CS273197B2 - Method of phenoxyacetamidoderivative production - Google Patents
Method of phenoxyacetamidoderivative production Download PDFInfo
- Publication number
- CS273197B2 CS273197B2 CS38989A CS38989A CS273197B2 CS 273197 B2 CS273197 B2 CS 273197B2 CS 38989 A CS38989 A CS 38989A CS 38989 A CS38989 A CS 38989A CS 273197 B2 CS273197 B2 CS 273197B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- alkyl
- alkoxy
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 80
- -1 C 1 -C 4 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide Chemical class NC(=O)COC1=CC=CC=C1 AOPRXJXHLWYPQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001326 naphthylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 abstract description 9
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- KKMUEIOOXVCDNS-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]-2-phenoxybutanamide Chemical class C=1C=CC=CC=1OC(C(=O)N)CCNCC(O)COC1=CC=CC=C1 KKMUEIOOXVCDNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 41
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 9
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 9
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical class OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N Phenyl glycidyl ether Chemical compound C1OC1COC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDROUWAJYLGJRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)COC1=CC=CC=C1 PDROUWAJYLGJRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFDVNGSQYAPYEJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(1,2-oxazolidin-2-yl)ethanone Chemical compound ClCC(=O)N1CCCO1 DFDVNGSQYAPYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTVFRNFYFVIAX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1 ORTVFRNFYFVIAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical class NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- NUWNUNRECZGDII-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-phenoxyacetamide Chemical compound ONC(=O)COC1=CC=CC=C1 NUWNUNRECZGDII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N o-Hydroxyethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1O IXQGCWUGDFDQMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000035924 thermogenesis Effects 0.000 description 2
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- FQYUMYWMJTYZTK-SECBINFHSA-N (2s)-2-(phenoxymethyl)oxirane Chemical compound C([C@H]1OC1)OC1=CC=CC=C1 FQYUMYWMJTYZTK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- HPIVVOQIZYNVJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidin-2-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNOC1 HPIVVOQIZYNVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRXRMZGDWQPBNR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chloroacetyl)amino]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CNC(=O)CCl PRXRMZGDWQPBNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYDHIRBMPQHVCL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[benzyl-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)amino]ethyl]phenoxy]-n-hydroxyacetamide Chemical compound C1=CC(OCC(=O)NO)=CC=C1CCN(CC=1C=CC=CC=1)CC(O)COC1=CC=CC=C1 HYDHIRBMPQHVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 2-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1F HFHFGHLXUCOHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAKFPYXAXDNNMV-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 DAKFPYXAXDNNMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZLRERGTVPWECP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(benzylamino)ethyl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(O)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 YZLRERGTVPWECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 101150102965 B2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N Isopropyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC(C)C IJMWOMHMDSDKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000003486 adipose tissue brown Anatomy 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSQITRRBNMFHP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-(benzylamino)ethyl]phenoxy]acetate Chemical compound C1=CC(OCC(=O)OC)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 LFSQITRRBNMFHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CC JEUXZUSUYIHGNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSUQFQNZHPHENB-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-(2-methoxyethyl)acetamide Chemical compound COCCN(Cl)C(C)=O KSUQFQNZHPHENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008280 toxic mechanism Effects 0.000 description 1
- UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N trans-anol Chemical compound C\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 UMFCIIBZHQXRCJ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
- C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
(54)
Způsob výroby fenoxyacetamldoderivátů (57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R1 jo vodík, fluor nebo chlor,
R je vodík, popřipedě substituovený C^g-alkyl nebo C^g-alkenyl, dále
C3_s-alkinyl, C3_5-cykloalkyl nabo popřípadě substituovaný fenyl a^R3 je vodík, C^_5-alkyl nebo zbytek -OR je vodík, popřípadě substituovaný C^_6~elkyl, popřípadě substituovený C3-5-alkenyl, C3_6-elkinyl, fenyl, neftyl, fenyl-C. nebo naf»
3^^ tyl-Cj^-elkyl nebo R a R společně tvoři C^_^-methylenový řetězec, v němž může být jedna methylenová skupina nahražena kyslíkem nebo sirou nebo/a dvě sousedícf. methylenové skupiny mohou být nehroženy dvěma uhlíkovými atomy nekondenzovaného, popřípadě substituovaného benzenového kruhu, nebo Fr a R4 společně tvoří C3_4-mathylenový řetězec, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami, spočivajici v tom, ža so sloučeniny obecného vzorce III, kde Q Je chránící ekupina, odštěpí tato chrániči skupina, a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl. Vyráběné sloučeniny je možno používat k léčbě obezity a příbuzných stavů.
(13) (51)
B2
Int. Cl.®
C 07 C 235/18
(i)
K1
(III)
I
CS 273 197 B2 *»
Vynález ee týká 2-(2-hydroxy-3-fsnoxy-propYlamino)ethYlfenoxymethYldarivátů, zejména pak těchto aloučenin obsahujících emldoakupinu. Dále vynález popisuje způsob výroby těchto látek, který je vlastním předmětem vynálezu, a kromě toho pak meziprodukty pro výrobu shora popsaných sloučenin, použití těchto látek k léčbě a farmaceutické prostředky obsahující výše zmíněné sloučeniny jako účinné látky. Aplikace sloučenin podle vynálezu teplokrevným živočichům vyvolává thermogenní účinek, tj, stimuluje thermogenssu a popisované sloučeniny lze používat například k léčbě obezity a příbuzných stavů, jako obezity při diabetů vzniklém v dospělosti.
Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 140243 Je popsána řada derivátů fenoxyoctové kyseliny o nichž je uváděno, že je lze používat při léčbě obezity. Nyní bylo neočekávatelně zjištěno, ža amidy podle vynálezu mají výrazné thermogenní vlastnosti v dávkách způsobujících relativně malou simulaci srdeční činnosti nebo/a jiné vedlejší účinky. Oe známo, že selektivita thermogenního účinku je důležitým požadavkem kladeným na terapeutickou látku použitelnou k léčbě například obezity a příbuzných stavů,
Dalěim důležitým požadavkem kladeným na použitelné terapeutické činidlo je jeho dostatečná biologická dostupnost,·zejména po orální aplikaci. Sloučeniny podle vynálezu jaou výhodné v tom, že meji vhodnou'dobu účinku a zejména pak, že po orální aplikaci ve formě vhodného farmaceutického prostředku jsou ve střevě (z něhož se absorbuji do krvě) stabilní, což umožňuje dosaženi vyšších koncentraci těchto sloučenin v krvi. 3e pochopitelné, že čim vyšši Je biologická dostupnost nebo/· době účinku, tím nižší je nutnost častější aplikace a možnost vzniku nežádoucích vedlejších účinků.
V souladu s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
R1 představuje atom vodíku, fluoru nebo’chloru,
R znamená atom vodiku, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinou obsahující v každé části 1 až 6 stomů uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo znamená alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyekupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoekupinou nebo nitroskupinou a
R představuje atom vodiku, alkylovou.skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 3kupinu -0R4, kde R4 znamená atom vodiku, alkylovou skupinu e 1 až 6 atomy uhlíku popřipadě subCS 273 197 92 stituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, elkenylovou akupinu aa 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyekupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu so 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou ekupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
3
R a R společně tvoři řetězec methylenových akupln obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, v němž Jedna methylenová skupina může být popřipadě nahrazena kyslíkem nebo sirou, jež ae nacházejí v poloze oddělené od dusíkového atomu seskupeni -NR R nejméně dvěma uhlíkovými atomy, přičemž dvě sousedící methylenové skupiny mohou být popřipadě nahroženy dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na shora definovaný řetězec methylenových skupin, kterýžto benzenový kruh je popřipadě substituován halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trífluormethylovou skupinou, kyanoekupinou nebo nitroekupinou, nebo
R^ a R4 spólečně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
3
Podle Jednoho provedeni ee vyrábějí sloučeniny, v nichž R a R moji shora uve2 děný význam a R znamená atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu ae 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo R znamená alkinylovou skupinu ae 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou akupinu se 3 ež 5 atomy uhliku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinou β 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethy2 3 4 lovou skupinou, kyanoekupinou nebo nitroekupinou, nebo je R spojen s R nebo R jak je výše definováno.
R^ představuje atom vodiku, chloru nebo fluoru, s výhodou atom vodiku.
3
Substituent -OCHgCONR R ve sloučeninách obecného vzorce I ae obecně nachází na fenylovóm kruhu v meta- nebo para-poloze vzhledem k fenoxypropylaminoethylovému subatituentu. S výhodou se zmíněné substituenty nacházejí v para-poloze.
Podle dalšího provedeni se vyráběj! sloučeniny, v nichž R představuje slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, například skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, butylovou, pentylovou nebo hexylovou, nebo představuje alkenylovou skupinu se 3 ež 6 atomy uhlíku, například skupinu aílylovou. Případnými substituenty alkylové skupiny β 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny ss 3 až 6 atomy uhliku 2 ve významu symbolu R mohou být hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinsr nebo ethoxyskupins a fenylová skupina. Mozi další při pádné substituenty alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku nebo elkenylové skupiny se
O až 6 atomy uhliku ve významu symbolu R náležejí karbemoylová skupina, alkylkarbamoylovó skupiny $ 1 ež 5 atomy uhliku v alkylové části, například skupina methylkarbamoylová, dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku v každé alkylové čáeti, například skupina dimethylkarbamoylová, a pyridylová skupina.
Oako přiklad alkinylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R sa uvádí propinylová skupina.
CS 273 197 B2
Symbol R může rovněž znamenat cykloalkylovou skupinu se 3 oí 5 atomy uhlíku, například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou.
Případnými substituenty fenolové skupiny ve významu symbolu R jsou atomy halogenů, například bromu, chloru a fluoru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová a ethylová skupina, alkoxyskupiny a 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupina a ethoxyskupina, trifluormethylová skupina, kyenoskupina a nitroskupina.
Podle jednoho provedeni se vyrábějí sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu methylovou nebo ethylovou.
Podle dalšího provedeni představuje R2 zbytek -OR^, v kterémžto případě se tedy jedná o příslušnou hydroxsmovou kyselinu nebo o její derivát. Symbol R^ s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, 2-hydroxyethylovou, 3-hydroxypropylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-ethoxyethylovou, nebo R^ znamená alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu allylovou, nebo alkinylovou skupinu se 3 až S atomy uhlíku, například skupinu propínylovou. Symbol R^ zejména představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
3
Podle ještě dalšího provedeni tvoři R a R společně řetězec methylenových skupin obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, který společně s dusíkovým atomem, na který jsou tyto symboly navázány, tvoři pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh. Bedna methylenová skupina v tomto řetězci může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sirou. Tok může seskupeni -NR R představovat například pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexshydroazepinoekupinu, morfolinoskupinu nebo thiaraorfolinoskupinu. Libovolná dvě sousedící methylenové skupiny tohoto řetězce mohou být popřípadě nehroženy dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na tento řetězec, přičemž tento benzenový kruh může být popřípadě substituován halogenem, například chlorem, fluorem nebo bromem, alkylovou skupinou β 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinou methylovou, ethylovou nebo propylovou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou.
V souladu a dalším provedením představují R2 společně s R^ řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, který tedy tvoří s atomy -N-0- isoxazolidinový nebo tetrahydroisoxazinový zbytek.
Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoři ty látky obecného vzorce I, v němž
2 3
R znamená atom vodíku, fenoxypropylaminoethylová skupina a zbytek -OCH„CONR R jsou
3 vzájemně v para-poloze a seskupeni -NR R představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkoxyskupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, dialkylaminoakupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu,
Zvlášt výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoři látky obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom vodíku, fsnoxypropylaminoethylový substituent a zbytek 2 3 2 3
-OCHgCONR R jsou vzájemně v para-poloze a seskupeni -NR R představuje msthylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, 3-methoxypropylaminoekupinu, 3-ethoxypropylaminoskupinu, 2-methoxyethylaminoskupinu, 2-ethoxyethylaminoskupínu, methylethylsminoskupinu a piperidinoskupinu.
CS 273 197 B2
4,
Bez snahy o vytvářeni nějaká teorie se má ze to, že sloučeniny obecného vzorce I po podáni teplokrevnému živočichovi elespoň zčásti přecházejí na sloučeniny odpovídáO o jící obecnému vzorci I, v němž je všek seskupeni -CONR R nehroženo skupinou -COOH. Tyto sloučeniny máji výrazné thermogenní vlastnosti e selektivní účinek. Tyto sloučeniny jsou nové a lze je podávat teplokrevným živočichům ve formě přislužných farmaceutických prostředků, β výhodou se však vytvářejí in víro ze sloučenin obecného vzorce I,
Vynález tedy popisuje rovněž tyto kyseliny, která je možno znázornit obecným vzorcem IX
ve kterém
R^ představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, □ak již bylo řečeno výše. Je možno sloučeniny obecného vzorce II poúživat stejným způsobem Jako sloučeniny obecného vzorce I.
S výhodou představuje R^ atom vodíku a fenoxypropylaminoethylový substituent e seskupení -0CH2C00H Jsou vzájemně v para-poloze.
Sloučeniny obecného vzorce I mají bázický charakter a lze je izolovat a používat bu3 ve formě volných bázi nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelných adičnich aoli a kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce II jsou smfoterni a lze Je používat ve formě obojetného iontu nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinou nebo soli s bázi poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, Deko zvlášt vhodné přikledy solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami lze uvést soli s anorganickými kyselinami, jako hydrohalogenidy (zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy), sulfáty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, Jako sukcináty, citráty, laktáty, tatráty, oxaláty a aoli s kyaelými polymery rozpustnými va vodě, deko příklady vhodných soli s bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt lze uvést soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jeko aoli aodnó, draselné, vápenaté a hořečnaté, dále soli amonné a soli s vhodnými organickými bázemi, jeko s triethanolaminem.
Sloučeniny obecného vzoroe I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhliku a sloučeniny obecného vzorce .II obeahuji jeden asymetrický atom uhlíku. Zmíněné látky mohou existovat ve formě opticky aktivních enantiomerů nebo opticky inaktivnich racemátů, Vynález zahrnuje všechny enantiomery, recemóty nebo/a (jsou-li přítomny dva nebo vice asymetrických atomů uhlíku) diastereomery, které při aplikaci teplokrevným živočichům v terapeutiókóm množství máji thermogsnni účinek. V tomto oboru chemie je dobře známo jek lze připravit individuální enantiomery, například rozštěpením racemátů nebo stereospecifickou syntézou, e jek lze stanovit jejich thermo, 5
CS 273 197 B2 genní vlastnosti, napříklaiza použití níže popsaných standartnich testů. Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu v levotočivé opticky aktivní formě (-), která odpovídá obsolutni konfiguraci (S) podle Cahn-Prelog-Ingoldova pravidla.
Pro použití k terapeutickým účelům, zejména k léčbě obezity, se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli podávají teplokrevným živočichům, včetně člověka, obvykle ve formě farmaceutických prostředků připravovaných v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obočného vzorce I nebo II nebo jeji farmaceuticky upotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno aplikovat standardním způsobem, například orálně nebo parenterálně. K těmto účelům je možno známým způsobem vyrábět vhodné lékové formy. Jako tablety, kapsle, pilulky, práěky, vodné'či olojovÓ roztoky nebo suspenze, emulze a sterilní injakční vodné či olejové roztoky nebo suspenze.
Obecně jsou výhodné prostředky k orální aplikaci.
Popisované prostředky je možno vyrábět za použiti standardních postupů a standardních nosných a pomocných látek známých v daném oboru. Oednotková dávkovači forma, jsko tableta nebo kapsle, obvykle obsahuje například 0,1 až 250 mg účinné látky. Vyráběné prostředky mohou rovněž obsahovat jiné účinné látky používané při léčbě obezity a příbuzných stavů, například látky potlačující chut k jídlu, vitaminy a hypoglykemickó činidla.
V souladu β výhodným provedením je možno sloučeniny obecných vzorců I o II upravovat pro orální podání a prostředky se zpomaleným uvolňováním účinné látky, jako jsou například tablety obsahující nerozpustné nebo botnajici polymerni plnidlo, nebo kuličky opatřené vhodným povlakem. V tomto případě sa tedy sloučeniny obecných vzorců X a II doetávaji do atřevs v nezměněném stavu, ve střevě ee z prostředku uvolni a dostávají se do krve. Prostředky se zpomalovaným uvolňováním prodlužují dobu účinku sloučenin podle vynálezu.
Při použití k vyvoláni thermogenních účinků u teplokrevných živočichů, včetně člověka, ee sloučeniny obecného vzorce I nebo II, nebo jejioh farmaceuticky upotřebitelné soli, obecně aplikuji v denní dávce od 0,002 do 20 mg/kg, s výhodou od 0,02 do 10 mg/kg, přičemž tuto celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách, Oe pochopitelná, že dávkování bude rozdílné tak, jak to bude pro daný případ vhodné, a to v závislosti na závažnosti léčeného onemocnění, na věku a pohlaví pacienta a podle známých lékařských zésed.
Oak již bylo řečeno výěe, je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich fermaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce III
R· ,1
(III)
CS 273 197 B2 (S ve kterém 1 2 3
R , R e R máji shora uvedený význam e
Q znamená chránící skupinu, odštípí chrániči skupina, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Chrániči skupinu ze sloučeniny obecného vzocce III je možno odštěpit obvyklým způsobem, například hydrogenolýzou. Mezi vhodné chrániči skupiny Q odštépitolnó hydrogenolýzou náležejí skupina benzylová, 4-methoxybenzylová a 3,4-dimethoxybenzylová. Hydro genace se účelně provádí za tlaku v rozmezí od 0,1 do 3,0 MPa v přítomnosti paladiového katalyzátoru, Jako paladia na uhlí, v prakticky inertním rozpouštědle, například v alkanolu s 1 ež 4 atomy uhliku (Jako methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo tore. butanolu) nebo v alkanovó kyselině s 1 až 4 etomy uhliku (Jako v kyselině octové) za nijak extrémní teploty, například při teplotě od 10 do 80 °C, účelně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit například reakcí sloučeniny obec ného vzprce IV se sloučeninou obecného vzorce V
v nichž
X znamená odětěpitelnou skupinu,
Q představuje chránící skupinu, například skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou nebo 3,4-dimethoxybenzylovou a
3
R , R a R máji shora uvedený význam.
Ve sloučeninách obecného vzorce IV znamená X například chlor, jod, brom, methaneulfonyloxyakupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu. Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců IV a V se účelně provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, Jako uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu (například uhličitanu draselného nebo octanu sodného), nebo hydridu alkalického kovu (například natriumhydridu), při teplotě v rozmezí například 10 až 120 °C. Jčelně je možno pracovat v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například acetonu, methylethylketonu, 2-propanolu,
1,2-dimethoxyethanu nebo terc.butyl-methylethoru. K omezeni vedlejších reakci na minimum lze rovněž postupovat tak, že se fenol obecného vzorce V nejprve podrobí reakci ‘7
CS 273 197 B2 s vhodnou bázi, napřiklad terc.butoxidem draselným, za vzniku odpovídající solí, kte2 3 rá se pak přidá k alkylačnimu činidlu obecného vzorce XCH^CONR R .
AlternativnS je možno sloučeninu obecného vzorce IV
ve kterém 1 5
R a R máji shora uvedený význam a
Q znamená chráníc! skupinu.
podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce VII
3 NHR RJ va ktarónr 2 3
R a R mají shora uvedený význam.
(VII)
Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců VI a VII se obvykle provádí ve vhodném, v podstatě inertním rozpouštědle, napřiklad v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu nebo ethanolu, při nijak extrémní teplotě, například při teplotě v rozmezí od O do 80 °C. V případě použiti těkavého aminu se reakce popřípadě provádi v tlakové nádobě. Výchozí látka obecného vzorce VI se účelně používá v nadbytku.
Zvlášt vhodným zbytkem se významu symbolu R Je elkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhliku, napřiklad mathoxyskupina a athoxyskupina, dále fenoxyskupina a benzyloxyskupina.
g
S výhodou představuje R methoxyskupinu nebo ethoxvskupinu.
Podle další alternativy je možno sloučeniny obecného vzorce III připravit reakci sloučeniny obecného vzorce VIII
QNHCH2CH2 //
OCHgCCNíňt3 (VIII) ve kterém 2 '3
Q, R 8 R Biaji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX •0CH2CH 'CH, (ix)
CS 273 197 B2
3.
ve kterém
R1 má shora uvedený význam.
Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu nebo 2-propanolu, při teplotě v rozmezí například od 10 do 110'°C, účelně za varu reakčni směsi nebo při teplotě blízké varu. Epoxidy obecného vzorce IX jsou o 3obě známé a lze je připravit reakci fenolu, o-chlorfenolu nebo o-fluorfenolu s opichlorhydrinem nebo ppibromhydrinom v přítomnosti vhodné bázo. Jako hydroxidu alkalického kovu, piperidinu, morfolinu nebo N-methylmorfolinu, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, účelně ze varu reakčni směsi nebo při teplotě blízké varu.
Sloučeniny ného vzorce X obecných vzorců V a VIII se účelně připravuji reakci sloučeniny obecOH
QNHCHoCKg (X) ve kterém
Q představuje vhodnou chrániči skupinu, jako skupinu benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce IX, resp. IV za vhodných reakčních podmínek. Oednlm z příkladů sloučenin obecného vzorce X Je N-benzyltyromin, který ββ snadno připraví raduktivni aminaci banzaldehydu tyramínem, o Λ
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce III, v němž R představuje zbytek OR , v němž R mé jiný význam než vodík, připravit reakci sloučeniny obecného vzorce III, v němž R představuje skupinu -OH, s alkylačním nebo erylačnim činidlem za vhodných reakčních podmínek. Tak například 0-alkyloce se obvykle uskutečňuje v přítomnosti alkylačního činidla a zhruba 1 ekvivalentu báze. Znemená-li R etom vodiku, provádi se Ο,Ν-dialkylace v přítomnosti alkylačního činidla a zhruba 2 ekvivalentů vhodné báze. Sloučeninu obecného vzorce III, v němž 82 s R4 společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahujíc! 3 až 4 atomy uhlíku, lze konkrétně připravit alkylaci slou2 3
Ceniny obecného vzorce III, v němž seskupeni -NR R představuje zbytek -NHOH, sloučeninou obecného vzorce
L1 (CH2)r.n L2 ve kterém n, má hodnotu 3 nebo 4 a ·
2
L a L představují odštěpitelné skupiny.
Podrobnosti přípravy určitých N-benzylderivátů lze rovněž nalézt ve zveřejněných evropských přihláškách č. 140243 a 210849.
Sloučeniny obecného vzorce II Je možno připravovat metodami analogickými metodám popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce I za použití standardních chránících skupin tam, kde je to účelné nebo potřebné.
CS 273 197 B2
Farmaceuticky upotřebitelné soli je možno připravit obvyklou reakci sloučeniny obecného vzroca I s vhodnou kyselinou. Sůl 8 halogonovodíkovou kyselinou lze účelně rovněž ziskat hydrogenací volné báze spolu se steohometrickýni množstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.
Vynález ilustruji následující biologické testy a příklady.
Thermogenní účinky sloučenin obecných vzorců I a II Je možno doložit následují-, cimi standardními teaty :
(a) Ke zvýšeni thermogenní schopnosti se pokusné krysy adaptují na chlad tak, že se na 10 dnů umiati do chladného prostředí (4 °C). Zvířata se pak přomiati do toplotnó neutrálního prostředí (29 °C) e po 3 hodinách se u nich změří vnitřní teplota ke zjištěni základní hodnoty, načež ee krys.ám eubkutánně nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina ve formě roztoku či suspenze v 0,43% (hmotnost/objem) chloridu sodném s obsahem 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Po jedné hodině se pak znovu změří vnitřní teplota. Při tomto testu se pokládají za výrazně aktivní ty sloučeniny, které způsobuji statisticky významné zvýšení vnitřní teploty o cca 0,3 °C (nabo vlče), a to v dávce 15 mg/kg (subkutánně) nebo v dávce nižši. Shora uvedený test slouží jeko model pro sníženou thermogenesi, k niž dochází během zechováváni diety nebo hladověni.
(b) K zvýšeni thermogenní schopnosti se krysy adaptují na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 C, načež ee na 2 dny umísti do prostředí o teplotě 23 °C, Následující den se pak postupem popsaným v odstavci (a) subkutánně nebo orálně podá testovaná sloučenina. Po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se polštářek hnědé tukoví* té tkáně mezi lopatkami (BAT). Diferenciálním odštěděnim se připraví mitochondrie BAT a stanoví ee vazba GDP (viz Hollawy a spol., International 3ournal of Obesity, 1984,
8, 295) Jako meřitko thermogenní aktivace. U každého testu se provádi kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouze nosné prostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze, a positivní kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává isoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg. Testované sloučeniny se běžně podávají v dávkách 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg a zjištěné výsledky se vyjadřuji jako zlomky účinku na vazbu GDP vyvolaného isoprenalinem. Z výsledků se za pomoci lineární regresní analýzy vypočítá dávka ED5Q, což je dávka potřebná k vyvolání účinku odpovídejíciho 50% účinku isoprenalinu. Při tomto testu se sloučeniny pokládají za účinné v případě, že způsobuji ·, výrazná zvýšení vazby GDP v porovnáni β kontrolním pokusem. Tento test slouží k důkazu, že thermogenní efekty pozorované v testu (a) jsou zprostředkovány zvýšením účinku na BAT a ne nějakým nespecifickým nebo toxickým mechanismem.
(c) Krysy se 2 týdny adaptuji na teplotně neutrální okolí (29 °C), aby ee snížila jejich schopnost thermogenese bez třeau, zprostředkované BAT. Během posledních 3 dnů se zvířata zvykají na zařízení k měřeni srdeční frekvence neinvasivním způsobem, za použiti elektrod umístěných na .spodní straně tlapky, spojených s ECG-integrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence. Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně v dávce EDg0 vypočítané v testu (b) a po 15 - 30 minutách se zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pek opakuje v následujících testech za použití zvyšujících se násobků dávky Εθ50 vypočítané v testu (b) tak dlouho, až srdeční frekvence dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu. Tento postup umožni výpočet dávky nutná k vyvoláni srdeční frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka d50q)·
Poměr dávky θ50θ k dávce EDgQ z testu (b) Je znám jako index selektivity (SI) a představuje měřítko selektivity daná sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímu systému. Testované sloučeniny se pokládají za významně selektivní v případě, že mají SI vyšší než 1. Neselektivni sloučeniny mají SI nižši než 1 (například Isoprenalin má
CS 273 197 B2
SI a 0,06).
(d) K zvýšeni thermogennl schopnosti se krysy adaptuji na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na dva dny umísti do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se změří basálni metabolismus pokusných zvířat za použiti aparátu měřicího spotřebu kyslíku (s uzavřeným okruhem), obdobného typu, jaký popsali Arundel a spol·, 3. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Phýsiol., 1984, 57 (5) 1591 1593. Krysám se pak podá orálně nebo subkutánně testovaná látka v množství cca 10 mg/ kg v roztoku nebo suspenzi v 0,45% (hmotnost/objem) vodném chloridu sodném obsahujícím 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Nejméně za 1 hodinu po podáni se pak opět změří metabollamus. Testované látky sa v tomto testu považují za účinné v případě, že v porovnáni β kontrolními zvířaty, jimiž bylo podáno pouze nosné prostředí, výrazně zvyšuji metabolismus (Studentův test £; £ je menši než 0,5).
Ve shora uvedených testech vykazuji sloučeniny vzorce I řádově následující účinky bez zřetelných známek toxicity:
test (a): zvýšeni vnitřní teploty o cca 0,5 °C (nebo vlče) po subkutánni aplikaci dávky nižší než 15 mg/kg;
test (b): EDgg (subkutánni podáni) pro vazbu GDP v mitochrondriich BAT v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg a test (c): SI vyšší než 50.
Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvedeny účinky, jaké ve shora popsaných testech byly zjištěny pro sloučeninu z přiklddu 24.
(a) + 1,35 °C při subkutánnlm podáni v dávce 10 mg/kg;
(b) ΕΟ^θ (orální podáni): 0,39 mg/kg;
(c) °5qq:>’ mg/kg (orální podáni);
SI :> 100 (orální podáni).
Vynález ilistruji následujíc! příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud neni uvedeno Jinak,
a) pe NMR spektra měří při 200 MHz v kombinaci perdeuterodimethylsulfoxidu a perdeutarooctové kyseliny jeko rozpouštědle, za použiti tetramethylsilanu jako vnitřnihostandardu, přičemž chemické posuny pro jednotlivé protony oproti tetramethylsilanu sa vyjadřuji v hodnotách (£(PP,n) s tim, že k popiau tvaru signálu se používají obvyklé zkratky;
b) máji všechny krystalické finální produkty uspokojivé mikroanalýžy;
c) sa chromatografie provádějí na silikagelu (Merck Kleselgel, srt 7734);
d) se roztoky okyselujl na nižší pH podle vlhkého indikátorového papírku.
Přiklad 1 l< roztoku 2,4 g N-(4-£ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethyl]fenoxycetyl)isoxazolidinu ve 250 ml ethylacetátu se přidá 0,4 g 10% paladia na uhlí a výsledná suspenze se energicky míchá ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a za normálního tlaku až do vymizeni výchozího materiálu (podle chromatografie na tenké
CS 273 197 B2 . 11 vrstvě), což trvá dvs dny. Reakční směs so zředí 40 ml dichlormethanu, 15 minut se odbsrvuje aktivním uhlím a pak se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Křemelina se promyje 200 ml směsi stejných dilů ethylaoetátu a dichlormethanu, filtrát se spoji s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu. Na zbytek se v dichlormethanu působí chlorovodíkem. Vzniklý hydrochlorid poskytne po krystalizaci z ethanolu N-{4- X 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethyl Jfenoxyacetyljisoxazolidin ve formě bezbarvých hrenolkovitých krystalků o teplotě tání 144 až 146 °C.
Mikroanalýza: pro C22H28N2°5'hC1 vypočteno 60,5 % C, 6,7 % H, 6,4 % N, 6,1 % Cl;
nalezeno 60,8 % C, 6,7 % H, 6,4 % N, 5,3 % Cl.
NMR; 2,28 (kvintet, 2H, -CH^HgCHg-), 2,85 - 3,25 (m, 6H, CH2NCH2CH2Ar), 3,63 (t, 2H, 0NCH2), 4,02 (m, 4H, NOCH2 e 0CK2), 4,26 (m, 1H, CHOH), 4,83 (s, 0CH2C0) a
6,8 - 7,4 (m, 9H, Ar).
Hmotové spektrum: m/e = 401 (MH)+.
Potřebný výchozí materiál chráněný benzylovou skupinou se připraví následujícím způsobem.
K míchanému roztoku 3,77 g 4-^-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)8mino)ethy^ fenolu ve 40 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,6 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a v mícháni se pokračuje až do úplného rozpuštěni všech pevných složek (zhruba 1 hodinu). Ke směsi se pak přidá 1,5 g N-chloracetylisoxazolidinu rozpuštěného v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, reakční smšs se 3 hodiny míchá, pak se vylije do vody a třikrát sa extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji dvakrát vodou a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se sírananem hořečnatým a odpaří ae. Získá se 4,7 g světle zlatě zbarveného oleje, který po vyčištění chromatografií na sloupci 3ilikagelu, za použiti ethylaoetátu jako elučního činidla, poskytne N-(4- C2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY-3-fanoxYpropYl)amino)etylJfenoxYacetyl)isoxazolidin ve formě bezbarvého oleje,
NMR: 2,27 (kvintet, 2H, -CH2CH2CH2-), 2,8 - 3,2 (m, SH, CHgNCHgCHgAr), 3,62 (t, 2H, 0-NCH2), 3,8 - 4,1 (m, 4H, NOCH, a OCH2), 4,22 (m, 3H, NCHPh a CHOH),
4,78 (s, 2H, 0CH2C0) a 6,7 - 7,5 (m, 14H, Ar).
Hmotové spektrum (chemická ionizace): ra/e «» 491 (M+H)+; pro θ29Η34Η2°5 vYP°čteno M+ 490.
N-chloracetylisoxazolidin se připraví následujícím způsobem,
K míchané suspenzi 11,0 g se jemně rozpráškovaného isoxazolidin-hydrochloridu (H. King, O. Chem. Soc. 433, 1942) ve 200 ml suchého etheru se při teplotě 0 °C přidá 28,0 ml triethylaminu a roztok 8,0 ml chloracetylchloridu v 50 ml etheru. Reakční směs se ještě 4 hodiny míchá, přičemž se jeji teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Vysrážený triethylamin-hydroxhlorid se odfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se pak důkladně promyje etherem. Ze spojených etherových roztoků se po odpařeni ziská 11,5 g olejovitóho N-chlorscetyl lisoxazolidinu.
CS 273 197 B2
12'
NMR (deuterochloroform)s 2,38 (kvintet, 2H, CH2), 3,78 (t, 2H, NCH2), 4,05 (t, 2H, 0CH2 a 4,22 (a, 2H, CICIIgCO).
Příklad 2
Analogickým postupem jako v přikladu 1, ale za použiti N-chloracetyltetrahydroisoxezinu jako výchozího materiálu, sa ziská N-(4-C2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylaininojethyl3fenoxyacetyl)tetrahydroi8oxazin va formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 128 až 134 °C.
Mikroanalýzat pro C23H30N2°5*HC^ vypočteno 61,3 % C, 6,9 % H, 6,2 % N, 7,9 % Cl;
nalezeno 61,5 % C,.6,9 %.h,.6,1 % N, 8,2 % Cl.
NMR: 1,6 - 1,9 (m, 4H, CHgCHgCHgCH^ , 2,85 - 3,25 (m, 6H, CH^NCH^CHgAr), 3,68 (t, 2H, 0NCH2), 4,02 (m, 4H, N0CH2 a 0CH2), 4,27 (m, IH, CHOH), 4,84 (s, 2H, OCHgCO) a 6,8 - 7,4 (m, 9H, ArH).
Hmotová spektrum: m/e » 415 (MH)+,
Potřebný výchoz! N-chloracetyltetrahydroisoxazin se připraví z tetrahydroisoxazin-hydrochloridu (H, King, O, Chem. Soc., 433, 1942) analogickým postupem jako v přikladu 1, přičemž rezultuje ve formě oleje.
NMR (deuterochloroform): 1,80 (m, 4H, -CH2CH2-), 3,75 (t, 2H, NCHg), 3,98 (m, 2H, 0CH2) a 4,15 (s, 2H, CICHgCO).
Přiklad 3
Směs 3,0 g -4- £2-(N-banzyl-N-(2-hydroxy-3-fanoxypropyl)amlno)ethyl3 fenoxyoctovó kyseliny, 2,25 g hydroxybenzotriazolu, 1,9 g dicyklohexyl8krbodiimidu a 1,0 g
3-methoxypropylaminu ve 25 ml dimethylformamidu se 16 hodin michá při teplotě místnosti, načež se k ni přidá 50 ml etheru a vzniklá dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří zo sníženého tlaku, ke zbytku se přidá toluen a těkavá podíly 6a znovu odpaří. Tento postup sa opakuje dvakrát. Ziská se 4,8 g hustého oleje, který se vyčisti chromatografii na 260 g silikagelu (l< 60), ze použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Tímto způsobem se ziská 2,8 g N-3-methoxypropyl-4-t 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethyl3enoxyacetamidu kontaminovaného dicyklohexylmočovinou,
NMR: 1,66 (kvintet, 2H, CH2CH2CH2), 2,60 - 2,86 '(m, 6H, CH0HCH2N0H2CH2), 3,14 3,26 (m, 5H, CONHCHg a ΟΗθ), 3,30 (t, 2H, CH20CH3), 3,72 - 4,06 (m, 5H, 00Η20Η0Η a CH2Ph), 4,37 (s, 2H, OCHgCO), 6,77 - 7,40 (,. 14H, aromatické protony),
2,7 g N-3-methoxypropyl-4- C2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY-3-fenoxYpropyl)amino)othyiy
-fenoxyaceteminu se rozpustí ve 130 ml methanolu, roztok sa okyselí na pH 3 otherickým roztokem chlorovodíku, přidá se 440 mg 10% paladia ns uhlí o směs oe ve vodíkové
CS 273 197 B2 atmosféře 4 hodiny michá. Reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát sa odpaří. Surový produkt se vysuši chromatografii na 55 g silikagelu (K50), za použiti 10% methanolu v dichlormethanu Jako elučního činidla. Vyčištěný produkt se rozpustí v dichlormethanu, hodnota pH se etherickým chlorovodíkem upraví no 3, rozpouštědlo se odpaři, odparek se rozpusti v dichlormethanu a roztok 3e znovu odpaří. Zbytek o hmotnosti 1,4 g sa překrystalizuje z 50 mlmethylacetétu o 15 ml methanolu, čímž so získá 0,75 g N-3-methoxypropyl-4- C2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethyl3-fenoxyacetamidu o teplotě táni 157 až 169 °C. Údaje NMR spektra odpovídají údajům uvedeným v příkladu 11.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
3,1 g methyl*4- L2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropYl)emino)ethyl] fenoxyecetátu se rozpusti ve 100 ml methanolu a přidá se roztok 0,5 g hydroxidu sodného ve 3 ml vody. Směs se 30 minut zshřivá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaři, odparek se rozpustí v 50 ml vody a roztok se extrahuje 50 ml etheru. Vodný roztok se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí ne pH 2 a produkt so extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakty se odpaří a zbytek se vysuši destilaci s toluenem. Získá se 3,0 g 4-C 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropYl)onino)ethylJ fenoxyoctové kyseliny.
Produkt Je kontaminován stopami toluenu.
Přiklad 4
jako katalyzátoru a směs se ve vodíkové atmosféře přes noc hydrogenuje. Reakčni směs se v argonové atmosféře zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaři za sníženého tlaku k suchu. Ziská se 4,5 g bezbarvého pevného materiálu, který se rozpustí v methanolu e roztok se přidáním nasyseného etherového roztoku chlorovodíku okyselí na pH nižši než 3, Směs se za sníženého tlaku odpaří k suchu, odparek se rozpusti v methanolu a roztok ss znovu odpaři za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje ještě jednou, čímž se ziská 4,4 g N-(3-methoxypropyl)-4-Q 2-(2S-hydroxy-3-fenoxypropYlaminoJethylJfenoxYacetsmid-hYdrochloridu ve formě destičkovitých krystalů o teplotě tání 168 až 169 °C a optické rotaci -15,3 0 (c 1, methanol), NMR spektrum produktu je identické se epektrem produktu v přikladu 11.
Výchozí materiál se připraví následujicím způsobem.
Roztok 2,45 g (S)-fenylglycidyletheru a 5,28 g N-3-methoxypropyl-4-E2-(N-benzylamino)ethyl^] fenoxyacetamidu se 30 ml isopropanolu ss 4 dny míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se odpaří za snižaného tlaku, odparek se rozpusti v toluenu a roztok se znovu odpaří. Tento postup sa opakuje třikrát, čímž se získá 8,7 g téměř bezbarvého olejovitého produktu, který chromatografii na silikagelu za použiti gradientovó eluce 1-5% methanolem v dichlormethanu poskytne 6,5 g N-3-methoxypropyl-4- £2-(N-bonzyl-N-(2S-hYdroxY-3-fehoxYpropyl)amino)ethylJ fenoxyacetamidu ve formě bezbarvého oleje.
<
CS 273 197 02
N-3-methoxypropyl-4- C,2~(N~bcnzylamlno)etliylQ fonoxyocetamid oo připraví tok, žo oo 10 g mothyl-4- C2-(N-benzylamino)ethylJ fonoxyacetát-hydrochloridu nochá roagovot s nadbytkem 3-methoxypropylaminu (15 ml) v 75 ml methanolu. Původní ausponze so mícháním při teplotě miatnooti rozpustí o roakčni směs oo Joětú přoo noc míchá. Rozpouštědlo so odpaří za sníženóho tlaku o bezbarvý olejovitý zbytek ae roztřepo mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se nejprve třikrát vodou, pak jednou roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnstým. Po odpaření za sníženého tlaku se získá 10,5 g N-3-methoxypropyl-4-£ 2-(N-benzylamino)ethylJ fenoxyacetaraidu ve formě bezbarvého oleje.
Přiklad 5
Analogickým postupem jako v přikladu 4 se 1,8 g N-3-ethoxypropyl-4- ^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)amino)ethyl^ fenoxyacetomidu hydrogenuje ve 100 ml 2-pro panolu za vzniku 1,5 g bezbarvého pevného materiálu, který po překrystalóváni z 2-propanolu poskytne 1,05 g N-3-athoxypropyl-4- C2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylBrolno)sthyll fenoxycetemid-hydrochloridu ve formě bezbarvá pevné látky o teplotě táni 156 až 158 °C.
NMR: 1,13 (t, 3H, CHg), 1,72 (kvintet, 2H, CH2CH2CH2), 2,95 - 3,10 (m, 2H, CHgCgt·^),
3,10 - 3,5 (m, IOH, CH2NHCH2 a NHCH2CH2CH20CH2),· 3,95 - 4,12 (m, 2H,
0CH2CH0H), 4,23 - 4,38 (m, 1H, CHOH), 4,50 (a, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,40 (m, 4H, aromatické protony).
Výchozí N-3-athoxypropyl-4-^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)omino)ethyÍj· ferioxy-acetamid se připraví analogickým postupem jako v přikladu 4 reakcí 1,0 g 3-eth xypropylaminu s 1,7 g methyl-4- L2-(N-benzyloamino)othyl^ fenoxyocetemidhydrochloridu v 50 ml methanolu, čimž sa ziská bezbarvý olejovitý N-3-ethoxypropyl-4-£, 2-(N-banzylaminoJethyVJ fenoxyacetamid, který se analogickým postupem jako v přikladu 4 podrobí reakci s fenylglycidylatherem za vzniku žádaná sloučeniny.
Přiklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 5 sa 2-mathoxyethylamin podrobí reakci s methyl-4- [_2-(N-benzylamino)ethyl^ fenoxyacetát-hydrochloridem za vzniku N-2-methoxyethyl-4-C2-(N-benzylamino)ethylJ fenoxyacetamidu, který se nechá reagovat s fonylglycidyletherem za vzniku N-2-methoxyethyl-4-C,2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethyl3 fenoxyscetamidu, jenž hydrogenaci prováděnou analogicky jako v přikladu 5 poskytne N-2-mathoxyethyl-4-[,2-(2-hydroxY-3-fanoxypropylamino)ethylJi fenoxyacetamid. Produkt krystaluje z methanolu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě táni 168 až 170 °C.
NMR: 2,92 - 3,06 (m, 2H, CH2CgH4), 3,06 - 3,45 (m, 8H, CHgNHCHg a CHgCHgO), 3,25 (s, 3H, 0CH3), 4,02 (ra, 2H, OCHgCHOH), 4,28 (ra, II), CHOH), 4,48 (s, 2H, OCHgCO),
5,90 - 7,02 (m, 5H, aromatické protony), 7,16 - 7,36 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 7
Analogickým způsobem jako v přikladu 5 se N-ethyl-N-methylamin nechá reagovat s methyl-4- £2-(N-benzylamino)athyl3 fenoxyaoetát-hydroohloridera za vzniku N-ethyl-N-methyl-4-C, 2-(N-benzylamino)ethylJ fenoxyacetamintykterý se podrobi reakci s fenylglycidyletheram za vzniku N-ethyl-N-methyl-4-EN-banzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypro• 15
CS 273 197 B2 pyl}amino)ethyl3 fenoxyecetamidu, Jenž hydrogenací prováděnou analogickým způsobem Jako v přikladu 5 poskytne methyl-4- L2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethy]J fenoxyacetamid. Produkt krystaluje z 2-propanolu va formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C.
NMRí 1,07 - 1,18 (dt, bráněné rotamery, 3H, CH2CH3), 2,88 - 3,00 (ds, bráněné rotamery, 3H, NCHg), 2,95 - 3,10 (m, 2H, CHgCgH^), 3,10 - 3,46 (m, 6H, CH2NHCH2 a NCH2CH3), 4,03 (m, 2H, 0CH2CH0H), 4,34 (m, 1H, CHOH)', 4,75 - 4,77 (d, bráněné rotamery, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,03 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,37 (m, aromatické protony).
Přiklad 8
Roztok 6,0 g methyl-4- [ 2-(N-benzYl-N-(2-hydroxy-3-3-fenoxYpropyl)amino)ethyl3fenoxyaoetátu a 16 ml piperidinu v 60 ml methanolu se nechá 4 dny stát při teplotě místnosti, načež ee rozpouštědlo a nadbytek reekčniho činidla odpař! za sníženého tlaku. K zbytku se přidá toluen a těkavé podíly se odpaří. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Surový meziprodukt o hmotnosti 8,0 g se vyčisti chromatografií na 210 g silikagelu (K60) za použití směsi methanolu a dichlormethanu se stoupající polaritou (od 1 % do 2 % methanolu), Ziská se 6,2 g N-(4- [,2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethylJ fenoxyecetyljpiperidinu ve formě pryskyřičnaté látky. Celé toto množství vyčištěného meziproduktu se debenzyluje analogickým postupem Jako v přikladu 23, čímž sa ziská 5,1 g bezbarvého pevného materiálu, který po překrystelováni z 2-propenolu poskytne 3,7 g N-(4-£2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethylj fenoxyacetyl)piperidin-hydrochloridu o teplotě táni 139 až 141 °C.
NMR: 1,40 - 1,70 (m, 6H, CH2(CH2)3CH2), 3,90 - 3,10 (m, 2H, CHgCgHJ, 3,10 - 3,35 (m, 4H, CHgNHC^), 3,35 - 3,55 (m, 4H, CH2NCH2), 4,03 (m, 2H, PhOCHg), 4,30 (m, 1H, CHOH), 4,75 (s, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, Bromatické protony),
7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).
Mikroanalýza: pro C24Ho2N204.HCl
Vypočteno 64,2 % C, 7,4 % H, 6,2 % N, 7,9 % Cl;
nalezeno 64,2 % C, 7,4 % H, 5,8 % N, 7.7 % Cl.
Výchozí materiál se připravi následujícím způsobem.
K roztoku 4,5 g terc.butoxidu draselného v 80 ml dimethoXyethanu se přidá 9,08 g
N-benzyltyraminu, k výslednému čirému roztoku se přidá 6,2 g methyl-bromacetátu, směs se přes noc míchá, pak se zředi 250 ml etheru a promyje se dvakrát vždy 25 ml vody. Etherícký roztok aa vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se ziská 15,0 g olejovitého methyl-4- t,2-(benzylamino)ethylj fenoxyecetátu, který se rozpustí v isopropanolu a přidá se k němu 7,5 g fenylglycidyletheru. Reekčni roztok se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, zbytek ee rozpustí v toluenu a těkavé podíly se odpaří. Odparek se vyčisti chromatografií na 220 g silikagelu (K60) za použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Získá se 9,5 g methyl-4- L2-(N-benzYl-N-(2-hydroxY-3-fenoxYpropyl)emino)ethyl3 fenoxyecetátu ve formě oleje.
CS 273 197 B2
NMR: 2,55 - 2,85 (m, 6H, CHgNHCHg CH2) , 3,65 - 4,05 (m, 8H, Ph0CH2CH0H β PhCH2 a 0CJH3), 4,67 (s, 2H, OCHgCO), 6,73 - 7,40 (m, 14H, aromatická protony).
Příklady 9 až 16
Analogickým postupem jako v přikladu o se za použiti vždy příslušného aminu připraví níže uvedené sloučeniny, které byly ve všech případech izolovány vo formž hydrochloridú.
OH
Pr ock2chch2nhch2ch2
OCH2CONR2R3
přiklad číslo | R2 | R3’ | teploto | krystalizačni rozpouštědlo | |
táni | (°C) | ||||
9 | -ch3 | H | 208 - | 210 | methanol/methylacetát |
10 | -C2H5 | H | 202 - | 204 | methanol/mothylacetát |
11 | -(ch2)3och3 | H | 167 - | 169 | methan ol/methylacetát |
12 | -cyklopropyl | H | 198 - | 200 | methenol |
13 | -(CH2)4CH3 | H | 196 - | 198 | methanol/ether |
14 | -ch3 | CH3 | • 130 - | 132 | methanol/ether |
15 | -(ch2)5 ch3 | H | 195 - | 197 | methanol/ether |
16 | -CH2C0NH2 | H | 209 - | 211 | methanol |
Přiklad 9
NMR: 2,64 (s, 3H, CH3), 2,85 - 3,00 (m, 2tf, CM^C^j, 3,00 - 3,25 (m, 4H, CH2NHCH2), 3,96 (m, 2H, OCHgCHOH), 4,19 (m, 1H, CHOH), 4,40 (s, 2H, OCHgCO), 6,84 - 6,96 (m, 5H, aromatické protony), 7,0 - 7,33 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 10
NMR: 1,05 (t, 3H, CH2CH3), 2,88 - F,05 (m, 2H, CH^CgH^ , 3,05 - 3,30 (m, 6H, CJ±2 NHCÍÍ2 0 NHC1Í2CH3), 4,00 (m, 2H, 0CH2CH0H), 4,23 (m, 1H, CHOH), 4,45 (s,
2H, OCHgCO), 6,88 - 7,02 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 11
NMR: 1,65 (q, 2H, CH2CH2CH2), 2,82 - 3,00 (m, 2H, ΟΗ^θΗ^, 3,00 - 3,34 (m, 8H,
CH2NHCH2 a NHCH2CH2CH20), 3,15 (s, 3H, CHg), 3,95 (m, 2H, OCH2CHOH), 4,18 (m, 1H, CHOH), 4,40 (a, 2H, OCHgCO), 6,84 - 6,96 (m, 5H, aromatické protony),
7,10 - 7,33 (m, 4H, aromatické protony).
CS 273 137 B2
Přiklad 12
NMR: 0,45 - 0,71 (m, 4H, CHCH^Hg), 2,68' (m, 1H, NHCH), 2,87 - 3,04 (ra. 2H,
CH2C6H4), 3,04 - 3,30 (m, 4H, CH^HCHg), 3,98 (m, 2H, OCHgCHOH), 4,22 (ra,
1H, CHOH), 4,42 (s, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, aromatické protony),
7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 13
NMR; 0,86 (t, 3H, CHg), 1,15 - 1,35 (m, 4H, CH2CH2CH3), 1,35 - 1,55 (kvintet,
2H, NHVH2CH2CH2), 2,85 - 3,05 (m, 2H, CH^gHj, 3,05 - 3,30 (m, 6H, CH2NHCH2 a C0NCH2), 4,00 (m, 2H, 0CH2CH0H), 4,20 (m, 1H, CHOH), 4,45 (s, 2H, 0CH2C0),
6,88 - 7,02 (m, 5H, sromatické protony), 7,15 - 7,35 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 14
NMR; 2,85 (s, 3H, N-CH3), 3,0 (s, 3H, N-CHg), 2,85 - 3,30 (m, 6H, CH2NHCH2CH2),
3,98 (m, 2H, 0CH2CH0H), 4,22 (m, 1H, CHOH), 4,75 (s, 2H, 0CH2C0), 6,84 7,04 (m, 5H, aromatické protony), 7,10 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 15
NMR: 0,86 (t, 3H, CHg), 1,25 (s, 6H, CH2CH2CH2CH3), 1,45 (kvintet, 2H, CONHCH2CH2),
2,85 - 3,03 (m, 2H, ΟΗ2Ο0Η4), 3,03 - 3,30 (m, 6H, CH2NHCH2 a CONHCHg), 3,98 (m, 2H, CH2CH0H), 4,24 (m, 1H, CHOH), 4,45 (a, 2H, 0CH2C0), 6,86 - 7,03 (m,
5H, aromatické protony), 7,14- 7,40 (m, 4H', aromatické protony).
Přiklad 16
NMR: 2,85 - 3,05 (m, 2H, CHgCg^) , 3,05 - 3,30 (m, 4H, CHgNHCHg), 3,75 (s, 2H,
NHCH2C0), 3,98 (m, 2H, OCHgCHOH) , 4,22 (m, 1H, CHOH), 4,53 (s, 2H, OCH2CO),
6,88 - 7,04 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).
Přiklad 17
K roztoku 1,57 g terc.butoxidu draselného ve 100 ml dimethoxyethanu sa za mícháni přidá 5,1 g 4- t,2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY-3-fenoxYpropYl)amino)athyl3 fenolu, k výslednému roztoku se přidá 2,1 g Ν,Ν-dimethylchloracetamidu a směs se 2 hodiny michá. Reakčni směs se zředi 300 ml etheru, promyje se dvakrát vždy 20 ml roztoku chloridu sodného, organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 12,5 g surového meziproduktu, který se čisti chromatografii ηβ·:225 g silikagelu (K60) za použiti gradientově eluce směsi methanolu a dichlormethanu obsahujícími od 1 do 3 % methanolu. Tímto způsobem se získá 6,6 g pryskyřičnatého N,N-diethyl-4-C 2-(N-benzYl-N-(2hydroxY-3-fenoxYpropYl)amino)ethYl3fenoxyacetamidu, který se rozpustí ve 400 ml methanolu a po přidáni 380 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru sa 4 hodiny michá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se
CS 273 197 Β2 odfiltruje přeš křemelinu a filtrát ae odpaří, čimž ae zláká 5,0 g produktu ve formě bezbarvého oleje, který ae rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a etherickým chlorovodíkem ae okyselí na pH 3. Rozpouštědlo se odpaří a nahradí se čerstvým dichlormethanem, který ee rovněž odpaří. Pryskyřičnatý odparek ss rozpustí v methyl acetátu, z něhož vykrystaluje 4,49 'g N ,N-diethyl-4-L 2-(2-hydroxY-3-fenoxypropylami no)ethyll fenoxyacetamid-hydrochloridu o teplotě táni 113 až 115 °C.
NMR: 1,05 (t, 3H, CHg), 1,15 (t, 3H, CHg), 2,90 - 3,08 (m, 2H , 01¾¾¾) , 3,08 3,45 (m, 8H, CH2NCH2 a CH2NHCH2) , 4,0 (m, 2H, PhGCHg), 4,25 (m, 1H, CHOH),
4,75 (a, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, aromatické protony), 7,25 - 7,4 (m, 4H, aromatické protony).
Mikroanalýza: C23H32N2°4*HCL vypočteno 63,2 % C, 7,6 % H, 6,4 % N, 6,1 % Cl;
nalezeno 62,9 % C, 7,6 % H, 6,1 % N, 8,3 % Cl.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
Směs 8,0 g fenylglycidyletheru, 13,0 N-benzyltyramin-hydrochloridu a 7,5 ml triethylaminu ve 200 ml isopropanolu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, k odparku se přidá toluen a těkavé podíly se znovu odpaří. Zbytek se čisti chromatografií na 300 g ailikagelu (K60) za použiti gradientově eluce směsmi methanolu a dichlormethanu 8 obsahem od 1 do 2 % methanolu. Tímto způsobem aa získá 16,5 g olejovitého 4-[ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)amino)ethylj fenolu, který pomalu zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 103 až 105 °C.
NMR: 2,55 - 2,85 (m, 6H, CHCH2NHCH2CH2), 3,65 - 4,05 (m, 5H, PhOCHgCHOH a PhCH2),
6,65 - 7,4 (m, 14H, aromatické protony).
Příklady 18 a 19
Postupem analogickým postupu popsanému v přikladu 17 se za použití příslušných intermediárnich chloracetamidů získají následující sloučeniny, které se v obou případech izoluji ve formě hydrochloridú.
· | OH ,__ 1 f, \ | |||
- 0C32CHCH2NHCH2CH2-V | f \\ oí 2-OCHgCONRtc | |||
Přiklad | teplota | krystalizačni | ||
čialo | R2 | R3 | táni (° C) | rozpouštědlo |
-(ch2)2och3 -ch3
-ch2co(ch3)2 H
- 94
145 - 147 methylacetót propan-2-ol
CS 273 197 B2
Příklad 18
NMR: 2,85 - 3,55 (m, 16H, CHgNHCHgCHg a zdvojená signály pro CKgNCJHgCHgOCHg;
bráněné rotamery), 4,00 (m, 2H OCHgCHOH), 4,26 (m, 1H, CHOH), 4,76 - 4,83 (da, 2H, OCHgCO; bráněná rotamary), 6,83 - 7,03 (m, 5H, aromatické protony), 7,14 - 7,37 (m, 4H, aromatické protony).
Příklad 19
NMR: 2,88 (s, 3H, CHg), 2,98 (s, 3H, CHg), 2,90 - 3,26 (m, 6H, CHgNHCHgCHg),
4,02 (m, 2H, OCHgCHOH), 4,06 (a, 2H, NCHgCO), 4,28 (m, 1H, CHOH), 4,56 (s, 2H, OCHgCO), 8,90 - 7,04 (m, 5H, aromatické protony), 7,18 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).
Chlorecetamid potřebný pro práci postupem podle přikladu 18 se připraví následovně.
K 1,35 g chloracetylchlorldu v 50 ml dichlormethanu se zs mícháni a chlazení ledem během 20 minut přidá roztok 1,067 g N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminu a 1,8 ml triethylaminu v dichlormethanu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá, pak es promyje jednou 20 ml a dvakrát vždy 15 ml vody, vysuší aa síranem hořečnatým a rozpouštědlo sa odpaří za sníženého tlaku. Ziská se 1,8 g N-(2-methoxyethyl)^N-ohloracet8midu ve formě hnědě zbarveného oleje.
Chloraoetamid potřebný pro práci postupem podle přikladu 19 se připraví následovně.
K roztoku 1,7 g chloracetylchloridu.v-dichlormethanu se za míchání a chlazení ledem během 20 minut přidá roztok 1,8 g N,N-dimathylglycinemidu a 2,2 ml tríethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs sa ještě 30 minut míchá, pak se promyje dvakrát vždy 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,0 g N,N-dimethyl«chlorecatylglycinamidu ve formě hnědého oleje, ktarý se používá přímo, bez dalšího čištěni.
Přiklad 20
K disperzi natriumhydridu v minerálním oleji (60% disperze; 0,25 g) v 60 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 1,93 g 4- Q2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fanoxypropyljaminojathylj fenolu, po 30 minutách pak 0,9 g N.N-di-n-propylchloracatamidu a směs se 20 hodin míchá. Reakční směs se zředí 100 ml vody a produkt sa extrahuje jednou 100 ml a pak třikrát vždy 50 ml etheru. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Ziská se 3,6 g nahnědlého olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií na silikagalu (K60), za použiti 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidle, poskytne 1,9 g N,N-di-n-propyl-4-t2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amlno)ethyl] fenoxyacetamldu va formě pryskyřice.
Shora připravený pryakyřičnatý produkt se debenzyluje analogickým způsobem jako v přikladu 17, čímž se získá 1,3 g surového materiálu, který sa rozpustí v dichlormethanu a etharickým chlorovodíkem se okyselí na pH 3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a nahradí sa čerstvým dichlormethanem, který se rovněž odpaří. Zbytek se rozpustí v mathylacetátu, z něhož vykryataluje N,N-di-n-propyl-4-j2-(2-hydroCS 273 197 B2 xY-3-fenoxYpropYlamino)ethyl(fenoxyacetamid-hydrochlorid ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě táni 104 až 107 ’°C.
NMR: 0,8 - 1,8 (m, 6H, 2 x CHg), 1,4 - 1,7 (m, 4H, 2 x CHgCHg), 2,9 - 3,4 (m,
10H, CH2NHCH2CH2 a CH2NCH2), 3,95 - 4,1 (tn, 2H, PhOCH2), 4,28 (m, 1H, CHOH),
4,75 (s, 2H, OCHgCO), 6,8 - 7,4 (m, 9H, aromatické protony).
Mikroanalýza: pro C25^36N2°4,HC1 vypočteno 64,6 % C, 8,0 % H, 6,0 % N, 7,6 % Cl;
nalezeno 64,3 % C, 8,1 % H, 5,9 % N, 7,4 % Cl.
Přiklad 21
1,0 g N-mathyl-N-propargyl-4-Cč-(N-benzyl-N-(2-hYdroxY-3-fenoxYpropyl)emino)ethyll fenoxyacetamidu se rozpusti v 70 ml 2-propanolu, přidá se 0,2 g 10% paladia na uhli Jako katalyzátoru a směs ss přes noc hydrogenuje ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor ee odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpusti v 70 ml dxchlormethanu e hodnota pH se nasyceným roztokem chlorovodíku v etheru upraví na 3 (podle vlhkého indikátorového papírku). Rozpouštědlo ae odpaří a tento postup se opakuje jak je popsáno v přikladu 20. Finální olejovitý zbytek o hmotnosti 0,9 g se suspenduje v minimálním množství 2-propanolu, z něhož vykrystaluje žádaný produkt. Po přidáni malého množství methylacetátu se pevný produkt odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá ss 0,3 g N-methyl-N-propargyl-4- 2-(2-hydroxy-3-fenoxYpropYlamino)ethyl} fenoxyacetamidhydrochloridu o teplotě táni 105 až 107 °C.
NMR: 0,73 - 0,92 (m, 3H, bráněné rotamery CHgCHg), 1,35 - 1,57 (m, 2H, bráněné rotamery), NCH2CH2CH3), 2,80 a 2,96 (ds, 3H, bráněné rotamery, NCH3), 2,84 3,02 (m, 2H, CHgCgH^ , 3,02 - 3,30 (m, 4H, CHgNHCHg), 3,98 (m, 2H, OCHgCHOH),
4,20 (m, 1H, CHOH), 4,74 (s, 2H, OCHgCO), 6,80 - 6,98 (m, 5H, aromatické protony), 7,10 - 7,34 (m, 4H, aromatické protony).
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.
Pracuje se způsobem analogickým postupu popsanému v přikladu 8 s tím rozdílem, že sa namiato piperidinu použije N-methyl-N-propargylamin a reakce se provádí 4 týdny při teplotě místnosti. Po izolaci chromatografii na sílikagelu (K60), za použiti gradientově eluce směsmi ethylacetátu v ciichlormethanu obsahujícími od 10 do 22 % ethylacetátu jako elučniho činidla, se získá olejovitý N-methyl-N-propargyl-4-1^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY«3-fenoxYpropyl)8mino)ethyl3 fenoxyccetamid. Při chromatografii na tenké vrstvě sílikagelu v 10% ethylacetátu v dichlormethanu dává produkt jedinou skvrnu o R^.0,35.
Přiklad 22
K roztoku 0,95 g 0,N-dimathyl-4- E.2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino) ethylj fanoxyacetohydroxamátu ve 100 ml ethylacetátu se přidají 4 kapky benzylchlori du a 0,56 g 5% paladia na uhli. Výsledná suspenze se ve vodíkové atmosféře při top21
CS 273 197 B2 lotě místnosti β za normálního tlaku energicky míchá až do vymizení výchozího materiálu (podle chromatografie na tenké vrstvě). K reakční směsi sa přidá aktivni uhli, výsledná směs se nechá 0,5 hodiny stát a pak sa zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Křemelina se promyje 100 ml směsi stejných dilů ethylacetátu a methanolu, filtrát se spojí s promývacimi kapalinami a odpař! se ve vakuu. Na bílý pevný zbytek sa působí nadbytkem chlorovodíku ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu. Takto získaný hydrochlorid poskytne po krystalizací z acetonu 0,25 g Ο,Ν-dimethyl—4— [2-(2-hydroxy-3— -fenoxypropylaminojethylj fenoxyacatohydroxamáthydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 139 až 141 °C.
Mikroan8lýza: pro C2^H2QN2°5.HC1 vypočteno 59,4 % C, 6,9 % H, 6,6 % N, 8,3 % Cl;
59,4 % C, 6,9 % H, 6,5 % N, 8,2 % Cl.
nalezeno
NMRt
2,9 - 3,3 (komplex, 6H, CH^NKCHgCHg-Ar), 3,1 (s, 3H, CH^N-), 3,75 (s, 3H, CH30-), 4,0 (m, 2H, -OČKÁCH), 4,3 (m, 1H, -CHOH), 4,9 (s, 2H, -OCHgCO-), 6,8 - 7,3 (komplex, 9H, aromatické protony).
Hmotové spektrum; m/e 389 (MH) .
Potřebná výchozí látka chráněná benzylovou skupinou se připraví následujícím způsobem*
K míchanému roztoku 2,0 g 4-r£ 2-(N-benzYl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)amino)athyl^ fenoxyacetohydroxamové kyseliny v 50 ml suchého N,N-dimethylform8midu se přidá 0,44 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a v mícháni se pokračuje až do úplného rozpuštěni všech pevných podílů, což trvá zhruba 0,5 hodiny. Po přidání 0,56 ml methyljodidu se reakční směs míchá ještě 2 hodiny, načež se vylije do 300 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 2,6 g žlutého olejovitého zbytku, který po vyčištěni chromatografii na sloupci 150 g silikagelu za použití gradientově eluce směsmi ethylacetátu a dichlormethanu (od 1 ; 19 objem/objem do 1 : 4 objem/ objem) poskytne 1,05 g 0,N-dimethyl-4- [ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethylj fenoxyacetohydroxsmátu ve formě světle žlutého oleje.
NMR: 2,6 - 2,9 (komplex, 6H, -CH2N-CH2CH2Ar), 2,75 (s, 3H, CHgN-), 3,75 (s,
3H, CH30-), 3,8 - 4,1 (komplex, 5H, NCHgPh, PhOCHgCHOH), 4,8 (s, 2H, OCHgC), 6,7 -7,4 (komplex, 14H, aromatické protony).
Potřebná výchozí hydroxanová kyselina chráněná benzylovou skupinou se připraví reakci methyl-4- [ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fanoxypropyl)amxno)ethylJ fenoxyacetátu s hydroxylamin-hydrochloridem a hydroxidem draselným. Tímto způsobem se získá
4- [2-(N-benzyl-N-(2-hYdroxy-3-fenoxYpropyl)amino)ethYl]fenoxYacetohydroxanová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky.
Mikroanalýza : pro C26H30N2°5·0,25 HgO vypočteno 68,6 % C, 6,7 % H, 6,2 % N, 1,0 % Η,,Ο;
nalezeno 68,7 % C, 6,7 % H, 5,9 % N, 1,1 % HgO.
NMR: 2,6 - 2,9 (komplex, 6H, CHgNCHgCH^r), 3,7 - 4,1 (komplex, 5H,
-OCH2CHOH- a NCH2Ph), 4,4 (s, 2H, -0CH2C0-), 6,8 - 7,4 (komplex, 14H, aromatické protony).
Hmotové spektrum: m/e = 451 (MH)+, ?
CS 273 197 B2
Přiklad 23
Roztok 1,1 g O-isopropvl-4-C 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethylj fenoxyacetohydroxemátu ve 150 ml ethylacetátu aa debenzyluje analogickým zpŮ3obem Jako v přikladu 22. Produkt aa izoluje jako volná báze, z níž ae po reakci a chlorovodíkem a kryatallzoci z 2-propanolu získá 0,34 g O-isopropyl-4-C 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)-ethyl^ fenoxyacetohydroxamát-hydrochloridu o teplotě táni 168 až 169 °C.
Mikroanalýza: pro C22H30N2°5*HC1, vypočteno 60,2 % C, 7,1 % H, 6,4 % N, 8,1 % Cl}
60,4 % C, 7,1 % K, 6,3 % N, 7,9 % Cl.
nelezeno
NMR:
1,1 - 1.2 (d, 6H, (CH3)2CH-), 2,9 - 3,3 (komplex, 6H, CHgNHCH^HgAr),
3,9 - 4,1 (komplex, 3H, PhOCH2 a -0CH(CH3)2), 4,25 (komplex, 1H, Ph0CH2CH(0H)-), 4,5 (a, 2H, -OCHgCO-), 6,9 - 7,4 (komplex, 9H, aromatické protony).
Hmotové spektrum: m/e
403 (MH) .
Potřebný výchozí materiál chráněný na duaíku benzylovou skupinou ae připravuje analogickým způsobem jako v přikladu 22. Postupuje ae tedy tak, že ae 2,65 g 4-^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxyptopyl)amino)ethyl^ fenoxyacetohydroxqmové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu nechá postupně reagovat s 0,28 g 50% (hmotnoat/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a a 0,56 ml 2-propylbromidu. Po standard·! nim zpracováni a vyčištěni se ziská 1,1 g O-isopropyl-4- ^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy3-fenoxypropyl)amino)ethyl^ fenoxyacetohydroxemátu ve formě bezbarvé pevné látky.
NMR:
1,15 (Id, 6H, (CH3)2CH-), 2,8 - 3,1 (komplex, 6H, CH^NHCF^CHgAr),
3,8 -4,2 (komplex, 6H, Ph0CH2CH(0H), NCH^Ph a 0CH(CH3)2), 4,45 (s, 2H, -O-CHgCO-), 6,8 - 7,5 (komplex, 14H, aromatické protony).
Přiklad 24
Roztok 0,65 g 0-n-butyl-4-C2-(N-banzyl-N-(2-hydroxyy3-fenoxypropyl)amino)ethylj fanoxyacetohydroxamótu ve 130 ml ethylacetátu se debenzyluje analogickým způsobem jeko v přikladu 22, Žádaný produkt se Izoluje ve formě volné báze, z niž se reakci s chlorovodíkem a následující krystallzací z 2-propanolíi získá 0,13 g
0-n-butyl-4-£ 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamíno)ethyl3 fenoxyacetohydroxamát-hydro«i chloridu o teplotě táni 175 až 177 °C.
Mikroanalýza: pro C23H32N2O,.,HC1 vypočteno 61,0 % C, 7,3 % H, 6,2 % N, 7,8 % Cl;
60,6 % C, 7,2 % H, 5,8 % N, 7,6 % Cl.
0,9 (t, 3H, CHgCHg-), 1,3 - 1,6 (komplex, 4H, CH3CH2CH2CH2), 2,9 3,3 (komplex, 6H, CH2NCH2CH2Ar), 3,8 (t, 2H, -OCHg n-butylovóho zbytku), 4,0 (m, 2H, PhOCHg-), 4,5 (m, 1H, CH-OH), 4,5 (s, 2H, 0-CH2C0-), 6,9 - 7,4 (komplex, 9H, aromatické protony).
Hmotové spektrum: m/e 417 (MH)*.
nalezeno
NMR:
CS 273 197 B2
Potřebný výchoz! materiál chráněný na dusíku benzylovou skupinou se ziská analogickým způsobem jako v přikladu 22. Postupuje ss tedy tak, ža se 1,2 g 4-£2-(N-banzyl-N-(2-hYdroxy-3-fsnoxYpropYl)amino)ethyl31 fanoxyacatohydroxamové kyseliny ve 25 ml Ν,Ν-dimethYlformamidu nechá postupně reagovat s 0,14 g 50% (hmotnoet/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a s 0,3 ml n-butylbromidu. Po standardním zpracováni a vyčištěni aa získá 0,65 g 0-n-butyl-4-(2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)athyl] fenoxyacetohydroxamátu ve formě bezbarvé pevná látky,
NMR: 0,9 (t, 3H, CHg n-butylového zbytku), 1,3 - 1,6 (komplex, 4H,' CHgCHgCHgCHg),
2,7 - 3,0 (komplex, 6H, CHgNCHgCHgAr), 3,8 - 4,1 (komplex, 7H, PhOCHgCH(OH), -0CH2 n-butylového zbytku a N-CHgPh), 4,5 (a, 2H, -OCHgCO-), 6,8 - 7,5 (komplex, 14H, aromatické protony).
Hmotové spektrum; m/e 507 (MH)+,
Přiklad 25 □ak již bylo uvedeno výše, ja možno za použiti standardních technik připravovat vhodné farmaceutické prostředky obsahující Jako účinné látky ehora definované sloučeniny obecného vzorce I.
Typický prostředek ve formě tablety vhodné pro orálni aplikaci teplokravným živočichům obsahuje jako účinnou složku mikronisovanou nebo/a rozemletou sloučeninu obecného vzorce X nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, jako jsou definovány výše (například jak jaou popsány v některém z předcházejících přikledů) a lza jej vyrobit přímým lisováním nebo granulaci za vlhka a následujícím lisováním, K výrobě tohoto prostředku ea používá mikronieovaná nebo/a rozemletá laktosa obsahující standardní daeintagračni činidlo nebo/e kluznou látku.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
1. Způsob výroby fenoxyacetamidoderivátů obecného vzorca X představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru
CS 273 197 B2
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku nebo olkenylolovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoyolovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové čáeti 1 ež S atomů uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo znamená alkinylovou skupinu se
3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu so 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě aubstituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -0R4, kde R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 otomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo slkoxyskupinou s 1 až
4 atomy uhlíku, alkonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substi tuovanou hydroxyskupinou nabo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nabo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
2 3
R a R společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, v němž jedna methylenová skupina může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí v poloze oddělené od dusíkového atomu seskupeni -NR R nejméně dvěma uhlíkovými atomy, přičemž dvě sousedící methylenové skupiny mohou být popřípadě nahrazeny dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na shora definovaný řetězec methylenových skupin, kterýžto benzenový kruh Je popřípadě substituován halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinou s 1 8Ž 4 atomy uhliku, trifluor methylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo
R2 a R4 společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinsmi, vyznačující se tlm, že se ze sloučeniny obecného vzorce III ve kterém 1 2 3
R , R a R máji shora uvedený význam a
CS 273 197 B2 το znamená chránící skupinu, s výhodou skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou nebo 3,4-dimethoxybenzylovou, odštípl chránící skupina ve významu symbolu O, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adični sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1 představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru,
O
R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo znamená alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a
R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -0R4, kde R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 ež 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 etomy uhlíku popřípadě substituovanou’ hydroakupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovxi skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nsbo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo
2 3
R a R společní tvoří řetězec methylenových skupin obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, v němž Jedna methylenová skupina může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sirou, jež se nacházejí v poloze oddělená od dusíkového atomu seskupeni - NR R nejméně dvěma uhlíkovými atomy, přičemž dvě sousedící . methylenové skupiny mohou být popřípadě nahraženy dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na shora definovaný řetězec methylenových skupin, kterýžto benzenový kruh Je popřípadě substituován halogenem, alkylovou skupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo
2 4
R a R společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB888801306A GB8801306D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-01-21 | Chemical compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS38989A2 CS38989A2 (en) | 1990-07-12 |
CS273197B2 true CS273197B2 (en) | 1991-03-12 |
Family
ID=10630294
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS38989A CS273197B2 (en) | 1988-01-21 | 1989-01-20 | Method of phenoxyacetamidoderivative production |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4999377A (cs) |
EP (1) | EP0328251B1 (cs) |
JP (1) | JPH021442A (cs) |
KR (1) | KR890011827A (cs) |
CN (1) | CN1034918A (cs) |
AT (1) | ATE104271T1 (cs) |
AU (1) | AU614809B2 (cs) |
CA (1) | CA1326025C (cs) |
CS (1) | CS273197B2 (cs) |
DD (1) | DD283374A5 (cs) |
DE (1) | DE68914488T2 (cs) |
DK (1) | DK15589A (cs) |
FI (1) | FI890311A7 (cs) |
GB (2) | GB8801306D0 (cs) |
HU (1) | HU200997B (cs) |
MW (1) | MW6088A1 (cs) |
NO (1) | NO890259L (cs) |
PT (1) | PT89502B (cs) |
ZA (1) | ZA8996B (cs) |
ZM (1) | ZM489A1 (cs) |
ZW (1) | ZW189A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5001148A (en) * | 1989-06-07 | 1991-03-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives |
CA2042295A1 (fr) * | 1990-05-15 | 1991-11-16 | Jacques Chauveau | Derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation, applications, et compositions les renfermant |
FR2662082B1 (fr) * | 1990-05-15 | 1994-12-23 | Immunotech Sa | Nouveaux derives de mediateurs endogenes, leurs sels, procede de preparation et applications. |
US5502078A (en) * | 1991-05-28 | 1996-03-26 | Zeneca Limited | Chemical compounds |
GB9111426D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Ici Plc | Chemical compounds |
US5451677A (en) * | 1993-02-09 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
US5705515A (en) * | 1994-04-26 | 1998-01-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5541197A (en) * | 1994-04-26 | 1996-07-30 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
US5561142A (en) * | 1994-04-26 | 1996-10-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity |
EP0772585A1 (en) * | 1994-07-29 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Aryloxy and arylthiopropanolamine derivatives useful as beta 3-adrenoreceptor agonists and antagonists of the beta 1 and beta 2-adrenoreceptors and pharmaceutical composition thereof |
US5726165A (en) * | 1994-07-29 | 1998-03-10 | Smithkline Beecham P.L.C. | Derivatives of 4-(2-aminoethyl)phenoxymethyl-phosphonic and -phosphinic acid and pharmaceutical and veterinary uses therefor |
ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
US5808080A (en) | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
EP0827746B1 (en) * | 1996-09-05 | 2002-04-03 | Eli Lilly And Company | Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists |
GB9703492D0 (en) * | 1997-02-20 | 1997-04-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
US6051586A (en) * | 1997-12-19 | 2000-04-18 | Bayer Corporation | Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
DE69807523T2 (de) * | 1997-12-19 | 2003-01-09 | Bayer Corp., Pittsburgh | Carboxylsubstituierte chromanderivate zur verwendung als beta 3 adrenorezeptor-agonisten |
US6469031B1 (en) | 1998-12-18 | 2002-10-22 | Bayer Corporation | Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists |
US6043253A (en) * | 1998-03-03 | 2000-03-28 | Merck & Co., Inc. | Fused piperidine substituted arylsulfonamides as β3-agonists |
US6344481B1 (en) | 1999-03-01 | 2002-02-05 | Pfizer Inc. | Thyromimetic antiobesity agents |
AR035605A1 (es) | 2000-12-11 | 2004-06-16 | Bayer Corp | Derivados de aminometil cromano di-sustituidos, un metodo para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas beta-3-adreno-receptores |
US7504435B2 (en) * | 2001-01-31 | 2009-03-17 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Method for stimulating weight loss and/or for lowering triglycerides in patients |
AR035858A1 (es) | 2001-04-23 | 2004-07-21 | Bayer Corp | Derivados de cromano 2,6-sustituidos,composiciones farmaceuticas,uso de dichos derivados para la manufactura de medicamentos utiles como agonistas adrenorreceptores beta-3 |
US7202222B2 (en) * | 2003-01-06 | 2007-04-10 | National Bioscience Corporation | Methods for treatment of obesity and effective fat loss promotion |
CA2679402A1 (en) * | 2007-02-27 | 2008-09-04 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Administration of 3,5-diiodothyropropionic acid for stimulating weight loss, and/or lowering triglyceride levels, and/or treatment of metabolic syndrome |
ES2394349B1 (es) | 2012-08-29 | 2013-11-04 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de agonistas selectivos de receptores beta-3 adrenérgicos para el tratamiento de hipertensión pulmonar |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
EP0028105B1 (en) * | 1979-10-25 | 1983-01-19 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
CA1262729A (en) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
GB8714901D0 (en) * | 1986-07-23 | 1987-07-29 | Ici Plc | Amide derivatives |
EP0300290B1 (de) * | 1987-07-21 | 1991-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Phenoxypropanolamine |
-
1988
- 1988-01-21 GB GB888801306A patent/GB8801306D0/en active Pending
- 1988-12-21 GB GB888829839A patent/GB8829839D0/en active Pending
- 1988-12-28 MW MW60/88A patent/MW6088A1/xx unknown
-
1989
- 1989-01-03 ZW ZW1/89A patent/ZW189A1/xx unknown
- 1989-01-05 ZA ZA8996A patent/ZA8996B/xx unknown
- 1989-01-10 DD DD89324963A patent/DD283374A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-12 AU AU28436/89A patent/AU614809B2/en not_active Ceased
- 1989-01-13 DK DK015589A patent/DK15589A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-01-16 EP EP89300363A patent/EP0328251B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-16 DE DE68914488T patent/DE68914488T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-16 AT AT89300363T patent/ATE104271T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-01-16 HU HU89138A patent/HU200997B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-01-19 US US07/298,752 patent/US4999377A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 CA CA000588767A patent/CA1326025C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-01-20 CS CS38989A patent/CS273197B2/cs unknown
- 1989-01-20 FI FI890311A patent/FI890311A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-01-20 ZM ZM4/89A patent/ZM489A1/xx unknown
- 1989-01-20 PT PT89502A patent/PT89502B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-01-20 JP JP1010083A patent/JPH021442A/ja active Pending
- 1989-01-20 NO NO89890259A patent/NO890259L/no unknown
- 1989-01-20 KR KR1019890000660A patent/KR890011827A/ko not_active Withdrawn
- 1989-01-21 CN CN89100341A patent/CN1034918A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT89502A (pt) | 1989-10-04 |
MW6088A1 (en) | 1989-09-13 |
ATE104271T1 (de) | 1994-04-15 |
JPH021442A (ja) | 1990-01-05 |
DE68914488T2 (de) | 1994-07-28 |
DK15589D0 (da) | 1989-01-13 |
NO890259L (no) | 1989-07-24 |
AU614809B2 (en) | 1991-09-12 |
GB8801306D0 (en) | 1988-02-17 |
EP0328251A3 (en) | 1990-11-07 |
ZA8996B (en) | 1989-11-29 |
CN1034918A (zh) | 1989-08-23 |
HUT49113A (en) | 1989-08-28 |
PT89502B (pt) | 1994-02-28 |
DD283374A5 (de) | 1990-10-10 |
EP0328251A2 (en) | 1989-08-16 |
ZW189A1 (en) | 1989-09-06 |
EP0328251B1 (en) | 1994-04-13 |
CA1326025C (en) | 1994-01-11 |
NO890259D0 (no) | 1989-01-20 |
FI890311A0 (fi) | 1989-01-20 |
FI890311A7 (fi) | 1989-07-22 |
AU2843689A (en) | 1989-07-27 |
CS38989A2 (en) | 1990-07-12 |
ZM489A1 (en) | 1989-09-29 |
DK15589A (da) | 1989-07-22 |
DE68914488D1 (de) | 1994-05-19 |
US4999377A (en) | 1991-03-12 |
HU200997B (en) | 1990-09-28 |
KR890011827A (ko) | 1989-08-22 |
GB8829839D0 (en) | 1989-02-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS273197B2 (en) | Method of phenoxyacetamidoderivative production | |
AU604027B2 (en) | Amide derivatives | |
FI88030B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fenoxiaettiksyraderivat | |
CA2158108C (en) | Compositions containing sertraline and a 5-ht1d receptor agonist or antagonist | |
US6140532A (en) | O-carbamoyl-phenylalaninol having substituent at benzene ring, its pharmaceutically useful salts and method for preparing the same | |
SU1746882A3 (ru) | Способ получени фенилалкиламинов или их фармакологически приемлемых солей | |
HU207988B (en) | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
WO2005108381A1 (en) | Synthesis and uses of synephrine derivatives | |
FI65987C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
CH623024A5 (en) | Process for the preparation of 1-aryloxy-3-N-(substituted)aminopropanes | |
Harrold et al. | Synthesis and D2 dopaminergic activity of pyrrolidinium, tetrahydrothiophenium, and tetrahydrothiophene analogs of sulpiride | |
GB2120244A (en) | Aminoalkadiene derivative | |
FR2744450A1 (fr) | Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
DD298786A5 (de) | Thiophene | |
ZA200410292B (en) | Utilization of heteroarene carboxamide as dopamine-D3 ligands for the treatment of CNS diseases. | |
Eissa | Synthesis of some new derivatives of isoindoline-1, 3-dione nucleus for antihyperglycemic evaluation | |
RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
Glushkov et al. | Synthesis and biological activity of hydroxyphencyclidine homologs | |
CN106905238A (zh) | 绿卡色林衍生物、其制法及减肥用途 | |
HK1240927B (zh) | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 | |
HK1212968A1 (zh) | 氨基环丁烷衍生物、其制备方法及其用作药物的用途 | |
HK1240927A1 (en) | Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs | |
HK1212968B (en) | Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs | |
WO1999005133A1 (fr) | Cycloalkyles benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse | |
FR2766484A1 (fr) | Nouveaux derives benzamides stimulants de la motricite gastrointestinale haute et basse |