PL161565B1 - Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL

Info

Publication number
PL161565B1
PL161565B1 PL88281864A PL28186488A PL161565B1 PL 161565 B1 PL161565 B1 PL 161565B1 PL 88281864 A PL88281864 A PL 88281864A PL 28186488 A PL28186488 A PL 28186488A PL 161565 B1 PL161565 B1 PL 161565B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
general formula
methyl
Prior art date
Application number
PL88281864A
Other languages
English (en)
Other versions
PL281864A1 (en
Inventor
Lars I Gawell
Gerd M Hallnemo
Thomas Hoegberg
Ulf H A Lindberg
Hans E P Stroem
Carl B J Ulff
Christina E Akesson
Sven O Oegren
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8705089A external-priority patent/SE8705089D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL281864A1 publication Critical patent/PL281864A1/xx
Publication of PL161565B1 publication Critical patent/PL161565B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo) amin o2 ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0, R1 i R2 oznaczaja atom wodoru, X oznacza atom chlorowca w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza pro- sta lub rozgaleziona grupe alkilowa o 1-5 atomach wegla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, z wylaczeniem racematu zwiazku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, n oznacza liczbe 0, a R oznacza metyl, a takze ich farmakologicznie dopu- szczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 11, w którym X, Y, R i n maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o ogólnym wzorze HNR1R2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znacze- nie, po czym ewentualnie otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza sie w jego farmakologicznie dopuszczalna addacyjna sól z kwasem lub otrzymana sól zwiazku o wzorze 1 przeprowadza sie w wolna zasade. 6. Sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, R1 i R2 sa takie same lub rózne i gdy sa takie same, oznaczaja atomy wodoru, metyl, etyl lub propyl, a gdy sa rózne, R oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, X i Y oznaczaja atom wodoru, atom chlo- rowca, grupe CF3, grupe CN lub prosta badz rozgale- ziona grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, w pozycji orto, meta lub para, z tym, ze gdy X znajduje sie w pozycji orto i ma znaczenie inne niz atom wodoru, to wówczas Y ma znaczenie inne niz atom wodoru,. . . . W zór 1 Wzor 1 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, R1 i R2 są takie same lub różne i gdy są takie same, oznaczają atom wodoru, metyl, etyl lub propyl, a gdy sę różne, R1 oznacza atom wodoru, r2 oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, X i Y oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę CF3, grupę CN lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, w pozycji orto, meta lub para, z tym, że gdy X znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas Y ma znaczenie inne niż atom wodoru, a gdy Y znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas X ma znaczenie inne niż atom wodoru, R oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o
3-6 atomach węgla, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną podstawnikiem X1, który oznacza atom chlorowca, lub R oznacza atom wodoru w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, z wyłączeniem racematu związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają każdy atom wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, n oznacza liczbę 0, a R oznacza metyl, lub ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, odznaczających się korzystnym działaniem farmakologicznym, wzmacniającym reakcje cholinergiczne.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 oznacza atom wodoru lub metyl, a zwłaszcza związki, w których R1 i R2 oznaczają każdy atom wodoru.
Gdy podstawnik R oznacza grupę alkilową, to korzystnie stanowi on nasycony, prosty lub rozgałęziony łańcuch o 1-3 atomach węgla.
Gdy R oznacza cykloalkil, to korzystnie zawiera on 5-6 atomów węgla w pierścieniu.
X, Y i X1 znajdują się korzystnie w pozycjach meta i/lub para.
Gdy X, Y i/lub X1 oznaczają atom chlorowca, jest to korzystnie atom bromu, chloru lub fluoru w pozycjach meta i/lub para, zwłaszcza w pozycji para gdy występuje tylko jeden podstawnik. Najkorzystniejszym podstawnikiem jest atom fluoru w pozycji para.
Gdy X i/lub Y oznacza grupę CF3, znajduje się ona korzystnie w pozycji meta gdy stanowi ona jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Gdy X i/lub Y oznacza grupę CN, to korzystnie znajduje się ona w pozycji para gdy stanowi jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Gdy X i/lub Y oznacza grupę alkilową, jest to korzystnie grupa metylowa w pozycji para gdy stanowi ona jedyny podstawnik, w zwłaszcza gdy R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Do korzystnych związków o wzorze 1 należą związki przedstawione ogólnym wzorem la, w którym X oznacza atom chlorowca, a R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, z wyłączeniem racematu związku, w którym X oznacza atom chloru, a R oznacza metyl, a także ich farmakologicznie dopzszczalnie sole.
