FI65987C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI65987C FI65987C FI1764/74A FI176474A FI65987C FI 65987 C FI65987 C FI 65987C FI 1764/74 A FI1764/74 A FI 1764/74A FI 176474 A FI176474 A FI 176474A FI 65987 C FI65987 C FI 65987C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- alkyl
- defined above
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
- C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
5SF*1 M rt1vKUULUTUSjULIlAISU , c 0 Q Π lJ 0)UTLÄCCNING$$IUUFT 6 5987 S® C (45) Patentti cyjnr.aUy ID 03 1934 ^ ^ (51) Kv.Ru/IM.CL3 C 07 C 103/30, 127/00, 1^3/72, 1A9/32
SUOMI—FINLAND (21) iwahicmu.-176A/7A
(22) HikmtopllYt — 10.06.7A
' ' (23) AHnplM—Glklftt«ad»| 10.06.71* (41) TiHtoMUmM — «MtoffMtNt 13.06.75
Patentti- ja raldstaHhallitiM niiiii nnn, .
PUant-och reghtewtyralwn M30.0A.8A
(32)(33)(31) Muoikaut—Begird prtartut 12.12.73
Englanti-England(GB) 57517/73 (71) Imperial Chemical Industries Limited, Imperial Chemical House,
Millbank, London SW1P 3JF, Englanti-England(GB) (72) Leslie Harold Smith, Alderley Park, Macclesfield, Cheshire,
Engl ant i-England(GB) (7A) Oy Kolster Ab (5A) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiini johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara alkanolaminderivat (61) Lisäys patenttiin 61027 - Tillägg till patent 61027 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on a1·
^ \\_ 0-CH2-CHOH-CH2-NH-A-NK-X-Y-R I
R3 jossa A on 2-6 hiiltä sisältävä alkyleeniketju, R1 on vetyatomi tai 1-6 hiili-atomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyyliryhmä, tai kaavan 2 65987 <y L13 . » . 2 3 12 13 mukainen aryyliryhma, jossa kaavassa R , R , R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin on vety- tai halogeeniatomi tai hydroksi-, amino-, nitro- tai syanoryhmä tai alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyyliryhmä, joista kukin sisältää 1-6 hiiliatomia, tai korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä fenyylialkoksi-- h ryhmä, R on kaavan R15Rl6N-CO-Q-, r15ri6n-co-nh-q-, R15Rl6N-C0-Q1-0- tai ri6-x-nr15-q- mukainen ryhmä, jossa Q on suora sidos tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alky-leeniketju, Q1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, R on vety-atomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, X on karbo-nyyli-(-CO-) tai sulfonyyli(-S02-)-ryhmä, ja Y on suora sidos tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeni- tai alkyleenioksiryhmä, tai imino-(-NH-)-ryhmä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on E11 3
^ ^-O-CHgZ·3 II
l3 2 3 . U . .3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on ryhmä, jonka kaava on
0 ?R
/ \ , li
-CH-CHg tai -CH-CH2Z
65987 3 jossa R^ on vety tai suojaava ryhmä ja Z1 on korvattavissa oleva ryhmä, tai siinä tapauksessa, että R"* on vety» sellaisten kaavan II mukaisten yhdisteiden seos, jossa Z3:lla on kumpikin edellä mainituista merkityksistä, saatetaan reagoimaan kaavan £ 7 1
HNR-A-NR'-X-Y-R
mukaisen amiinin kanssa, jossa A, R1, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 6 T
ja jossa R ja R , jotka ovat samat tai erilaiset, kukin merkitsee vety-atomia tai suojaavaa ryhmää, tai h) fenoli, jonka kaava on
RU
OH III
R3 2 3.1+ .
jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan
z3ch2-nr6-a-nrt-x-y-r1 IV
1 6 7 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , R , X, Y ja ZJ merkitsevät samaa 5 kuin edellä, tai kun R on vety, sellaisten kaavan IV mukaisten yhidsteiden 3 . .
seoksen kanssa, jossa Z :11a on kumpikin yllä mainituista kahdesta merkityksestä, tai c) kaavan R1* RVK “R5 6 (r* y—o-ch2-ch-ch2-nhr v R3 i >/„ m Imi i 65987 u 232+5.6 .
mukainen yhdiste, jossa R , R , R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä» saatetaan reagoimaan joko kaavan z1-a-nr2-x-y-r1 . 17 1 .
mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai siinä tapauksessa, että R^ on vety, pelkistävissä olosuhteissa kaavan 12 7 1
A -CO-A -NR1-X-Y-R
17.
mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jossa R , R , X ja Y merkitsevät samaa ... 1 . . . 2 . . .
kuin edellä ja A on vety tai alkyyli ja A on sellainen alkyleemketju, että ryhmällä A1 -CH-A3- on sama merkitys kuin A:11a edellä, tai d) kaavan R^ R4 5 r—i OR6
ς y— 0-CH2~CH-CH2-NR7-A-NHRT VI
4 2 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä, tai 3
3 H 5 6 T
4 mukainen yhdiste, jossa kaavassa ΊΓ, R , R , R , R , R ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko kaavan 5 Z^X-Y-R1 6 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa r\ X, Y ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli X on karbonyyliryhmä ja Y on iminoryhma, kaavan 7 OCN-R1 65987 5 e) kaavan QNH2 r2 /-+-\ OR5 1 6 7 1
V V—0-CH2-CH-CH2-NR -a-nr -x-y-r VII
R3 η O O C £ γ mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, Q, R , R , R , R , R , R , X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R1^R1^NCOZ1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R^, R^ ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli R^ on vety, kaavan R^NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R1^ merkitsee samaa kuin edellä, tai f) kaavan Q-NHR15 <Λ\ ?r5
\— 0-CH2-CH-CH2-NR6-A-NRT-X-Y-R1 VIII
R3 mukainen yhdiste, jossa A, Q, r\ R^, R3, R^, R^, R^, R^, X ja Y merkit- 16 5 sevat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan R -X-Z mukaisen asylointiaineen kanssa, jossa kaavassa R"^ ja X merkitsevät samaa kuin . . 5 edellä, ja Z on korvattavissa oleva ryhmä,
s 6 T
jonka jälkeen, mikäli yksi tai useampi ryhmistä R , R ja R on suojaryhmä, tämä tai nämä poistetaan, ja/tai mikäli saadussa yhdisteessä yksi tai useampi ryhmistä R , R , R ja R on <A^aryylialkoksi- tai nitroryhmä, yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa > 2 3 12 . 13 yksi tai useampi ryhmistä R,R,R ja R on hydroksi- tai ammoryhmä hydrogenolysoimalla tai pelkistämällä, ja/tai raseeminen alkanoliamiini-johdannainen haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi enantiomorfeiksi, ja/tai vapaan emäksen muodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa.
6 65987
Keksinnön mukaisesti valmistetuilla alkanoliamiinijohdannaisilla on asymmetrinen hiiliatomi, nimittäin alkanoliamiinisivuketjun -CHOH-ryhmän hiiliatomi, ja se voi sentähden esiintyä raseemisena seoksena tai optisesti aktiivisessa muodossa.
A on edullisesti etyleeni-, 1-metyylietyleeni- tai 1,1-dimetyyli-etyleeniryhmä.
R^ on edullisesti metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, isobutyyli, t-butyyli-, n-pentyyli-, allyyli-, syklopropyyli-, syklopentyyli- tai sykloheksyyliryhmä.
2 3 12 . 13 . .
R , R , R ja R ovat edullisesti halogeeniatomeja tai metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, syklopropyyli-, syklopentyyli-, allyyli-, etynyyli-, metoksi-, isopropoksi-, metyylitio-, syklopentyylioksi-, allyylioksi-, pro-pargyylioksi-, formyyli- tai asetyyliryhmiä, tai esimerkiksi bentsyylioksi-ryhmiä.
R^ on edullisesti metyyliryhmä.
R on edullisesti vetyatomi tai 2-hydroksietyyli-, 3-hydroksipropyy-li-, 2-hydroksi-1-metyylietyyli-, 2-hydroksi-1,1-dimetyylietyyli-, metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, n-butyyli-, t-butyyli-, n-pentyyli tai n-heksyyli-ryhmä.
R^ on erikoisesti asetamido-, karbamoyylimetyyli, 3-n-butyyliureido-, N-metyylikarbamoyylimetoksi- tai N--hydroksietyy 1 ikarbamoyylimetoksiryhmä, ja se on mieluummin bentseenirenkaan orto-asemassa.
Y on edullisesti metyleeni-, etyleeni-, metyleenioksi, etyleeniokei-, trimetyleenioksi-, 1-metyylietylideenioksi- tai 1-metyylipropylideenioksi-ryhmä.
Edullisia happoadditiosuoloja ovat esimerkiksi epäorgaanisesta haposta johdettu suola, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, fosfaatti tai sulfaatti, tai orgaanisesta haposta johdettu suola, kuten oksalaatti, laktaatti, tartraatti-, asetaatti, salisylaatti, sitraatti, bentsoaatti, β -naftoaatti, adipaatti, tai l,l-metyleeni-bis-(2-hydroksi-3-naftoaatti) tai happamasta synteettisestä hartsista, kuten sulfonoidusta polystyreenihartsista johdettu suola.
Erikoisen edullinen alkanoliamidijohdannainen on yhdiste, jolla on yllä annettu rakenne, jossa A on etyleeni-, 1-metyylietyleeni-tai 1,1-dimetyylietyleeniradikaali, R^ on vety tai korkeintaan 6 hiiltä 7 65987 sisältävä alkyyliradikaali tai substituoimaton fenyyliradikaali, Y on suora sidos tai metyleeni- tai iminoradikaali, X on karbonyyli- tai sulfonyyli- 2 3 . 1* ...
radikaali, R ja R molemmat ovat vetyjä ja R on radikaali, jolla on rakenne: r-nhcoch2o- ,
jossa R on alkyyli- tai hydroksialkyyliradikaali, jotka kukin sisältävät korkein-• . · H
taan 6 hiiltä, ja joka radikaali R on bentseenirenkaan orto-asemässä; tai on siitä johdettu happoadditiosuola.
Keksinnön spesifiset alkanoliamiinijohdannaiset kuvataan jäljempänä esimerkeissä. Näistä suuren kardioselektiivisen /3-adrenergisen salpausaktivi-teettinsä nojalla etusijalle asetetut yhdisteet (kuten jäljempänä määritellään) ovat: l-o-(N-/? -hydroksietyylikarbamoyylimetoksi)fenoksi-3-/3 -fenyyliasetamidoetyyli-amino-2-propanoli, l-o-(N-metyylikarbamoyylimetoksi) fenoksi-3-/3 -asetamidoetyyliamino-2-propanoli, ja l-o-(N-metyylikarbamoyylimetoksi)fenoksi-3·^ -(3-n-butyyliureido)etyyli-amino-2-propanoli; ja näistä johdetut happoadditiosuolat.
Uuden alkanoliamiinijohdannaisen valmistamiseen parhaimpana pidetty menetelmä käsittää yhdisteen, jolla on rakenne: R*1 a y—och2-ch - CHg R3 tai R^ 0CH2-CH0H-CH2C1 R3 8 65987 . 2 3 . h .. „ . ,.
jossa R :11a, R :11a ja R :11a on yllä määrätyt merkitykset (jotka kummatkin yhdisteet voidaan valmistaa vastaavan fenolin reaktiolla epikloorihydriinin kanssa), reaktion amiinin kanssa, jolla on rakenne:
6 1 R NH-A-NH-X-Y-R
jossa Ailia, R :llä, X:llä ja Y:llä on edellä määrätyt merkitykset ja jossa 6 . . . .6 R on vety tai bentsyyliryhma, minkä jälkeen jos R on bentsyyliryhmä, tama poistetaan hydrogenolyysillä.
Alkanoliamiinijohdannaisen optisesti aktiiviset enantiomorfit voidaan saada hajottamalla tavanomaisin menetelmin vastaava raseeminen keksinnön mukainen alkanoliamiinijohdannainen.
Mainittu hajottaminen voidaan suorittaa antamalla raseemisen alkanoliamiini johdannaisen reagoida optisesti aktiivisen hapon kanssa, jota kuvaa täten saatujen suolojen diastereoisomeerisen seoksen jakokiteytys laimentimesta tai liuottimesta, esim. etanolista, minkä jälkeen optisesti aktiivinen alkanoliamiinijohdannainen vapautetaan suolastaan käsittelemällä emäksellä. Sopiva optisesti aktiivinen happo on esim. (+)- tai (-)-0,0-di-p-tolyolyylitartraanihap-po tai (-)-2,3,5-di-0-isopropylideeni-2-keto-L-gulonihappo.
Hajottamisprosessia voidaan helpottaa käsittelemällä osittain hajonnutta alkanoliamiinijohdannaista vapaan emäksen muodossa, joka on saatu suolojen diastereoisomeerisen seoksen yhden jakokiteytyksen jälkeen, esim. primäärisellä amiinilla, kuten alkyyliamiinilla, suhteellisen ei-polaarisessa laimentimes-sa tai liuottimessa esim. petrolieetterissä.
Alkanoliamiinijohdannainen vapaana emäksenä voidaan muuttaa happoaddi-tiosuolakseen tavanomaisin menetelmin reaktiolla hapon kanssa.
Kuten yllä mainittiin, uudella alkanoliamiinijohdannaisella tai sen happoadditiosuolalla on /^-adrenerginen salpausaktiviteetti ja edelleen tämä aktiivisuus on kardioselektiivinen. Tämä aktiivisuus voidaan määrittää isopre-naliinin aiheuttaman takykardian avulla (koe-eläimenä rotta tai kissa, standardise ^-adrenergisen salpausaktiivisuuden määrittämiseksi), ja isoprenaliinin aiheuttaman vasodilaation avulla (koe-eläimenä kissa), ja histamiinilla aikaansaadun bronkospasmin/isoprenaliini-antagonismin avulla (koe-eläimenä marsu). Yhdisteillä, joilla on tällainen kardioselektiivinen vaikutus on suurempi spesifisyys salvata sydämen /3-reseptorit kuin periferisten verisuonten ja keuhkoputken lihasten /3-reseptorit. Täten voidaan valita sellainen annos, jolla yhdiste salpaa katekoliamiinien, 65987 9 kuten isoprenaliinin, sydämen ino- ja kunotrooppiset vaikutukset, mutta ei salpaa isoprenaliinin aiheuttamaa henkitorven sileän lihaksen relaksaatiota tai isoprenaliinin perifeeristä vasodilataatiovaikutusta. Tästä selektiivisestä vaikutuksesta johtuen jotain näistä yhdisteistä voidaan suotuisasti käyttää yhdessä sympatomimeettisen bronkodilataattorin, esim. isoprenaliinin, orsi-prenaliinin, adrenaliinin tai efedriinin kanssa astman ja muiden tukkivien hengityselinten sairauksien hoidossa, koska kardioselektiivinen yhdiste pääasiallisesti estää bronkodilataattorin ei-toivottuja stimuloivia vaikutuksia sydämeen, mutta ei estä bronkodilataattorin haluttuja terapeuttisia vaikutuksia. Uusi alkanoliamiinijohdannainen on 3-¾ kertaa tehokkaampi kardioselektiivinen (i -adrenerginen salpausaine kuin praktololi, eikä annoksilla, jotka saavat tehokkaan β-adrenergisen salpauksen rotilla tai kissoilla, ilmene toksisuuden merkkejä.
