CN1371359A - 用作IL－1β和TNF－α抑制剂的氨基二苯酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用盐或其水合物或溶剂化物,其中R1、R2和R3彼此独立地表示一个或多个、相同或不同的取代基,所述取代基选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1－C3)烷基、(C2－C3)烯基、(C1－C3)烷氧基、(C1－C3)烷硫基、(C1－C6)烷基氨基、(C1－C3)烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基或苯基;R1和R2还可表示硝基,R3表示羧基;R4表示氢、(C1－C3)烷基或烯丙基;Q表示一个键或－C(R6)(R7)(－O－C=O)－,其中式R6和R7彼此独立地表示氢、三氟甲基或(C1－C4)烷基;Y表示(C5－C15)烷基、(C2－C15)烯基、(C3－C10)单环烃或苯基,所有这些基团均可以选择性地被一个或多个、相同或不同的由式R5所表示的取代基所取代;或者Y表示被至少一个或多个式R5所表示的取代基取代的(C1－C4)烷基;或者Y表示式－CH2－(Z－O)n－Z的基团,其中Z是(C1－C3)烷基,其中n是>1的整数并且基团Y中原子的连续直链序列均不大于15;R5表示卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1－C3)烷氧基、(C1－C3)烷硫基、(C1－C6)烷基氨基、(C1－C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、硝基、－COOH、－CONH2、－CONHR’或－COONR’R’,其中R’表示(C1－C3)烷基;X表示氧或硫。该化合物可用于人和兽医疗法。

Description

用作IL-1β和TNF-α抑制剂的氨基二苯酮化合物
发明领域
本发明涉及至今未知的一种具有抗炎作用的化合物、含有这些化合物的药物制剂、所述制剂的剂量单位及其在治疗和预防哮喘、过敏、关节炎、包含类风湿性关节炎和脊柱关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病(节段性回肠炎)、增殖性和炎性皮肤病例如牛皮癣和特应性皮炎、眼色素层炎、脓毒性休克、AIDS和痤疮中的应用。
发明背景
以前曾公开过一系列非常相近的氨基二苯酮(例如4-(2-氨基-4-硝基苯基氨基)二苯酮)(Hussein，F.A.等，Iraqi J.Sci.，22，54-66(1981))。但是，没有关于其用途的描述。PCT/DK98/00008公开了可以在体外抑制白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的氨基二苯酮抑制剂，所述化合物可用于治疗其中细胞因子的生产与发病机理有关的炎性疾病，例如哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎。此外，还在体内测试了PCT/DK98/00008的化合物在12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)诱导的鼠慢性皮肤炎症模型中的抗炎特性(De Young，L.M.等，Agents Actions，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，Agents Actions，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agents Action，37，(1992)；Stanley，P.L.等，Skin Pharmacol，4，262-271(1991))。在该慢性皮肤炎症模型中，该化合物具有与参考化合物氢化可的松相同的效力。
本发明的目的是提供药理学活性更强的氨基二苯酮衍生物以及相关化合物。
通过通式I的新型氨基二苯酮衍生物实现了该目的，该化合物在体外是白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的强效抑制剂，因此可用于治疗其中细胞因子、特别是白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生产与发病机理有关的炎性疾病。对细胞因子的抑制或向下调节可能是由于抑制MAP激酶引起的。
发明概述
本发明的化合物由如下通式I表示
Figure A0081215100081
其中R1和R2彼此独立地表示一个或多个相同或不同的取代基，所述取代基选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基、苯基或硝基；R3表示氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)-烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、苯基、氰基、羧基或氨基甲酰基；R4表示氢、(C1-C3)烷基或烯丙基；Q表示键或-C(R6)(R7)(-O-C＝O)-，其中式R6和R7表示氢、三氟甲基或(C1-C4)烷基；Y表示(C5-C15)烷基、(C2-C15)烯基、(C3-C10)单环烃基或苯基，所有这些基团均可以选择性地被一个或多个相同或不同的由式R5所表示的取代基所取代；或者Y表示被至少一个或多个式R5所表示的取代基取代的(C1-C4)烷基；或者Y表示式-CH2-(Z-O)n-Z的基团，其中Z是(C1-C3)烷基，其中n是＞1的整数并且基团Y中原子的连续直链序列均不大于15；R5表示卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、硝基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-COONR’R’，其中R’表示(C1-C3)烷基；X表示氧或硫；其与可药用酸的盐、其水合物和溶剂化物。发明详述
本发明的优选实施方案：
在式I化合物中，R1优选表示一个或多个、相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基-羰基或氰基的取代基。R2优选表示一个或多个、相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C3)烷氧基的取代基。R3优选表示一个或多个、相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基或羧基的取代基。R4优选表示氢、(C1-C2)烷基或烯丙基。X优选表示氧。Q优选表示一个键或CH2-O-C＝O-。
更优选Y表示被一个或多个、相同或不同的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基；或者Y表示(C5-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；(C3-C6)环烷基；(C5-C8)环烯基或苯基；所有这些基团均选择性地被一个或多个、相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基。
仍更优选R1表示一个或多个、相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基的取代基，并且R1表示在2-位的一个取代基，优选R1是2-甲基。R2首选表示一个或多个、相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、甲基或甲氧基的取代基，并且R2表示在2-位的一个取代基，优选R2是2-Cl。R3和R4首选表示氢。Y首选表示被卤素、羟基、氨基、氰基、叠氮基和-COOH取代的(C1-C4)烷基，或者Y表示(C5-C6)烷基、(C5-C6)碳环基团或苯基，所有这些基团均可以选择性地被一个或多个、相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氯、溴、羟基、氨基、叠氮基、(C1-C2)烷氧基羰基、氰基、-COOH、-CONH2、CON(CH3)2。
首选Y表示甲基、1-氯-甲基、2-叠氮基-乙基、己基、6-氯-己基或苯基。
具体的本发明化合物是：N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸己酯(化合物101)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸6-氯-己酯(化合物102)，N-[2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基]氨基甲酸苯酯(化合物103)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸2-叠氮基-乙酯(化合物104)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸苯酯(化合物105)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-氯甲酯(化合物106)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物107)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环己酯(化合物108)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯(化合物109)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，3-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物110)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物111)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