161 565
W związkach o ogólnym wzorze la atomem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub fluoru, a R korzystnie oznacza grupę etylową lub izopropylową.
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze 1 są związki przedstawione wzorem 3 w postaci racematu lub czystych postaci ( + ) i (—).
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze 1 należą związki o wzorze 4,5,6,7,8,9 i 10. Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 237 311 znane są pewne estry aralkilowe aminokwasów, np. alaproclate (związek o wzorze 2), o silnym działaniu przeciwdepresyjnym połączonym ze zmniejszoną częstotliwością występowania efektów ubocznych. Związki opisane we wspomnianym opisie patentowym wywierają swoje działanie blokując neuronalne wychwytywanie 5-hydroksytryptaminy (5-HT) w ośrodkowym układzie nerwowym. Niektóre ketoanalogi alaproclate opisano w publikacji Lindbergh U. H. i inni, European· Journal of Medicinal Chemistry 16,495-501 (1981). Wszystkie związki opisane w tej publikacji i zawierające końcową pierwszorzędową grupę aminową wykazują w pewnym stopniu działanie inhibitujące neuronalne wychwytywanie 5-HT in vitro.
Ponadto, z opisu patentowego St. Zjedn. Am nr 4 469 707 widmo, że pewne związki, włącznie z alaproclate opisanym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4237 311, oprócz tego, że są inhibitorami wychwytywania 5-HT, wykazują również działanie wzmacniające reakcje cholinergiczne.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym X, Y, R, R1, R2 i n mają wyżej podane znaczenie, nienasycony keton o ogólnym wzorze 11, w którym X, Y, R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze HNR1R2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól związku o wzorze 1 przeprowadza się w wolną zasadę.
Gdy związki o wzorze 1 mają być wzbogacone enancjomerycznie, można to osiągnąć w syntezie dającej bezpośrednio optycznie czynny związek o wzorze 1 lub odpowiedni związek pośredni, bądź przez rozdzielenie racematu związku o wzorze 1 lub odpowiedniego związku pośredniego w znany sposób, np. metodami chromatograficznymi z przeprowadzeniem w odpowiednie pochodne lub bez takiego przekształcenia, bądź na drodze krystalizacji frakcyjnej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wzmacniają reakcje przekaźnikowe, prawdopodobnie modyfikujące kanały jonowe sprzężone z różnymi receptorami przekaźników nerowych. Działanie to umożliwia stosowanie tych związków do leczenia zaburzeń umysłowych, np. psychozy, schizofrenii, stanów wywołujących schizofrenię, stanów lękowych, jednobiegunowej i dwubiegunowej depresji, jak również do leczenia minimalanego osłabienia pamięci (MMI) i otępienia starczego typu Alzheimera (SDAT). Pewne z tych związków mają zwłaszcza działanie wzmacniające ośrodkowe reakcje cholinergiczne. To działanie wzmacniające pośredniczy przypuszczalnie we wpływie na kanały jonowe, najprawdopodobniej · typu potasu. Ostatnie dwa wymienione zaburzenia, MMI i SDAT, uważa się za związane z zaburzeniami cholinergicznymi.
Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, podaje się zwykle doustnie, doodbytniczo lub przez injekcje, w postaci preparatów farmakologicznych, zawierających substancję czynną albo w postaci wolnej zasady albo farmakologicznie dopuszczalnej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, amidosulfonianu, cytrynianu, winianu, szczawianu i podobnych,jako farmakologicznie dopuszczalną postacią dawki. Postacią dawki może być preparat stały, półstały lub ciekły. Substancja czynna stanowi zwykle 0,1-99% wagowych preparatu, zwłaszcza 0,5-20% wagowych preparatów przeznaczonych do iniekcji i 0,2-50% wagowych preparatów do podawania doustnie.
Aby sporządzić preparat farmakologiczny, zawierający związek o wzorze 1 w postaci jednostkowej do stosowania doustnego, wybrany związek można zmieszać ze stałą zaróbką, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią, taką jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, środkiem wiążącym, takim jak żelatyna lub poliwinylopirolidon i środek smarujący, taki jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol polietylenowy, woski, parafina i podobne substancje, a następnie sprasować w tabletki. Gdy potrzebne są tabletki powlekane, rdzeni, sporządzane jak opisano wyżej, można powlekać stężonym roztworem cukru, ewentualnie zawierającym np. gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytoniu i podobne.
