JP6644685B2 - ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 - Google Patents
ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6644685B2 JP6644685B2 JP2016534173A JP2016534173A JP6644685B2 JP 6644685 B2 JP6644685 B2 JP 6644685B2 JP 2016534173 A JP2016534173 A JP 2016534173A JP 2016534173 A JP2016534173 A JP 2016534173A JP 6644685 B2 JP6644685 B2 JP 6644685B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pomalidomide
- group
- solvent
- dione
- piperidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 58
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 title claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 title description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 10
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 10
- -1 3-nitrophthalimido Chemical group 0.000 claims description 9
- NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N pyroglutamine Chemical compound NC1CCC(=O)NC1=O NPWMTBZSRRLQNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O KFIRODWJCYBBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical group C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BQCCJWMQESHLIT-UHFFFAOYSA-N 1-propylsulfinylpropane Chemical compound CCCS(=O)CCC BQCCJWMQESHLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XEPNJJFNSJKTSO-UHFFFAOYSA-N azanium;zinc;chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-].[Zn] XEPNJJFNSJKTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-N iron;hydrochloride Chemical compound Cl.[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BONIIQYTWOPUQI-UHFFFAOYSA-N 4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O BONIIQYTWOPUQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KVRCAGKHAZRSQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-nitroisoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C=2C([N+](=O)[O-])=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O KVRCAGKHAZRSQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 3-aminopiperidine-2,6-dione;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1CCC(=O)NC1=O YCPULGHBTPQLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001664 phagolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008606 pomalyst Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L sodium dithionate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)S([O-])(=O)=O CSMWJXBSXGUPGY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075931 sodium dithionate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本出願は、組み込むことによって本明細書の一部をなす、2013年11月25日出願のインド特許出願第5409/CHE/2013号明細書、および2014年1月30日出願のインド特許出願第424/CHE/2014号明細書の優先権を主張する。
本発明は、ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法に関する。
a)カップリング剤および好適な溶媒の存在下で、ニトロフタル酸を3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオンまたはその塩と反応させ、3−(3−ニトロフタルイミド)−ピペリジン−2,6−ジオンを得るステップと、
a)スルホキシド化合物の溶媒中にポマリドミドを溶解させるステップと、
b)第2の溶媒を加えるステップと、
c)貪溶媒を加えるステップと、
d)実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含み得る、方法を提供する。
a)カップリング剤および溶媒の存在下で、ニトロ置換フタル酸(nitro-substituted phthalic acid)を3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオンまたはその塩と反応させ、3−(3−ニトロフタルイミド)−ピペリジン−2,6−ジオンを得るステップと、
a)有機溶媒または複数の溶媒の混合物中にポマリドミドを溶解させるステップと、
b)貪溶媒を加えるステップと、
c)実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含み得る、方法を提供することである。
a)スルホキシド化合物の溶媒中にポマリドミドを溶解させるステップと、
b)第2の溶媒を加えるステップと、
c)貪溶媒を加えるステップと、
d)実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含み得る、方法を提供することである。
[1,3−ジオキソ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−4−ニトロ−イソインドリン−ジオン(3−ニトロフタルイミド)の合成]