物112)，N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物113)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物114)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物115)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物116)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物117)，N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物118)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物119)，N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物120)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物121)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)乙酯(化合物122)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物123)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)乙酯(化合物124)，N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸1-(己酰氧基)甲酯(化合物125)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物126)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物127)，N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-氯甲基酯(化合物128)，其与可药用酸的盐、水合物和溶剂化物。
其它优选的通式I的化合物是如下化合物，其中R1、R2和R3表示一个取代基，R1和R2优选是在邻位。
在本说明书中，若无相反描述，如下术语具有指定的含义：
“烷基”是指通过从任何碳原子上除去一个氢原子从烷烃衍生的含有指定碳原子数的一价基团，包括正烷基以及伯、仲和叔烷基小类，包括，例如(C1-C3)烷基、(C1-C4)烷基、(C5)烷基、(C5-C15)烷基、(C6-C10)烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷烃是指通式为CnH2n+2的无环支链或直链的烃，因此完全由氢原子和饱和的碳原子组成。
“烯基”是指含有指定碳原子数的、含有一个或多个具有E或Z立体化学(如果适用的话)的碳-碳双键的直链或支链的无环烃。该术语包括，例如，(C2-C15)烯基，优选(C2-C15)链烯基；(C2-C3)烯基，优选(C2-C3)链烯基；乙烯基；烯丙基；1-丁烯基；2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。优选仅含一个碳-碳双键的烯基，在此称为链烯基。
“烷氧基”是指式-OR的基团，其中R是如上所定义的烷基，例如(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
“(C1-C3)烷硫基”是指式-SR的基团，其中R是如上所定义的烷基，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基和2-丙硫基。
“(C1-C6)烷基氨基”是指式-NHR或-NR2的基团，其中R是含有1-6碳原子的如上所定义的烷基，包括，例如甲基氨基、二甲基氨基、二-(正丙基)氨基和正丁基(乙基)氨基。
“(C1-C3)烷氧基羰基”是指式-COOR的基团，其中R是如上所定义的烷基，包括甲氧羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基和异丙氧基羰基。
“(C3-C10)单环烃基”包括含有3-10个碳原子的饱和环烷烃和不X 饱和环烯烃，例如含有环内双键的环烯烃，包括，例如(C3-C8)环烷基、环丙基、环戊基、环己基和环辛基，(C3-C10)环烯基和(C3-C8)环烯基。具体的例子是环丙-2-烯基、环丁-2-烯基、环戊-2-烯基、环己-3-烯基和环壬-4-烯基。
“氨基”是指基团-NH2。
“氨基甲酰基”是指基团-CONH2、-CONHR和-CONRR’中的任意一种，R和R’表示如上所定义的烷基。
“羧基”是指式-COOH的基团。
“卤素”是指相同或不同的氟、氯、溴和碘；优选氟、氯和溴。
R1和R2的苯基可以选择性地被取代，例如被羟基；氨基；硝基；氰基；卤素、优选氟、氯或溴；甲基或甲氧基取代。
本发明的化合物可以以其盐的形式使用，该盐由可药用的无机或有机酸形成，例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸和丙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、马来酸，这些例子是本发明的非限定性的例子。药理学方法
为了在体外研究本发明化合物的作用，采用如下方法测定了对IL-1β和TNF-α分泌的抑制作用：
在脂多糖(LPS)刺激的外周血单核细胞培养液中测定细胞因子的生产。通过Lymphoprep(Nycomed，Norway)分级分离从人外周血分离单核细胞并以5×105细胞/ml的浓度悬浮在含有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI 1640(生长培养基)中。将细胞以每份1ml在24孔组织培养板中培养。将试验化合物溶于二甲亚砜(DMSO，10mM)然后用培养液稀释。将化合物加入细胞中30分钟，然后加入LPS(1mg/ml终浓度)。将平板保温18小时，然后通过酶联免疫吸附试验测定培养液中IL-1β和TNF-α的浓度。计算化合物的中值抑制浓度(IC50)。结果如表1中所示。
本发明的化合物对于抑制PMN(多形核)过氧化物分泌也显示同样的活性，这也是潜在的抗炎药的象征。用如下方法对化合物进行测试：
通过葡聚糖沉淀、Lymphoprep分级分离和污染红细胞的低渗溶解从人血液中分离人多形核(PMN)粒细胞。
通过测定过氧化物阴离子的产生来测定可被超氧化物歧化酶抑制的高铁细胞色素C的还原(Madhu，S.B.等，Inflammation，16，241，(1992))。将细胞悬浮在Hanks’平衡盐溶液中，然后和试验化合物一起于37℃下保温10分钟。加入TNF-α(3ng/ml终浓度)10分钟引发细胞，然后加入高铁细胞色素C(终浓度750μg/ml)、牛血清白蛋白(BSA，终浓度1mg/ml)和甲酰基-甲二磺酰-亮氨酰-苯基丙氨酸(fMLP，终浓度10-7M)3分钟。将细胞在冰上冷却，然后旋转使其沉降。在分光光度计中测定不含细胞的上清液的光密度。计算化合物的中值抑制浓度(IC50)。结果如表1中所示。
表1
本发明化合物在体外对细胞因子和PMN-过氧化物生产的抑制作用
      中值抑制浓度(IC50，nM)
化合物号    IL-1β     TNF-α    PMN-过氧化物
105      50       10        100
109      32       6.3        40
参考物a)      13       7.1        5.0
参考物b)      32       5.0        5.0
参考物a)：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮，PCT/DK98/00008中公开的化合物106。参考物b)：N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸乙酯，PCT/DK98/00008中公开的化合物173。
这些结果表明，本发明的化合物可以抑制IL-1β、TNF-α和PMN-过氧化物的生产，因此可将其用于治疗炎性疾病。
为了对本发明化合物进行体内研究，可以采用12-O-十四酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)诱导的鼠慢性皮肤炎症模型(De Young，L.M.等，Agents Actions，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，AgentsActions，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agents Action，37，(1992)；Stanley，P.L.等，Skin Pharmacol，4，262-271(1991))，将PCT/DK98/00008中描述的方法引入本文作为参考。这些结果表明，本发明的化合物具有与已知的参考化合物例如氢化可的松相同的效力，氢化可的松存在已知的副作用，而本发明的化合物耐受性良好并且无毒。某些本发明的化合物的吸收很差，因此特别适用于治疗各种皮肤疾病。通常，可将其通过例如口服、静脉内、鼻内、局部或经皮途径给药。制备方法
本发明的化合物可以通过多种有机合成领域的技术人员已知的方法进行制备。本发明的化合物可以用以下所列的方法以及合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员熟知的各种改变形式进行合成。优选的方法包括但不仅限于以下描述的方法。
式I的新化合物可以用该章节中所描述的反应和方法进行制备。反应在适于所用的反应物和原料并且适于所进行的转化反应的溶剂中进行。此外，应当理解，在以下描述的合成方法中，所有采用的反应条件，包括对溶剂、反应压力、反应温度、反应时间和处理方法的选择，均是该反应的常规条件，这对于本领域技术人员是显而易见的。有机合成领域的技术人员可以理解，在所合成分子的各部分上存在的功能基必需与所采用的反应物和条件相容。并不是所有在给定种类范围内的式I化合物均可以与在某些所述的方法中所需的某些反应条件相容。这些对可以和反应条件相容的取代基的限制对本领域技术人员是显而易见的，并且可以采用其它替代方法。