161 565
Alternatywnie, tabletki można powlekać polimerem znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych w wodzie. Do powłok tych, w celu łatwego rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje czynne lub różną ilość substancji czynnej, można dodawać barwniki.
Aby sporządzić miękkie kapsułki żelatynowe, substancję czynną można mieszać np. z olejem roślinnym lub z glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej, a do ich sporządzenia można stosować albo zarobki wymienione poprzednio w odniesieniu do sporządzenia tabletek, np. laktozę, sacharozę, sorbit, mannit, skrobię (np. skrobię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą lub amylopektynę), pochodne celulozy lub żelatynę. Kapsułki żelatynowe można także napełniać ciekłymi lub półciekłymi postaciami leku.
Dawki jednostkowe do podawania doodbytniczo można sporządzać w postaci roztworów, zawiesin lub czopków, zawierających substancję czynną w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową leku lub w postaci żelatynowych kapsułek do podawania doodbytniczo, zawierających substancję czynną zmieszaną z olejem roślinnym lub parafinowym.
Preparaty ciekłe do podawania doustnego mogą mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających około 0,2-20% wagowych opisanej substancji czynnej, podczas gdy pozostałość stanowi mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Ewentualnie, takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharozę i jako środek zagęszczający - karboksymetylocelulozę, bądź inne znane zarobki.
Roztwory do podawania pozajelitowego można sporządzać w postaci wodnych roztworów rozpuszczalnych w wodzie, farmakologicznie dopuszczalnych soli substancji czynnej, korzystnie w stężeniu około 0,5-10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą być dogodnie umieszczane w ampułkach, zawierających różne dawki jednostkowe.
Odpowiednie dzienne dawki jednostkowe związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w przypadku leczenia ludzi wynoszą 10(0-500 mg przy podawaniu doustnym i 20-100 mg przy podawaniu pozajelitowym.
Działanie biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w następujących próbach farmakologicznych, w których badano wzmocnienie reakcji cholinergicznej.
Próbę prowadzono na męskich osobnikach szczurów (Sprague Dawley Alab Laboratiotietjaust, Sollentuna, Szwecja) o wadze 150-180 mg w wieku 35-40 dni. Zwierzętom podawano dowoli pożywienie (R3 Ewos AB, Sódertalje, Szwecja) i wodę aż do rozpoczęcia prób. Badane związki wstrzykiwano dootrzewnowo (i. p.) na 30 minut przed wstrzyknięciem w szyję (s. c.) muskarynowego agonisty oskotremeryny (OTMN). Intensywność drżenia oceniano wizualnie w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu OTMN u zwierząt umieszczonych w klatkach Macrolon (25 X 25 X 30) (po trzy zwierzęta w klatce). Dawka progowa OTMN do wywołania drżączki u szczurów wynosi około 200/vg/kg.
Intensywność drżączki oceniono według następującej skali: 0 - brak drżączki, 1 - niewielkie drżenie (umiarkowana, okresowa drżączka), 2 - silna drżączka (intensywna, ciągła drżączka całego ciała). Zwierzęta oceniono po 5,10,15,30 i 60 minutach od chwili wstrzyknięcia OTMN. Drżączkę oceniano w ciągu 30 sekund.
Wartości uzyskane dla każdej obserwacji sumowano dla całego czasu obserwacji (5-60 minut), po czym dla grupy obliczano wartości mediany (całkowita mediana). Dla określenia różnic pomiędzy kontrolną grupą, której podano OTMN i grupą badaną, otrzymującą badany związek + OTMN, stosowano test U Mann-Whitneya (dwuczęściowy). Prowadzono go równolegle dla każdego badanego związku.
Najniższą dawką, powodującą znaczące (p. <0,5) wzmocnienie reakcji na OTMN określono na podstawie krzywych zależności log dawki - reakcja.
W tabeli 1 podano wyniki prób wzmacniania drżączki wywołanej oksotremoryną u szczurów przez znany związek, alaproclate, o wzorze 2 i wybrane związki o wzorze la.
161 565
Związek wytworzony w przykładzie nr lub związek porównawczy X R Dawka wzmacniająca drżączkę wywołaną przez OTMN u szczurów mg/kg
Alaproclate 5,0
I, XIV, XVI (racemat) F CaHs 0,63
XVI (-)F C2Hs 0,63
XVI ( + )F CiHa 0,63
XVIII F CH(CH3)2 2,5
Związki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposobem według wynalazku, silnie wzmacniają działanie oksotremoryny wywołujące drżączkę, co wskazuje na ułatwienie ośrodkowych reakcji cholinergicznych.
Wynalazek jest bliżej zilustrowany w następujących przykładach.
Przykład I. Wytwarzanie szczawianu 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3.
Do nadmiaru NH3 (g) w 10 ml etanolu dodano 2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptan-4-on-3 (0,22 g, 1 mmol) i całość- mieszano w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostałość roztworzono w wodzie i eterze etylowym. Nastawiono pH roztworu na 1,5 za pomocą 2n HC1 i rozdzielono fazy. Fazę wodną zalkalizowano (pH 9) i ekstrahowano eterem. Fazę organiczną wysuszono (Na2SOą) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 3 ml eteru izopropylowego i wytrącono tytułowy związek kwasem szczawiowym (0,08 g, 0,6 mmola). Wydajność - 0,05 g. Temperatura topnienia 125-127°C (po rekrystalizacji).
Przykład II. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-ąmino-l-(4-bromofenylo^^-dtwimetyloheksanonu^ o temperaturze topnienia 104-108°C.
Przykład III. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-1-(2,4dwuchlorofenylo)-2,2-dwumetylooktanonu-3 o temperaturze topnienia 98-101°C.
Przykład IV. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-2,2-dwumetylo-l-fenyIoheptanonu^ o temperaturze topnienia 142-144°C.
Przykład V. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-l-fenylo-2,2,7trójmetylooktanonu-3 o temperaturze topnienia 147-149°C.
Przykład VI. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-1-(3,5dwuchlorofenylo)-2,2-dwumetyloheksanonu-3 o temperaturze topnienia 182-184°C.
Przykład VII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-2,2dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)-6-fenyloheksanonu-3 o temperaturze topnienia 165-168°C.
Przykład VIII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-l,5-bis(4fluorofenylo^^-dwumetylopentanonu^ o temperaturze topnienia 157-161°C.
Przykład IX. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-5-cykloheksylo-2,2-dwJmetylo-l-(4-fluorofenylo)pentanonu-3 o temperaturze topnienia 150-152°C.
Przykład X. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-l-(4~cyjanofenylo)^2,2^(^'w^i^(^i^;^]^<^]hei^^anonu-3 o temperaturze topnienia 152-155°C.
Przykład XI. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)-pentanonu-3 o temperaturze topnienia 122-125°C.
Przykład XII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 2,2-dwumetylo-l-(4fluorofenylo)-5-(N-metyloamino)heptanonu-3 o temperaturze topnienia 118-120°C.
Przykład XIII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 2,2-dwumetylo-5(N,N-dwumetyloamino)-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3 o temperaturze topnienia 147-149°C.
Przykład XIV. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-2,2dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3 o temperaturze topnienia 125-127°C.
Przykład XV. Postępując jak w przykładzie I wytworzono 5-amino-2,2-dwumetylo-l(4-fluoΓoftnylo)htptanon-3.
161 565 Ί
Przykład XVI. Postępując jak w przykładzie I wytworzono 5-amino-2,2-dwumetyIo-l-(4fluorofenylo)heptanon-3 w postaci racematu.
Racemat 5-amino-2,2-d\wimetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3 rozdzielono na enancjomery na drodze rekrystalizacji frakcjonowanej ( + ) i (—)-winianów tego związku z etanolu. Czystość enancjomeru oznaczono metodą chromatografii gazowej (GC) na amidzie kwasu (S)-O-metylomigdałowego.
Enancjomer (+ )>96% e. e. ma następujące właściwości: temperatura topnienia jego soli (—)-winianowej wynosi 122-122,5°C, [o:]d- = +52° (zasada, C = 2,7, CHCb).
Enancjomer (—)>96% e. e. ma następujące właściwości: temperatura topnienia jego soli z ( + )-winianowej wynosi 120-121,5°C, [«Id 5 = —42° (zasada, C = 3,1, CHCI3).
Przykład XVII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-l-(4fluorofenylo)-2,2,6-trójmetyloheptanonu-3 o temperaturze topnienia 148-149°C.
Niektóre związki wytworzone w przykładach I-XVII scharakteryzowano za pomocą analizy widmowej 1H NMR. Wyniki podano w tabeli 2. Wszystkie dane dotyczą związków w postaci wolnej zasady.
Tabela 2 Widmo 'H NMR
Związek z przykładu nr Rozpuszczalnik Przesunięcie chemiczne ff (ppm)
I, XII, XV, XVI (racemat i enancjomery) CDCla 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,8 (AB, 2H), 2,4 (AB, 2H), 1,3 (m, 2H), 1,11 (s, 6H), 0,9 (t, 3H)
XVII CDCla 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,8 (AB, 2H), 2,5 (AB, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,5 (szeroki s, 2H), 1,13 (s, 6H), 0,90 (d. 3H), 0,88 (d, 3H)
Przykład XVIII. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-2,2dwumetylo-l-(3-trójfluor-metylofenyl-)heptαn-nu-3 o temperaturze topnienia 98-101°C.
Przykład XIX. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 5-amino-l-(4-tolilo)2,2,7-trójmetyl—ktanonu-3 o temperaturze topnienia 148-150°C.
Przykład XX. Postępując jak w przykładzie I wytworzono szczawian 2,2-dwumetylo-5dwumetyloamino-l-(4-fluorofenylo)pentanonu-3 o temperaturze topnienia 152-153°C.
Przykład XXI. Postępując jak w przykładzie I wytworzono 2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)-5-N-(metyloamino)heptanon-3. Produkt miał postać oleju wykazującego oczekiwane właściwości spektroskopowe.
Wzór la
Wzór 3
Y,„ CH30 jrj>CH2- C-Ć-CH-CH-(CH2)n R ch3
Wzór 11
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (13)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, R1 i R2 oznaczają atom wodoru, X oznacza atom chlorowca w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, z wyłączeniem racematu związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, n oznacza liczbę 0, a R oznacza metyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 11, w którym X, Y, R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze HNR1 R2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną addacyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól związku o wzorze 1 przeprowadza się w wolną zasadę.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym R oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, a pozoszałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym n oznacza liczbę zero, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom fluoru w pozycji para, a R oznacza etyl.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym n oznacza liczbę zero, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom fluoru w pozycji para, a R oznacza izopropyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11 w postaci enancjomeru ( + ) lub (—), albo powstały racemiczny związek o wzorze 1 rozdziela się na enancjomery ( +) i (—).
  6. 6. Sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, R1 r2 są takie same lub różne i gdy są takie same, oznaczają atomy wodoru, metyl, etyl lub propyl, a gdy są różne, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, X i Y oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę CF3, grupę CN lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, w pozycji orto, meta lub para, z tym, że gdy X znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas Y ma znaczenie inne niż atom wodoru, a gdy Y znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas X ma znaczenie inne niż atom wodoru, a R oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkinylową o 1-3 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla lub grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom chlorowca w pozycji para, Y oznacza atom wodoru i R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 11, w którym X, Y, R i n mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze HNR1 R2, w którym R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie otrzymany związek o ogólnym wzorze 1 przeprowadza się w jego farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól związku o wzorze 1 przeprowadza się w wolną zasadę.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym R oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym R oznacza cykloheksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  9. 9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym R oznacza fenyl podstawiony atomem bromu, chloru lub fluoru w pozycji meta lub para, Y i X oznaczają atomy bromu, chloru lub fluoru w pozycji meta i/lub para, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 6.
    161 565
  10. 10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym jeden z podstawników X i Y oznacza metyl w pozycji para, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 6, przy czym korzystnie R oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl.
  11. 11. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym X oznacza atom fluoru, R oznacza etyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  12. 12. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11, w którym X oznacza atom fluoru, a R oznacza izopropyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 6.
  13. 13. Sposób według zastrz. 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 11 w postaci enancjomeru ( + ) lub (—), albo powstały racemiczny związek o wzorze 1 rozdziela się na enacjomery ( + ) i (—).
