CN105924426B - 一种泊马度胺的结晶工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种泊马度胺的结晶工艺。该结晶工艺包括将泊马度胺与混合溶剂A进行混合溶清后，将所得澄清液浓缩，得到泊马度胺晶体。本发明采用的结晶工艺，操作简便、成本低廉、安全高效、绿色环保、有利于工业化生产，并且制备得到的产品晶型单一、稳定、收率高、符合ICH残留限度要求。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种泊马度胺的结晶工艺。
背景技术
泊马度胺(Pomalidomide)，化学名为3-氨基-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，其化学结构式如下：
泊马度胺是由Celegene公司研究开发的一种口服免疫调节抗肿瘤药物，用于治疗转移性难治性多发性骨髓瘤，多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞，而浆细胞是B淋巴细胞发育到最终功能阶段的细胞，目前WHO将其归为B细胞淋巴瘤的一种，称为浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤。其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成，而极少数患者可以是不产生M蛋白的未分泌型MM。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。发病率估计为2～3/10万，男女比例为1.6：1，大多患者年龄>40岁。泊马度胺是继沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(Lenalidomide)后第三个度胺类药物，主要用于对来那度胺、硼替佐米耐药的患者。2013年2月8日泊马度胺在美国被首次批准上市。作为治疗多发性骨髓瘤耐药的换代产品，其市场前景广阔。
泊马度胺难溶于绝大部分的单一溶剂，只在DMSO，DMF，DMAC少数几种有机溶剂中能溶。而DMSO，DMF，DMAC的沸点高，残留溶剂容易超标，在工业生产过程中，较难得到符合质量标准的产品。现有技术中泊马度胺的结晶工艺，如专利CN201310039583.4，采用DMF或DMSO溶解，再用水、有机溶剂或水与有机溶剂的混合液结晶；专利CN201310101527.9，通过采用DMF或N-甲基吡咯烷酮或二甲亚砜溶解，在0℃下用水、甲醇或乙酸乙酯结晶；专利CN201310425793.7，通过采用DMF、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或其组合在20-35℃下溶解，再加入至20-100℃的水中结晶；专利CN201310716699.7，通过采用DMF、DMSO或二甲亚砜在室温溶解，再用水结晶。然而上述工艺，都存在着制备工艺繁琐、耗时长、成本高、不利于环保且残留溶剂高等缺陷。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种高效环保、操作简便、有利于工业化生产的结晶工艺，通过本发明的结晶方法制备得到的产品收率高，符合ICH残留限度要求。
本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明提供一种泊马度胺的结晶工艺，其包括：将泊马度胺与混合溶剂A进行混合溶清后，将所得澄清液浓缩，得到泊马度胺晶体。
优选地，所述混合溶剂A选自丙酮和极性溶剂B的混合物。所述极性溶剂B选自水、醇或其混合物；其中所述的醇优选为C1-C4的醇。
优选地，当所述混合溶剂A为丙酮和水的混合物时，泊马度胺和混合溶剂A的重量体积比优选为1:300-2100g/ml；更优选为1:400-800g/ml。
优选地，当所述混合溶剂A为丙酮和水的混合物时，丙酮在所述混合溶剂A中的体积百分比为60％-98％；
优选地，将泊马度胺与所述混合溶剂A进行混合并溶清后，进一步将溶液体积浓缩至少量晶体析出；作为进一步优选技术方案，将泊马度胺与所述混合溶剂A进行混合并溶清后，浓缩至丙酮不再滴出。
优选地，当所述混合溶剂A为丙酮和醇的混合物时，泊马度胺和混合溶剂A的重量体积比优选为1:300-2100g/ml；更优选为1:400-800g/ml。
优选地，当所述混合溶剂A为丙酮和醇的混合物时，所述醇为甲醇或乙醇；所述丙酮在所述混合溶剂A中的体积百分比为50％-98％，将泊马度胺与所述混合溶剂A进行混合并溶清后，进一步将溶液体积浓缩至少量体积，晶体析出。
优选地，所述溶清温度为30-60℃；优选为50℃。
优选地，所述浓缩为减压浓缩。
优选地，所述泊马度胺晶体，其X-射线粉末衍射图谱2θ(±0.2°)值在：12.08、12.62、13.90、17.13、18.30、22.81、24.24、25.48、27.87处有衍射峰。在进一步的实施方案中，所述泊马度胺晶体，在DSC图谱中，在320±5℃附近有吸热峰。
与现有技术相比，本发明采用混合溶剂A将泊马度胺溶清后再浓缩结晶，所得晶型残留溶剂极易去除，并且本发明的结晶工艺操作简便，安全、高效环保，成本低廉；同时制备得到产品晶型单一、稳定、收率高，符合ICH残留限度要求。
附图说明
图1：为实施例1所得泊马度胺晶体的X-射线粉末衍射图。
图2：为实施例1所得泊马度胺晶体的DSC图。
具体实施方式
本发明中，如未指明温度，则是指在室温下操作，所述的室温是指环境温度，一般为10℃-30℃。
本发明所涉及的X-射线粉末衍射仪器及测试条件为：X-衍射仪器型号Rigaku D/max-2200Cu靶；操作条件和方法：扫描角度3°-40°，扫描速度6°/min，扫描步宽0.01°，管压40kV，管流40mA。
本发明涉及的气相测试条件：进样方式：顶空进样；色谱柱：DB-624；进样口温度：250℃；载起/流量：N2/4mL/min；检测器：FID/300℃；氢气流量：30mL/min；尾吹气流量：30mL/min；进样体积：1mL；分流比：5：1；溶解剂：DMA；柱温：40℃保持5min，10℃/min到160℃保持10min。
本发明所述的符合残溶限定标准是指甲醇≤3000ppm；乙醇≤5000ppm；丙酮≤5000ppm；DMF≤880ppm。
以下实施例中所用的泊马度胺的合成工艺路线均参考US5635517制备，工艺路线为：3-硝基邻苯二甲酸酐和3-氨基-2，6-哌啶二酮盐酸盐缩合得到泊马度胺中间体，然后泊马度胺中间体在钯碳的催化下加氢反应得到泊马度胺粗品。
实施例1：337g泊马度胺加入到168.5L 95％(v/v)丙酮水溶液中，在50℃下溶清，减压浓缩至丙酮不再滴出，结晶固体过滤，丙酮淋洗，在50-55℃下真空干燥得泊马度胺晶体268.5g，HPLC检测纯度为99.9％(面积归一化)。经气相检测其丙酮残留357ppm，符合限定标准。经X-射线粉末衍射测定得图1，确认为目标晶型，同时该晶型的DSC图谱如图2所示。
实施例2：
1g泊马度胺加入到2100ml 60％(v/v)丙酮水溶液，在30℃下溶清，减压浓缩至丙酮不再滴出，结晶固体过滤，丙酮淋洗，在50-55℃下真空干燥得泊马度胺晶体0.55g，HPLC检测纯度为99.4％(面积归一化)。经气相检测其丙酮残留881ppm,符合限定标准。经X-射线粉末衍射测定，所得晶型的X-射线粉末衍射图与实施例1的晶型的X-射线粉末衍射图一致，确认为目标晶型。
实施例3：
6.9g泊马度胺加入到3450ml 95％(v/v)丙酮水溶液，在50℃下溶清，减压浓缩至少量体积，晶体析出，结晶固体过滤，丙酮淋洗，在50-55℃下真空干燥得泊马度胺晶体5.6g，HPLC检测纯度为99.7％(面积归一化)。经气相检测其丙酮残留894ppm,符合限定标准。经X-射线粉末衍射测定，所得晶型的X-射线粉末衍射图与实施例1的晶型的X-射线粉末衍射图一致，确认为目标晶型。
实施例4：
1g泊马度胺加入到800ml 98％(v/v)丙酮水溶液，在60℃下溶清，减压浓缩至丙酮不再滴出，结晶固体过滤，丙酮淋洗，在50-55℃下真空干燥得到泊马度胺晶体0.77g，HPLC检测纯度为99.7％(面积归一化)。经气相检测其丙酮残留1531ppm,符合限定标准。经X-射线粉末衍射测定，所得晶型的X-射线粉末衍射图与实施例1的晶型的X-射线粉末衍射图一致，确认为目标晶型。
实施例5：
5.7g泊马度胺加入到2900ml 70％(v/v)丙酮甲醇溶液中，在50℃下溶清，减压浓缩至少量体积，晶体析出，结晶固体过滤，丙酮淋洗，在50-55℃下真空干燥得泊马度胺晶体4.54g，HPLC检测纯度为99.6％(面积归一化)。经气相检测其丙酮残留681ppm，甲醇残留622ppm，符合限定标准。经X-射线粉末衍射测定，所得晶型的X-射线粉末衍射图与实施例1的晶型的X-射线粉末衍射图一致，确认为目标晶型。
实施例6：
0.5g泊马度胺加入到295ml 70％(v/v)丙酮乙醇溶液中，在50℃下溶清，减压浓缩至少量体积，晶体析出，结晶固体过滤，丙酮淋洗，在50℃下真空干燥得泊马度胺晶体0.33g，HPLC检测纯度为99.7％(面积归一化)。经气相检测其丙酮残留1151ppm，乙醇残留621ppm，符合限定标准。经X-射线粉末衍射测定，所得晶型的X-射线粉末衍射图与实施例1的晶型的X-射线粉末衍射图一致，确认为目标晶型。
实施例7：(参考专利CN201310039583.4)
0.9g泊马度胺加入到12.6mlDMF(最低溶剂量)，在60℃下搅拌溶清。用水冷却至33℃后，缓慢滴加9ml的乙醇到溶液中，结晶搅拌3h。再在0-5℃下结晶搅拌2h。过滤，滤饼在70℃下真空干燥得泊马度胺晶体0.48g，HPLC检测纯度为99.7％(面积归一化)。经气相检测其乙醇残留887ppm，DMF残留11543ppm，严重超标。经X-射线粉末衍射测定确认为目标晶型。
结论：实施例1-6与实施例7相比，所得的晶型相同，收率及纯度相当，但实施例7所得产品中的DMF的残留溶剂超标严重，实施例1-6制备得到的产品符合ICH残留限度要求。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (11)
1.一种泊马度胺的结晶工艺，其特征在于，将泊马度胺与混合溶剂A进行混合溶清后，将所得澄清液浓缩，得到泊马度胺晶体，所述混合溶剂A为丙酮和极性溶剂B的混合物，其中极性溶剂B选自水、醇或其混合物；当所述混合溶剂A为丙酮和水的混合物时，所述丙酮在所述混合溶剂A中的体积百分比为60％-98％；当所述混合溶剂A为丙酮和醇的混合物时，所述丙酮在所述混合溶剂A中的体积百分比为50％-98％。
2.根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于，其中所述的醇为C1-C4的醇。
3.根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于，当所述混合溶剂A为丙酮和水的混合物时，所述泊马度胺和混合溶剂A的重量体积比为1:300-2100g/ml。
4.根据权利要求3所述的结晶工艺，其特征在于，当所述混合溶剂A为丙酮和水的混合物时，所述泊马度胺和混合溶剂A的重量体积比为1:400-800g/ml。
5.根据权利要求1-2任一项所述的结晶工艺，其特征在于，当所述混合溶剂A为丙酮和醇的混合物时，所述泊马度胺和混合溶剂A的重量体积比为1:300-2100g/ml。
6.根据权利要求5所述的结晶工艺，其特征在于，当所述混合溶剂A为丙酮和醇的混合物时，所述泊马度胺和混合溶剂A的重量体积比为1:400-800g/ml。
7.根据权利要求2所述的结晶工艺，其特征在于，所述的醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于，所述溶清温度为30-60℃。
9.根据权利要求8所述的结晶工艺，其特征在于，所述溶清温度为50℃。
10.根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于，所述浓缩为减压浓缩。
11.根据权利要求1所述的结晶工艺，其特征在于，所述泊马度胺晶体，其X-射线粉末衍射图谱2θ(±0.2°)值在：12.08、12.62、13.90、17.13、18.30、22.81、24.24、25.48、27.87处有衍射峰。
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