CN1034918A - 化学化合物 - Google Patents

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迈克尔·约翰·库珀
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Abstract

本发明公开了用于治疗肥胖症和有关疾病的2- (2-羟基-3-苯氧丙基氨基)乙基苯氧基乙酰胺类化 合物。本发明还叙述了它们的制备方法，新的中间体 和含上述化合物的药物组合物。

Description

本发明涉及2-（2-羟基-3-苯氧丙基氨基）乙基苯氧基甲基化合物，具体说，涉及含有一个酰氨基的这类化合物。本发明还涉及制备上述化合物的方法和中间体，涉及它们在治疗中的用途和含有它们的药物组合物。给温血动物服用本发明化合物会产生生热效应，即促进生热作用，而且服用该化合物可用于治疗例如肥胖症和有关疾病，如成熟的起始糖尿病肥胖症。
在EP-A-140243中叙述了一系列苯氧基乙酸衍生物，据说它们可用来治疗肥胖症。我们现已意外地发现，本发明的酰胺类在引起较少心脏刺激和/或其它副反应的剂量水平上具有明显的生热性能，可以理解，对于治疗例如肥胖症和有关疾病有用的治疗剂，要求其具有生热效应选择性是很重要的。
还可以理解，对于有用的治疗剂，另一个重要的要求是能够被生物充分利用，特别是在口服给药之后。本发明化合物还表明，它的有利之处在于它们具有合适的作用期;具体说，以适当药物剂型口服后，该化合物在肠中是稳定的（它们在肠中被血流吸收），这样血流中就有较高浓度水平的化合物。很清楚，生物利用度和/或作用期越合适，需要频繁给药的次数就越少，并且不利副反应的可能性也越少。
因此，本发明提供式（Ⅰ）的化合物或其可药用盐，
Figure 89100341X_IMG14
其中R1是氢，氟或氯;
R2是氢，C1-6烷基或C3-6链烯基（每一基团都可任意地被羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、吡啶基、苯基或氯代苯基取代），或R2是C3-6炔基，C3-5环烷基，或是被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的苯基;
R3是氢，C1-6烷基或-OR4基团，其中R4是氢，被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基、被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6链烯基，或R4是C3-6炔基、苯基、萘基、苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基;
或R2和R3一起形成C4-7亚甲基链（其中与-NR2R3中氮原子至少隔两个碳原子的一个亚甲基单元可被氧或硫置换，其中两个相邻的亚甲基单元可任意地被稠合到上述C4-7亚甲基链上的苯环中的两个碳原子置换，上述苯环可任意地被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基，或R2和R4一起形成C3-4亚甲基链。
一方面R1和R3如上述限定，R2是氢，C1-6烷基或C3-6链烯基，每一基团都可任意被羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲酰基、苯基或氯苯基取代，或R2是C3-6炔基、C3-5环烷基或是可任意被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基，或R2与前面限定的基团R3或R4结合。
R1是氢、氯或氟，最好是氢。
式（Ⅰ）化合物中的-OCH2CONR2R3取代基一般位于苯环上苯氧基丙基氨基乙基取代基的间位或对位上。最好该取代基处于对位上。
另一方面R2是C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、戊基和己基，或是C3-6链烯基，如烯丙基。R2为C1-6烷基或C3-6链烯基时，可以带有的取代基包括羟基、C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，和苯基。R2作为C1-6烷基或C3-6链烯基时，可以带有的另一些取代基包括氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基如甲基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基如二甲基氨甲酰基，和吡啶基。
R2为C3-6炔基的一个例子是丙炔基。
R2也可为C3-5环烷基，如环丙基、环丁基和环戊基。
R2为苯基时，可带有的取代基为卤素如溴、氯和氟，C1-4烷基如甲基和乙基，C1-4烷氧基如甲氧基和乙氧基，三氟甲基，氰基和硝基。
一方面R3是氢或C1-6烷基如甲基或乙基。
另一方面R3是-OR4基团，这样就形成异羟肟酸或其衍生物。R4最好是氢，被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基（如甲基、乙基、丙基、丁基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基），或R4是被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6链烯基（如烯丙基），或C3-6炔基（如丙炔基）。尤其是R4是氢或C1-6烷基。
还有一个方面，R2和R3一起形成一个C4-7亚甲基链，于是和与它们相连的氮原子一起形成一个5-8员杂环。也可以链中有一个亚甲基单元被氧或硫置换。如-NR2R3可以代表吡咯烷子基，哌啶子基，六氢氮杂
Figure 89100341X_IMG15
子基，吗啉代或硫杂吗啉代。链中任何两个相邻亚甲基单元都可任意地被与该链稠合的苯环上的两个碳原子置换，所说的苯环可任意地被卤素（如氯、氟或溴）、C1-4烷基（如甲基、乙基 或丙基）、C1-4烷氧基（如甲氧基或乙氧基）、三氟甲基、氰基或硝基取代。
另一方面，R2和R4一起形成C3-4亚甲基链，于是和-N-O-原子一起形成异噁唑烷子基或四氢异噁嗪子基部分。
较好的一组本发明化合物包括这样的式（Ⅰ）化合物：其中R1是氢;苯氧丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基为对位关系;-NR2R3是被C1-4烷氧基或氨甲酰基任意取代的C1-6烷基氨基;二-C1-6烷基氨基，哌啶子基或吗啉代。
特别好的一组本发明化合物包括这样的式（Ⅰ）化合物：其中R1是氢;苯氧丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基为对位关系;-NR2R3是甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、3-甲氧丙基氨基、3-乙氧丙基氨基、2-甲氧乙基氨基、2-乙氧乙基氨基、甲基乙基氨基和哌啶子基。
我们相信（但不希望受理论的束缚），当将式（Ⅰ）化合物给予温血动物时，至少部分地形成其中-CONR2R3基团被-COOH基团置换的式（Ⅰ）化合物。这类化合物具有明显的生热性能，并且具有效应选择性。这些化合物是新的，并且可以以适当药物组合物形式用于温血动物，但最好由式（Ⅰ）化合物在体内形成。
于是在另一方面，本发明提供了式（Ⅱ）的化合物和其可药用的盐，
Figure 89100341X_IMG16
其中R1是氢、氯或氟。
最好R1是氢，苯氧丙基氨基乙基和-OCH2COOH取代基处于对位。
式（Ⅰ）化合物是碱性的，既可以游离碱形式、也可以其可药用酸加成盐形式分离和使用。此外，式（Ⅱ）化合物是两性的，可以两性离子形式、或作为可药用酸加成盐形式、或作为与提供可药用阳离子的碱所成的盐的形式使用。可药用酸加成盐的具体例子包括，如与无机酸所成的盐，如氢卤酸（特别是盐酸或氢溴酸）盐、硫酸盐和磷酸盐，与有机酸所成的盐，如琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐以及由酸性水溶性聚合物衍生的盐。与可提供可药用阳离子的碱所成的盐的具体例子包括，例如，碱金属和碱土金属盐，如钠、钾、钙和镁盐，以及铵盐和与合适的有机碱如三乙醇胺所成的盐。
应当知道，式（Ⅰ）化合物含有一个或多个不对称碳原子（以及式（Ⅱ）化合物含有一个不对称碳原子），可以旋光活性对映体形式或以无旋光活性的外消旋体形式存在。本发明包括任何对映体、外消旋体和/或（当存在两个或更多个不对称碳原子时）非对映异构体，当把它们按治疗剂量对温血动物给药时，产生生热效应，制备个别对映体的方法在化学领域是众所周知的，例如拆分外消旋体或立体有择合成，生热性能的测定方法也是已知的，例如用后面所述的标准试验。最好提供的本发明化合物是左旋的旋光活性形式（-），按照Cahn-Prelog-Ingold规则它相当于（S）绝对构型。
为了使用本发明化合物或其可药用盐来治疗包括人类在内的温血哺乳动物，特别是治疗肥胖症，通常按照标准的药物学方法将其制成药物组合物。
因此在另一方面，本发明也提供了一种药物组合物，其中包括一种式（Ⅰ）或（Ⅱ）的化合物或它们的盐以及一种可药用载体。
可将本发明药物组合物按标准方法给药，例如口服或胃肠外给药。为此目的，要用技术上已知的方法将它们制成例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、水性或油性溶液或悬浮液、乳液、和注射用无菌的水性或油性溶液或悬浮液。
一般口服用的组合物比较好。
使用本领域已知的标准赋形剂和方法可制得组合物。一个单位剂量形式，如一片或一个胶囊，通常含有例如0.1-250毫克有效成分。组合物中也可以含有用于治疗肥胖症和有关疾病的其它有效成分，如食欲抑制剂、维生素类和降低血糖的药物。
作为本发明较好的方面，可将式（Ⅰ）和（Ⅱ）化合物制成口服用的缓（或延迟）释组合物，例如含有不溶的或可膨胀的聚合物填料的骨架片剂，或包衣的球状制剂。式（Ⅰ）和（Ⅱ）化合物以此方式进入肠中而不发生变化，在肠中被释放出来并随后进入血流中。缓释组合物可以延长本发明化合物的作用期。
当用于在包括人类的温血动物中产生生热效应时，将式（Ⅰ）（或（Ⅱ））化合物、或适当时将其可药用盐给予体内，以便达到通常的日剂量范围0.002-20毫克/千克，最好是0.02-10毫克/千克，根据需要可用单次剂量或分次剂量。但是本领域熟练人员应当了解，必要时，应根据所治疗的病症严重程度、病人的性别和年龄以及已知的药物原理，适当变更剂量。
再一方面，本发明提供了制备式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的方法，包括：
（a）使式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应，
其中R1-R3如前所定义，R5是一个可置换的基团;或
（b）使式（Ⅴ）化合物与式（Ⅵ）化合物反应：
其中R1-R3如前所定义，X是离去基团;或
（c）使（Ⅶ）化合物与式（Ⅷ）化合物反应：
Figure 89100341X_IMG19
Figure 89100341X_IMG20
其中R1-R3如前所定义;或
（d）使式（Ⅸ）化合物脱去保护基，
Figure 89100341X_IMG21
其中R1-R3如前所定义，Q是保护基;或
（e）使被适当保护的式（Ⅹ）化合物或其活化衍生物与前面限定的式（Ⅳ）化合物反应，
Figure 89100341X_IMG22
其中R1如前所定义;
然后，如果需要，再形成可药用盐。
式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物之间的反应通常是在合适的基本上惰性的溶剂如C1-4链烷醇如甲醇或乙醇中，在通常温度如0-80℃范围内进行。当使用挥发性胺时，也可在耐压容器中进行反应。通常式（Ⅳ）化合物是过量的。
特别合适的R5包括C1-6烷氧基如甲氧基和乙氧基，苯氧基和苄氧基。R5最好是甲氧基或乙氧基。
式（Ⅲ）化合物可以通过使式（Ⅺ）化合物脱去保护基制得：
Figure 89100341X_IMG23
其中Q是保护基，R1和R5如前所定义。保护基Q和脱保护基方法类似于下面所述的使式（Ⅸ）化合物脱保护基时所述的Q和方法。式（Ⅺ）化合物也可按照任何方便方法来制备，如使式（ⅩⅢ）化合物（如后面所定义）与XCH2COR5表示的化合物（其中X和R5如前所定义）反应，随后使反应产物与式（Ⅶ）的化合物反应。进行这类反应的方法类似于本文所述的类似反应的方法。
或者，式（Ⅲ）化合物也可通过使式（Ⅴ）化合物与XCH2COR5表示的化合物（其中X是离去基团，R5如前所定义）反应来制备。进行这一反应的方法类似于下面所述的式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物之间反应的方法。
式（Ⅵ）化合物中，X是离去基团，如氯、碘、溴、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物的反应通常在一种另外的碱存在下、在例如10-120℃的温度下进行，所说的碱例如是无机碱如碱金属碳酸盐或乙酸盐（如碳酸钾或乙酸钠），或碱金属氢化物（如氢化钠）。可使用方便适用的溶剂或稀释剂，如丙酮、甲基乙基酮、丙-2-醇、1，2-二甲氧基乙烷或叔丁基甲基醚。为了减少该过 程中的副反应，可预先使式（Ⅴ）的酚与合适的碱如叔丁醇钾反应，再将形成的相应的盐加到式XCH2CONR2R3的烷基化试剂中。
式（Ⅴ）化合物可以通过通常的有机化学方法得到，参见EP-A-1140243及其类似方法。例如，它们可以通过使式（Ⅻ）的酚与式（Ⅶ）的环氧化物在合适的溶剂中（如醇，如乙醇或丙二醇）、在例如10°至110℃温度下反应制得，在反应混合物的沸点或接近于此沸点温度下反应更方便。
Figure 89100341X_IMG24
式（Ⅶ）的环氧化物本身是已知的，但也可以通过使苯酚、邻氯苯酚或邻氟苯酚与3-氯-1，2-环氧丙烷或3-溴-1，2-环氧丙烷反应制得，这一反应要在适当的碱如碱金属氢氧化物、哌啶、吗啉或N-甲基吗啉存在下，在适当溶剂或稀释剂如甲醇、乙醇或丙-2-醇中进行，在反应混合物的沸点左右进行反应很方便。
通常，较好的做法是使式（Ⅶ）的环氧化物与被护的苯酚衍生物（ⅩⅢ）进行反应：
其中Q是合适的保护基，如苄基。在这种情况下，在式（Ⅶ）和（ⅩⅢ）化合物反应后将保护基除去，例如是苄基时用氢解法除去，例如在压 力为如1-30巴范围内、在钯/碳催化剂存在下、在惰性稀释剂或溶剂（如C1-4链烷醇，如甲醇、乙醇或叔丁醇，或C1-4链烷酸，如乙酸）中，并且在如20-80℃温度下进行氢化反应而发生氢解。
式（Ⅶ）和（Ⅷ）化合物的反应可以在大体类似于上面所述的式（Ⅶ）和（Ⅻ）化合物进行反应时的条件下方便地进行。式（Ⅷ）化合物可以通过式（Ⅻ）化合物与式（Ⅵ）化合物反应制备，反应的条件大体类似于上述式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物反应时的条件。
式（Ⅸ）化合物的脱保护基反应可按通常的方式如氢解法来进行。合适的可氢解的基团包括苄基、4-甲氧基苄基和3，4-二甲氧基苄基。在1-30巴压力范围内、在钯催化剂如钯/碳存在下、在基本惰性溶剂中（如C1-4链烷醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，或C1-4链烷酸，如乙醇）以及在非极端温度如10-80℃下（在室温较方便）来进行氢化反应是很方便的。
按照类似于制备式（Ⅰ）化合物时所述的方法可以制得式（Ⅸ）化合物。例如式（Ⅵ）化合物可与式（ⅩⅣ）化合物反应，反应方式类似于上述式（Ⅴ）和（Ⅵ）化合物之间的反应，
其中Q是保护基，如苄基、4-甲氧基苄基或3，4-二甲氧基苄基，R1如前所定义。或者，使式（Ⅺ）化合物与式（Ⅳ）化合物在类似于上述式（Ⅲ）和（Ⅳ）化合物反应时的条件下反应。再者就是在类似于上述式（Ⅶ）和（Ⅷ）化合物反应时的条件下，使式（ⅩⅤ）化合物与式
（Ⅶ）化合物反应，来制得式（Ⅸ）化合物，
其中Q、R2和R3如上所定义。
在通常条件下，使式（ⅩⅢ）化合物分别与式（Ⅶ）和（Ⅵ）化合物反应，可方便地制得式（ⅩⅣ）和（ⅩⅤ）的化合物。式（ⅩⅢ）化合物的一个实例是N-苄基酪胺，它可很容易通过苯甲醛与酪胺进行还原胺化反应来制备。
此外，式（Ⅸ）化合物（其中R3是OR4基团，R4不是氢）可通过使式（Ⅸ）化合物（其中R2是-OH基）与烷基化试剂（或芳基化试剂）在通常的烷基化反应条件下进行反应来制备。例如，通常，O-烷基化反应是在烷基化试剂和大约1当量合适碱存在下进行。如果R2是氢，则O，N-二烷基化反应是在烷基化试剂和大约2当量合适碱存在下进行。具体说，式（Ⅸ）化合物（其中R2和R4一起形成C3-4亚甲基链）可通过用式L1（CH2）nL2的化合物（其中n是3或4，L1和L2都是离去基团）对式（Ⅸ）化合物（其中-NR2R3是-NHOH）进行烷基化反应来制备。也可以参照EP-A-140243和EP-A-210849，其中详述了某些N-苄基化合物的制备方法。
被适当保护的式（Ⅹ）化合物或其活化衍生物与式（Ⅳ）化合物之间的反应可在通常条件下进行，例如标准的酰化反应条件，其中酸被活化成为酰溴、酰氯、和酸酐或活化酯，或者该反应在偶合剂如二环 己基碳化二亚胺存在下进行。在反应前，将式（Ⅹ）的酸通过例如氮原子的苄基化反应（用苯甲醛进行还原性烷基化反应）和羟基的硅烷化反应适当保护起来。当然，在完成酰化反应或偶合反应后，可用通常方式脱除保护基。
式（Ⅹ）化合物是有用的新中间体，并且当然与具有生热效应的式（Ⅱ）化合物一致。这些化合物用作中间体，也代表了本发明的又一方面。
式（Ⅹ）（和（Ⅱ））化合物可以按照制备式（Ⅰ）化合物时所述的类似方法来制备，适当时使用标准保护基。具体地说，最好将式（Ⅲ）化合物（其中R5是可置换基团，如C1-6烷氧基、苯氧基或苄氧基）转变为式（Ⅹ）（或（Ⅱ））的游离酸。较好的方法是使式（Ⅲ）化合物酶、酸或碱性条件下水解。合适的酸性条件是，例如一种强无机酸，如盐酸、硫酸或磷酸，方便的温度范围例如是20°-110℃，用极性溶剂，如水、C1-4链烷醇（如甲醇或乙醇）或乙酸。在这种情况下，可以方便地分离出式（Ⅱ）化合物的无机酸盐。或者，使用碱性条件，如锂、钠或钾的氢氧化物，方便地使用合适的溶剂或稀释剂，如C1-4链烷醇的水溶液，温度范围例如是10°-110℃。再者就是当R5是叔丁氧基时，可以通过例如在如100-220℃温度范围内、单独地或在适当稀释剂如二苯醚存在下进行热解，来实现上述分解反应，或者，当R5是苄氧基时，用氢解的方法。
按常规方法使式（Ⅰ）或（Ⅱ）化合物与适当的酸反应可制得适于药用的盐。或者，当需要制备卤氢酸盐时，它可由使游离的碱与按化学反应计量的相应的卤化苄一起进行氢化反应方便地制得。
下面的生物学试验方法、数据和实例用来说明本发明。
用一种或多种下述标准试验可以证明式（Ⅰ）和（Ⅱ）化合物的生热效应：
（a）将大鼠在4℃的冷环境中适应寒冷10天，以便增加它们的生热本领。再将它们转移到热度适中的环境（29℃）。3小时后，测出中心温度（Core    temperature），以确定基线读数，将试验化合物以溶液或悬浮液形式（在盐水中，0.45%W/V，在多乙氧基醚中，0.25%W/V）皮下或口服给药。1小时后，再测一次中心温度。在这一试验中，如果一种化合物按15毫克/千克（或更少）剂量皮下给药时，从统计上看能够引起中心温度有0.3℃（或更多）的明显增加，将被认为有明显活性。这一试验作为饮食期间发生的压抑热产生的模型。
（b）使大鼠在4℃适应寒冷4天，以增加它们的生热本领。然后把它们转移到23℃温暖环境保持2天，在第三天，按（a）中所述的方法，将试验化合物皮下或口服给药。一小时后，将动物杀死，取出肩胛间的棕色脂肪组织（BAT）垫。通过分级离心作用制备BAT线粒体，测定GDP结合（Holloway等人，International Journal of Obesity，1984，8，295页），作为生热活性的度量。每种试验都包括一个对照组，对照组的剂量是单独的载体溶液/悬浮液，而阳性对照组的剂量是1毫克/千克的治喘灵（其硫酸盐形式）。试验化合物常规剂量是0.1、0.3、1.0、3.0和10毫克/千克，试验结果用治喘灵对GDP结合的影响来表示。从这些结果中，通过线性回归分析计算出产生治喘灵效应的50%所需要的剂量（ED50）。在这一试验中，如果化合物与对照组相比能引起GDP结合明显增高，就被认为是有活性的。这一试验用来说明在试验（a）中观察到的生热效应是以对 BAT的效应增加为媒介的，而不是产生于某些非特异性或毒性机理。（c）将大鼠在中等热度环境（29℃）适应2周，以便减少它们的BAT介导的非颤抖生热的本领。在最后3天里，训练动物，以便能用装置经爪垫电极（与ECG积分器连接）测量非侵扰性心率，得到连续的心率读数。将试验化合物按试验（b）中测定的ED50经皮下或口服给药，给药后15-30分钟时测量心率。在随后的试验中，不断增加在试验（b）中测定的ED50的倍数，并重复上述步骤，直到心率（HR）达到或超过500次/分，计算出产生心率500次/分所需的剂量（D500剂量）。
D500与试验（b）中的ED50的比值可被定义为选择性指数（SI），并提供了化合物对BAT（与心血管系统不同）的选择性的度量。SI值大于1的化合物被认为具有显著选择性。非选择性化合物的SI值小于1（例如治喘灵＝0.06）。
（d）将大鼠在4℃适应寒冷4天，以增加它们的生热本领。然后将它们转移到23℃温暖环境中保持2天。在第三天，用闭式氧消耗装置（其类型见Arundel等，1984，J.Appl.Physiol.Respirat.Environ.Exercise    Physiol.，1984，57（5）1591-1593页）测定动物的基础代谢率。然后将试验化合物按约10毫克/千克剂量、以在0.45%W/V盐水、0.25%W/V多乙氧基醚中的溶液或悬浮液形式，经口服或皮下给大鼠用药。给药后至少测定代谢率1小时。在这个试验中，如果化合物能使动物代谢率明显增加（与只使用载体溶液或悬浮液的对照组相比，Student氏t-试验：P＜0.5），则认为该化合物具有活性。
在上述试验中，式（Ⅰ）化合物一般产生下述级别的效应，而不产 生明显的毒性：
试验（a）：经皮下用药剂量＜15毫克/千克后，中心温度增加约0.5℃（或更多）;
试验（b）：对BAT线粒体中GDP结合，皮下或口服的ED50为0.01-10毫克/千克;
试验（c）：显示出SI＞50。
为了说明这一点，所附实例24中叙述的化合物在上述试验中产生了以下的效应：
（a）皮下给药剂量为10毫克/千克时，+1.35℃;
（b）口服时ED50为0.39毫克/千克;
（c）D500：大于38.6毫克/千克（口服）;SI＞100（口服）。
现用下列实例说明本发明，如无特别指明，则其中：
（a）核磁共振谱（NMR）是在200MHz、在d6-二甲亚砜/d4-乙酸溶剂中、用四甲基硅烷（TMS）为内标测定的，并且用δ值（ppm）表示质子与TMS相对值，用通常的缩写符号描述信号类型。
（b）所有晶状终产物都具有满意的微量分析结果。
（c）层析是在Merck    Kieselgel    Cart    7734）（购自联邦德国E.Merck，Darmstadt）上进行的。
（d）凡是注明将溶液调到低pH值时，都是由湿的pH试纸判断的。
实例1
将3.0克4-〔2-（2-羟基-3-苯氧丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐悬浮在150毫升2N盐酸中，并在蒸汽浴上加热2小时。生成清亮溶液，将其冷却后得到晶状产品。滤出该产品，用小体积的2N盐酸、继而用乙醚洗涤，用五氧化二磷干燥。于是得到2.04克4 -〔2-（2-羟基-3-苯氧丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸盐酸盐，
mp    192-94℃;NMR
2.86-3.33[m，6H，CH2NHCH2CH2];4.02[m，2H，PhOCH2];4.22[m，1H，CHOH];4.63[s，2H，OCH2CO];6.84-7.38[m，9H，芳香 H]：微量分析：测得C，59.8，H，6.3;N，3.5;Cl，9.3%;C19H23NO5.HCl 要求：C，59.8;H，6.3;N，3.7;Cl，9.3%.
起始原料的制备方法是：将3.0克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯（见实例8）溶于150毫升乙醇中，滴入氯化氢乙醚溶液，使pH至3，再加入10%钯/碳250毫克。在氢气氛下搅拌混合物16小时。用硅藻土滤除催化剂，蒸发滤液得4-〔2-（2-羟基-3-苯氧丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐3.0克，为胶状物，不必再纯化可直接使用。
实例2
按照类似于实例1的方法（其中的起始原料是按实例8方法制备的），但用（S）-苯基缩水甘油醚作原料，得到4-〔2-（2S-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸盐酸盐，
mp 196-7°;αD-18.2°（c＝1，CH3OH）：
微量分析：测得：C，59.3;H，6.2;N，3.6%;C19H23NO5HCl.0.25% H2O
要求：C，59.1;H，6.3;N，3.6%：
NMR：400MHz 2.87-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.02，3.06[pr.d，1H，one of CHOHCH2NH];3.10-3.2[m，2H，NHCH2CH2];3.18-3.21[pr.d，1H，one of CHOHCH2NH];3.97[七重峰，2H，OCH2CHOH];4.21[m，1H，CHOH];4.63[s，2H，OCH2CO];6.82-7.0[m，5H，芳香H];7.12-7.35[m，4H，芳香 H].
实例3
将3.0克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸、2.25克羟基苯并三唑、1.9克二环己基碳化的二亚胺和1.0克3-甲氧基丙胺在25毫升二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌16小时。加入50毫升乙醚，滤除二环己基脲。减压蒸发滤液。残余物中加入甲苯，蒸去挥发性物质。该操作重复两次，得到4.8克稠的油状物，将其在260克K60硅胶上层析纯化，用2%甲醇/二氯甲烷作洗脱液。于是得到2.8克N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，其中有杂质二环己基脲。
NMR 1.66[五重峰，2H，CH2CH2CH2];
2.60-2.86[m，6H，CHOHCH2NCH2CH2];3.14-3.26[m，5H，CONHCH2和CH3];3.30[t，2H，CH2OCH3];3.72-4.06[m，5H，OCH2CHOH and CH2Ph];4.37[s，2H，OCH2CO];6.77-7.40[m，14H，芳香 H].
将2.7克N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺溶于130毫升甲醇中，用氯化氢乙醚溶液酸化到pH3。加入440毫克10%钯/碳，在氢气氛下搅拌混合物4小时。通过硅藻土过滤混合物，蒸发滤液得到粗产物，再用K60硅胶55克层析纯化，用10%甲醇/二氯甲烷作洗脱液。将产物溶于二氯甲烷中，加入氯化氢乙醚溶液，使pH值为3。蒸除溶剂，残余物溶于二氯甲烷中，再次蒸发。用50毫升乙酸乙酯和15毫升甲醇对1.4克残余物重结晶。得到0.75克N-3-甲氧基丙基4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。m.p.167-9°，NMR数据与实例11中的一致。
原料的制备方法如下：将3.1克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯溶于100毫升甲醇中，并用0.5克氢氧化钠在3毫升水中的溶液处理。将混合物加热回流30分钟。蒸发溶剂，残余物溶于50毫升水中，用50毫升乙醚提取。水溶液用2N盐酸酸化至pH2，用4×100毫升乙酸乙酯提取产物。蒸发提取液，使残余物与甲苯共沸，得到3.0克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸。
NMR：2.83-3.20（m，6H，CHOHCH2NCH2CH2];3.90[m，2H，OCH2CHOH];4.12-4.28[m，3H，CHOH and CH2C6H5];4.60[s，2H，OCH2CO];6.76-7.56[m，14H，芳香H].
产品中含有痕量的甲苯。
实例4
在6.0克N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基-N-（2S-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺在100毫升甲醇中的溶液中加入0.5克10%Pd/C催化剂，在氢气氛中将混合物氢化过夜。在惰性气体（氩气）保护下通过硅藻土过滤混合物，将滤液减压蒸发至干，得到4.5克无色固体。将该固体溶于甲醇，加入HCl在乙醚中的饱和溶液，将溶液酸化至pH＜3。减压蒸发混合物至干，再溶于甲醇，再减压蒸发。将此循环再重复一次，得到4.4克无色片状的N-（3-甲氧基）丙基4-〔2-（2S-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐，m.p.168-169℃，〔α〕D＝-15.3°（C＝1，MeOH）NMR数据与实例11相同。
原料制备方法如下：将2.45克（S）-苯基缩水甘油醚和5.28克N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺在 30毫升异丙醇中的溶液在室温下搅拌4天。减压蒸发混合物，残余物溶于甲苯，再次蒸发。这一循环操作重复三次，得到8.7克几乎无色的油状物，在硅胶上层析，用1-5%甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，得到6.5克无色油状的N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基-N-（2S-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。
在甲醇（75毫升）中使4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐（10克）与过量的3-甲氧基丙胺（15毫升）反应，制备N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。在室温下搅拌使最初的悬浮液溶解，将反应混合物搅拌过夜。减压蒸除溶剂，得到无色油状物，将其在乙酸乙酯和水间分配。分出有机相，用水（3×）和盐水（1×）洗涤，再用MgSO4干燥。减压蒸发得到10.5克无色油状N-3-甲氧基丙基4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙乙酰胺。
实例5
按照实例4中所述的同样方法，将1.8克N-3-乙氧基丙基4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺在100毫升丙-2-醇中氢化，得到1.5克无色固体，用丙-2-醇重结晶后得1.05克N-3-乙氧基丙基4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐无色固体。
mp 166-168℃;NMR 1.13[t，3H，CH3];1.72[五重峰，2H，CH2CH2CH2）;2.95-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.5[m，10H，CH2NHCH2和NHCH2CH2CH2OCH2];3.95-4.12[m，2H，OCH2CHOH];4.23-4.38（m，H，CHOH）;4.50[s，2H，OCH2CO）;6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.40[m，4H，芳香 H].
按照类似于实例4的方法，使1.0克3-乙氧基丙胺与1.7克    4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐在50毫升甲醇中反应，得到无色油状的N-3-乙氧基丙基    4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。它再与苯基缩水甘油醚按实例4所述类似方法进行反应，得到所期望的原料N-3-乙氧基丙基    4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。
实例6
按照类似于实例5的方法，使2-甲氧基乙胺与4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐反应得N-2-甲氧基乙基    4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。使其再与苯基缩水甘油醚反应得到N-2-甲氧基乙基    4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，按实例5的方法将其氢化，得到N-2-甲氧基乙基    4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，用甲醇结晶后得无色固体，
mp 168-170℃;NMR：2.92-3.06[m，2H，CH2C6H4];3.06-3.45[m，8H，CH2NHCH2plus CH2CH2O];3.26[s，3H，OCH3];4.02[m，2H，OCH2CHOH];4.28[m，1H，CHOH];4.48[s，2H，OCH2CO];6.90-7.02[m，5H，芳香 H];7.16-7.36[m，4H，芳香 H].
实例7
按照类似于实例5的方法，使N-乙基-N-甲基胺与4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐反应，生成N-乙基-N-甲基    4-〔2-（N-苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。使其与苯基缩水甘油醚反应得到N-乙基-N-甲基    4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，按实例5方法使之氢 化，得N-乙基-N-甲基    4-〔2-（2-羟基-3-苯氧丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，用丙-2-醇结晶后得到无色固体，
mp 117-9℃;NMR：1.07-1.18[pr.t，受阻旋转异构体，3H，CH2CH3];2.88-3.00[pr.s，hindered rotamers，3H，NCH3];2.95-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.46[m，6H，CH2NHCH2plus NCH2CH3];4.03[m，2H，OCH2CHOH];4.34[m，1H，CHOH];4.75-4.77[d，受阻旋转异构体，2H，OCH2CO];6.85-7.03[m，5H，芳香 H];7.15-7.36[m，4H，芳香 H].
实例8
将6.0克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基-丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯和16毫升哌啶在60毫升甲醇中的溶液于室温下贮存4天。减压蒸除溶剂和过量试剂。残余物中加入甲苯，蒸除挥发性物质。该操作再重复两次。将8.0克中间体粗品在210克K60硅胶上层析纯化，用极性不断增加的甲醇/二氯甲烷混合物（1%-2%甲醇）洗脱，得到6.2克胶状的N-（4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰基）哌啶。将此6.2克纯化过的中间体按类似于实例23的方法脱去苄基，得到5.1克无色固体，用丙-2-醇将其重结晶，得3.7克N-（4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰基）哌啶盐酸盐。
m.p.139-41℃;NMR：1.40-1.70[m，6H，CH2（CH2）3CH2];2.90-3.10[m，2H，CH2C6H4];3.10-3.35[m，4H，CH2NHCH2];3.35-3.55[m，4H，CH2NCH2];4.03[m，2H，PhOCH2];4.30[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，aromatic H]：微量分析：测得：C，64.2;H，7.4;N，5.8;Cl，7.7%;C24H32N2O4.HCl 要求：C，64.2;H，7.4;N，6.2;Cl 7.9%.
原料的制备方法如下：
将9.08克N-苄基酪胺加到4.5克叔丁醇钾在80毫升二甲氧基乙烷中搅拌着的溶液中。于此清亮溶液中加入6.2克溴乙酸甲酯，将混合物搅拌过夜。混合物用250毫升乙醚烯释，并用2×50毫升水洗涤。用MgSO4干燥乙醚溶液并蒸发，得15.0克油状4-〔2-（苄基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯，将其溶在异丙醇中，并用7.5克苯基缩水甘油醚处理。将溶液加热回流1小时，然后蒸发。将残余物溶于甲苯，蒸除挥发性物质，然后用220克K60硅胶层析纯化，用1%甲醇/二氯甲烷洗脱。得到9.5克油状 4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯，
NMR：2.55-2.85[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.65-4.05[m，8H，PhOCH2CHOH and PhCH2and OCH3];4.67[s，2H，OCH2CO];6.73-7.40[m，14H，芳香 H].
实例9-16
用类似于实例8所述的方法，但要用合适的胺，制得下述化合物，各种情况下都作为盐酸盐分离出来。
Figure 89100341X_IMG29
NMR数据
实例9
2.64[s，3H，CH3];2.85-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.25[m，4H，CH2NHCH2];3.96[m，2H，OCH2CHOH];4.19[m，1H，CHOH];4.40[s，2H，OCH2CO];6.84-6.96[m，5H，芳香 H];7.0-7.33[m，4H，芳香 H].
实例10
1.05[t，3H，CH2CH3];2.88-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus NHCH2CH3];4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.23[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
实例11
1.65[q，2H，CH2CH2CH2];2.82-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.34[m，8H，CH2NHCH2plus NHCH2CH2CH2O];3.15[s，3H，OCH3];3.95[m，2H，OCH2CHOH];4.18[m，1H，CHOH];4.40[s，2H，OCH2CO];6.84-6.96[m，5H，芳香 H];7.10-7.33[m，4H，芳香 H].
实例12
0.45-0.71[m，4H，CHCH2CH2];2.68[m，1H，NHCH];2.87-3.04[m，2H，CH2CH6H4];3.04-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CPOH];4.42[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
实例13
0.86[t，3H，CH3];1.15-1.35[m，4H，CH2CH2CH3];1.35-1.55[quintet，2H，NHCH2CH2CH2];2.85-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus CONCH2];4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.20[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.35[m，4H，芳香 H]。
实例14
2.85[s，3H，N-CH3];3.0[s，3H，N-CH3];2.85-3.30[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.84-7.04[m，5H，芳香 H];7.10-7.38[m，4H，芳香 H].
实例15
0.86[t，3H，CH3];1.25[s，6H，CH2CH2CH2CH3];1.45[五重峰，2H，CONHCH2CH2];2.86-3.03[m，2H，CH2C6H4];3.03-3.30[m，6H，CH2NHCH2plus CONHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.24[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.86-7.03[m，5H，芳香 H];7.14-7.40[m，4H，芳香 H].
实例16
2.85-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.75[s，2H，NHCH2CO];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.22[m，1H，CHOH];4.53[s，2H，OCH2CO];6.88-7.04[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
实例17
将0.47克    4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯和5毫升正己胺在5毫升甲醇中的混合物在室温保持24小时。蒸除溶剂和过量的试剂。残余物中加入甲苯，蒸除挥发性物质。 将残余物与乙醚一起研磨，弃去乙醚，再溶于二氯甲烷。加入氯化氢的乙醚溶液，至PH3，蒸除二氯甲烷，加入新的二氯甲烷，再次蒸除二氯甲烷。残余物在甲醇/乙醚中重结晶，得到0.138克N-正己基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐，
m.p.192-95℃;NMR：
0.88[t，3H，CH3（CH2）5];1.25[s，6H，（CH2）3CH3];1.45[m，2H，CH2（CH2）3CH2];2.90-3.40[m，8H，CONHCH2plus CH2NHCH2CH2];4.00[m，2H，PhOCH2];4.25[m，1H，CHOH];4.45[s，2H，OCH2CO];6.9-7.4[复合峰，9H，芳香 H];微量分析：测得：C，64.3;H，8.2;N，5.9;Cl，7.0%;C25H36N2O4.HCl 要求：C，64.6;H，8.0;N，6.0;Cl，7.6%.
原料制备方法如下：
将1.9克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯溶于50毫升二氯甲烷和20毫升甲醇中，用氯化氢的乙醚溶液酸化至pH3。减压蒸发除去溶剂，加入150毫升甲醇。加入240毫克10%钯/碳，在氢气氛下将混合物搅拌3小时。滤除催化剂，蒸发滤液，得到1.5克白色固体，用甲醇重结晶后，得0.95克    4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐，
m.p.159-61℃;NMR：2.85-3.25[m，6H，CH2NHCH2CH2];3.66[s，3H，CH3];3.95[m，2H，PhOCH2];4.22[m，1H，CHOH];4.72[s，2H，OCH2CO];6.82-6.98[m，5 芳香 H];7.12-H，7.32[m，4H，芳香 H]：微量分析：测得：C，60.H，6.6;N，3.5;4;Cl，8.8%;C20H25NO5.HCl;C，60.7;H，6.6;N，3.5;Cl，9.0%.
实例18-20
按照类似于实例17所述的方法，但用适当的式（Ⅳ）胺化合物，制得下述化合物，各种情况下都制得盐酸盐。
数据
实例18
1.10[d，6H，（CH3）2];2.85-3.03[m，2H，CH2C6H4];3.03-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.87-4.08[m，3H，OCH2CHOH plus NHCH];4.21[m，1H，CHOH];4.42[s，2H，OCH2CO];6.88-7.03[m，5H，芳香 H]，7.13-7.38[m，4H，芳香 H].
实例19
2.84-3.30[m，7H，CH2NHCH2CH2plus≡CH];3.90-4.06[m，4H，OCH2CHOH plus CH2C≡CH];4.22[m，1H，CHOH];4.50[s，2H，OCH2CO];6.88-7.02[m，5H，芳香 H];7.15-7.38[m，4H，芳香 H].
实例20
2.86-3.00[m，2H，CH2C6H4];3.00-3.28[m，4H，CH2NHCH2];3.45[br.d，4H，CH2NCH2];3.55[br.s，4H，CH2OCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.25[m，1H，CHOH];4.79[s，2H，OCH2CO];6.83[m，5H，芳香 H];7.12-7.40[m，4H，芳香 H].
实例21
用1.1克叔丁醇钾处理2.55克 4-（2-〔（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基〕乙基）苯酚（Rzeszotarski等，J.Med.Chem.22卷，735页（1979））在100毫升二甲氧基乙烷中的溶液，将混合物在室温下搅拌15分钟。加入1.35克N-烯丙基-N-甲基氯代乙酰胺，搅拌反应混合物2小时。将此混合物减压蒸发至小体积，用200毫升乙醚稀释，并用3×15毫升水洗涤，有机相用MgSO4干燥。减压蒸除乙醚，得3.4克棕色油状物，将其溶于二氯甲烷，用HCl的饱和乙醚溶液酸化至pH3。将混合物减压蒸发至小体积，残余物溶物二氯甲烷。再次蒸发溶液，并将此循环操作再重复一次。残余的3.6克油状物在30毫升-5℃的丙-2-醇中结晶3天。滤出无色固体并和小体积的丙-2-醇一起研制，再和乙酸甲酯一起研制。所得1.6克风干的固体用丙-2-醇重结晶，得N-烯丙基-N-甲基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐0.4克，
mp 100-102℃;NMR 400 MHz 2.85和2.95[pr.s，3H，受阻旋转异构体，NCH3];2.88-3.05[m，2H，CH2C6H4];3.05-3.28[m，4H，CH2NHCH2];3.90-4.05[m，4H，OCH2CHOH plus NCH2CH];4.25[m，1H，CHOH];4.76 and 4.83[pr，s，2H，受阻旋转异构体，OCH2CO];5.10-5.25[m，2H，CH＝CH2];5.68-5.95[m，1H，CH2CH＝CH2];6.73-7.08[m，5H，芳香 H];7.14-7.36[m，4H，芳香 H].
实例22
按照类似于实例21的方法，用N-（4-吡啶基甲基）氯代乙酰胺代替N-烯丙基-N-甲基氯乙酰胺，并使反应物在室温下搅拌过夜，制得N-（4-吡啶基甲基）-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基） 乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐。将其用丙-2-醇重结晶，得到无色固体物，
mp 128-130℃;NMR 2.94-3.09[m，2H，CH2C6H4];3.09-3.35[m，4H，CH2NHCH2];4.03[m，2H，OCH2CHOH];4.30[m，1H，CHOH];4.65和4.68[pr.s，4H，OCH2CO and NCH2C5H4N];6.90-7.06[m，5H，芳香 H];7.19-7.48[m，4H，芳香 H];7.88-8.88[4H，吡啶基H].
原料制备如下：
将1.08克4-吡啶基甲胺和1.0克三乙胺在25毫升二氯甲烷中的溶液用30分钟慢慢加入到1.2克氯乙酰氯在7.5毫升二氯甲烷中搅拌着的冷冻的溶液中。在整个加液过程中使反应混合物维持在0-5℃，再搅拌30分钟，将其温热至室温。反应混合物用2×10毫升水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，得棕色油状的N-（4-吡啶基甲基）氯代乙酰胺，可直接使用。
实例23
将5.1克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基）苯酚加到1.57克叔丁醇钾在100毫升二甲氧基乙烷中搅拌着的溶液中。于此溶液中加入2.1克N，N-二乙基氯代乙酰胺，将混合物搅拌2小时。混合物用300毫升乙醚稀释，并用2×20毫升盐水洗涤。将溶液用MgSO4干燥并减压蒸发，得到12.5克中间体粗品。该中间体粗品在225克K60硅胶上层析纯化，用甲醇和二氯甲烷的混合物（1%-3%甲醇）梯度洗脱，得到6.6克胶状的N，N-二乙基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。将此胶状物溶于400毫升甲醇中，用380毫克10%钯/碳处理。将混合物在氢气氛下搅拌4小时。通过硅藻土滤除催化剂，蒸发滤液后得到 5.0克无色油状产物，将其溶于300毫升二氯甲烷中，用HCl的乙醚溶液酸化至pH3。蒸除溶剂，加入新的二氯甲烷，再次蒸发。将残余的胶状物溶于乙酸甲酯，从中结晶出4.49克N，N-二乙基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐，m.p.113-5℃;
NMR：1.05[t，3H，CH3];1.15[t，3H，CH3];2.90-3.08[m，2H，CH2C6H4];3.08-3.45[m，8H，CH2NCH2+CH2NHCH2];4.0[m，2H，PhOCH2];4.25[m，H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.85-7.05[m，5H，芳香 H];7.25-7.4[m，4H，芳香 H]：微量分析：测得：found：C，62.9;H，7.6;N，6.1;Cl8.3%;C23H32N2O4.HCl 要求：C，63.2;H，7.6;N，6.4;Cl 8.1%.
原料制备如下：
将8.0克苯基缩水甘油醚、13.0克N-苄基酪胺盐酸盐和7.5毫升三乙胺在200毫升异丙醇中的混合物加热回流3小时。蒸除溶剂，残余物中加入甲苯。蒸除挥发性物质。在300克K60硅胶上将残余物层析纯化，用甲醇/二氯甲烷混合物（1-2%甲醇）梯度洗脱。得到16.5克油状的4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯酚，慢慢变为结晶，
m.p.103-5℃：NMR：2.55-2.85[m，6H，CHCH2NHCH2CH2];3.65-4.05[m，5H，PhOCH2CHOH+PhCH2];6.65-7.4[m，14H，芳香 H].
实例24-25
用类似于实例23所述的方法，但选用适当的氯代乙酰胺中间体，制得下列化合物，分离得到的均为盐酸盐。
NMR数据
实例24
2.85-3.55[m，16H，CH2NHCH2CH2and doubled signals for CH3NCH2CH2OCH3受阻旋转异构体]4.00[m，2H，OCH2CHOH];4.26[m，1H，CHOH];4.76，4.83[pr.s.2H，OCH2CO受阻旋转异构体];6.83-7.03[m，5H，芳香 H];7.14-7.37[m，4H，芳香 H];
实例25
2.88[s，3H，CH3];2.98[s，3H，CH3];2.90-3.26[m，6H，CH2NHCH2CH2];4.02[m，2H，OCH2CHOH];4.06[s，2H，NCH2CO];4.28[m，1H，CHOH];4.56[s，2H，OCH2CO];6.90-7.04[m，5H，芳香 H];7.18-7.38[m，4H，芳香 H].
实例24中所需要的氯代乙酰胺制备如下：
在冰浴中搅拌1.35克氯乙酰氯在50毫升二氯甲烷中的溶液。用20分钟往其中加入1.067克N-甲基-N-（2-甲氧基乙基）胺和1.8毫升三乙胺在二氯甲烷中的溶液。将反应混合物再搅拌30分钟，然后用水（1×20毫升，2×15毫升）洗涤并用MgSO4干燥。减压蒸除溶剂， 得1.8克棕色油状的N-（2-甲氧基乙基）-N-氯乙酰胺。
实例25中所需要的氯代乙酰胺制备如下：
在冰浴中搅拌1.7克氯乙酰氯在二氯甲烷中的溶液，同时用20分钟加入1.8克N，N-二甲基甘氨酰胺和2.2毫升三乙胺在20毫升二氯甲烷中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后用2×10毫升水洗涤，用MgSO4干燥。减压蒸发溶液。得到2.0克棕色油状N，N-二甲基氯乙酰基甘氨酰胺，不必进一步纯化可直接使用。
实例26
于0.25克60%氢化钠/矿物油分散液在60毫升二甲基甲酰胺中搅拌着的混合物中，加入1.93克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯酚。30分钟后，加入0.9克N，N-二正丙基氯代乙酰胺，搅拌混合物20小时。该混合物用100毫升水稀释，将产物用乙醚（1×100毫升，3×50毫升）提取。提取液用MgSO4干燥并蒸发，得3.6克浅棕色油状物，在K60硅胶上层析纯化，用1%甲醇/二氯甲烷混合物洗脱，得1.9克胶状N，N-二正丙基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。
按照类似于实例23的方法，将上述胶状物脱苄基。将由此得到的1.3克粗产品溶于二氯甲烷中，用HCl的乙醚溶液酸化到pH3。减压蒸除溶剂，加入新的二氯甲烷，再次蒸发。残余物溶于乙酸甲酯中，由此结晶出N，N-二正丙基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐无色固体。 m.p.104-7℃;NMR：0.8-1.0[m，6H，2 x CH3];1.4-1.7[m，4H，2 x CH2CH3];2.9-3.4[m，10H，CH2NHCH2CH2plus CH2NCH2];3.95-4.1[m，2H，PhOCH2];4.28[m，1H，CHOH];4.75[s，2H，OCH2CO];6.8-7.4[m，9H，芳香 H];
微量分析：测得：C，64.3;H，8.1;N，5.9;Cl，7.4%;
C25H36N2O4.HCl 要求：C，64.6;H，8.0;N 6.0;Cl，7.6%.
实例27
将1.0克N-甲基-N-炔丙基    4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺溶于70毫升丙-2-醇中。加入0.2克10%钯/碳催化剂，将混合物在氢气氛中氢化过夜。通过硅藻土滤出催化剂，减压蒸发滤液，得一油状物、将残余物溶于70毫升二氯甲烷中，加入HCl在乙醚中的饱和溶液调至pH3（由湿试纸指示）。蒸去溶剂，按实例26所述方法重复该过程。将最后得到的0.9克油状残余物悬浮在最小量的丙-2-醇中，使其结晶。加入少量乙酸甲酯，滤出固体，风干后得到N-甲基-N-炔丙基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐0.3克，
mp 105-107℃.NMR：0.73-0.92[m，3H，hindered rotamers CH2CH3];1.35-1.67[m，2H，受阻旋转异构体，NCH2CH2CH3];2.80 and 2.96[pr.s，3H，受阻旋转异构体，N-CH3];2.84-3.02[m，2H，CH2C6H4];3.02-3.30[m，4H，CH2NHCH2];3.98[m，2H，OCH2CHOH];4.20[m，1H，CHOH];4.74[s，2H，OCH2CO];6.80-6.98[m，5H，芳香 H];7.10-7.34[m，4H，芳香 H].
原料的制备方法如下：
用类似于实例8的方法，但用N-甲基-N-炔丙基胺代替哌啶，反应时间延长到室温下4周，用K60硅胶层析分离，用10-22%乙酸 乙酯/二氯甲烷递增梯度溶液洗脱，得到油状的N-甲基-N-炔丙基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺。该产物经薄层层析判断（在硅胶上，用10%乙酸乙酯/二氯甲烷作展开剂，Rf0.35）为单一物质。
实例28
在室温下将1.4克氢氧化钾在20毫升甲醇中的溶液滴加到1.4克盐酸羟胺和1.8克    4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯在甲醇中搅拌着的溶液里。将所得悬浮液搅拌3天，然后加入0.5毫升冰醋酸，再继续搅拌2小时。滤出固体并用20毫升甲醇洗脱。将滤液和洗涤液合并并真空蒸发，得到2.0克糊状黄色固体。
将上述固体用100克硅胶进行柱层析纯化，用二氯甲烷/甲醇混合物（9∶1    V/V）洗脱，得0.45克无色泡沫体。将其用丙-2-醇结晶，得0.25克无色晶状的4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸;
m.p.126-128℃;微量分析：测得：C，62.8;H，6.7;N，7.5;H2O，0.4%;C19H24N2O5.0.1 H2O 要求：C，63.0;H，6.7;N，7.7;H2O，0.5%;NMR2.6-2.9[复合峰，6H，-CH2NHCH2CH2Ar]，3.8-4.0[复合峰，3H，PhOCH2CH-]，4.4[s，2H，ArOCH2CO]，6.8-7.3[复合峰，9H，芳香 H]：m/e 361（M+H）+.
实例29
将7.7克O-烯丙基羟胺盐酸盐在40毫升甲醇中的溶液加到3.9克氢氧化钾在40毫升甲醇中搅拌着的溶液中，继续搅拌5分钟。滤除 沉淀，用20毫升甲醇仔细洗涤。将滤液和洗涤液合并，于其中加入3.6克4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯，将所得溶液回流搅拌16小时。于反应混合物中再加入O-烯丙基羟胺在20毫升甲醇中的溶液（由2.2克O-烯丙基羟胺盐酸盐和2.2克氢氧化钾按上面详述的方法制得），并将混合物再回流搅拌5天。将反应混合物冷至室温并加入2.0毫升冰醋酸。滤除少量的固体，并将滤液真空蒸发至干，得6.0克浅黄色糖浆状物。将其用250克硅胶柱层析纯化，用含递增量的甲醇的二氯甲烷溶液（7.5%V/V至10%V/V）洗脱，得0.84克O-烯丙基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯的固体游离碱。将其溶于100毫升（1∶1    V/V）的乙酸乙酯/二氯甲烷混合物中，用氯化氢的二氯甲烷溶液酸化。蒸发后再用丙-2-醇进行两次结晶，得到0.2克相应的盐酸盐;m.p.
146-148℃;NMR：2.9-3.3[复合峰，6H，-CH2NHCH2CH2Ar]，4.0[m，2H，PhOCH2-]，4.25[m，1H，CH2CH（OH）CH2]，4.35（d，2H，OCH2CH＝CH2]，4.5[s，2H，ArO-CH2CO]，5.2-5.4[dd，2H，-CH＝CH2]，5.95-6.05[m，1H，-CH＝CH2]，6.9-7.4[复合峰，9H，芳香 H]：微量分析：测得：C，60.1;H，6.6;N，6.0;Cl，8.0%，C22H28N2O5.HCl 要求：C，60.5;H，6.7;N，6.4;Cl，8.1%;m/e 401（MH）+.
实例30
于0.95克O，N-二甲基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在100毫升乙酸乙酯中的溶液里加入4滴氯化苄和0.56克5%钯/碳。将此悬浮液在常温常压下和在氢气氛中剧烈搅拌，直到原料完全消失（用薄层层析判 断）。于反应混合物中加入活性碳，放置半小时，然后通过硅藻土过滤。用100毫升乙酸乙酯/甲醇混合物（1∶1）洗涤硅藻土，合并滤液和洗涤液，并真空蒸发。所得的白色固体用过量的氯化氢在乙酸乙酯/二氯甲烷中处理。由此得到的盐酸盐用丙酮结晶，得到0.25克无色晶状的O，N-二甲基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯盐酸盐;
m.p.139-141℃;
微量分析：测得：C，59.4;H，6.9;N，6.5;Cl，8.2%;
C21H28N2O5.HCl requires：C，59.4;H，6.9;N，6.6;Cl，8.3%;NMR 2.9-3.3[复合峰，6H，CH2NHCH2CH2-Ar];3.1[s，3H，CH3N-];3.75[s，3H，CH3O-];4.0[m，2H，-OCH2CH];4.3[m，1H，-CHOH-];4.9[s，2H，-OCH2CO-];6.8-7.3[复合峰，9H，芳香 H];m/e 389（MH）+.
所需的用苄基保护的原料制备如下：
将氢化钠（0.44克在矿物油中的50% W/W分散液）加到2.0克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸在50毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中搅拌着的溶液中，继续搅拌，直到完全溶解（约半小时）。然后加入0.56毫升碘甲烷，将所得溶液搅拌2小时。将反应混合物倒入300毫升水中，并用4×50毫升乙酸乙酯提取。合并提取液，先用水后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到2.6克黄色油状物。用150克硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯含量递增的二氯甲烷溶液（1∶19 V/V到1∶4 V/V）洗脱，得到O，N-二甲基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯（1.05克）浅黄色油状物; NMR 2.6-2.9[复合峰，6H，-CH2N-CH2CH2Ar]2.75[s，3H，CH3N-]，3.75[s，3H，CH3O-]，3.8-4.1[复合峰，5H，NCH2Ph，PHOCH2CHOH]，4.8[s，2H，OCH2C]，6.7-7.4[复合峰，14H，芳香 H]。
所需的用苄基保护的异羟肟酸原料制备如下：按类似于实例28的方法，使4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酸甲酯与盐酸羟胺和氢氧化钾反应。于是得到4-〔2-N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸无色固体;
微量分析：测得：C，68.7;H，6.7;N，5.9;H2O，1.1%;C26H30N2O5.0.25 H2O要求：C，68.6;H，6.7;N，6.2;H2O 1.0%;NMR 2.6-2.9[复合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.7-4.1[复合峰，5H，-OCH2CHOH-+NCH2Ph]，4.4[s，2H，-OCH2CO-]，6.8-7.4[复合峰，14H，芳香 H];m/e 451（MH）+.
实例31
按类似实例30的方法，使1.1克O-异丙基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在150毫升乙酸乙酯中的溶液脱去苄基。产物以游离碱形式分离出来，与氯化氢反应，并用丙-2-醇结晶，得到0.34克O-异丙基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯盐酸盐，
m.p.168-9℃;微量分析;测得：C，60.4;H，7.1;N，6.3;Cl，7.9%;C22H30N2O5.HCl requires：C，60.2;H，7.1;N，6.4;Cl，8.1%;NMR 1.1-1.2[d，6H，（CH3）2CH-]，2.9-3.3[复合峰，6H，CH2NHCH2CH2Ar]，3.9-4.1[复合峰，3H，PhOCH2+-OCH（CH3）2]，4.25[复合峰，1H，PhOCH2CH（OH）-]，4.5[s，2H，-OCH2CO-]，6.9-7.4[复合峰，9H，aromatic H];m/e 403（MH）+.
所需要的N-苄基保护的原料可按类似于实例30的方法制得。使4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸（2.65克，在25毫升二甲基甲酰胺中）接着与氢化钠（在矿物油中50%    W/W分散体，0.28克）和2-丙基溴（0.56毫升）反应。经过标准的处理和纯化，得到O-异丙基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯（1.1克）无色固体;
NMR 1.15[d，6H，（CH3）2CH-]，2.8-3.1[复合峰，6H，CH2NHCH2CH2Ar];3.8-4.2[复合峰，6H，PhOCH2CH（OH）+NCH2Ph+-OCH（CH3）2]，4.45[s，2H，O-CH2CO-]，6.8-7.5[复合峰，14H，要求：H].
实例32
按照类似于实例30的方法，将0.65克O-正丁基-4-〔2（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯在130毫升乙酸乙酯中的溶液脱苄基化。将所要的产物以游离碱形式分离出来，与氯化氢反应，并用丙-2-醇结晶，得到0.13克O-正丁基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯盐酸盐，
m.p.175-177℃;微量分析：测得：C，60.6;H，7.2;N，5.8;Cl，7.6%;C23H32N2O5.HCl 要求：C，61.0;H，7.3;N，6.2;Cl，7.8%;NMR 0.9[t，3H，CH3CH2-]，1.3-1.6[复合峰，4H，CH3CH2CH2CH2]，2.9-3.3[复合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.8[t，2H，-OCH2of n-butyl]，4.0[m，2H，PhOCH2-]，4.5[m，1H，CH-OH]，4.5[s，2H，O-CH2CO-]，6.9-7.4[复合峰，9H，芳香 H];m/e 417（MH）+.
所需要的N-苄基保护的原料按类似于实例30的方法制备。然后使4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸（1.2克，在25毫升二甲基甲酰胺中）接着与氢化钠（0.14克，在矿物油中的50%    W/W分散液）和0.3毫升正丁基溴反应。经过标准的处理和纯化后，得到O-正丁基-4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯（0.65克）无色固体;
NMR 0.9[t，3H，CH3of 正丁基]，1.3-1.6[复合峰，4H，CH3CH2CH2CH2]，2.7-3.0[复合峰，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.8-4.1[复合峰，7H，PhOCH2CH（OH）+-OCH2of 正丁基+N-CH2Ph]，4.5[s，2H，OCH2CO-]，6.8-7.5[复合峰，14H，芳香 H];m/e 507（MH）+.
实例33
O-苄基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯
按类似于实例29的方法，以O-苄基羟胺盐酸盐为原料，制备O-苄基-4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯盐酸盐无色晶体，m.p.162-4℃;
微量分析：测得：C，63.8;H，6.3;N，5.6%;C26H30N2O5.HCl要求：C，64.1;H，6.4;N，5.7%;NMR 2.85-3.35[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，4.00[m，2H，-OCH2]，4.25[m，1H，CHOH]，4.5[s，2H，-NOCH2]4.86[s，2H，OCH2CO]and 6.8-7.5[m，14H，Ar];m/e 451（MH+）.
实例34
往2.4克N-（4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基） 氨基）乙基〕苯氧基乙酰基）异噁唑烷在250毫升乙酸乙酯中的溶液里加入0.4克10%钯/碳。在常温常压和氢气氛下剧烈搅拌此悬浮液，直到原料完全消失（用薄层层析判断）（2天）。反应混合物用40毫升二氯甲烷稀释，用活性碳处理15分钟，用硅藻土过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷（1∶1，200毫升）洗涤，合并滤液和洗涤液并真空蒸发。所得残余物用氯化氢的二氯甲烷溶液处理。得到的盐酸盐用乙醇结晶，得到N-（4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧乙酰基）异噁唑烷无色棱晶体，
m.p.144-6°;微量分析：测得：C，60.8;H，6.7;N，6.4;Cl，8.3%;C22H28N2O5.HCl 要求：C，60.5;H，6.7;N，6.4;Cl，8.1%;NMR 2.28[五重峰，2H，-CH2CH2CH2-]，2.85-3.25[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.63[t，2H，ONCH2]，4.02[m，4H，NOCH2and OCH2]，4.26[m，1H，CHOH]，4.83[s，2H，OCH2CO]and 6.8-7.4[m，9H，Ar];m/e 401（MH+）.
所需的用苄基保护的原料制备如下：
将氢化钠（0.6克在矿物油中的50% W/W分散液）加到3.77克4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯酚在40毫升干燥N，N-二甲基甲酰胺中搅拌着的溶液里，继续搅拌，直到完全溶解（约需1小时）。然后于其中加入1.5克N-氯乙酰基异噁唑烷在5毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，搅拌所得溶液3小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取3次。合并的提取液用水（2次）、然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得4.7克浅金黄色油状物。将其用硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯洗脱，得N-（4-〔2-（N-苄基-N-（2-羟基-3-苯氧基丙基）氨基）乙基〕苯氧基 乙酰基）异噁唑烷无色油状物;NMR
2.27[五重峰，2H，-CH2CH2CH2-]，2.8-3.2[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.62[t，2H，O-NCH2]，3.8-4.1[m，4H，NOCH2and OCH2]，4.22[m，3H，NCHPh和CHOH]，4.78[s，2H，OCH2CO]and 6.7-7.6[m，14H，Ar].
在化学电离诱导质谱m/e491处观察到（M+H）+峰，C29H34N2O5要求M+在490处。
N-氯乙酰基异噁唑烷的制备如下：
在11.0克细粉状异噁唑烷盐酸盐（H.King，J.Chem.Soc.433，1942）在200毫升干燥乙醚中温度为0℃的搅拌着的浆液中，加入28.0毫升三乙胺和8.0毫升氯乙酰氯在50毫升乙醚中的溶液。将反应混合物再搅拌4小时，此时温度已升到室温。通过硅藻土滤出沉淀的三乙胺盐酸盐，用乙醚仔细洗涤滤层。将乙醚溶液合并并蒸发，得到11.5油状的N-氯乙酰基异噁唑烷，NMR（CDCl3）2.38[五重峰，2H，CH2]，3.78[t，2H，NCH2]，4.05[t，2H，OCH2]和4.22[s，2H，ClCH2CO].
实例35
按照类似于实例34所述的方法，但用N-氯乙酰基四氢异噁嗪作原料，制得N-（4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰基）四氢异噁嗪的无色晶体，m.p.128-134℃，
微量分析，测得：C，61.5;H，6.9;N，6.1;Cl，8.2%;C23H30N2O5.HCl 要求：C，61.3;H，6.9，N，6.2;Cl，7.9%，NMR 1.6-1.9[m，4H，CH2CH2CH2CH2]，2.85-3.25[m，6H，CH2NCH2CH2Ar]，3.68[t，2H，ONCH2] 4.02[m，4H，NOCH2和OCH2]，4.27[m，1H，CHOH]4.84[s，2H，OCH2CO]和6.8-7.4[m，9H，ArH];m/e 415（MH+）.
所需的原料N-氯乙酰基四氢异噁嗪是按照类似于实例34所述的方法、由四氢异噁嗪盐酸盐（H.King.，J.Chem.Soc.433，1942）制得的，得到的是油状物，NMR
（CDCl3）1.80[m，4H，-CH2CH2-]，3.75[t，2H，NCH2]，3.98[m，2H，OCH2]和4.15[s，2H，ClCH2CO].
实例36
如前所述，上述式（Ⅰ）化合物的合适的药物组合物可以通过标准的制剂技术制得。
适于温血动物口服用药的典型片剂包含活性成分即上述（如前面的实例之一所述）式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的微粉和/或细粉，成片方法是将活性成分与含标准崩解剂和/或润滑剂的微粉化的和/或磨细的乳糖一起直接压制，或湿法造粒后再压制。

Claims (15)

1、式(I)所示化合物或其可药用盐：
Figure 89100341X_IMG1
其中R1是氢，氟或氯；
R2是氢，C1-6烷基或C3-6链烯基，任一基团都可被羟基、C1-4烷氧基、苯氧基、氨甲酰基、C1-6烷基氨甲酰基、二-C1-6烷基氨甲酰基、吡啶基、苯基或氯代苯基任意取代，或R2是C3-6炔基、C3-5环烷基，或是被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的苯基；
R3是氢，C1-6烷基或-OR4基团，其中R4是氢，被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C1-6烷基，被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6链烯基，或R4是C3-6炔基，苯基，萘基，苯基C1-4烷基或萘基C1-4烷基；
或者R2和R3一起形成一个C4-7亚甲基链(其中在与-NR2R3中氮原子至少相隔两个碳原子距离的位置上的一个亚甲基单元可以被氧或硫任意置换)，其中的两个相邻的亚甲基单元可以被与上述C4-7亚甲基链稠合的苯环上的两个碳原子任意置换，上述苯环可被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基任意取代，或者R2和R4一起形成一个C3-4亚甲基链。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1是氢。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中的苯氧基丙基氨基乙基和-OCH2CONR2R3取代基为对位取代关系。
4、根据权利要求1-3中任意一个的化合物，其中R2是C1-6烷基或C3-6链烯基，每一基团都可被羟基、C1-4烷氧基或苯基任意取代。
5、根据权利要求1-4中任意一个所述的化合物，其中R3是氢或C1-6烷基。
6、根据权利要求1-4中任意一个所述的化合物，其中R3是羟基或C1-6烷氧基。
7、根据权利要求1的化合物，它们是
N-2-甲氧基乙基  4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，
N-3-甲氧基丙基  4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，
N-3-甲氧基丙基  4-〔2-（2S-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，
N-2-乙氧基丙基  4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，
或其可药用盐。
8、根据权利要求1的化合物，它们是
N，N-二乙基  4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，
N-乙基-N-甲基  4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰胺，
N-（4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰基）吗啉，
N-（4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰基）哌啶，
4-〔2-（2-羟基-3-苯氧基丙基氨基）乙基〕苯氧基乙酰氧肟酸，
或其可药用盐。
9、一种制备式（Ⅱ）化合物或其可药用盐的方法，
Figure 89100341X_IMG2
其中R1是氢，氯或氟，该方法包括：
（a）使式（Ⅲ）化合物在适当的酶、酸或碱条件下发生水解作用，
Figure 89100341X_IMG3
其中R1的定义如前所述，R5是可置换基团;或
（b）使式（Ⅴ）的化合物与式XCH2COOH的化合物反应，
式中R1的定义如前所述，X是离去基团;或
（c）使式（Ⅶ）所示化合物
Figure 89100341X_IMG5
其中R1如前所定义，
与下式所示化合物反应，
Figure 89100341X_IMG6
（d）使下式所示化合物脱去保护基
Figure 89100341X_IMG7
其中R1如前所定义，Q是保护基团。
10、根据权利要求1-9中任意一个所述的化合物的左旋光学异构体。
11、一种药物组合物，其中包括权利要求1-10中任意一个所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
12、根据权利要求11的药物组合物，其特征在于它是一种缓释剂。
13、一种制备权利要求1中所述的式（Ⅰ）化合物或其可药用盐的方法，其中包括：
（a）使式（Ⅲ）化合物与式（Ⅳ）化合物反应
其中R1-R3如前所定义，R5是可置换基团;或
（b）使式（Ⅴ）化合物与式（Ⅵ）化合物反应：
其中R1-R3如前所定义，X是离去基团;或
（c）使式（Ⅶ）化合物与式（Ⅷ）化合物反应：
Figure 89100341X_IMG10
其中R1-R3如前所定义，或
（d）使式（Ⅸ）化合物脱保护基
Figure 89100341X_IMG11
其中R1-R3如前所定义，Q是保护基;或
（e）使适当保护的式（Ⅹ）化合物或其活化衍生物与前面限定的式（Ⅳ）化合物反应，
其中R1如前所定义;
然后，如果需要，再转化成可药用的盐。
14、权利要求13所限定的式（Ⅸ）化合物。
15、下式所示化合物，
其中R2和R3如权利要求1所限定，R0是氢或保护基。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001148A (en) * 1989-06-07 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mevinic acid derivatives
CA2042295A1 (fr) * 1990-05-15 1991-11-16 Jacques Chauveau Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant
FR2662082B1 (fr) * 1990-05-15 1994-12-23 Immunotech Sa Nouveaux derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation et applications.
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
US5502078A (en) * 1991-05-28 1996-03-26 Zeneca Limited Chemical compounds
US5451677A (en) * 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5563171A (en) * 1993-11-05 1996-10-08 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists
US5578638A (en) * 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
US5776983A (en) * 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
US5705515A (en) * 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5541197A (en) * 1994-04-26 1996-07-30 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CA2196193A1 (en) * 1994-07-29 1996-02-15 Lee James Beeley Aryloxy and arylthiopropanolamine derivatives useful as beta 3-adrenoreceptor agonists and antagonists of the beta 1 and beta 2-adrenoreceptors and pharmaceutical composition thereof
US5726165A (en) * 1994-07-29 1998-03-10 Smithkline Beecham P.L.C. Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
US6075040A (en) * 1996-09-05 2000-06-13 Eli Lilly And Company Selective β3 adrenergic agonists
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
GB9703492D0 (en) * 1997-02-20 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CO5011072A1 (es) 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
AU749097B2 (en) * 1997-12-19 2002-06-20 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6469031B1 (en) 1998-12-18 2002-10-22 Bayer Corporation Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
US6043253A (en) * 1998-03-03 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
AR035605A1 (es) 2000-12-11 2004-06-16 Bayer Corp Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores
US7504435B2 (en) * 2001-01-31 2009-03-17 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients
AR035858A1 (es) 2001-04-23 2004-07-21 Bayer Corp Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3
US7202222B2 (en) * 2003-01-06 2007-04-10 National Bioscience Corporation Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion
WO2008106213A1 (en) * 2007-02-27 2008-09-04 Titan Pharmaceuticals, Inc. Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome.
ES2394349B1 (es) 2012-08-29 2013-11-04 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD150456A5 (de) * 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
ATE2265T1 (de) * 1979-10-25 1983-02-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
CA1262729A (en) * 1983-10-19 1989-11-07 Leo Alig Phenoxypropanolamines
GB8519154D0 (en) * 1985-07-30 1985-09-04 Ici Plc Aromatic ethers
GB8714901D0 (en) * 1986-07-23 1987-07-29 Ici Plc Amide derivatives
DE3866984D1 (en) * 1987-07-21 1992-01-30 Hoffmann La Roche Phenoxypropanolamine.

Also Published As

Publication number Publication date
ZW189A1 (en) 1989-09-06
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