Farmakologisten kokeiden tulokset
Uusien alkanoliamiinien arvokkaat ja yllättävät ominaisuudet ilmenevät suoritettujen kokeiden tuloksista, jotka on esitetty taulukoissa 1-3. Koemenetelmät ovat samat kuin pääpatenttihakemuksessa 3709/73 selitetyt.
10 65987
Taulukko 1 - 0CHo”CHOH-CH JJHCHpCHpNHCO-Y-R1 R1* R^“Y~ ED^Q(pg/kg/30 min)
2-hoch2ch2nhcoch2o- c6h5ch2- U
2-ch3nhcoch2o- ch3~ 8 2-CH3NHC0CH20 (CH3)2CH- 12 2-CH3NHC0CH20- CH3(CH2)3NH- 3 2-CH3NHC0CH20- C6H5CH2- 3 2-ch3nhcoch2o- ^ ch2- 9 ^ch2ch=ch2
2-H0CH2CH2NHC0CH20- (CH3)2CH- U
2-h2nco- c6H5NH~ 6 2-H2NC0- (CH3)2CH- 5 2-H2NC0- C6H5CH2- 12 2-CH3S02NH- (CH3)2CH- 21 i__ 11 6 ς 98 7
Taulukko 2 u ^ ^ υ ' / \—OCH -CHOH-CH-NH-A-NHCO-Y-R1 ^>CJ 2 R1* -A- R1-Y- ED50(pg/kg/30 min) 2-ch3nhcoch2o -c(ch3)2ch2- (ch3)2ch- 6 2-hoch2ch2nhcoch2o- -ch(ch3)ch2- c6h5ch2- 5 2-h2nco- -ch(ch3)ch2- c6h5ch2- 5
Taulukko 3 \-0CH_~CH0H'CHoNHCHoCHr,NH-X-Y-R1 rOc^/ 2 2 2 2 RU R2 R^Y-X- ED5Q(pg/kg/30 min) 2-H2NC0- H CH3CH2CH2S02- k2 U-CH3CH2CONH- 2-C2H5- C6H5CH2CO- 15 1+-CH3CH2C0NH- 2“C2H5~ CgHjHHCO- 26 12 65987
Uutta alkanoliamiinijohdannaista voidaan antaa lämminverisille eläimille, mukaan lukien ihminen, farmaseuttisen komposition muodossa, joka sisältää aktiivisena aineosana ainakin yhtä keksinnön alkanoliamiinijohdannaista, tai sen happoadditiosuolaa, yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttävään laimentimeen tai kantajaan.
Sopiva kompositio on, esim. tabletti, kapseli, vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, emulsio, injektoitava vesi- tai öljyliuos tai -suspensio, dispergoituva jauhe, spray tai aerosoli.
Farmaseuttinen kompositio voi sisältää keksinnön alkanoliamiini-johdannaisen lisäksi yhden tai useamman seuraavista lääkkeistä, sedativat esim. ferrobarbitoni, membrobamaatti, klorpromatsiini ja bentsodiatsepiini-sedativat esim. klordiatsepoksidi ja dratsepaami; vasodilataattorit esim. glyseryylitrinitraatti, pentaerytritoli-tetranitraatti ja isosorbididi-nitraattidiureetit esim. klortiatsidi, verenpainetta alentavat aineet, esim. reserpiini, betanidiini ja guanetieeni; sydämen membraania stabilisoivat aineet esim. kinidriini, Parkinsonin taudin ja muun vapinan hoitoon käytettävät aineet esim. bentsheksoli; kardiotoniset aineet esim. digitalis-valmisteet; -adrenergiset salpausaineet esim. fentolamiini ja sympato-mimeettiset bronkodilataattorit esim. isoprenaliini, orsiprenaliini, adrenaliini ja efedriini.
Käytettäessä ihmisellä sydäntautien kuten angina pectoriksen ja sydämen arrytmioitten hoitoon tai korkean verenpaineen tai ahdistuneisuus-tilojen hoitoon oletetaan, että ihmiselle annettava koko oraalinen annos on 20 mg:n ja 600 mg:n välillä päivässä, annoksina, jotka annetaan 6-8 tunnin välein, tai intravenöörisenä annoksena 1 mg:n ja 20 mg:n välillä.
Parhaimpana pidetyt oraaliset annostusmuodot ovat tabletit tai kapselit, jotka sisältävät 10-100 mg ja mieluummin 10 mg tai 50 mg aktiivista aineosaa. Parhaimpana pidetyt intravenoosiset annostusmuodot ovat steriilit alkanoliamiinijohdannaisen tai sen ei-toksisen happoadditiosuolan vesi-liuokset, jotka sisältävät 0,05 % ja 1 % w/v aktiivista aineosaa ja kaikkein parhaiten sisältävät 0,1 % w/v aktiivista aineosaa.
Keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit: 13 6 5 9 8 7
Esimerkki 1
Seosta, jossa on 2,07 g 2,3-epoksi-l-(-4-asetamidofenoksi)propaania, 30 ml vettä, 1,68 g natriumbikarbonaattia ja 4,0 g β-bentsamidoetyyliamii-nin hydrokloridia kuumennetaan jäähdyttäjän alla 1 h. Seos jäähdytetään ja vesifaasi poistetaan dekantoimalla. Jäännös kiteytetään asetonitriilistä ja täten on saatu l-(4-asetamidofenoksi)-5-8-bentsamidoetyyliamino-2-propanoli sp. 154-156°C.
