JP3145220B2 - 新規の１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

新規の１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体およびその製造方法

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JP3145220B2 JP00105493A JP105493A JP3145220B2 JP 3145220 B2 JP3145220 B2 JP 3145220B2 JP 00105493 A JP00105493 A JP 00105493A JP 105493 A JP105493 A JP 105493A JP 3145220 B2 JP3145220 B2 JP 3145220B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規の１，２，４−ト
リアミノベンゾール誘導体及びその製法に関する。本発
明の化合物は薬理作用がある。殊に本発明の化合物はけ
いれん鎮静、解熱および筋肉弛緩作用を有する。その上
これらは特殊な末梢神経鎮痛作用を有する。
【０００２】
【従来の技術】雑誌Ｃｈｅｍｉｋｅｒ Ｚｅｉｔｕｎｇ
１０３（１９７９）には、６〜１３頁に１−アミノ−
２−カルボエトキシアミノ−５−（２，４，６−トリメ
チル）−ベンジル−アミノ）−アニリンならびにその塩
酸塩（化合物８１）の製造が記載されている。この記事
には、この化合物の薬理作用に関する記載は見出されな
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明
は、有利な薬理的性質を有する化合物を提供する課題に
基づくものであり、これは例えば抗てんかん、筋肉弛
緩、解熱ならびに末梢神経鎮痛作用を有する医薬として
利用できる。下記の説明で重要で例示的な記載をする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】式Ｉ中に存在するアルキ
ル基、ハロゲンアルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、アルカノイルア
ミノ基、アルカノイルオキシ基ならびに非常に一般的に
アルカノイル基は、連鎖または分枝状であってよい。同
様のことはアルキル−およびアルキルオキシ基（＝アル
コキシ基）にも適合するが、これはこれらの構成部分が
他の集合基（例えばモノアルキル−またはジアルキルア
ミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニル
アミノ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボニル基
および類似の基）である場合にも該当する。Ｃ3−Ｃ7−
シクロアルキル基としては、有利にはシクロペンチルま
たはシクロヘキシル基である。Ｃ2−Ｃ6−アルケニル基
は有利にはアリル基を表す。Ｃ2−Ｃ6−アルキニル基は
有利にはプロパルギル基を表す。
【０００５】ハロゲン原子としては、塩素、臭素または
フッ素であり、殊には塩素およびフッ素である。アルキ
ル−およびアルコキシ基は、それ自体または他の集合基
の構成部分として存在し、殊には炭素数１〜４、有利に
は炭素数１または２である。アルカノイル基、例えばア
ルカノイルアミノ基またはアルカノイルオキシ基は、殊
には炭素数２〜４、有利には炭素数２〜３を有する。Ａ
ｌｋは、殊には炭素数１〜３、有利には炭素数１または
２を有する。
【０００６】このような式Ｉ〔式中、Ｒ1は水素、Ｃ1−
Ｃ6−アルキルまたはＣ2−Ｃ6−アルカノイル基。Ｒ2は
水素またはＣ1−Ｃ6−アルキル基、Ｒ4およびＲ5は水
素、Ｒ3はＣ1−Ｃ6−アルコキシ基、アルキレン基Ａｌ
ｋは直接窒素原子に結合し（ｎ＝０）またＣＨ2を表
し、Ａｒはハロゲンフェニル基、有利にはフルオロフェ
ニル(例えば４−フルオロフェニル)またはトリフルオロ
メチル基（例えば４−トリフルオロメチル−フェニル）
を表す〕の化合物は、特に有利な性質を有する。
【０００７】非対称炭素原子を有し、また通常ラセミ体
として生成するこのような式Ｉの化合物は、自体公知の
方法により、例えば光学活性な酸の助けをかりて光学活
性異性体に分割することができる。また最初から光学活
性出発物質を使用し、これにより最終製品として相応す
る光学活性ならびに鏡像異性体の形を得ることも可能で
ある。また本発明は、Ｄ−形およびＬ−形も、またＤＬ
−混合物も包含するが、これは式Ｉの化合物内に非対称
炭素原子が存在する場合、および２個またはそれ以上の
非対称炭素原子が相応する鏡像異性体の形にある場合で
ある。
【０００８】製造条件および出発物質により、式Ｉの最
終物質を遊離の形またはその塩の形で得る。最終物質の
塩は、自体公知の方法、例えばアルカリまたはイオン交
換体と一緒にして再び塩基に変換させることができる。
後者からは、有機または無機酸、殊には治療に使用でき
る塩を形成するために好適な酸と一緒にして反応させて
塩が得られる。
【０００９】本発明の化合物は、医薬組成物の製造に好
適である。医薬組成物ならびに薬物は、一種または多数
の本発明の化合物を含有することができる。製剤の製造
には、通例の担持物質および助剤が使用できる。
【００１０】方法ａ）（ニトロ基の還元） 方法ａ）による還元には、接触水素化が特に好適である
ことが証明されている。触媒としては、例えば下記のも
のが該当する：ラネーニッケル、貴金属例えばパラジウ
ムおよび白金ならびにこれらの化合物で、担体例えば硫
酸バリウム、硫酸カルシウム等を有するまたは有しない
もの。ニトロ基の水素化は、温度２０〜１００℃の間お
よび圧力１〜７０バールで溶剤中で行うのが望ましい。
溶剤としては、例えばＣ1−Ｃ4−アルカノール、Ｃ2−
Ｃ4−ジオールおよびこれらの低級アルキルエーテル、
環状エーテル例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、
メトキシ−エタノール、水、芳香族炭化水素（ベンゼ
ン、トルエン、キシレン）ならびにこれらの媒体の混合
物が好適である。引き続く還元化合物の分離のために
は、多くの場合、最初に水素化すべき混合物に乾燥剤、
例えば無水硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを加
えると有利である。
【００１１】また還元は、発生期の水素、例えば亜鉛／
塩酸、錫／塩酸、鉄／塩酸と一緒に、または約７０〜１
２０℃でアルコール／水中の硫化水素の塩と一緒に、ま
たは２０〜４０℃で含水エーテル中の活性アルミニウム
と一緒に、または塩化錫（ＩＩ）／塩酸と一緒に、また
はギ酸アンモニウムと一緒にして行わせることができ
る。オキソ基を含む（例えばアルキルカルボニル）出発
物質を使用する場合には、このオキソ基を通例のアセタ
ール生成法（例えばエチレンアセタールの形で）により
保護するのが好適である。これは殊に接触水素化に該当
する。
【００１２】このようにして得られた反応生成物は、直
ちに生成した反応混合物中で、還元により得られたアミ
ノ基の水素原子が−ＣＯＲ3基により置換されるために
好適な化合物と反応させ、還元された化合物を分離せず
に行うと好適である。これは殊に接触水素化に該当す
る。当然ニトロ基の還元により得られた化合物は分離さ
れ、引き続き−ＣＯＲ3基を導入されることも可能であ
る。−ＣＯＲ3基の導入は、これに対する通例の方法に
より、これに対する通例の試薬、殊には、式Ｈａｌ−Ｃ
ＯＲ3（Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）のハロゲン化物を用
いて行われる。このような試薬の例としては下記のもの
がある：ハロゲンギ酸−Ｃ1−Ｃ6−アルキルエステル
（例えばエチルエステルで、例えばクロロ−、ブロモ−
またはヨードギ酸エチルエステル）、−フェニルエステ
ルまたはＨａｌ−ＣＯ−ＯＡｒ。Ｒ3がＣ1−Ｃ6−アル
キル基である場合には、アシル化剤として、例えばハロ
ゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）またはＣ1−Ｃ6
−アルカンカルボン酸、Ｃ2−Ｃ6−アルケンカルボン
酸、Ｃ2−Ｃ6−アルキンカルボン酸または式ＡｒＣＯ2
Ｈの形の酸の無水物が該当する。さらにアシル化剤とし
ては、以下の式：Ｈａｌ−ＣＯ−ＮＨ2、Ｈａｌ−ＣＯ
−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｈａｌ−ＣＯ−Ｎ（Ｃ1
−Ｃ6−アルキル）2、Ｈａｌ−ＣＯ−ＮＨＡｒのハロゲ
ン化物が該当するが、これはＲ3基が前記のアミン官能
基を有する場合である。
【００１３】また後者の化合物は、これに対する通例の
技術により式Ｉの化合物〔式中、Ｒ3はＣ1−Ｃ6−アル
コキシまたはフェノキシ基である〕から、アンモニア、
Ｃ1−Ｃ6−アルキルアミン、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルアミ
ンまたはアミンＮＨ2−Ａｒと反応させて得られること
も可能である。
【００１４】この反応は、有利には加圧下（１０〜５０
バール）で、温度０〜２２０℃、有利には１００〜２０
０の間で、不活性溶剤または分散剤中で行われる。この
ような媒体としては、例えば下記のものが該当する：低
級脂肪族アルコール（炭素数１〜６で炭素数例えばプロ
パノール、イソプロパノール、ブタノール、メトキシエ
タノール）、低級脂肪族エーテル（ジエチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル）、芳香族炭化水素（ベンゼ
ン、トルエン、キシレン）、環状エーテル（ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン）、低級脂肪族カルボン酸と低
級脂肪族アルコールとのエステル、脂肪族Ｃ1−Ｃ4−カ
ルボン酸のアミドおよびＮ−アルキル−置換アミド（ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、Ｃ1−
Ｃ6−ジアルキルスルホン（ジメチルスルホン、テトラ
メチレンスルホン）、Ｃ1−Ｃ6−ジアルキルスルホキシ
ド（ジメチルスルホキシド）ならびにその他の非プロト
ン性媒体例えばＮ−メチルピロリドン、テトラメチル尿
素、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリルな
らびにこれらの媒体の混合物。場合によっては、このア
シル化は、溶剤ならびに分散剤を使用せずに行なうこと
もできる。これらの媒体を使用しないと、反応は例えば
０〜２００℃、有利には１００〜２００℃の間で行な
う。
【００１５】式Ｉ〔式中、−ＣＯＲ3は水素である〕の
遊離アミンは酸素に敏感なので、窒素雰囲気中で処理す
ると有利である。
【００１６】一般に反応成分は等モル数で反応させる。
必要ならば一方の反応成分を僅かに過剰に使用しても有
利である。必要ならば反応は塩基性ならびに酸と結合性
のある媒体の存在で行わせる。
【００１７】このような媒体としては例えば下記のもの
が該当する：無機縮合剤例えばアンモニア、アルカリ金
属−またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属−
またはアルカリ土類金属炭酸塩または有機塩基例えばピ
リジン、ｔ−アミン（トリエチルアミン）、ピペリジ
ン、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属酢酸塩ま
たはリン酸トリエチル。アルカリ金属とは、殊にナトリ
ウムまたはカリウムである。また相間移動条件下で（す
なわち一種または数種の長鎖アミン例えばベンジルトリ
ブチルアンモニウム−ハロゲン化物、テトラブチル−ア
ンモニウム−ハロゲン化物またはベンジル−トリフェニ
ル−ホスホニウムクロリドを加えて）処理することもで
きる。
【００１８】殊に、ハロゲンギ酸エステルならびにハロ
ゲンギ酸−誘導体が使用される場合に、塩基性縮合剤と
して、ｔ−アミン、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金
属酢酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩が使用される。
【００１９】付加的に存在するアミン基は、例えば通例
のアミノ保護基を有することができる。このような保護
基は、反応の終了の後に、ソルボリシスまたは水素化に
より分離できる。
【００２０】一般式ＩＩならびにＩＩＩの出発物質は、
例えば下記のようにして得られる。
【００２１】１．式ＶＩＩまたはＶＩＩＩ
【００２２】
【化７】
【００２３】の化合物とアルデヒドＡｒ−Ａｌｋ’−Ｃ
ＨＯ〔式中、Ａｌｋは前記のものを表し、Ａｌｋ’は直
鎖または分枝状の相応する炭素数０〜８のアルキレン基
である〕の反応、これに対する通例の方法による得られ
たシッフ塩基の還元、および必要ならば基Ｒ1、Ｒ2およ
びＲ5の導入。
【００２４】２．式ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の化
合物Ａｒ−Ａｌｋ−ＣＯＨａｌ〔式中、ＡｒおよびＡＬ
Ｋは前記のものを表し、またＨａｌは塩素、臭素または
ヨウ素を表す〕によるアシル化、および必要ならば基Ｒ
1、Ｒ2およびＲ5の導入。
【００２５】さらに式ＩＩ〔式中、ｎ＝０である（ＣＯ
脱落）〕の出発物質は、式ＩＸ
【００２６】
【化８】
【００２７】〔式中、Ｈａｌはフッ素、塩素または臭素
を表す〕の化合物と式Ａｒ−Ａｌｋ−ＮＨ2〔式中、Ａ
ｒおよびＡｌｋは前記のものを表す〕のアミンとの反
応、有利には塩基性物質（ｔ−アミン）の存在で、また
必要ならば引き続く基Ｒ1、Ｒ2およびＲ5の導入により
得ることができる。
【００２８】式ＩＩＩの出発物質は、例えば下記のよう
にして得られる：式
【００２９】
【化９】
【００３０】の化合物を通例の方法により無水フタル酸
と（例えば氷酢酸中で９０℃で）反応させ、得られた反
応生成物（ここでは４位の遊離アミノ基のみがフタリル
基によって保護されている）を、公知の方法によりニト
ロ化して（例えば発煙硝酸と一緒に氷酢酸中で９０〜１
００℃）３位をフタリル基にする。引き続きフタル基を
公知の方法により（例えばヒドラジン水和物と一緒にし
て）不活性媒体例えば１、２−ジメトキシエタン中で分
割させ、式
【００３１】
【化１０】
【００３２】の化合物を得る。
【００３３】この化合物中に、遊離アミノ基中に順次に
基Ａｒ−Ａｌｋ−（ＣＯ）ｎ−およびＲ5をこれに対す
る通例の方法（例えば方法ｂで記載した方法）により導
入でき、また必要ならば、基−ＣＯＲ3を公知の方法
（−ＣＯＲ3の水素による置換）により離脱することが
できる。
【００３４】以上に記載した出発物質を製造するための
反応は、実施例１に記載した通例の方法ならびにそのた
めの類似法により行える。基Ｒ1、Ｒ2およびＲ5の導入
は、同様にこれに対する通例の方法およびこの明細書に
記載の方法により行われる。
【００３５】方法ｂ） 式ＶＩの化合物と式ＶまたはＶ
Ｉの化合物との反応 方法ｂ）は、温度０〜２５０℃、有利には２０〜１４０
℃の間で行われる。
【００３６】この方法に対する溶剤または懸濁剤として
は例えば下記のものが使用される：水、脂肪族アルコー
ル（エタノ−ル、プロパノール、ブタノール）、芳香族
炭化水素（ベンゼン、キシレン、トルエン）、低級脂肪
族酸アミド（ジメチルホルムアミド）、脂環式および環
式飽和エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン）、Ｎ
−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラ
ン、テトラメチル尿素およびこれらの媒体の混合物。
【００３７】方法ｂ）において式ＩＶの化合物と式Ｖの
化合物との反応の場合に使用される縮合剤には、先ず例
えば酢酸ナトリウム、ナトリウムアミド、アルカリ金属
炭酸塩およびｔ−アミンが挙げられる。必要ならば塩化
亜鉛、オキシ塩化リン、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ
素および類似のものが縮合剤として使用できる。
【００３８】この方法は、式ＶＩの化合物を使用する場
合には水の存在で行われる。ここで、触媒としては、通
例の水素化触媒が使用され、有利には金属水素化触媒例
えばラネーニッケル、白金、パラジウムがある。またア
ルカリ金属ホウ水素化物（ＮａＢＨ4）ホウ水素化リチ
ウム、シアノホウ水素化ナトリウムも使用できる。
【００３９】式ＩＶの出発物質は、例えば相応するニト
ロ化合物（例えば式ＶＩＩＩの化合物）の還元により得
られる。この還元は例えば方法ａ）および実施例に記載
のようにして行える。
【００４０】式ＶならびにＶＩの出発物質は公知であ
る。
【００４１】方法ａ）およびｂ）による基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
4およびＲ5、基ＣＯＲ3の導入は、これに対する通例の
方法、例えば下記の反応により行われる。
【００４２】アルキル化ならびにアシル化により：ここ
で殊にはアミノ基のアシル化またはアルキル化である。
【００４３】アルキル化又はアシル化は、例えば式Ｒ−
Ｈａｌ、ＡｒＳＯ2ＯＲおよびＳＯ2（ＯＲ）2〔式中、
Ｈａｌはハロゲン原子（殊には塩素、臭素またはヨウ
素）およびＡｒは芳香族基（例えば必要ならば１個また
は数個の低級アルキル基により置換されているフェニル
−またはナフチル基）であり、Ｒは基Ｃ1−Ｃ6−アルキ
ルＡｒ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、（ここで、Ｃ1−Ｃ6−ア
ルキル基はさらに別のＡｒ基を有する）またはＡｒを表
す〕の化合物との反応により行われる。例としては、ｐ
−トルエンスルホン酸−Ｃ1−Ｃ6−アルキルエステル、
硫酸Ｃ1−Ｃ6−ジアルキル、ハロゲン化Ｃ1−Ｃ6−アル
キル、および類似のものである。これまで記載した化合
物の場合に、アリール基は場合によればＡｒの意味に相
当するもので置き換えられてもよい。アルキル化−およ
びアシル化反応は、必要ならば通例の酸結合性媒体、例
えばアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アル
カリ金属ヒドロ炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アル
カリ土類金属炭酸塩、アルカリ土類金属酢酸塩、ｔ−ア
ミン（例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミ
ン）、ピリジンまたはまたアルカリ金属水素化物を加え
て、温度０〜２００℃、有利には４０〜１４０℃の間
で、不活性溶剤または懸濁剤中で行わせる。溶剤または
分散剤としては、例えば下記のものが該当する：芳香族
炭化水素例えばベンゼン、トルエン、キシレン；脂肪族
ケトン例えばアセトン、メチルエチルケトン；ハロゲン
化炭化水素例えばクロロホルム、四塩化炭素、クロロベ
ンゼン、塩化メチレン；脂肪族エーテル例えばブチルエ
ーテル；環状エーテル例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン；スルホキシド例えばジメチルスルホキシド；ｔ
−酸アミド例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド；脂肪族アル
コール例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、アミルアルコール、ｔ−ブタノール、脂環式炭化水
素例えばシクロヘキサンおよび類似の化合物。また上記
の溶剤の水性混合物も使用され得る。しばしば使用する
溶剤ならびに分散剤の還流温度で操作する。しばしばア
ルキル化反応成分は過剰に使用される。またアルキル化
は、テトラアルキルアンモニウム塩（殊にはハロゲン化
物）の存在で、アルカリ金属水酸化物と組み合わせて温
度０〜１００℃、有利には２０〜８０℃で非プロトン性
溶剤中またはクロロホルムまたは塩化メチレン中で行わ
れる。非プロトン性溶剤としては、殊に下記のものが該
当する：３級アミド（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ル−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド）、ジ
メチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメトキシエタ
ン、アセトン、テトラヒドロフラン。
【００４４】アシル化の場合には例えばアミノ基中に、
基−ＣＯＲ3、基−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＯ
−Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、−ＣＯ−Ｃ2−Ｃ6−アルキニ
ル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシカルボニル基または下記の基
が導入される：−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−ＣＯＮ
