JPH0558633B2 (ru)
FR2610322A1 (fr) Nouveaux derives de la pilocarpine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
IE45999B1 (en) 2-methoxybenzamides
Beattie et al. Synthesis and antidiarrheal activity of N-(aminoiminomethyl)-1H-pyrrole-1-acetamides related to guanfacine
WO2023076534A1 (en) Delivery of therapeutic alkaloid compounds
HU180644B (en) Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters