CS273197B2 - Method of phenoxyacetamidoderivative production - Google Patents

Description

(54)

Způsob výroby fenoxyacetamldoderivátů (57) Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde R¹ jo vodík, fluor nebo chlor,

R je vodík, popřipedě substituovený C^g-alkyl nebo C^g-alkenyl, dále

C₃__s-alkinyl, C₃_₅-cykloalkyl nabo popřípadě substituovaný fenyl a^R³ je vodík, C^_₅-alkyl nebo zbytek -OR je vodík, popřípadě substituovaný C^_₆~elkyl, popřípadě substituovený C_3-5-alkenyl, C₃_₆-elkinyl, fenyl, neftyl, fenyl-C. nebo naf»

3^^ tyl-Cj^-elkyl nebo R a R společně tvoři C^_^-methylenový řetězec, v němž může být jedna methylenová skupina nahražena kyslíkem nebo sirou nebo/a dvě sousedícf. methylenové skupiny mohou být nehroženy dvěma uhlíkovými atomy nekondenzovaného, popřípadě substituovaného benzenového kruhu, nebo Fr a R⁴ společně tvoří C₃_₄-mathylenový řetězec, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinami, spočivajici v tom, ža so sloučeniny obecného vzorce III, kde Q Je chránící ekupina, odštěpí tato chrániči skupina, a výsledný produkt se popřípadě převede na sůl. Vyráběné sloučeniny je možno používat k léčbě obezity a příbuzných stavů.

(13) (51)

B2

Int. Cl.®

C 07 C 235/18

(i)

K¹

(III)

I

CS 273 197 B2 *»

Vynález ee týká 2-(2-hydroxy-3-fsnoxy-propYlamino)ethYlfenoxymethYldarivátů, zejména pak těchto aloučenin obsahujících emldoakupinu. Dále vynález popisuje způsob výroby těchto látek, který je vlastním předmětem vynálezu, a kromě toho pak meziprodukty pro výrobu shora popsaných sloučenin, použití těchto látek k léčbě a farmaceutické prostředky obsahující výše zmíněné sloučeniny jako účinné látky. Aplikace sloučenin podle vynálezu teplokrevným živočichům vyvolává thermogenní účinek, tj, stimuluje thermogenssu a popisované sloučeniny lze používat například k léčbě obezity a příbuzných stavů, jako obezity při diabetů vzniklém v dospělosti.

Ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 140243 Je popsána řada derivátů fenoxyoctové kyseliny o nichž je uváděno, že je lze používat při léčbě obezity. Nyní bylo neočekávatelně zjištěno, ža amidy podle vynálezu mají výrazné thermogenní vlastnosti v dávkách způsobujících relativně malou simulaci srdeční činnosti nebo/a jiné vedlejší účinky. Oe známo, že selektivita thermogenního účinku je důležitým požadavkem kladeným na terapeutickou látku použitelnou k léčbě například obezity a příbuzných stavů,

Dalěim důležitým požadavkem kladeným na použitelné terapeutické činidlo je jeho dostatečná biologická dostupnost,·zejména po orální aplikaci. Sloučeniny podle vynálezu jaou výhodné v tom, že meji vhodnou'dobu účinku a zejména pak, že po orální aplikaci ve formě vhodného farmaceutického prostředku jsou ve střevě (z něhož se absorbuji do krvě) stabilní, což umožňuje dosaženi vyšších koncentraci těchto sloučenin v krvi. 3e pochopitelné, že čim vyšši Je biologická dostupnost nebo/· době účinku, tím nižší je nutnost častější aplikace a možnost vzniku nežádoucích vedlejších účinků.

V souladu s tím popisuje vynález sloučeniny obecného vzorce I

(I) ve kterém

R¹ představuje atom vodíku, fluoru nebo’chloru,

R znamená atom vodiku, alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinou obsahující v každé části 1 až 6 stomů uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo znamená alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou β 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyekupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoekupinou nebo nitroskupinou a

R představuje atom vodiku, alkylovou.skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 3kupinu -0R⁴, kde R⁴ znamená atom vodiku, alkylovou skupinu e 1 až 6 atomy uhlíku popřipadě subCS 273 197 92 stituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, elkenylovou akupinu aa 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyekupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu so 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou ekupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

3

R a R společně tvoři řetězec methylenových akupln obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, v němž Jedna methylenová skupina může být popřipadě nahrazena kyslíkem nebo sirou, jež ae nacházejí v poloze oddělené od dusíkového atomu seskupeni -NR R nejméně dvěma uhlíkovými atomy, přičemž dvě sousedící methylenové skupiny mohou být popřipadě nahroženy dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na shora definovaný řetězec methylenových skupin, kterýžto benzenový kruh je popřipadě substituován halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trífluormethylovou skupinou, kyanoekupinou nebo nitroekupinou, nebo

R^ a R⁴ spólečně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.

3

Podle Jednoho provedeni ee vyrábějí sloučeniny, v nichž R a R moji shora uve2 děný význam a R znamená atom vodiku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu ae 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo R znamená alkinylovou skupinu ae 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou akupinu se 3 ež 5 atomy uhliku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou a 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinou β 1 až 4 atomy uhlíku, trichlormethy2 3 4 lovou skupinou, kyanoekupinou nebo nitroekupinou, nebo je R spojen s R nebo R jak je výše definováno.

R^ představuje atom vodiku, chloru nebo fluoru, s výhodou atom vodiku.

3

Substituent -OCHgCONR R ve sloučeninách obecného vzorce I ae obecně nachází na fenylovóm kruhu v meta- nebo para-poloze vzhledem k fenoxypropylaminoethylovému subatituentu. S výhodou se zmíněné substituenty nacházejí v para-poloze.

Podle dalšího provedeni se vyráběj! sloučeniny, v nichž R představuje slkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhliku, například skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou, n-propylovou, butylovou, pentylovou nebo hexylovou, nebo představuje alkenylovou skupinu se 3 ež 6 atomy uhlíku, například skupinu aílylovou. Případnými substituenty alkylové skupiny β 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylové skupiny ss 3 až 6 atomy uhliku 2 ve významu symbolu R mohou být hydroxylová skupina, alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinsr nebo ethoxyskupins a fenylová skupina. Mozi další při pádné substituenty alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku nebo elkenylové skupiny se

O až 6 atomy uhliku ve významu symbolu R náležejí karbemoylová skupina, alkylkarbamoylovó skupiny $ 1 ež 5 atomy uhliku v alkylové části, například skupina methylkarbamoylová, dialkylkarbamoylové skupiny s 1 až 6 atomy uhliku v každé alkylové čáeti, například skupina dimethylkarbamoylová, a pyridylová skupina.

Oako přiklad alkinylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R sa uvádí propinylová skupina.

CS 273 197 B2

Symbol R může rovněž znamenat cykloalkylovou skupinu se 3 oí 5 atomy uhlíku, například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou nebo cyklopentylovou.

Případnými substituenty fenolové skupiny ve významu symbolu R jsou atomy halogenů, například bromu, chloru a fluoru, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylová a ethylová skupina, alkoxyskupiny a 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupina a ethoxyskupina, trifluormethylová skupina, kyenoskupina a nitroskupina.

Podle jednoho provedeni se vyrábějí sloučeniny, v nichž R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu a 1 až 6 atomy uhlíku, například skupinu methylovou nebo ethylovou.

Podle dalšího provedeni představuje R² zbytek -OR^, v kterémžto případě se tedy jedná o příslušnou hydroxsmovou kyselinu nebo o její derivát. Symbol R^ s výhodou znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, 2-hydroxyethylovou, 3-hydroxypropylovou, 2-methoxyethylovou nebo 2-ethoxyethylovou, nebo R^ znamená alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu allylovou, nebo alkinylovou skupinu se 3 až S atomy uhlíku, například skupinu propínylovou. Symbol R^ zejména představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

3

Podle ještě dalšího provedeni tvoři R a R společně řetězec methylenových skupin obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, který společně s dusíkovým atomem, na který jsou tyto symboly navázány, tvoři pěti- až osmičlenný heterocyklický kruh. Bedna methylenová skupina v tomto řetězci může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sirou. Tok může seskupeni -NR R představovat například pyrrolidinoskupinu, piperidinoskupinu, hexshydroazepinoekupinu, morfolinoskupinu nebo thiaraorfolinoskupinu. Libovolná dvě sousedící methylenové skupiny tohoto řetězce mohou být popřípadě nehroženy dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na tento řetězec, přičemž tento benzenový kruh může být popřípadě substituován halogenem, například chlorem, fluorem nebo bromem, alkylovou skupinou β 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinou methylovou, ethylovou nebo propylovou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, například methoxyskupinou nebo ethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou.

V souladu a dalším provedením představují R² společně s R^ řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 uhlíkové atomy, který tedy tvoří s atomy -N-0- isoxazolidinový nebo tetrahydroisoxazinový zbytek.

Výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoři ty látky obecného vzorce I, v němž

2 3

R znamená atom vodíku, fenoxypropylaminoethylová skupina a zbytek -OCH„CONR R jsou

3 vzájemně v para-poloze a seskupeni -NR R představuje alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou alkoxyskupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku nebo karbamoylovou skupinou, dialkylaminoakupinu obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, piperidinoskupinu nebo morfolinoskupinu,

Zvlášt výhodnou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoři látky obecného vzorce I, ve kterém R^ představuje atom vodíku, fsnoxypropylaminoethylový substituent a zbytek 2 3 2 3

-OCHgCONR R jsou vzájemně v para-poloze a seskupeni -NR R představuje msthylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, 3-methoxypropylaminoekupinu, 3-ethoxypropylaminoskupinu, 2-methoxyethylaminoskupinu, 2-ethoxyethylaminoskupínu, methylethylsminoskupinu a piperidinoskupinu.

