PL161564B1 - Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL

Info

Publication number
PL161564B1
PL161564B1 PL88281863A PL28186388A PL161564B1 PL 161564 B1 PL161564 B1 PL 161564B1 PL 88281863 A PL88281863 A PL 88281863A PL 28186388 A PL28186388 A PL 28186388A PL 161564 B1 PL161564 B1 PL 161564B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
formula
compound
ethyl
group
Prior art date
Application number
PL88281863A
Other languages
English (en)
Other versions
PL281863A1 (en
Inventor
Lars I Gawell
Gerd M Hallnemo
Thomas Hoegberg
Ulf H A Lindberg
Hans E P Stroem
Carl B J Ulff
Christina E Akesson
Sven O Oegren
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE8705089A external-priority patent/SE8705089D0/xx
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PL281863A1 publication Critical patent/PL281863A1/xx
Publication of PL161564B1 publication Critical patent/PL161564B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Jib Cranes (AREA)
  • Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

1. Sp osób w ytw arzania now ych (aryloalkilo)am in o ogólnym w zorze 1, w którym n oznacza liczbe 0, Z ozna- cza grupe CO lub C H (O H ), R 1 i R2 oznaczaja atom w odoru, X oznacza atom chlorow ca w pozycji para, Y oznacza atom w od oru , a R oznacza prosta lub rozgale- ziona grupe alkilow a o 1-5 atom ach w egla, w postaci racem atu lub w postaci optycznie czynnej, a g d y Z ozna- cza grupe C H (O H ), takze w postaci m ieszanin diaste- reoizom erów lub w postaci czystego diastereoizom eru, z w ylaczeniem racem atu zw iazku o w zorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja atom y w od oru , X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom w od oru , Z oznacza grupe C O , n oznacza liczbe O , a R ozn acza m etyl, a takze ich farm akologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zw iazek o ogólnym w zorze 12, w k t ó r y m ................ 7 Sposób w ytw arzania now ych (aryloalkilo)am in o ogólnym w zorze 1, w którym n oznacza liczbe 0 lub 1, Z oznacza grupe CO lub C H (O H ), R 1 i R sa takie sam e lub rózne, i gdy sa takie sam e, oznaczaja atom wodoru, m etyl, etyl lub,propyl, a gdy sa rózne, R 1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza m etyl, etyl, propyl lub izopropyl, X i Y oznaczaja atom w odoru, atom chlorow ca, grupe C F 3 , grupe-CN alb o prosta lub rozgaleziona grupe alki- low a o 1-3 atom ach w egla, w pozycji orto, meta lub para. z tym , ze gdy X znajduje sie w pozycji orto i ma znaczenie inne niz atom w od oru , to w ów czas Y ma znaczenie inne niz atom w odoru, a gdy Y znajduje sie w pozycji orto i ma znaczenie inne niz atom w od oru , to w ów czas X ma zna- czenie inne niz atom w od oru , a R oznacza atom . . . . Wzó r 1 Wzó r 12 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, Z oznacza grupę CO lub CH(OH), R1i R2są takie same lub różne, i gdy są takie same, oznaczają atom wodoru, metyl, etyl lub propyl, a gdy są różne, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, X i Y oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę CF3, grupę CN lub prostą bądź rozgałęzioną grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, w pozycji orto, meta lub para, z tym, że gdy X znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas Y ma znaczenie inne niż atom wodoru, a gdy Y znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas X ma znaczenie inne niż atom wodoru, R oznacza nasyconą lub nienasyconą, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla, grupę fenylową ewentualnie podstawioną podstawnikiem X\ który oznacza atom chlorowca, lub R oznacza atom wodoru, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupę CH(OH), także w postaci mieszanin diastereoizomerów lub w postaci czystego diastereoizomeru, z wyłączeniem racematu związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczają każdy atom wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę CO, n oznacza liczbę O, a R oznacza metyl, lub farmakologicznie dopuszczalnych soli, odznaczających się korzystnym działaniem farmakologicznym, wzmacniającym reakcje cholinergiczne.
Korzystne są związki o wzorze 1, w którym R1 i/lub R2 oznacza atom wodoru lub metyl, a zwłaszcza związki, w których R1 i R2 oznaczają każdy atom wodoru.
Gdy podstawnik R oznacza grupę alkilową, to korzystnie stanowi on nasycony, prosty lub rozgałęziony łańcuch o l-3 atomach węgla.
Gdy R oznacza cykloalkil, to korzystnie zawiera on 5-6 atomów węgla w pierścieniu.
X, Y i X1 znajdują się korzystnie w pozycjach meta i/Iub para
161 564
Gdy X, Y i/lub X1 oznaczają atom chlorowca, jest to korzystnie atom bromu, chloru lub fluoru w pozycjach meta i/lub para zwłaszcza w pozycji para gdy występuje tylko jeden podstawnik. Najkorzystniejszym podstawnikiem jest atom fluoru podstawiony w pozycji para.
Gdy X i/lub Y oznacza grupę CF3, znajduje się ona korzystnie w pozycji meta gdy stanowi ona jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Gdy X i/lub Y oznacza grupę CN, korzystnie znajduje się ona w pozycji para gdy stanowi jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną nasyconą grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Gdy X i/lub Y oznacza grupę alkilową, jest to korzystnie grupa metylowa w pozycji para gdy stanowi ona jedyny podstawnik, a zwłaszcza gdy R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-3 atomach węgla.
Do korzystnych związków o wzorze 1 należą związki przedstawione ogólnym wzorem la, w którym Z oznacza grupę CO lub CH(OH), X oznacza atom chlorowca a R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupę CH(OH), także mieszaniny diastereoizomerów lub czyste distereoizomery, z wyłączeniem racematu związku, w którym X oznacza atom chloru, Z oznacza grupę CO a R oznacza metyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalne sole.
W związkach o ogólnym wzorze la atomem chlorowca jest korzystnie atom chloru lub fluoru, a R korzystnie oznacza grupę etylową lub izopropylową.
Najkorzystniejszymi związkami o wzorze 1 są związki przedstawione wzorem 3 w postaci racematu lub czystych postaci ( +) i (—).
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze 1 należą związki o wzorze 4,5,6,7,8,9,10 i
11.
Z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 237 311 znane są pewne estry aralkilowe aminokwasów, np. alaproclate (związek o wzorze 2), o silnym działaniu przeciwdepresyjnym połączonym ze zmniejszoną częstotliwością występowania efektów ubocznych. Związki opisane we wspomnianym opisie patentowym wywierają swoje działanie, blokując neuronalne wychwytywanie 5-hydroksytryptaminy (5-HT) w ośrodkowym układzie nerwowym. Niektóre ketoanalogi alaproclate opisano wpublikacjiLindbergh U. H. iinni. European JournalofMedicinalChemistry 16,495-501 (1981). Wszystkie związki opisane w tej publikacji i zawierające końcową pierwszorzędową grupę aminową wykazują w pewnym stopniu działanie inhibitujące neuronalne wychwytywanie 5-HT in vitro.
Ponadto, z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4469707 wiadomo, że pewne związki, włącznie z alaproclate opisanym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 237 311, oprócz tego, że są inhibitorami wychwytywania 5-HT, wykazują również działanie wzmacniające reakcje cholinergiczne.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzanie związków o wzorze 1, w którym Z, X, Y, R, R1, R2i n mają wyżej podane znaczenie związek o ogólnym wzorze 12, w którym X, Y, Z, R i n mają wyżej podane znaczenie, a Y 1 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę Nr1R2, w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, przekształca się na drodze hydrolizy, redukcji, elektrochemicznie, przez alkilowanie lub w inny znany sposób w związek o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze 1.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku grupę Y1 w związku o wzorze 12 można wybrać spośród łatwo odszczepiających się chiralnych lub niechiralnych grup amidowych, karbaminianowych, iminowych, benzyloaminowych lub innych odpowiednich grup zabezpieczających grupę aminową. Mogą to być np. grupy trójfluoroacetamidowa, formamidowa, III-rz.-butylokarbaminianowa, N-benzyloaminowa, (S) lub (R)-2-fenyloetyloammowa, lub ugrupowania chiralnych zasad Schiffa, takich jak ( + ) lub (—)-2-hydroksypinanylo-3-indenoaminy. Ponadto Y1 może oznaczać grupę nitrową, azydową, oksymową, hydrazynową lub iminową, które to grupy można w znany sposób przekształcić w grupę NH2.
161 564 5
Alternatywnie, Y1 może oznaczać grupę NR1 R2, w której R1 i/lub R2 oznacza atom wodoru, i którą można stopniowo lub bezpośrednio alkilować w znany sposób.
Gdy związki o wzorze 1 mają być wzbogacone enancjomerycznie, można to osiągnąć w syntezie dającej' bezpośrednio optycznie czynny związek o wzorze 1 lub odpowiedni związek pośredni, bądź przez rozdzielenie racematu związku o wzorze 1 lub odpowiedniego związku pośredniego w znany sposób, np. metodami chromatograficznymi z przeprowadzeniem w odpowiednie pochodne lub bez takiego przekształcenia, bądź na drodze krystalizacji frakcyjnej.
Gdy związki o wzorze 1 mają być wzbogacone diastereoizomerycznie, można to osiągnąć w bezpośredniej syntezie bądź przez chromatograficzny lub krystalograficzny rozdział związków bądź ich odpowiednich pochodnych lub produktów pośrednich.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku wzmacniają reakcje przekaźnikowe, prawdopodobnie modyfikujące kanały jonowe sprzężone z różnymi receptorami przekaźników nerwowych. Działanie to umożliwia stosowanie tych związków do leczenia zaburzeń umysłowych, np. psychozy, schizofrenii, stanów wywołujących schizofrenię, stanów lękowych, jednobiegunowej i dwubiegunowej depresji jak również do leczenia minimalnego osłabienia pamięci (MMI) i otępienia starczego typu Alzheimera (SDAT). Pewne z tych związków mają zwłaszcza działanie wzmacniające ośrodkowe reakcje cholinergiczne. To działanie wzmacniające pośredniczy przypuszczalnie we wpływie na kanały jonowe, najprawdopodobniej typu potasu. Ostatnie dwa wymienione zaburzenia, MMI i SDAT, uważa się za związane z zaburzeniami cholinergicznymi.
Związki o wzorze 1, wytwarzane sposobem według wynalazku, podaje się zwykle doustnie, doodbytniczo lub przez injekcje, w postaci preparatów farmakologicznych,-zawierających substancję czynną albo w postaci wolnej zasady albo farmakologicznie dopuszczalnej, nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, np. chlorowodorku, bromowodorku, mleczanu, octanu, fosforanu, siarczanu, amidosulfonianu, cytrynianu, winianu, szczawianu i podobnych, jako farmakologicznie dopuszczalną postacią dawki. Postacią dawki może być preparat stały, półstały lub ciekły. Substancja czynna stanowi zwykle 0,1-99% wagowych preparatu, zwłaszcza 0,5-20% wagowych preparatów przeznaczonych do injekeji i 0,2-50% wagowych preparatów do podawania doustnie.
Aby sporządzić preparat farmakologiczny, zawierający związek o wzorze 1 w postaci jednorodnej do stosowania doustnie, wybrany związek można zmieszać ze stałą zaróbką, np. laktozą, sacharozą, sorbitem, mannitem, skrobią, takąjak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana lub amylopektyna, pochodnymi celulozy, środkiem wiążącym takim jak żelatyna lub poliwinylopirolidon i środek smarujący taki jak stearynian magnezowy, stearynian wapniowy, glikol-polietylenowy, woski, parafina i podobne substancje, a następnie sprasować w tabletki. Gdy potrzebne są tabletki powlekane, rdzenie sporządzone jako opisano wyżej, można powlekać stężonym roztworem cukru, ewentualnie zawierającym np. gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu i podobne. Alternatywnie, tabletki można powlekać polimerem znanym fachowcom, rozpuszczonym w łatwo lotnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych w wodzie. Do powłok tych, w celu łatwego rozróżnienia tabletek zawierających różne substancje czynne lub różną ilość substancji czynnej, można dodawać barwniki.
Aby sporządzić miękkie kapsułki żelatynowe, substancję czynną można mieszać np. z olejem roślinnym lub z glikolem polietylenowym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej, a do ich sporządzania można stosować albo zarobki wymienione poprzednio w odniesieniu do sporządzania tabletek, np. laktozę, sacharozę, sorbit, mannit, skrobię (np. skorbię ziemniaczaną, skrobię kukurydzianą lub amylopektynę), pochodne celulozy lub żelatynę. Kapsułki żelatynowe można także napełniać ciekłymi lub półciekłymi postaciami leku.
Dawki jednostkowe do podawania doodbytniczo można sporządzać W postaci roztworów, zawiesin lub czopków, zawierających substancję czynną w mieszaninie z obojętną podstawą tłuszczową leku, lub w postaci żelatynowych kapsułek do podawania doodbytniczego, zawierających subustancję czynną zmieszaną z olejem roślinnym lub parafinowym.
Preparaty ciekłe do podawania doustnie mogą mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających około 0,2-20% wagowych opisanej substancji czynnej, podczas gdy pozostałość stanowi mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Ewentualnie, takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, środki zapachowe, sacharynę i jako środek zagęszczający - karboksymetylocelulozę, bądź inne znane zarobki.
161 564
Roztwory do podawania pozajelitowego można sporządzać w postaci wodnych roztworów rozpuszczalnych w wodzie, farmakologicznie dopuszczalnych soli substancji czynnej, korzystnie w stężeniu około 0,5-10% wagowych. Roztwory te mogą także zawierać środki stabilizujące i/lub buforujące i mogą być dogodnie umieszczane w ampułkach, zawierających różne dawki jednostkowe.
Odpowiednie dzienne dawki jednostkowe związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w przypadku leczenia ludzi wynoszą 100-500 mg przy podawaniu doustnym i 20-100 mg przy podawaniu pozajelitowym.
Działanie biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wykazano w następujących próbach farmakologicznych, w których badano wzmocnienie reakcji cholinergicznej.
Próbę prowadzono na męskich osobnikach szczurów (Sp rague Dawley Alab Laboratiotietja ust AB, Sollentuna, Szwecja) o wadze 150-180 g w wieku 35-40 dni. Zwierzętom podawano dowoli pożywienie (R3 Ewos AB, Sódertalje, Szwecja) i wodę aż do rozpoczęcia prób. Badane związki wstrzykiwano dootrzewnowo (i. p.) na 30 minut przed wstrzyknięciem w szyję (s. c.) muskarynowego agonisty oksotermoryny (OTMN). Intensywność drżenia oceniano wizualnie w ciągu 60 minut po wstrzyknięciu OTMN u zwierząt umieszczonych w klatkach Macrolon (25 X 25 X 30) (po trzy zwierzęta w klatce). Dawka progowa OTMN do wywołania drżączki u szczurów wynosi około 200pg/kg.
Intensywność drżączki oceniono według następującej skali: 0 - brak drżączki, 1 - niewiele drżenie (umiarkowana, okresowa drżączka), 2 - silna drżączka (intensywna, ciągła drżączka całego ciała). Zwierzęta oceniano po 5,10,15,30 i 60 minutach od chwili wstrzyknięcia OTMN. Drżączkę oceniano w ciągu 30 sekund.
Wartości uzyskane dla każdej obserwacji sumowano dla całego czasu obserwacji (5-60 minut), po czym dla każdej grupy obliczano wartości mediany (całkowita mediana). Dla określenia różnic pomiędzy kontrolną grupą, której podano OZMN, i grupą badaną, otrzymującą badany związek + OTMN, stosowano test U Mann-Whitneya (dwuczęściowy). Prowadzono go równolegle dla każdego badanego związku.
Najniższą dawkę, powodującą znaczące (p<0,5) wzmocnienie reakcji na OTMN określono na podstawie krzywych zależności log dawki - reakcja.
W tabeli 1 podano wyniki prób wzmocniania drżączki wywołanej oksotremoryną u szczurów przez znany związek, alaproclate, o wzorze 2, i związki o wzorze la.
Tabela 1
Związek wytworzony w przykładzie nr lub związek porównawczy X Z R Dawka wzmacniająca drżączkę wywołaną przez OTMN u szczurów mg/kg
Alaproclate 5,0
I, V, VI, VII, XI F CO C2H5 0,63
III (-)F co C2Hs 0,63
III ( + )F co c2h5 0.63
XII F co CH(CH3k 2,5
II, VIII F CH(OH) C2H5 2,5
IX F CH(OH) CH(CH2)2 10,0
X F CH(OH) (CHsCHs 5,0
Związki o ogólnym wzorze 1, wytworzone sposobem według wynalazku, silnie wzmacniają działanie oksotremoryny wywołujące drżączkę co wskazuje na ułatwienie ośrodkowych reakcji cholinergicznych.
161 564
Wynalazek jest bliżej zilustrowany w następujących przykładach.
Przykład I. Wytwarzanie 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)-3-heptanonu.
W temperaturze pokojowej, w ciągu 4 godzin mieszano roztwór 5-[(trójfluoroacetylo)amino]2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3 (50 mg, 0,14 mmola) i ośmiowodzianu wodorotlenku barowego (135 mg, 0,43 mmola) w mieszaninie metanol/woda (2/2,3 ml). Następnie dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano eterem. Fazę organiczną wysuszono i odparowano, otrzymując 28 mg tytułowego produktu.
Przykładu. Wytwarzanie szczawianu 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanolu-3.
Do zawiesiny wodorku glinowolitowego (0,28 g, 7,5 mmola) w 50 ml THF dodano w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej roztwór oksymu 6,6-dwumetylo-7-(4-fluorofenylo)-5-hydroksyheptanonu-3 (0,79 g, 2,9 mmola) w 5 ml THF. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 2 godzin we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną, po czym oziębiono do temperatury 0°C i dodano powoli eter etylowy (20 ml) i nasycony roztwór siarczanu sodowego (10 ml), wytrącając u odsączając biały osad. Przesącz wysuszono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w eterze izopropylowym (3 ml) i dodano roztwór dwuwodzianu kwasu szczawiowego (0,30 g, 2,4 mmola) w etanolu (1 ml), otrzymując 0,34 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 152-154°C.
Przykład III. Wytwarzanie ( + ) i (—)-5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3.
Do roztworu (S)-l-fenyloetyloaminy (5,6 g, 43 mmole) w etanolu (50 ml) dodano w temperaturze 0°C 2,2-dwum^^;^l(^-l-(4-fluorofenylo)heptan-4-onu-3 (lOg, 43 mmoli). Mieszaninę pozostawiono, mieszając w temperaturze pokojowej, na noc. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano mieszaninę produktów reakcji (15 g), którą rozdzielono na SiO2/CHCl3:metanol:stęż.NH3 (750:3:0,5). Zebrano dwie frakcje i otrzymano dwa addukty (S)-l-fenyloetyloaminy (A: 3,2 g i B: 3,9 g).
A: 7,4 (s, 5H), 7,2-6,8 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,7 (s, 2H), 2,4 (dd, 2H), 1,9 (szeroki s, 1H), 1,7-1,2 (m, 2H), 1,3 (d, 3H), 1,05 (s, 6H), 0,8 (t, 3H).
B: 7,4(s, 5H), 7,3-6,8 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (s, 2H), 2,55 (dd, 2H), l,8-l,2(m, 2H), 1,6 (szeroki s, 1H), 1,35 (d, 3H), 1,15 (s, 6H), 0,8 (t, 3H).
Mieszaninę enancjomerycznie czystego (5-{N-[l-(S)-metylobenzylo]ammoj-2,2-dwumetylol-(fluorofenylo)-heptanonu-3 (frakcja B: 362 mg, 1 mmol) w mieszaninie metanol-woda-HOAc (3,5 ml + 3 ml + 60//1) i 10% Pd(OH/2)C (120 mg) mieszano w ciągu nocy w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej. Po przesączeniu mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozdzielono pomiędzy eter etylowy i wodny roztwór NaHCCh. Fazę eterową wysuszono (Na2SO4, i odparowano do sucha, otrzymując olej (159 mg) 5-amino-2,2dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3. Czystość enancjomeryczna produktu, określona metodą GC dla jego amidu kwasu (S)-O-metylomigdałowego wynosiła ponad 95%.
Enancjomer ( + ) ma następujące właściwości: temperatura topnienia jego soli (—)winianowej wynosi 122-122,5°C, [a]25o = +52° (zasada, c = 2,7, CHCI3).
W analogiczny sposób otrzymano enancjomer (—). Enancjomer (—) ma następujące właściwości: temperatura topnienia jego soli z ( + )-winianowej wynosi 120-121,5°C, [¢/)250 = -42° (zasada, C = 3,1 CHCU).
Przykład IV. Wytwarzanie 2,2-dwumttylo-l-(4-f^uorofenylo)-5-N-(metyloamino)heptanonu-3.
Do roztworu 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-Πuorofenylo)heptanonu-3 (140 mg, 0,56 mmoli) w 3 ml etanolu dodano w temperaturze pokojowej jodku metylu (79 mg, 0,56 mmola) i trójetyloaminę (56 mg, 0,56 mmoli). Mieszaninę mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 40°C po czym usunięto rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w eterze i przemyto wodą. Fazę organiczną wysuszono i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 95 mg tytułowego produktu w postaci oleju, wykazującego oczekiwane właściwości spektroskopowe. Produkt w postaci szczawianu miał temperatuę topnienia 118-120°C.
Przykłady V-XXIV.
Postępując podobnie jak w powyższych przykładach I-III wytworzono z użyciem odpowiednich związków wyjściowych niżej podane związki o wzorze 1.
161 564
V. Szczawian 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)heptanonu-3 o temperaturze topnienia 125-127°C (po rekrystalizacji).
VI. Szczawian 5-amino-l-(4-fIuorofenylo)-2,2,6-trójmetyloheptanoIu-3 o temperaturze topnienia 158-160°C.
VII. Szczawian 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(4-fluorofenylo)dekanolu-3 o temperaturze topnienia 130-132°C.
VIII. Szczawian 5-ammo-l-(4-fluorofenylo)-2,2,6-trójmetyloheptanonu-3 o temperaturze topnienia 148-149°C.
Wybrane związki wytworzone w przykładach I-VIII scharakteryzowano za pomocą analizy widmowej 1H NMR i 13C NMR. Wyniki podano w tabelach 2 i 3. Wszystkie dane, za wyjątkiem odnoszących się do związku wytworzonego w przykładzie VII, dotyczy związku w postaci wolnej zasady, natomiast związek z przykładu VII analizowano w postaci soli.
Tabela 2 Widmo 'H NMR
Związek z przykładu nr Rozpuszczalnik Przesunięcie chemiczne y(ppm)
I, III, V, CDCla 7.1 (m,2H), 6,9 (t, 2H), 3.1 (m, 1H), 2,8 (AB, 2H), 2,4 (AB, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,11 (s, 6H), 0,9 (t, 3H)
VIII CDCla 7,1 (m, 2H), 6,9 (t, 2H), 3,05 (m, 1H), 2,8 (AB, 2H), 2.5 (AB, 2H), 1,6 (m, 1H), 1.5 (szeroki s,2H), 1,13 (s, 6H), 0,90 (d, 3H), 0,88 (d, 3H)
Tab e 1a 3
Widmo '3c NMR
Związek Przesunięcie chemiczne
z przykładu nr Rozpuszczalnik y (ppm)
II CDCb 161,5 (d), 135,1 (d), 132,5 (d), 114,3 (d), 78,6, 74,3, 54,9, 51.4.43.7, 43,65, 38,4, 35,9, 34.7, 34,0, 28,8, 23,3, 23,25, 22,3, 22,25, 11,0, 10,0
VI CDCla 161.5, (d), 135,1 (d), 132,3 (d) 114,3 (d), 114,3 (d), 78,8, 74.5, 58,6, 55,4, 43,8, 43,7, 38.6, 38,4, 35,5, 33,5, 33,3, 32.5, 23,3. 33,2, 22,3, 22,1, 19.5, 19,0, 18,9, 17,0
VII CDaOD 163,1, (d) 136,1, (d), 133,5 (d) 115,5 (d) 78,5,75,1,53,5, 51,5,44,2 40,0, 35,5,34,1, 32,9.26 4 26 0,23,64. 23,59, 2? 5 23,0, 22,8 14,5
IX. Szczawian 5-amino-2,2-dwumetylo-l-(3-trójfluorometylofenyIo)heptanonu-3 o temperaturze topnienia 98-101°C
X. Szczawian 5-amino-l-(4-tolilo)-2,2,7-trójfluorometylooktanolu-3 o temperaturze topnienia 173-176cC.
161 564 9
XI. Szczawian 5-amino-l-(4-tolilo)-2,2,7-trójmetylooktanonu-3 o temperaturze topnienia 148-150°C.
XII. Szczawian 5-amino-l-(4-bromofenylo)-2,2-dwumetyloheksanonu-3 o temperaturze topnienia 104-108°C.
XIII. Szczawian 5-amino-l-(2,4-dwuchlorofenylo)-2,2-dwumetylooktanonu-3 o temperaturze topnienia 98-101 °C.
XIV. Szczawian 5-amino-2,2-dwumetylo-l-fenyloheptanonu-3 o temperaturze topnienia 142-144°C.
XV. Szczawian 5-amino-l-fenylo-2,2,7-trójmetylooktanonu-3 o temperaturze topnienia 147-149°C.
XVI. Szczawian 5-amino-l-(3,5-dwuchlorofenylo)-2,2-dwumetyloheksanonu-5 o temperaturze topnienia 182-184°C.
XVII. Szczawian 5-amino-2,2-dwumetyIo-l-(4-fluorofenylo)-6-fenyloheksanonu-3 o temperaturze topnienia 165-168°C.
XVIIL Szczawian 5-amino-1,5-bis((4ffuorofenylo)-2,2-dwumetylopentanonu-3 o temperaturze topnienia 157-161°C.
XIX. Szczawian 5-amino-5fCykloheksylo-2,2-dwumetylo-lf(4-fffuorofenylo)pentanonUf3 o temperaturze topnienia 150-152°C.
XX. Szczawian 5-amino-lf(4-cyjanofenylo)-2,2-dwumetyloheptanonu-3 o temperaturze topnienia 152-155°C.
XXI. Szczawian 5-aminOf2,2-dwumetylo-lf(4ffluorofenylo)pentanonu-3 o temperaturze topnienia 122-125°C.
XXII. Szczawian 2,2-dwumetylo-5-dwumetyloamino-l-(4ffluorofenylo)pentanonu-3 o temperaturze topnienia 152-153°C.
XXIII. Szczawian 5-amino-1-(3,5-dwuchlorofenylo)-2,2-dwumetyloheksanolUf3 o temperaturze topnienia 170-173°C.
XXIV. Szczawian 2,2-dwumetylo-5-fN,N-dwumetyloamino)-lf(4-ffuorofenylo)heptanonUf3 o temperaturze topnienia 147-149°C.
CH3
CHH-C-Z-CHoCH-NRfR2 I I
CH3 (CH2)n
Wzór 1
ch3
X-^D^CH2- Ó-Z-CH2-ęH-NH2
Wzór 3
161 §64
F<>^rr·
OH NH2
Y'. , H J ’3 γ ę - Zh OfeC (fcH^)n X CHj Ϋ'
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł

Claims (15)

  1. Zastrzeżenia patento we
    1. Sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, Z oznacza grupę CO lub CH(OH), R1 i R2 oznaczają atom wodoru, X oznacza atom chlorowca w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, a R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupę CH(OH), także w postaci mieszanin diastereoizomerów lub w postaci czystego diastereoizomeru, z wyłączeniem racematu związku o wzorze 1, w którym R1 i r2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para, Y oznacza atom wodoru, Z oznacza grupę CO, n oznacza liczbę O, a R oznacza metyl, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 12, w którym X, Y, Z, R i n mają wyżej podane znaczenie, a Y1 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę NR1R2, w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, przekształca się na drodze hydrolizy, redukcji, elektrochemicznie, przez alkilowanie lub w inny znany sposób w związek o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze 1.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym n oznacza liczbę zero, Z oznacza grupę CO, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom fluoru w pozycji para, a R oznacza etyl.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym n oznacza liczbę zero, Z oznacza grupę CO, R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom fluoru w pozycji para, a R oznacza izopropyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym n oznacza liczbę zero, Z oznacza grupę CH(OH), R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom fluoru w pozycji para, a R oznacza etyl.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 w postaci enancjomeru ( +) lub (—), albo powstały racemiczny związek o wzorze 1 rozdziela się na enancjomery ( +) i (—).
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych (aryloalkilo)amin o ogólnym wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0 lub 1, Z oznacza grupę CO lub CH(OH), R1 i R2 są takie same lub różne, i gdy są takie same, oznaczają atom wodoru, metyl, etyl lub propyl, a gdy są różne, R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, X i Y oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, grupę CF3, grupę CN albo prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, w pozycji orto, meta lub para, z tym, że gdy X znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas Y ma znaczenie inne niż atom wodoru, a gdy Y znajduje się w pozycji orto i ma znaczenie inne niż atom wodoru, to wówczas X ma znaczenie inne niz atom wodoru, a R oznacza atom wodoru, prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę alkinylową o 1-3 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-6 atomach węgla lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, z wyjątkiem związków o wzorze 1, w którym n oznacza liczbę 0, Z oznacza grupę CO lub CH(OH), R1 i R2 oznaczają atomy wodoru, X oznacza atom chloru w pozycji para. Y oznacza atom wodoru i R oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, w postaci racematu lub w postaci optycznie czynnej, a gdy Z oznacza grupę CH(OH), także w postaci mieszanin distereoizomerów lub w postaci czystego diastereoizomeru, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze związek o ogólnym wzorze 12, w którym X. Y, Z, R 1n mają wyżej podane znaczenie, a Y1 oznacza grupę dającą się przeprowadzić w grupę NR1R2, w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, przekształca się na drodze hydrolizy, redukcji, elektrochemicznie, przez alkilowanie lub w inny znany sposób w związek o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie
    161 564 przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w postaci zasady w farmakologicznie dopuszczalną addycyjną sól z kwasem lub otrzymaną sól przeprowadza się w wolną zasadę o wzorze 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  9. 9. Sposób Według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza cykloheksyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  10. 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym R oznacza fenyl podstawiony atomem bromu, chloru lub fluoru w pozycji meta lub para, Y i X oznaczają atomy bromu, chloru lub fluoru w pozycji meta i/lub para, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  11. 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym jeden z podstawników X i Y oznacza metyl w pozycji para, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7, przy czym korzystnie R oznacza metyl, etyl, propyl lub izopropyl.
  12. 12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym Z oznacza grupę CO, X oznacza atom fluoru, R oznacza etyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  13. 13. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym Z oznacza grupę CO, X oznacza atom fluoru, a R oznacza izopropyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  14. 14. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12, w którym Z oznacza grupę CH(OH), X oznacza atom fluoru, a R oznacza etyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 7.
  15. 15. Sposób według zastrz. 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 12 w postaci enancjomeru ( + ) lub (—), albo powstały racemiczny związek o wzorze 1 rozdziela się na enancjomery ( + ) i (—).
PL88281863A 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL PL161564B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8705089A SE8705089D0 (sv) 1987-12-21 1987-12-21 New compounds
SE8804277 1988-11-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL281863A1 PL281863A1 (en) 1990-05-14
PL161564B1 true PL161564B1 (pl) 1993-07-30

Family

ID=26660072

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276562A PL156473B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL
PL88281864A PL161565B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL
PL88281863A PL161564B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988276562A PL156473B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych /aryloalkilo/aminP ie r w s z e n s t w o :21.12.1987,SE,8705089-4 25.11.1988,SE,8804277-5 PL PL PL
PL88281864A PL161565B1 (pl) 1987-12-21 1988-12-20 Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0322391B1 (pl)
JP (1) JPH02240A (pl)
KR (1) KR890009848A (pl)
CN (1) CN1023478C (pl)
AT (1) ATE73993T1 (pl)
AU (1) AU611978B2 (pl)
DE (1) DE3869583D1 (pl)
DK (1) DK713088A (pl)
EG (1) EG18654A (pl)
ES (1) ES2033013T3 (pl)
FI (1) FI885905A (pl)
GR (1) GR3004617T3 (pl)
HU (1) HU204765B (pl)
IE (1) IE61133B1 (pl)
IL (1) IL88641A (pl)
IS (1) IS1556B (pl)
LV (1) LV10244A (pl)
MY (1) MY104117A (pl)
NO (1) NO169837C (pl)
NZ (1) NZ227299A (pl)
PL (3) PL156473B1 (pl)
PT (1) PT89272B (pl)
RU (1) RU1836331C (pl)
SU (1) SU1750418A3 (pl)
YU (3) YU231888A (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4105751A1 (de) * 1991-02-23 1992-08-27 Bayer Ag Substituierte pyridylpyrimidine, deren herstellung und ihre verwendung und neue zwischenprodukte
US5491253A (en) * 1993-10-22 1996-02-13 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted 2,5-diamino-3-hydroxyhexane
KR100769320B1 (ko) * 2007-08-07 2007-10-24 태 봉 김 사격장 탄두회수장치

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE414305B (sv) * 1976-08-25 1980-07-21 Astra Laekemedel Ab Analogiforfarande for framstellning av eventuellt substituerade 2-amino-6-fenyl-5,5dimetyl 3-hexanon med antidepressiv aktivitet
SE8302452D0 (sv) * 1983-04-29 1983-04-29 Astra Laekemedel Ab Method for treatment of senile dementia

Also Published As

Publication number Publication date
CN1034710A (zh) 1989-08-16
AU611978B2 (en) 1991-06-27
PT89272A (pt) 1989-12-29
SU1750418A3 (ru) 1992-07-23
CN1023478C (zh) 1994-01-12
DK713088D0 (da) 1988-12-21
DK713088A (da) 1989-06-22
NO169837B (no) 1992-05-04
DE3869583D1 (de) 1992-04-30
EP0322391B1 (en) 1992-03-25
IL88641A0 (en) 1989-07-31
LV10244A (lv) 1994-10-20
ATE73993T1 (de) 1992-04-15
GR3004617T3 (pl) 1993-04-28
MY104117A (en) 1993-12-31
IS1556B (is) 1994-10-05
NO885412L (no) 1989-06-22
PL281863A1 (en) 1990-05-14
IE61133B1 (en) 1994-10-05
YU60590A (en) 1992-05-28
IS3422A7 (is) 1989-06-22
RU1836331C (ru) 1993-08-23
HU204765B (en) 1992-02-28
YU60490A (en) 1992-05-28
HUT54100A (en) 1991-01-28
PL281864A1 (en) 1990-05-14
PL276562A1 (en) 1990-02-19
NO169837C (no) 1992-08-12
PL161565B1 (pl) 1993-07-30
EP0322391A1 (en) 1989-06-28
ES2033013T3 (es) 1993-03-01
KR890009848A (ko) 1989-08-04
FI885905A (fi) 1989-06-22
YU231888A (en) 1990-10-31
PL156473B1 (pl) 1992-03-31
NO885412D0 (no) 1988-12-06
IL88641A (en) 1993-04-04
AU2677588A (en) 1989-06-22
JPH02240A (ja) 1990-01-05
PT89272B (pt) 1993-07-30
NZ227299A (en) 1991-08-27
EG18654A (en) 1993-08-30
IE883785L (en) 1989-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018287777B2 (en) SSAO inhibitor
AU706839B2 (en) Benzyl(idene)-lactam derivatives, their preparation and their use as selective (ANT)agonists of 5-HT1A- and/or 5-HT1D receptors
SK382004A3 (en) 5-halo-tryptamine derivatives used as ligands of the 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors
FR2676444A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;amino-3 pyridazines actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0429344B1 (fr) Dérivés de la pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP1446393B1 (fr) Derives de 2-amino-thiazoline et leur utilisation comme inhibiteurs de no-synthase inductible
EP1851198B1 (fr) Pyrroles substitues compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
PL161564B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych/aryloalkilo/amin PL PL PL
Trivedi et al. N6-Substituted adenosine receptor agonists: potential antihypertensive agents
EP0432209B1 (fr) Composes phenylpyrroliques utiles en tant que medicaments, leur preparation et leur application
Szakonyi et al. Stereoselective Synthesis and Antiproliferative Activity of Monoterpene-Fused 2-Imino-1, 3-Oxazines
EP0782568B1 (fr) Ethers aromatiques derives d&#39;indoles comme &#34;5ht1-like&#34; ligands
US4073941A (en) Aralkyl amides having antidepressive activity
KOJIMA et al. Syntheses of (±)-2-[(inden-7-yloxy) methyl] morpholine hydrochloride (YM-08054, indeloxazine hydrochloride) and its derivatives with potential cerebral-activating and antidepressive properties
LT4035B (en) Novel bicyclic amino-substituted compounds, process for their preparation and pharmaceutical preparation
EP0718299B1 (fr) Ethers d&#39;oximes tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
Blythin et al. Substituted morpholine-2S-acetic acid derivatives: Sch 50911 and related compounds as novel GABAB antagonists
HU204028B (en) Process for producing sulfonanilide derivatives having blood pressure reducing effect and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
FR2539415A1 (fr) Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0469992B1 (fr) Dérivés d&#39;alkyl-6 pyridazine, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0370902A2 (fr) Utilisation de dérivés du chromanne pour preparer un medicament utile pour le traitement des états dépressifs
FR2725984A1 (fr) Nouveaux ethers aromatiques derives de naphtylpiperazine utiles comme medicaments
CZ298140B6 (cs) Zpusob prípravy cyklických amidu
FR2642754A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridazine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
PL214815B1 (pl) Nowe pochodne 1-(2-pirydylo)-2-aminoimidazoliny-2 oraz 1-[1-(2-pirydylo)imidazolin-2- -yl]-3-podstawione pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania