JP6615896B2 - アルドステロン合成酵素阻害剤 - Google Patents
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Description
ナトリウムとカリウムのバランスの調節におけるその役割を越えて、アルドステロンは、腎臓、血管および心臓を含めて、複数の組織において、炎症誘発および線維化促進作用を有することが示された。血圧、ならびに心臓、腎臓、大脳および血管の機能および構造への、不適切なアルドステロンレベルの有害な作用は、文献に広範に報告されており、それには、i)体液量増加(volume expansion)および高血圧を生じる、遠位尿細管におけるNa+/K+ATPアーゼポンプ誘導によるナトリウム保持の増加、ii)内皮機能障害、iii)酸化ストレス、iv)腎臓および心臓の肥大、v)線維芽細胞増殖、およびvi)腎臓、心臓および血管の線維症を生じる、細胞外マトリックスの過剰合成、が含まれる。
アルドステロンの知られている作用の多くが、ミネラルコルチコイド受容体(MR)の活性化により媒介され、また、この経路を標的とすることが有利であるとする証拠の多くが、MRアンタゴニストによる実験により得られているが、MRに媒介されない作用が報告されており、MRおよびアルドステロン合成酵素のノックアウトマウスは、異なる表現型を示す(Makhanova et al. 2006, Berger et al. 1998, Funder 2007)。これらの観察は、さらに、アルドステロン合成酵素阻害剤が、MRアンタゴニストに比べて、異なるプロファイルを有し、利点をもたらし得ることを示唆する。
ACE阻害剤およびARBの使用は、糖尿病性腎症の患者に対する現在の標準的ケアを代表するが、IDNT(E. J. Lewis et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860)およびRENAAL(B.M. Brenner et al., 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869)の研究(これらは、見積もられた糸状体濾過量の経時的減少を報告し、これは、これらの通常の方法によって治療される患者における慢性腎臓疾患の進行の正確な尺度である)に見られるように、患者は、これらの薬物治療の間に、腎臓の機能を徐々に失う。ステージ5の慢性腎臓疾患で、透析または移植のいずれかの形で、腎機能代替療法が必要とされる。
式中、
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1およびR2は、H、C1-3アルキル、−CH2−シクロプロピル、ベンジル、およびテトラヒドロピラン−4−イルから独立に選択されるが、但し、R1およびR2は、2つともHではない;または、
R1およびR2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく;
R3は、
−SO2C1-3アルキル、−CN、−ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)NR4R5、−O(CH2)2-3C(O)N(R6)(R7)、−O(CH2)2S(O)(NH)CH3、および−O(CH2)2-3SO2CH3からなる群Gから独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよいフェニルであって;
ここで、R1およびR2が、いずれも互いに独立に、HおよびC1-3アルキルから選択される場合、前記フェニルは、群Gから選択される1〜2個の基により置換されており;
前記フェニルが、群Gとして列挙された置換基の少なくとも1つにより置換されている場合、または、R1および/もしくはR2が、HもしくはC1-3アルキル以外の基である場合、または、XがOである場合、前記フェニルは、また、C1-3アルキル、もしくは−OC1-3アルキルによっても任意選択で置換されていてもよい、フェニル;
シクロプロピル;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル;
テトラヒドロピラン−4−イル;
ピペリジン−4−イル、これは、−C(O)CH3、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2OH、−C(O)CH2SO2CH3、および、−C(O)NH2から選択される1つの基により任意選択で置換されていてもよい;
−OCH3により任意選択で置換されていてもよいピリジル;
から選択され;
R4およびR5は、HおよびC1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このC1-3アルキルは、−SO2CH3、−SO2NH2、OH、−OCH3、−CN、および、スピロC3-5シクロアルキル基から独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよい;または、
R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン、ピペリジンもしくはピペラジン環を形成してもよく、これらの環は、−OH、−SO2CH3、−CH3、および、オキソから独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよく;
R6およびR7は、HおよびCH3から独立に選択される;または、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−OHにより任意選択で置換されていてもよい。
R1およびR2は、H、C1-3アルキル、および、−CH2−シクロプロピルから独立に選択されるが、但し、R1およびR2は、2つともHではない;または、
R1およびR2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく;
R3は、
−SO2CH3、−CN、−F、−I、−C(O)NR4R5、−O(CH2)2-3C(O)N(R6)(R7)、−O(CH2)2S(O)(NH)CH3、および−O(CH2)2-3SO2CH3から独立に選択される1〜2個の基により置換されたフェニル;および
−C(O)CH3、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2OH、−C(O)CH2SO2CH3、および、−C(O)NH2から選択される1つの基により窒素で置換されたピペリジン−4−イル;
から選択され、
R4およびR5は、HおよびC1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このC1-3アルキルは、−SO2CH3、−SO2NH2、OH、−OCH3、−CN、および、スピロC3-5シクロアルキル基から独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよい;または
R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−OHおよび−SO2CH3から選択される1つの基により任意選択で置換されていてもよく;
R6およびR7は、HおよびCH3から独立に選択される;または、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−OHにより任意選択で置換されていてもよい。
R1およびR2は、HおよびC1-3アルキルから独立に選択されるが、但し、R1およびR2は、2つともHではない;または
R1およびR2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく;
R3は、
−SO2CH3、−CN、−F、−C(O)NR4R5、および、−O(CH2)2-3SO2CH3から独立に選択される1〜2個の基により置換されたフェニル;および
−C(O)CH3により窒素で置換されたピペリジン−4−イル;
から選択され、
R4およびR5は、H、およびC1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このC1-3アルキルは、−SO2CH3、−SO2NH2、および、OHから独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよい;または
R5およびR5は、それらが結合しているNと一緒に、−OHにより置換されたピロリジン環を形成していてもよい。
別の実施形態において、上の実施形態のいずれかに記載された式Iの化合物、および薬学的に許容されるそれらの塩が提供され、式中、XはOである。
表1は、一般的合成スキームとして記載される方法、例、および当技術分野において知られた方法によって製造できる、本発明の代表的化合物を示す。
別の実施形態において、本発明は、上の表1に示された化合物9、13、15〜17、23、25、27、29、39、46、54、59、61、65、75、90、93、94、および薬学的に許容されるそれらの塩に関する。
例えば本発明の化合物を精製または分離するのに有用である、前記のもの以外の酸の塩(例えば、トリフルオロ酢酸塩)もまた、本発明の一部をなす。
本発明の化合物は、当業者によって理解されるように、「化学的に安定」であると想定されるものだけである。例えば、過酸化物、または「ダングリング原子価」、または「カルボアニオン」を有すると思われる化合物は、本明細書に開示されている本発明の方法によって想定されている化合物ではない。
本出願において上で開示された全ての化合物は、命名が構造と食い違う場合、化合物は構造によって定められると理解されるであろう。
単独でかまたは別の基と結び付いてかのいずれかの、用語「C3-n−シクロアルキル」(ここで、nは4〜nの整数である)は、3〜n個のC原子を有する、非分岐状の環状飽和炭化水素基を意味する。例えば、C3-7−シクロアルキルという用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
アルキル基または炭素鎖の全てにおいて、1個または複数の炭素原子は、ヘテロ原子:O、SまたはNによって任意選択で置き換えられていてもよく、Nが置換されていない場合、それはNHであると理解されているであろうし、また、ヘテロ原子は、分岐状または非分岐状炭素鎖内の末端炭素原子または内部炭素原子のいずれかに置き換わり得ると理解されているであろう。このような基は、本明細書において上で記載されたように、オキソのような基によって置換されて、これらに限らないが、アルコキシカルボニル、アシル、アミドおよびチオキソのような定義を生じる。
本明細書において記載されている、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールもしくはヘテロアリール、またはこれらの類似体の各々は、任意選択で、部分的または全ハロゲン化されていてもよいと理解されているであろう。
本発明の化合物は、下に示される方法および例、ならびに当業者に知られている方法によって調製され得る。最適な反応条件および反応時間は、使用される特定の反応物に応じて変わり得る。特に断らなければ、溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。具体的な手順が下で記載される。下で合成に使用される中間体は、市販されているか、または当業者に知られた方法によって容易に調製されるかのいずれかである。反応の進行は、通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)または高圧液体クロマトグラフィー−質量分析(HPLC−MS)によってモニターされ得る。中間体および生成物は、カラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLCまたは再結晶を含めて、当業者に知られた方法によって精製され得る。
X=CH2である式(I)の化合物は、スキーム1に示されたように調製され得る。
スキーム1
X=CH2である式(I)の化合物は、また、スキーム2に示されるように調製され得る。
スキーム2
X=Oである式(I)の化合物は、スキーム3に示されたように調製され得る。
スキーム3
合成例
中間体の合成
中間体A:スピロ[3.5]ノナン−6,8−ジオンの合成
中間体B:5−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−シクロヘキサン−1,3−ジオンの合成
反応を、飽和aq.NH4Clの添加によってクエンチし、EtOAc(2回)で抽出する。合わせた抽出液を、水、塩水で洗い、次いでNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残留物を得る。残留物を、ヘプタン中EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.76gの4−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−ブタ−3−エン−2−オンを得る。
Bを調製するために用いられた一般的方法は、また、5−シクロプロピル−メチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(C)および5−ベンジル−シクロヘキサン−1,3−ジオン(D)を調製するためにも用いられる。
中間体E:[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−フェニル]−酢酸の合成
Eを調製するための一般的方法は、また、[4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−フェニル]−酢酸(F)を調製するためにも用いられる。
中間体G:(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−酢酸の合成
中間体H:(3−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸の合成
(3−ブロモ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(0.5g、1.9mmol)シアン化銅(I)(0.35g、3.8mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.45g、0.4mmol)のDMF(10mL)溶液を、アルゴンで脱気し、密封管内において、155℃で4時間加熱する。水を加え、沈殿を生成させる。これを濾別し、捨てる。濾液を、EtOAcで抽出する。これを、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、0.3gの(3−シアノ−4−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステルを得る。
中間体I:(3−シアノ−4−フルオロ−フェニル)−酢酸の合成
中間体J:4−カルボキシメチル−安息香酸tert−ブチルエステルの合成
4−メチル−安息香酸tert−ブチルエステル(6.1g、31.5mmol)は、中間体Iでの手順に従って、5.4gの中間体Jに変換される。
中間体K:4−(4−メトキシカルボニルメチル−フェノキシ)−酪酸の合成
Kを調製するための一般的方法は、また、3−(4−カルボキシメチル−フェノキシ)−プロピオン酸tert−ブチルエステル(L)および[4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−フェニル]−酢酸(M)を調製するために用いられる。
中間体N:6,6−ジメチル−ジヒドロ−ピラン−2,4−ジオン
最終化合物は、表1における化合物番号に対応する化合物番号によって示される。
エナンチオマーは、キラルSFCによって分割される。絶対立体化学が確定されない場合、定義によって、第1溶離エナンチオマーは、エナンチオマーAと呼ばれ、第2溶離エナンチオマーは、エナンチオマーBと呼ばれる。LCMSデータは、表2に記載される方法を用いて測定される。表1の化合物に対するLCMSデータは、表3に示されている。それらのエナンチオマーに分割された化合物は、エナンチオマーAおよびエナンチオマーBについて、表3および4では別個の記載項目として示されている。
6,6−スピロ−シクロブチル−3−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5−H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−4−オン(化合物1、表1)の合成
4−(6−イソプロピル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−ピペリジニウム塩酸塩(化合物14、表1)の合成
3−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルメチル)−6−イソプロピル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−4−オン(化合物15、表1)のエナンチオマーの合成
表1の化合物16および17は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例2および3で概略を示された手順に従って合成される。
6−イソプロピル−3−[1−(2−メトキシ−アセチル)−ピペリジン−4−イルメチル]−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−4−オン(化合物18、表1)の合成
4−(6−イソプロピル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−ピペリジン−1−カルボン酸アミド(化合物21、表1)の合成
表1の化合物22は、市販の試薬または前記の適切な中間体のいずれかに置き換え、例5で概略を示された手順に従って合成される。
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−ベンゾニトリル(化合物23、表1)の合成
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−安息香酸(化合物40、表1)の合成
4−(6−シクロプロピルメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−安息香酸(化合物45、表1)の合成
3−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−4−オン(化合物46、表1)の合成
4−(6−メチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−ベンズアミド(化合物74、表1)の合成
4−[4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−フェノキシ]−ブチルアミド(化合物78、表1)の合成
3−[4−(2−メタンスルホキシイミン−エトキシ)−ベンジル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−5H−ベンゾ[c]イソオキサゾール−4−オン(化合物85、表1)の合成
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H-ピラノ[4,3−c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−ベンゾニトリル(化合物87、表1)の合成
3−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−ベンジル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピラノ[4,3−c]イソオキサゾール−4−オン(化合物90、表1)の合成
3−[4−((R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボニル)−ベンジル]−6,6−ジメチル−6,7−ジヒドロ−ピラノ[4,3−c]イソオキサゾール−4−オン(化合物93、表1)の合成
4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−c]イソオキサゾール−3−イルメチル)−安息香酸、および、(R)−ピロリドン−3−オールは、例9で概略を示された手順に従って、化合物93に変換される。
表1の化合物のLCMSデータが、表3に示されており、次の表2に記載されている方法を用い、測定されている。
カニクイザル副腎ミトコンドリアの調製
アルドステロン合成酵素およびコルチゾール合成酵素阻害アッセイは、アルドステロン合成酵素(CYP11B2)およびコルチゾール合成酵素(CYP11B1)の供給源として、カニクイザル(cynomolgus)副腎ミトコンドリアを用いる。ミトコンドリアは、J.D. McGarry et al., Biochem. J., 1983, 214, 21-28に記載された方法Aに従って、カニクイザルの凍結された副腎から調製され、R. Yamaguchi et al., Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624に記載されたAT緩衝液に最終再懸濁させ、液体窒素でアリコートとして凍結され、使用まで、−80℃で保存される。これらの調製物におけるCYP11B2およびCYP11B1の活性は、記載される条件下に、1時間で1pmolの生成物を生成する酵素の量として定義される。
本発明の組成物は、アルドステロン合成酵素の阻害について、次のアッセイによって評価され得る:
アッセイは、100mMのリン酸カリウム、pH7.4、1%(v/v)DMSO、さらには、2μMのコルチコステロンおよび50単位のCPY11B2活性を含む、60μL/ウェルの最終体積で、96−ウェルフォーマットにおいて行われる。反応は、1mMとなるようなNADPHの添加によって始まり、37℃で90分間放置して進ませる。反応は、質量分析のための内部標準を含む、60μLのMeCNの添加によって終了される。次いで、100μLが、ガラスフィルタープレートに移され、570×gで5分間遠心され、濾液が捕集される。反応生成物のアルドステロンが、質量分析によって定量される。アッセイのブランク値(0%活性)を求めるために、NADPHが、いくつかの反応物で省かれる。用量依存的阻害は、様々な濃度で化合物を含めることによって定量される。最大活性(100%)は、NADPHを含むが化合物なしの反応物によって定められる。各濃度での活性は、最大活性に対するパーセンテージ(y軸)として表され、化合物の濃度(x軸)に対してプロットされ、50%活性(IC50)に相当する濃度が、4パラメータのロジスティックモデルを用いるXLFitカーブフィッティングプログラムを用いて求められる。
アッセイは、150単位のCYP11B1、基質としての11−デオキシコルチゾールを用い、生成物としてコルチゾールが測定されること以外は、アルドステロン合成酵素の場合と同様に行われる。
本発明によれば、式(I)の化合物を用いる新規方法が提供される。本明細書に開示されている化合物は、アルドステロン合成酵素を効果的に阻害する。アルドステロン合成酵素の阻害は、アルドステロンのレベルを低下させることによって軽減できる様々な疾患および状態を予防および治療するための魅力的な手段である。このため、本発明の化合物は[背景技術]の節に記載された疾患および状態の治療に有用である:
糖尿病性腎症を含めた糖尿病性腎臓疾患;
糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)を含めた非糖尿病性腎臓疾患;
高血圧症、肺動脈高血圧症、コーン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維症、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化、および、原発性または続発性高アルドステロン症に伴う心臓血管の病的状態を含めた心臓血管疾患;
副腎過形成症、ならびに原発性および続発性高アルドステロン症。
Claims (12)
- 式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
[式中、
Xは、−CH2−または−O−であり;
R1およびR2は、H、C1-3アルキル、−CH2−シクロプロピル、ベンジル、およびテトラヒドロピラン−4−イルから独立に選択されるが、但し、R1およびR2は、2つともHではない;または、
R1およびR2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく;
R3は、
−SO2C1-3アルキル、−CN、−ハロゲン、−C(O)OH、−C(O)NR4R5、−O(CH2)2-3C(O)N(R6)(R7)、−O(CH2)2S(O)(NH)CH3、および−O(CH2)2-3SO2CH3からなる群Gから独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよいフェニルであって;
ここで、R1およびR2が、いずれも互いに独立に、HおよびC1-3アルキルから選択される場合、前記フェニルは、群Gから選択される1〜2個の基により置換されており; 前記フェニルが、群Gとして列挙された置換基の少なくとも1つにより置換されている場合、または、R1および/もしくはR2が、HもしくはC1-3アルキル以外の基である場合、または、XがOである場合、前記フェニルは、また、C1-3アルキルもしくは−OC1-3アルキルによっても任意選択で置換されていてもよい、フェニル;
シクロプロピル;
2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル;
4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン−6−イル;
テトラヒドロピラン−4−イル;
ピペリジン−4−イル、これは、−C(O)CH3、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2OH、−C(O)CH2SO2CH3、および、−C(O)NH2から選択される1つの基により任意選択で置換されていてもよい;
−OCH3により任意選択で置換されていてもよいピリジル;
から選択され;
R4およびR5は、HおよびC1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このC1-3アルキルは、−SO2CH3、−SO2NH2、OH、−OCH3、−CN、および、スピロC3-5シクロアルキル基から独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよい;または、
R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン、ピペリジンもしくはピペラジン環を形成してもよく、これらの環は、−OH、−SO2CH3、−CH3、および、オキソから独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよく;
R6およびR7は、HおよびCH3から独立に選択される;または、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−OHにより任意選択で置換されていてもよい] - 式中、
R1およびR2が、H、C1-3アルキル、および、−CH2−シクロプロピルから独立に選択されるが、但し、R1およびR2は、2つともHではない;または、
R1およびR2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく;
R3が、
−SO2CH3、−CN、−F、−I、−C(O)NR4R5、−O(CH2)2-3C(O)N(R6)(R7)、−O(CH2)2S(O)(NH)CH3、および−O(CH2)2-3SO2CH3から独立に選択される1〜2個の基により置換されたフェニル;および
−C(O)CH3、−C(O)CH2OCH3、−C(O)CH2OH、−C(O)CH2SO2CH3、および、−C(O)NH2から選択される1つの基により窒素で置換されたピペリジン−4−イル;
から選択され、
R4およびR5が、HおよびC1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このC1-3アルキルは、−SO2CH3、−SO2NH2、OH、−OCH3、−CN、および、スピロC3-5シクロアルキル基から独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよい;または
R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−OHおよび−SO2CH3から選択される1つの基により任意選択で置換されていてもよく;
R6およびR7が、HおよびCH3から独立に選択される;または、それらが結合しているNと一緒に、ピロリジン環を形成してもよく、この環は、−OHにより任意選択で置換されていてもよい;
請求項1に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式中、
R1およびR2が、HおよびC1-3アルキルから独立に選択されるが、但し、R1およびR2は、2つともHではない;または
R1およびR2は、一緒にスピロシクロブチル環を形成してもよく;
R3が、
−SO2CH3、−CN、−F、−C(O)NR4R5、および、−O(CH2)2-3SO2CH3から独立に選択される1〜2個の基により置換されたフェニル;および
−C(O)CH3により窒素で置換されたピペリジン−4−イル;
から選択され、
R4およびR5が、H、およびC1-3アルキルから独立に選択され、ここで、このC1-3アルキルは、−SO2CH3、−SO2NH2、および、OHから独立に選択される1〜2個の基により任意選択で置換されていてもよい;または
R4およびR5は、それらが結合しているNと一緒に、−OHにより置換されたピロリジン環を形成していてもよい;請求項1または2に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - XがCH2である;
請求項1、2または3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - XがOである;
請求項1、2または3のいずれか1項に記載の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩。 -
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 化合物番号9、13、15〜17、23、25、27、29、39、46、54、59、61、65、75、90、93および94からなる群から選択される請求項6に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物または塩を含む医薬組成物。
- 糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群、巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)、高血圧症、肺動脈高血圧症、コーン症候群、収縮期心不全、拡張期心不全、左室機能不全、左室スティフネスおよび線維症、左室充満異常、動脈スティフネス、アテローム性動脈硬化、および、原発性または続発性高アルドステロン症に伴う心臓血管の病的状態、副腎過形成症、ならびに原発性および続発性高アルドステロン症から選択される、アルドステロン合成酵素の阻害によって軽減できる疾患または障害を治療するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- 疾患または障害が、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糸球体腎炎、IGA腎症、腎炎症候群および巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- 疾患が糖尿病性腎症である、請求項9に記載の医薬組成物。
- アルドステロン合成酵素の阻害によって軽減できる疾患または障害の治療のための治療薬の製造のための、請求項1から7のいずれか1項に記載の化合物または塩の使用。
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