アセトニトリル(175ml)中の3−ニトロフタル酸(25.0gまたは0.12モル)の撹拌された混合物に、大気温度の窒素雰囲気下で、1,1−カルボニルジイミダゾール(CDI)(42.3gまたは0.26モル)を加えた。この混合物に、3−アミノピペリジン2,6−ジオン塩酸塩(19.5gまたは0.12モル)を加え、この反応混合物(reaction mixture)を、TLCによってモニタしながら、反応が完了するまで75℃から80℃まで加熱した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で蒸留して取り除いた。水(375ml)を反応マスに加え、反応マスを撹拌しながら、0〜5℃でゆっくり冷却した。単離された固体を濾過し、水で洗浄し、次にメタノールで洗浄し、吸引乾燥させた。最後に、単離された固体を、恒量となるまで、真空下にて55〜60℃で乾燥させ、3−ニトロフタルイミドを得た。収量:28.2g、78.5%(モル収率)(HPLC純度、約99.5%)。
[2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドール−1,3−ジオン(サリドマイド)の合成]
1,1−カルボニルジイミダゾール(21.5gまたは0.13モル)を、大気温度の窒素下で維持して、アセトニトリル(100ml)中のフタル酸(10.0gまたは0.06モル)の撹拌された混合物に加えた。この混合物に、3−アミノピペリジン2,6−ジオン塩酸塩(9.9gまたは0.06モル)を加え、この反応混合物を、TLCによってモニタしながら、反応が完了するまで、25〜30℃で撹拌した。反応の完了後、溶媒を、減圧下で蒸留して取り除いた。水(100ml)を反応マスに加え、反応マスを撹拌しながら、0〜5℃でゆっくり冷却した。単離された固体を濾過し、水で洗浄し、次にメタノールで洗浄し、吸引乾燥させた。最後に、単離された固体を、恒量になるまで、真空下55〜60℃で乾燥させて、サリドマイドを得た。収量:11.6g、75.2%(モル収率)。HPLCによる純度99.13%。
[4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)−イソインドリン−1,3−ジオン(ポマリドミド)の合成]
触媒、炭素(0.5gまたは基質の5%w/w)パラジウム(10%)を、窒素下で維持して、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の3−ニトロフタルイミド(10gまた0.033モル)(実施例1)の撹拌された溶液に加えた。反応混合物中に水素ガスを大気圧で通気した。TLCによってモニタしながら、水素付加反応の完了後、水素通気を止め、触媒を珪藻土床での反応混合物の濾過によって分離した。濾液を、溶媒の半分を取り除くまで、減圧下にて60〜65℃で蒸留した。次に、溶液を大気温度で冷却し、メタノール(50ml)を撹拌しながら加えた。得られた固体を濾過し、メタノール(50ml)で洗浄し、吸引乾燥させて、HPLC純度>99.0%を有するポマリドミド8.2g(90%モル収率)を得た。
[ポマリドミド精製方法]
反応槽中で、粗(RS)4−アミノ−2−(2,6−ジオキソピペリジン−3−イル)イソインドール−1,3−ジオン(ポマリドミド、10g)を、60〜65℃で加熱することによって、ジメチルスルホキシド(40ml)中に溶解させた。溶液を、25〜30℃までに冷却した。この溶液に、アセトン(40ml)を撹拌しながら加えた。アセトン添加の完了後、溶液を、30分間撹拌し、次に、メタノール(40ml)を25〜30℃で撹拌しながら、ゆっくりとした速度で加えた。結果として生じた混合物を、1〜2時間撹拌した。単離された固体を濾過し、メタノール−アセトン混合物(1:1v/v、10ml)で洗浄し、吸引乾燥させた。最後に、材料を、55〜60℃で、真空によって乾燥させて、99.7%を超えるHPLC純度を有する、純粋なポマリドミド(8g、80%収率)を得た。全ての個々に既知の化学的な不純物(all known individual chemical impurities)が、0.10%未満の量で存在していた)。
なお、本願の出願当初の請求項は以下の通りである。
[請求項1]
ポマリドミドを精製する方法であって、
a)有機溶媒中にポマリドミドを溶解するステップと、b)貪溶媒を加えるステップと、c)実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を含む、方法。
[請求項2]
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジ−n−プロピルスルホキシド、ジ−またはテトラ−n−ブチルスルホンスルホキシド、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
[請求項3]
前記貪溶媒が、アルコール、エーテル、水、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
[請求項4]
前記アルコールが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、およびn−ブタノールからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
[請求項5]
前記エーテルが、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
[請求項6]
前記単離ステップが、濾過すること、乾燥すること、および蒸発することを含む、請求項1に記載の方法。
[請求項7]
ポマリドミドの合成方法であって、
a)カップリング剤および第1の溶媒の存在下で、ニトロフタル酸を3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオンまたはその塩と反応させて、3−(3−ニトロフタルイミド)−ピペリジン−2,6−ジオンを得るステップと、b)第2の溶媒および触媒の存在下で、前記3−(3−ニトロフタルイミド)−ピペリジン−2,6−ジオンを還元させて、ポマリドミドを得るステップと
を含む、方法。
[請求項8]
前記カップリング剤が、1,1−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)、およびジメチルアミノピリジンからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
[請求項9]
前記第1の溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
[請求項10]
前記触媒が、パラジウムを担持した炭素、ラネーニッケル、および還元剤からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
[請求項11]
前記還元剤が、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、塩化亜鉛アンモニウム、通気された水素、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
[請求項12]
前記第2の溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
[請求項13]
前記ポマリドミドが、約99.7%を超える純度を有する、請求項1に記載の方法。
[請求項14]
請求項1に記載の方法によって調製されたポマリドミドであって、約0.10%未満の濃度の個々に既知の化学的な不純物をさらに有する、ポマリドミド。
[請求項15]
請求項7に記載の方法によって合成されたポマリドミドを含む、医薬組成物。
[請求項16]
前記ポマリドミドが、請求項1に記載の方法によって精製された、請求項15に記載の医薬組成物。
Claims (13)
- ポマリドミドの合成方法であって、
a)カップリング剤および第1の溶媒の存在下で、ニトロフタル酸を3−アミノ−ピペリジン−2,6−ジオンまたはその塩と反応させて、3−(3−ニトロフタルイミド)−ピペリジン−2,6−ジオンを得るステップであって、前記カップリング剤が、1,1−カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、および2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)からなる群より選択される、ステップと、
b)第2の溶媒および触媒の存在下で、前記3−(3−ニトロフタルイミド)−ピペリジン−2,6−ジオンを還元させて、ポマリドミドを得るステップと
