KR20090077014A - 3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염 - Google Patents

3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 그의 모든 입체화학적 배열의 식 (I)의 화합물의 옥살레이트 염, 그의 제조 방법 및 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 해소에서의 그의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명은 rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
Figure P1020097011287
BTG 1640, 옥살레이트 염, 기분장애, 정신활성.

Description

3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염{A salt of 3-benzyl-2-methyl-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydrobenzo[d]isoxazole-4-one}
본 발명은 모든 입체화학적 배열(stereochemical configuration)의 하기 식의 화합물의 옥살레이트 염:
Figure 112009032952880-PCT00001
그의 제조방법 및 기분장애, 불안장애, 우울증 및 경련성 상태(convulsive condition)의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단증후군 및 약물 남용을 해소하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
BTG 1640으로도 알려진, 화합물 rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온은 국제특허공개 WO93/17004에 개시되고 신규한 정신활성 화합물(psychoactive compound)의 패밀리에 속한다.
구체적으로, WO93/17004의 공개번호를 갖는 특허 출원에서, 전체 화합물 패밀리의 정신안정(tranquilizing) 활성이 제안되고, 특히, 화합물 BTG 1640의 활성 및 학습 능력 및 기억상실증의 반전에서의 그의 효과가 테스트된다.
그와 같은 문헌에 따르면, 화합물 BTG 1640은 황색 오일로 제조되고, 테스트에서, 제안된 활성을 보였고, PEG 및 증류수에서의 희석 후에 이용된다.
약제학적 분야에서, 오일 물질은 취급 및 제제화의 어려움과 주로 관련된 다수의 단점을 갖는다. 오일은 실제로 정량하기 어렵고, 기본적으로 온도 변화에 대해 덜 안정하며, 통상적인 용매에 가용성이 더 낮고 따라서, 약제학적 제제의 제조를 위해 조제하기가 기술적으로 더 어렵다.
활성 성분의 형태는 일반적으로 보다 우수한 특성을 보이며, 특히, 약제학적 제제의 활성을 위한 취급의 측면에서 더 우수한 특성을 보이는 결정성 고체(crystalline solid)인 것이 일반적으로 타당하다.
이와 관련하여, 특허출원 WO93/17004는 일반식 (I)의 화합물의 유리 염기를 적합한 유리 산으로 처리하는 것에 의해 일반식 (I)의 신규한 정신활성 화합물의 염 형태를 제조하는 가능성을 인용한다. 구체적으로, 문헌 WO93/17004는 백색 결정성 분말의 제형으로 수득된 BTG 1640의 염산염을 개시한다.
그와 같은 염을 기준(reference)로 취하고, 따라서, 약물 제제화의 단계에서 오일 형태의 유리 염기 BTG 1640의 사용을 피할 수 있기를 바라면서, 약물의 저장 및 보존 조건을 제시하기 위해 그와 같은 염산염의 활성 물질(active principle)로 서의 안정성을 평가하였다. 약제학적 물질이 상이한 온도 및 습도 조건 하에 노출되었을 때, 시간의 경과에 따라 동일한 초기 특성을 유지하는 경우 안정한 것으로 간주된다는 것이 알려져 있다. 실시예에서 입증되는 바와 같이, BTG 1640의 염산염이 3O℃보다 높은 온도에서 불안정하여, 예방적으로 2-8℃의 온도에서의 냉장 보관이 활성 물질인 단일 염의 경우 뿐 아니라, 그와 같은 활성 물질에 근거하여 최근에 개발된 상이한 약제학적 제제의 경우에도 타당하다.
그와 같은 냉장 보존 조건은 필요하기는 하나, 다소 불리할 수 있다. 실제로, 그와 같은 보존적 예방조치의 준수는 환자에 의해 거의 수용되지 않고, 해당 약물을 필수적으로 냉장고에 보관해야 하는 것에 의해 명백하게 일상 및 활동에서 순응되지 않는다.
특유한 보존 조건을 필요로 하지 않는 제형의 화합물 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 제공할 필요가 여전히 존재한다.
따라서, 본 발명의 목적은 특유한 보존 및 저장 조건을 요구하지 않는 형태의 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 공지된 BTG 1640의 염산염의 생체이용률(bioavailability)에 적엉도 유사한 생체이용률 특징을 보이는 BTG 1640의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 연구를 실시하여 그 결과 놀랍게도, 하기 식 I의 옥살레이트 염:
Figure 112009032952880-PCT00002
이 40℃/75%RH에서 6개월의 보존 후에도, 특유한 보존 조건을 요구하지 않도록 고도로 개선된 안정성을 보인다는 것을 발견했다.
따라서, 본 발명은 제1항에 청구된 옥살레이트 염, 신규한 그의 제조방법 및 약제, 특히, 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련성 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 치료를 위한 약제로서의 용도에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명에 따라, 두 개의 거울상이성질체 형태 및 라세미 혼합물인 분자를 포함하는, rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트가 제공된다.
장점 및 추가적인 특성들이 종속항에 표시된다.
본 발명에서, 하기 식 I로 표시되는 분자 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4, 5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온은:
Figure 112009032952880-PCT00003
식 I
그의 정의상 키랄 중심(chiral center)과 연관된 입체화학적 배열(stereochemical configuration) 및 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 공지된 분리 기법을 통해 수득가능한 라세미 혼합물 및 거울상 이성질체 및 둘 이상의 입체화학적 화합물의 혼합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 분자 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 그와 같은 염은 유리 염기 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 옥살산으로 처리하여 수득되거나 또는 대안적으로 분자 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 유리 염기로 방출시키고 뒤이어 옥살산과 반응시키는 것을 통해, 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 염산염으로부터 수득될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제5항에 따른, 하기 단계를 포함하는, 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:
i) 유리 염기 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 옥살산과 반응시키는 단계; 및
ii) 반응 혼합물을 대상으로 10℃ 미만까지 하나 이상의 냉각 사이클을 수행하는 단계.
대안적으로, 상기 단계 i)의 유리 염기 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온은 상응하는(corresponding) 염산염으로부터 상기 염기의 방출을 제공하는, 단계 i)의 선행 단계에서 수득될 수 있다.
구체적으로, 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 염산염을 대상으로 연한 갈색(slightly brown color)의 투명한 오일의 형태인 유리 염기로서 분자 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 수득하기 위해 뒤이은 디클로메탄에서의 추출을 수행할 수 있다. 약 2-8℃에서의 냉각 사이클 후에, 결정 형태로 옥살레이트 염을 분리하기 위해, 그와 같은 용액에 옥살산이, 바람직하게는 이수화물(dihydrate) 형태로 및 얼음 조(ice bath)의 존재 하에 첨가될 수 있다. 염의 추가적인 제조 방법이 유기 합성 기술자(synthesis organic technician)에 의해 제공될 수 있다. 그에 의해 수득된 염은 또한 필요한 경우, 선택적으로 정제 방법을 더 거칠 수 있다.
그에 의해 수득된 옥살레이트 염은 실시예에서 입증되는 바와 같이, 상이한 보존 조건에서 안정하여, 그 자체로 염산염보다 더 안정하다는 것이 입증되었다.
3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염은 놀랍게도 공지된 염산염보다 더 안정될 뿐 아니라, 하기에서 광범위하게 입증되는 바와 같이, 생체이용률이 더 높고, 즉, 생체 내(in vivo)에서 염산염보다 더 우수한 동역학적 흡수 프로파일(kinetic absorption profile)을 보였다.
또한, 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염은 하기에서 입증되는 바와 같이, 놀랍게도 염산염보다 독성이 더 낮았다.
개선된 안정성을 갖는 식 I의 화합물의 옥살레이트는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제제화하기 위해 적합한 부형제와 조합될 수 있고 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 예를 들면, 알쯔하이머병 또는 혈관성 치매에 의해 유발된 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용을 해소하기 위해 약제학적 활성 물질로서 작용할 수 있다.
표시된 질병의 치료에서 효과에 도달하기 위해 필요한 일일 투여량은 대상자의 연령, 체중 및 전반적인 건강 상태에 따라 대상자별로 다르나, 1 내지 100 mg의 범위로 1일 1회 이상의 경구 또는 국소 투여를 위해 적합한 투여량, 및 0.1 내지 100 mg의 범위로 1일 1회 이상의 비경구 투여를 위해 적합한 투여량으로 제공될 수 있다.
비경구로, 경구로 또는 국소로 투여될 약제학적 조성물을 수득하기 위해, 식 I의 화합물의 옥살레이트 염이 약제학적으로 허용가능한 담체 및, 선택적으로 부형제에 첨가될 것이다. 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 용매, 지지성 작용제(supporting agent), 희석제 등을 포함하도록 의도되며, 이들은 본 발명의 염의 투여에 적합한 담체를 제공하기 위해 첨가제로서 이용된다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 조성물은 편리하게 정제, 캡슐, 카세제(cachet), 분말, 또는 과립 또는 액체인 현탁액과 같은 별개 단위(discrete unit)의 제형일 것이다.
보다 바람직하게는, 경구 투여를 위한 본 발명의 조성물은 정제의 제형일 것이다.
본 발명에 따른 정제는 바람직하게는 정제 단위당 식 I의 화합물의 옥살레이트 염의 1 내지 100 mg, 바람직하게는 1 내지 50 mg의 양을 포함한다. 유리하게는, 정제는 또한 프리-겔 전분(pre-gel starch), 미정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate), 활석(talc), 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 수크로오스, 스테아르산 및 만니톨과 같은 적합한 부형제를 포함한다.
바람직하게는, 정제는 정제의 총 중량 기준으로 1.7 중량% 내지 40 중량%의 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트, 보다 바람직하게는 2.1 중량% 내지 34.7 중량%의 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트를 포함한다.
경구 투여용 조성물은 바람직하게는 1 내지 100 mg의 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염을 포함할 것이다..
비경구 투여용 조성물은 편리하게 멸균 수성 제제(aqueous sterile preparation)을 포함할 것이다.
비경구 투여용 조성물은 바람직하게는 0.1 내지 100 mg의 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염을 포함할 것이다.
국소 투여용 조성물은 편리하게 크림, 오일, 연고, 유제(emulsion), 겔, 수용액, 분무 용액 및 석고(plaster)의 제형일 것이다.
국소 투여용 조성물은 바람직하게는 1 내지 100 mg의 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트를 포함할 것이다.
본 발명은 이제 하기의 실시예에서 BTG 1640의 옥살레이트의 제조 및 종래 기술의 염산염과 본 발명의 옥살레이트 염의 안정성, 흡수 효능 및 독성의 평가에 대한 본 발명의 비-한정적인 실시예에 의해 보다 상세하게 설명될 것이다.
본 발명은 하기에서 특히, 첨부된 도면을 참조하여 보다 상세하게 설명될 것이다:
도 1은 조사된 물질의 순도를 기준으로, 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH의 온도 및 습도 조건에서 BTG 1640 염산염에 대해 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 2는 총 불순물(total impurities)의 평가를 기준으로, 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH의 온도 및 습도 조건에서 BTG 1640 염산염에 대해 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 3은 조사된 물질의 순도를 기준으로, 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH의 온도 및 습도 조건에서 BTG 1640 옥살레이트에 대해 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 4는 총 불순물의 평가를 기준으로, 5℃, 25℃/60%RH, 30℃/65%RH 및 40℃/75%RH의 온도 및 습도 조건에서 BTG 1640 옥살레이트에 대해 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 5는 조사된 물질의 순도를 기준으로, BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해 5℃의 온도에서 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 6은 조사된 물질의 순도를 기준으로, 25℃의 온도 및 60%RH의 습도에서 BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 7은 조사된 물질의 순도를 기준으로, 30℃의 온도 및 65%RH의 습도에서 BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 8은 조사된 물질의 순도를 기준으로, 40℃의 온도 및 75%RH의 습도에서 BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 9는 총 불순물의 평가를 기준으로, BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해 5℃의 온도에서 수행된 안정성 테스 트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 10은 총 불순물의 평가를 기준으로, BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해 25℃의 온도 및 60%RH의 습도에서 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 11은 총 불순물의 평가를 기준으로, BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해 30℃의 온도 및 65%RH의 습도에서 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다;
도 12는 총 불순물의 평가를 기준으로, BTG 1640 메탄술포네이트, 말리에이트, 숙시네이트, 염산염 및 옥살레이트에 대해 40℃의 온도 및 75%RH의 습도에서 수행된 안정성 테스트에서 수득된 결과를 보여주는 그래프이다; 및
도 13은 5% 아라빅 검의 수성 현탁액에 분산된 BTG 1640의 염산염 또는 옥살레이트를 함유한 제제의 10 mg/kg(BTG 1640의 유리 염기로 표현됨) 투여량의 경구 투여를 받은 Sprague Dawley 랫트에서 흡수 동력학(absorption kinetics)의 결과를 보여주는 그래프이다.
실시예 1. BTG 1640의 옥살레이트의 제조
A. 유리 염기의 제조
1Og의 BTG 1640 염산염을 5% 탄산수소나트륨 70 ml에 용해시켰다. 수득된 용액을 250 ml 분별 깔때기(separatory funnel)로 옮기고 50 ml의 디클로로메탄을 첨가하였다. 30초간 강하게 교반한 후, 두 층이 분리될 때까지 상기 용액을 정치시켰 다. 그 후, 디클로로메탄을 함유한 상을 엘렌마이어 플라스크(Erlenmeyer flask)로 옮기고 20 ml의 디클로로메탄을 상기 분별 깔때기에 더 넣었다. 상기 분별깔대기에 담긴 용액의 강한 교반을 다시 30초간 수행하고, 새롭게 두 층으로 분리될 때까지 상기 용액을 정치시켰다. 디클로메탄 상을 분리한 후, 엘렌마이어 플라스크에 첨가하고, 추가의 20 ml 디클로로메탄에 의한 추출을 반복하였다. 그 후, 3개의 디클로로메탄 분량(aliquot)을 황산나트륨에 의해 탈수시키고(anhydrified), 종이 필터 상에서 여과시키고 35℃ 미만의 온도에서 회전증발기(rotavaptor)에서 증발시켰다. 엷은 갈색 오일로 수득된 잔류물이 BTG 1640의 유리 염기에 해당했다.
B. 옥살레이트 염의 제조
파트 A에 표시된 바와 같이 수득된 유리 염기 BTG 1640 1g을 20 ml의 메탄올에 용해시켰다. 그 후, 514 mg의 옥살산 이수화물(dihydrate oxalic acid)(PM= 126.07)을 포함하는 메탄올 용액 10 ml를 점적하였다(add dropwise). 상기 첨가 동안, BTG 1640의 용액을 얼음 조(bath ice)에 침지된 상태로 유지시켰다.
5 ml의 헥산(대안적으로 5 ml의 에테르가 이용될 수 있음)을 첨가하고 상기 용액을 48시간 이상 동안 약 2-8℃의 냉장고로 옮겼다. 48시간의 종료 후에, 여과를 통해 형성된 결정을 분리하고 최종적으로 진공 하에 35℃에서 스토브에서 건조시켰다. 그 후, 모액(mother liquor)을 잔류물까지 농축시켰고, 그와 같은 작업 동안 결정이 형성되었다. 이 용액을 냉장고에서 2-8℃의 온도에서 48시간 동안 방치하고 그 후, 여과를 통해 형성된 결정을 분리하고 최종적으로 진공 하에 35℃에서 스토브에서 건조시켰다. 모액을 다시 잔류물까지 농축시키고, 그 후 잔류물을 55 ml의 디이소프로필산 에테르(diisopropilic ether) 및 30 ml의 에틸 아세테이트에 다시 취하였다(retake). 상기에서 수득된 용액을 다시 냉장고에서 2-8℃의 온도에서 48시간 동안 방치하였다. 48시간의 종료 후에, 여과를 통해 형성된 결정을 분리하고 최종적으로 진공 하에 35℃에서 스토브에서 건조시켰다. 상기 방법의 총 수율은 68%였다.
상기에서 수득된 결정이 BTG 1640의 옥살레이트에 해당한다는 것을 입증하기 위해, 이들을 대상으로 특성 규명(characterization)을 수행하였다.
그 후, 결정의 시료를 대상으로 원소 분석을 수행하였고, 수득된 결과는 제안된 화학식에 근거하여 계산된 값과 일치하였다.
BTG 1640의 옥살레이트: C16H20NO4
원소(Element) 이론값 관찰값
C% 66.19 66.37
H% 6.94 7.15
N% 4.82 4.41
O% 22.05 22.07
그 후, BTG-1640의 옥살레이트의 형성을 확인한, 스펙트럼 1H-NMR을 수득하였다.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 1.63-2.60 (m, 6H) for H5 H6 e H7; 2.41 (s, 3H) for N-CH3; 2.75-2.82 (m, 2H) for benzylic CH2; 2.85-2.95 (m, 1H) for H3a; 3.38 (br, 1H) H3; 4.30 (br, 1H) for H7a; 7.15-7.40 (m, 5H) for aromatic structure.
실시예 2
BTG 1640의 염산염의 안정성 분석
100 mg의 BTG 1640 염산염의 시료 각각에 하기의 보존 조건을 적용시켰다:
a) 5℃;
b) 25℃ 및 60%RH;
c) 30℃ 및 65%RH;
d) 40℃ 및 70%RH.
가능한 변형을 나타내기 위해, 주기적으로, 초기에는 3개월 간격으로 순도를 분석하였다.
하기의 표 1의 결과를 수득하였다:
표 1: BTG 1640 염산염의 순도 %
Figure 112009032952880-PCT00004
수득된 결과를 도 1에 도시하였다. 도 1에서 알 수 있는 바와 같이, BTG 1640 염산염은 12개월의 기간 동안 a)-c)에 표시된 T/RH 조건에 대해 우수한 안정 성을 보였고, 40℃ 및 75%RH가 적용된 경우, 최초 수개월 이후에는 강한 불안정성을 보였고, 따라서, 조건 d)는 이미 6개월 차에 상기 염의 분해를 가져온다는 것을 입증했다. 테스트의 종료 시에, 결과에 근거하여, 상기 약물은 12개월의 유효성 기간을 갖는 것으로 표시하였고, 40℃/75%RH 조건에서 일어난 강한 분해 때문에, 예방적으로, 바람직하게는 2 내지 8℃의 온도에서 보존하였다.
동시에, a)-d)의 T/%RH 조건에서 불순도(impurity) 분석을 수행하였다.
하기의 표 2의 결과를 수득하였다:
표 2: BTG 1640 염산염의 불순물의 계산:
Figure 112009032952880-PCT00005
그 후, 결과를 도 2에 도시하였고, 도 2로부터, 조건 d)에서 BTG 1640 염산염이 40℃/75%RH에서 3개월의 안정성 후에, 이미 허용가능하지 않은 비율의 불순물을 보였다는 것을 알 수 있었다.
실시예 3
BTG 1640의 옥살레이트의 안정성 분석
실시예 1B에 따라 제조된 BTG 1640 옥살레이트 100 mg의 시료에 각각 하기의 보존 조건을 적용하였다:
a) 5℃;
b) 25℃ 및 60%RH;
c) 30℃ 및 65%RH;
d) 40℃ 및 75%RH.
분기별로 총 9개월의 기간 동안, 가능한 변형을 검출하기 위해 그의 순도를 분석하였다.
하기의 표 3의 결과를 수득하였다:
표 3: BTG 1640 옥살레이트의 순도 %
Figure 112009032952880-PCT00006
결과를 도 3에 도시하였다. 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, BTG 1640 염산염과 유사하게, BTG 1640 옥살레이트는 전체 기간 동안 a)-c)에 표시된 T/RH 조건에서 우수한 안정성을 보였고, BTG 1640 염산염과 대조적으로, 그와 같은 안정성은 전체 관찰 기간 동안, 또한 보다 가혹한 d) 조건에서도 변하지 않고 유지되어, 염산염 대비 옥살레이트 염의 보다 높은 안정성을 보여주었다.
그와 같은 증거의 확인으로서, T/%RH의 동일한 조건 a)-d)가 적용된 시료의 불순물 비율의 평가를 위한 테스트를 병행하여 수행하였다. 표 4의 실험값을 수득하였다.
표 4: BTG 1640 옥살레이트의 불순물의 계산
Figure 112009032952880-PCT00007
그 후, 수득된 결과를 도 4에 도시하였다.
도 4로부터 알 수 있는 바와 같이, BTG 1640 옥살레이트는 조건 d)에서 및 6개월의 관찰 기간 동안 0시간차(time zero) 대비 변함없는 불순도 프로파일을 보였고, 따라서, 최적이고, 염산염과 대조적으로, 상당히 허용가능했다.
그러므로, 수행된 테스트로부터, BTG 1640의 염산염 대비 옥살레이트 염이 보다 높은 안정성을 갖는다는 것이 명확하다.
실시예 4
BTG 1640의 다양한 염의 안정성 분석
비교로서, BTG 1640의 다른 염들을 제조하였고, 정확하게, 실시예 1에 표시된 절차를 따르고, 옥살산을 메탄술폰산, 말레산, 및 숙신산으로 치환하여 하기의 염을 제조하였다:
- BTG 1640 메탄술포네이트
- BTG 1640 말리에이트
- BTG 1640 숙시네이트.
그 후, 각 염의 100 mg 시료에 하기의 유사한 보존 조건을 적용하여 안정성을 평가하였다:
a) 5℃;
b) 25℃ 및 60%RH;
c) 30℃ 및 65%RH;
d) 4O℃ 및 70%RH.
분기별로, 총 9개월의 기간 동안, 가능한 변형을 검출하기 위해 그의 순도를 분석하였다.
비교를 보다 용이하게 하기 위해, 염산염에 대해 실시예 2에서 수득된 결과 및 옥살레이트에 대해 실시예 3에서 수득된 결과와 함께, 수득된 결과를 표 5에 표시하고, 도 5-8에 도시하였다.
표 5: BTG 1640의 상이한 염의 안정성 비교
Figure 112009032952880-PCT00008
Figure 112009032952880-PCT00009
도 5-8에서 알 수 있는 바와 같이, BTG 1640의 염 메탄술포네이트, 말리에이트 및 숙시네이트의 안정성 프로파일은 BTG 1640 염산염의 안정성 프로파일보다 훨신 더 나쁜 것으로 보인다.
메탄술포네이트 염은 인용된 조건 b)-d)에서 3개월의 안정성 후에 이미 분해되기 시작하고, 물론, 조건이 가혹해질수록, 즉, a)에서 d)로 갈수록, 더 많은 양으로 분해되었다. 말리에이트 염은 조건 a) 및 b)에서 허용가능한 프로파일을 보이나, 조건 c)가 적용된 경우, 6개월 차에 이미 상당한 분해를 보였고, 조건 d)에서는 허용가능하지 않은 방식으로 분해되었다. 숙시네이트 염은 모든 관찰 조건 a)-d)에서 이미 3개월차부터 분해를 보였고, 보존 조건이 가혹할수록, 즉, a)에서 d)로 갈수록 훨씬 더 높은 비율로 분해되었다.
이 결과들과 일치되게, 그와 같은 보존 조건이 적용된 염 시료의 불순도 프로파일은 표 6의 불순도 결과에 근거하여 수득된, 도 9-12에 도시된 패턴에 의해 알 수 있는 바와 같이, 분해된 염 자체와 동일하게 허용가능하지 않는 증가를 보였다.
표 6: BTG 1640의 다양한 염의 불순물 양 비교
Figure 112009032952880-PCT00010
Figure 112009032952880-PCT00011
놀랍게도, 따라서, 옥살레이트는 공지된 염산염 및 기타 제조된 산 부가 염(acid addition salt)에 비해 상이하고 개선된 안정성을 보였고, 따라서, 특유한 보존 조건을 필요로 하지 않는, 약제학적 조성물을 제제화하기 위한 최적의 성분으로 입증되었다.
본 발명은 옥살레이트 염의 확인을 통해 안정한 BTG 1640의 형태를 수득하는 기술적 과제를 해결하는데 성공하였다.
실시예 5
BTG 1640의 옥살레이트 및 염산염의 흡수 동력학 분석
옥살레이트 및 염산염 형태의 분자 BTG 1640의 흡수 정도 및 속도를 평가하였다.
이 의도로, 상기 두 염을 아라빅 검의 5% 수성 현탁액에 분산시켜서, 두 개의 제제를 수득하고, 각각 5마리의 Sprague Dawley 랫트에 10 mg/kg의 투여량(BTG 1640의 유리 염기로 표현됨)으로 식도 섭식(oesophageous gavage)을 통해 경구로 투여하였다.
분자 BTG 1640의 혈장 농도를 여러 시점에 결정하였다(표 7 참조).
표 7의 결과를 수득하고 도 13에 도시하였다.
표 7: 혈장내 옥살레이트 및 염산염 농도.
Figure 112009032952880-PCT00012
랫트 혈장에서 분자 BTG 1640의 시간의 경과에 따른 농도 프로파일의 패턴으로부터, 어떻게 투여로부터 단 2분 후에, 염산염 대비, 옥살레이트 염이 보다 높은 농도의 유리되고 변형되지 않은 활성 성분을 제공하는지가 명백하다.
따라서, 이는 농도 및 시간 모두의 측면에서, 옥살레이트 염의 보다 높은 흡수를 강조한다.
BTG 1640의 옥살레이트 염은 따라서, 화학적 안정성의 프로파일의 측면에서 염산염보다 더 우수하고, 경구 투여를 위해, 또한 생체 내에서 그의 흡수 동력학의프로파일의 측면에서도 염산염보다 더 우수하다.
실시예 6
급성 경구 독성(acute oral toxicity)의 평가
BTG 1640의 염산염 및 옥살레이트의 급성 경구 독성을 평가하였다.
상기 두 염을 수성 현탁액에 분산시켜서, 두 개의 제제를 수득하고, 각각 그룹 당 3마리의 암컷 CD-1 마우스를 포함하는 두 개의 그룹 중 하나에 2000 mg/kg bw(BTG 1640의 유리 염기로 표현됨)의 투여량으로 식도 섭식을 통해 경구로 투여하였다.
관찰을 14일 동안 지속하였다.
각 그룹의 모든 동물에서, 자발적인 운동 활성(spontaneous locomotory activity)의 감소가 처리 후 최초 수분 내에 기록되었다가 빠르게 사라졌다. BTG 1640 염산염으로 처리된 마우스에서 기면(lethargy), 운동실조(ataxia), 공격성 및 발성(vocalization)이 관찰되었고, 그들 중 두 마리는 전체 투여량의 투여 후 1일차에 사망하였다. 모든 실험 그룹에서 전체 관찰 기간 동안 체중은 비교적 안정되게 유지되었다. 부검은 변경의 부재를 보여주었고, 각 동물로부터 신장을 시료로 채취하여, 염의 가능한 신장 독성을 평가하였다. 염산염이 투여된 그룹의 조직병리학적 검사는 피질에서 급성 세뇨관 괴사의 작은 병소(focus), 상피의 풍선 변성(balloon degeneration) 및 곡세관(convoluted tubule)의 확장을 보였다. 옥살레이트가 투여된 그룹에서, 곡세관에서 상피의 국소 중등도 풍선 변성(focal and moderate balloon degeneration)이 기록되었다. 검토된 결과에 근거하여, 암컷 마우스에서, BTG 1640 옥살레이트의 2000 mg/kg bw 투여는 독성이 더 낮아서, 신속한 가역적 신경학적 징후(reversible neurological sign)로 이어지나, 동일 투여량의 BTG 1640 염산염은 3마리 중 2마리에서 치사량이었다.
BTG 1640의 옥살레이트 염을 포함하는, 약 120 mg의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 갖는, 경구 투여를 위한 정제의 제조를 위한 일부 제제 실시예가 하기에 표시된다.
실시예 7
BTG 1640 옥살레이트 2.6 mg
수크로오스 81.4 mg
미정질 셀룰로오스 20.4 mg
활석 9.6 mg
스테아르산 6.0 mg
실시예 8
BTG 1640 옥살레이트 5.2 mg
수크로오스 78.8 mg
미정질 셀룰로오스 20.4 mg
활석 9.6 mg
스테아르산 6.0 mg
실시예 9
BTG 1640 옥살레이트 10.4 mg
수크로오스 73.6 mg
미정질 셀룰로오스 20.4 mg
활석 9.6 mg
스테아르산 6.0 mg
실시예 10
BTG 1640 옥살레이트 20.8 mg
수크로오스 63.2 mg
미정질 셀룰로오스 20.4 mg
활석 9.6 mg
스테아르산 6.0 mg
실시예 11
BTG 1640 옥살레이트 41.6 mg
수크로오스 42.4 mg
미정질 셀룰로오스 20.4 mg
활석 9.6 mg
스테아르산 6.0 mg
실시예 12
BTG 1640 옥살레이트 2.6 mg
프리-겔 전분 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 76.6 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 13
BTG 1640 옥살레이트 5.2 mg
프리-겔 전분 24.0 g
미정질 셀룰로오스 74.0 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 g
실시예 14
BTG 1640 옥살레이트 10.4 mg
프리-겔 전분 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 69.2 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 15
BTG 1640 옥살레이트 20.8 mg
프리-겔 전분 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 58.4 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 16
BTG 1640 옥살레이트 41.6 mg
프리-겔 전분 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 37.6 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 17
BTG 1640 옥살레이트 2.6 mg
락토오스 73.8 mg
미정질 셀룰로오스 43.0 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
실시예 18
BTG 1640 옥살레이트 5.2 mg
락토오스 73.8 mg
미정질 셀룰로오스 40.4 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
실시예 19
BTG 1640 옥살레이트 10.4 mg
락토오스 73.8 mg
미정질 셀룰로오스 35.2 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
실시예 20
BTG 1640 옥살레이트 20.8 mg
락토오스 73.8 mg
미정질 셀룰로오스 24.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
실시예 21
BTG 1640 옥살레이트 41.6 mg
락토오스 73.8 mg
미정질 셀룰로오스 4.0 mg
마그네슘 스테아레이트 0.6 mg
실시예 22
BTG 1640 옥살레이트 2.6 mg
만니톨 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 76.6 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 23
BTG 1640 옥살레이트 5.2 mg
만니톨 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 74.0 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 24
BTG 1640 옥살레이트 10.4 mg
만니톨 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 69.2 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 25
BTG 1640 옥살레이트 20.8 mg
만니톨 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 58.4 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg
실시예 26
BTG 1640 옥살레이트 41.6 mg
만니톨 24.0 mg
미정질 셀룰로오스 37.6 mg
전분 글리콜산 나트륨 4.8 mg
활석 12.0 mg

Claims (35)

  1. 하기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염:
    Figure 112009032952880-PCT00013
    식 I
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 입체화학적 화합물 및 이들의 혼합물의 형태인 식 I의 화합물의 옥살레이트 염인 것인 옥살레이트 염.
  3. 제2항에 있어서, 부분입체이성질체(diastereoisomer) 또는 라세미 혼합물의 형태인 식 I의 화합물의 옥살레이트 염인 것인 옥살레이트 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트인 것인 옥살레이트 염.
  5. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트 염을 제조하 는 방법:
    i) 유리 염기 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a- 옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온을 옥살산과 반응시키는 단계; 및
    ii) 상기 반응 혼합물에 10℃ 미만의 하나 이상의 냉각 사이클을 적용시키는 단계.
  6. 제5항에 있어서, 상기 단계 i)의 유리 염기 3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온은 상응하는 염산염으로부터의 상기 염기의 방출을 제공하는, 상기 단계 i)의 선행 단계로부터 수득되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 염산염으로부터 상기 유리 염기를 방출시키는 것은 디클로로메탄에 의해 수행되는 것인 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 i)의 옥살산은 이수화물(dihydrate)의 형태인 것인 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 i)은 얼음 조(ice bath)에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 ii)의 냉각은 2 내지 8℃의 온도에서 일어나는 것인 방법.
  11. 약제로서의 이용을 위한 하기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염:
    Figure 112009032952880-PCT00014
  12. 제11항에 있어서, 약제로서의 이용을 위한, 하나 이상의 입체화학적 화합물 및 이들의 혼합물의 형태인 식 I의 화합물의 옥살레이트 염인 것인 옥살레이트 염.
  13. 제12항에 있어서, 약제로서의 이용을 위한, 부분입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 형태인 식 I의 화합물의 옥살레이트 염인 것인 옥살레이트 염.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 이용을 위한, rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트인 것인 옥살레이트 염.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 옥살레이트 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 옥살레이트 염은 0.1 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 옥살레이트 염 및 적합한 부형제를 포함하는 정제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 적합한 부형제는 프리-겔 전분(pre-gel starch), 미정질 셀룰로오스, 전분 글리콜산 나트륨, 활석, 락토오스, 마그네슘 스테아레이트, 사카로오스, 스테아르산 및 만니톨로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 정제.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 옥살레이트 염은 정제 단위당 1 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 정제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 옥살레이트 염은 정제 단위당 1 내지 50 mg의 양으로 존재하는 것인 정제.
  21. 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 해소를 위한 약제의 제조를 위한 하기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염의 용도:
    Figure 112009032952880-PCT00015
    식 I
  22. 제21항에 있어서, 상기 옥살레이트 염은 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 해소를 위한 약제의 제조를 위한, 하나 이상의 입체화학적 화합물 및 이들의 혼합물의 형태인 식 I의 화합물의 옥살레이트인 것인 용도.
  23. 제22항에 있어서, 상기 옥살레이트 염은 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 해소를 위한 약제의 제조를 위한, 부분입체이성질체 또는 라세미 혼합물의 형태인 식 I의 화합물의 옥살레이트인 것인 용도.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 옥살레이트 염은 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 해소를 위한 약제의 제조를 위한, rel-(3R,3aS,7aS)-3-벤질-2-메틸-2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타히드로벤조[d]이속사졸-4-온의 옥살레이트인 것인 용도.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 경구 투여를 위한 것인 용도.
  26. 제25항에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 약제는 정제, 캡슐, 카세제(cachet), 분말, 과립, 또는 액체 현탁액으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 식 I의 화합물의 옥살레이트는 약제 단위당 1 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제는 정제이고, 상기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염은 정제 단위당 1 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 용도.
  29. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 국소 투여를 위한 것인 용도.
  30. 제29항에 있어서, 상기 국소 투여를 위한 약제는 크림, 오일, 연고, 유제, 겔, 수용액, 분무 용액 및 석고(plaster)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염은 약제 단위당 1 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 용도.
  32. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제는 비경구 투여를 위한 것인 용도.
  33. 제32항에 있어서, 상기 비경구 투여를 위한 약제는 멸균 수성 제제(sterile aqueous preparation)인 것인 산 부가염의 용도.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염은 약제 단위당 0.1 내지 100 mg의 양으로 존재하는 것인 산 부가염의 용도.
  35. 기분 장애, 불안 장애, 우울증 및 경련 상태의 치료, 학습 능력의 향상, 기억상실증의 반전, 약물 금단 증후군 및 약물 남용의 해소에서 유용한 하기 식 I의 화합물의 옥살레이트 염:
    Figure 112009032952880-PCT00016
    식 I
KR1020097011287A 2006-11-02 2007-10-31 3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염 KR20090077014A (ko)

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