Esimerkki 2
Seosta, jossa on 2,65 g 2., 3-epoksi-l-(3-n-butyyliureido)-fenoksipropaa-nia, 50 ml n-propanolia ja 1,3 g β-isobutyramidoetyyliamiinia kuumennetaan jäähdyttäjän alla 18 h, jäähdytetään ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa.Jäännös kiteytetään asetonitriilistä ja täten on saatu l-p-(5-n-butyyliureido)fenoksi-3-P-isobutyramido-etyyliamino-2-propanoli, sp. 166-168°C. Esimerkki 3
Esimerkissä 2 kuvattu menetelmä toistetaan paitsi, että käytetään tarkoitukseen sopivaa 2,3-epoksi-l-fenoks£propaania ja tarkoitukseen sopivaa β-amidoetyyliamiinia lähtöaineina. Täten saadaan yhdisteet, jotka kuvataan seuraavassa taulukossa: -X-Y R* sp.(°C) Kiteyttämisliuos 4-karbamoyyli- -SO,,- fenyyli 110-115 (puhdistettu ohutlevy- metyyli kerroskromatografiällä) 2-N-metyylikar- -CO- metyyli 127-129 etyyliasetaatti/eetteri bamoyy1imet oks i 2-N-metyylikarba- -CO- isopropyyli 157-158 asetonitriili moyylimetoksi 2-N-metyylikarba- -CONE- n-butyyli 131-155 etyyliasetaatti moyy1imetoks i 2-N-β-hydroks i- -COCHg- fenyyli 136-158 isopropanoli etyylikarbamoyy lime t oksi 2-N-β-hydroksi- -CO- isopropyyli 125-126 asetonitriili etyylikarbamoyy 1 imet oksi 2-N-metyyli- -CO- t-butyyli 145-146 etanoli karbamoyy1imet oksi 65987 in -X-Y R* sp.(°C) Kiteyttlmialiuos (jatkoa) 2-N*metyylikarba- -COCHg- fenyyli 162-164 metanoli/asetonitriili moyylimetoksi 2-etyyli-4-pro- -COCHg- fenyyli 135-137 aaatonitriili plonamido
Eaimerkki 4
Seosta* jossa on 2,67 6 2,3-epokei-l-o-(β-hydrokaietyylikarbamoyyli-metoksi)fenoksipropaania, 40 ml n-propanolia, 1,92 g 2-afflino-l-fenyyliasetami-dopropaania. Kuumennetaan jäähdyttäjän alia 18 h Ja sitten haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 10 mltaan etanolia ja liuos lisätään liuokseen, jossa on 1,16 g fumaarihappoa 10 mltasa etanolia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Täten saadaan 1-0-(β-hydroksietyylikarbamoyylimetok8i)fenoksi-3-(l-petyyli-2-fenyyliasetamidoetyy-li)amino-2-propanoli hemifumaraatti hemihydraatti sp. 1$1- 153°C.
Esimerkki 5
Liuos, jossa on 0,51 g etikkahappoanhydridiä 10 mltasa kloroformia, lisätään koko ajan sekoittaen tipoittaan 10 minuutin aikana liuokseen, jossa on 1,93 g l-0-aminofenokai-3-(H-bentsyyli-H-8-isobutyramidoetyyliamino)-2-propanolia ja 0,51 g trietyyliamiinia 30 ml:ssa kloroformia, ja jota pidetään laboratorion lämpötilaisena, ja seosta sekoitetaan edelleen 30 min. ja sitten ravistellaan peräkkäin 50 ml tila lK-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja 30 ml: 11a vettä. Kloroformiliuos kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 50 mitään etanolia, joka sisältää 1 ml 11 N suolahapon vesiliuosta, 200 mg 30 £ palladium-hiili-katalyyttiä lisätään ja seosta ravistellaan vedyn kanssa laboratorion lämpötilassa ja normaalissa ilmanpaineessa* kunnes 130 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mitään vettä Ja liuos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kolme kertaa 20 mltila kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 10 mitään etyyliasetaattia ja liuos lieätään liuokseen, jossa on 0,6 g oksaalihappoa 30 mltssa etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 25 mitata etanolia. Täten saadaan l-o-asetamidofenokei-3-p-isobutyramidoetyyliamino-2-propanoli-okealaattia, sp. 199-200°C.
65987 Lähtöaineena käytettävä lTo-aminofenoksi-3-(N-hentsyyli-N-3-isobutyr-amidoetyyliamino)-2-propanoli voidaan valmistaa seuraavasti:
Seosta, jossa on 19,5 g 2,3-epoksi-l-o-nitrofenoksipropaania, 25,6 g N-bentsyyli-3-isohutyramidoetyyliamiini hydrokloridia, 4»C g natriumhydroksidia, 20 ml vettä ja 200 ml n-propanolia, kuumennetaan jäähdyttäjän alla 5 h ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Lisätään 200 ml vettä ja seos uutetaan peräkkäin 200 ml:11a, 100 ml:11a ja 100 ml:11a dietyylieette* riä. Yhdistetyt eetteriuutokset kuivataan ja haihdutetaan kuiviin ja öljyinen jäännös, joka sisältää 1-o-nitrofenoksi-3-(N-bentsyyli-N-3-isobutylami» doetyyliamino)-2-propanolia, käytetään ilman lieäpuhdistamista.
Raney-nikkeliä (l g) lisätään liuokseen, jossa on 4t15 g yllämainittua yhdistettä 50 ml:ssa etanolia, jota liuosta kuumennetaan jäähdyttäjän alla ja liuos, joka sisältää 1,5 g hydratsiinihydraattia 10 ml:ssa etanolia lisätään 20 mim:n aikana. Seosta kuumennetaan jäähdyttäjän alla edelleen 1 h ja sitten jäähdytetään ja suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään 30 ml:sta seosta, jossa on 2:1 v/v etyyliasetaattia ja sykloheksaania ja täten saadaan l-o-aminofenoksi-3-(R-bentsyy-li-N-3-isobutyramidoetyyliamino)-2-propanoli, sp. 94-96°C.
Esimerkki 6
Esimerkissä 5 kuvattu prosessi toistetaan paitsi, että käytetään 0,36 g etyyli-isosyanaattia 0,51 g:n etikkahappoanhydridiä asemesta ja että tri-etyyliamiini jätetään pois. Täten saadaan l-o-(3-etyyliureido)fenoksi-3- 3-isobutyramidoetyyliamino-2-propanoli, sp. 162 - 161*°C.
1R
6 5 9 8 7
Esimerkki 7
Menetellään kuten esimerkissä 2, paitsi että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-l-fenokeipropaania ja sopivaa /8-amidoetyyliamiinia* Saadaan esimerkissä 3 esitetyn kaavan mukaiset yhdisteet, joiden ominaisuudet on esitetty seuraavassa taulukossa: R^ -X-Y- R1 sp. (°C) Kiteytysliuotin 4-asetamido -COCH20- p-asetyyli- 128-130 etyyliasetaatti fenyyli 2-N-metyylikarba- -CONH- allyyli 149-150 asetonitriili moyylimetoksi 2-N-metyylikarba- -CO- syklopropyyli 151-153 asetonitriili moyylimetoksi 2-N-metyylikarba- -COCHgO- o-allyylioksi- 122-124 etyyliasetaatti moyylimetoksi fenyyli 2-N-metyylikarba- -C0CEL0- o-allyyli- 110-111 etyyliasetaatti moyylimetoksi £ fenyyli 2-N-metyylikarba- -COCHg- o-kloori- 169-171 asetonitriili moyylimetoksi fenyyli 2-N-metyylikarba- -C0CH_- p-kloori- 148-150 asetonitriili moyylimetoksi * fenyyli 2-N-metyylikarba- -COCEL- o-nitro- 154-155 asetonitriili moyylimetoksi fenyyli 2-N-metyylikarba- -COCHgO- o-syano- 134-135 etanoli moyylimetoksi fenyyli 2-N--hydroksi- -CONH- fenyyli 155-156 etanoli e tyy 1 ikarb amoyy 1 i- metoksi 2-karbamoyyli -CONH- fenyyli 156-157 etanoli 2-karbamoyyli -CO- isopropyyli 140-142 asetonitriili 2-karbamoyyli -COCH^- fenyyli 131-133 etanoli 2-karbamoyyli -CONH- allyyli 140-143 etanoli 2-karbamoyyli -S0„- n-propyyli 123-126 etanoli i vetyoksa- laatti 4-N-metyyli- -CO- isopropyyli 161-162 asetonitriili karbamoyyli 2-asetamido- -COCHg- fenyyli 130—131 asetonitriili metyyli 2-N-metyylikarba- -C0CH-- p-bentsyyli- 162*164 asetonitriili moyylimetoksi oksifenyyli 17 f c Q 8 7 sekä myös seuraavan kaavan mukaiset yhdisteet w ° R4 —^ \— OCHj-CHOH-CHjHH-CHjOHjira-OO-TR1 \2 joiden ominaisuudet on esitetty alla olevassa taulukossa: R^ R2 Ύ B^ sp. (°C) Kiteytysliuotin propioniamido etyyli -NH- fenyyli 168-170 metanoli/ asetonitriili propioniamido hromi -CH^- fenyyli 169-170 etanoli propioniamido metyyli- -CB9- fenyyli 140-142 etanoli tio * N-heksyyli- kloori fenyyli 186-1Θ8 etanoli karbamoyyli oksalaatti ureidometyyli metoksi - isopropyy- 151-152 puhdistettu ohut- li kalvokromatogra- foimalla
Esimerkki 8
Menetellään kuten esimerkissä 2, paitsi että lähtöaineina käytetään R-(-)-2,3-epoksi-1-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)propaania (sp. 74-75°Cj ^"0r_7^-18,5°> c - 2,5 metanolissa), joka on valmistettu artikkelissa Journal of Medicinal Chemistry, 1975· .16,» 168-169 selostetulla menetelmällä, ja yS-fenyyliasetamidoetyyliaminia. Saadaan R-(+)-1-(2-N-metyyli-karbamoyylimetoksifenoksi)-3- /S-fenyyliasetamidoetyyliamino-2-propanoli, jonka sp. kiteytettäessä asetonitriilistä on 140-142°C| + 12° (c 1 hydrokloridia etanolissa.)
Esimerkki 9
Seosta, jossa on 2,3 g 1-(2-karhamoyylifenoksi)-3-kloori-2-propanolia, 1,9 g 2-amino-1-fenyyliasetamidopropaania, 40 ml n-propanolia, 0,84 g natriumbikarbonaattia ja 5 ml vettä kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös uutetaan 2 kertaa seoksella, jossa kummallakin kerralla on 25 ml kloorivetyhapon 2N-vesiliuosta ja 25 ml etyyliasetaattiaf happamat vesifaasit erotetaan, yhdistetään ja tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin HN-vesiliuoksella ja 65987 18 uutetaan 3 kertaa aina 23 ml tila etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliase-taattiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kromatografoidaan silikageelikolon-nissa (Merck 7734) käyttämällä kehitysliuoksena seosta, jossa on 3 tila-vuusosaa kloroformia; fraktio, jonka R^ arvo on 3 tutkittaessa sitä ohut-kalvokromatografialla käyttämällä samaa liuotinsysteemiä, otetaan talteen ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksenä saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-3-(l-metyyli-2-fenyyliasetamidoetyyli)amino-2-propanoli, jonka rakenne varmistetaan protoni-MR-spektroskopoimalla.
Menetellään kuten edellä on selostettu, paitsi että lähtöaineina käytetään sopivaa 2,3-epoksi-1-fenoksipropaania ja sopivaa amidoalkyyliaminla. Saadaan seuraavan kaavan mukaiset yhdisteSt
C 7- OCH2~CHOH'CH2NH-A-NHCO-R
R4 joiden ominaisuudet on esitetty alla olevassa taulukossa R4 A R^ sp. (°C) Kiteytysliuotin N-metyylikarba- -C(CH_)2CH2- isopro- (öljy) puhdistettu moyylimetokei 5 pyyli Rj, 0,4 kromatografoimalla karhamoyyli -(0Η9)Λ- n-pen- 130-132 asetonitriili/ tyyli vety- etanoli
Oksalaat-ti
Esimerkki 10
Seosta, jossa on 2,92 g 3-kloori-1-(2-nitro-4-propioniamidofenoksi)- 2-propanolia, 1,1 g p-isobutyyriamidoetyyliamiinia ja 60 ml n-propanolia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 56 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännökseen lisätään 20 ml kloorivetyhapon 2N-vesiliuosta ja seos uutetaan 20 ml:11a eetteriä. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin 11N-vesiliuoksella ja uutetaan 3 kertaa aina 20 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt uutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa; jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 1-(2-nitro-4-propioniamido-fenoksi)-3-/?-isobutyyriamidoetyyliamino-2-propanoli, sp. 140-145°C.
19 65987
Menetellään kuten edellä on selitetty, paitsi että lähtöaineina käytetään 3-kloori-1-fenoksi-2-propanolia ja sopivaa p -amidoetyyliamiinia. Saadaan seuraav&n kaavan mukaiset yhdisteet ΈΓ joiden ominaisuudet on esitetty alla olevassa taulukossa R^ R^ Y R^ sp. (°C) Kiteytysliuotin 4-propioni- 2-kloori - isopropyyli 167-168 etanoli amldo 4-propioni- 2-syklo- -CH-- fsnyyli 169-171 etanoli amido heksyyli vetyoksa- laatti 4-asetamldo- - - isopropyyli 144-145 asetonitrilli metyyli 4-asetamido- - -CH_- fenyyli 142-143 isopropanoli metyyli 2-karhamoyyli - -UH- H 167-169 etanoli vetyoksa- laatti
Esimerkki 11
Seosta, jossa on 2,29 g 1-(2-karhamoyylifenoksi)-3-kloori-2-propanolia, 2,19 g N-bentsyyli-N-β-isobutyyriamidoetyyliamiinia, 0,84 g natriumbikarbonaattia, 3 ml vettä ja 40 ml isopropanolia, kuumennetaan palautusjäähdyt-täen 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa* Jäännöstä ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 100 ml etyyliasetaattia ja 100 ml vettä; etyyliasetaattifaasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 100 mitään etanolia, liuokseen lisätään 0,7 g 30-^xista hiilellä olevaa palladiumkatalyeaattoria ja seokseen johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 210 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännöstä jauhetaan kerran 30 ml tn kanssa eetteriä ja sitten 4 kertaa aina 100 ml tn 65987 20 kaneea etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-3- ^-isobutyyriamido-etyyliamino-2-propanoli, sp. 140-142°C.
Esimerkki 12 1,265 g metaanisulfonyylikloridia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 3»86 g 1-(2-aminofenoksi)-3-(H-bentsyyli-N-β -isobutyyriamido-etyyliamino)-2-propanolia ja 20 ml pyridiiniä. Seosta sekoitetaan 1½ tuntia huoneen lämpötilassa ja seos laimennetaan sitten 200 ml tila vettä. Veeifaasi poistetaan dekantoimalla ja hartsimainen jäännös pestään vedellä ja liuotetaan seokseen, jossa on 20 ml etikkahapon 1N-vesiliuosta ja 50 ml vettä. Liuos uutetaan 5 kertaa aina 50 ml tila etyyliasetaattia ja yhdistetyt uutteet pestään 2 kertaa 20 ml tila natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta ja kerran 20 mltila vettä, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 40 mitään etanolia, liuokseen lisätään 200 mg 30-^tista hiilellä olevaa palladiumkatalysaattoria ja seokseen johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 140 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mitään etyyliasetaattia ja tämä liuos lieätääa liuokseen, jossa on 1,26 g oksaalihappoa ja 50 ml etyyliasetaattia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään 40 mlssta etanolia. Saadaan 1-(2-metaani-sulfoniamidofenoksi)-3-/9 -isobutyyriamidoetyy1iamino-2-propanolivetyoksa-laatti, sp. 16$>-171°C (hajoaa).
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 1,5 g 1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoksi)fenoksi-3-(fr -aminoetyyliamino)-2-propanolia ja 1,12 g etyyli-3,4-dimetoksifenyyll-aeetaattia kuumennetaan 90°Ctasa 1Θ tuntia. Sitten lisätään 80 ml vettä ja 20 ml kloorivetyhapon 2H-vesiliuosta ja seos uutetaan 3 kertaa aina 25 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformiuutteet kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös kiteytetään asetonitriilistä. Saadaan 3-P-(3»4-dimetoksifenyyliasetaaido)-etyyliamino-1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoksifenoksi)-2-propanoli, sp. 131-133°C.
Lähtöaineena käytetty 1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoksifenoksi)-3-(fr-aminoetyyliamino)-2-propanoli saadaan seuraavasti: Seosta, jossa on 1,2-epoksi-3-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)-2-propanolla ja 60 ml etyleenidiamiinia, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 18 tuntia ja haihdutetaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan ?1 65987 vettä ja liuos uutetaan 2 kertaa aina 50 ml:11a kloroformia. Vesifaasi erotetaan ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös on 1-(2-N-metyyllkarbamoyylimetoksifenoksi)-5-(β-aminoetyyliamino)-2-propanolia, joka käytetään sellaisenaan ilman puhdistusta.
Esimerkki 14
Seosta, jossa on 1,57 g salisyyliamidia, 50 ml isopropanolia, 1,6 g natriumhydroksidia, 5 ml vettä ja 5*125 g 1—(/? -isobutyyriamidoetyyliamino)- 5-kloori-2-propanolioksalaattia kuumennetaan palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Jäännös liuotetaan metanoliin ja liuos kromatografoidaan silikageelikromato-grafialevyillä (Merck vahvuus 2 mm) käyttämällä kehitysliuottimena seosta tolueeni/etyyliasetaatti/etanoli/tiheydeltään 0,88:n ammoniumhydroksi-diliuos tilavuussuhteessa 60:20:55*10. Fraktio, jonka By arvo on 0,5 otetaan talteen ja uutetaan metanolilla. Metanoliuute haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään asetönitriilistä. Saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-5-( A-isobutyyriamidoetyy1iamino)-2-propano1i, sp. 159-140°C.
Esimerkki 15
Seosta, jossa on 1,0 g 1-bentsyyliaaino-5-(2-karbamoyylifenoksi)-2-propanolia (valmistettu tavanomaisella tavalla salisyyliamidista, epikloori-hydriinistä ja bentsyyliamiinista) ja 0,53 g /*-(5 -fenyyliureido)etyyli-kloridia kuumennetaan 170°C:ssa 5 minuuttia, jäähdytetään ja lisätään sekoittaen seokseen, jossa on 50 ml vettä ja 50 ml etyyliasetaattia. Etyyli-asetaattifaasi erotetaan, kuivataan vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös on 1-^N-bentsyyli-N-(5-fenyyliureido)etyyliamino7-5-(2-karbamoyylifenoksi)-2-propanolia. Seokseen, jossa on 0,65 g edellistä jäännöstä, 50 ml etanolia, 5 ml vettä ja 0,1 g 50-$:ista hiilellä olevaa palladiumkatalysaattoria, johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 110 ml vetyä on absorboitunut.
Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa.
Jäännös kromatografoidaan silikageelikromatografialevyillä (Merck 60F2^) käyttämällä kehitysliuottimena metanolin ja dioksaanin seosta suhteessa 1:1 til./til. ja fraktio, jonka By on 0,5» otetaan talteen ja uutetaan metanolilla· Metanoliuute haihdutetaan kuiviin ja jäännöstä ravistellaan seoksen kanssa, jossa on 10 ml metanolia ja 100 ml eetteriä. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään etanolista. Saadaan 1-(2-karbamoyylifenoksi)-5- /5-fenyylixireido)etyyliamino7-2-propanoli, *P· 150-152°C.
2? 65987
Esimerkki 16
Seokseen, jossa on 1,0 g 3-/#-(4-bentsyylioksifenyyliaeetamido)-e tyyliamino-1-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)-2-propanolia (esimerkki 7), 25 ml etanolia ja 0,1 g 30-#:ista hiilellä olevaa palladiumkatalysaatto-ria, johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 130 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Jäännös liuotetaan 20 mitään metanolia ja tämä liuos lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 0,3 g fumaarihappoa, 50 ml etyyliasetaattia ja 5 ml etanolia. Seos suodatetaan ja kiinteä jäännös kiteytetään metanolista. Saadaan 3-/?-(4-hydroksifenyyliaeetamido)etyyliamino-l-(2-N-me tyylikarbamoyylime toksif enoksi)- 2- propanolihemifumaraatti , sp. 168-170°C.
Esimerkki 17
Seokseen, jossa on 0,45 g 1-(2-N-metyylikarbamoyylimetoksifenoksi)-3-/>-( 2-nitrofenyyliasetamido)etyyliamino-2-pro panolla (esimerkki 7)1 0,05 g 30-#lista hiilellä olevaa palladiumkatalysaattoria ja 30 ml etanolia, johdetaan vetyä huoneen lämpötilassa ja ilmakehän paineessa kunnes 86 ml vetyä on absorboitunut. Seos suodatetaan, suodos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa ja jäännös kiteytetään etyyliasetaatista. Saadaan 3*·^ -(2-amino-f enyy1lase tamido)e tyyliamino-1-(2-N-metyy1ikarbamoyy1imetoks i fenoks i) - 2-propanoli, sp. 133-135°C.
•r
Claims (3)
- 65987 23 Pat entt ivaat imus Patentin 61 027 (hakemus 37Ö9/73) päävaatimuksen mukainen menetelmä sellaisten uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten alkanoliamiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on ^ ^ C-CHg-CHOH-CHg-NH-A-NH-X-Y-R1 I R~ jossa A on 2 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, R^ on vetyatomi tai 1 - 6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai sykloalkyyliryhmä, tai kaavan R13 2 3 12 13 mukainen aryyliryhmä, jossa kaavassa Rc, R , R ja R , jotka voivat olla samat tai erilaiset, kukin on vety- tai halogeeniatomi tai hydroksi-, amino-s nitro- tai syanoryhmä, tai alkyyli-, sykloalkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkyylitio-, alkenyylioksi- tai alkanoyy1iryhmä, joista kukin sisältää 1-6 hiiliatomia, tai korkeintaan 12 hiiliatomia sisältävä fenyylialkoksi- k ryhmä, R on kaavan R15Rl6N-CO-Q-, r15ri6n-co-nh-q-, R15Rl6N-C0-Q1-0- tai ri6-x-nr15-q- mukainen ryhmä, jossa Q on suora sidos tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alky-leeniketju, Q1 on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyleeniketju, R1^ on vety-atomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, R1^ on vetyatomi tai 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli- tai hydroksialkyyliryhmä, X on karbo-nyyli-(-C0-)-tai suifonyy1i(-S02~)-ryhmä, ja Y on suora sidos tai 1-6 24 65987 hiiliatomia sisältävä alky le en i- tai alkyleenioksiryhmä, tai imino-(-NH-)-ryhmä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 3 ^ A—O-CHgZ^ II R3 2 3.U . .3 jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, ja Z on ryhmä, jonka kaava on X' OR5 s \ . I i -CH-CH0 tai -CH-CH^Z td c. . 5 . ,1 jossa R on vety tai suojaava ryhmä ja Z on korvattavissa oleva ryhmä, tai siinä tapauksessa, että on vety, sellaisten kaavan II mukaisten 3 . . yhdisteiden seos, jossa Z :11a on kumpikin edellä mainituista merkityksistä, saatetaan reagoimaan kaavan hnr6-a-nr7-x-y-r1 mukaisen amiinin kanssa, jossa A, R1, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä 6 T ja jossa R ja R , jotka ovat samat tai erilaiset, kukin merkitsee vety-atomia tai suojaavaa ryhmää, tai h) fenoli, jonka kaava on 2 f φ- R3 2 3.1» . jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan z3ch2-nr6-a-nr7-x-y-r1 IV v ' i . 25 65987
- 1. T 3 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , R , X,Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai kun on vety, sellaisten kaavan IV mukaisten yhdisteiden seoksen kanssa, jossa Z':11a on kumpikin yllä mainituista kahdesta merkityksestä, tai c) kaavan "SrftKv ”5 6 ^ y— o-ch2-ch-ch2-nhr v H"7 R3 mukainen yhdiste, jossa R^, R3, r\ R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko kaavan 21-a-nr7-x-y-r1 17 1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa A, R , R , X, Y ja Z merkitsevät samaa kuin edellä, tai siinä tapauksessa, että R^ on vety, pelkistävissä olosuhteissa kaavan 12 7 1 A-CO-A-NR’-X-Y-R • 1 7 mukaisen karbonyyliyhdisteen kanssa, jossa R , R , X ja Y merkitsevät samaa 1 2 kuin edellä ja A on vety tai alkyyli ja A on sellainen aikyleemketju, että ryhmällä . A ' 2 -CH-A - on sama merkitys kuin A:lla edellä, tai d) kaavan R1* R^/r\ f5 V- 0-CH2-CH-CH2-NR-A-HHR7 VI R3 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R^, R^ R^, R^, R7 ja A merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan joko kaavan Z1-X-Y-R1 26 65987 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R7, X, Y ja Z^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai mikäli X on karhonyyliryhmä ja Y on iminoryhmä, kaavan OCN-R1 mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai e) kaavan Qnh2 R2 / \ \ OR5 \-0-CH2-CH-CH2-NR6-A-NR7-X-Y-R1 VII V ΙΓ 1. o c (L »7 mukainen yhdiste, jossa kaavassa A, Q, R , R , R , R , R , R, X ja Y merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan r15ri6ncoz1 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R1^, R1^ ja Z1 merkitsevät samaa ..... 15 16 kuin edellä, tai mikäli R on vety, kaavan R NCO mukaisen isosyanaatin kanssa, jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai f) kaavan Q-NHR15 R^rk OR5 \— 0-CH2-CH-CH2-NR -A-NR^-X-Y-R1 VIII V X 2 3 c f. 25 mukainen yhdiste, jossa A, Q, R , R , R , R , R , R , R , X ja Y merkit- 16 5 sevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan P. -X-Z mukaisen asylointiaineen kanssa, jossa kaavassa R^ ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja on korvattavissa oleva ryhmä,
- 56 T jonka jälkeen, mikäli yksi tai useampi ryhmistä R , R ja R on suojaryhmä, tämä tai nämä poistetaan, ja/tai mikäli saadussa yhdisteessä 2 3 12 13 yksi tai useampi ryhmistä R , R , R ja R on P^-aryylialkoksi- tai nitroryhmä, yhdiste haluttaessa muutetaan vastaavaksi yhdisteeksi, jossa 2 3 12 13 yksi tai useampi ryhmistä R , R , R , ja R on hydroksi- tai aminoryhmä^ 27 65987 hydrogenoimalla tai pelkistämällä, ja/tai raseeminen alkanoliamiinijohdannainen haluttaessa jaetaan optisesti aktiivisiksi enantiomorfeiksi, ja/tai vapaan emäksen muodossa oleva alkanoliamiinijohdannainen haluttaessa muutetaan happoadditio-suolaksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa. 28 Patentkrav 6 5 98 7 Förfarande enligt huvudkravet i patentet 61 027 (ansökan nr 3789/73) för framställning av nya, terapeutiskt användbara alkanolaminderivat med formeln 4 R R2 ^ 0-CH2-CH0H-CH2-NH-A-NH-X-Y-R1 I 3 R där A är en alkylenkedja med 2-6 kolatomer, R^ är en väteatom eller en alkyl-, alkenyl- eller cykloalkylgrupp med 1-6 kolatomer, eller en arylgrupp med formeln R12 R13 2 3 12 13 där R , R , R och R , vilka kan vara lika eller olika, var för sig är en väte- eller halogenatom, eller en hydroxi-, amino-, nitro- eller cyanogrupp, eller en alkyl-, cykloalkyl-, alkenyl-, alkoxi-, alkyltio-, alkenyloxi- eller alkanoyl- grupp, av vilka var och en har 1-6 kolatomer, eller en fenylalkoxigrupp med upp 4 tili 12 kolatomer, R är grupp med formeln r15r1n-co-q-, r15r1n-co-nh-q-, R15R1N-C0-Q1-0- eller r1-x-nr15-q, i vilka formler Q är en direkt bindning eller en alkylenkedja 1 15 med 1-6 kolatomer, Q är en alkylenkedja med 1-6 kolatomer, R är en väte- atom eller en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, R är en väteatom eller en alkyl-eller hydroxialkylgrupp med 1-6 kolatomer, X är en karbonyl-(-CO-)- eller en sulfonyl-(-S02-)-grupp, och Y är en direkt bindning eller en alkylen- eller alkylenoxi- 29 65987 grupp med 1-6 kolatomer, eller en imino-(-NH-)-grupp, samt syraadditionssalter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att a) en förening med formeln R4 °-^ 11 3 R 2 3 4 3 där R , R och R har ovan angivna betydelser, och Z är en grupp med formeln OR5 ^ \ I 1 -CH-CH2 eller -CH-C^Z där R"* är väte eller en skyddsgrupp och Z* betecknar en utbytbar grupp; eller som kan vara, da R^ är väte, en blandning av sadana föreningar med formeln II, där Z3 har bäda de ovan angivna betydelserna, omsättes med en amin med formeln HNR6-A-NR7-X-Y-R1 1 6 7 där A, R , X och Y har ovan angivna betydelser och där R och R , som kan vara lika eller olika, var för sig betecknar en väteatom eller en skyddsgrupp, eller b) en fenol med formeln Vy. * 3 R 2 3 4 där R , R och R har ovan angivna betydelser, omsättes med en förening med formeln z3ch2-nr6-a-nr7-x-y-r1 IV 16 7 3 där A, R , R , R , x, Y och Z har ovan angivna betydelser, eller som kan vara, da R är väte, en blandning av sadana föreningar med formeln IV, där Z3 har bäda de ovan angivna betydelserna, eller 30 65987 c) en förening med formeln R4 ?R5 6 O-CH -CH-CH -NHR V \=ji/ 2 2 R3 2 3 4 5 6 där R , R , R , R och R har ovan angivna betydelser, omsättes antingen med en förening med formeln Z1-A-NR?-X-y-R1 17 1 6 där A, R , R , X, Y och Z har ovan angivna betydelser, eller dä R betecknar vä- te, under reducerande betingelser med en karbonylförening med formeln a1-co-a2-nr7-x-y-r1 17 1 2 där R , R , X och Y har ovan angivna betydelser och A är väte eller alkyl och A betecknar en sädan alkylenkedja, att gruppen A1 -CH-A2 har samma betydelse som de ovan för A angivna, eller d) en förening med formeln 4 R R2yK e 7 0 y—o-ch2 -ch-ch2 -nr-a-nhr vi R3 där R2, R3, R^, R^, r^, r7 och A har ovan angivna betydelser, omsättes antingen med en förening med formeln Z^X-Y-R1
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB5751773 | 1973-12-12 | ||
| GB5751773A GB1457876A (en) | 1972-12-15 | 1973-12-12 | Alkanolamine derivatives device for use in |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI176474A FI176474A (fi) | 1975-06-13 |
| FI65987B FI65987B (fi) | 1984-04-30 |
| FI65987C true FI65987C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=10479378
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI1764/74A FI65987C (fi) | 1973-12-12 | 1974-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3959369A (fi) |
| JP (1) | JPS5089334A (fi) |
| BE (1) | BE823238R (fi) |
| CA (1) | CA1034591A (fi) |
| DD (1) | DD119416A6 (fi) |
| DK (1) | DK311174A (fi) |
| ES (1) | ES432848A2 (fi) |
| FI (1) | FI65987C (fi) |
| IE (1) | IE40267B1 (fi) |
| IL (1) | IL46183A (fi) |
| MW (1) | MW4874A1 (fi) |
| NO (1) | NO140496C (fi) |
| YU (1) | YU329974A (fi) |
| ZA (1) | ZA747665B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4038313A (en) * | 1970-01-08 | 1977-07-26 | Ciba-Geigy Corporation | Cycloalkylureido phenoxy propanolamines |
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
| AT334385B (de) * | 1973-12-20 | 1976-01-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen |
| GB1521471A (en) * | 1974-06-05 | 1978-08-16 | Randall & Son Ltd J | Token-deposit locks |
| US4141987A (en) * | 1974-06-05 | 1979-02-27 | Imperial Chemical Industries Limited | 1-Aryloxy-3-thenamidoalkylamino-2-propanol derivatives |
| US4145363A (en) * | 1975-02-05 | 1979-03-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | 4-Carbamoylamino-α-aminomethylbenzyl alcohol derivatives |
| US4162331A (en) * | 1975-06-17 | 1979-07-24 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Substituted N-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives |
| GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US4219561A (en) * | 1977-09-22 | 1980-08-26 | Imperial Chemical Industries Limited | Alkanolamine derivatives |
| US4163053A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Schering Corporation | Anti-hypertensive 5-[2-(substituted anilinoalkylamino)-1-hydroxyalkyl]salicylamides |
| US5238962A (en) * | 1983-03-03 | 1993-08-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzamide derivatives |
| US4657929A (en) * | 1983-10-25 | 1987-04-14 | Fisons Plc | Compounds |
| GB8607312D0 (en) * | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT323131B (de) * | 1935-11-15 | 1975-06-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur herstellung von neuen racemischen oder optisch aktiven n,n'-bis-(3-subst.phenoxy-2-hydroxy-1-propyl)-alpha,omega-diaminoalkanen sowie deren saureadditionssalzen |
| ZA6808345B (en) * | 1967-12-22 | May & Baker Ltd | Benzene derivatives | |
| GB1269775A (en) * | 1968-07-18 | 1972-04-06 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
| US3845123A (en) * | 1969-12-17 | 1974-10-29 | Pfizer | Phenoxypropanolamine therapeutic agents |
-
1974
- 1974-06-10 FI FI1764/74A patent/FI65987C/fi active
- 1974-06-11 DK DK311174A patent/DK311174A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-06-11 NO NO742118A patent/NO140496C/no unknown
- 1974-11-25 US US05/526,921 patent/US3959369A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-11-27 IE IE2438/74A patent/IE40267B1/en unknown
- 1974-12-02 CA CA215,068A patent/CA1034591A/en not_active Expired
- 1974-12-02 ZA ZA00747665A patent/ZA747665B/xx unknown
- 1974-12-04 IL IL46183A patent/IL46183A/xx unknown
- 1974-12-09 MW MW48/74A patent/MW4874A1/xx unknown
- 1974-12-11 BE BE151408A patent/BE823238R/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-12 YU YU03299/74A patent/YU329974A/xx unknown
- 1974-12-12 ES ES432848A patent/ES432848A2/es not_active Expired
- 1974-12-12 DD DD182977A patent/DD119416A6/xx unknown
- 1974-12-12 JP JP49143019A patent/JPS5089334A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO140496B (no) | 1979-06-05 |
| IE40267L (en) | 1975-06-12 |
| ES432848A2 (es) | 1977-07-01 |
| JPS5089334A (fi) | 1975-07-17 |
| NO140496C (no) | 1979-09-12 |
| IL46183A (en) | 1978-10-31 |
| BE823238R (fr) | 1975-06-11 |
| NO742118L (fi) | 1975-07-07 |
| FI176474A (fi) | 1975-06-13 |
| DD119416A6 (fi) | 1976-04-20 |
| DK311174A (fi) | 1975-08-11 |
| US3959369A (en) | 1976-05-25 |
| MW4874A1 (en) | 1976-07-14 |
| AU7620574A (en) | 1976-06-10 |
| FI65987B (fi) | 1984-04-30 |
| IE40267B1 (en) | 1979-04-25 |
| CA1034591A (en) | 1978-07-11 |
| YU329974A (en) | 1982-02-28 |
| ZA747665B (en) | 1976-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI61027B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| FI65987C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara alkanolaminderivat | |
| FI62529B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara etnolaminderivat | |
| JP3145220B2 (ja) | 新規の１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体およびその製造方法 | |
| KR100654328B1 (ko) | 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법 | |
| CA1066282A (en) | .beta.-ADRENERGIC RECEPTOR BLOCKING AGENTS | |
| CA2469967A1 (en) | Urea derivatives as vr1- antagonists | |
| CS273197B2 (en) | Method of phenoxyacetamidoderivative production | |
| DE2644833A1 (de) | Neue 1-aryloxy-2-hydroxy-3-alkylenaminopropane und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CZ419091A3 (en) | Propenoetheroximes, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which said oximes are comprised | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| PL91560B1 (fi) | ||
| US4041075A (en) | Phenoxy-alkanolamine derivatives | |
| US4083992A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| IE894209L (en) | Benzene derivatives, their preparation and pharmaceutical¹compositions in which they are present | |
| US4034112A (en) | Ethanolamine derivatives having β-adrenergic blocking activity | |
| US3131218A (en) | N-amino guanidine derivatives | |
| US4131685A (en) | Pharmaceutical compositions and uses of alkanolamine derivatives | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| US4167581A (en) | Alkanolamine derivatives and pharmaceutical compositions and uses thereof | |
| PL85189B1 (fi) | ||
| FI66856B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya hjaertstimulerande alkanolaminderivat | |
| Tatsuno et al. | Synthesis and adrenergic. beta.-blocking activity of some 1, 3-benzodioxole derivatives | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives |