CN101921195A - 一种瑞替加滨中间体的简单合成方法 - Google Patents

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蔡祖安
张志强
陈安平
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Abstract

本发明公开了瑞替加滨(式Ⅰ)中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式Ⅱ)的制备方法，
Figure 201010242510.1_AB_0
式Ⅰ

Description

一种瑞替加滨中间体的简单合成方法
发明领域
本发明涉及4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的制备方法，该化合物可进一步合成治疗癫痫病及其神经保护药物瑞替加滨。
发明背景
瑞替加滨(化学名：2-氨基-4-(4-氟苄基氨基)-1-乙氧基羰基氨基苯，retigabine)具有以下结构(见式1)：
Figure BSA00000213128400011
式1
瑞替加滨具有诸如抗惊厥、解热和止痛的活性，用于治疗部分发作癫痫成人患者的辅助疗法。该药物由德国Valeant制药公司研发，其合作伙伴葛兰素史克于09年10月30日同时向美国FDA和欧洲药品局提交了瑞替加滨的新药申请，多个国家进行III期临床。
已经公开报道的制备瑞替加滨的合成方法有以下几种：
在德国专利DE4200259，美国专利US5384330，欧洲专利EP0554543中报道了三种合成路线
路线一：
Figure BSA00000213128400012
路线二：
Figure BSA00000213128400021
路线三：
在世界专利WO03010134和美国专利US20030023111中报道的合成路线如下：
Figure BSA00000213128400023
鉴于瑞替加滨在该领域的治疗价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且产品的质量也令人满意的合成路线。本发明重点寻找一种简便合成方法来制备其重要中间体(见式Ⅱ)。
发明内容
本发明提供了一条操作简便、收率良好、成本低廉，并且质量满意的瑞替加滨中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式Ⅱ)的制备方法，所用到的原料及其溶剂均有较多的供应商，价格低廉，该化合物可进一步合成抗癫痫药物瑞替加滨。
Figure BSA00000213128400031
式Ⅱ
本发明提供了瑞替加滨中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成方法，具体为：以4-卤-1，2-二硝基苯和对氟苄胺为原料，在非质子溶剂中，碱性条件下发生缩合反应，脱去一分子卤化氢生成4-(4-氟苄基氨基)-1，2-二硝基苯，最后用Pd/C催化，在质子性溶剂中水合肼还原得到所示中间体4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺(式Ⅱ)。
其中选用的4-卤-1，2-二硝基苯为4-氟-1，2-二硝基苯、4-氯-1，2-二硝基苯、4-溴-1，2-二硝基苯中的任意一种。
所用的非质子溶剂可选自DMSO、DMF、DMAC、醚类、DMSO、二甲苯、甲苯和乙腈，优选DMSO。
所选用的碱是三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺中的一种，优选三乙胺。
缩合反应温度选择60～100℃之间。
Pd/C催化反应所用质子性溶剂为醇类：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，1，2-丙二醇，优选乙醇。
该中间体可方便地通过专利WO03010134报道的方法，进一步发生酰胺化，得到抗癫痫药瑞替加滨，具体反应路线如下：
Figure BSA00000213128400041
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
Figure BSA00000213128400042
实施例14-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成
向2L三口瓶中加入100g(0.538mol)4-氟-1，2-二硝基苯和121g(0.968mol)对氟苄胺，54.5g(0.538mol)三乙胺以及500ml DMSO，搅拌，加热控温在60～70℃间反应10h，停止反应，搅拌向降温，加入1L水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤，得到黄色固体，用1，4-二氧六环重结晶得到133g黄色固体，收率：85.3％  mp.174.6℃。
N2保护下将133g(0.457mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入1L 95％乙醇，搅拌，加入15g Pd/C，室温下慢慢滴加137g(2.74mol)水合肼，滴毕后升温至回流，回流反应5h，停止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入1L乙酸乙酯溶解，500ml×3水洗，分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇重结晶，得到目标化合物4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺74g收率：69.8％  mp.135.3℃。
实施例24-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成
向2L三口瓶中加入100g(0.538mol)4-氯-1，2-二硝基苯和121g(0.968mol)对氟苄胺，54.5g(0.538mol)三乙胺以及500ml DMSO，搅拌，加热控温在60～70℃间反应10h，停止反应，搅拌向降温，加入1L水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤，得到黄色固体，用1，4-二氧六环重结晶得到120g黄色固体，收率：76.9％  mp.175.2℃。
N2保护下将120g(0.412mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入900ml 95％乙醇，搅拌，加入13g Pd/C，室温下慢慢滴加123.6g(2.47mol)水合肼，滴毕后升温至回流，回流反应5h，停止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入1L乙酸乙酯溶解，500ml×3水洗，分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇重结晶，得到目标化合物4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺67g收率：70.5％  mp.135.8℃
实施例34-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺的合成
向2L三口瓶中加入100g(0.538mol)4-溴-1，2-二硝基苯和121g(0.968mol)对氟苄胺，54.5g(0.538mol)三乙胺以及500ml DMSO，搅拌，加热控温在60～70℃间反应10h，停止反应，搅拌向降温，加入1L水继续搅拌，析出大量黄色固体，抽滤，滤饼用500ml水洗涤，得到黄色固体，用1，4-二氧六环重结晶得到141g黄色固体，收率：90.1％  mp.176.5℃。
N2保护下将141g(0.485mol)黄色固体加入2L三口瓶，加入900ml 95％乙醇，搅拌，加入13g Pd/C，室温下慢慢滴加145.4g(2.9mol)水合肼，滴毕后升温至回流，回流反应5h，停止反应，趁热抽滤，滤液减压浓缩除去乙醇，剩余物加入1L乙酸乙酯溶解，500ml×3水洗，分液，分出有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去乙酸乙酯，剩余物用乙醇重结晶，得到目标化合物4-(4-氟苄基氨基)-1，2-苯二胺79.7g收率：71.2％  mp.136.5℃。

Claims (9)

1.一条简单的瑞替加滨中间体(式Ⅱ)的制备方法
Figure FSA00000213128300011
式Ⅱ
其特征为：以式A和式B为原料，在非质子溶剂中，碱性条件下发生缩合反应，脱去一分子卤化氢生成式C，式C在Pd/C作催化，质子性溶剂中水合肼还原得到式Ⅱ。
Figure FSA00000213128300012
式A                  式B                      式C
2.根据权利要求1中所述的方法，生成式C的反应是在下面的溶剂中选择的：DMSO、DMF、DMAC、醚类、DMSO、二甲苯、甲苯和乙腈。
3.根据权利要求2中所述的溶剂选自DMSO。
4.根据权利要求1的方法，选用的碱是三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺。
5.根据权利要求4的方法，选用的碱为三乙胺。
6.根据权利要求1所述的方法，生成式C的反应温度选择60～100℃之间。
7.根据权利要求1的方法，生成式Ⅱ反应所用质子性溶剂为醇类：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，1，2-丙二醇。
8.根据权利要求7的方法，所述的质子性溶剂选自乙醇。
9.根据权利要求1的方法，式Ⅱ反应中的水合肼与化合物C的比例为6∶1。
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