を含む、方法。 - 前記第1の溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記触媒が、パラジウムを担持した炭素、ラネーニッケル、および還元剤からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記還元剤が、鉄−塩酸、亜鉛−酢酸、塩化亜鉛アンモニウム、通気された水素、および亜ジチオン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 前記第2の溶媒が、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載のポマリドミドを精製する方法であって、
a)有機溶媒中にポマリドミドを溶解するステップと、
b)貪溶媒を加えるステップと、
c)実質的に純粋なポマリドミドを単離するステップと
を更に含む、方法。 - 前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド、ジエチルスルホキシド、ジ−n−プロピルスルホキシド、ジ−またはテトラ−n−ブチルスルホンスルホキシド、アセトン、メチルイソブチルケトン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記貪溶媒が、アルコール、エーテル、水、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項6に記載の方法。
- 前記アルコールが、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、およびn−ブタノールからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記エーテルが、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、およびジイソプロピルエーテルからなる群より選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記単離ステップが、濾過すること、乾燥すること、および蒸発することを含む、請求項6に記載の方法。
- 前記ポマリドミドが、99.7%を超える純度を有する、請求項6に記載の方法。
- 前記実質的に純粋なポマリドミドが、0.10%未満の濃度の個々に既知の化学的な不純物をさらに有する、請求項6に記載の方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN5409/CHE/2013 | 2013-11-25 | ||
IN424/CHE/2014 | 2014-01-30 | ||
IN424CH2014 | 2014-01-30 | ||
IN5409CH2013 IN2013CH05409A (ja) | 2013-11-25 | 2014-11-24 | |
PCT/IB2014/066285 WO2015075694A1 (en) | 2013-11-25 | 2014-11-24 | Improved process for the preparation of pomalidomide and its purification |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017505286A JP2017505286A (ja) | 2017-02-16 |
JP2017505286A5 JP2017505286A5 (ja) | 2018-01-11 |
JP6644685B2 true JP6644685B2 (ja) | 2020-02-12 |
Family
ID=52350154
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016534173A Active JP6644685B2 (ja) | 2013-11-25 | 2014-11-24 | ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160362391A1 (ja) |
EP (1) | EP3074383B1 (ja) |
JP (1) | JP6644685B2 (ja) |
AU (1) | AU2014351354B2 (ja) |
BR (1) | BR112016011700B1 (ja) |
CA (1) | CA2931606A1 (ja) |
ES (1) | ES2694512T3 (ja) |
TR (1) | TR201816539T4 (ja) |
WO (1) | WO2015075694A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104557858B (zh) * | 2013-10-29 | 2018-06-01 | 上海医药工业研究院 | 一种泊利度胺的制备方法 |
HU231259B1 (hu) | 2016-02-04 | 2022-06-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Eljárás pomalidomide elõállítására |
CN105924426B (zh) * | 2016-06-20 | 2019-03-08 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种泊马度胺的结晶工艺 |
CN105866297B (zh) * | 2016-06-24 | 2019-01-04 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种泊马度胺有关物质的高效液相色谱分析方法 |
CN106565668B (zh) * | 2016-10-27 | 2020-01-10 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种高纯度泊马度胺的制备方法 |
WO2018154516A1 (en) * | 2017-02-23 | 2018-08-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of pomalidomide |
CN114605381A (zh) * | 2020-12-03 | 2022-06-10 | 南京海辰药业股份有限公司 | 一种泊马度胺的制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6281230B1 (en) * | 1996-07-24 | 2001-08-28 | Celgene Corporation | Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions |
US5635517B1 (en) * | 1996-07-24 | 1999-06-29 | Celgene Corp | Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines |
US6660736B2 (en) * | 2002-03-27 | 2003-12-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Phthalimido derivatives and a process for their preparation |
SI2380887T1 (sl) * | 2005-06-30 | 2013-12-31 | Celgene Corporation | Postopki priprave spojin 4-amino-2-/2,6-dioksopiperidin-3-il)izoindolin -1,3-diona |
AU2011329619A1 (en) * | 2010-11-18 | 2013-05-02 | Deuteria Pharmaceuticals, Inc. | 3-deutero-pomalidomide |
US20140221427A1 (en) * | 2011-06-22 | 2014-08-07 | Celgene Corporation | Isotopologues of pomalidomide |
WO2013126326A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Celgene Corporation | Solid forms of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione, compositions and methods of use thereof |
EP2981532A4 (en) * | 2013-04-01 | 2016-12-14 | Hetero Research Foundation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF POMALIDOMIDE |
CN103288797B (zh) | 2013-05-17 | 2016-03-02 | 宁波百思佳医药科技有限公司 | 一种用亚砜类溶剂纯化Pomalidomide的方法 |
CN103275062B (zh) * | 2013-05-17 | 2016-04-13 | 宁波百思佳医药科技有限公司 | 一种Pomalidomide的纯化方法 |
-
2014
- 2014-11-14 US US15/038,977 patent/US20160362391A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-24 EP EP14827535.7A patent/EP3074383B1/en active Active
- 2014-11-24 CA CA2931606A patent/CA2931606A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-24 WO PCT/IB2014/066285 patent/WO2015075694A1/en active Application Filing
- 2014-11-24 ES ES14827535.7T patent/ES2694512T3/es active Active
- 2014-11-24 JP JP2016534173A patent/JP6644685B2/ja active Active
- 2014-11-24 BR BR112016011700-0A patent/BR112016011700B1/pt active IP Right Grant
- 2014-11-24 TR TR2018/16539T patent/TR201816539T4/tr unknown
- 2014-11-24 AU AU2014351354A patent/AU2014351354B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2931606A1 (en) | 2015-05-28 |
JP2017505286A (ja) | 2017-02-16 |
EP3074383B1 (en) | 2018-10-10 |
WO2015075694A1 (en) | 2015-05-28 |
BR112016011700A2 (pt) | 2017-10-10 |
BR112016011700B1 (pt) | 2022-08-23 |
TR201816539T4 (tr) | 2018-11-21 |
EP3074383A1 (en) | 2016-10-05 |
AU2014351354A1 (en) | 2016-06-16 |
US20160362391A1 (en) | 2016-12-15 |
ES2694512T3 (es) | 2018-12-21 |
AU2014351354B2 (en) | 2018-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6644685B2 (ja) | ポマリドミドの調製およびその精製のための改善された方法 | |
JP5064024B2 (ja) | イマチニブの製造方法、及び該方法により製造されたイマチニブ | |
AU2002344419B2 (en) | Alpha-form or beta-form cyrstal of acetanilide derivative | |
JP4917440B2 (ja) | Gabaaアゴニストの多形性形態 | |
JP5701246B2 (ja) | 有機化合物 | |
EP2262768A2 (en) | Preparation of lenalidomide | |
JP2009537603A (ja) | 5−アミノ−3−(2’,3’−ジ−O−アセチル−ベータ−D−リボフラノシル)−3H−チアゾロ[4,5−d]ピリミジン−2−オンのマレイン酸塩のA型及びB型結晶形 | |
FI110096B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi | |
WO2011033307A1 (en) | Nilotinib dihydrochloride salt | |
EP2350055A1 (en) | Lenalidomide solvates and processes | |
EP2321258A1 (en) | Polymorphic form of rasagiline mesylate | |
KR20200108828A (ko) | 발베나진의 고상 형태 | |
WO2015177758A1 (en) | Novel polymorphs of cabozantinib (s)-malate and cabozantinib free base | |
WO2017049992A1 (zh) | Egfr激酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
EP3042893B1 (en) | Novel crystalline arylalkylamine compound and method for producing same | |
WO2016038560A1 (en) | Process for the preparation of enzalutamide | |
EP2450343A1 (en) | Method for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-l-serine | |
JP2022515610A (ja) | exo-tert-ブチルN-(3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバミン酸塩の調製のためのプロセス | |
RU2741389C1 (ru) | Способ получения промежуточного соединения для синтеза лекарственного средства | |
JP2012500276A (ja) | グラニセトロン塩酸塩の多形体とその製造方法 | |
WO2016038590A1 (en) | Process for the preparation of crystalline form i of regorafenib |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171124 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171124 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180803 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20181101 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181211 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190405 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20190702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20191213 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200108 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6644685 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |