HRP20090477A2 - SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA - Google Patents
SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20090477A2 HRP20090477A2 HR20090477A HRP20090477A HRP20090477A2 HR P20090477 A2 HRP20090477 A2 HR P20090477A2 HR 20090477 A HR20090477 A HR 20090477A HR P20090477 A HRP20090477 A HR P20090477A HR P20090477 A2 HRP20090477 A2 HR P20090477A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- fumarate
- compound
- salt
- drug
- fumarate salt
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 24
- ALQXIMVNPRVWQA-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-2-methyl-3,3a,5,6,7,7a-hexahydro-1,2-benzoxazol-4-one Chemical compound CN1OC2CCCC(=O)C2C1CC1=CC=CC=C1 ALQXIMVNPRVWQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims abstract description 10
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 114
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 17
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 12
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 12
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 7
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 7
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 claims 2
- JGRCHNVLXORPNM-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-4-one Chemical compound O=C1CON=C1 JGRCHNVLXORPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 10
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 2
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical group CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000460 acute oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Ovaj izum se odnosi na fumarat sol spoja formule (I) u svim njenim stereokemijskim konfiguracijama, na postupak za njenu pripremu i na njenu primjenu u liječenju poremećaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova. Poželjno, izum se odnosi na fumarat sol rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5, 6,7,7a- oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona.
Description
Ovaj izum se odnosi na fumarat sol spoja formule:
[image]
u svim njegovim stereokemijskim konfiguracijama, postupak za njegovu pripremu i na njegovu primjenu za liječenje poremećaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma kod droga i zlouporabe lijekova.
Posebno, izum se odnosi na fumarat sol rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona.
Spoj rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d] izoksazol-4-on, također poznat kao BTG 1640, opisan je u međunarodnoj prijavi pod brojem objave WO93/17004 i pripada obitelji novih psihoaktivnih spojeva.
Posebno, u patentnoj prijavi pod brojem objave WO93/17004 predloženo je umirujuće djelovanje cijele obitelji spojeva i posebno, testirano je djelovanje spoja BTG 1640 i njegovi efekti na sposobnost učenja i za liječenje amnezije.
Prema takvom dokumentu, spoj BTG 1640 je pripremljen kao žuto ulje i, u testovima koji pokazuju predloženo djelovanje, on se koristi poslije razblaženja u PEG i destiliranoj vodi.
U farmaceutskoj praksi, poznato je da uljne supstance imaju mnoge nedostatke koji su većinom povezani sa teškoćama pri rukovanju i formuliranju. Ustvari, teško je izmjeriti težinu ulja, uglavnom su manje stabilna na promjene temperature, manje su topljiva u uobičajenim otapalima i prema tome, tehnički se teže doziraju za pripremu farmaceutskih formulacija.
Općenito je preporučljivo da je oblik aktivnog sastojka – čvrst, koji normalno pokazuje bolje karakteristike, posebno u pogledu rukovanja za djelovanja farmaceutske formulacije.
U svezi sa ovim, patentna prijava WO93/17004 navodi mogućnost pripreme soli od novih psihoaktivnih spojeva opće formule (I), tretmanom slobodne baze spoja formule (I) sa pogodnom slobodnom kiselinom. Posebno, dokument WO93/17004 opisuje hidroklorid BTG 1640 dobijen u obliku bijelog kristalnog praška.
Uzimajući ovakvu sol kao standard i uz potrebu da se prema tome, izbjegne primjena slobodne baze BTG 1640 u uljnom obliku, u koraku formulacije lijeka, vršena je procjena stabilnosti takve hidrokloridne soli kao aktivnog elementa, u cilju određivanja uvjeta za skladištenje i očuvanje lijeka. Poznato je da se farmaceutska supstanca smatra stabilnom ako održava iste karakteristike koje je imala na početku kada se podvrgava različitim uvjetima temperature i vlažnosti tokom vremena. Kao što će biti pokazano u primjerima, analiza stabilnosti je pokazala da je hidrokloridna sol spoja BTG 1640 nestabilna na temperaturama višim od 30°C, uslijed toga se preporučuje čuvanje u hladnjaku na temperaturama od 2-8°C, radi predostrožnosti, ne samo za pojedinačnu sol kao aktivnu supstancu, već također za različite farmaceutske formulacije, koje se danas razvijaju i utemeljene su na takvom aktivnom elementu. Takvi uvjeti čuvanja u hladnjaku, iako neophodni, ipak imaju nepovoljne rezultate. Ustvari, pridržavanje takvih predostrožnosti kod čuvanja pacijenti teško prihvaćaju, jer pacijenti očigledno nisu prilagodili svoje dnevne aktivnosti tome da moraju lijek držati u hladnjaku, van neposrednog domašaja.
I dalje je postojala potreba da se osigura spoj 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-on u obliku koji ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.
Cilj ovog izuma je prema tome osigurati oblik 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona koji ne zahtjeva posebne uvjete skladištenja i čuvanja.
Slijedeći cilj je osigurati sol spoja BTG 1640 koja pokazuje karakteristike biodostupnosti koje su u najmanjem slučaju slične sa onima kod hidrokloridne soli poznatog BTG 1640.
Izumitelji ovog izuma izveli su ispitivanja i istraživanja i kao rezultat, neočekivano su utvrdili da fumarat sol slijedećeg spoja:
[image]
pokazuje visoko poboljšanu stabilnost tako da ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja, čak poslije šest mjeseci čuvanja na 40°C/75% relativne vlažnosti.
Prema tome, izum se odnosi na fumarat sol kao što je navedeno u patentnom zahtjevu 1, na novi postupak pripreme i na njegovu primjenu kao lijek, posebno u liječenju poremećaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova.
Poželjno, prema izumu osiguran je fumarat spoja rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona, koji sadrži molekulu u dva enantiomerna oblika i kao racemsku smjesu.
Prednosti i daljnje karakteristike naznačeni su u zavisnim patentnim zahtjevima.
U predstavljenom izumu, molekula 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona kao što je predstavljena u formuli I:
[image]
sadrži u svojoj definiciji bilo koju stereokemijsku konfiguraciju povezanu sa hiralnim centrima, kao i racemske smjese i enantiomere koji se mogu dobiti pomoću tehnika odvajanja koje su poznate stručnjacima iz ovog područja tehnike i bilo koju smjesu od dva ili više stereokemijskih spojeva.
Izum će sada biti opisan detaljnije, posebno u svezi sa priloženim slikama gdje:
Slika 1 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 hidrokloridu na uvjetima temperature i vlažnosti od 5°C, 25°C/60% relativne vlažnosti, 30°C/65% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti u svezi sa čistoćom ispitivane supstance.
Slika 2 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 hidrokloridu pri uvjetima temperature i vlažnosti od 50C, 25°C/60% relativne vlažnosti, 30°C/65% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti u svezi sa procjenom ukupnih nečistoća.
Slika 3 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 fumaratu pri uvjetima temperature i vlažnosti od 5°C, 25°C/60% relativne vlažnosti, 30°C/65% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti u svezi sa čistoćom ispitivane supstance.
Slika 4 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 fumaratu pri uvjetima temperature i vlažnosti od 5°C, 25°C/60% relativne vlažnosti, 30°C/65% relativne vlažnosti i 40°C/75% relativne vlažnosti u svezi sa procjenom ukupnih nečistoća.
Slika 5 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na temperaturama od 5°C na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu u svezi sa čistoćom ispitivane supstance.
Slika 6 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 metanesulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu na temperaturi od 25°C i vlažnosti od 60% relativne vlažnosti, u svezi sa čistoćom ispitivane supstance.
Slika 7 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu na temperaturi od 30°C i vlažnosti od 65% relativne vlažnosti, u svezi sa čistoćom ispitivane supstance .
Slika 8 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu na temperaturi od 40°C i vlažnosti od 75% relativne vlažnosti, u svezi sa čistoćom ispitivane supstance.
Slika 9 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na temperaturi od 5°C na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu, u svezi sa procjenom ukupnih nečistoća.
Slika 10 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na temperaturi od 25°C i vlažnosti od 60% relativne vlažnosti na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu u svezi sa procjenom ukupnih nečistoća.
Slika 11 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na temperaturi od 30°C i vlažnosti od 65% relativne vlažnosti, na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu, u svezi sa procjenom ukupnih nečistoća.
Slika 12 je grafikon rezultata dobijenih u testovima stabilnosti izvedenim na temperaturi od 40°C i vlažnosti od 75% relativne vlažnosti, na BTG 1640 metansulfonatu, maleatu, sukcinatu, hidrokloridu i fumaratu, u svezi sa procjenom ukupnih nečistoća.
Izum se prema tome odnosi na fumarat sol molekula 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona.
Prema izumu, takva sol se može dobiti tretmanom slobodne baze 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona fumarnom kiselinom, ili alternativno, od hidrokloridne soli 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona preko tretmana koji je usmjeren ka tome da oslobodi molekulu 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-on kao slobodnu bazu i zatim reakcijom sa fumarnom kiselinom.
U slijedećem aspektu, izum se odnosi na postupak za pripremu fumarat soli 3-benzil-2-metil-2,353a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona prema patentnom zahtjevu 5, koji sadrži slijedeće korake:
i) reakciju slobodne baze 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo [d]izoksazol-4-ona sa fumarnom kiselinom;
ii) podvrgavanje reakcijske smjese jednom ili više ciklusa hlađenja ispod 10°C.
Alternativno, slobodna baza 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- oktahidrobenzo[d] izoksazol-4-on iz koraka i) može se dobiti u koraku koji prethodi koraku i) koji osigurava oslobađanje navedene baze od odgovarajuće hidrokloridne soli.
Posebno, hidrokloridna sol 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- oktahidrobenzo [d] izoksazol-4-ona može se podvrgnuti kasnijim ekstrakcijama u diklorometanu da bi se dobila molekula 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona kao slobodna baza u obliku prozirnog ulja blijedo smeđe boje. Takvoj otopini se može dodati fumarna kiselina, u prisustvu ledene kupke na oko 2-8°C, u obliku kristala. Dodatne postupke može, naravno, osigurati tehničar za organsku sintezu. Tako dobijena sol može se dalje izborno podvrgnuti postupcima pročišćavanja, ako je neophodno.
Tako dobijena fumarat sol proizašla je kao stabilna u različitim uvjetima čuvanja, kao što će biti pokazano u primjerima, na taj način pokazujući se kao stabilnija od hidrokloridne soli.
Fumarat sol 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona se pokazala, iznenađujuće, ne samo stabilnija od poznatog hidroklorida, već, kao što će biti prikazano u slijedećem, pokazala se i kao biodostupnija, to jest ona je pokazala bolji kinetički apsorpcijski profil in vivo od hidrokloridne soli.
Pored toga, fumarat sol 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona se iznenađujuće pokazala kao manje toksična od hidrokloridne soli kao što će to biti prikazano u daljnjem tekstu.
Fumarat spoja formule I koji ima poboljšanu stabilnost može se kombinirati sa pogodnim inertnim puniteljima za formuliranje farmaceutskih kompozicija prema izumu i sposoban je djelovati kao farmaceutski aktivna supstanca u liječenju poremećaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije koja je nastala kao posljedica na primjer Alzheimer-ove bolesti ili vaskularne demencije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma kod upotrebe droga i zlouporabe lijekova.
Dnevna doza koja je potrebna da dostigne efekt u liječenju naznačene patologije varira sa subjektom, u zavisnosti od starosti, tjelesne težine i općeg zdravstvenog stanja, ali ona može biti osigurana za dozu pogodnu za oralnu ili topikalnu primjenu u opsegu od 1 do 100 mg, jednom ili više puta na dan, i dozu pogodnu za parenteralnu primjenu u opsegu od 0.1 do 100 mg, jednom ili više puta na dan.
Fumarat sol spoja formule I dodati će se farmaceutski prihvatljivom nosaču i, izborno, drugim inertnim puniteljima u cilju dobijanja farmaceutskih kompozicija koje će se primjenjivati parenteralno, oralno ili topikalno. Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" obuhvaća otapala, potporna sredstva, razblaživače i slično, koji se koriste kao aditivi u cilju osiguravanja nosača koji je pogodan za primjenu soli prema izumu.
Kompozicije prema predstavljenom izumu koje su pogodne za oralnu primjenu biti će pogodno u obliku odvojenih jedinica kao što su tablete, kapsule, škrobne kapsule, prašci ili granule, ili kao suspenzije u tekućini.
Poželjnije, kompozicija prema izumu za oralnu primjenu biti će u obliku tableta.
Tableta prema izumu sadrži poželjno količinu od 1 do 100 mg, poželjno od 1 do 50 mg, fumarat soli spoja formule I po jedinici tablete. Povoljno, tableta sadrži također pogodne inertne punitelje, kao što su pre-želatinizirani škrob, mikrokristalna celuloza, natrijev škrob glikolat, talk, laktoza, magnezijev stearat, saharoza, stearinska kiselina i manitol.
Poželjno, tableta sadrži od 1.9% do 41.4 težinskih % fumarata spoja 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona, poželjnije od 2.2% do 36 težinskih % u odnosu na ukupnu težinu tablete.
Kompozicija za oralnu primjenu poželjno će sadržavati od 1 do 100 mg fumarat soli spoja 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona.
Kompozicije za parenteralnu primjenu sadržavati će povoljno sterilne vodene preparate.
Kompozicije za parenteralnu primjenu poželjno će sadržavati od 0.1 do 100 mg fumarat soli spoja 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona.
Kompozicije za topikalnu primjenu povoljno će biti u obliku krema, ulja, masti, emulzija, gelova, vodenih otopina, sprej otopina i flastera.
Kompozicije za topikalnu primjenu poželjno će sadržavati od 1 do 100 mg fumarata spoja 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona.
Izum će sada biti opisan detaljnije u slijedećim primjerima, putem ne-ograničavajućeg primjera izuma i u svezi sa pripremom fumarata spoja BTG 1640 i sa procjenom stabilnosti, efikasnosti apsorpcije i toksičnosti hidrokloridne soli iz ranije tehnike i fumarat soli prema izumu.
Primjer 1. Priprema fumarata spoja BTG 1640
A. Priprema slobodne baze
10 g BTG 1640 hidroklorida je otopljeno u 70 ml 5% natrijeva bikarbonata. Dobijena otopina je prebačena u lijevak za odvajanje od 250 ml i dodano je 50 ml diklorometana. Poslije snažnog miješanja od 30 sekundi, otopina je ostavljena da odstoji dok se nisu odvojila dva sloja. Faza koja sadrži diklorometan zatim je prebačena u Erlenmajer posudu i u lijevak za odvajanje je dodano još 20 ml diklorometana. Zatim je ponovo izvedeno snažno miješanje otopina sadržanih u lijevku za odvajanje u trajanju od 30 sekundi i otopina je ostavljena da odstoji sve do novog odvajanja dva sloja. Budući je diklorometanska faza odvojena, koja je dodana u Erlenmajer posudu, ponovljena je ekstrakcija sa dodatnih 20 ml diklorometana. Tri alikvote diklorometana zatim su anhidrirane sa natrijevim sulfatom, filtrirane na filter papiru i isparavane na rotacijskom isparivaču na temperaturi ispod 35°C. Dobijeni ostatak kao blijedo smeđe obojeno ulje odgovara slobodnoj bazi spoja BTG 1640.
B. Priprema fumarat soli
1 g slobodne baze spoja BTG 1640 dobijene kao što je naznačeno u dijelu A zatim je otopljeno u 20 ml metanola. Zatim je ukapavanjem dodavano 10 ml metanolske otopine koja sadrži 473 mg dihidrat fumarne kiseline (PM= 116.07), otopina spoja BTG 1640 održavana je otopljena u ledenoj kupci.
Zatim je dodano 5 ml heksana (alternativno se može koristiti 5 ml etera) i otopina je podvrgnuta koncentriranju sve dok se nije dobio ostatak. Ostatak je zatim sipan u 36 ml smjese koja se sastoji od metanola/diizopropil etera u omjeru od 1:2 i tako dobijena otopina je prebačena u hladnjak na oko 2-8°C u trajanju od 48 sati. Na kraju perioda od 48 sati, formirani kristali su izolirani filtracijom i konačno sušeni u peći pod vakuumom na 35°C. Matična otopina je zatim koncentrirana do ostatka i ostatak je zatim sipan u 36 ml diizopropil etera. Dobijena otopina je ponovo ostavljena u hladnjak na 2-8°C u trajanju od 48 sati. Na kraju perioda od 48 sati, formirani kristali su izolirani filtracijom i konačno sušeni u peći pod vakuumom na 35°C. Ukupni prinos postupka je bio 89%.
Tako dobijeni kristali su podvrgnuti karakterizaciji da bi se pokazalo da odgovaraju fumaratu spoja BTG 1640.
Uzorak kristala je zatim podvrgnut elemantarnoj analizi i dobijeni rezultati su odgovarali vrijednostima izračunatim na temelju predložene kemijske formule.
Fumarat spoja BTG 1640: C18H22NO4
[image]
Zatim je dobijen spektar 1H-NMR, koji je potvrdio formiranje fumarata spoja BTG 1640.
1H-NMR (200 MHz5 DMSOL-d6) δ: 1.65-2.40 (m, 6H) za H5 H6 i H7; 2.41 (s, 3H) za N-CH3; 2.70-2.92 (m, 2H) za benzil CH2; 2.92-2.98 (m, 1H) za H3a; 3.35 (br, 1H) H3; 4.25 (br, 1H) za H7a; 6.63 (s, 1H) za –CH=CH- fumarat; 7.22-7.40 (m, 5H) za aromatičnu strukturu.
Primjer 2
Analiza stabilnosti hidroklorida spoja BTG 1640
Uzorci BTG 1640 hidroklorida od po 100 mg svaki podvrgnuti su slijedećim uvjetima čuvanja:
a) 5°C;
b) 250C i 60% relativne vlažnosti;
c) 30°C i 65% relativne vlažnosti;
d) 40°C i 70% relativne vlažnosti.
Čistoća je zatim analizirana periodično, na početku svakih tri mjeseca, da bi se naglasile moguće varijacije.
Dobijeni su rezultati prikazani u slijedećoj Tabeli 1:
Tabela 1: % čistoće BTG 1640 hidroklorida
[image]
Dobijeni rezultati prikazani su na slici 1. Kao što se vidi na slici 1, BTG 1640 hidroklorid je pokazao dobru stabilnost za uvjete temperature/relativne vlažnosti naznačene na točkama a)-c) za vremenski period od 12 mjeseci, dok je pokazao snažnu nestabilnost od prvih mjeseci, kada je podvrgavan temperaturi od 40ºC i 75% relativne vlažnosti, na taj način pokazujući da su uvjeti d) odredili razlaganje soli, već na šest mjeseci. Na kraju testa, na temelju rezultata, naznačeno je da lijek ima rok trajanja od 12 mjeseci i, iz predostrožnosti se poželjno čuva na temperaturama između 2 i 8ºC, zbog snažnog razlaganja koje se javlja pri uvjetima od 40°C/75% relativne vlažnosti.
Istovremeno, izvršena je analiza nečistoća pri uvjetima a)-d) od T/% relativne vlažnosti.
Dobijeni su rezultati koji su prikazani u slijedećoj Tabeli 2:
Tabela 2: Izračunavanje nečistoća BTG 1640 hidroklorida:
[image]
Rezultati su zatim prikazani na slici 2, sa koje se vidi da je BTG 1640 hidroklorid pri uvjetima d) pokazao, već poslije tri mjeseca stabilnosti na 40°C/75% relativne vlažnosti, neprihvatljiv postotak nečistoća.
Primjer 3
Analiza stabilnosti fumarata spoja BTG 1640
Uzorci od po 100 mg BTG 1640 fumarata pripremljeni prema primjeru 1C podvrgnuti su slijedećim uvjetima čuvanja:
a) 5°C;
b) 25°C i 60% relativne vlažnosti;
c) 30°C i 65% relativne vlažnosti;
d) 40°C i 75% relativne vlažnosti.
Na tri mjeseca i u ukupnom periodu od devet mjeseci njegova nečistoća je zatim analizirana u cilju naglašavanja mogućih varijacija.
Dobijeni su rezultati koji su prikazani u slijedećoj Tabeli 3:
Tabela 3: % čistoće BTG 1640 fumarata
[image]
Rezultati su prikazani na slici 3. Kao što se vidi sa slike 3, BTG 1640 fumarat, slično BTG 1640 hidrokloridu, pokazao je dobru stabilnost pri uvjetima T/RH naznačenim pod točkama a)-c) za ukupan period, i takva stabilnost, nasuprot soli BTG 1640 hidrokloridu, održavana je nepromjenjenom tokom cjelokupnog perioda promatranja, također i pod strožijim uvjetima pod točkom d), na taj način pokazujući veću stabilnost fumarat soli u usporedbi sa hidrokloridnom soli.
Kao potvrda ovoga, paralelno je izveden test za procjenu postotka nečistoća uzorka podvrgnutog istim uvjetima a)-d) T/% relativne vlažnosti. Dobijene su eksperimentalne vrijednosti koje su prikazane u Tabeli 4.
Tabela 4: Izračunavanje nečistoća BTG 1640 fumarata
[image]
Dobijeni rezultati su zatim prikazani na slici 4, iz njih se može vidjeti da je BTG 1640 fumarat, također pod uvjetima d) i do isteka šest mjeseci promatranja, održavao je nepromenjeni profil nečistoće u odnosu na vrijeme nula, i na taj način je optimalan i prema tome, nasuprot hidrokloridu, sasvim prihvatljiv.
Prema tome, iz izvedenih testova je očigledna veća stabilnost fumarat soli u usporedbi sa hidrokloridnom soli spoja BTG 1640.
Primjer 4
Analiza stabilnosti različitih soli spoja BTG 1640
Za usporedbu, pripremljene su druge soli spoja BTG 1640, i to:
• BTG 1640 metansulfonat
• BTG 1640 maleat
• BTG 1640 sukcinat
praćenjem postupka naznačenog u primjeru 1 i supstitucijom metansulfonske, maleinske i jantarske kiseline za fumarnu kiselinu.
Stabilnosti su zatim procjenjivane podvrgavanjem uzoraka od po 100 mg svake soli slijedećim analognim uvjetima čuvanja:
a) 5°C;
b) 25°C i 60% relativne vlažnosti;
c) 30°C i 65% relativne vlažnosti;
d) 40°C i 70% relativne vlažnosti.
Na svaka tri mjeseca i tokom celokupnog perioda od devet mjeseci analizirana je njihova čistoća u cilju naglašavanja mogućih varijacija.
Dobijeni rezultati, zajedno sa onim dobijenim u Primjeru 2 za hidroklorid i u Primjeru 3 za fumarat u cilju njihove lakše usporedbe prikazani su u Tabeli 5 i na slikama 5-8.
Tabela 5: Usporedba stabilnosti različitih soli spoja BTG 1640
[image]
Kao što se može vidjeti na slikama 5-8, profili stabilnosti soli metansulfonata, maleata i sukcinata spoja BTG 1640 izgleda da su još lošiji od profila stabilnosti BTG 1640 hidroklorida.
Metansulfonat sol počinje se razlagati već poslije tri mjeseca stabilnosti pri navedenim uvjetima b)-d), u sve većoj količini kako uvjeti postaju lošiji, tj. od a) do d). Maleat sol pokazuje prihvatljiv profil pri uvjetima a) i b), dok pokazuje značajno razlaganje ako se podvrgava uvjetima c) već poslije šest mjeseci i razlaže se na neprihvatljiv način pri uvjetima d). Sukcinat sol, na kraju, pokazuje razlaganje pri svim uvjetima a)-d), već od trećeg mjeseca i značajno veće razlaganje što su lošiji uvjeti čuvanja, tj. od a) do d).
U skladu sa ovim rezultatima, profil nečistoće uzoraka soli podvrgnutih ovakvim uvjetima čuvanja pokazao je neprihvatljivo povećanje istog kako se sama sol razlaže, kao što je prikazano preko obrazaca na slikama 9-12, dobijenih na temelju rezultata nečistoće prikazanih u Tabeli 6.
Tabela 6: Usporedba količine nečistoće različitih soli spoja BTG 1640
[image]
Iznenađujuće, prema tome, fumarat je pokazao različitu i poboljšanu stabilnost u odnosu na poznati hidroklorid i druge pripremljene kisele adicijske soli, i na taj način predstavlja najbolji sastojak za formulaciju farmaceutskih kompozicija, koje ne zahtjevaju posebne uvjete čuvanja.
Ovaj izum je uspješno riješio tehnički problem dobijanja oblika stabilnog BTG 1640 preko identifikacije fumarat soli.
Primjer 5
Analiza apsorpcijske kinetike fumarata i hidroklorida spoja BTG 1640
Vršena je procjena količine i stope apsorpcije molekula BTG 1640 u njegovim oblicima fumarat i hidroklorid soli.
Sa ovom namjerom, dvije soli su raspršene u vodenoj suspenziji gume arabike na 5% čime se dobijaju dvije formulacije, pri čemu se svaka od njih primjenjuje oralno preko gavaže jednjaka u dozi od 10 mg/kg (izraženo kao slobodna baza spoja BTG 1640) na pet Sprague Dawley štakora.
Koncentracija molekula BTG 1640 u plazmi određivana je u različitim vremenskim točkama (vidjeti Tabelu 7).
Dobijeni rezultati su prikazani u Tabeli 7.
Tabela 7: Koncentracija fumarata i hidroklorida u plazmi
[image]
Iz tabele 7 je očigledno da fumarat, čak i ako ne osigurava značajno višu koncentraciju slobodnog i aktivnog elementa BTG 1640 u odnosu na hidroklorid dvije minute poslije njegove primjene, on osigurava mnogo višu koncentraciju slobodne baze poslije 5 minuta u odnosu na hidroklorid.
Sve u svemu, dostupnost aktivnog elementa u cirkulaciji je povoljnija poslije primjene fumarat soli, tako da se može očekivati viša farmakološka aktivnost.
Primjer 6
Procjena akutne oralne toksičnosti
Vršena je procjena akutne i oralne toksičnosti soli hidroklorida i fumarata spoja BTG 1640.
Dvije soli su raspršene u vodenoj suspenziji, čime se dobijaju dvije formulacije, pri čemu se svaka od njih oralno primjenjuje preko gavaže jednjaka u dozi od 2000 mg/kg tjelesne težine (izraženo kao slobodna baza spoja BTG 1640) na jednu od dvije grupe koje sadrže tri ženke CD-1 miševa po grupi.
Promatranje je trajalo 14 dana.
Kod svih životinja svake grupe, smanjenje spontane lokomotorne aktivnosti zabilježeno je u prvim minutama poslije tretmana i brzo je nestalo. Letargija, ataksija, agresivnost i vokalizacija zabilježeni su kod miševa tretiranih hidrokloridom BTG 1640 i dva od tih miševa su uginula prvog dana poslije primjene cijele doze. Tjelesna težina je ostala prilično stabilna tokom cjelokupnog perioda promatranja u svim eksperimentalnim grupama. Autopsija je otkrila odsustvo promjena, bubrezi su izvađeni iz svake životinje, u cilju procjene moguće bubrežne toksičnosti soli. Histopatološko ispitivanje grupe koja je primala hidroklorid pokazala je mala žarišta akutne tubularne nekroze u korteksu, balon degeneraciju epitelija i dilataciju savijenih tubula. U grupi koja je primala fumarat zabilježena je samo blaga dilatacija savijenih tubula. Na temelju razmatranih rezultata, primjena 2000 mg/kg tjelesne težine, kod ženki miševa, fumarata BTG 1640 bila je izrazito manje toksična, praćena brzo povratnim neurološkim simptomima, dok je ista doza hidroklorida BTG 1640 bila letalna kod dvije životinje od ukupno tri.
Dalje slijede izvjesni primjeri formulacije za pripremu tableta koje imaju težinu od oko 120 mg farmaceutske kompozicije prema izumu koja sadrži fumarat sol spoja BTG 1640 i usmjerena je na oralnu primjenu.
Primjer 7
BTG 1640 fumarat 2.7 mg
Saharoza 81.3 mg
Mikrokristalna celuloza 20.4 mg
Talk 9.6 mg
Stearinska kiselina 6.0 mg
Primjer 8
BTG 1640 fumarat 5.4 mg
Saharoza 78.6 mg
Mikrokristalna celuloza 20.4 mg
Talk 9.6 mg
Stearinska kiselina 6.0 mg
Primjer 9
BTG 1640 fumarat 10.8 mg
Saharoza 73.2 mg
Mikrokristalna celuloza 20.4 mg
Talk 9.6 mg
Stearinska kiselina 6.0 mg
Primjer 10
BTG 1640 fumarat 21.6 mg
Saharoza 62.4mg
Mikrokristalna celuloza 20.4 mg
Talk 9.6 mg
Stearinska kiselina 6.0 mg
Primjer 11
BTG 1640 fumarat 43.2 mg
Saharoza 40.8 mg
Mikrokristalna celuloza 20.4 mg
Talk 9.6 mg
Stearinska kiselina 6.0 mg
Primjer 12
BTG 1640 fumarat 2.7 mg
Pre-želatinizirani škrob 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 76.5 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 13
BTG 1640 fumarat 5.4 mg
Preželatinizirani škrob 24.0 g
Mikrokristalna celuloza 73.8 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 g
Primjer 14
BTG 1640 fumarat 10.8 mg
Preželatinizirani škrob 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 68.4 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 15
BTG 1640 fumarat 21.6 mg
Preželatinizirani škrob 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 57.6 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 16
BTG 1640 fumarat 43.2 mg
Preželatinizirani škrob 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 36.0 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 17
BTG 1640 fumarat 2.7 mg
Laktoza 73.8 mg
Mikrokristalna celuloza 42.9 mg
Magnezijev stearat 0.6 mg
Primjer 18
BTG 1640 fumarat 5.4 mg
Laktoza 73.8 mg
Mikrokristalna celuloza 40.2 mg
Magnezijev stearat 0.6 mg
Primjer 19
BTG 1640 fumarat 10.8 mg
Laktoza 73.8 mg
Mikrokristalna celuloza 34.8 mg
Magnezijev stearat 0.6 mg
Primjer 20
BTG 1640 fumarat 21.6 mg
Laktoza 73.8 mg
Mikrokristalna celuloza 24.0 mg
Magnezijev stearat 0.6 mg
Primjer 21
BTG 1640 fumarat 43.2 mg
Laktoza 73.8 mg
Mikrokristalna celuloza 2.4 mg
Magnezijev stearat 0.6 mg
Primjer 22
BTG 1640 fumarat 2.7 mg
Manitol 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 76.5 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 23
BTG 1640 fumarat 5.4 mg
Manitol 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 73.8 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 24
BTG 1640 fumarat 10.8 mg
Manitol 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 68.4 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 25
BTG 1640 fumarat 21.6 mg
Manitol 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 57.6 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Primjer 26
BTG 1640 fumarat 43.2 mg
Manitol 24.0 mg
Mikrokristalna celuloza 36.0 mg
Natrijev škrob glikolat 4.8 mg
Talk 12.0 mg
Claims (34)
1. Fumarat sol, naznačena time, što je spoj formule I
[image]
.
2. Fumarat sol prema patentnom zahtjevu 1 naznačena time što je to fumarat sol spoja formule I u obliku jednog ili više stereokemijskih spojeva i njihovih smjesa.
3. Fumarat sol prema patentnom zahtjevu 2, naznačena time što je to fumarat sol spoja formule I u obliku diastereoizomera ili racemske smjese.
4. Fumarat sol prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-3, naznačena time što je to fumarat spoja rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d] izoksazol-4-ona.
5. Postupak za pripremu fumarat soli 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a- oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-ona, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-4, naznačen time što sadrži slijedeće korake:
i) reakciju slobodne baze 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d] izoksazol-4-ona sa fumarnom kiselinom;
ii) podvrgavanje reakcijske smjese jednom ili više cilklusa hlađenja na manje od 10°C.
6. Postupak prema patentnom zahtjevu 5, naznačen time što je slobodna baza 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d]izoksazol-4-on iz koraka i) dobijena u koraku koji prethodi koraku i), koji osigurava oslobađanje navedene baze od odgovarajuće hidrokloridne soli.
7. Postupak prema patentnom zahtjevu 6, naznačen time što se oslobađanje slobodne baze od hidrokloridne soli izvodi pomoću diklorometana.
8. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 5-7, naznačen time što se korak i) izvodi u ledenoj kupci.
9. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 5-8, naznačen time što se hlađenje iz koraka ii) odvija na temperaturama od 2 do 8°C.
10. Fumarat sol spoja formule I, naznačena time, što se koristi
[image]
za primjenu kao lijek.
11. Fumarat sol prema patentnom zahtjevu 10, naznačena time što je to fumarat sol spoja formule I u obliku jednog ili više stereokemijskih spojeva i njihovih smjesa za primjenu kao lijek.
12. Fumarat sol prema patentnom zahtjevu 11, naznačena time što je to fumarat sol spoja formule I u obliku diastereoizomera ili racemske smjese za primjenu kao lijek.
13. Fumarat sol prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 10-12, naznačena time što je to fumarat spoja rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d] izoksazol-4-ona za primjenu kao lijek.
14. Farmaceutska kompozicija naznačena time što sadrži fumarat sol prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-4 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
15. Kompozicija prema patentnom zahtjevu 14, naznačena time što je fumarat sol prisutna u količini od 0.1 do 100 mg.
16. Tableta naznačena time što sadrži fumarat sol prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1-4 i pogodne inertne punitelje.
17. Tableta prema patentnom zahtjevu 16, naznačena time što su pogodni inertni punitelji izabrani iz grupe koju čine preželatinizirani škrob, mikrokristalna celuloza, natrijev škrob glikolat, talk, laktoza, magnezijev stearat, saharoza, stearinska kiselina i manitol.
18. Tableta prema patentnom zahtjevu 16 ili 17, naznačena time što je fumarat sol prisutna u količini od 1 do 100 mg po jedinici tablete.
19. Tableta prema patentnom zahtjevu 18, naznačena time što je fumarat sol prisutna u količini od 1 do 50 mg po jedinici tablete.
20. Primjena fumarat soli spoja formule I, naznačena time što se koristi
[image]
za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja raspoloženja, poremaćaja anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova.
21. Primjena prema patentnom zahtjevu 20, naznačena time što je fumarat sol - fumarat spoja formule I u obliku jednog ili više stereokemijskih spojeva i njihovih smjesa za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova.
22. Primjena prema patentnom zahtjevu 21, naznačena time što je fumarat sol - fumarat spoja formule I u obliku diastereoizomera ili racemske smjese za proizvodnju lijeka za liječenje poremećaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova.
23. Primjena prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 20-22, naznačena time što je fumarat sol - fumarat spoja rel-(3R,3aS,7aS)-3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-oktahidrobenzo[d] izoksazol-4-ona za proizvodnju lijeka za liječenje poremaćaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova.
24. Primjena prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 21-23, naznačena time što je lijek za oralnu primjenu.
25. Primjena prema patentnom zahtjevu 24, naznačena time što je lijek za oralnu primjenu izabran iz grupe koju čine tablete, kapsule, škrobne kapsule, prašci, granule ili suspenzije u tekućini.
26. Primjena prema patentnom zahtjevu 24 ili 25, naznačena time što je fumarat sol spoja formule I u količini od 1 do 100 mg po jedinici lijeka.
27. Primjena prema patentnom zahtjevu 26, naznačena time što je lijek tableta, gdje je fumarat sol spoja formule I u količini od 1 do 100 mg po jedinici tablete.
28. Primjena prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 20-23, naznačena time što je lijek za topikalnu primjenu.
29. Primjena prema patentnom zahtjevu 28, naznačena time što je lijek za topikalnu primjenu izabran iz grupe koju čine kreme, ulja, masti, emulzije, gelovi, vodene otopine, sprej otopine i flasteri.
30. Primjena prema patentnom zahtjevu 28 ili 29, naznačena time što je fumarat sol spoja formule I u količini od 1 do 100 mg po jedinici lijeka.
31. Primjena prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 20-23, naznačena time što je lijek za parenteralnu primjenu.
32. Primjena prema patentnom zahtjevu 31, naznačena time što je lijek za parenteralnu primjenu sterilni vodeni preparat.
33. Primjena prema patentnom zahtjevu 31 ili 32, naznačena time što je fumarat sol spoja formule I u količini od 0.1 do 100 mg po jedinici lijeka.
34. Fumarat sol spoja formule I, naznačen time, što se koristi
[image]
za primjenu u liječenju poremaćaja raspoloženja, anksioznosti, depresije i konvulzivnih stanja, u poboljšanju sposobnosti učenja, za liječenje amnezije, u rješavanju apstinencijalnog sindroma od droga i zlouporabe lijekova.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT002102A ITMI20062102A1 (it) | 2006-11-02 | 2006-11-02 | Nuovui sali di 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-ottaidrobenzo-d-isossazol-4-one |
| PCT/IB2007/003291 WO2008053325A1 (en) | 2006-11-02 | 2007-10-31 | A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20090477A2 true HRP20090477A2 (hr) | 2009-11-30 |
Family
ID=39145485
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20090470A HRP20090470A2 (hr) | 2006-11-02 | 2009-09-03 | Sol 3-benzil-2-methil-2.3.3.a.4.5.6.7,7a-octahidrobenzo[d]isoksazol-4-ona |
| HR20090477A HRP20090477A2 (hr) | 2006-11-02 | 2009-09-08 | SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20090470A HRP20090470A2 (hr) | 2006-11-02 | 2009-09-03 | Sol 3-benzil-2-methil-2.3.3.a.4.5.6.7,7a-octahidrobenzo[d]isoksazol-4-ona |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20100069450A1 (hr) |
| EP (2) | EP2094675B1 (hr) |
| JP (2) | JP2010509310A (hr) |
| KR (2) | KR20090082452A (hr) |
| CN (2) | CN101535281A (hr) |
| AT (2) | ATE502021T1 (hr) |
| AU (2) | AU2007315833A1 (hr) |
| BR (2) | BRPI0718392A2 (hr) |
| CA (2) | CA2667515A1 (hr) |
| DE (2) | DE602007013278D1 (hr) |
| HR (2) | HRP20090470A2 (hr) |
| IL (2) | IL198443A0 (hr) |
| IT (1) | ITMI20062102A1 (hr) |
| MX (2) | MX2009004293A (hr) |
| NO (2) | NO20092115L (hr) |
| NZ (2) | NZ577311A (hr) |
| RS (2) | RS20090388A (hr) |
| RU (2) | RU2009120724A (hr) |
| WO (2) | WO2008053325A1 (hr) |
| ZA (2) | ZA200903618B (hr) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2112142A1 (en) * | 2008-04-24 | 2009-10-28 | Abiogen Pharma S.p.A. | Process for preparing a crystalline form compound of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazol-4-one |
| ITMI20080768A1 (it) * | 2008-04-24 | 2009-10-25 | Abiogen Pharma Spa | Procedimento per la preparazione di un composto in forma cristallina di 3-benzil-2-metil-2,3,3a,4,5,6,7,7a-ottaidro-benzo[d]isossazol-4-one |
| EP2218721A1 (en) * | 2009-02-11 | 2010-08-18 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of sitagliptin |
| WO2011010332A1 (en) * | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Abiogen Pharma S.P.A. | Process for preparing rel-(3r*,3as*,7as*)-3-benzyl-2-methyl-2,3, 3a,4,5,6,7,7a- octahydrobenzo[d]isoxazoi-4-one or a salt thereof |
| JP6615896B2 (ja) * | 2015-01-30 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アルドステロン合成酵素阻害剤 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4161595A (en) * | 1978-10-02 | 1979-07-17 | Bristol-Myers Company | Levulinic acid salt |
| US4419358A (en) * | 1981-11-12 | 1983-12-06 | Mead Johnson & Company | Isethionic acid salt of 9-cyclohexyl-2-propoxy-9H-purine-6-amine and compositions containing an effective bronchodilating concentration of it |
| GB2264299B (en) * | 1992-02-19 | 1995-07-26 | British Tech Group | Iso-oxazolidine derivatives |
-
2006
- 2006-11-02 IT IT002102A patent/ITMI20062102A1/it unknown
-
2007
- 2007-10-31 NZ NZ577311A patent/NZ577311A/en unknown
- 2007-10-31 US US12/513,351 patent/US20100069450A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 AT AT07825549T patent/ATE502021T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 MX MX2009004293A patent/MX2009004293A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-31 RU RU2009120724/04A patent/RU2009120724A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-10-31 AU AU2007315833A patent/AU2007315833A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 RU RU2009120667/04A patent/RU2009120667A/ru not_active Application Discontinuation
- 2007-10-31 CN CNA2007800406598A patent/CN101535281A/zh active Pending
- 2007-10-31 DE DE602007013278T patent/DE602007013278D1/de active Active
- 2007-10-31 AU AU2007315832A patent/AU2007315832A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 KR KR1020097011322A patent/KR20090082452A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-31 RS RSP-2009/0388A patent/RS20090388A/sr unknown
- 2007-10-31 KR KR1020097011287A patent/KR20090077014A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-31 EP EP07825550A patent/EP2094675B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-31 WO PCT/IB2007/003291 patent/WO2008053325A1/en active Application Filing
- 2007-10-31 AT AT07825550T patent/ATE504578T1/de not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 JP JP2009535825A patent/JP2010509310A/ja active Pending
- 2007-10-31 DE DE602007013801T patent/DE602007013801D1/de active Active
- 2007-10-31 BR BRPI0718392-5A patent/BRPI0718392A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 NZ NZ577978A patent/NZ577978A/en unknown
- 2007-10-31 RS RSP-2009/0389A patent/RS20090389A/sr unknown
- 2007-10-31 US US12/513,352 patent/US20100069451A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 BR BRPI0718391-7A patent/BRPI0718391A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-31 JP JP2009535824A patent/JP2010509309A/ja active Pending
- 2007-10-31 WO PCT/IB2007/003292 patent/WO2008053326A1/en active Application Filing
- 2007-10-31 CA CA002667515A patent/CA2667515A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-31 EP EP07825549A patent/EP2094674B1/en not_active Not-in-force
- 2007-10-31 CN CNA2007800406691A patent/CN101535282A/zh active Pending
- 2007-10-31 MX MX2009004294A patent/MX2009004294A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-31 CA CA002667513A patent/CA2667513A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-04-28 IL IL198443A patent/IL198443A0/en unknown
- 2009-04-28 IL IL198444A patent/IL198444A0/en unknown
- 2009-05-25 ZA ZA200903618A patent/ZA200903618B/xx unknown
- 2009-05-29 NO NO20092115A patent/NO20092115L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-05-29 NO NO20092114A patent/NO20092114L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-01 ZA ZA200903810A patent/ZA200903810B/xx unknown
- 2009-09-03 HR HR20090470A patent/HRP20090470A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2009-09-08 HR HR20090477A patent/HRP20090477A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0165919B1 (fr) | (R)-alpha-éthyl-2-oxo-1-pyrrolidineacétamide | |
| CH644348A5 (fr) | Amino-ethers oxydes, leur procede de preparation et medicament les contenant. | |
| HRP20090477A2 (hr) | SOL 3-BENZIL-2-METIL-2,3,3A,4,5,6,7,7A-OKTAHIDROBENZO[d]IZOKSAZOL-4-ONA | |
| EP0446141B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'imidazo [1,2-C] quinazoline leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP1289988A1 (fr) | Derives de 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonanebenzoxazole, -benzothiazole et benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique | |
| FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2776660A1 (fr) | Diazepino-indoles de phosphodiesterases iv | |
| WO2003044024A1 (fr) | Derives de 4-(oxazolopyridin-2-yl)-1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| DE1795022C3 (de) | Lysergsäurederivate | |
| EP0343050A1 (fr) | Dérivés de phényl-6 pipérazinyl-alkyl-3 1H,3H-pyrimidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA2271072A1 (fr) | Derives de benzoate de 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oct-2-ylmethyle, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| KR102677119B1 (ko) | 신규한 카나비디올 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 인지기능 개선용 조성물 | |
| CN110698445B (zh) | 一类3-胺烷基苯酞类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN114805263B (zh) | 3-(羟基苄基)苯酞类化合物、其制备方法和用途 | |
| EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| NL8603236A (nl) | Optisch actieve 2-chloor-12-(3-dimethylamino-2-methyl-propyl)-12h-dibenzod,g1,3,6dioxazocinen en een werkwijze voor de bereiding ervan. | |
| FR2566775A1 (fr) | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| PL156473B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL | |
| FR2480602A1 (fr) | Hexahydro-pyrimido(1,2-a)azepines 3-substituees a titre de medicaments | |
| EP0311467A2 (fr) | Utilisation de dérivés de pyrrolo[3,2,1-hi]indole pour obtenir un médicament destiné au traitement du diabète | |
| FR2715658A1 (fr) | Dérivés de N-(3-aminopropyl)-N-phényl-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène-2-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20101026 Year of fee payment: 4 |
|
| OBST | Application withdrawn |