Ｈ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ1
−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯＮＨＡｒ、−ＳＯ2−Ｃ1−
Ｃ6−アルキル、−ＳＯ2Ａｒ、−ＳＯ2−ニトロフェニ
ル。この場合に、自体公知の方法により例えば相応する
酸ハロゲン化物（塩化物、臭化物、例えばカルボ−Ｃ1
−Ｃ6−アルコキシハロゲニドまたは相応する無水物）
を使用して行う。反応温度は有利には２０〜１２０℃の
間である。
【００４５】必要ならば、アルキル化およびアシル化の
場合に、先ずアルキル化ならびにアシル化されるべき化
合物からアルカリ金属化合物（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩またはリチウム塩）を製造し、ここで、不活性
溶剤例えばジオキサン、ジメチルホルムアミド、ベンゼ
ンまたはトルエン中でアルカリ金属、アルカリ金属水素
化物またはアルカリ金属アミド（殊にはナトリウムまた
はナトリウム化合物）またはブチルリチウムと一緒に温
度０〜１５０℃の間で反応させ、引き続きアルキル化剤
を加えて処理することもできる。
【００４６】上記のアルキル化剤およびアシル化剤の代
わりに、その他の化学で有用な化学的に同等な薬剤が使
用できる〔例えばフィーザー、フィーザー（Ｌ．Ｆ．
ａｎｄ Ｍａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ ”Ｒｅａｇｅｎｔｓ
ｆｏｒ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ”， Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９６７，第１巻１３０３〜４
頁および第２巻 ４７１頁参照〕。
【００４７】存在するアシル基例えばカルボ−Ｃ1−Ｃ6
−アルコキシ基、Ｃ2−Ｃ6−アルカノイル基および類似
の基は、ソルボリシスにより離脱させることができる。
この離脱は公知の方法により例えば酸（鉱酸例えば塩
酸、硫酸、殊には濃厚ハロゲン水素酸例えばＨＢｒ／氷
酢酸）中または塩基性物質（炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム、アルカリ水溶液、アルコール性アルカリ溶液、水
性ＮＨ3）により温度１０〜１５０℃殊には２０〜１０
０℃の間において鹸化して行われる。
【００４８】本発明の化合物は、例えば最大電気ショッ
ク試験（ＭＥＳ）において優れた抗てんかん作用を示
す。例えば上記の試験方法を用いて、６ｍｇ／ｋｇ（ラ
ットの体重）の投与量の場合に、電気刺激によるけいれ
んの５０％抑制が得られる。
【００４９】上記の動物試験における最低でも有効な薬
用量は例えば 経口 ２ｍｇ／ｋｇ 静脈内 ０．５ｍｇ／ｋｇ である。
【００５０】作用のための一般的な薬用量の範囲（上記
のような動物試験）としては例えば下記のものが使用さ
れる。
【００５１】経口 ２〜２０ｍｇ／ｋｇ、殊には１０ｍ
ｇ／ｋｇ 静脈内 ０．５〜５ｍｇ／ｋｇ、殊には２／ｋｇ。
【００５２】本発明の化合物の作用効果は、公知の薬剤
作用物質ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）と類似してい
るが、本発明の化合物はより広い治療範囲を有する。
【００５３】本発明の化合物は殊に作用が優れた抗てん
かん薬である。
【００５４】薬剤には、一般に本発明の活性成分を１０
〜１００、有利には３０〜６０ｍｇ含有する。
【００５５】投薬は、例えば錠剤、カプセル、丸剤、糖
衣錠、座薬、軟膏、ゼリー、乳液、粉末、微粉末、エア
ロゾルまたは液体状で行われる。液状の使用形態では例
えば下記のものが該当する：油性ならびにアルコール性
ならびに水性溶液ならびに懸濁液および乳化液。有利な
使用形態は３０〜６０ｍｇの錠剤、または活性物質０．
１〜５重量％を含む溶液である。
【００５６】本発明の活性成分の１回の薬用量は、例え
ば下記のとおりである。
【００５７】ａ）経口の薬剤形態の場合には、２０〜８
０ｍｇ、有利には３０〜６０ｍｇ。
【００５８】ｂ）非経口の薬剤形態（例えば静脈内、筋
肉内投与）の場合は、５〜２０ｍｇ、有利には８〜１６
ｍｇ（これらの薬用量は、それぞれ遊離の塩基に対する
ものである）である。
【００５９】例えば、作用物質３０〜６０ｍｇを含有す
る錠剤を１日３回１〜３錠、または例えば静脈注射の場
合には、物質８〜１６ｍｇを含有する３〜５ｍｌのアン
プルを１日３回が推奨できる。経口投与の場合には、最
低の１日投与量は例えば９０ｍｇである。経口投与の場
合の最大１日薬用量は２７０ｍｇを越えてはならない。
【００６０】犬および猫の治療の場合には、経口の一回
の薬用量は一般に約２〜２０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間に
ある。非経口投与は、約１〜５ｍｇ／ｋｇ（体重）の間
にある。
【００６１】この医薬は人間用医薬、獣医用医薬ならび
に農業用に単独あるいは他の薬理学的に活性な物質と混
合して使用できる。
【００６２】
【実施例】
例１ ２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１
−エトキシカルボニルアミノベンゼン変法Ａ ２−アミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニ
トロベンゼン５．２ｇ（２０ミリモル）または２−アミ
ノ−４−（４−フルオロベンジル−アミノ）−ニトロベ
ンゼン５．２ｇ（２０ミリモル）のジオキサン１００ｍ
ｌ中の懸濁液を、５５〜６０℃で常圧下でラネーニッケ
ル２ｇの存在で水素化する。水素の吸収が終了した後
に、触媒を保護気体中で濾別し、濾液をジ−イソプロピ
ルエチルアミン３．２ｇ（２５ミリモル）と混合する。
得られた溶液に、撹拌しながら保護気体（例えば窒素）
雰囲気中で１８〜２０℃でジオキサン１５ｍｌ中のクロ
ロギ酸エチルエステル２．３ｇ（２１ミリモル）の溶液
を滴加する。添加が終わった後に室温で１時間さらに混
合し、引き続き混合および氷で冷却しながら６Ｎエタノ
ール性塩酸１０ｍｌを滴加する。この間に無色の固体が
徐々に晶出する。その後室温で２時間さらに撹拌し、沈
澱する製品を吸引濾過する。エタノール／エーテルから
再結晶した後に、２−アミノ−４−（４−フルオロベン
ジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン
５．５ｇ（理論値の７３％）が２塩酸塩として無色ない
しは薄いバラ色の結晶として得られる。
【００６３】２塩酸塩の融点１８２〜１８６℃ 出発物質の製造 ２−アミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニ
トロベンゼン ２−アミノ−５−（４−フルオロベンジリデンアミノ）
−ニトロベンゼン２５．９ｇ（１００ミリモル）のジオ
キサン／メタノール混合物（４：１）２５０ｍｌ中の溶
液に、混合しながら少量ずつテトラヒドロホウ酸ナトリ
ウム５．７ｇ（１５０ミリモル）を加える。添加が終了
した後に２時間室温でさらに混合し、その後反応溶液を
真空中で乾燥するまで濃縮させる。残留する暗赤色の残
留物を水１００ｍｌ中に取れ入れ、生ずる懸濁液をそれ
ぞれジクロロメタン２００ｍｌで４回抽出する。一緒に
した有機相は、硫酸ナトリウム上乾燥させ、引き続き真
空中で濃縮させる。残留する暗赤色の油をトルエン１０
０ｍｌから結晶化させる。真空中で乾燥した後に、２−
アミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロ
ベンゼン２１．０ｇ（理論値の８０％）が暗赤色の結晶
として得られる。
【００６４】融点：１１１〜１１２℃ ２−アミノ−５−（４−フルオロベンジリデンアミノ）
−ニトロベンゼンは、例えば以下のようにして得られ
る。
【００６５】キシレン４００ｍｌ中の２−ニトロ−ｐ−
フェニレンジアミン１５．３ｇ（１００ミリモル）およ
び４−フルオロベンズアルデヒド１３．６ｇ（１１０ミ
リモル）の溶液を、酸性イオン交換体〔例えばナフィオ
ン（Ｎａｆｉｏｎ）〕０．５ｇの存在で３時間、水分離
器を取りつけて還流下に加熱する。高温の間に不溶性の
成分を濾別し、一晩室温で放置する。この間に橙色の固
体が晶出する。これを吸引濾過し、少量のトルエンでさ
らに洗浄し、真空中で乾燥させる。２−アミノ−５−
（４−フルオロベンジリデンアミノ）−ニトロベンゼン
２２．０ｇ（理論値の８５％）が橙色の結晶として得ら
れる。
【００６６】融点：１３６〜１３９℃ ２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニ
トロベンゼン ジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中の２−アミノ−４−
フルオロ−ニトロベンゼン１５．６ｇ（１００ミリモ
ル）、４−フルオロベンジルアミン２２．５ｇ（１８０
ミリモル）およびトリエチルアミン２０．２ｇ（２００
ミリモル）の溶液を、混合しながら保護気体雰囲気中で
３０時間６０〜７０℃に加熱する。反応時間の終了後、
溶液を真空中で留去し、残留物を０．５Ｎ塩酸５００中
に入れ、３０分間室温で激しく撹拌する。沈澱する固体
を吸引濾過し、トルエンにより高温抽出する。２４時間
０〜４℃に放置した後にトルエン相から結晶化する製品
を吸引濾過し、真空中で乾燥させる。２２．２ｇ（理論
値の８５％）が得られる。トルエン相から１２時間０〜
４℃の放置の後に、２−アミノ−４−（４−フルオロベ
ンジルアミノ）−ニトロベンゼンが橙色の結晶として結
晶化する。
【００６７】融点：１８０℃変法Ｂ １，２−ジメトキシエタン１５０ｍｌ中の２−エトキシ
カルボニルアミノ−５−（４−フルオロベンジルアミ
ノ）−ニトロベンゼン１３．３ｇ（４０ミリモル）の溶
液を、５５〜６０℃で常圧下でラネーニッケル２ｇの存
在で水素化する。水素の吸収が終了した後に、触媒を保
護気体中で濾別し、濾液を真空中で濃縮させる。残留す
る残留物をエタノール１５０ｍｌ中に入れ、得られた溶
液に撹拌しながら保護気体雰囲気中で６Ｎエタノール性
塩酸２０ｍｌを滴加する。添加の終了後、１時間さらに
撹拌し、沈澱する固体を吸引濾過し、エタノールでさら
に洗浄する。真空中で乾燥した後に標記化合物１３．５
ｇ（理論値の８９％）が無色ないし薄いバラ色の結晶と
して得られる。
【００６８】融点：１８６〜１８９℃ 出発物質の製造 ２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベ
ンジルアミノ）−ニトロベンゼン ２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−フルオロベ
ンジリデンアミノ）−ニトロベンゼン３９．８ｇ（１２
０ミリモル）〔５−アミノ−２−エトキシカルボニルア
ミノ−ニトロベンゼン３３．８ｇ（１５０ミリモル）お
よび４−フルオロベンズアルデヒド１９．２ｇ（１５５
ミリモル）から製造される〕を、前記と同じくテトラヒ
ドロホウ酸ナトリウム３．８ｇ（１００ミリモル）と反
応させる。相応する処理の後に２−エトキシカルボニル
アミノ−５−（４−フルオロベンジルアミノ）−ニトロ
ベンゼン３１．３ｇ（理論値の７８％）が暗赤色の結晶
として得られる。
【００６９】融点：８５〜８７℃ ５−アミノ−２−エトキシカルボニルアミノ−ニトロベ
ンゼンは、例えば以下のようにして得られる：１，２−
ジメトキシエタン７００ｍｌ中の２−エトキシカルボニ
ルアミノ−５−フタルイミド−ニトロベンゼン１４２．
１ｇ（０．４モル）の懸濁液に、撹拌しながら沸点に加
熱したヒドラジン水和物２１．０ｇ（０．４２モル）を
滴加し、２時間さらに反応させる。室温に冷却した後、
沈澱するフタルヒドラジドを濾別し、暗赤色の濾液を真
空中で乾燥するまで濃縮する。残留する固体残留物をト
ルエン約１５０ｍｌから再結晶させる。５−アミノ−２
−エトキシカルボニルアミノ）−ニトロベンゼン８４．
４ｇが暗赤色の結晶として得られる。
【００７０】融点：１０５〜１０７℃ ２−エトキシカルボニルアミノ−５−フタルイミド−ニ
トロベンゼンは、例えば以下のようにして得られる：Ｎ
−エトキシカルボニル−ｐ−フェニレンジアミン９０．
１ｇ（０．５モル）の氷酢酸１．５ｌ中の溶液に、撹拌
しながら保護気体雰囲気中で９０℃で少しずつ無水フタ
ル酸７５．５ｇ（０．５１モル）を加える。添加の終了
後、６０分間さらに反応させる。生成する懸濁液に引き
続き発煙硝酸２７．５ｍｌを滴加し、添加の終了後、２
時間１００℃でさらに反応させる。室温に冷却の後、沈
澱する固体を濾別し、数回にわたり水総計２．５ｌで中
性になるまで洗浄する。真空中で乾燥した後に、フタル
イミド化合物１４９．９ｇが黄色の結晶として得られ
る。
【００７１】融点：２１５〜２１６℃ 例２ ２−アミノ−４−（４−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ）−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン変法Ａ ２−アミノ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルア
ミノ）−ニトロベンゼン９．３ｇ（３０ミリモル）の懸
濁液を実施例１（手順Ａ）と同様に水素化し、引き続き
クロロギ酸エチルエステル３．４ｇ（３１ミリモル）と
反応させる。標記の最終製品５．８ｇ（理論値の４５
％）が２塩酸塩として無色ないし薄いバラ色の結晶の形
で得られる。
【００７２】融点：１５９〜１６２℃変法Ｂ ２−エトキシカルボニルアミノ−５−（４−トリフルオ
ロメチルベンジルアミノ）−ニトロベンゼン６５．２ｇ
（１７０ミリモル）を実施例１（手順Ｂ）と同様に水素
化し、相応するように処理する。標記の最終製品５２．
２ｇ（理論値の７２％）が、２塩酸塩として無色の結晶
の形で得られる。
【００７３】融点：１６０〜１６２℃ 相応する出発物質は、実施例１の記載と同様の方法で製
造される。
【００７４】例３ ２−アミノ−４−ベンジルアミノ−１−エトキシカルボ
ニルアミノ−ベンゼン ５−ベンジルアミノ−２−エトキリカルボニル−アミノ
−ニトロベンゼン１２．６ｇ（４０ミリモル）を例１
（変法Ｂ）と同様に水素化し、相応するように処理す
る。最終製品５２．２ｇ（理論値の７２％）が２塩酸塩
として得られる：無色ないし薄いバラ色の結晶 融点：１７８〜１８１℃ 例４ ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）
−１−エトキシカルボニルアミノ−ベンゼン ２−アミノ−５−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）
−ニトロベンゼン１５．５ｇ（５０ミリモル）の懸濁液
を例１（変法Ａ）と同様に処理し、相応するようにクロ
ロギ酸エチルエステル５．５ｇ（５１ミリモル）と反応
させる。最終製品１０．８ｇ（理論値の５１％）が２塩
酸塩として得られる：無色ないし薄いバラ色の結晶 融点：１３４〜１３６℃ 例５ ２−アミノ−４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）
−１−プロピルオキシカルボニルアミノ−ベンゼン ２−アミノ−５−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）
−ニトロベンゼン１５．５ｇ（５０ミリモル）の懸濁液
を例１（変法Ａ）と同様に処理し、相応するようにクロ
ロギ酸プロピルエステル６．２ｇ（５１ミリモル）と反
応させる。最終製品１０．８ｇが２塩酸塩として得られ
る。これは無色ないし薄いバラ色の結晶である。
【００７５】融点：１５４〜１５５℃ 例６ ２−アミノ−４−（２−クロロベンジルアミノ）−１−
（ジエチルカルバモイルアミノ）−ベンゼン ２−アミノ−５−（２−クロロベンジルアミノ）−ニト
ロベンゼン８．３ｇ（３０ミリモル）の懸濁液を例１
（変法Ａ）と同様に処理し、相応するようにＮ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイルクロリド４．２ｇ（３１ミリモル）
と反応させる。最終製品６．５ｇが２塩酸塩として得ら
れる。これは無色ないし薄いバラ色の結晶である。
【００７６】融点：１５３〜１５５℃ 例７ ２−アミノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）
−１−（ジメチルカルバモイルアミノ）−ベンゼン ２−アミノ−５−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）
−ニトロベンゼン３１．２ｇ（１００ミリモル）の懸濁
液を例１（変法Ａ）と同様に処理し、相応するように
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド１３．９ｇ（１
０１ミリモル）と反応させる。最終製品１２．４ｇが２
塩酸塩として得られる。これは無色ないし薄いバラ色の
結晶である。
【００７７】融点：１４７〜１５２℃ 例８ １，２−ジアセチルアミノ−４−（４−フルオロベンジ
ルアミノ）−ベンゼン ジオキサン／メタノール混合物（４：１）２５０ｍｌ中
の４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ−Ｎ’
−ジアセチル−ｏ−フェニレンジアミン９．４ｇ（３０
ミリモル）を、例１の記載と同様にテトラヒドロホウ酸
ナトリウム０．９ｇ（２５ミリモル）により還元する。
得られた遊離塩基を引き続き直接アルコール性塩酸によ
り塩酸塩に変換させる。最終製品７．２ｇが１塩酸塩と
して得られる。これは無色の結晶である。
【００７８】融点：１６５〜１６８℃ ４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−Ｎ−Ｎ’−
ジアセチル−ｏ−フェニレンジアミンは、例えば４−ア
ミノ−Ｎ，Ｎ’−ジアセチル−ｏ−フェニレンジアミン
８．３ｇ（４０ミリモル）と４−フルオロベンズアルデ
ヒド５．１ｇ（４１ミリモル）との反応により得られる
（例１の記載と同様）。収量１１．０ｇ、黄色の結晶。
【００７９】融点：１５２〜１５６℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/02 Ａ６１Ｐ 25/02 25/08 25/08 25/26 25/26 Ｃ０７Ｃ 271/28 Ｃ０７Ｃ 271/28 275/40 275/40 (72)発明者 ベルンハルト クッチャー ドイツ連邦共和国 マインタール １ シュトレーゼマンシュトラーセ ９ (72)発明者 エマニュエル ポリメロポウロス ドイツ連邦共和国 フランクフルト ア ム マイン １ベートーベンシュトラー セ 60 (72)発明者 シュテファン スツェレーニー ドイツ連邦共和国 シュヴァイク ヘン デルシュトラーセ 32 (72)発明者 ベルント ニッケル ドイツ連邦共和国 ミュールタール ６ アレーシュトラーセ 35 (56)参考文献 特開 昭59−95269（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−95270（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，Ｎｏ．93：95098（1980) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒおよ
    びＡｌｋは下記のものを表す： Ｒ１：水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    カノイルまたはＡｒ基、 Ｒ２：水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基、 Ｒ３：Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ａｒ
    基で置換されているアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
    ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ａｒ
    基またはＡｒＯ−基、 Ｒ４：水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＡｒ基、 Ｒ５：水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＡｒ基、 Ａｌｋ：直鎖または分枝状の炭素数１〜９を有するアル
    キレン基であって、Ａｒ基により置換されていてもよ
    い、 Ａｒ：フェニル基であって、これはＲ６、Ｒ７および／
    またはＲ８で置換されており、ここで、これらのＲ６、
    Ｒ７およびＲ８基は同一または異なっており、またＣ１
    〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヒド
    ロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカ
    ノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハ
    ロゲンアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ
    ６−アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−Ｃ
    Ｏ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−
    Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、
    −ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−
    ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、
    −ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａ
    ｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−ＯＡｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｃ
    １−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａ
    ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−Ｏ
    Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａ
    ｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｏ
    Ａｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６
    −アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキ
    ル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−
    アルコキシ基を表し、 ｎ：０または１である〕の１，２，４−トリアミノベン
    ゼン誘導体、およびその医薬品として認容性の酸付加塩
    (ただし化合物１−アミノ−２−カルボエトキシアミノ
    −５−(２，４，６−トリメチル）−ベンジル−アミ
    ノ）−アニリンおよびその塩酸塩を除く）。
  2. 【請求項２】 一般式 【化２】 〔式中、記号Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒおよ
    びＡｌｋは下記のものを表す： Ｒ１：水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アル
    カノイルまたはＡｒ基、 Ｒ２：水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキル基、 Ｒ３：Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６−
    アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−ジアルキルアミノ、Ａｒ
    基で置換されているアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
    ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ａｒ
    基またはＡｒＯ−基、 Ｒ４：水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＡｒ基、 Ｒ５：水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＡｒ基、 Ａｌｋ：直鎖または分枝状の炭素数１〜９を有するアル
    キレン基であって、Ａｒ基により置換されていてもよ
    い、 Ａｒ：フェニル基であって、これはＲ６、Ｒ７および／
    またはＲ８で置換されており、ここでこれらのＲ６、Ｒ
    ７およびＲ８基は同一または異なっており、またＣ１〜
    Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、ヒドロ
    キシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノ
    イルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ハロ
    ゲンアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６
    −アルキル、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯ
    ２Ｈ、−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
    １−Ｃ６−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡｒ、−
    ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ
    ＯＮ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、−ＣＯＮＨＡｒ、−
    ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａ
    ｒ、−ＮＨＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＮＨ−Ｃ
    Ｏ−ＯＡｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｃ
    １−Ｃ６−アルキル）２、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−Ｎ
    Ｈ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２Ａ
    ｒ、−ＮＨ−ＳＯ２−ニトロフェニル、−ＳＯ２−Ｏ
    Ｈ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＳＯ２−Ａ
    ｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＳＯ２−Ｏ
    Ａｒ、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６
    −アルキル、−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６−アルキ
    ル）２、−ＳＯ２−ＮＨＡｒ、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−
    アルコキシ基、ｎ：０または１である〕の１，２，４−
    トリアミノベンゼン誘導体、およびその医薬品として認
    容性の酸付加塩〔ただし化合物１−アミノ−２−カルボ
    エトキシアミノ−５−（２，４，６−トリメチル）−ベ
    ンジル−アミノ）−アニリンおよびその塩酸塩を除く〕
    の製造方法において、 自体公知の方法により、 ａ）式 【化３】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ａｌｋ、Ａｒおよびｎは前
    記のものを表す〕の化合物内の、または化合物 【化４】 〔式中、Ｘは水素または−ＣＯＲ３基であり、Ｒ３、Ｒ
    ４、Ｒ５、Ａｌｋ、Ａｒおよびｎは前記のものを表す〕
    の化合物内のニトロ基を還元してアミノ基にし、アシル
    化により−ＣＯＲ３基を導入するが、これはこれらが出
    発物質ＩＩまたはＩＩＩ中に存在しない場合であり、ま
    た必要ならば−ＣＯＲ３基を導入する前または後に、ア
    ルキル化、アリール化および／またはアシル化によりＲ
    １、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５を導入するか、または ｂ）式 【化５】 〔式中、Ｘは水素または−ＣＯＲ３基であり、Ｒ１、Ｒ
    ２、Ｒ３およびＲ４は前記のものを表す〕の化合物を、
    式 Ａｒ−Ａｌｋ−（ＣＯ）ｎＨａｌ Ｖ 〔式中、Ａｒ、−Ａｌｋおよびｎは前記のものを表し、
    Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素である〕の化合物また
    は式 Ａｒ−Ａｌｋ’−ＣＨＯ ＶＩ 〔式中、Ａｒは前記のものを表し、Ａｌｋ’は直鎖また
    は分枝状の炭素数０〜８のアルキレン基である〕の化合
    物と反応させ、ここで後者の場合には得られたシッフ塩
    基の二重結合を単結合に還元し、必要ならばアルキル
    化、アリール化および／またはアシル化により基−ＣＯ
    Ｒ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ならびにＲ５を導入するか、
    必要ならば方法ａ）またはｂ）により得られた（ａ），
    （ｂ）化合物中においてＲ３基をＲ３基について与えら
    れた定義の範囲内で他の基と交換し、またこのようにし
    て得られた化合物を酸付加塩に変換することを特徴とす
    る、１，２，４−トリアミノベンゼン誘導体の製法。
  3. 【請求項３】 作用物質として一般式 【化６】 〔式中、記号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＡｒおよびＡ
    ｌｋは下記のものを表す：Ｒ1：水素、Ｃ1〜Ｃ6−アル
    キル、Ｃ2〜Ｃ6−アルカノイルまたはＡｒ基、Ｒ2：水
    素またはＣ1〜Ｃ6−アルキル基、Ｒ3：Ｃ1〜Ｃ6−アル
    コキシ、ＮＨ2、Ｃ1〜Ｃ6−アルキルアミノ、Ｃ1〜Ｃ6
    −ジアルキルアミノ、Ａｒ基で置換されているアミノ、
    Ｃ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ2〜Ｃ6−アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6
    −アルキニル、Ａｒ基またはＡｒＯ−基、Ｒ4：水素、
    Ｃ1〜Ｃ6−アルキルまたはＡｒ基、Ｒ5：水素、Ｃ1〜Ｃ
    6−アルキルまたはＡｒ基、Ａｌｋ：直鎖または分枝状
    の炭素数１〜９を有するアルキレン基であって、Ａｒ基
    により置換されていてもよい、Ａｒ：フェニル基であっ
    て、これはＲ6、Ｒ7および／またはＲ8で置換されてお
    り、ここでこれらのＲ6、Ｒ7およびＲ8基は同一または
    異なっており、またＣ1〜Ｃ6−アルキル、Ｃ3〜Ｃ7−シ
    クロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ6−アルコキシ、Ｃ
    2〜Ｃ6−アルカノイルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
    Ｃ1〜Ｃ6−ハロゲンアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ2、−Ｎ
    Ｈ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）
    2、−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＯ−
    Ｏ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＣＯＡｒ、−ＣＯ−ＯＡ
    ｒ、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、
    −ＣＯＮ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）2、−ＣＯＮＨＡｒ、
    −ＮＨ−ＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨＣＯ−Ａ
    ｒ、ＮＨＣＯ−Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、−ＮＨ−ＣＯ−
    ＯＡｒ、−ＮＨＣＯ−ＮＨ2、−ＮＨＣＯ−Ｎ（Ｃ1−Ｃ
    6−アルキル）2、−ＮＨＣＯ−ＮＨＡｒ、−ＮＨ−ＳＯ
    2−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ2Ａｒ、−ＮＨ−
    ＳＯ2−ニトロフェニル、−ＳＯ2−ＯＨ、−ＳＯ2−Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル、−ＳＯ2−Ａｒ、−ＳＯ2−Ｃ1−Ｃ6
    −アルコキシ、−ＳＯ2−ＯＡｒ、−ＳＯ2−ＮＨ2、−
    ＳＯ2−ＮＨ−Ｃ1−Ｃ6−アルキル、−ＳＯ2−Ｎ（Ｃ1
    −Ｃ6−アルキル）2、−ＳＯ2−ＮＨＡｒ、−ＳＯ2−Ｃ
    1−Ｃ6−アルコキシ基、ｎ：０または１である〕の１，
    ２，４−トリアミノベンゼン誘導体またはその医薬品と
    して認容性の酸付加塩少なくとも一種ならびに必要なら
    ばさらに通例の助剤および担持物質ならびに希釈剤を含
    有する痙れん緩和用医薬品。
  4. 【請求項４】 作用物質としての一般式Ｉの１，２，４
    −トリアミノベンゼン誘導体又はその医薬品として認容
    性の酸付加塩の少なくとも一種と、有用な薬剤担持物質
    および／または希釈剤ならびにその他の助剤とを製剤に
    加工し、ならびに治療に適用し得る形態にする、請求項
    ３に記載の医薬品の製造方法。
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