PL88281864A 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL PL161565B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705089A SE8705089D0 (sv) 1987-12-21 1987-12-21 New compounds
SE8804277 1988-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL281864A1 PL281864A1 (en) 1990-05-14
PL161565B1 true PL161565B1 (pl) 1993-07-30

Family

ID=26660072

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL88281863A PL161564B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL
PL88281864A PL161565B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL
PL1988276562A PL156473B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL88281863A PL161564B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276562A PL156473B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0322391B1 (pl)
JP (1) JPH02240A (pl)
KR (1) KR890009848A (pl)
CN (1) CN1023478C (pl)
AT (1) ATE73993T1 (pl)
AU (1) AU611978B2 (pl)
DE (1) DE3869583D1 (pl)
DK (1) DK713088A (pl)
EG (1) EG18654A (pl)
ES (1) ES2033013T3 (pl)
FI (1) FI885905A7 (pl)
GR (1) GR3004617T3 (pl)
HU (1) HU204765B (pl)
IE (1) IE61133B1 (pl)
IL (1) IL88641A (pl)
IS (1) IS1556B (pl)
LV (1) LV10244A (pl)
MY (1) MY104117A (pl)
NO (1) NO169837C (pl)
NZ (1) NZ227299A (pl)
PL (3) PL161564B1 (pl)
PT (1) PT89272B (pl)
RU (1) RU1836331C (pl)
SU (1) SU1750418A3 (pl)
YU (3) YU231888A (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4105751A1 (de) * 1991-02-23 1992-08-27 Bayer Ag Substituierte pyridylpyrimidine, deren herstellung und ihre verwendung und neue zwischenprodukte
US5491253A (en) * 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
KR100769320B1 (ko) * 2007-08-07 2007-10-24 태 봉 김 사격장 탄두회수장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE414305B (sv) * 1976-08-25 1980-07-21 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet
SE8302452D0 (sv) * 1983-04-29 1983-04-29 Astra Laekemedel Ab Method for treatment of senile dementia

Also Published As

Publication number Publication date
PL281863A1 (en) 1990-05-14
MY104117A (en) 1993-12-31
IS3422A7 (is) 1989-06-22
NO885412L (no) 1989-06-22
JPH02240A (ja) 1990-01-05
PL276562A1 (en) 1990-02-19
YU60590A (en) 1992-05-28
IS1556B (is) 1994-10-05
AU611978B2 (en) 1991-06-27
ATE73993T1 (de) 1992-04-15
IL88641A (en) 1993-04-04
HU204765B (en) 1992-02-28
NZ227299A (en) 1991-08-27
LV10244A (lv) 1994-10-20
PT89272A (pt) 1989-12-29
AU2677588A (en) 1989-06-22
EG18654A (en) 1993-08-30
YU60490A (en) 1992-05-28
DK713088D0 (da) 1988-12-21
IE61133B1 (en) 1994-10-05
YU231888A (en) 1990-10-31
PL281864A1 (en) 1990-05-14
GR3004617T3 (pl) 1993-04-28
DK713088A (da) 1989-06-22
HUT54100A (en) 1991-01-28
PL161564B1 (pl) 1993-07-30
KR890009848A (ko) 1989-08-04
ES2033013T3 (es) 1993-03-01
EP0322391A1 (en) 1989-06-28
CN1023478C (zh) 1994-01-12
PL156473B1 (pl) 1992-03-31
RU1836331C (ru) 1993-08-23
CN1034710A (zh) 1989-08-16
NO169837C (no) 1992-08-12
FI885905A7 (fi) 1989-06-22
IL88641A0 (en) 1989-07-31
NO885412D0 (no) 1988-12-06
PT89272B (pt) 1993-07-30
SU1750418A3 (ru) 1992-07-23
DE3869583D1 (de) 1992-04-30
IE883785L (en) 1989-06-21
EP0322391B1 (en) 1992-03-25
NO169837B (no) 1992-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2823209A1 (fr) Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
EP0072726B1 (fr) Composés aminés dérivés de la pyridazine actifs sur le système nerveux central
PL151642B1 (en) Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines
US4960797A (en) N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof
EP0072299B1 (fr) Nouveaux dérivés de la méthyl-4 phényl-6 pyridazines actifs sur le système nerveux central
FR2663326A2 (fr) Derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
AU761711B2 (en) 5HT1 antagonists for antidepressant therapy
PL161565B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL
FR2530632A1 (fr) Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant
HRP20090477A2 (hr) SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA
FI67077B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror
EP0183577B1 (fr) Dérivés du thiadiazole actifs sur le système nerveux central, procédé d&#39;obtension et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1998042692A1 (fr) Piperazines derivees d&#39;amines cycliques, leur preparation et leur application comme medicaments
CA1245673A (en) Medicine and its preparation
RU2015960C1 (ru) Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений
FR2725984A1 (fr) Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments
MXPA01006669A (en) 5ht1 antagonists for antidepressant therapy
FR2539739A1 (fr) Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant
CS271341B2 (en) Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production