Figure A0081215100161
其中Z＝Cl，4-NO2PhO或其它适           IV，(Q＝键)宜的离去基R1、R2、R3、R4、X和Y具有上述含义。反应方案1
本发明的化合物可以通过如下方法制备，该方法包括，将式II的胺与式III的氯甲酸酯、4-硝基苯基甲酸酯或其它适宜的活泼衍生物偶联(如反应方案1所示)，其中R1、R2、R3、R4、Q、X和Y如通式I中所定义，所不同的是，在偶联反应中有可能是反应性的任何取代基或功能基可能需要在进行偶联反应之前进行保护并在随后除去。
特别是当Q表示一个键时，本发明的化合物可以通过如下方法制备，其中，首先从相应的通式IV的醇通过例如用光气、二(三氯甲基)碳酸酯、二(2-吡啶基)碳酸酯等处理就地形成式III的活泼中间体，然后用通式II的胺处理，其中R1、R2、R3、R4、X和Y如通式I中所定义，所不同的是，在偶联反应中有可能是反应性的任何取代基或功能基可能需要在进行偶联反应之前进行保护并在随后除去。
通式II(X＝O)的本发明化合物可以通过有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。一种可以采用的合成顺序如反应方案2所示，其中的关键步骤包括将式VII的胺与式VIII的氟化物、氯化物、溴化物、碘化物或三氟甲磺酸酯偶联(如反应方案2所示)，其中R1、R2、R3和R4如通式I中所定义，生成通式VI的偶联产物，所不同的是，在偶联反应中有可能是反应性的任何取代基或功能基可能需要在进行偶联反应之前进行保护并在随后除去。然后可将化合物VI通过用常规的还原剂处理还原成相应的通式II的胺。所述还原剂的例子包括但不仅限于，二水合氯化亚锡；氢、甲酸铵或水合肼以及催化量的钯/碳。L：Br，I，OSO2CF3，或F和ClY：Cl，Br，I，OSO2CF3，OSO2CH3或OTsFGI：功能基相互转换R1、R2、R3和R4具有上述含义。反应方案2
偶联反应用有机合成领域技术人员已知的任何形成二苯基胺的方法来完成。优选的方法是亲核芳香族取代方法，该方法包括，将胺与芳基氟化物或芳基氯化物在碱的存在下、在适宜的溶剂中进行偶联。
已证实最适于该方法的碱是叔丁醇钾(KOt-Bu)、叔丁醇钠(NaOt-Bu)、氢化钠(NaH)和氢化钾(KH)，但也可以使用其它的碱。
该反应通常在室温(20-25℃)下、在极性非质子溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)中、在惰性气氛例如氩气或氮气下进行。
或者，偶联反应可以通过钯催化的胺化方法来进行，该方法包括，将胺和芳基卤化物(碘化物、溴化物、三氟甲磺酸酯，或在某些情况下，氯化物)在碱、适宜的钯源和适宜的膦配体的存在下在惰性溶剂中偶联。
该方法使用的钯化合物没有特别的限制，其具体的例子是乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯二(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。优选的配体包括但不仅限于，外消旋或非外消旋的2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(以下称为BINAP)、三-邻甲苯基膦、三-叔丁基膦、1，1’-二(二苯基膦基)-二茂铁、二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基膦基-2’-二甲基氨基联苯、2-(二-叔丁基膦基)联苯和9，9-二甲基-4，6-二(二苯基膦基)氧杂蒽(Xantphos)。钯和配体在该方法中的用量通常为所用芳香族卤化物(或三氟甲磺酸酯)的量的0.1至10％(摩尔)。已证实最适于该方法的碱是叔丁醇钠(NaOt-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)，但也可以使用其它的碱。反应通常在升高的温度下(80-120℃)、在惰性溶剂例如1，4-二氧六环、甲苯、苯和四氢呋喃中、在惰性气氛例如氩气或氮气氛下进行。
其中R4不是氢的本发明化合物可以通过如下方法制备，该方法包括，将式VI的胺(R4＝H)与烷基化试剂偶联(如反应方案2所示)，其中R1、R2、R3和R4如通式I中所定义，所不同的是，在偶联反应中有可能是反应性的任何取代基或功能基可能需要在进行偶联反应之前进行保护并在随后除去。
典型的通式R-Y的烷基化试剂包括但不仅限于，碘化物(Y＝I)、溴化物(Y＝Br)、氯化物(Y＝Cl)和磺酸酯(Y＝OSO2R’，其中R’表示甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
在特定情况下，本发明的化合物可以通过简单的功能基相互转化(FGI)来制备，该方法是有机合成领域技术人员已知的常规方法，其中，将通式I化合物(或本文中所描述的任何其它中间体)中的一种功能基通过一个或多个合成步骤转化成一种不同的功能基，从而生成新的通式I的化合物。所述方法的例子包括但不仅限于，在碱性条件下将酯水解生成酸；通过用例如三溴化硼(BBr3)处理将甲基醚脱保护生成苯酚；和将烯烃催化氢化生成饱和的烃。
其中C＝X表示-(CS)-的本发明化合物可以从其中C＝X表示-(CO)-的本发明化合物(或本文中所描述的任何其它中间体)通过使用适宜的硫羰基化试剂例如五硫化磷(P4S10)或Lawesson’s试剂(2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)等的方法来制备。
Figure A0081215100201
hal：Br，IR1和R2具有上述含义。反应方案3
通式VII的本发明化合物可以通过有机合成领域技术人员已知的多种方法来制备。一种可以采用的合成顺序如反应方案3所示。关键步骤包括将通式X的溴化物(或碘化物)与通式XI的酰氯偶联生成通式IX的二苯酮。然后可以通过用常规的还原剂处理将该化合物IX还原成相应的通式VII的胺。所述还原剂的例子包括但不仅限于，二水合氯化亚锡；氢、甲酸铵或水合肼以及催化量的钯/碳。偶联反应通过将溴化物(X)转化成活泼的有机金属中间体来进行，例如，通过用丁基锂处理得到锂衍生物，或通过用镁处理得到镁衍生物。然后通过例如用ZnCl2、ZnBR2或ZnI2处理将金属转化成锌来调节该中间体的反应性。然后将该有机锌化合物与通式XI的酰氯在催化量的钯(O)配合物的影响下偶联。所述催化剂的例子包括但不仅限于，四(三苯基膦)钯(O)、四(三苯基胂)钯(O)、二氯二(三苯基膦)钯(II)或苄基氯二(三苯基膦)钯(II)。
在某些情况下，可能更优选对上述过程的顺序进行改变。所述的顺序不应认为是对通式I的本发明化合物的制备方法的限定，对反应顺序的改变对于有机合成领域的技术人员是显而易见的。
本发明的化合物可用于治疗上述疾病用的药物组合物。
当然，达到治疗效果所需的式I化合物(以下称为活性成分)的量随着具体的化合物、给药途径和所治疗的哺乳动物而改变。用于全身性治疗的式I化合物的适宜剂量为0.1至200mg/kg体重，首选的剂量为0.2至50mg/kg哺乳动物体重，每天给药一次或多次。
虽然可以将活性成分以化学品原料的形式单独给药，但优选将其制成药物制剂的形式。通常，活性成分占制剂重量的0.1％至100％。通常，制剂的单位剂量含有0.07mg至1g活性成分。对于局部给药，活性成分优选占制剂重量的1％至20％，但活性成分也可以占到高达50％w/w。适于鼻或颊部给药的制剂可以含有0.1％至20％w/w，例如约2％w/w活性成分。
术语“剂量单位”是指可以向患者给药的单元的、即单个的剂量，其易于处理和包装，是物理和化学稳定的单位剂量，含有活性成分本身或活性成分与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
本发明的兽药和人药用的制剂含有活性成分和可药用载体并且选择性地含有其它治疗成分。就与制剂中的其它成分能够相容并且对其接受者无害而言，载体必需是“可接受的”。
制剂包括适于口服、眼用、直肠、胃肠外(包括皮下、肌肉内和静脉内)、经皮、关节内、局部、鼻或颊部给药的形式。
制剂通常可以是单位制剂的形式，并且可以通过制药领域熟知的任何方法来制备。所有方法均包括将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相混合的步骤。通常，制剂通过将活性成分与液体载体或细分散的固体载体或两者均匀、紧密地混合，然后，如需要，将产物成型成所需的制剂来制备。
适于口服给药的本发明制剂可以是离散的单元的形式，例如含有预定量活性成分的胶囊、小药囊、片剂或锭剂；散剂或颗粒剂的形式；在含水液体或非水液体中的溶液或混悬液的形式；或是水包油乳液或油包水乳液的形式。还可将活性成分以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式给药。
用于直肠给药的制剂可以是含有活性成分和载体例如可可脂的栓剂的形式，或是灌肠剂的形式。
适于胃肠外给药的制剂通常包括活性成分的无菌的油或含水制剂，该制剂优选与接受者的血液是等渗的。
适于关节内给药的制剂可以是活性成分的无菌含水制剂的形式，其可以是微晶的形式，例如含水的微晶混悬液。也可以用活性成分的脂质体制剂或生物可降解聚合物系统进行关节内和眼部给药。
适于局部给药的制剂包括眼部治疗用的制剂，包括液体或半液体制剂，例如擦剂、洗剂、凝胶、涂抹剂、水包油或油包水乳剂例如霜剂、软膏或糊剂；或溶液剂或混悬剂例如滴眼剂。
适于对鼻或口腔给药的制剂包括散剂、自推进的和喷雾制剂，例如气雾剂和雾化剂。
除上述成分外，本发明的制剂还可含有一种或多种其它成分。
该组合物还可以含有治疗上述病症常用的其它治疗活性化合物，例如糖皮质激素、维生素D、抗组胺药、血小板激活因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、水杨酸酯、消炎痛、氟灭酸盐、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、视黄醛、锌盐和柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
本发明的新化合物可在人和兽医业中作为全身和局部治疗剂用于治疗和预防疾病。该新化合物显示抗痤疮的特性，以及抗炎和可能由于对MAP激酶的抑制而产生的细胞因子调节作用，因此可用于治疗和预防哮喘、过敏、关节炎，包括类风湿性关节炎和脊柱关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病(节段性回肠炎)、增殖性和炎性皮肤病，例如牛皮癣、特应性皮炎、眼色素层炎、脓毒性休克、AIDS和骨质疏松。
在如下非限定性的一般方法、制备例和实施例中将对本发明进行进一步的描述。
实施例一般方法、制备例和实施例
表2中列出了示例性的化合物I。
所有的熔点均未校正。若无具体说明，所报告的1H和13C核磁共振(NMR)波谱(300MHz)的化学位移值(δ)(ppm)是在氘代氯仿和六氘代二甲亚砜溶液中相对于内标物四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(1H NMRδ7.25，13C NMRδ76.81)的化学位移值。对于多重峰(m)的值，或者进行了定义(双重峰(d)，三重峰(t)，四重峰(q))，或者当报告了一个范围时(s单峰，b宽峰)，在近似的中点给出一个值。所用的有机溶剂是无水的。术语“色谱”是指在硅胶上进行的快速色谱。文中采用了如下缩写：AgOAc                        酸银丙酮-d6                     六氘代丙酮BTC                          二(三氯甲基)碳酸酯CDCl3                       氘代氯仿DMF                          N，N-二甲基甲酰胺DMSO-d6                     六氘代二甲亚砜Et3N                        三乙胺EtOAc                        乙酸乙酯Et2O                        乙醚HMPA                         六甲基磷酸三酰胺Me                           甲基NMM                          N-甲基吗啉THF                          四氢呋喃TLC                          薄层色谱
表2  通式I的化合物化合物  实施例  X      R1              R2     R3    R4     Q              Y号      号101     1     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -(CH2)5CH3102     2     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -(CH2)6Cl103     3     O     H                 H         H      H      键         -苯基104     4     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -(CH2)2N3105     5     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -苯基106     6     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -(CH2)Cl107     7     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -环戊基108     8     O     2-CH3            2-Cl      H      H      键         -环己基109     9     O     2-CH3            2-Cl      H      H  -CH2-O-C＝O-  -CH3110     10    O     2-CH3，3-CH3    2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基111     11    O     2-CH3，          2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基
                  4-(CH2)3CH3112     12    O     2-CH3，4-Cl      2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基113     13    O     2-CH3            2-F      4-Br    H      键         -环戊基114     14    O     2-CH3，4-CH3，  2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基
                  5-CH3115     15    O     2-CH3，4-F       2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基116     16    O     2-CH3，5-CH3    2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基117     17    O     2-CH3，3-Cl      2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基118     18    O     2-CH3，4-OCH3   2-F      4-Br    H      键         -环戊基119     19    O     2-CH3，          2-Cl     4-Br    H      键         -环戊基
                  4-OCH2CH3120     20    O     2-CH3          2-OCH2CH34-Br    H      键         -环戊基121     21    O     2-CH3            2-Cl      H      H   -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOCH3122     22    O     2-CH3            2-Cl      H      H   -CHCH3-O-    -CH2CH2COOCH3
                                                          C＝O-123     23    O     2-CH3            2-Cl      H      H   -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOH124     24    O     2-CH3            2-Cl      H      H   -CHCH3-O-    -CH2CH2COOH
                                                          C＝O-125     25    O     2-CH3            2-Cl      H      H   -CH2-O-C＝O- -(CH2)4CH3126     26    O     2-CH3            2-Cl     4-Br    H   -CH2-O-C＝O- -CH2CH2COOCH3化合物    实施例    X    R1      R2      R3     R4     Q               Y号        号127        27      O   2-CH3   2-Cl     4-Br     H  -CH2-O-C＝O-   -CH2CH2COOH128        28      O   2-CH3   2-Cl     4-Br     H  -CH2-O-C＝O-   -CH2Cl表2中的编号方式是指下式中的编号方式
Figure A0081215100251
一般万法1将通式II的化合物与通式III的化合物偶联生成通式I的化合物(Q＝O)或其保护了的衍生物。
向冷的(0℃)通式II的胺(1.0mmol)和N-乙基二异丙基胺(1.Ommol)的二氯甲烷(10ml)溶液中缓慢加入通式III的氯甲酸酯(1.2mmol)。室温下搅拌24小时或者直至在TLC上观察到原料消失。将反应混合物真空浓缩得到粗产物。将粗产物通过色谱和/或结晶进行纯化得到标题化合物。一般方法2将通式II的化合物与通式IV的化合物偶联(经过通式III的化合物)生成通式I的化合物(Q＝O)或其保护了的衍生物。
向搅拌中的通式IV的醇(1.0mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液中于0℃下加入BTC(0.40mmol)和吡啶(1.0mmol)的二氯甲烷(3.0ml)溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。于30℃下真空蒸除溶剂，将残余物溶于EtOAc(10ml)并搅拌30分钟。滤出沉淀并于30℃下真空蒸除溶剂得到通式III的氯甲酸酯粗品。加入二氯甲烷(5.0ml)并将溶液冷却至0℃。加入通式II的胺(0.50mmol)和K2CO3(2.0mmol)并将反应混合物室温搅拌24小时。将反应混合物倒入水中并用二氯甲烷或乙醚萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后真空浓缩得到粗产物。将粗产物通过色谱纯化得到标题化合物。制备例1甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)。
将碘甲基4-硝基苯基碳酸酯(3.2g，10mmol)(J.Org.Chem，1997，62，1356)的二氯甲烷(50ml)溶液加入到搅拌中琥珀酸甲酯银(2.4g，10mmol)的二氯甲烷(50ml)悬浮液中。于室温下继续搅拌24小时。过滤并将残余物真空浓缩得到粗产物。用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱法进一步纯化得到油状产物。制备例2甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物202)
按照制备例1的方法，用1-碘乙基4-硝基苯基碳酸酯代替碘甲基4-硝基苯基碳酸酯制得所需化合物。制备例3苄基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物203)
按照制备例1的方法，用琥珀酸苄酯银代替琥珀酸甲酯银制得所需化合物。制备例41-(3-(苄氧羰基)丙酰氧基)甲基N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸酯(化合物204)
按照实施例21的方法，用苄基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物203)代替甲基1-(4-硝基苯氧羰基)-氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)制得所需化合物。用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱法进行纯化。制备例5苄基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物205)
按照制备例1的方法，分别用琥珀酸苄酯银和1-碘乙基4-硝基苯基碳酸酯代替琥珀酸甲酯银和碘甲基4-硝基苯基碳酸酯制得所需化合物。用乙酸乙酯/己烷1∶4的混合物通过色谱法进行纯化。制备例61-(3-(苄氧羰基)丙酰氧基)乙基N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸酯(化合物206)
按照实施例21的方法，用苄基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物205)代替甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)制得所需化合物。用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱法进行纯化。制备例7己酰氧基甲基4-硝基苯基碳酸酯(化合物207)
按照制备例1的方法，用己酸银代替琥珀酸甲酯银制得所需化合物。用甲醇/乙酸乙酯/己烷5∶10∶40的混合物通过色谱法进行纯化。制备例81-(乙硫基(羰基)氧基)甲基甲基琥珀酸酯(化合物208)
将琥珀酸甲酯银(2.5g，10.5mmol)加入到搅拌中的O-碘甲基S-乙基硫代碳酸酯(1.25g，5.1mmol)(Synthesis，1990，1159)的二氯甲烷(50ml)溶液中。于室温下继续搅拌24小时。过滤并将残余物真空浓缩得到粗产物。用Et2O/己烷1∶2作为洗脱剂通过色谱法进一步纯化得到油状产物。制备例9O-(3-甲氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物209)
将重蒸的磺酰氯(0.81ml，10mmol)在搅拌下在30分钟内于0-5℃下加入到1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基甲基琥珀酸酯(化合物208)(2.5g，10mmol)中，然后室温搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩18小时得到油状的标题化合物。制备例10苄基1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物210)
按照制备例8的方法，用琥珀酸苄酯银代替琥珀酸甲酯银制得所需化合物。制备例11O-(3-苄氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物211)
按照制备例9的方法，用苄基1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物210)代替1-(乙硫基(羰基)氧基)甲基甲基琥珀酸酯(化合物208)制得所需化合物。制备例121-(3-苄氧羰基-丙酰氧基)甲基N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸酯(化合物212)
按照实施例26的方法，用O-(3-苄氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物211)代替O-(3-甲氧羰基-丙酰氧基甲基)羰基氯化物(化合物209)制得所需化合物。
实施例1N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸己酯(化合物101)一般方法：2原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮原料化合物VI：1-己醇纯化：用CH2Cl2作为洗脱剂进行色谱分离13C NMR (CDCl3)：δ196.9，154.5，149.4，139.3，138.0，135.2，133.7，133.5，131.4，131.0，130.7，129.8，129.0，126.9，126.0，125.5，125.0，121.9，116.3，112.5，66.1，31.6，29.0，25.6，22.7，20.6，14.2
实施例2N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸6-氯-己酯(化合物102)一般方法：2原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮原料化合物VI：6-氯-1-己醇纯化：用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂进行色谱分离13C NMR (CDCl3)：δ196.6，154.2，149.2，139.1，137.9，135.0，133.5，133.3，131.3，130.9，130.5，129.7，129.0，126.8，125.9，125.4，124.8，121.7，116.1，112.4，65.6，44.9，32.4，28.7，26.5，25.2，20.4
实施例3N-[2-(4-苯甲酰苯基氨基)苯基]氨基甲酸苯酯(化合物103)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)二苯酮原料化合物III：氯甲酸苯酯纯化：用2-丙醇结晶Mp：145-146℃1H NMR (丙酮-d6)：δ8.60(bs，lH)，7.89(d，1H)，7.84(m，2H)，7.70(m，4H)，7.51(m，2H)，7.40(m，3H)，7.10-7.30(m，5H)，6.91(d，2H)
实施例4N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸2-叠氮基-乙酯(化合物104)一般方法：2原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮原料化合物VI：2-叠氮基-1-乙醇纯化：用EtOAc/戊烷1∶3作为洗脱剂进行色谱分离13C NMR (CDCl3)：δ196.6，153.4，149.0，139.0，138.0，135.0，133.4，133.0，131.3，130.9，130.6，129.8，129.4，127.0，126.0，125.4，125.2，121.8，116.1，112.6，64.0，50.0，20.5
实施例5N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸苯酯(化合物105)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸苯酯纯化：用甲苯和环己烷的混合物结晶Mp：99-108℃1H NMR (CDCl3)：δ7.93(d，1H)，7.10-7.40(m，14H)，6.76(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.93(s，1H)，2.44(s，3H)
实施例6N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-氯甲酯(化合物106)
在搅拌下，向冷的(0℃)氯甲酸氯甲酯(4.27mmol)的EtOAc(20ml)溶液中缓慢加入4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(4.0mmol)和三乙胺(4.45mmol)的EtOAc(20ml)溶液。在室温下继续搅拌4小时。将反应混合物用水和0.5M酒石酸洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后真空浓缩。将粗产物用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱法纯化得到白色结晶状标题化合物。Mp：152-153℃1H NMR (CDCl3)：δ7.93(d，1H)，7.10-7.40(m，9H)，6.72(d，1H)，6.57(dd，1H)，5.83(s，1H)，5.80(s，2H)，2.43(s，3H)
实施例7N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物107)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂进行色谱分离，然后用Et2O结晶Mp：115-117℃1H NMR (DMSO-d6)：δ8.65(s，1H)，8.30(s，1H)，7.60(d，1H)，7.42(m，1H)，7.10-7.40(m，7H)，6.76(d，1H)，6.69(dd，1H)，5.04(m，1H)，2.29(s，3H)，1.81(m，2H)，1.56(m，6H)
实施例8N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环己酯(化合物108)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环己酯纯化：用Et2O结晶然后在水中研磨Mp：60-70℃1H NMR(DMSO-d6)：δ8.67(s，1H)，8.32(s，1H)，7.60(d，1H)，7.41(m，1H)，7.10-7.35(m，7H)，6.75(d，1H)，6.68(dd，1H)，4.57(m，1H)，2.29(s，3H)，1.10-1.90(m，10H)
实施例9N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯(化合物109)
向搅拌中的化合物106(1.0mmol)的冰乙酸(20ml)溶液中一次性加入AgOAc(3.0mmol)。将反应混合物室温搅拌72小时。将反应混合物用Decalite过滤，然后倒入水中并用Et2O萃取。将有机萃取液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后真空浓缩得到粗产物。将粗产物用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱纯化得到白色结晶状的标题化合物。Mp：145-148℃1H NMR (CDCl3)：δ7.93(d，1H)，7.10-7.40(m，9H)，6.70(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.85(s，1H)，5.80(s，2H)，2.44(s，3H)，2.12(s，3H)
实施例10N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，3-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物110)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2’，3’-二甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR (CDCl3)：δ197.2，153.6，149.1，140.2，137.9，135.6，135.4，135.2，134.0，132.2，129.1，128.8，127.4，127.3，126.6，125.0，124.0，119.9，116.3，112.4，79.0，32.7，23.6，20.2，16.5
实施例11N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-正丁基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物111)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-4’-正丁基-2-氯-2’-甲基-二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR (CDCl3)：δ196.6，153.6，148.5，146.8，138.7，135.9，135.2，134.6，132.9，131.7，130.7，130.1，129.0，127.3，125.4，123.9，119.8，116.2，112.6，78.9，35.6，33.3，32.7，23.7，22.4，20.8，13.9
实施例12N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物112)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR (CDCl3)：δ195.5，153.6，149.1，140.1，137.3，136.9，135.1，135.0，133.3，131.3，131.1，129.0，128.9，127.4，127.3，125.6，124.1，119.9，116.1，112.6，79.0，32.7，23.7，20.4实施例13N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物113)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR (CDCl3)：δ194.5，163.5，153.6，151.5，140.2，136.3，135.1，133.9，130.9，130.3，128.7，128.1，127.5，127.4，125.3，124.2，120.0，118.1，110.3，101.5，79.0，32.7，23.6，19.9
实施例14N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物114)一般方法：1原料化合物II：4’-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2’-氯-2，4，5-三甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR(CDCl3)：δ196.7，153.6，148.6，140.4，136.1，135.9，135.2，134.6，133.5，133.0，132.9，131.6，130.1，129.1，127.3，127.2，123.9，119.7，116.2，112.5，78.9，32.7，23.7，20.1，19.7，19.1
实施例15N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物115)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基-二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR(CDCl3)：δ195.4，164.0，153.6，148.9，141.9，135.1，134.9，134.8，133.0，132.6，129.6，129.0，127.4，127.3，124.1，119.9，118.3，116.1，112.7，112.4，79.0，32.7，23.7，20.8
实施例16N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物116)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR (CDCl3)：δ196.9，153.6，148.8，138.8，135.1，134.9，134.8，133.4，131.8，131.2，130.2，129.5，129.0，127.3，124.0，119.9，116.3，112.5，79.0，32.7，23.7，20.8，20.0
实施例17N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物117)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2，3’-二氯-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR(CDCl3)：δ195.4，153.6，149.5，141.9，135.9，135.7，135.1，135.0，134.2，131.3，128.7，128.2，127.5，127.4，126.9，126.4，124.2，120.0，116.3，112.5，79.1，32.7，23.6，17.1
实施例18N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物118)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氟-4’-甲氧基-2’-甲基-二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR (CDCl3)：δ193.4，162.9，161.4，153.7，151.1，140.4，135.3，133.4，132.2，132.0，129.0，127.5，127.1，123.9，119.7，118.8，116.7，110.4，101.5，78.8，55.3，32.7，23.7，20.8
实施例19N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-乙氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物119)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-氯-4’-乙氧基-2’-甲基-二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR(CDCl3)：δ195.7，161.5，153.6，148.2，142.1，135.2，134.1，133.8，132.3，130.7，130.5，129.2，127.2，123.8，119.7，117.6，116.0，112.7，110.9，78.9，63.6，32.7，23.7，21.5，14.7
实施例20N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物120)一般方法：1原料化合物II：4-(2-氨基-4-溴苯基氨基)-2-乙氧基-2’-甲基二苯酮原料化合物III：氯甲酸环戊酯纯化：用Et2O结晶13C NMR(CDCl3)：δ197.1，160.7，153.6，150.6，142.4，135.8，135.2，133.5，130.4，129.3，127.5，127.4，127.1，125.0，123.8，120.7，119.7，107.2，98.3，78.9，63.8，32.7，23.6，19.9，13.8
实施例21N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物121)
向4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(2.2g，6.5mmol)和甲基1-(4-硝基苯氧羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)(3.3g，10mmol)的DMF(100ml)溶液中加入3，4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪(1.7g，10mmol)，然后加入N-乙基二异丙基胺(1.8ml，10.5mmol)。将反应混合物室温搅拌。20小时后，将反应混合物倒入冰/水中并用乙醚萃取。将乙醚萃取液用饱和碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤然后真空浓缩得到粗产物。将其用甲醇/乙酸乙酯/己烷5∶10∶40作为洗脱剂通过色谱法进一步纯化。13C NMR(CDCl3)：δ152.1，149.0，139.0，138.0，135.0，133.4，132.7，131.3，131.0，129.8，129.5，127.0，126.0，125.5，125.4，121.7，116.2，112.6，80.1，52.0，29.0，28.6，20.5
实施例22N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)乙酯(化合物122)
按照实施例21的方法，用甲基1-(4-硝基苯氧基-羰基)氧基)乙基琥珀酸酯(化合物202)代替甲基1-(4-硝基苯氧基-羰基)氧基)甲基琥珀酸酯(化合物201)制得所需化合物。
用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱法纯化。1H NMR(CDCl3)：δ7.82(d，1H)，7.42(m，8H)，6.98(s，1H)，6.93(q，1H)，6.79(d，1H)，6.65(dd，1H)，6.07(s，1H)，3.64(s，3H)，2.64(m，4H)，2.44(s，3H)，1.53(d，3H)
实施例23N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物123)
将N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(苄氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物204)(2.2g，3.6mmol)溶于乙酸乙酯(500ml)，加入10％Pd/碳(750mg)，然后将反应混合物在剧烈振摇下氢化(1atm)直至在TLC上观察不到有原料存在。将反应混合物用甲醇/氯仿1∶9的混合物通过色谱法纯化得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)：δ197.0，176.7，171.4，152.2，149.1，138.9，138.0，1 35.0，133.4，132.7，131.3，131.0，129.9，129.2，127.0，126.1，125.4，121.7，116.1，112.5，80.0，28.8，28.5，20.5
实施例24N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)乙酯(化合物124)
按照实施例23的方法，用N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(苄氧羰基)-丙酰氧基)乙酯(化合物206)代替N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(苄氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物204)制得所需化合物。用Et2O/己烷4∶1作为洗脱剂通过色谱法纯化。1H NMR(CDCl3)：δ7.82(d，1H)，7.43-7.00(m，9H)，6.91(q，1H)，6.76(d，1H)，6.62(dd，1H)，6.12(s，1H)，2.62(s，4H)，2.44(s，3H)，1.50(d，3H)实施例25N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸1-(己酰氧基)甲酯(化合物125)
向4-(2-氨基苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(305mg，1.0mmol)和己酰氧基甲基4-硝基苯基碳酸酯(化合物207)(3.3g，10mmol)的DMF(50ml)溶液中加入1-羟基苯并三唑(270mg，2.0mmol)，然后加入N-乙基二异丙基胺(0.18ml，1.05mmol)。将反应混合物室温搅拌。72小时后，将反应混合物倒入冰/水中并用乙醚萃取。将乙醚萃取液用饱和碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤然后真空浓缩得到粗产物。将其用Et2O/己烷2∶1作为洗脱剂通过色谱法进一步纯化。1H NMR(CDCl3)：δ7.91(d，1H)，7.46-7.05(m，9H)，6.72(d，1H)，6.60(dd，1H)，5.88(s，1H)，5.81(s，2H)，2.44(s，3H)，2.37(t，2H)，1.64(m，2H)，1.29(m，4H)，0.87(t，3H)
实施例26N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物126)
将三甲基氯硅烷(0.115ml，0.9mmol)滴加到搅拌中的4-(2-氨基-5-溴苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(0.75g，1.8mmol)的乙醚(10ml)溶液中。30分钟后，在15分钟内加入O-(3-甲氧基羰基-丙酰氧基-甲基)羰基氯化物(化合物209)(0.25g，1.1mmol)的乙醚(5ml)溶液，然后室温搅拌3小时。过滤并将残余物真空浓缩得到粗产物。用Et2O/己烷2∶1作为洗脱剂通过色谱法进一步纯化得到油状的产物。1H NMR(CDCl3)：δ8.17(s，1H)，7.50-7.11(m，8H)，6.72(d，1H)，6.61(dd，1H)，5.85(s，1H)，5.82(s，2H)，3.66(s，3H)，2.67(m，4H)，2.45(s，3H)
实施例27N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物127)
将N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基-苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(苄氧羰基)丙酰氧基)甲酯(化合物212)(580mg，0.9mmol)溶于四氢呋喃(50ml)，加入 10％Pd/碳(200mg)，然后将反应混合物在剧烈振摇下氢化(1atm)直至在TLC上观察不到有原料存在。将反应混合物用甲醇/氯仿1∶9的混合物通过色谱法纯化得到标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.46-7.05(m，8H)，6.72(d，1H)，6.59(dd，1H)，6.20(s，1H)，5.77(s，2H)，2.61(s，4H)，2.41(s，3H)
实施例28N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸1-氯甲酯(化合物128)
在搅拌下，向冷的(0℃)氯甲酸氯甲酯(0.23ml，2.6mmol)的乙腈(10ml)溶液中缓慢加入4-(2-氨基-5-溴苯基氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(1.04g，2.5mmol)和三乙胺(0.37ml，2.6mmol)的乙腈(10ml)溶液。继续搅拌1.5小时。将反应混合物过滤然后将粗产物溶于乙酸乙酯。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤然后真空浓缩。将粗产物通过用乙腈结晶进行纯化得到标题化合物。Mp：189-190℃1H NMR(DMSO-d6)：δ9.60(s，1H)，8.43(s，1H)，7.81(s，1H)，7.58-7.19(m，7H)，6.83(d，1H)，6.74(dd，1H)，5.94(s，2H)，2.50(s，3H)实施例29含有化合物105的片剂化合物105(活性物质)                     50mg乳糖                                   125mg淀粉                                    12mg甲基纤维素                        2mg羧甲基纤维素钠                   10mg硬脂酸镁                          1mg
将活性物质、乳糖和淀粉在适宜的混合器中混合均匀，然后用5％甲基纤维素的水溶液(15厘泊)润湿。继续混合直至形成颗粒。如需要，可将湿的颗粒通过适宜的筛网并在适宜的干燥器例如流化床或干燥烘箱中干燥至水分含量低于1％。将干燥的颗粒通过1mm的筛网然后与羧甲基纤维素钠混合至均匀。加入硬脂酸镁并继续混合一段时间。用适宜的制片机从该颗粒制得重量为200mg的片剂。实施例30 含有化合物105的注射用制剂化合物105(活性物质)                 1％氯化钠                              适量乙醇                                10％注射用水调至                        100％
将活性物质溶于乙醇(10％)，然后加入用氯化钠调至等渗的注射用水至100％。将该混合物填充到安瓿中然后灭菌。实施例31 含有化合物105霜剂
将化合物105(10g)溶于辛基十二烷基肉豆蔻酸酯(250g)形成A部分。将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)然后与0.025M磷酸盐缓冲液pH＝7.5(632.8g)混合形成B部分。将鲸蜡基硬脂醇(50g)和ARLACEL 165(50g)于70℃至80℃下在容器中熔融。加入A部分并加热至60-70℃。将水相也加热至60-70℃并在高速搅拌下缓慢加入到熔融的油相中。将匀化的组分冷却至室温。

Claims (8)

1.通式I的化合物
其中R1、R2和R3彼此独立地表示一个或多个、相同或不同的取代基，所述取代基选自氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、氨基甲酰基或苯基；R1和R2还可以表示硝基，R3还可以表示羧基；
R4表示氢、(C1-C3)烷基或烯丙基；
Q表示键或-C(R6)(R7)(-O-C＝O)-，其中式R6和R7表示氢、三氟甲基或(C1-C4)烷基；
Y表示(C5-C15)烷基、(C2-C15)烯基、(C3-C10)单环烃基或苯基，所有这些基团均可以选择性地被一个或多个相同或不同的由式R5所表示的取代基所取代；或者Y表示被至少一个或多个式R5所表示的取代基取代的(C1-C4)烷基；或者Y表示式-CH2-(Z-O)n-Z的基团，其中Z是(C1-C3)烷基，其中n是＞1的整数并且基团Y中原子的连续直链序列均不大于15；
R5表示卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、硝基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-COONR’R’，其中R’表示(C1-C3)烷基；
X表示氧或硫；
或其与可药用酸的盐、其水合物和溶剂化物。
2.权利要求1所述的化合物，其选自下列化合物，其中：
·R1表示一个或多个、相同或不同的选自氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基或氰基的取代基；
·R2表示一个或多个、相同或不同的选自氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C3)烷氧基的取代基；
·R3表示一个或多个、相同或不同的选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基或羧基的取代基；
·R4表示氢、(C1-C2)烷基或烯丙基；
·X表示氧；
·Q表示一个键或CH2-O-C＝O-；
·Y表示被一个或多个、相同或不同的取代基取代的(C1-C4)烷基，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、(C1-C2)-烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基；或者Y表示(C5-C6)烷基；(C2-C6)链烯基；(C3-C6)环烷基；(C5-C8)环烯基或苯基；所有这些基团均选择性地被一个或多个、相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基、(C1-C3)烷氧基羰基、氰基、叠氮基、-COOH、-CONH2、-CONHR’或-CONRR’，其中R和R’表示(C1-C2)烷基；
3.权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2之一或者同时表示一个取代基，所述取代基优选在邻位。
4.前述权利要求所述的化合物，其选自下列化合物，其中：
·R1是2-甲基；
·R2是2-Cl；
·R3表示氢；
·R4表示氢；
·Y表示被卤素、羟基、氨基、氰基、叠氮基和-COOH取代的(C1-C4)烷基，或者Y表示(C5-C6)烷基、(C5-C6)碳环基团或苯基，所有这些基团均可以选择性地被一个或多个、相同或不同的取代基所取代，所述取代基选自氯、溴、羟基、氨基、叠氮基、(C1-C2)烷氧基羰基、氰基、-COOH、-CONH2、CON(CH3)2，特别是甲基、1-氯-甲基、2-叠氮基-乙基、己基、6-氯-己基或苯基。
5.权利要求1所述的化合物，该化合物选自：
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸2-叠氮基-乙酯(化合物104)，
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸苯酯(化合物105)，
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物107)，
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环己酯(化合物108)，
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-乙酰氧基甲酯(化合物109)，
N-[5-溴-2-[3-氟-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物113)，
N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，4，5-三甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物114)，
N-[5-溴-2-[3-氯-4-(4-氟-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物115)，
N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2，5-二甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物116)，
N-[5-溴-2-[3-氯-4-(3-氯-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]-氨基甲酸环戊酯(化合物117)，
N-[5-溴-2-[3-氟-4-(4-甲氧基-2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物118)，
N-[5-溴-2-[3-乙氧基-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸环戊酯(化合物120)，
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基-氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-(甲氧羰基)丙酰氧基)乙酯(化合物122)，
N-[2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]-苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)乙酯(化合物124)，
N-[5-溴-2-[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰)-苯基氨基]苯基]氨基甲酸1-(3-羧基丙酰氧基)甲酯(化合物127)，
其与可药用酸的盐、水合物和溶剂化物。
6.药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1至5中任意一项所述的化合物以及可药用载体，并且还选择性地含有第二种活性成分，所述第二种活性成分选择性地选自糖皮质激素、维生素D、抗组胺药、血小板激活因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、水杨酸酯、消炎痛、氟灭酸盐、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、视黄醛、锌盐和柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
7.权利要求1至5中任意一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防哮喘、过敏、关节炎，包括类风湿性关节炎和脊柱关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病(节段性回肠炎)、增殖性和炎性皮肤病，例如牛皮癣、特应性皮炎、眼色素层炎、脓毒性休克、AIDS、骨质疏松和痤疮的药物中的用途。
8.治疗和/或预防哮喘、过敏、关节炎，包括类风湿性关节炎和脊柱关节炎、痛风、动脉粥样硬化、慢性炎性肠疾病(节段性回肠炎)、增殖性和炎性皮肤病，例如牛皮癣、特应性皮炎、眼色素层炎、脓毒性休克、AIDS、骨质疏松和痤疮的方法，其特征在于，向患有至少一种所述疾病的患者施用有效量的一种或多种权利要求1至5中任意一项所述的化合物作为活性成分，该化合物可单独施用，或者，如需要，与可药用载体一起施用，并且可以选择性地与第二种活性成分一起施用，所述第二种活性成分选择性地选自糖皮质激素、维生素D、抗组胺药、血小板激活因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药物、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药物、水杨酸酯、消炎痛、氟灭酸盐、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、视黄醛、锌盐和柳氮磺胺吡啶(Salazopyrin)。
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