CS 273 197 B2

4,

Bez snahy o vytvářeni nějaká teorie se má ze to, že sloučeniny obecného vzorce I po podáni teplokrevnému živočichovi elespoň zčásti přecházejí na sloučeniny odpovídáO o jící obecnému vzorci I, v němž je všek seskupeni -CONR R nehroženo skupinou -COOH. Tyto sloučeniny máji výrazné thermogenní vlastnosti e selektivní účinek. Tyto sloučeniny jsou nové a lze je podávat teplokrevným živočichům ve formě přislužných farmaceutických prostředků, β výhodou se však vytvářejí in víro ze sloučenin obecného vzorce I,

Vynález tedy popisuje rovněž tyto kyseliny, která je možno znázornit obecným vzorcem IX

ve kterém

R^ představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, □ak již bylo řečeno výše. Je možno sloučeniny obecného vzorce II poúživat stejným způsobem Jako sloučeniny obecného vzorce I.

S výhodou představuje R^ atom vodíku a fenoxypropylaminoethylový substituent e seskupení -0CH₂C00H Jsou vzájemně v para-poloze.

Sloučeniny obecného vzorce I mají bázický charakter a lze je izolovat a používat bu3 ve formě volných bázi nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelných adičnich aoli a kyselinami. Sloučeniny obecného vzorce II jsou smfoterni a lze Je používat ve formě obojetného iontu nebo ve formě farmaceuticky upotřebitelné ediční soli s kyselinou nebo soli s bázi poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, Deko zvlášt vhodné přikledy solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami lze uvést soli s anorganickými kyselinami, jako hydrohalogenidy (zejména hydrochloridy nebo hydrobromidy), sulfáty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, Jako sukcináty, citráty, laktáty, tatráty, oxaláty a aoli s kyaelými polymery rozpustnými va vodě, deko příklady vhodných soli s bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kationt lze uvést soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin, jeko aoli aodnó, draselné, vápenaté a hořečnaté, dále soli amonné a soli s vhodnými organickými bázemi, jeko s triethanolaminem.

Sloučeniny obecného vzoroe I obsahují jeden nebo několik asymetrických atomů uhliku a sloučeniny obecného vzorce .II obeahuji jeden asymetrický atom uhlíku. Zmíněné látky mohou existovat ve formě opticky aktivních enantiomerů nebo opticky inaktivnich racemátů, Vynález zahrnuje všechny enantiomery, recemóty nebo/a (jsou-li přítomny dva nebo vice asymetrických atomů uhlíku) diastereomery, které při aplikaci teplokrevným živočichům v terapeutiókóm množství máji thermogsnni účinek. V tomto oboru chemie je dobře známo jek lze připravit individuální enantiomery, například rozštěpením racemátů nebo stereospecifickou syntézou, e jek lze stanovit jejich thermo, 5

CS 273 197 B2 genní vlastnosti, napříklaiza použití níže popsaných standartnich testů. Výhodné jsou sloučeniny podle vynálezu v levotočivé opticky aktivní formě (-), která odpovídá obsolutni konfiguraci (S) podle Cahn-Prelog-Ingoldova pravidla.

Pro použití k terapeutickým účelům, zejména k léčbě obezity, se sloučeniny podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky upotřebitelné soli podávají teplokrevným živočichům, včetně člověka, obvykle ve formě farmaceutických prostředků připravovaných v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu obočného vzorce I nebo II nebo jeji farmaceuticky upotřebitelnou sůl a farmaceuticky upotřebitelný nosič.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno aplikovat standardním způsobem, například orálně nebo parenterálně. K těmto účelům je možno známým způsobem vyrábět vhodné lékové formy. Jako tablety, kapsle, pilulky, práěky, vodné'či olojovÓ roztoky nebo suspenze, emulze a sterilní injakční vodné či olejové roztoky nebo suspenze.

Obecně jsou výhodné prostředky k orální aplikaci.

Popisované prostředky je možno vyrábět za použiti standardních postupů a standardních nosných a pomocných látek známých v daném oboru. Oednotková dávkovači forma, jsko tableta nebo kapsle, obvykle obsahuje například 0,1 až 250 mg účinné látky. Vyráběné prostředky mohou rovněž obsahovat jiné účinné látky používané při léčbě obezity a příbuzných stavů, například látky potlačující chut k jídlu, vitaminy a hypoglykemickó činidla.

V souladu β výhodným provedením je možno sloučeniny obecných vzorců I o II upravovat pro orální podání a prostředky se zpomaleným uvolňováním účinné látky, jako jsou například tablety obsahující nerozpustné nebo botnajici polymerni plnidlo, nebo kuličky opatřené vhodným povlakem. V tomto případě sa tedy sloučeniny obecných vzorců X a II doetávaji do atřevs v nezměněném stavu, ve střevě ee z prostředku uvolni a dostávají se do krve. Prostředky se zpomalovaným uvolňováním prodlužují dobu účinku sloučenin podle vynálezu.

Při použití k vyvoláni thermogenních účinků u teplokrevných živočichů, včetně člověka, ee sloučeniny obecného vzorce I nebo II, nebo jejioh farmaceuticky upotřebitelné soli, obecně aplikuji v denní dávce od 0,002 do 20 mg/kg, s výhodou od 0,02 do 10 mg/kg, přičemž tuto celkovou denní dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách, Oe pochopitelná, že dávkování bude rozdílné tak, jak to bude pro daný případ vhodné, a to v závislosti na závažnosti léčeného onemocnění, na věku a pohlaví pacienta a podle známých lékařských zésed.

Oak již bylo řečeno výěe, je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich fermaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obecného vzorce III

R· ,1

(III)

CS 273 197 B2 (S ve kterém 1 2 3

R , R e R máji shora uvedený význam e

Q znamená chránící skupinu, odštípí chrániči skupina, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.

Chrániči skupinu ze sloučeniny obecného vzocce III je možno odštěpit obvyklým způsobem, například hydrogenolýzou. Mezi vhodné chrániči skupiny Q odštépitolnó hydrogenolýzou náležejí skupina benzylová, 4-methoxybenzylová a 3,4-dimethoxybenzylová. Hydro genace se účelně provádí za tlaku v rozmezí od 0,1 do 3,0 MPa v přítomnosti paladiového katalyzátoru, Jako paladia na uhlí, v prakticky inertním rozpouštědle, například v alkanolu s 1 ež 4 atomy uhliku (Jako methanolu, ethanolu, isopropanolu nebo tore. butanolu) nebo v alkanovó kyselině s 1 až 4 etomy uhliku (Jako v kyselině octové) za nijak extrémní teploty, například při teplotě od 10 do 80 °C, účelně při teplotě místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce III je možno připravit například reakcí sloučeniny obec ného vzprce IV se sloučeninou obecného vzorce V

v nichž

X znamená odětěpitelnou skupinu,

Q představuje chránící skupinu, například skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou nebo 3,4-dimethoxybenzylovou a

3

R , R a R máji shora uvedený význam.

Ve sloučeninách obecného vzorce IV znamená X například chlor, jod, brom, methaneulfonyloxyakupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu. Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců IV a V se účelně provádí v přítomnosti báze, například anorganické báze, Jako uhličitanu alkalického kovu nebo octanu alkalického kovu (například uhličitanu draselného nebo octanu sodného), nebo hydridu alkalického kovu (například natriumhydridu), při teplotě v rozmezí například 10 až 120 °C. Jčelně je možno pracovat v přítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, například acetonu, methylethylketonu, 2-propanolu,

1,2-dimethoxyethanu nebo terc.butyl-methylethoru. K omezeni vedlejších reakci na minimum lze rovněž postupovat tak, že se fenol obecného vzorce V nejprve podrobí reakci ‘7

CS 273 197 B2 s vhodnou bázi, napřiklad terc.butoxidem draselným, za vzniku odpovídající solí, kte2 3 rá se pak přidá k alkylačnimu činidlu obecného vzorce XCH^CONR R .

AlternativnS je možno sloučeninu obecného vzorce IV

ve kterém 1 5

R a R máji shora uvedený význam a

Q znamená chráníc! skupinu.

podrobit reakci se sloučeninou obecného vzorce VII

3 NHR R^J va ktarónr 2 3

R a R mají shora uvedený význam.

(VII)

Reakce mezi sloučeninami obecných vzorců VI a VII se obvykle provádí ve vhodném, v podstatě inertním rozpouštědle, napřiklad v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanolu nebo ethanolu, při nijak extrémní teplotě, například při teplotě v rozmezí od O do 80 °C. V případě použiti těkavého aminu se reakce popřípadě provádi v tlakové nádobě. Výchozí látka obecného vzorce VI se účelně používá v nadbytku.

Zvlášt vhodným zbytkem se významu symbolu R Je elkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhliku, napřiklad mathoxyskupina a athoxyskupina, dále fenoxyskupina a benzyloxyskupina.

g

S výhodou představuje R methoxyskupinu nebo ethoxvskupinu.

Podle další alternativy je možno sloučeniny obecného vzorce III připravit reakci sloučeniny obecného vzorce VIII

QNHCH₂CH2 //

OCHgCCNíňt³ (VIII) ve kterém 2 '3

Q, R 8 R Biaji shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IX •0CH₂CH 'CH, (ix)

CS 273 197 B2

3.

ve kterém

R¹ má shora uvedený význam.

Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle, například v alkoholu, jako ethanolu nebo 2-propanolu, při teplotě v rozmezí například od 10 do 110'°C, účelně za varu reakčni směsi nebo při teplotě blízké varu. Epoxidy obecného vzorce IX jsou o 3obě známé a lze je připravit reakci fenolu, o-chlorfenolu nebo o-fluorfenolu s opichlorhydrinem nebo ppibromhydrinom v přítomnosti vhodné bázo. Jako hydroxidu alkalického kovu, piperidinu, morfolinu nebo N-methylmorfolinu, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jako v methanolu, ethanolu nebo 2-propanolu, účelně ze varu reakčni směsi nebo při teplotě blízké varu.

Sloučeniny ného vzorce X obecných vzorců V a VIII se účelně připravuji reakci sloučeniny obecOH

QNHCHoCKg (X) ve kterém

Q představuje vhodnou chrániči skupinu, jako skupinu benzylovou, se sloučeninou obecného vzorce IX, resp. IV za vhodných reakčních podmínek. Oednlm z příkladů sloučenin obecného vzorce X Je N-benzyltyromin, který ββ snadno připraví raduktivni aminaci banzaldehydu tyramínem, o Λ

Dále je možno sloučeniny obecného vzorce III, v němž R představuje zbytek OR , v němž R mé jiný význam než vodík, připravit reakci sloučeniny obecného vzorce III, v němž R představuje skupinu -OH, s alkylačním nebo erylačnim činidlem za vhodných reakčních podmínek. Tak například 0-alkyloce se obvykle uskutečňuje v přítomnosti alkylačního činidla a zhruba 1 ekvivalentu báze. Znemená-li R etom vodiku, provádi se Ο,Ν-dialkylace v přítomnosti alkylačního činidla a zhruba 2 ekvivalentů vhodné báze. Sloučeninu obecného vzorce III, v němž 8² s R⁴ společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahujíc! 3 až 4 atomy uhlíku, lze konkrétně připravit alkylaci slou2 3

Ceniny obecného vzorce III, v němž seskupeni -NR R představuje zbytek -NHOH, sloučeninou obecného vzorce

L¹ (CH₂)r._n L² ve kterém n, má hodnotu 3 nebo 4 a ·

2

L a L představují odštěpitelné skupiny.

Podrobnosti přípravy určitých N-benzylderivátů lze rovněž nalézt ve zveřejněných evropských přihláškách č. 140243 a 210849.

Sloučeniny obecného vzorce II Je možno připravovat metodami analogickými metodám popsaným pro přípravu sloučenin obecného vzorce I za použití standardních chránících skupin tam, kde je to účelné nebo potřebné.

CS 273 197 B2

Farmaceuticky upotřebitelné soli je možno připravit obvyklou reakci sloučeniny obecného vzroca I s vhodnou kyselinou. Sůl 8 halogonovodíkovou kyselinou lze účelně rovněž ziskat hydrogenací volné báze spolu se steohometrickýni množstvím odpovídajícího benzylhalogenidu.

Vynález ilustruji následující biologické testy a příklady.

Thermogenní účinky sloučenin obecných vzorců I a II Je možno doložit následují-, cimi standardními teaty :

(a) Ke zvýšeni thermogenní schopnosti se pokusné krysy adaptují na chlad tak, že se na 10 dnů umiati do chladného prostředí (4 °C). Zvířata se pak přomiati do toplotnó neutrálního prostředí (29 °C) e po 3 hodinách se u nich změří vnitřní teplota ke zjištěni základní hodnoty, načež ee krys.ám eubkutánně nebo orálně aplikuje testovaná sloučenina ve formě roztoku či suspenze v 0,43% (hmotnost/objem) chloridu sodném s obsahem 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Po jedné hodině se pak znovu změří vnitřní teplota. Při tomto testu se pokládají za výrazně aktivní ty sloučeniny, které způsobuji statisticky významné zvýšení vnitřní teploty o cca 0,3 °C (nabo vlče), a to v dávce 15 mg/kg (subkutánně) nebo v dávce nižši. Shora uvedený test slouží jeko model pro sníženou thermogenesi, k niž dochází během zechováváni diety nebo hladověni.

(b) K zvýšeni thermogenní schopnosti se krysy adaptují na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 C, načež ee na 2 dny umísti do prostředí o teplotě 23 °C, Následující den se pak postupem popsaným v odstavci (a) subkutánně nebo orálně podá testovaná sloučenina. Po 1 hodině se zvířata usmrtí a vyjme se polštářek hnědé tukoví* té tkáně mezi lopatkami (BAT). Diferenciálním odštěděnim se připraví mitochondrie BAT a stanoví ee vazba GDP (viz Hollawy a spol., International 3ournal of Obesity, 1984,

8, 295) Jako meřitko thermogenní aktivace. U každého testu se provádi kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává pouze nosné prostředí sloužící pro přípravu roztoku nebo suspenze, a positivní kontrolní pokus, při němž se zvířatům podává isoprenalin (ve formě sulfátu) v dávce 1 mg/kg. Testované sloučeniny se běžně podávají v dávkách 0,1, 0,3, 1,0, 3,0 a 10 mg/kg a zjištěné výsledky se vyjadřuji jako zlomky účinku na vazbu GDP vyvolaného isoprenalinem. Z výsledků se za pomoci lineární regresní analýzy vypočítá dávka ED_5Q, což je dávka potřebná k vyvolání účinku odpovídejíciho 50% účinku isoprenalinu. Při tomto testu se sloučeniny pokládají za účinné v případě, že způsobuji ·, výrazná zvýšení vazby GDP v porovnáni β kontrolním pokusem. Tento test slouží k důkazu, že thermogenní efekty pozorované v testu (a) jsou zprostředkovány zvýšením účinku na BAT a ne nějakým nespecifickým nebo toxickým mechanismem.

(c) Krysy se 2 týdny adaptuji na teplotně neutrální okolí (29 °C), aby ee snížila jejich schopnost thermogenese bez třeau, zprostředkované BAT. Během posledních 3 dnů se zvířata zvykají na zařízení k měřeni srdeční frekvence neinvasivním způsobem, za použiti elektrod umístěných na .spodní straně tlapky, spojených s ECG-integrátorem umožňujícím kontinuální odečet srdeční frekvence. Testovaná sloučenina se aplikuje subkutánně v dávce EDg₀ vypočítané v testu (b) a po 15 - 30 minutách se zjistí srdeční frekvence. Celý postup se pek opakuje v následujících testech za použití zvyšujících se násobků dávky Εθ₅₀ vypočítané v testu (b) tak dlouho, až srdeční frekvence dosáhne nebo přestoupí 500 tepů za minutu. Tento postup umožni výpočet dávky nutná k vyvoláni srdeční frekvence ve výši 500 tepů za minutu (dávka ^d50q)·

Poměr dávky θ₅₀θ k dávce EDg_Q z testu (b) Je znám jako index selektivity (SI) a představuje měřítko selektivity daná sloučeniny pro BAT oproti kardiovaskulárnímu systému. Testované sloučeniny se pokládají za významně selektivní v případě, že mají SI vyšší než 1. Neselektivni sloučeniny mají SI nižši než 1 (například Isoprenalin má

CS 273 197 B2

SI a 0,06).

(d) K zvýšeni thermogennl schopnosti se krysy adaptuji na chlad čtyřdenním pobytem v prostředí o teplotě 4 °C, načež se na dva dny umísti do prostředí o teplotě 23 °C. Následující den se změří basálni metabolismus pokusných zvířat za použiti aparátu měřicího spotřebu kyslíku (s uzavřeným okruhem), obdobného typu, jaký popsali Arundel a spol·, 3. Appl. Physiol. Respirat. Environ. Exercise Phýsiol., 1984, 57 (5) 1591 1593. Krysám se pak podá orálně nebo subkutánně testovaná látka v množství cca 10 mg/ kg v roztoku nebo suspenzi v 0,45% (hmotnost/objem) vodném chloridu sodném obsahujícím 0,25 % (hmotnost/objem) preparátu Polysorbate 80. Nejméně za 1 hodinu po podáni se pak opět změří metabollamus. Testované látky sa v tomto testu považují za účinné v případě, že v porovnáni β kontrolními zvířaty, jimiž bylo podáno pouze nosné prostředí, výrazně zvyšuji metabolismus (Studentův test £; £ je menši než 0,5).

Ve shora uvedených testech vykazuji sloučeniny vzorce I řádově následující účinky bez zřetelných známek toxicity:

test (a): zvýšeni vnitřní teploty o cca 0,5 °C (nebo vlče) po subkutánni aplikaci dávky nižší než 15 mg/kg;

test (b): EDgg (subkutánni podáni) pro vazbu GDP v mitochrondriich BAT v rozmezí od 0,01 do 10 mg/kg a test (c): SI vyšší než 50.

Pro ilustraci jsou v následujícím přehledu uvedeny účinky, jaké ve shora popsaných testech byly zjištěny pro sloučeninu z přiklddu 24.

(a) + 1,35 °C při subkutánnlm podáni v dávce 10 mg/kg;

(b) ΕΟ^θ (orální podáni): 0,39 mg/kg;

(c) °₅qq:>’ mg/kg (orální podáni);

SI :> 100 (orální podáni).

Vynález ilistruji následujíc! příklady provedeni, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech, pokud neni uvedeno Jinak,

a) pe NMR spektra měří při 200 MHz v kombinaci perdeuterodimethylsulfoxidu a perdeutarooctové kyseliny jeko rozpouštědle, za použiti tetramethylsilanu jako vnitřnihostandardu, přičemž chemické posuny pro jednotlivé protony oproti tetramethylsilanu sa vyjadřuji v hodnotách (£(PP^,n) ^s tim, že k popiau tvaru signálu se používají obvyklé zkratky;

b) máji všechny krystalické finální produkty uspokojivé mikroanalýžy;

c) sa chromatografie provádějí na silikagelu (Merck Kleselgel, srt 7734);

d) se roztoky okyselujl na nižší pH podle vlhkého indikátorového papírku.

Přiklad 1 l< roztoku 2,4 g N-(4-£ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethyl]fenoxycetyl)isoxazolidinu ve 250 ml ethylacetátu se přidá 0,4 g 10% paladia na uhlí a výsledná suspenze se energicky míchá ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti a za normálního tlaku až do vymizeni výchozího materiálu (podle chromatografie na tenké

CS 273 197 B2 . 11 vrstvě), což trvá dvs dny. Reakční směs so zředí 40 ml dichlormethanu, 15 minut se odbsrvuje aktivním uhlím a pak se zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Křemelina se promyje 200 ml směsi stejných dilů ethylaoetátu a dichlormethanu, filtrát se spoji s promývacími kapalinami a odpaří se ve vakuu. Na zbytek se v dichlormethanu působí chlorovodíkem. Vzniklý hydrochlorid poskytne po krystalizaci z ethanolu N-{4- X 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethyl Jfenoxyacetyljisoxazolidin ve formě bezbarvých hrenolkovitých krystalků o teplotě tání 144 až 146 °C.

Mikroanalýza: pro ^C22^H28^N2°5'^hC1 vypočteno 60,5 % C, 6,7 % H, 6,4 % N, 6,1 % Cl;

nalezeno 60,8 % C, 6,7 % H, 6,4 % N, 5,3 % Cl.

NMR; 2,28 (kvintet, 2H, -CH^HgCHg-), 2,85 - 3,25 (m, 6H, CH₂NCH₂CH₂Ar), 3,63 (t, 2H, 0NCH₂), 4,02 (m, 4H, NOCH₂ e 0CK₂), 4,26 (m, 1H, CHOH), 4,83 (s, 0CH₂C0) a

6,8 - 7,4 (m, 9H, Ar).

Hmotové spektrum: m/e = 401 (MH)⁺.

Potřebný výchozí materiál chráněný benzylovou skupinou se připraví následujícím způsobem.

K míchanému roztoku 3,77 g 4-^-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)8mino)ethy^ fenolu ve 40 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,6 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a v mícháni se pokračuje až do úplného rozpuštěni všech pevných složek (zhruba 1 hodinu). Ke směsi se pak přidá 1,5 g N-chloracetylisoxazolidinu rozpuštěného v 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, reakční smšs se 3 hodiny míchá, pak se vylije do vody a třikrát sa extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji dvakrát vodou a pak roztokem chloridu sodného, vysuší se sírananem hořečnatým a odpaří ae. Získá se 4,7 g světle zlatě zbarveného oleje, který po vyčištění chromatografií na sloupci 3ilikagelu, za použiti ethylaoetátu jako elučního činidla, poskytne N-(4- C2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY-3-fanoxYpropYl)amino)etylJfenoxYacetyl)isoxazolidin ve formě bezbarvého oleje,

NMR: 2,27 (kvintet, 2H, -CH₂CH₂CH₂-), 2,8 - 3,2 (m, SH, CHgNCHgCHgAr), 3,62 (t, 2H, 0-NCH₂), 3,8 - 4,1 (m, 4H, NOCH, a OCH₂), 4,22 (m, 3H, NCHPh a CHOH),

4,78 (s, 2H, 0CH₂C0) a 6,7 - 7,5 (m, 14H, Ar).

Hmotové spektrum (chemická ionizace): ra/e «» 491 (M+H)⁺; pro θ29^Η34^Η2°5 ^vYP°č^teno M⁺ 490.

N-chloracetylisoxazolidin se připraví následujícím způsobem,

K míchané suspenzi 11,0 g se jemně rozpráškovaného isoxazolidin-hydrochloridu (H. King, O. Chem. Soc. 433, 1942) ve 200 ml suchého etheru se při teplotě 0 °C přidá 28,0 ml triethylaminu a roztok 8,0 ml chloracetylchloridu v 50 ml etheru. Reakční směs se ještě 4 hodiny míchá, přičemž se jeji teplota nechá vystoupit na teplotu místnosti. Vysrážený triethylamin-hydroxhlorid se odfiltruje přes vrstvu křemeliny, která se pak důkladně promyje etherem. Ze spojených etherových roztoků se po odpařeni ziská 11,5 g olejovitóho N-chlorscetyl lisoxazolidinu.

CS 273 197 B2

12'

NMR (deuterochloroform)s 2,38 (kvintet, 2H, CH₂), 3,78 (t, 2H, NCH₂), 4,05 (t, 2H, 0CH₂ a 4,22 (a, 2H, CICIIgCO).

Příklad 2

Analogickým postupem jako v přikladu 1, ale za použiti N-chloracetyltetrahydroisoxezinu jako výchozího materiálu, sa ziská N-(4-C2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylaininojethyl3fenoxyacetyl)tetrahydroi8oxazin va formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 128 až 134 °C.

Mikroanalýzat pro ^C23^H30^N2°5*^HC^ vypočteno 61,3 % C, 6,9 % H, 6,2 % N, 7,9 % Cl;

nalezeno 61,5 % C,.6,9 %.h,.6,1 % N, 8,2 % Cl.

NMR: 1,6 - 1,9 (m, 4H, CHgCHgCHgCH^ , 2,85 - 3,25 (m, 6H, CH^NCH^CHgAr), 3,68 (t, 2H, 0NCH₂), 4,02 (m, 4H, N0CH₂ a 0CH₂), 4,27 (m, IH, CHOH), 4,84 (s, 2H, OCHgCO) a 6,8 - 7,4 (m, 9H, ArH).

Hmotová spektrum: m/e » 415 (MH)⁺,

Potřebný výchoz! N-chloracetyltetrahydroisoxazin se připraví z tetrahydroisoxazin-hydrochloridu (H, King, O, Chem. Soc., 433, 1942) analogickým postupem jako v přikladu 1, přičemž rezultuje ve formě oleje.

NMR (deuterochloroform): 1,80 (m, 4H, -CH₂CH₂-), 3,75 (t, 2H, NCHg), 3,98 (m, 2H, 0CH₂) a 4,15 (s, 2H, CICHgCO).

Přiklad 3

Směs 3,0 g -4- £2-(N-banzyl-N-(2-hydroxy-3-fanoxypropyl)amlno)ethyl3 fenoxyoctovó kyseliny, 2,25 g hydroxybenzotriazolu, 1,9 g dicyklohexyl8krbodiimidu a 1,0 g

3-methoxypropylaminu ve 25 ml dimethylformamidu se 16 hodin michá při teplotě místnosti, načež se k ni přidá 50 ml etheru a vzniklá dicyklohexylmočovina se odfiltruje. Filtrát se odpaří zo sníženého tlaku, ke zbytku se přidá toluen a těkavá podíly 6a znovu odpaří. Tento postup sa opakuje dvakrát. Ziská se 4,8 g hustého oleje, který se vyčisti chromatografii na 260 g silikagelu (l< 60), ze použití 2% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Tímto způsobem se ziská 2,8 g N-3-methoxypropyl-4-t 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethyl3enoxyacetamidu kontaminovaného dicyklohexylmočovinou,

NMR: 1,66 (kvintet, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2,60 - 2,86 '(m, 6H, CH0HCH₂N0H₂CH₂), 3,14 3,26 (m, 5H, CONHCHg a ΟΗθ), 3,30 (t, 2H, CH₂0CH₃), 3,72 - 4,06 (m, 5H, ⁰0Η₂0Η0Η a CH₂Ph), 4,37 (s, 2H, OCHgCO), 6,77 - 7,40 (,. 14H, aromatické protony),

2,7 g N-3-methoxypropyl-4- C2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY-3-fenoxYpropyl)amino)othyiy

-fenoxyaceteminu se rozpustí ve 130 ml methanolu, roztok sa okyselí na pH 3 otherickým roztokem chlorovodíku, přidá se 440 mg 10% paladia ns uhlí o směs oe ve vodíkové

CS 273 197 B2 atmosféře 4 hodiny michá. Reakčni směs se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát sa odpaří. Surový produkt se vysuši chromatografii na 55 g silikagelu (K50), za použiti 10% methanolu v dichlormethanu Jako elučního činidla. Vyčištěný produkt se rozpustí v dichlormethanu, hodnota pH se etherickým chlorovodíkem upraví no 3, rozpouštědlo se odpaři, odparek se rozpusti v dichlormethanu a roztok 3e znovu odpaří. Zbytek o hmotnosti 1,4 g sa překrystalizuje z 50 mlmethylacetétu o 15 ml methanolu, čímž so získá 0,75 g N-3-methoxypropyl-4- C2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethyl3-fenoxyacetamidu o teplotě táni 157 až 169 °C. Údaje NMR spektra odpovídají údajům uvedeným v příkladu 11.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

3,1 g methyl*4- L2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropYl)emino)ethyl] fenoxyecetátu se rozpusti ve 100 ml methanolu a přidá se roztok 0,5 g hydroxidu sodného ve 3 ml vody. Směs se 30 minut zshřivá k varu pod zpětným chladičem, pak se rozpouštědlo odpaři, odparek se rozpustí v 50 ml vody a roztok se extrahuje 50 ml etheru. Vodný roztok se 2N kyselinou chlorovodíkovou okyselí ne pH 2 a produkt so extrahuje čtyřikrát vždy 100 ml ethylacetátu. Extrakty se odpaří a zbytek se vysuši destilaci s toluenem. Získá se 3,0 g 4-C 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropYl)onino)ethylJ fenoxyoctové kyseliny.

Produkt Je kontaminován stopami toluenu.

Přiklad 4

jako katalyzátoru a směs se ve vodíkové atmosféře přes noc hydrogenuje. Reakčni směs se v argonové atmosféře zfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaři za sníženého tlaku k suchu. Ziská se 4,5 g bezbarvého pevného materiálu, který se rozpustí v methanolu e roztok se přidáním nasyseného etherového roztoku chlorovodíku okyselí na pH nižši než 3, Směs se za sníženého tlaku odpaří k suchu, odparek se rozpusti v methanolu a roztok ss znovu odpaři za sníženého tlaku. Tento postup se opakuje ještě jednou, čímž se ziská 4,4 g N-(3-methoxypropyl)-4-Q 2-(2S-hydroxy-3-fenoxypropYlaminoJethylJfenoxYacetsmid-hYdrochloridu ve formě destičkovitých krystalů o teplotě tání 168 až 169 °C a optické rotaci -15,3 ⁰ (c 1, methanol), NMR spektrum produktu je identické se epektrem produktu v přikladu 11.

Výchozí materiál se připraví následujicím způsobem.

Roztok 2,45 g (S)-fenylglycidyletheru a 5,28 g N-3-methoxypropyl-4-E2-(N-benzylamino)ethyl^] fenoxyacetamidu se 30 ml isopropanolu ss 4 dny míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se odpaří za snižaného tlaku, odparek se rozpusti v toluenu a roztok se znovu odpaří. Tento postup sa opakuje třikrát, čímž se získá 8,7 g téměř bezbarvého olejovitého produktu, který chromatografii na silikagelu za použiti gradientovó eluce 1-5% methanolem v dichlormethanu poskytne 6,5 g N-3-methoxypropyl-4- £2-(N-bonzyl-N-(2S-hYdroxY-3-fehoxYpropyl)amino)ethylJ fenoxyacetamidu ve formě bezbarvého oleje.

<

CS 273 197 02

N-3-methoxypropyl-4- C,2~(N~bcnzylamlno)etliylQ fonoxyocetamid oo připraví tok, žo oo 10 g mothyl-4- C2-(N-benzylamino)ethylJ fonoxyacetát-hydrochloridu nochá roagovot s nadbytkem 3-methoxypropylaminu (15 ml) v 75 ml methanolu. Původní ausponze so mícháním při teplotě miatnooti rozpustí o roakčni směs oo Joětú přoo noc míchá. Rozpouštědlo so odpaří za sníženóho tlaku o bezbarvý olejovitý zbytek ae roztřepo mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, promyje se nejprve třikrát vodou, pak jednou roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnstým. Po odpaření za sníženého tlaku se získá 10,5 g N-3-methoxypropyl-4-£ 2-(N-benzylamino)ethylJ fenoxyacetaraidu ve formě bezbarvého oleje.

Přiklad 5

Analogickým postupem jako v přikladu 4 se 1,8 g N-3-ethoxypropyl-4- ^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)amino)ethyl^ fenoxyacetomidu hydrogenuje ve 100 ml 2-pro panolu za vzniku 1,5 g bezbarvého pevného materiálu, který po překrystalóváni z 2-propanolu poskytne 1,05 g N-3-athoxypropyl-4- C2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylBrolno)sthyll fenoxycetemid-hydrochloridu ve formě bezbarvá pevné látky o teplotě táni 156 až 158 °C.

NMR: 1,13 (t, 3H, CHg), 1,72 (kvintet, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2,95 - 3,10 (m, 2H, CHgCgt·^),

3,10 - 3,5 (m, IOH, CH₂NHCH₂ a NHCH₂CH₂CH₂0CH₂),· 3,95 - 4,12 (m, 2H,

0CH₂CH0H), 4,23 - 4,38 (m, 1H, CHOH), 4,50 (a, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,40 (m, 4H, aromatické protony).

Výchozí N-3-athoxypropyl-4-^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)omino)ethyÍj· ferioxy-acetamid se připraví analogickým postupem jako v přikladu 4 reakcí 1,0 g 3-eth xypropylaminu s 1,7 g methyl-4- L2-(N-benzyloamino)othyl^ fenoxyocetemidhydrochloridu v 50 ml methanolu, čimž sa ziská bezbarvý olejovitý N-3-ethoxypropyl-4-£, 2-(N-banzylaminoJethyVJ fenoxyacetamid, který se analogickým postupem jako v přikladu 4 podrobí reakci s fenylglycidylatherem za vzniku žádaná sloučeniny.

Přiklad 6

Analogickým postupem jako v příkladu 5 sa 2-mathoxyethylamin podrobí reakci s methyl-4- [_2-(N-benzylamino)ethyl^ fenoxyacetát-hydrochloridem za vzniku N-2-methoxyethyl-4-C2-(N-benzylamino)ethylJ fenoxyacetamidu, který se nechá reagovat s fonylglycidyletherem za vzniku N-2-methoxyethyl-4-C,2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethyl3 fenoxyscetamidu, jenž hydrogenaci prováděnou analogicky jako v přikladu 5 poskytne N-2-mathoxyethyl-4-[,2-(2-hydroxY-3-fanoxypropylamino)ethylJi fenoxyacetamid. Produkt krystaluje z methanolu ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě táni 168 až 170 °C.

NMR: 2,92 - 3,06 (m, 2H, CH₂CgH₄), 3,06 - 3,45 (m, 8H, CHgNHCHg a CHgCHgO), 3,25 (s, 3H, 0CH₃), 4,02 (ra, 2H, OCHgCHOH), 4,28 (ra, II), CHOH), 4,48 (s, 2H, OCHgCO),

5,90 - 7,02 (m, 5H, aromatické protony), 7,16 - 7,36 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 7

Analogickým způsobem jako v přikladu 5 se N-ethyl-N-methylamin nechá reagovat s methyl-4- £2-(N-benzylamino)athyl3 fenoxyaoetát-hydroohloridera za vzniku N-ethyl-N-methyl-4-C, 2-(N-benzylamino)ethylJ fenoxyacetamintykterý se podrobi reakci s fenylglycidyletheram za vzniku N-ethyl-N-methyl-4-EN-banzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypro• 15

CS 273 197 B2 pyl}amino)ethyl3 fenoxyecetamidu, Jenž hydrogenací prováděnou analogickým způsobem Jako v přikladu 5 poskytne methyl-4- L2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethy]J fenoxyacetamid. Produkt krystaluje z 2-propanolu va formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 117 až 119 °C.

NMRí 1,07 - 1,18 (dt, bráněné rotamery, 3H, CH₂CH₃), 2,88 - 3,00 (ds, bráněné rotamery, 3H, NCHg), 2,95 - 3,10 (m, 2H, CHgCgH^), 3,10 - 3,46 (m, 6H, CH₂NHCH₂ a NCH₂CH₃), 4,03 (m, 2H, 0CH₂CH0H), 4,34 (m, 1H, CHOH)', 4,75 - 4,77 (d, bráněné rotamery, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,03 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,37 (m, aromatické protony).

Přiklad 8

Roztok 6,0 g methyl-4- [ 2-(N-benzYl-N-(2-hydroxy-3-3-fenoxYpropyl)amino)ethyl3fenoxyaoetátu a 16 ml piperidinu v 60 ml methanolu se nechá 4 dny stát při teplotě místnosti, načež ee rozpouštědlo a nadbytek reekčniho činidla odpař! za sníženého tlaku. K zbytku se přidá toluen a těkavé podíly se odpaří. Tento postup se opakuje ještě dvakrát. Surový meziprodukt o hmotnosti 8,0 g se vyčisti chromatografií na 210 g silikagelu (K60) za použití směsi methanolu a dichlormethanu se stoupající polaritou (od 1 % do 2 % methanolu), Ziská se 6,2 g N-(4- [,2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethylJ fenoxyecetyljpiperidinu ve formě pryskyřičnaté látky. Celé toto množství vyčištěného meziproduktu se debenzyluje analogickým postupem Jako v přikladu 23, čímž sa ziská 5,1 g bezbarvého pevného materiálu, který po překrystelováni z 2-propenolu poskytne 3,7 g N-(4-£2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)ethylj fenoxyacetyl)piperidin-hydrochloridu o teplotě táni 139 až 141 °C.

NMR: 1,40 - 1,70 (m, 6H, CH₂(CH₂)₃CH₂), 3,90 - 3,10 (m, 2H, CHgCgHJ, 3,10 - 3,35 (m, 4H, CHgNHC^), 3,35 - 3,55 (m, 4H, CH₂NCH₂), 4,03 (m, 2H, PhOCHg), 4,30 (m, 1H, CHOH), 4,75 (s, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, Bromatické protony),

7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).

Mikroanalýza: pro C₂₄H_o2N₂0₄.HCl

Vypočteno 64,2 % C, 7,4 % H, 6,2 % N, 7,9 % Cl;

nalezeno 64,2 % C, 7,4 % H, 5,8 % N, 7.7 % Cl.

Výchozí materiál se připravi následujícím způsobem.

K roztoku 4,5 g terc.butoxidu draselného v 80 ml dimethoXyethanu se přidá 9,08 g

N-benzyltyraminu, k výslednému čirému roztoku se přidá 6,2 g methyl-bromacetátu, směs se přes noc míchá, pak se zředi 250 ml etheru a promyje se dvakrát vždy 25 ml vody. Etherícký roztok aa vysuší síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se ziská 15,0 g olejovitého methyl-4- t,2-(benzylamino)ethylj fenoxyecetátu, který se rozpustí v isopropanolu a přidá se k němu 7,5 g fenylglycidyletheru. Reekčni roztok se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří, zbytek ee rozpustí v toluenu a těkavé podíly se odpaří. Odparek se vyčisti chromatografií na 220 g silikagelu (K60) za použití 1% methanolu v dichlormethanu jako elučniho činidla. Získá se 9,5 g methyl-4- L2-(N-benzYl-N-(2-hydroxY-3-fenoxYpropyl)emino)ethyl3 fenoxyecetátu ve formě oleje.

CS 273 197 B2

NMR: 2,55 - 2,85 (m, 6H, CHgNHCHg CH₂) , 3,65 - 4,05 (m, 8H, Ph0CH₂CH0H β PhCH₂ a 0CJH₃), 4,67 (s, 2H, OCHgCO), 6,73 - 7,40 (m, 14H, aromatická protony).

Příklady 9 až 16

Analogickým postupem jako v přikladu o se za použiti vždy příslušného aminu připraví níže uvedené sloučeniny, které byly ve všech případech izolovány vo formž hydrochloridú.

OH

Pr ock₂chch₂nhch₂ch₂

OCH₂CONR²R³

přiklad číslo	R2	R3’	teploto	krystalizačni rozpouštědlo
táni	(°C)
9	-ch3	H	208 -	210	methanol/methylacetát
10	-C2H5	H	202 -	204	methanol/mothylacetát
11	-(ch2)3och3	H	167 -	169	methan ol/methylacetát
12	-cyklopropyl	H	198 -	200	methenol
13	-(CH2)4CH3	H	196 -	198	methanol/ether
14	-ch3	CH3	• 130 -	132	methanol/ether
15	-(ch2)5 ch3	H	195 -	197	methanol/ether
16	-CH2C0NH2	H	209 -	211	methanol

Přiklad 9

NMR: 2,64 (s, 3H, CH₃), 2,85 - 3,00 (m, 2tf, CM^C^j, 3,00 - 3,25 (m, 4H, CH₂NHCH₂), 3,96 (m, 2H, OCHgCHOH), 4,19 (m, 1H, CHOH), 4,40 (s, 2H, OCHgCO), 6,84 - 6,96 (m, 5H, aromatické protony), 7,0 - 7,33 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 10

NMR: 1,05 (t, 3H, CH₂CH₃), 2,88 - F,05 (m, 2H, CH^CgH^ , 3,05 - 3,30 (m, 6H, ^CJ±2 ^NHCÍÍ2 ^{0 NHC}1Í2^CH3), 4,00 (m, 2H, 0CH₂CH0H), 4,23 (m, 1H, CHOH), 4,45 (s,

2H, OCHgCO), 6,88 - 7,02 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 11

NMR: 1,65 (q, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2,82 - 3,00 (m, 2H, ΟΗ^θΗ^, 3,00 - 3,34 (m, 8H,

CH₂NHCH₂ a NHCH₂CH₂CH₂0), 3,15 (s, 3H, CHg), 3,95 (m, 2H, OCH₂CHOH), 4,18 (m, 1H, CHOH), 4,40 (a, 2H, OCHgCO), 6,84 - 6,96 (m, 5H, aromatické protony),

7,10 - 7,33 (m, 4H, aromatické protony).

CS 273 137 B2

Přiklad 12

NMR: 0,45 - 0,71 (m, 4H, CHCH^Hg), 2,68' (m, 1H, NHCH), 2,87 - 3,04 (ra. 2H,

CH₂C₆H₄), 3,04 - 3,30 (m, 4H, CH^HCHg), 3,98 (m, 2H, OCHgCHOH), 4,22 (ra,

1H, CHOH), 4,42 (s, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, aromatické protony),

7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 13

NMR; 0,86 (t, 3H, CHg), 1,15 - 1,35 (m, 4H, CH₂CH₂CH₃), 1,35 - 1,55 (kvintet,

2H, NHVH₂CH₂CH₂), 2,85 - 3,05 (m, 2H, CH^gHj, 3,05 - 3,30 (m, 6H, CH₂NHCH₂ a C0NCH₂), 4,00 (m, 2H, 0CH₂CH0H), 4,20 (m, 1H, CHOH), 4,45 (s, 2H, 0CH₂C0),

6,88 - 7,02 (m, 5H, sromatické protony), 7,15 - 7,35 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 14

NMR; 2,85 (s, 3H, N-CH₃), 3,0 (s, 3H, N-CHg), 2,85 - 3,30 (m, 6H, CH₂NHCH₂CH₂),

3,98 (m, 2H, 0CH₂CH0H), 4,22 (m, 1H, CHOH), 4,75 (s, 2H, 0CH₂C0), 6,84 7,04 (m, 5H, aromatické protony), 7,10 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 15

NMR: 0,86 (t, 3H, CHg), 1,25 (s, 6H, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,45 (kvintet, 2H, CONHCH₂CH₂),

2,85 - 3,03 (m, 2H, ΟΗ₂Ο₀Η₄), 3,03 - 3,30 (m, 6H, CH₂NHCH₂ a CONHCHg), 3,98 (m, 2H, CH₂CH0H), 4,24 (m, 1H, CHOH), 4,45 (a, 2H, 0CH₂C0), 6,86 - 7,03 (m,

5H, aromatické protony), 7,14- 7,40 (m, 4H', aromatické protony).

Přiklad 16

NMR: 2,85 - 3,05 (m, 2H, CHgCg^) , 3,05 - 3,30 (m, 4H, CHgNHCHg), 3,75 (s, 2H,

NHCH₂C0), 3,98 (m, 2H, OCHgCHOH) , 4,22 (m, 1H, CHOH), 4,53 (s, 2H, OCH₂CO),

6,88 - 7,04 (m, 5H, aromatické protony), 7,15 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).

Přiklad 17

K roztoku 1,57 g terc.butoxidu draselného ve 100 ml dimethoxyethanu sa za mícháni přidá 5,1 g 4- t,2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY-3-fenoxYpropYl)amino)athyl3 fenolu, k výslednému roztoku se přidá 2,1 g Ν,Ν-dimethylchloracetamidu a směs se 2 hodiny michá. Reakčni směs se zředi 300 ml etheru, promyje se dvakrát vždy 20 ml roztoku chloridu sodného, organický roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 12,5 g surového meziproduktu, který se čisti chromatografii ηβ·:225 g silikagelu (K60) za použiti gradientově eluce směsi methanolu a dichlormethanu obsahujícími od 1 do 3 % methanolu. Tímto způsobem se získá 6,6 g pryskyřičnatého N,N-diethyl-4-C 2-(N-benzYl-N-(2hydroxY-3-fenoxYpropYl)amino)ethYl3fenoxyacetamidu, který se rozpustí ve 400 ml methanolu a po přidáni 380 mg 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru sa 4 hodiny michá ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor se

CS 273 197 Β2 odfiltruje přeš křemelinu a filtrát ae odpaří, čimž ae zláká 5,0 g produktu ve formě bezbarvého oleje, který ae rozpustí ve 300 ml dichlormethanu a etherickým chlorovodíkem ae okyselí na pH 3. Rozpouštědlo se odpaří a nahradí se čerstvým dichlormethanem, který ee rovněž odpaří. Pryskyřičnatý odparek ss rozpustí v methyl acetátu, z něhož vykrystaluje 4,49 'g N ,N-diethyl-4-L 2-(2-hydroxY-3-fenoxypropylami no)ethyll fenoxyacetamid-hydrochloridu o teplotě táni 113 až 115 °C.

NMR: 1,05 (t, 3H, CHg), 1,15 (t, 3H, CHg), 2,90 - 3,08 (m, 2H , 01¾¾¾) , 3,08 3,45 (m, 8H, CH₂NCH₂ a CH₂NHCH₂) , 4,0 (m, 2H, PhGCHg), 4,25 (m, 1H, CHOH),

4,75 (a, 2H, OCHgCO), 6,85 - 7,05 (m, 5H, aromatické protony), 7,25 - 7,4 (m, 4H, aromatické protony).

Mikroanalýza: ^C23^H32^N2°4*^HCL vypočteno 63,2 % C, 7,6 % H, 6,4 % N, 6,1 % Cl;

nalezeno 62,9 % C, 7,6 % H, 6,1 % N, 8,3 % Cl.

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

Směs 8,0 g fenylglycidyletheru, 13,0 N-benzyltyramin-hydrochloridu a 7,5 ml triethylaminu ve 200 ml isopropanolu se 3 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, k odparku se přidá toluen a těkavé podíly se znovu odpaří. Zbytek se čisti chromatografií na 300 g ailikagelu (K60) za použiti gradientově eluce směsmi methanolu a dichlormethanu 8 obsahem od 1 do 2 % methanolu. Tímto způsobem aa získá 16,5 g olejovitého 4-[ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)amino)ethylj fenolu, který pomalu zkrystaluje na pevný produkt o teplotě tání 103 až 105 °C.

NMR: 2,55 - 2,85 (m, 6H, CHCH₂NHCH₂CH₂), 3,65 - 4,05 (m, 5H, PhOCHgCHOH a PhCH₂),

6,65 - 7,4 (m, 14H, aromatické protony).

Příklady 18 a 19

Postupem analogickým postupu popsanému v přikladu 17 se za použití příslušných intermediárnich chloracetamidů získají následující sloučeniny, které se v obou případech izoluji ve formě hydrochloridú.

·		OH ,__ 1 f, \
- 0C32CHCH2NHCH2CH2-V	f \\ oí 2-OCHgCONRtc
Přiklad			teplota	krystalizačni
čialo	R2	R3	táni (° C)	rozpouštědlo

-(ch₂)₂och₃ -ch₃

-ch₂co(ch₃)₂ H

- 94

145 - 147 methylacetót propan-2-ol

CS 273 197 B2

Příklad 18

NMR: 2,85 - 3,55 (m, 16H, CHgNHCHgCHg a zdvojená signály pro CKgNCJHgCHgOCHg;

bráněné rotamery), 4,00 (m, 2H OCHgCHOH), 4,26 (m, 1H, CHOH), 4,76 - 4,83 (da, 2H, OCHgCO; bráněná rotamary), 6,83 - 7,03 (m, 5H, aromatické protony), 7,14 - 7,37 (m, 4H, aromatické protony).

Příklad 19

NMR: 2,88 (s, 3H, CHg), 2,98 (s, 3H, CHg), 2,90 - 3,26 (m, 6H, CHgNHCHgCHg),

4,02 (m, 2H, OCHgCHOH), 4,06 (a, 2H, NCHgCO), 4,28 (m, 1H, CHOH), 4,56 (s, 2H, OCHgCO), 8,90 - 7,04 (m, 5H, aromatické protony), 7,18 - 7,38 (m, 4H, aromatické protony).

Chlorecetamid potřebný pro práci postupem podle přikladu 18 se připraví následovně.

K 1,35 g chloracetylchlorldu v 50 ml dichlormethanu se zs mícháni a chlazení ledem během 20 minut přidá roztok 1,067 g N-methyl-N-(2-methoxyethyl)aminu a 1,8 ml triethylaminu v dichlormethanu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá, pak es promyje jednou 20 ml a dvakrát vždy 15 ml vody, vysuší aa síranem hořečnatým a rozpouštědlo sa odpaří za sníženého tlaku. Ziská se 1,8 g N-(2-methoxyethyl)^N-ohloracet8midu ve formě hnědě zbarveného oleje.

Chloraoetamid potřebný pro práci postupem podle přikladu 19 se připraví následovně.

K roztoku 1,7 g chloracetylchloridu.v-dichlormethanu se za míchání a chlazení ledem během 20 minut přidá roztok 1,8 g N,N-dimathylglycinemidu a 2,2 ml tríethylaminu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs sa ještě 30 minut míchá, pak se promyje dvakrát vždy 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,0 g N,N-dimethyl«chlorecatylglycinamidu ve formě hnědého oleje, ktarý se používá přímo, bez dalšího čištěni.

Přiklad 20

K disperzi natriumhydridu v minerálním oleji (60% disperze; 0,25 g) v 60 ml dimethylformamidu se za míchání přidá 1,93 g 4- Q2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fanoxypropyljaminojathylj fenolu, po 30 minutách pak 0,9 g N.N-di-n-propylchloracatamidu a směs se 20 hodin míchá. Reakční směs se zředí 100 ml vody a produkt sa extrahuje jednou 100 ml a pak třikrát vždy 50 ml etheru. Extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Ziská se 3,6 g nahnědlého olejovitého materiálu, který po vyčištění chromatografií na silikagalu (K60), za použiti 1% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidle, poskytne 1,9 g N,N-di-n-propyl-4-t2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amlno)ethyl] fenoxyacetamldu va formě pryskyřice.

Shora připravený pryakyřičnatý produkt se debenzyluje analogickým způsobem jako v přikladu 17, čímž se získá 1,3 g surového materiálu, který sa rozpustí v dichlormethanu a etharickým chlorovodíkem se okyselí na pH 3. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a nahradí sa čerstvým dichlormethanem, který se rovněž odpaří. Zbytek se rozpustí v mathylacetátu, z něhož vykryataluje N,N-di-n-propyl-4-j2-(2-hydroCS 273 197 B2 xY-3-fenoxYpropYlamino)ethyl(fenoxyacetamid-hydrochlorid ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě táni 104 až 107 ’°C.

NMR: 0,8 - 1,8 (m, 6H, 2 x CHg), 1,4 - 1,7 (m, 4H, 2 x CHgCHg), 2,9 - 3,4 (m,

10H, CH₂NHCH₂CH₂ a CH₂NCH₂), 3,95 - 4,1 (tn, 2H, PhOCH₂), 4,28 (m, 1H, CHOH),

4,75 (s, 2H, OCHgCO), 6,8 - 7,4 (m, 9H, aromatické protony).

Mikroanalýza: pro ^C25^36^N2°4^,HC1 vypočteno 64,6 % C, 8,0 % H, 6,0 % N, 7,6 % Cl;

nalezeno 64,3 % C, 8,1 % H, 5,9 % N, 7,4 % Cl.

Přiklad 21

1,0 g N-mathyl-N-propargyl-4-Cč-(N-benzyl-N-(2-hYdroxY-3-fenoxYpropyl)emino)ethyll fenoxyacetamidu se rozpusti v 70 ml 2-propanolu, přidá se 0,2 g 10% paladia na uhli Jako katalyzátoru a směs ss přes noc hydrogenuje ve vodíkové atmosféře. Katalyzátor ee odfiltruje přes vrstvu křemeliny a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpusti v 70 ml dxchlormethanu e hodnota pH se nasyceným roztokem chlorovodíku v etheru upraví na 3 (podle vlhkého indikátorového papírku). Rozpouštědlo ae odpaří a tento postup se opakuje jak je popsáno v přikladu 20. Finální olejovitý zbytek o hmotnosti 0,9 g se suspenduje v minimálním množství 2-propanolu, z něhož vykrystaluje žádaný produkt. Po přidáni malého množství methylacetátu se pevný produkt odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá ss 0,3 g N-methyl-N-propargyl-4- 2-(2-hydroxy-3-fenoxYpropYlamino)ethyl} fenoxyacetamidhydrochloridu o teplotě táni 105 až 107 °C.

NMR: 0,73 - 0,92 (m, 3H, bráněné rotamery CHgCHg), 1,35 - 1,57 (m, 2H, bráněné rotamery), NCH₂CH₂CH₃), 2,80 a 2,96 (ds, 3H, bráněné rotamery, NCH₃), 2,84 3,02 (m, 2H, CHgCgH^ , 3,02 - 3,30 (m, 4H, CHgNHCHg), 3,98 (m, 2H, OCHgCHOH),

4,20 (m, 1H, CHOH), 4,74 (s, 2H, OCHgCO), 6,80 - 6,98 (m, 5H, aromatické protony), 7,10 - 7,34 (m, 4H, aromatické protony).

Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem.

Pracuje se způsobem analogickým postupu popsanému v přikladu 8 s tím rozdílem, že sa namiato piperidinu použije N-methyl-N-propargylamin a reakce se provádí 4 týdny při teplotě místnosti. Po izolaci chromatografii na sílikagelu (K60), za použiti gradientově eluce směsmi ethylacetátu v ciichlormethanu obsahujícími od 10 do 22 % ethylacetátu jako elučniho činidla, se získá olejovitý N-methyl-N-propargyl-4-1^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxY«3-fenoxYpropyl)8mino)ethyl3 fenoxyccetamid. Při chromatografii na tenké vrstvě sílikagelu v 10% ethylacetátu v dichlormethanu dává produkt jedinou skvrnu o R^.0,35.

Přiklad 22

K roztoku 0,95 g 0,N-dimathyl-4- E.2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino) ethylj fanoxyacetohydroxamátu ve 100 ml ethylacetátu se přidají 4 kapky benzylchlori du a 0,56 g 5% paladia na uhli. Výsledná suspenze se ve vodíkové atmosféře při top21

CS 273 197 B2 lotě místnosti β za normálního tlaku energicky míchá až do vymizení výchozího materiálu (podle chromatografie na tenké vrstvě). K reakční směsi sa přidá aktivni uhli, výsledná směs se nechá 0,5 hodiny stát a pak sa zfiltruje přes vrstvu křemeliny. Křemelina se promyje 100 ml směsi stejných dilů ethylacetátu a methanolu, filtrát se spojí s promývacimi kapalinami a odpař! se ve vakuu. Na bílý pevný zbytek sa působí nadbytkem chlorovodíku ve směsi ethylacetátu a dichlormethanu. Takto získaný hydrochlorid poskytne po krystalizací z acetonu 0,25 g Ο,Ν-dimethyl—4— [2-(2-hydroxy-3— -fenoxypropylaminojethylj fenoxyacatohydroxamáthydrochloridu ve formě bezbarvých krystalů o teplotě táni 139 až 141 °C.

Mikroan8lýza: pro C₂^H_2QN₂°₅.HC1 vypočteno 59,4 % C, 6,9 % H, 6,6 % N, 8,3 % Cl;

59,4 % C, 6,9 % H, 6,5 % N, 8,2 % Cl.

nalezeno

NMRt

2,9 - 3,3 (komplex, 6H, CH^NKCHgCHg-Ar), 3,1 (s, 3H, CH^N-), 3,75 (s, 3H, CH₃0-), 4,0 (m, 2H, -OČKÁCH), 4,3 (m, 1H, -CHOH), 4,9 (s, 2H, -OCHgCO-), 6,8 - 7,3 (komplex, 9H, aromatické protony).

Hmotové spektrum; m/e 389 (MH) .

Potřebná výchozí látka chráněná benzylovou skupinou se připraví následujícím způsobem*

K míchanému roztoku 2,0 g 4-r£ 2-(N-benzYl-N-(2-hydroxy-3-fenoxYpropyl)amino)athyl^ fenoxyacetohydroxamové kyseliny v 50 ml suchého N,N-dimethylform8midu se přidá 0,44 g 50% (hmotnost/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a v mícháni se pokračuje až do úplného rozpuštěni všech pevných podílů, což trvá zhruba 0,5 hodiny. Po přidání 0,56 ml methyljodidu se reakční směs míchá ještě 2 hodiny, načež se vylije do 300 ml vody a extrahuje se čtyřikrát vždy 50 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 2,6 g žlutého olejovitého zbytku, který po vyčištěni chromatografii na sloupci 150 g silikagelu za použití gradientově eluce směsmi ethylacetátu a dichlormethanu (od 1 ; 19 objem/objem do 1 : 4 objem/ objem) poskytne 1,05 g 0,N-dimethyl-4- [ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethylj fenoxyacetohydroxsmátu ve formě světle žlutého oleje.

NMR: 2,6 - 2,9 (komplex, 6H, -CH₂N-CH₂CH₂Ar), 2,75 (s, 3H, CHgN-), 3,75 (s,

3H, CH₃0-), 3,8 - 4,1 (komplex, 5H, NCHgPh, PhOCHgCHOH), 4,8 (s, 2H, OCHgC), 6,7 -7,4 (komplex, 14H, aromatické protony).

Potřebná výchozí hydroxanová kyselina chráněná benzylovou skupinou se připraví reakci methyl-4- [ 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fanoxypropyl)amxno)ethylJ fenoxyacetátu s hydroxylamin-hydrochloridem a hydroxidem draselným. Tímto způsobem se získá

4- [2-(N-benzyl-N-(2-hYdroxy-3-fenoxYpropyl)amino)ethYl]fenoxYacetohydroxanová kyselina ve formě bezbarvé pevné látky.

Mikroanalýza : pro ^C26^H30^N2°5·^0,25 HgO vypočteno 68,6 % C, 6,7 % H, 6,2 % N, 1,0 % Η,,Ο;

nalezeno 68,7 % C, 6,7 % H, 5,9 % N, 1,1 % HgO.

NMR: 2,6 - 2,9 (komplex, 6H, CHgNCHgCH^r), 3,7 - 4,1 (komplex, 5H,

-OCH₂CHOH- a NCH₂Ph), 4,4 (s, 2H, -0CH₂C0-), 6,8 - 7,4 (komplex, 14H, aromatické protony).

Hmotové spektrum: m/e = 451 (MH)⁺, ?

CS 273 197 B2

Přiklad 23

Roztok 1,1 g O-isopropvl-4-C 2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)ethylj fenoxyacetohydroxemátu ve 150 ml ethylacetátu aa debenzyluje analogickým zpŮ3obem Jako v přikladu 22. Produkt aa izoluje jako volná báze, z níž ae po reakci a chlorovodíkem a kryatallzoci z 2-propanolu získá 0,34 g O-isopropyl-4-C 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamino)-ethyl^ fenoxyacetohydroxamát-hydrochloridu o teplotě táni 168 až 169 °C.

Mikroanalýza: pro ^C22^H30^N2°5*^HC1, vypočteno 60,2 % C, 7,1 % H, 6,4 % N, 8,1 % Cl}

60,4 % C, 7,1 % K, 6,3 % N, 7,9 % Cl.

nelezeno

NMR:

1,1 - 1.2 (d, 6H, (CH₃)₂CH-), 2,9 - 3,3 (komplex, 6H, CHgNHCH^HgAr),

3,9 - 4,1 (komplex, 3H, PhOCH₂ a -0CH(CH₃)₂), 4,25 (komplex, 1H, Ph0CH₂CH(0H)-), 4,5 (a, 2H, -OCHgCO-), 6,9 - 7,4 (komplex, 9H, aromatické protony).

Hmotové spektrum: m/e

403 (MH) .

Potřebný výchozí materiál chráněný na duaíku benzylovou skupinou ae připravuje analogickým způsobem jako v přikladu 22. Postupuje ae tedy tak, že ae 2,65 g 4-^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxyptopyl)amino)ethyl^ fenoxyacetohydroxqmové kyseliny ve 25 ml dimethylformamidu nechá postupně reagovat s 0,28 g 50% (hmotnoat/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a a 0,56 ml 2-propylbromidu. Po standard·! nim zpracováni a vyčištěni se ziská 1,1 g O-isopropyl-4- ^2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy3-fenoxypropyl)amino)ethyl^ fenoxyacetohydroxemátu ve formě bezbarvé pevné látky.

NMR:

1,15 (Id, 6H, (CH₃)₂CH-), 2,8 - 3,1 (komplex, 6H, CH^NHCF^CHgAr),

3,8 -4,2 (komplex, 6H, Ph0CH₂CH(0H), NCH^Ph a 0CH(CH₃)₂), 4,45 (s, 2H, -O-CHgCO-), 6,8 - 7,5 (komplex, 14H, aromatické protony).

Přiklad 24

Roztok 0,65 g 0-n-butyl-4-C2-(N-banzyl-N-(2-hydroxyy3-fenoxypropyl)amino)ethylj fanoxyacetohydroxamótu ve 130 ml ethylacetátu se debenzyluje analogickým způsobem jeko v přikladu 22, Žádaný produkt se Izoluje ve formě volné báze, z niž se reakci s chlorovodíkem a následující krystallzací z 2-propanolíi získá 0,13 g

0-n-butyl-4-£ 2-(2-hydroxy-3-fenoxypropylamíno)ethyl3 fenoxyacetohydroxamát-hydro«i chloridu o teplotě táni 175 až 177 °C.

Mikroanalýza: pro C₂₃H₃₂N₂O,.,HC1 vypočteno 61,0 % C, 7,3 % H, 6,2 % N, 7,8 % Cl;

60,6 % C, 7,2 % H, 5,8 % N, 7,6 % Cl.

0,9 (t, 3H, CHgCHg-), 1,3 - 1,6 (komplex, 4H, CH₃CH₂CH₂CH₂), 2,9 3,3 (komplex, 6H, CH₂NCH₂CH₂Ar), 3,8 (t, 2H, -OCHg n-butylovóho zbytku), 4,0 (m, 2H, PhOCHg-), 4,5 (m, 1H, CH-OH), 4,5 (s, 2H, 0-CH₂C0-), 6,9 - 7,4 (komplex, 9H, aromatické protony).

Hmotové spektrum: m/e 417 (MH)*.

nalezeno

NMR:

CS 273 197 B2

Potřebný výchoz! materiál chráněný na dusíku benzylovou skupinou se ziská analogickým způsobem jako v přikladu 22. Postupuje ss tedy tak, ža se 1,2 g 4-£2-(N-banzyl-N-(2-hYdroxy-3-fsnoxYpropYl)amino)ethyl3₁ fanoxyacatohydroxamové kyseliny ve 25 ml Ν,Ν-dimethYlformamidu nechá postupně reagovat s 0,14 g 50% (hmotnoet/hmotnost) disperze natriumhydridu v minerálním oleji a s 0,3 ml n-butylbromidu. Po standardním zpracováni a vyčištěni aa získá 0,65 g 0-n-butyl-4-(2-(N-benzyl-N-(2-hydroxy-3-fenoxypropyl)amino)athyl] fenoxyacetohydroxamátu ve formě bezbarvé pevná látky,

NMR: 0,9 (t, 3H, CHg n-butylového zbytku), 1,3 - 1,6 (komplex, 4H,' CHgCHgCHgCHg),

2,7 - 3,0 (komplex, 6H, CHgNCHgCHgAr), 3,8 - 4,1 (komplex, 7H, PhOCHgCH(OH), -0CH₂ n-butylového zbytku a N-CHgPh), 4,5 (a, 2H, -OCHgCO-), 6,8 - 7,5 (komplex, 14H, aromatické protony).

Hmotové spektrum; m/e 507 (MH)⁺,

Přiklad 25 □ak již bylo uvedeno výše, ja možno za použiti standardních technik připravovat vhodné farmaceutické prostředky obsahující Jako účinné látky ehora definované sloučeniny obecného vzorce I.

Typický prostředek ve formě tablety vhodné pro orálni aplikaci teplokravným živočichům obsahuje jako účinnou složku mikronisovanou nebo/a rozemletou sloučeninu obecného vzorce X nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, jako jsou definovány výše (například jak jaou popsány v některém z předcházejících přikledů) a lza jej vyrobit přímým lisováním nebo granulaci za vlhka a následujícím lisováním, K výrobě tohoto prostředku ea používá mikronieovaná nebo/a rozemletá laktosa obsahující standardní daeintagračni činidlo nebo/e kluznou látku.

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. Způsob výroby fenoxyacetamidoderivátů obecného vzorca X představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru

CS 273 197 B2

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 ež 6 atomy uhlíku nebo olkenylolovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, alkylkarbamoyolovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, dialkylkarbamoylovou skupinou obsahující v každé alkylové čáeti 1 ež S atomů uhlíku, pyridylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo znamená alkinylovou skupinu se

3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu so 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě aubstituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -0R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 otomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo slkoxyskupinou s 1 až

4 atomy uhlíku, alkonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku popřípadě substi tuovanou hydroxyskupinou nabo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nabo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

2 3

R a R společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, v němž jedna methylenová skupina může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sírou, jež se nacházejí v poloze oddělené od dusíkového atomu seskupeni -NR R nejméně dvěma uhlíkovými atomy, přičemž dvě sousedící methylenové skupiny mohou být popřípadě nahrazeny dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na shora definovaný řetězec methylenových skupin, kterýžto benzenový kruh Je popřípadě substituován halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhliku, alkoxyskupinou s 1 8Ž 4 atomy uhliku, trifluor methylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo

R² a R⁴ společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních soli s kyselinsmi, vyznačující se tlm, že se ze sloučeniny obecného vzorce III ve kterém 1 2 3

R , R a R máji shora uvedený význam a

CS 273 197 B2 το znamená chránící skupinu, s výhodou skupinu benzylovou, 4-methoxybenzylovou nebo 3,4-dimethoxybenzylovou, odštípl chránící skupina ve významu symbolu O, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adični sůl s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R¹ představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru,

O

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, kteréžto skupiny jsou popřípadě substituovány hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou a 1 až 4 atomy uhlíku, fenoxyskupinou, karbamoylovou skupinou, fenylovou skupinou nebo chlorfenylovou skupinou, nebo znamená alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a

R představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo skupinu -0R⁴, kde R⁴ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo alkoxyskupinou s 1 ež 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 etomy uhlíku popřípadě substituovanou’ hydroakupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylovxi skupinu, naftylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nsbo naftylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo

2 3

R a R společní tvoří řetězec methylenových skupin obsahující 4 až 7 atomů uhlíku, v němž Jedna methylenová skupina může být popřípadě nahrazena kyslíkem nebo sirou, jež se nacházejí v poloze oddělená od dusíkového atomu seskupeni - NR R nejméně dvěma uhlíkovými atomy, přičemž dvě sousedící . methylenové skupiny mohou být popřípadě nahraženy dvěma uhlíkovými atomy benzenového kruhu nekondenzovaného na shora definovaný řetězec methylenových skupin, kterýžto benzenový kruh Je popřípadě substituován halogenem, alkylovou skupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo

2 4

R a R společně tvoři řetězec methylenových skupin obsahující 3 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelných edičních solí s kyselinami.